JPS609500B2 - 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines - Google Patents
1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidinesInfo
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- JPS609500B2 JPS609500B2 JP51676A JP51676A JPS609500B2 JP S609500 B2 JPS609500 B2 JP S609500B2 JP 51676 A JP51676 A JP 51676A JP 51676 A JP51676 A JP 51676A JP S609500 B2 JPS609500 B2 JP S609500B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規アリールピベリジン誘導体、特に1・2・
4−トリ置換−4ーァリールピベリジン誘導体に関する
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel aryl piberidine derivatives, particularly 1.2.
The present invention relates to 4-trisubstituted-4-arylpiveridine derivatives.
本発明の化合物は、医薬または他のピベリジン誘導体の
合成中間体として有用である。The compounds of the invention are useful as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals or other piverdine derivatives.
ここで提供される化合物は、特に麻薬措抗性鎮痛剤(岬
rcotica籾nisbaMIgesics)および
麻薬桔抗剤(Mrcoticanta籾nists)と
して有用である。The compounds provided herein are particularly useful as anti-narcotic analgesics (Cape rcotica nisba MIgesics) and narcotic anti-analgesics (Mrcoticanta nisba MIgesics).
痛みを除く薬剤とその製法を目指して広範な研究が行わ
れてきた。最近、麻薬に措抗する作用を発揮する化合物
について、主として二つの理由から興味が持たれつつあ
る。その第1の理由は、鎮痛作用を示すと同時に濫用の
可能性を著しく減少させた麻薬桔抗化合物が望まれてい
るためであり、その第2の理由は、麻薬中毒の治療に有
用な化合物が望まれているためである。Nーアリルノル
コデインは、多分最初に合成され、検討された麻薬桔抗
剤である。本品は、191ぷ幹こジェイ・ポール(J.
Pohl)によって合成された。さらにいくつかの類似
化合物が、作用持続性の経口桔抗剤を得る目的で合成さ
れた。これら化合物のすべてについて一般的に云える特
徴は、作用持続が比較的短時間であること、経口活性が
低いことおよびアゴニスト効果が相互に異っていること
である。一方、ピベリジン系のいくつかの化合物が興味
ある鎮痛活性を示し、そのあるものが程度の異なる桔抗
活性を示すことが発見された(例えば、N川imoto
.Ha泌shi.Japan J.Pharmcol.
23、743(1973))。合衆国特許第30438
45号と、同第2892842号を見ると、多くの1・
2・3ートリアルキルー3ーアリールピベリジン類が鎮
痛薬として製造され、評価されている。ランベィン等(
仏n教ein.et al.、 Narcotic A
nta籾nis$.Advances l
n BiochemicaIPsycho
phannacology.Vol.8、Raven
Press.NewYork‐1974、pp157−
165)は、1群の1・4−ジ置換−4ーアリールピベ
リジン類が極めて興味ある括抗活性を示すことを記載し
ている。また、マツケルベィン(McE1vain)は
、数種の1−メチル一4ーアルキル−4一(3ーヒドロ
キシフエニル)ピベリジン類を合成し、鎮痛剤として評
価している(米国特許第2892842号)。しかし、
1・3・4ートリ置換−4ーァリールピベリジンの合成
については、その合成が困難であるためか、殆んど研究
されていない。Extensive research has been conducted with the aim of finding pain-relieving drugs and their manufacturing methods. Recently, there has been a growing interest in compounds that exhibit anti-narcotic effects for two main reasons. The first reason is that there is a desire for anti-narcotic compounds that exhibit analgesic effects while at the same time significantly reducing the potential for abuse, and the second reason is that compounds useful in the treatment of drug addiction are desired. This is because it is desired. N-allylnorcodeine was probably the first anti-narcotic drug to be synthesized and investigated. This item is 191 Pu Miko Jay Paul (J.
Synthesized by Pohl). Several additional similar compounds have been synthesized with the aim of providing long-acting oral antagonists. The general characteristics of all these compounds are a relatively short duration of action, low oral activity and different agonist effects. On the other hand, it has been discovered that several compounds of the piverizine family exhibit interesting analgesic activity, some of which exhibit varying degrees of anti-inflammatory activity (e.g.
.. Ha secretion. Japan J. Pharmcol.
23, 743 (1973)). U.S. Patent No. 30438
Looking at No. 45 and No. 2892842, many 1.
2,3-Trialkyl-3-arylpiverizines have been produced and evaluated as analgesics. Lambeen et al. (
Buddhism ein. et al. , Narcotic A
nta paddy nis$. Advances l
nBiochemicaIPpsycho
phannacology. Vol. 8. Raven
Press. New York-1974, pp157-
(165) describe that a group of 1,4-disubstituted-4-arylpiveridines exhibits very interesting anti-inflammatory activity. Furthermore, McE1vain has synthesized several types of 1-methyl-4-alkyl-4-1-(3-hydroxyphenyl)piverizines and is evaluating them as analgesics (US Pat. No. 2,892,842). but,
The synthesis of 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiberidine has hardly been studied, probably because its synthesis is difficult.
マッケルベイン等は、1・4ージアルキルー4−アリー
ルピベリジンを合成した際の副産物として1・3・4ー
アリールピベリジンを合成した際の副産物として1・3
・4−トリメチルー4−(2−メトキシフェニル)ピベ
リジンの合成について報告しているが(J.Am.Ch
em.Soc.80、3918(19斑))。フェニル
基上のオルトまたはパラメトキシはこの化合物全体とし
ての鎮痛活性を失わせたとしている。また、ャンセン(
Janssen)は、中枢神経抑制剤として有用な1ー
アロィル−3・4ージアルキルー4一アリールピベリジ
ンン誘導体を合成している(米国特許第3080372
号)。本発明の目的は、1・3および4位にアルキル基
またはアルケニル基を有する4一アリールピべリジン類
を提供することである。McKelvain et al. is a byproduct of synthesizing 1,3,4-arylpiveridine as a byproduct of synthesizing 1,4-dialkyl-4-arylpiveridine.
・The synthesis of 4-trimethyl-4-(2-methoxyphenyl)piveridine has been reported (J. Am. Ch.
em. Soc. 80, 3918 (19 spots)). The ortho- or para-methoxy on the phenyl group is said to cause the compound to lose its overall analgesic activity. Also, Jansen (
Janssen) synthesized 1-aroyl-3,4-dialkyl-4-aryl piberidine derivatives useful as central nervous system depressants (US Pat. No. 3,080,372).
issue). The object of the present invention is to provide 4-arylpiveridines having alkyl or alkenyl groups in the 1, 3 and 4 positions.
さらに、今ひとつの目的は、有用な鎮痛作用を発揮し、
かつまた強い麻薬措抗剤として有用なピべリジン類を提
供することである。さらにまた、本発明は新規ピベリジ
ン類の製造上有用な新規中間体を提供することも、その
目的としている。上述の目的を達成するために提供する
本発明の化合物は式1および1′で表わされる。Furthermore, another purpose is to exert a useful analgesic effect,
Another object of the present invention is to provide piberidines useful as strong anti-narcotic agents. Furthermore, another object of the present invention is to provide a novel intermediate useful in the production of novel piverizines. The compounds of the present invention provided to achieve the above objects are represented by formulas 1 and 1'.
式1で表わされる化合物は、式1′で表わされる化合物
を水素化し、さらに必要あればその水素化産物について
、i)N位置換基の修飾反応および/または…ベンゼン
環上3位の置換基の修飾反応を行うことによって製造さ
れる。さらにまた、式1で表わされる化合物は、式ロ′
で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させ、生成物
をジアゾメタンと反応させて式ロで表わされる化合物と
し、これを熱分解して式1′で表わされる化合物とした
後、上記の方法でこれを式1で表わされる化合物に変換
することによっても製造される。The compound represented by formula 1 is obtained by hydrogenating the compound represented by formula 1', and if necessary, the hydrogenated product is subjected to i) modification reaction of the N-position substituent and/or...substituent at the 3-position on the benzene ring. It is produced by carrying out the modification reaction of Furthermore, the compound represented by formula 1 is
The compound represented by is reacted with an alkylating agent, the product is reacted with diazomethane to form a compound represented by formula 2, which is thermally decomposed to form a compound represented by formula 1', which is then treated by the above method. It can also be produced by converting into a compound represented by formula 1.
ここで、式ロ′で表わされる化合物に作用させる“アル
キル化剤”は、狭義のアルキル化剤の他に、(シクロア
ルキル)アルキル化剤、ベンジル化剤などを含むものと
する。Here, the "alkylating agent" that acts on the compound represented by formula (b) includes not only alkylating agents in the narrow sense, but also (cycloalkyl) alkylating agents, benzylating agents, and the like.
また、N位置換基の修飾反応とは、例えばN位の置換基
を一旦脱離した後別の置換基を導入する反応(先ずN位
をアシル化した後アシル基のカルボニルをメチレンに還
元するような間接法を含む)やN位置換基が被還元性成
分を有するときにこれを還元する反応などを意味する。In addition, the modification reaction of the N-position substituent is, for example, a reaction in which the N-position substituent is once removed and then another substituent is introduced (first, the N-position is acylated, and then the carbonyl of the acyl group is reduced to methylene). (including indirect methods such as ) and reactions to reduce the N-position substituent when it has a reducible component.
また、ベンゼン環上3位の置換基の修飾反応とは、例え
ばR′4がヒドロキシであるときにこれをアルキル化す
る反応、R′4がアルコキシであるときにこれを水解す
る反応、さらに前記水鱗に続いて別のアルキルを導入す
るためのアルキル化を行う反応などを意味する。本発明
の目的化合物にはまた、上記ピベリジン誘導体の、製薬
的に許容される酸付加塩および、四級アンモニウム塩が
含まれる。Furthermore, the modification reaction of the substituent at the 3-position on the benzene ring includes, for example, a reaction in which R'4 is alkylated when it is hydroxy, a reaction in which it is hydrolyzed when R'4 is alkoxy, and a reaction in which R'4 is hydrolyzed when it is alkoxy. It refers to a reaction in which water scales are followed by alkylation to introduce another alkyl group. The target compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable acid addition salts and quaternary ammonium salts of the above-mentioned piverdine derivatives.
前記式において、R,は水素、炭素数1〜8のアルキル
、炭素数3〜8のアルケニル、炭素数4〜8の(シクロ
アルキル)アルキルまたは式(式中、nは1、2または
3;mは0または1(ただし、nが3であるとき、mは
0である);XはC0、CHOHまたはCH=CH:R
5は水素、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ、アミノ
またはヒドロキシである。In the above formula, R is hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkenyl having 3 to 8 carbon atoms, (cycloalkyl)alkyl having 4 to 8 carbon atoms, or a formula (where n is 1, 2 or 3; m is 0 or 1 (however, when n is 3, m is 0); X is C0, CHOH or CH=CH:R
5 is hydrogen, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, nitro, amino or hydroxy.
)で表わされる基を表わす。“炭素数1〜8のアルキル
”とは、炭素数8以下の直鎖または有枝のアルキルを意
味し、具体例としてはメチル、エチル、イソプロピル、
イソブチル、ベンチル、3ーメチルヘプチル、オクチル
などがある。“炭素数3〜8のアルケニル”とは式CH
2A(ただし、Aは炭素数2〜7のアルケニル)を意味
し、具体的にはアリル、3−ブテニル、3ーメチル−2
−ブテニル、2・3ージメチル−2−ブテニル、5−オ
クテニルなどがある。“炭素数4〜8の(シクロルアル
キル)アルキル”の典型的な例としてはシク。ブロピル
メチル、1−シクロプ。ピルエチル、2一シクロプロピ
ルエチル、シクロブチルメチル、2−シクロブチルプロ
ピル、(2ーメチルシクロブチル)メチル、2−シクロ
ヘキシルエチルなどがある。また「前記式で表わされる
フェニル置換ァルキルの具体例としては、ベンジル、3
−フェニルプロピル、ベンゾイルメチル、3−ヒドロキ
シー3−フエニルプロピル、3ーフエニル−2ープロベ
ニル、3−(4ーニトロフエニル)プロピル、(3−ア
ミノフエニル)メチル、2一(3ーヒドロキシフェニル
)エチルなどが挙げられる。前記式において、R2は水
素または炭素数1〜4のアルキルである。炭素数1〜4
のアルキルとしては、メチル、エチル、イソブチルおよ
びnーブチルが例示される。前記式において、R3は炭
素数1〜4のアルキルである。前記式において、R4は
水素、ヒドロキシ、炭素数1〜3のァルコキシである。) represents a group represented by "Alkyl having 1 to 8 carbon atoms" means a straight chain or branched alkyl having 8 or less carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, isopropyl,
Examples include isobutyl, bentyl, 3-methylheptyl, and octyl. “Alkenyl having 3 to 8 carbon atoms” means the formula CH
2A (where A is alkenyl having 2 to 7 carbon atoms), specifically allyl, 3-butenyl, 3-methyl-2
-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 5-octenyl, etc. A typical example of "(cycloalkyl)alkyl having 4 to 8 carbon atoms" is Sik. Bropylmethyl, 1-cyclop. Examples include pylethyl, 2-cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylpropyl, (2-methylcyclobutyl)methyl, and 2-cyclohexylethyl. "Specific examples of phenyl-substituted alkyl represented by the above formula include benzyl, 3
-Phenylpropyl, benzoylmethyl, 3-hydroxy-3-phenylpropyl, 3-phenyl-2-probenyl, 3-(4nitrophenyl)propyl, (3-aminophenyl)methyl, 2-(3-hydroxyphenyl)ethyl, etc. . In the above formula, R2 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Carbon number 1-4
Examples of alkyl include methyl, ethyl, isobutyl and n-butyl. In the above formula, R3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms. In the above formula, R4 is hydrogen, hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
炭素数1〜3のアルコキシにはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシまたはイソプロポキシが含まれる。前記式にお
いて、R′,はR,の下位群であって、炭素数1〜8の
アルキル、炭素数4〜8の(シクロアルキル)アルキル
またはペンジルを表わし、R′4はR4と同意義を有す
る。Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms includes methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy. In the above formula, R' is a subgroup of R, and represents alkyl having 1 to 8 carbon atoms, (cycloalkyl)alkyl having 4 to 8 carbon atoms, or pendyl, and R'4 has the same meaning as R4. have
本発明のピベリジン化合物は、以下に記載する方法によ
って好都合に製造され得るが、特に好ましいのは、反応
工程のいかなる段階でも修飾されず、目的とする化合物
または中間体を容易に与えるような置換基を備えたピロ
リン化合物を用いることである。The piveridine compounds of the present invention can be conveniently produced by the methods described below, but particularly preferred are substituents that are not modified at any stage of the reaction process and that readily provide the desired compound or intermediate. The method is to use a pyrroline compound with
特に、本発明方法は、前記式においてR,の下位群とし
てのR′,で表わされる基がアルキル、(シクロアルキ
ル)アルキルまたはペンジルとなるようにピロリン化合
物をアルキル化することによって最も好ましく実施され
る。本発明によれば、式
で表わされるピベリジン化合物が、適当な置換基を有す
るピロリン原料物質から製造される。In particular, the method of the present invention is most preferably carried out by alkylating the pyrroline compound such that the group represented by R' as a subgroup of R in the above formula is alkyl, (cycloalkyl)alkyl or pendyl. Ru. According to the present invention, a piverdine compound of the formula is prepared from a pyrroline starting material with appropriate substituents.
この工程では、それ自体有用な薬剤であるピベリジン化
合物が製造されるか、あるいはここに得られたピベリジ
ンが他の有用なピベリジン化合物に変換される。例えば
、本工程は、R′,が容易に除去できる基(例えば、メ
チル、ベンジル)であり、R′4が容易に修飾できる基
(例えば、メトキシ)であるピベリジン化合物を与える
ように実施することができる。メチルまたはペンジルは
常法によって除去され得るし:メトキシは水酸基に変換
できる。こうして重要な中間体である3・4ージ置換−
4−(3ーヒドロキシフェニル)ピベリジンが得られ、
本品は常法(例えばアルキル化)によって本発明の他の
目的物質に変換され得る。前記式から明らかなように、
本発明のピベリジン化合物には、3位と4位の置換基に
よる立体異性体が生じる。特に、例えば3位のアルキル
は、4位のアルキルに対してシスまたはトランスの位、
層をとることができる。一般に、前記の式においてR2
CH2とR3が相互にシス型となっているシスピベリジ
ン化合物は麻薬桔抗性鎮痛活性(岬rcoticago
nistactMツ)を示す。In this step, either a piberidine compound which is itself a useful drug is produced, or the piberidine obtained here is converted into another useful piberidine compound. For example, this step can be carried out to provide a piveridine compound where R' is an easily removable group (e.g., methyl, benzyl) and R'4 is an easily modifiable group (e.g., methoxy). I can do it. Methyl or pendyl can be removed by conventional methods; methoxy can be converted to a hydroxyl group. Thus, an important intermediate, 3,4-di-substituted-
4-(3-hydroxyphenyl)piveridine is obtained,
This product can be converted into other target substances of the present invention by conventional methods (eg alkylation). As is clear from the above formula,
Stereoisomers occur in the piveridine compound of the present invention due to the substituents at the 3- and 4-positions. In particular, for example, the alkyl at the 3-position is in the cis or trans position with respect to the alkyl at the 4-position,
You can take layers. Generally, in the above formula R2
Cyspiveridine compounds, in which CH2 and R3 are mutually cis-type, have anti-narcotic analgesic activity.
nistactM).
トランス異性体は麻薬措抗性鎮痛活性を示すとともに、
別の麻薬桔抗作用(naroticantagonis
tactMty)を示す。本発明のピベリジン化合物は
、広範囲の無機および有機の酸と、製薬的に許容され得
る酸付加塩を形成する。The trans isomer exhibits narcotic analgesic activity and
Another narcotic antagonis
tactMty). The Piveridine Compounds of the present invention form pharmaceutically acceptable acid addition salts with a wide variety of inorganic and organic acids.
造塩のため使用される酸は特別のものである必要はない
が、得られる塩は動物体に対して実質上無毒でなければ
ならない。一般に使用される代表的な酸は、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、ョウ化水素酸、スルフアミン酸
、クエン酸、酢酸、マレィン酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、ケィ皮酸、安息香酸、アスコルビン酸などであ
る。また、ピベリジン化合物は、広範囲の硫酸、ハロゲ
ン化水素酸および芳香酸スルホン酸の有機ェステルと四
級アンモニウム塩を形成する。この種のヱステルには、
塩化メチル、臭化エチル、ョウ化プロピル、臭化ブチル
、ョウ化アリル、塩化ィソブチル、臭化ペンジル、ジメ
チル硫酸、ジェチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチル、
トルェンスルホン酸エチル、ョウ化クロチルなどが含ま
れる。本発明によれば、2・3ージ置換−3−ァリール
ピロリンの1位をアルキル化して1・2・3ートリ置換
−3−アリールピロリニウム塩を得る。The acids used for salt formation need not be special, but the salts obtained must be substantially non-toxic to the animal body. Typical acids commonly used are sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydrobrodic acid, sulfamic acid, citric acid, acetic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid,
These include tartaric acid, cinnamic acid, benzoic acid, and ascorbic acid. Piveridine compounds also form quaternary ammonium salts with a wide range of organic esters of sulfuric, hydrohalic, and aromatic sulfonic acids. This kind of estel has
Methyl chloride, ethyl bromide, propyl iodide, butyl bromide, allyl iodide, isobutyl chloride, penzyl bromide, dimethyl sulfate, jetyl sulfate, methyl benzenesulfonate,
Contains ethyl toluenesulfonate, crotyl diodide, etc. According to the present invention, a 1,2,3-trisubstituted-3-arylpyrrolinium salt is obtained by alkylating the 1-position of a 2,3-disubstituted-3-arylpyrroline.
このピロリニゥム塩をジアゾメタンと反応させると二環
系化合物、すなわち1・2・3ートリ置換一3ーアリー
ルー1・2−メチレンピロリジニウム塩を与える。この
二濠性塩を約1000Cないし約250qoに加熱する
と環拡張が起り、対応する1・3・4−トリ置換−4ー
アリール−1・4・5・6−テトラヒドロピリジニウム
塩を与える。このテトラヒドロピリジニウム塩を中和し
、還元すると本発明の1・3・4−トリ置換−4−アリ
ールピベリジンが得られる。かくして得られたピベリジ
ン化合物はそれ自体有用な薬剤であるが、所望なら他の
新規かつ有効な本発明化合物を得るために修飾されても
よい。例えば、1位の置換基を除去し、他の置換基で再
アルキル化することがこの修飾に含まれる。ここに記載
された新規方法は下記の反応式から容易に理解され得る
。上記方法の第一工程は、2・3−ジ置換−3ーアリー
ル−1−ピロリンをアルキル化剤で処理して1・2・3
ートリ置換−3ーアリールー1ーピロリニゥム塩を得る
ことからなる。Reaction of this pyrrolinium salt with diazomethane gives a bicyclic compound, ie, a 1,2,3-trisubstituted 1,3-aryl-1,2-methylenepyrrolidinium salt. Heating the bimoat salt from about 1000 C to about 250 qo causes ring expansion to provide the corresponding 1,3,4-trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridinium salt. When this tetrahydropyridinium salt is neutralized and reduced, the 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiveridine of the present invention is obtained. The piveridine compounds thus obtained are useful agents in their own right, but may be modified, if desired, to obtain other novel and effective compounds of the invention. For example, this modification includes removing the substituent at position 1 and realkylating with another substituent. The novel method described herein can be easily understood from the reaction scheme below. The first step of the above method is to treat 2,3-disubstituted-3-aryl-1-pyrroline with an alkylating agent to obtain 1,2,3
-trisubstituted-3-aryl-pyrrolinium salt.
一般に、ピロリン化合物のアルキル化に使用するアルキ
ル化剤は、実際上どんなものでもよいが、ピロリンに付
加されるアルキル基は本方法を通じて安定であるべきこ
とが認識されよう。例えば、このアルキル基は、比較的
高温、塩基処理、還元に対して安定であるべきで、個々
の反応については後述する。本工程で使用される代表的
なァルキル化剤は、式R′,Y(式中し Yは非求核性
アニオン、R′,は前記通り)で表わされる化合物であ
る。ここで用いられている“非求核性アニオン”とはピ
ロリニウム塩をジアゾメタンと反応させることによって
次工程で製造する二環性ピロリジニウム系を攻撃しない
アニオンを意味する。Generally, the alkylating agent used to alkylate the pyrroline compound can be virtually any alkylating agent, although it will be appreciated that the alkyl group attached to the pyrroline should be stable throughout the process. For example, the alkyl group should be stable to relatively high temperatures, base treatment, and reduction, the specific reactions of which are discussed below. A typical alkylating agent used in this step is a compound represented by the formula R', Y (wherein Y is a non-nucleophilic anion and R' is as described above). As used herein, "non-nucleophilic anion" refers to an anion that does not attack the bicyclic pyrrolidinium system that is prepared in the next step by reacting the pyrrolinium salt with diazomethane.
非求核性アニオンの例には、テトラフルオロホウ酸イオ
ン、フルオロ硫酸イオン、テトラフェニルホゥ酸イオン
、過塩素酸イオンなどが含まれる。このような非求核性
アニオンを持つァルキル化剤の例には、テトラフルオロ
ホゥ酸トリメチルオキソニウム、テトラフェニルホウ酸
トリェチルオキソニウム、フルオロ硫酸メチル、過塩素
酸エチル、過塩素酸ペンジルなどが含まれる。実際上は
、一般にありふれた低価額のアルキル化剤であって、よ
り求核性の強いアニオンを導入するものを用いてアルキ
ル化するのが好ましい。求核性の強いアニオンとしては
、例えばハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホン
酸アニオンなどがある。しかしながら、求核性アニオン
がピロリニウム塩に導入された場合は、このピロリニウ
ム塩をジアゾメタンと反応させる前に、そのアニオンを
非求後性アニオンと置き換えておく必要がある。通常使
用させる代表的アルキル化剤は、硫酸ェステル、ハロゲ
ン化物および芳香族スルホン酸ェステルである。この種
のアルキル化剤には、塩化メチル、臭化エチル、ヨウ化
イソブチル、ヨウ化ペンチル、臭化オクチル、塩化ィソ
オクチル、ョウ化シクロプロピルメチル、臭化シクロブ
チルメチル、ジメチル硫酸、ジィソプロピル硫酸、臭化
ペンジル、ョウ化ペンジル、トルェンスルホン酸エチル
、トルェンスルホン酸メチルなどが含まれる。この求核
性ァニオンは、その後あとで述べるように非求核性ァニ
オンと置換される。本発明の好ましい態様においては、
ピロリン化合物は、メチルやペンジルのような容易に除
去できる基でアルキル化される。1ーメチルまたは1ー
ベンジルピロリニウム塩は本方法の工程に従って対応す
るピベリジン化合物に変換される。Examples of non-nucleophilic anions include tetrafluoroborate, fluorosulfate, tetraphenylborate, perchlorate, and the like. Examples of such alkylating agents with non-nucleophilic anions include trimethyloxonium tetrafluoroborate, triethyloxonium tetraphenylborate, methyl fluorosulfate, ethyl perchlorate, penzyl perchlorate, etc. included. In practice, it is preferable to carry out the alkylation using a common low cost alkylating agent which introduces a more nucleophilic anion. Examples of strongly nucleophilic anions include halogen, alkyl, or arylsulfonate anions. However, if a nucleophilic anion is introduced into the pyrrolinium salt, it is necessary to replace it with a non-nucleophilic anion before reacting the pyrrolinium salt with diazomethane. Typical alkylating agents commonly used are sulfates, halides and aromatic sulfonate esters. Alkylating agents of this type include methyl chloride, ethyl bromide, isobutyl iodide, pentyl iodide, octyl bromide, isooctyl chloride, cyclopropylmethyl bromide, cyclobutylmethyl bromide, dimethyl sulfate, diisopropyl sulfate, Includes pendyl bromide, pendyl iodide, ethyl toluenesulfonate, methyl toluenesulfonate, etc. This nucleophilic anion is then replaced by a non-nucleophilic anion as described below. In a preferred embodiment of the present invention,
Pyrroline compounds are alkylated with easily removable groups such as methyl or pendyl. The 1-methyl or 1-benzyl pyrrolinium salt is converted to the corresponding piberidine compound according to the steps of the present method.
得られた1−メチルまたは1−ペンジルピベリジン化合
物はその後1一非置換ピベリジン化合物に変換され、こ
の中間体は再びアルキル化されて所望の目的化合物に導
かれる。ピロリン化合物のアルキル化は、好しくは非反
応性有機溶媒中で実施される。The resulting 1-methyl or 1-penzylpiveridine compound is then converted to a 1-unsubstituted piveridine compound, and this intermediate is alkylated again to lead to the desired target compound. Alkylation of pyrroline compounds is preferably carried out in a non-reactive organic solvent.
適当な溶媒としては、例えばケトン(アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトンなど)やエーテル(ジエ
チルヱーテル、ジプロピルヱーテル、ジブチルヱーブル
など)がある。より極性の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどもまたアルキル化に適当な溶媒である。特定
な溶媒を使うことは本反応にとって重要ではない。アル
キル化反応は、一般に約180℃以下、普通は約25こ
0から約160午0の温度で実施される。Suitable solvents include, for example, ketones (acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc.) and ethers (diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, etc.). More polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc. are also suitable solvents for alkylation. The particular solvent used is not critical to this reaction. The alkylation reaction is generally carried out at a temperature below about 180°C, usually from about 25°C to about 160°C.
本反応は、反応溶媒の還流温度で極めて都合よく実施さ
れる。アルキル化剤の用量は、一般に原料ピロリンに対
しておよそ当量であるが、所望なら過剰のアルキル化剤
を用いてもよい。The reaction is very conveniently carried out at the reflux temperature of the reaction solvent. The dosage of alkylating agent is generally approximately equivalent to the starting pyrroline, although an excess of alkylating agent may be used if desired.
当量より少し、アルキル化剤を使用すると、通常1−ア
ルキルー1ーピロリニウム塩の収率の低下が見られる。
好ましくは、約1〜15%モル過剰のアルキル化剤が使
用される。アルキル化は約1時間ないし約4時間後に実
質的に終了し、必要なら過剰のアルキル化は適量の水素
源(例えば、水またはエタノール)を添加することによ
って分解される。例えば、アルキル硫酸やテトラフルオ
ロホゥ酸アルキルオキソニウムのようなアルキル化剤が
使用されたときは、水のようなプロトン源を反応混液に
加える。過剰のアルキル化剤の分解は、反応混液を約2
5℃ないし約150午0で燈拝した場合、普通約2時間
ないし約1劉時間で完了する。一方、過剰の試薬が簡単
な蒸留によって除かれるようなアルキル化剤、例えばョ
ウ化メチルが使用された場合は、試薬の過剰分の除去は
蒸発によって行われる。アルキル化産物、1・2・3−
トリ置換−3−アリール−1−ピロリニウム塩は、反応
混液から水を除去し、得られる塩を再結晶することによ
って一般に単離される。If less than an equivalent amount of alkylating agent is used, a decrease in the yield of the 1-alkyl-1-pyrrolinium salt is usually observed.
Preferably, about a 1-15% molar excess of alkylating agent is used. Alkylation is substantially complete after about 1 hour to about 4 hours, and if necessary, excess alkylation is destroyed by adding an appropriate amount of a hydrogen source (eg, water or ethanol). For example, when an alkylating agent such as an alkyl sulfuric acid or an alkyl oxonium tetrafluoroborate is used, a proton source such as water is added to the reaction mixture. Decomposition of excess alkylating agent reduces the reaction mixture to approximately 2
If the lighting is performed at a temperature of 5°C to 150 pm, it will normally be completed in about 2 hours to about 1 hour. On the other hand, if an alkylating agent is used, such as methyl iodide, in which the excess reagent is removed by simple distillation, the removal of the excess reagent is carried out by evaporation. Alkylation products, 1, 2, 3-
Tri-substituted-3-aryl-1-pyrrolinium salts are generally isolated by removing water from the reaction mixture and recrystallizing the resulting salt.
こうして得られた塩がアニオンとして非求核性アニオン
(例えばテトラフルオロホゥ酸イオン、過塩素酸イオン
)を含むときは、その塩を単離し、直接ジアゾメタンと
の反応に使用される。また、求核性アニオン(例えば塩
素イオン、メタンスルホン酸イオン)を含むピロリニウ
ム塩は単離せずに、反応混液中で塩基を作用させて2ー
アルキリデンピロリジンとするのが好ましい。If the salt thus obtained contains a non-nucleophilic anion (eg, tetrafluoroborate, perchlorate), it is isolated and used directly in the reaction with diazomethane. Furthermore, it is preferable that the pyrrolinium salt containing a nucleophilic anion (eg, chloride ion, methanesulfonate ion) is not isolated, but is reacted with a base in the reaction mixture to form 2-alkylidenepyrrolidine.
さらに詳しくは、アルキル化反応混液を、アルキリ金属
またはアルカリ士類金属水酸化物(例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム)の水溶液を加えてアルカリ性にする。所望な
ら、水酸化Nーベンジルトリメチルアンモニウムやトリ
エチルアミンのような水酸化アンモニウム、有機塩基な
ども使用される。この塩基性水溶液中でアルキル化され
たピロリニウム塩は、遊離塩基としての1・3ージ置換
−2ーァルキリデンー3−アリールピロリジンに変換さ
れる。このピロリジン化合物は一般に水性漉液に不溶で
あり、適当な有機溶媒(例えばジェチルェーテル、酢酸
エチル、クロロホルム、ベンゼンなど)で抽出される。
抽出液から溶媒を除き、得られるピロリジンはさらに精
製することなく使用できるが、所望ならば蒸留、クロマ
トグラフィー、結晶化などの常法によって精製すること
もできる。この2ーァルキリデンー113ージ置換−3
−アリールピロリジンは、次に非求核性アニオンを有す
る適当な酸で処理され、1・2・3−トリ置換−3−ァ
リールー1−ピロリニゥム塩に変換される。More specifically, the alkylation reaction mixture is made alkaline by adding an aqueous solution of an alkyl metal or alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide). If desired, ammonium hydroxides, organic bases, such as N-benzyltrimethylammonium hydroxide and triethylamine, and the like can also be used. The alkylated pyrrolinium salt in this basic aqueous solution is converted to 1,3-disubstituted-2-alkylidene-3-arylpyrrolidine as the free base. The pyrrolidine compound is generally insoluble in aqueous filtrates and is extracted with a suitable organic solvent (eg, diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, benzene, etc.).
The solvent is removed from the extract, and the resulting pyrrolidine can be used without further purification, but if desired, it can be purified by conventional methods such as distillation, chromatography, and crystallization. This 2-alkylidene-113-di substitution-3
The -arylpyrrolidine is then treated with a suitable acid having a non-nucleophilic anion to convert it into a 1,2,3-trisubstituted-3-aryl-1-pyrrolinium salt.
適当な酸としては、テトラフルオロホゥ酸、過塩素酸、
テトラフェニルホウ酸、フルオロ硫酸などがある。ピロ
リジン化合物と適当な酸との反応は非反応性有機溶媒(
例えばジェチルェ−テル、ジプロピルエ−テル、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、メタノール、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなど)中で実施される。こ
の反応に特定の溶媒を用いることは重要でない。反応は
約7yC以下、普通は約0℃から約5000までの温度
で行われる。反応温度の厳密な規定は重要でないが、約
15℃ないし約35ooで行うのが好ましい。一般に、
原料ピロリジンに対して当量の酸を使用するが、所望な
らこれより多いまたは少し、量を使用してもよい。好ま
しくは、反応煽液に対して、そのpHを約3ないし約5
に保つのに充分な量の酸を加える。反応の追跡は、溶液
のpHを、例えばコンゴ−・レッドやブロムフェノール
・フルーのような適当な酸指示薬で検定することによっ
て行われる。反応は、適当な酸の所要量を添加した時点
で完了し、これに要する時間は普通約10分ないし約9
0分である。生成する1・2・3−トリ置換−3−ァリ
ールー1ーピロリニウム塩(例えば過塩素酸ピロリニウ
ム、テトラフルオロホウ酸ピロリニウム)は普通反応混
液から晶出するので、反応濠液の炉過により採取され得
る。このピロリニゥム塩はさらに精製することなく使用
できるが、所望なら、適当な溶媒から再結晶され得る。
非求核性ァニオンを持つ112・3ートリ置換−3−フ
リールー1ーピロリニウム塩は、ジアソメタンで処理し
て二環性ピロリジニウム塩とする。Suitable acids include tetrafluoroboric acid, perchloric acid,
Examples include tetraphenylboric acid and fluorosulfuric acid. The reaction of the pyrrolidine compound with a suitable acid is carried out in a non-reactive organic solvent (
For example, diethyl ether, dipropyl ether, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, benzene, chloroform, dichloromethane, etc.). The particular solvent used for this reaction is not critical. The reaction is carried out at a temperature below about 7yC, usually from about 0°C to about 5000C. Although the exact reaction temperature is not critical, it is preferably carried out at a temperature of about 15°C to about 35°C. in general,
An equivalent amount of acid is used relative to the starting pyrrolidine, although greater or lesser amounts may be used if desired. Preferably, the pH of the reaction mixture is about 3 to about 5.
Add enough acid to maintain The reaction is followed by testing the pH of the solution with a suitable acid indicator, such as Congo Red or Bromphenol Fluoride. The reaction is complete upon addition of the required amount of suitable acid, which usually takes from about 10 minutes to about 9 minutes.
It is 0 minutes. The resulting 1,2,3-trisubstituted-3-aryl-1-pyrrolinium salts (e.g. pyrrolinium perchlorate, pyrrolinium tetrafluoroborate) usually crystallize from the reaction mixture and can be collected by filtration of the reaction liquid. . This pyrrolinium salt can be used without further purification, but can be recrystallized from a suitable solvent if desired.
A 112.3-trisubstituted-3-free-1-pyrrolinium salt with a non-nucleophilic anion is treated with diasomethane to form a bicyclic pyrrolidinium salt.
この二環性ピロリジニゥム塩の安定性は、そのァニオン
の求核性に依存する。例えば過塩素酸塩や、テトラフル
オロホウ酸塩のような好ましい盤、特にテトラフルオロ
ホウ酸塩は約10000以下の温度では安定であるが、
後述するようにそれより高い温度で分解する。ピロリニ
ウム塩とジアゾメタンの反応は、非反応性有機溶媒、例
えばエーテル(ジェチルェーナル、ジプロピルエーテル
、ジブチルヱーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
ェタン)や芳香族溶媒(ベンゼン、トルェソ、キシレン
)などの中で行われる。The stability of this bicyclic pyrrolidinium salt depends on the nucleophilicity of its anion. Preferred salts, such as perchlorate and tetrafluoroborate, especially tetrafluoroborate, are stable at temperatures below about 10,000 °C;
It decomposes at higher temperatures as described below. The reaction of the pyrrolinium salt with diazomethane is carried out in a non-reactive organic solvent, such as an ether (jethylenal, dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxychetane) or an aromatic solvent (benzene, tleso, xylene).
クロロホルム、ジク00メタンのようなハロゲン化炭化
水素および酢酸メチル、酢酸エチルのようなェステルも
適当な溶媒である。この工程で特定の溶媒を用いること
は重要ではない。この反応は一般に約5ぴ0以下、好ま
しくは約一10qoないし約50qCの温度で実施され
る。さらに詳しく云えば、反応混液の温度を約一1oo
0から約1500に保ちながら、ジアゾメタンのジェチ
ルェ}テル溶媒を、ピロリニウム塩のジェチルェーテル
またはジクロロメタン懸濁液に加える。ジアゾメタンの
添加終了後、反応濃液を好ましくは約20〜3000に
加温する。ジアゾメタンの用量は、通常原料ピロリニゥ
ム塩に対して少くとも当量である。実際には、完全な反
応を行うために過剰のジアゾメタンを用いるのが好都合
である。過剰なジアゾメタンの量は重要ではなく、反応
は窒素ガスの発生を観察するだけで追跡できる。ガス発
生が止まったとき、充分なジアゾメタンが加えられてい
るべきである。あるいは、や)過剰のジアゾメタンの存
在を示す黄色に反応液が着色するまでジアソメタンを加
えてもよい。反応は、通常約1時間ないし約1潮時間後
に完了するが、さらに長時間をかけることも必要なら行
われてよい。過剰のジアゾメタンは酢酸のような弱酸を
加えて分解するか蒸発させる。生成物は反応溶媒を除去
することによって単離され、一般に結晶性残澄として1
・213ートリ置換−3−アリールー1・2−〆チレン
ピロリジニゥム塩が得られる。普通はさらに精製する必
要はないが、所望なら酢酸エチル、クロロホルム、ベン
ゼン、エタノールなどの適当な溶媒からの再結晶によっ
て精製され得る。1・2・3−トリ置換−3ーアリール
−1・2ーメチレンピロリジニウム塩は、約100qC
から約250つ0の温度に加熱して、二環系の環拡張を
行わせ、1・3・4−トリ置換−4ーァIJール−1・
4・5・6−テトラヒドロピリジニウム塩を得る。Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and esters such as methyl acetate, ethyl acetate are also suitable solvents. The particular solvent used in this step is not critical. The reaction is generally carried out at a temperature of less than about 50 qC, preferably from about 10 qo to about 50 qC. More specifically, the temperature of the reaction mixture was set to about 1 OO
The diazomethane diethyl ether solvent is added to the pyrrolinium salt diethyl ether or dichloromethane suspension while maintaining the temperature between 0 and about 1500. After the addition of diazomethane is complete, the reaction concentrate is preferably warmed to about 20-3000 ℃. The amount of diazomethane is usually at least equivalent to the starting pyrrolinium salt. In practice, it is advantageous to use an excess of diazomethane in order to carry out the complete reaction. The amount of excess diazomethane is not critical and the reaction can be followed simply by observing the evolution of nitrogen gas. When gas evolution ceases, sufficient diazomethane should have been added. Alternatively, diasomethane may be added until the reaction solution turns yellow indicating the presence of excess diazomethane. The reaction is usually complete after about 1 hour to about 1 hour, but longer times may be used if necessary. Excess diazomethane is destroyed by adding a weak acid such as acetic acid or evaporated. The product is isolated by removing the reaction solvent, generally as a crystalline residue.
-213-trisubstituted-3-aryl-1,2-ethylenepyrrolidinium salt is obtained. Further purification is usually not necessary, but may be done if desired by recrystallization from a suitable solvent such as ethyl acetate, chloroform, benzene, ethanol, or the like. The 1,2,3-trisubstituted-3-aryl-1,2-methylenepyrrolidinium salt has approximately 100qC
Heating to a temperature of about 250° C. causes ring expansion of the bicyclic system, resulting in 1,3,4-trisubstituted-4-IJ-1.
A 4,5,6-tetrahydropyridinium salt is obtained.
二環系の熱分解は約100午0以上の沸点を有する非反
応性溶媒中で実施され得る。この種の溶媒には1・3ー
ジメトキシベンゼン、1・2ージメチルベンゼン、1・
2・3ートリメチルベンゼン、ジメチルスルホキシド;
トリエチルホスホネートなどが含まれる。一般に実際上
は、溶媒を用いずに熱分解反応を行うのが好ましい。特
に、1・2・3−トリ置換−3ーアリールー1・2−〆
チレンピロリジニウム塩を単独で、約150qoなし、
し約225q0の温度に加熱する。この熱分解反応は、
約15分ないし約90分で実質的に完了する。生成物は
テトラヒドロピロリジンの酸付加塩、例えばテトラフル
オロホウ酸塩または過塩素酸塩である。この塩は結晶化
によって単離され、必要なら再結晶によってさらに精製
され得るが、熱分解反応混合物に適当な塩基を加えて直
接遊離のテトラヒドロピリジン化合物に変換するのが好
ましい。さらに詳しくは、反応混合物に塩基、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム
、水酸化アンモニウム、トライトンBなどの水溶液を加
えてアルカリ性にする。特定の塩基を使用することは重
要でない。一般に反応混合物の完全な溶解を実現するた
めに、この混合物に有機溶媒が加えられる。テトラヒド
ロピリジン化合物を溶解させるために加える代表的な溶
媒はエタノール、メタノール、イソプロパノールのよう
なアルコールおよびジオキサン、テトラヒドロフランの
ようなエーテルである。使用する溶媒の量は重要でない
が、通常テトラヒドロピリジン化合物を溶解させてしま
うのに充分な量である。テトラヒドロピリジン化合物は
、水性アルカリ溶液から適当な非混和性有機溶媒(例え
ばジェチルヱーブル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ベ
ンゼンなど)で抽出される。抽出液から溶媒を蒸発させ
ると1・3・4ートリ置換−4−アリール−1・4・5
・6一テトラヒドロピリジンを与える。このテトラヒド
ロピリジン化合物はさらに精製することなく次工程で使
用され得るが、必要なら蒸留、クロマトグラフィー、結
晶化などの常用手段で精製され得る。この熱分解反応は
、場合によっては下記式の3ーアルキリデンピベリジン
を与えることがある。Thermal decomposition of bicyclic systems may be carried out in a non-reactive solvent having a boiling point of about 100°C or higher. This type of solvent includes 1,3-dimethoxybenzene, 1,2-dimethylbenzene, 1,
2,3-trimethylbenzene, dimethyl sulfoxide;
Includes triethylphosphonate. Generally, in practice it is preferable to carry out the thermal decomposition reaction without the use of a solvent. In particular, about 150 qo of 1,2,3-trisubstituted-3-aryl-1,2-ethylenepyrrolidinium salt alone,
and heat to a temperature of about 225q0. This thermal decomposition reaction is
Substantially complete in about 15 minutes to about 90 minutes. The product is an acid addition salt of tetrahydropyrrolidine, such as the tetrafluoroborate or perchlorate. The salt can be isolated by crystallization and further purified by recrystallization if necessary, but it is preferably converted directly to the free tetrahydropyridine compound by adding a suitable base to the pyrolysis reaction mixture. More specifically, the reaction mixture is made alkaline by adding an aqueous solution of a base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, Triton B, or the like. The particular base used is not critical. Generally, an organic solvent is added to the reaction mixture to achieve complete dissolution of the reaction mixture. Typical solvents added to dissolve the tetrahydropyridine compound are alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol, and ethers such as dioxane and tetrahydrofuran. The amount of solvent used is not critical, but is usually sufficient to dissolve the tetrahydropyridine compound. The tetrahydropyridine compound is extracted from the aqueous alkaline solution with a suitable immiscible organic solvent (eg, ethyl acetate, ethyl acetate, dichloromethane, benzene, etc.). When the solvent is evaporated from the extract, 1,3,4-trisubstituted-4-aryl-1,4,5
-Gives 6-tetrahydropyridine. This tetrahydropyridine compound can be used in the next step without further purification, but can be purified by conventional means such as distillation, chromatography, crystallization, etc., if necessary. This thermal decomposition reaction may give 3-alkylidene piveridine of the following formula in some cases.
この3ーアルキリデンピベリジンの収量は一般に非常に
低いが、必要ならクロマトグラフィーなどの方法で単離
することができ、これを還元すると本発明目的化合物が
得られる。しかしながら、一般に収量が低いため単離精
製は必要でない。本発明方法の次工程は、テトラヒドロ
ピリジン化合物を還元して1・3・4ートリ置換−4ー
アリールピベリジンを得るものである。1・4・5・6
−テトラヒドロピリジンの還元は、当業者によく知られ
ている多数の方法のいずれを用いても実施され得る。Although the yield of this 3-alkylidene piveridine is generally very low, if necessary it can be isolated by a method such as chromatography, and upon reduction, the object compound of the present invention can be obtained. However, isolation and purification are generally not necessary due to low yields. The next step in the process of the invention is the reduction of the tetrahydropyridine compound to obtain the 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiberidine. 1, 4, 5, 6
-Reduction of tetrahydropyridine can be carried out using any of a number of methods familiar to those skilled in the art.
さらに詳しくいえば、還元はヒドリド試薬、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ビス(2ーメトキシエトキシ)アルミニ
ウムナトリウムなどと反応させることによって実施され
得る。このヒドリド還元反応は、一般にエーテル(ジエ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライムなど)やアルコール(メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなど)の存在下に行われる。
所望なら、この還元をより効率よいものとするために、
例えばギ酸や酢酸のような弱酸を反応混液に加えてもよ
い。好ましい還元方法の一例として、1・4・5・6−
テトラヒドロピリジンを、テトラヒドロフランのような
適当な溶媒と酢酸のような酸の存在下に水素化ホウ素ナ
トリウムで処理する方法がある。使用する還元剤の量は
広い範囲で変り得る。一般にテトラヒドロピリジンに対
して過剰量(普通1モルないし約10モル過剰)を使用
するが、必要ならこれより多くも少くもできる。この反
応は通常約180午0以下の温度で実施されるが、厳密
な反応温度はこの反応にとって重要ではない。好ましく
は、温度を約0℃ないし約20o0に保ちながら反応物
を混合し、その後温度をあげて約50qoないし約15
0ooに至らしめる。通常、還元は約1時間ないし約4
時間で完了する。生成物は、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化アンモニウムなどの塩基の水溶液で反
応混液をアルカリ性とし、ジェチルェーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタンなどの水と混ざらない有機溶媒で抽
出することによって採取される。一方また、テトラヒド
。More particularly, reduction may be carried out by reaction with a hydride reagent such as sodium borohydride, diborane, lithium aluminum hydride, sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride, and the like. This hydride reduction reaction is generally carried out in the presence of an ether (diethyl ether, dipropyl ether, tetrahydrofuran, diglyme, etc.) or alcohol (methanol, ethanol, isopropanol, etc.).
If desired, to make this reduction more efficient,
For example, a weak acid such as formic acid or acetic acid may be added to the reaction mixture. As an example of a preferable reduction method, 1, 4, 5, 6-
One method involves treating tetrahydropyridine with sodium borohydride in the presence of a suitable solvent such as tetrahydrofuran and an acid such as acetic acid. The amount of reducing agent used can vary within a wide range. Generally, an excess (usually 1 molar to about 10 molar excess) relative to the tetrahydropyridine is used, although more or less can be used if desired. The exact reaction temperature is not critical to the reaction, although the reaction is usually carried out at a temperature below about 180°C. Preferably, the reactants are mixed while maintaining the temperature from about 0°C to about 20°C, and then the temperature is raised to about 50°C to about 15°C.
Bring it to 0oo. Usually, the reduction time is about 1 hour to about 4 hours.
Complete in time. The product is recovered by making the reaction mixture alkaline with an aqueous solution of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or ammonium hydroxide, and extracting with a water-immiscible organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, or dichloromethane. On the other hand, also a tetrahydride.
ピIJジンの還元は水素添加によっても達成され得る。
水素添加は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エタノール、メタノール、水、N・N一ジメチルホ
ルムアミドなどの非反応性溶媒中で実施される。特定の
溶媒を選ぶことは重要でないが、選ばれた溶媒は少くと
もテトラヒドロピリジンの一部を溶解するものであるこ
とが好ましい。水素添加は、ラネーニッケル、酸化白金
、白金、炭素もしくは硫酸バリウムのような担体を用い
たパラジウムなどの触媒の存在下に実施される。この水
素添加には、特定の反応条件は重要ではないが、一般に
約25qoないし約200qoの温度、約2地.s.i
.ないし約10蛇.s.i.の水素ガス圧で行われる。
反応に使用された触媒の種類が、ある程度まで生成する
ピベリジンの異性体の種類を決定する。例えば酸化白金
を触媒として選んだとき‘ま、ピベリジン成績体は主と
してトランス異性体である。一方、水素添加をパラジウ
ム−炭素の存在下に行うとピベリジン成績体は主として
トランス異性体となる。シス−およびトランス−1・3
・4−トリ置換−4−ァリールピベリジンの混合物は、
もし必要なら、蒸留、気相−液相クロマトグラフィー、
固相−液相クロマトグラフィー、結晶化などの常套手段
のいずれによってでも分離され得る。1・4・5・6−
テトラヒドロピリジンを還元するにあたりァルケニル置
換基が存在するときは注意を要することが知られるべき
である。Reduction of PIIJdine can also be achieved by hydrogenation.
Hydrogenation is preferably carried out in a non-reactive solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, water, N·N-dimethylformamide. Although the particular solvent chosen is not critical, it is preferred that the chosen solvent dissolve at least a portion of the tetrahydropyridine. Hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst such as Raney nickel, platinum oxide, platinum, palladium on a support such as carbon or barium sulfate. The specific reaction conditions for this hydrogenation are not critical, but generally at a temperature of about 25 qo to about 200 qo, about 2 qo. s. i
.. Or about 10 snakes. s. i. This is done at a hydrogen gas pressure of .
The type of catalyst used in the reaction will, to some extent, determine the type of isomer of piveridine that is formed. For example, when platinum oxide is chosen as the catalyst, the piveridine product is primarily the trans isomer. On the other hand, when hydrogenation is carried out in the presence of palladium-carbon, the piveridine product mainly becomes a trans isomer. cis- and trans-1 and 3
・The mixture of 4-trisubstituted-4-arylpiveridines is
If necessary, distillation, gas-liquid chromatography,
Separation can be performed by any conventional means such as solid-liquid chromatography or crystallization. 1・4・5・6-
It should be noted that care must be taken when reducing tetrahydropyridine when alkenyl substituents are present.
一般に、このような還元には、普通孤立した炭素−炭素
二重結合を還元しない還元剤が選択される。例えば、水
素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムな
どが一般に好ましいとされる。上記の方法で製造された
1・3・4−トリ置換−4ーアリールピベリジン類は価
値ある医薬である。これらのピベリジン類のうちあるも
のは、他の1・3・4ートリ置換−4ーアレールピベリ
ジン類の合成における中間体として有用である。さらに
詳しくいえば、これらピベリジン化合物のうちいくつか
のものは3・4−ジ置換−4−ァリールピベリジンに変
換され、後者は本発明目的化合物を製造するための価値
ある中間体である。例えば、1ーメチル−3・4ージ置
換−4−アリールピベリジンは脱メチル化されて対応す
る二級アミンに導かれる。特に、1−メチル−3・4ー
ジ置換−4−ァリールピベリジンにハロゲンギ酸ェステ
ルを作用させるとカルバメートが生成し、これに塩基を
作用させると二級アミンが得られる。この型式の反応は
、ァブデルーモネンとボートゲースによってさらに詳し
く説明されている(AWel−Monen、Poれog
hese、J.Med.Chem.15、208(19
72))。特に、クロロギ酸フェニル、フロモギ酸エチ
ル、クロロギ酸ペンジルのようなハロゲノギ酸ェステル
を三級アミン−本件の場合は1−メチルピベリジン誘導
体−と反応させるとカルバメ−トが得られる。この反応
は、一般に、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン
、酢酸エチルのような非反応性溶媒中で実施される。反
応温度は一般におよそ20000以下であり、約1時間
ないし約5時間で反応は実質的に完了する。カルバメー
ト成績体は反応溶媒を留去するだけで単離可能であり、
一般にそれ以上精製を必要としない。このカルバメート
は、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液のよ
うな塩基を作用させることによって3・4ージ置換−4
−ァリールピベリジンに変換される。適当な有機溶媒が
、カルバメートを溶解させるために普通反応液に加えら
れる。適当な溶媒は、エタノールやメタノールのような
アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランのような
エーテルなどを含む。加水分解反応は、これを約500
0から約150ooの温度で実施した場合、一般に約1
独時間ないし約3錨時間で完了する。成績体は、水性の
反応混液を、例えばジェチルェーテルや酢酸エチルのよ
うな溶媒で抽出することによって単離される。この3・
4ージ置換−4−ァリールピベリジンは、さらにクロマ
トグラフィー、結晶化、蒸留などの方法によって精製さ
れる。この3・4ージ置換−4ーアリールピベリジンを
その1位においてアルキル化すると、本発明目的化合物
の如何なるものでも製造することができる。例えば、こ
のピベリジン化合物は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン
化アルケニル、ハロゲン化置換アルキルなどによってア
ルキル化され得る。アルキル化剤の代表的な例としては
、ョウ化イソオクチル、臭化3ーヘキセニル、塩化シク
ロプロピルメチル、臭化ペンゾィルェチル、臭化3−ヒ
ドロキシ−3−フェニルプロピル、臭化4−ニトロベン
ジル、ョウ化3ーフヱニル−3−プロベニル、ョウ化3
一(4−エトキシフェニル)ブロピル、などが挙げられ
る。所望の1・3・4ートリ置換−4−ァリールピベリ
ジンは、適当な3・4ージ置換−4−アリールピベリジ
ンとアルキル化剤を反応させることによって製造される
。Generally, reducing agents are selected for such reductions that do not normally reduce isolated carbon-carbon double bonds. For example, sodium borohydride and lithium aluminum hydride are generally preferred. The 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiveridines produced by the above method are valuable pharmaceuticals. Some of these piveridines are useful as intermediates in the synthesis of other 1,3,4-trisubstituted-4-aryl piveridines. More specifically, some of these piverdine compounds are converted to 3,4-disubstituted-4-arylpiveridines, the latter being valuable intermediates for the preparation of the compounds of the present invention. . For example, 1-methyl-3,4-disubstituted-4-arylpiveridine is demethylated to lead to the corresponding secondary amine. In particular, when 1-methyl-3,4-disubstituted-4-arylpiveridine is reacted with a halogen formate, a carbamate is produced, and when a base is reacted with this, a secondary amine is obtained. This type of reaction is described in more detail by Awel-Monen and Porogese.
hese, J. Med. Chem. 15, 208 (19
72)). In particular, carbamates are obtained when halogenoformates such as phenyl chloroformate, ethyl furoformate, pendyl chloroformate are reacted with a tertiary amine, in this case a 1-methylpiveridine derivative. This reaction is generally carried out in a non-reactive solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, ethyl acetate. The reaction temperature is generally below about 20,000 ℃ and the reaction is substantially complete in about 1 hour to about 5 hours. The carbamate grade product can be isolated simply by distilling off the reaction solvent,
Generally no further purification is required. This carbamate can be prepared by reacting with a base such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium carbonate solution.
- Converted to arylpiveridine. A suitable organic solvent is usually added to the reaction solution to dissolve the carbamate. Suitable solvents include alcohols such as ethanol and methanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and the like. The hydrolysis reaction reduces this to approximately 500
When carried out at temperatures from 0 to about 150 oo, generally about 1
It can be completed in 1 hour or about 3 anchor hours. The product is isolated by extracting the aqueous reaction mixture with a solvent such as diethyl ether or ethyl acetate. This 3・
The 4-disubstituted-4-arylpiveridine is further purified by methods such as chromatography, crystallization, and distillation. By alkylating this 3,4-disubstituted-4-arylpiveridine at its 1-position, any of the compounds targeted by the present invention can be produced. For example, the Piveridine Compound can be alkylated with an alkyl halide, an alkenyl halide, a substituted alkyl halide, and the like. Representative examples of alkylating agents include isooctyl bromide, 3-hexenyl bromide, cyclopropylmethyl chloride, penzoyl ethyl bromide, 3-hydroxy-3-phenylpropyl bromide, 4-nitrobenzyl bromide, 3-phenyl-3-probenyl compound, 3-probenyl compound
1-(4-ethoxyphenyl)bropyl, and the like. The desired 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiveridine is prepared by reacting the appropriate 3,4-disubstituted-4-arylpiveridine with an alkylating agent.
一般に、両反応物は、好ましくは有機溶媒中でおよそ当
モル量ずつ混合される。よく使用される代表的溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドの
ようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類、ベンゼンやトルェンのような芳香族類、アセ
トンのようなケトン類などがある。一般に、酸結合剤と
して作用する塩基が反応混合物に添加される。代表的な
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化マグネシウム、トリエチルアミンなどがある。この
アルキル化は、約2000なし、し120℃の温度で実
施した場合、一般に約1時間ないし約1斑時間後に完了
する。生成物は一般的方法で単離され、所望ならさらに
精製される。必要なら1位の置換基はさらに修飾され得
る。Generally, both reactants are mixed in approximately equimolar amounts, preferably in an organic solvent. Commonly used typical solvents include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, aromatics such as benzene and toluene, and ketones such as acetone. Generally, a base is added to the reaction mixture to act as an acid binder. Typical bases include sodium bicarbonate, potassium carbonate, magnesium hydroxide, and triethylamine. This alkylation is generally complete after about 1 hour to about 1 hour when carried out at a temperature of about 2000 to 120°C. The product is isolated in conventional manner and further purified if desired. The substituent at position 1 can be further modified if necessary.
例えば、1位の置換基上に存在するオキソ基は一般的な
方法で還元してヒドロキシ基に変じられ得るし、さらに
に必要ならこのヒドロキシ基は脱水により除去されても
よい。先に述べたように、3ーメトキシフェニル置換基
を有するピベリジンは、対応する3ーヒドロキシフェニ
ル置換ピベリジンに変換され得る。For example, the oxo group present on the substituent at the 1-position can be reduced to a hydroxy group by a conventional method, and if necessary, this hydroxy group can be removed by dehydration. As mentioned above, a piveridine with a 3-methoxyphenyl substituent can be converted to the corresponding 3-hydroxyphenyl substituted piveridine.
例えば、メトキシ基は、臭化水素酸−酢酸、三臭化ホウ
素などを作用させることによってヒドロキシ基に変換さ
れ得る。このようなエーテル開裂法は、当業者によく知
られており、例えば米国特許明細書第332413y号
が参照され得る。対応する3ーヒドロキシフェニル置換
ピベリジンは、鎮痛剤として有用であると共に、他のピ
ベリジン化合物を製造するため中間体としても有用であ
る。ピべIJジン化合物の塩は、アミン塩の製造に使用
される普通の方法によって製造される。For example, a methoxy group can be converted to a hydroxy group by the action of hydrobromic acid-acetic acid, boron tribromide, and the like. Such ether cleavage methods are well known to those skilled in the art and reference may be made, for example, to US Pat. No. 3,324,13y. The corresponding 3-hydroxyphenyl-substituted piverizines are useful as analgesics and as intermediates for the preparation of other piveridine compounds. Salts of Pibe IJ gin compounds are prepared by conventional methods used for the preparation of amine salts.
特に、ピベリジン化合物の酸付加塩は、pKa値が約4
より小さい適当な酸とピベリジン化合物を、一般に非反
応性有機溶媒中で反応させることによって製造される。
適当な酸には、塩酸、臭化水素酸、ョウ化水素酸、硫酸
、リン酸などの鉱酸が含まれる。有機酸もまた使用でき
、例えば酢酸、p−トルヱンスルホン酸、クロロ酢酸な
どが用いられる。この反応に通常使用される溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーナル
、酢酸エチルなどがある。四級塩は、一般に同様の方法
でピベリジン化合物を硫酸ァルキルまたはハロゲン化ア
ルキル(例えば硫酸メチル、ョウ化メチル、臭化エチル
、ョウ化プロピルなど)と反応させることにより製造さ
れる。本明細書で新規ピベリジン類について述べるとき
は、同時にその塩も含まれているものと理解されるべき
である。In particular, the acid addition salt of the piverizine compound has a pKa value of about 4.
They are prepared by reacting a smaller suitable acid with a piverizine compound, generally in a non-reactive organic solvent.
Suitable acids include mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydrobrodic, sulfuric, phosphoric, and the like. Organic acids can also be used, such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, chloroacetic acid, and the like. Solvents commonly used for this reaction include acetone, tetrahydrofuran, diethylenal, and ethyl acetate. Quaternary salts are generally prepared in a similar manner by reacting a piverdine compound with an alkyl sulfate or alkyl halide (eg, methyl sulfate, methyl iodide, ethyl bromide, propyl iodide, etc.). When the novel piberidines are mentioned herein, it should be understood that their salts are also included.
例えば1・3・4−トリアルキルー4ーアリールピベリ
ジンが記載されているときはそのシス体、トランス体、
シスートランスの混合物およびそれらの塩が包含される
。一般に、本発明の新規ピベリジン類は、人間に対して
使用するのに価値ある化合物である。For example, when 1,3,4-trialkyl-4-arylpiveridine is described, its cis form, trans form,
Cis-trans mixtures and their salts are included. In general, the novel piveridines of the present invention are valuable compounds for use in humans.
近年、麻薬中毒の治療のために強力な麻薬浩抗剤が強く
求められている。本発明のトランス−1・3・4ートリ
置換−4ーアリールピベリジン類は、強い麻薬桔抗剤で
あり、かつ鎮痛作用をも有している。また、シス−1・
3・4−トリ置換−4ーアリールピベリジン類は麻薬浩
抗I性鎮痛剤(Mrcotica籾nists)として
特に有用であり、殆んど耽溺性を示さない。これらの化
合物は、経口的もしくは非経口的に投与され得る。経口
投与のためには、これらは錠剤または例えば水のような
適当な担体に溶解または懸濁した液剤の形に製剤される
。一般に、投与量は体重もしくは個々の必要性に応じて
決定される。有効成分を例えば錠剤の形にする場合にお
いて、より低い用量もしくは分割した用量で使用される
べきときは、錠剤には刻み目が入れられてもよい。皮下
注射投与は、活性物質を、例えば水中にアセトン分散懸
濁液として実施することができる。本発明の代表的化合
物の生理活性を、マウスにおけるライジング試験(Mi
thimgtests)およびラットにおけるテール・
ヒート試験(tailheatにsts)で検定した。In recent years, there has been a strong demand for powerful narcotic blockers for the treatment of drug addiction. The trans-1,3,4-trisubstituted-4-arylpiveridines of the present invention are strong anti-narcotic agents and also have analgesic effects. Also, cis-1・
3,4-Trisubstituted-4-arylpiverizines are particularly useful as narcotic analgesics and exhibit little addictive properties. These compounds can be administered orally or parenterally. For oral administration, they are formulated in the form of tablets or solutions dissolved or suspended in a suitable carrier such as water. Generally, the dosage will be determined according to body weight or individual needs. When the active ingredient is put into tablet form, for example, the tablets may be scored if they are to be used in lower or divided doses. Subcutaneous injection administration can be carried out as a suspension of the active substance, for example in acetone, in water. The physiological activity of representative compounds of the present invention was evaluated in a mouse writhing test (Mi
thimgtests) and tail in rats.
It was tested using a heat test (sts on tailheat).
1 ラィジング試験(表1)
体重20〜22夕のマウスを用い、酢酸を腹腔内に注射
して、腹筋の収縮、後肢の伸張および体駆の反転によっ
て特徴づけられる苦悶(Mithe)を譲導した。1. Writhing test (Table 1) Using mice weighing 20-22 mm, acetic acid was intraperitoneally injected to induce writhing (mithe) characterized by contraction of the abdominal muscles, extension of the hind limbs, and reversal of body movements. .
被鹸化合物で処置した5匹1群のマウスにおける苦悶の
回数を無処置の5匹のコントロール群のそれと比較した
。苦悶回数の40%以上の減少は有効と考えられる。ア
スピリンの50雌/k9の経口投与により苦悶回数は減
少する。表1に示す“時間”は、被験化合物を経口(O
R)または皮下(SC)投与した後酢酸を腹腔内に投与
するまでの時間である。2 テール・ヒート試験(表U
)
体重70〜80夕のラットを用い、ニクロム線を通した
2本の金属管の上にラットの尾部を乗せた。The frequency of writhing in a group of five mice treated with a saponified compound was compared with that in an untreated control group of five mice. A reduction of 40% or more in the number of times of distress is considered effective. Oral administration of aspirin at 50 females/k9 reduces the frequency of writhing. The “time” shown in Table 1 refers to the time when the test compound was administered orally (O
R) or the time from subcutaneous (SC) administration to intraperitoneal administration of acetic acid. 2 Tail heat test (Table U
) A rat weighing 70 to 80 mm was used, and its tail was placed on two metal tubes through which a nichrome wire was passed.
この抵抗線に通電して発熱させ、通電開始から挙尾反射
までの時間を測定した。1群5匹の被鹸化合物投与群の
反射時間を5匹のコント。This resistance wire was energized to generate heat, and the time from the start of energization to the tail-raising reflex was measured. The reflex times of the saponified compound-administered group (5 animals per group) were compared with 5 animals.
ール群のそれと比較し、スチューデント“t”法により
統計処理して(95%)、有効性を確かめた。The efficacy was confirmed by comparing it with that of the control group and performing statistical analysis (95%) using the Student's "t" method.
プロポキシフェンを皮下投与した場合は、2.0の9/
k9で活性を示す。表1マヮス・ラィジング法
化合物番号と化合物名の対照
1トランス一1・3・4ートリメチルー4ーフエニルピ
ベリジン2 シスー1・3ージメチルー4ーエチルー4
−フェニルピベリジン塩酸塩3 トランス一1・3−ジ
メチルー4ープロピルー4−(3−メトキシフェニル)
ピベリジン臭化水素酸塩4 シス−1−シクoプロピル
メチル−3ーメチル−4ーェチルー4ーフェニルピベリ
ジン臭化水素酸塩5 シス−1−(2−フヱニルエチル
)一3−メチル−4−エチル−4ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩6 シスー1−(2−フエニルエチル)一
3ーメチル−4−プロピルー4−フエニルピベリジン臭
化水素酸塩7 シスー1ーシクロプロピルメチルー3−
メチル−4−プロピル−4−フェニルピベリジン臭化水
素酸塩8 トランス−1ーアリルー3−メチル一4ー
フ。When propoxyphene is administered subcutaneously, 9/2.0
Shows activity at k9. Table 1 Comparison of compound numbers and compound names using Mathus-Rising method 1 trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine 2 cis-1,3-dimethyl-4-ethyl-4
-Phenylpiveridine hydrochloride 3 trans-1,3-dimethyl-4-propyl-4-(3-methoxyphenyl)
Piveridine hydrobromide 4 Cis-1-cyclopropylmethyl-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 5 Cis-1-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-ethyl -4-phenylpiveridine hydrobromide 6 cis-1-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 7 cis-1-cyclopropylmethyl-3-
Methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 8 trans-1-aryl-3-methyl-4-ph.
ロピルー4一(3ーメトキシフエニル)ピベリジン臭化
水素酸塩9 トランス−1−シクロプロピルメチル−3
ーメチル−4−プロピルー4一(3ーメトキシフェニル
)ピベリジン臭化水素酸塩10 シスー1・3ージメチ
ルー4ープロピルー4−(3ーメトキシフェニル)ピベ
リジン臭化水素酸塩11 トランス一3ーメチルー4ー
プロピルー4−(3−ヒドロキシフエニル)ピベリジン
12トランス一1一(2ーフエニルエチル)一3−メチ
ル−4−プロピル−4−(3−ヒドロキシフェニル)ピ
ベリジン臭化水素酸塩13 シスー1・3ージメチル−
4ープロピルー4−(3−ヒドロキシフェニル)ピベリ
ジン臭化水素酸塩14 シス−1・3・4−トリメチル
ー4ーフエニルピベリジン臭化水素酸塩15 シス−1
ーアリルー3・4−ジメチル−4ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩16 シスー3ーメチルー4ープoピルー
4一(3−メトキシフエニル)ピベリジン17 シス−
1ーアリル−3−メチル−4ープロピル−4−(3ーメ
トキシフエニル)ピベリジン臭化水素酸塩18 シス−
1−シクロプロピルメチル−3−メチル−4−プロピル
−4一(3−メトキシフエニル)ピベリジン臭化水素酸
塩19 シス−1−(2−フエニルエチル)−3−メチ
ル−4ープロピルー4一(3−メトキシフエニル)ピベ
リジン臭化水素酸塩20 シス−1−(2−フエニルエ
チル)−3ーメチルー4ープロピルー4一(3ーヒドロ
キシフエニル)ピベリジン21 シス−1−エチル−3
・4−ジメチル−4−フェニルピベリジン臭化水素酸塩
22 トランス−1−プロピル−3・4−ジメチル−4
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩23 トランス一1
−エチル−3・4−ジメチル−4ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩24 シスー(2−ペンゾイルエチル)−
3・4−ジメチル−4ーフェニルピベリジン臭化水素酸
塩25 シス−1ーシクロフ。Ropyru 4-(3-methoxyphenyl)piverizine hydrobromide 9 trans-1-cyclopropylmethyl-3
-Methyl-4-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 10 cis-1,3-dimethyl-4-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 11 trans-1-3-methyl-4-propyl-4- (3-Hydroxyphenyl)piveridine 12 trans-11-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine hydrobromide 13 cis-1,3-dimethyl-
4-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine hydrobromide 14 cis-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 15 cis-1
-Aryru-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 16 cis-
1-Allyl-3-methyl-4-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 18 cis-
1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 19 Cis-1-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-propyl-4-(3 -methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 20 cis-1-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine 21 cis-1-ethyl-3
・4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 22 trans-1-propyl-3,4-dimethyl-4
-Phenylpiveridine hydrobromide 23 trans-1
-Ethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 24 cis(2-penzoylethyl)-
3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 25 cis-1-cyclof.
ロピルメチルー3 .4−ジメチル−4−フェニルピベ
リジン臭化水素酸塩26 トランス一1ーシクロプロピ
ルメチルー3・4ージメチルー4−フェニルピベリジン
臭化水素酸塩27 トランス一1一〔2一(4ーニトロ
フエニル)エチル〕−314−ジメチル−4−フエニル
ピベリジン塩酸塩28 トランス−1−(3−フエニル
−3−ヒドロキシプロピル)一3・4ージメチル−4−
フエニルピベリジン塩酸塩29 シス−1−(3−フエ
ニル−3−ヒドロキシプ。Lopylmethyl-3. 4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 26 trans-1-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 27 trans-111[21(4-nitrophenyl ) Ethyl]-314-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrochloride 28 trans-1-(3-phenyl-3-hydroxypropyl)-3,4-dimethyl-4-
Phenylpiveridine Hydrochloride 29 Cis-1-(3-phenyl-3-hydroxyp.
ピル)一314ージメチルー4ーフエニルピベリジン塩
酸塩30 トランス一1−〔2−(4−アミノフヱニル
)エチル〕一3・4−ジメチルー4−フエニルピベリジ
ン塩酸塩31トランス−1−〔2一(4−ヒドロキシフ
エニル)エチル〕一3・4−ジメチル−4ーフエニルピ
ベリジン臭化水素酸塩32 シスー113ージメチル−
4ーエチル−4一(3−メトキシフヱニル)ピベリジン
臭化水素酸塩33 トランス一1ーシクロプロピルメチ
ルー3・4−ジメチルー4−(3ーメトキシフエニル)
ピベリジン34 シス−1・3ージメチル−4ープロピ
ル−4ーフエニルピベリジン35 トランス−1−シク
ロプロピルメチル−3・4−ジメチル−4ーフェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩36 トランス−1・3−ジメチ
ル−4−エチル−4−フェニルピベリジン臭化水素酸塩
37 トランス−1ーシクロプロピルメチルー3−メチ
ル−4−エチル一4−フエニルピベリジン臭化水素酸塩
38 トランス一1・3−ジメチル−4−プロピル−4
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩39 トランス一3
−メチル一4ープロピル−4ーフエニルピベリジン40
トランス−1ーアリルー3−メチル一4−プロピルピ
ベリジン臭化水素酸塩41 トランス一1−シクロプロ
ピルメチル一3ーメチル−4ープロピルー4ーフエニル
ピベリジン臭化水素酸塩42 トランス一1−(2ーフ
ヱニルエチル)一3−メチル−4−プロピルー4ーフエ
ニルピベリジン臭化水素酸塩43 シスー1・3ージメ
チルー4ープロピル−4一(3−ヒドロキシフェニル)
ピベリジン塩酸塩44 シスー1・3ージメチルー4−
プロピルー4ーフエニルピベリジン下記の実施例は、本
発明をより完全に説明するために示されたものである。Pill)-314-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrochloride 30 trans-1-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrochloride 31 trans-1-[ 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 32 cis-113-dimethyl-
4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide 33 trans-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)
Piveridine 34 Cis-1,3-dimethyl-4-propyl-4-phenylpiveridine 35 Trans-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 36 Trans-1. 3-dimethyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 37 trans-1-cyclopropylmethyl-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 38 trans -1,3-dimethyl-4-propyl-4
-Phenylpiveridine hydrobromide 39 trans-3
-Methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine 40
trans-1-aryl-3-methyl-4-propylpiveridine hydrobromide 41 trans-1-cyclopropylmethyl-3-methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 42 trans-1- (2-phenylethyl)-3-methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 43 cis-1,3-dimethyl-4-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)
Piveridine Hydrochloride 44 Cis-1,3-dimethyl-4-
Propyl-4-phenylpiveridine The following examples are presented in order to more fully illustrate the invention.
実施例はもっぱら例示のためであって、発明の範囲を制
限しようとするものではない。実施例には、同定資料と
して、沸点もしくは融点と元素分析値が示されている。
実施例 1トランス一1・3・4−トリメチルー4ーフ
エニルピベリジンA 2・3ージメチルー3ーフエニル
ー1ーピロリン150夕をメチルエチルケトン325c
cに溶かした溶液に、0.虫時間をかけてジメチル硫酸
94.87夕を滴下した。The examples are intended to be illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention. In the examples, boiling points or melting points and elemental analysis values are shown as identification data.
Example 1 Trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiberidine A 2,3-dimethyl-3-phenyl-1-pyrroline 150 and methyl ethyl ketone 325C
Add 0.0% to the solution dissolved in c. 94.87 g of dimethyl sulfate was added dropwise over a period of time.
反応混液を2時間加熱還流した。反応涙液を約25oo
まで冷した後、0.虫時間をかけて水575ccを滴下
し、この水性反応混液を3時間加熱還流した。反応混液
を約2500まで冷し、室温で1数時間損拝した。生成
物は単離することなく、塩の形で工程Bに供した。B
上記反応鶴液に50%水酸化ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とし、pHを約11とした。The reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. Approximately 25 oo of reactive tear fluid
After cooling to 0. 575 cc of water was added dropwise over a period of time, and the aqueous reaction mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to about 2,500 ml and left at room temperature for several hours. The product was subjected to step B in salt form without being isolated. B
A 50% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to make it alkaline, and the pH was adjusted to about 11.
アルカリ性水溶液をジェチルェーテルで抽出し、エーテ
ル抽出液を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去して
2−ヱキソメチレンー1・3−ジメチル−3ーフエニル
ピロリジン160.5夕を得た。Bp66一7400(
0.05肋Hg)C 2−エキソメチレンー1・3ージ
メチルー3−フエニルピロリジン190夕をジヱチルエ
ーナル4000ccに溶かした溶液に、コンゴーレッド
試験紙で酸性を示すまで50%テトラフルオロホウ酸−
エタノール溶液を加えた。析出したテトラフルオロホゥ
酸1・2・3ートリメチルー3ーフェニル−1ーピロリ
ニウムを炉取し、乾燥した。Mp143−14400分
析値 C,3日,8NBF4
計算値 C56.75:日6.60:N5.09実験値
C57.79:日6.80;N5.79D テトラフ
ルオロホウ酸112・3ートリメチル−3ーフエニルー
1ーピロリニウム17夕をジクロロメタン400ccに
溶かした溶液を氷−水浴中で鷹拝して0℃まで冷した。The alkaline aqueous solution was extracted with diethyl ether, and the ether extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 160.5 g of 2-exomethylene-1,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidine. Bp66-7400 (
0.05% Hg) C 50% tetrafluoroboric acid was added to a solution of 190 ml of 2-exomethylene-1,3-dimethyl-3-phenylpyrrolidine dissolved in 4000 cc of diethyl ether until it showed acidity with Congo red test paper.
Added ethanol solution. The precipitated 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-1-pyrrolinium tetrafluoroborate was collected in a furnace and dried. Mp143-14400 Analysis value C, 3 days, 8NBF4 Calculated value C56.75: Day 6.60: N5.09 Experimental value C57.79: Day 6.80; N5.79D Tetrafluoroboric acid 112,3-trimethyl-3-phenyl A solution of 1-pyrrolinium 17 dissolved in 400 cc of dichloromethane was cooled to 0°C in an ice-water bath.
2.斑時間をかけてジアゾメタンのジェチルェーテル溶
液を滴下し、反応混液を25ooまで暖めて1幼時間塊
拝した。溶媒を減圧下に留去して、固形物としてテトラ
フルオロホウ酸1・2・3ートリメチル−3ーフエニル
−1・2−メチレンピロリジニウムを得た。Mp151
−155qo分析値 C,4日2ぶBF4
計算値 C58.15:日6.97;N4.84実測値
C58.02;日7.12:N5.01上記のA、B
、C、Dの工程を経て、さらに下記のテトラフルオロホ
ゥ酸1・2・3−トリ置換一3−アリールー1・2−メ
チルピロリジニウムが得られた。2. A solution of diazomethane in diethyl ether was added dropwise over a period of time, and the reaction mixture was warmed to 25°C and stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-1,2-methylenepyrrolidinium tetrafluoroborate as a solid. Mp151
-155qo Analysis value C, 4 days 2buBF4 Calculated value C58.15: Day 6.97; N4.84 Actual value C58.02; Day 7.12: N5.01 Above A, B
, C, and D, the following 1,2,3-trisubstituted 1,2,3-aryl-1,2-methylpyrrolidinium tetrafluoroborate was obtained.
テトラフルオロホウ酸1・2ージメチル−3ーエチル−
3−フエニルー1・2ーメチレンピロリジニウム分析値
C,5日22NBF4
計算値 C59.42;日7.32:N4.62実験値
C59.23;日7.48;N4.37テトラフルオ
ロホウ酸1・2・3ートリメチルー3(3ーメトキシフ
エニル)−1・2ーメチレンピロリジニウム Mp98
−101℃分析値 C,5日22NOBF4
計算値 C56.45;日6.95:N4.39実験値
C56.17;日7.14;N4.39テトラフルオ
ロホウ酸1・2ージメチルーn−プロピル−3−(3−
メトキシフエニル)−1・2−〆チレンピロリジニウム
Mp121一124o○分析値 C,7日26NOB
F4計算値 C58.80;日7.55;N4.03実
験値 C58.77;日7.69;N4.21E テト
ラフルオロホウ酸1・2・3−トリメチルー3ーフエニ
ル−1・2−メチレンピロリジニウムを、油裕中、18
0qoで45分間加熱した。1,2-dimethyl-3-ethyl tetrafluoroborate
3-Phenyl-1,2-methylenepyrrolidinium Analysis value C, 5 days 22NBF4 Calculated value C59.42; Day 7.32: N4.62 Experimental value C59.23; Day 7.48; N4.37 Tetrafluoroboric acid 1,2,3-trimethyl-3(3-methoxyphenyl)-1,2-methylenepyrrolidinium Mp98
-101℃ Analysis value C, 5 days 22NOBF4 Calculated value C56.45; Day 6.95: N4.39 Experimental value C56.17; Day 7.14; N4.39 1,2-dimethyl-n-propyl-tetrafluoroborate 3-(3-
Methoxyphenyl)-1,2-ethylenepyrrolidinium Mp121-124o○ Analysis value C, 7 days 26 NOB
F4 calculated value C58.80; day 7.55; N4.03 experimental value C58.77; day 7.69; N4.21E Tetrafluoroboric acid 1,2,3-trimethyl-3-phenyl-1,2-methylenepyrrolidi Nium, Yu Yuchu, 18
Heated for 45 minutes at 0qo.
結晶性残簿は、テトラフルオロホゥ酸1・314−トリ
メチル−4−フエニル−114・506−テトラヒドロ
ピリジニウムであった。F 上記結晶性残澄をエタノー
ルに溶かし、混合液がアルカリ性となるまで20%水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。The crystalline residue was 1,314-trimethyl-4-phenyl-114,506-tetrahydropyridinium tetrafluoroborate. F The above crystalline residue was dissolved in ethanol, and a 20% aqueous sodium hydroxide solution was added until the mixture became alkaline.
この混合液をジェチルェ−テルで抽出し、エーテル抽出
液を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を蟹去して、油状
物質として1・3・4−トリメチル−4−フエニル−1
04・516−テトラヒドロピリジンを得た。Bp76
−8000(0.5側Hg)分析値 C,4日,ぶ
計算値 C83.53;日9.51;N6.96実験値
C83.47;日9.42;N6.74上記の方法に
より、さらに下記の1・314ートリ置換−4ーァリー
ル−1・4・5・6一テトラヒドロピリジンが得られた
。This mixture was extracted with diethyl ether, and the ether extract was washed with water and dried. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 1,3,4-trimethyl-4-phenyl-1 as an oil.
04.516-tetrahydropyridine was obtained. Bp76
-8000 (Hg on 0.5 side) Analysis value C, 4 days, Calculated value C83.53; Day 9.51; N6.96 Experimental value C83.47; Day 9.42; N6.74 By the above method, Furthermore, the following 1,314-trisubstituted-4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine was obtained.
1・3−ジメチル−4−n−プロピル−4ーフエニルー
1・4・5・6一テトラヒドロピリジンBp90−95
午0(0.15肌Hg)分析値 C,6日23N
計算値 C83.79:HIO.11:N6.11実験
値 C83.86:日9.86:N5・931・3−ジ
メチル−4ーエチル−4−(3−メトキシフエニル)−
1・4・516−テトラヒドロピリジン Bpl18−
12500(0.1柳Hg)分析値 C,6日23NO
計算値 C78.32;日9.45:N5.71実験値
C78.10;日9.24:N5.721・3−ジメ
チルー4一nープロピルー4−(3−メトキシフエニル
)−1・4.5.6−テトラヒドロピリジン Bp12
4一135q0(0.1肋Hg)分析値 C,7日25
NO計算値 C78.72;日9.71:N5.40実
験値 C78.48:日9.80:N5.43G113
・4−トリメチル−4ーフエニル−1・4・5・6−テ
トラヒドロピリジン50夕を、水素化ホウ素ナトリウム
38夕を含むテトラヒドロフラン2600ccに加え、
氷−水浴中で蝿拝して5℃に冷した。1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridine Bp90-95
Noon 0 (0.15 skin Hg) Analysis value C, 6th day 23N Calculated value C83.79: HIO. 11: N6.11 experimental value C83.86: day 9.86: N5・931・3-dimethyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-
1,4,516-tetrahydropyridine Bpl18-
12500 (0.1 Yanagi Hg) Analysis value C, 6th 23NO
Calculated value C78.32; Sun 9.45: N5.71 Experimental value C78.10; Sun 9.24: N5.721.3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1.4. 5.6-tetrahydropyridine Bp12
4-135q0 (0.1 Hg) analysis value C, 7th day 25
NO calculation value C78.72; Sun 9.71: N5.40 Experimental value C78.48: Sun 9.80: N5.43 G113
・Add 50 parts of 4-trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridine to 2,600 cc of tetrahydrofuran containing 38 parts of sodium borohydride,
Cooled to 5°C in an ice-water bath.
この溶液に氷酢酸578ccを、混液の温度を500と
1020の間に保つような速度で加えた。次いで反応混
液を1oo0で0.5時間濃伴し、さらに1時間加熱還
流した。反応混液を約260まで冷し、25%水酸化ナ
トリウム溶液を加えてpHを11.5に調整した。この
アルカリ性渡液をジェチルェーテルで抽出した。ェー7
ル抽出液は水で洗総し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を炉去し、減圧下に溶媒を留去して実質的に純粋な
トランス−1・304−トリメチル−4ーフェニルピベ
リジン47夕を得た。Bp90一9か0(0.15肋H
g)分析値 C,4日2,N
計算値 C82.70;HIO.41:N6.89実験
値 C82.47:HIO.11;N7.03実施例
2トランス−1・3・4−トリメチル−4−フエニルピ
ベリジン臭化水素酸塩1・304ートリメチル−4−フ
エニル−1・4・5・6一テトラヒドロピリジン42夕
をエタノール450ccに溶かし、酸化白金4.0夕を
加え、室温で5蛇.s.i.の水素ガス雰囲気中で16
時間燈拝した。To this solution was added 578 cc of glacial acetic acid at a rate that maintained the temperature of the mixture between 500 and 1020 °C. The reaction mixture was then concentrated at 1oooO for 0.5 hour, and further heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to about 260 and the pH was adjusted to 11.5 by adding 25% sodium hydroxide solution. This alkaline liquid was extracted with diethyl ether. E7
The extract was washed with water and dried over sodium sulfate. The drying agent was removed in the oven, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain substantially pure trans-1.304-trimethyl-4-phenylpiberidine. Bp90-9 or 0 (0.15 ribs H
g) Analytical value C, 4 days 2, N Calculated value C82.70; HIO. 41: N6.89 experimental value C82.47: HIO. 11; N7.03 Example
2-trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide 1,304-trimethyl-4-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridine 42% was dissolved in 450 cc of ethanol, Add 4.0% platinum oxide and heat at room temperature. s. i. 16 in a hydrogen gas atmosphere of
I worshiped the time light.
反応混液を炉過し、炉液を減圧下に蒸発乾園した。残留
する油状残澄をジェチルェーテルに溶かし、臭化水素ガ
スを導入した。結晶性塩を炉取し、イソプロピルエーテ
ル100cc、イソプロパノール300ccおよびエタ
ノール350ccから再結晶した。生成物を炉取し、乾
燥して純度80%のトランス−1・3・4−トリメチル
山4−フエニルピベリジン臭化水素酸塩31.3夕を得
た。Mp242−245℃分析値 C,4日22NBr
計算値 C59.16:日7.80;N4.93実験値
C59.29:日8.06;N5.09実施例 3−
7実施例2記載の方法により、以下の1・3・4ートリ
置換−4−アリールピベリジンを対応する103・4ー
トリ置換−4−アリールー1・4・516−テトラヒド
ロピリジンから製造し、更に臭化水素と反応させて対応
する臭化水素酸塩を得た。The reaction mixture was filtered through a furnace, and the furnace liquid was evaporated under reduced pressure. The remaining oily residue was dissolved in diethyl ether and hydrogen bromide gas was introduced. The crystalline salt was collected in an oven and recrystallized from 100 cc of isopropyl ether, 300 cc of isopropanol and 350 cc of ethanol. The product was collected in an oven and dried to obtain 31.3 g of trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide with a purity of 80%. Mp242-245℃ Analysis value C, 4 days 22NBr Calculated value C59.16: Day 7.80; N4.93 Experimental value C59.29: Day 8.06; N5.09 Example 3-
7 The following 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiveridines were prepared from the corresponding 103,4-trisubstituted-4-aryl-1,4,516-tetrahydropyridines by the method described in Example 2, and Reaction with hydrogen bromide gave the corresponding hydrobromide salt.
トランス−1・4−ジメチル−3−エチル−4−フヱニ
ルピベリジン臭化水素酸塩 Mp230qC以上(分解
)分析値 C,5日24NBr
計算値 C60.40;日8.11;N4.70実験値
C60.34;日8.12;N4.47トランス一1
・4−ジメチル−3−n−プロピルー4−フェニルピベ
リジン臭化水素酸塩Mp256℃(分解)
分析値 C,6日26NBr
計算値 C61.54:日8.39:N4.49実験値
C61.74:日8.47:N4.44トランス一1
−フエネチル−3一n−プロピル−4ーメチル−4−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp228−230q
o分析値 C22日32NBr
計算値 C67.班:日8.24:N3.59実験値
C67.96;日8.04:N3.77トランス一1−
シクロプロピルメチル−3一n−プロピル−4−メチル
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp165.5一
167.5こC分析値 C,虹3ふBr計算値 C64
.77;日8.58;N3.磯実験値 C64.50:
日8.82:N3.86トランス一1ーアリルー3一n
ープロピル−4ーメチルーフェニルピベリジン臭化水素
酸塩Mp169−17が○分析値 C,8日28NBr
計算値 C63.90;日8.34:N4.14実験値
C63.61:日8.12:N4.38実施例 8シ
ス−1・3・4ートリメチルー4ーフエニルピベリジン
5%パラジウム−炭素3.6夕を含む氷酢酸900cc
に1・3・4ートリメチル−4ーフエニルー1・4・5
・6一テトラヒドロピリジン56.0夕を溶かし、室温
で5血.s.i.の水素雰囲気中で4時間濃伴した。Trans-1,4-dimethyl-3-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp230qC or higher (decomposition) Analysis value C, 5 days 24NBr Calculated value C60.40; Day 8.11; N4. 70 Experimental value C60.34; Sun 8.12; N4.47 Trans-1
・4-dimethyl-3-n-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp256℃ (decomposition) Analytical value C, 6 days 26NBr Calculated value C61.54: Day 8.39: N4.49 Experimental value C61 .74: Sun 8.47: N4.44 Trans-1
-Phenethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp228-230q
o Analysis value C22 day 32NBr Calculated value C67. Group: Sun 8.24: N3.59 experimental value
C67.96; Sun 8.04: N3.77 Trans-1-
Cyclopropylmethyl-3-n-propyl-4-methylphenylpiveridine hydrobromide Mp165.5-167.5C Analysis value C, Niji 3F Br calculation value C64
.. 77; Sun 8.58; N3. Iso experimental value C64.50:
Sun 8.82: N3.86 Trans 11-Ariru 31n
-Propyl-4-methyl-phenylpiveridine hydrobromide Mp169-17 is ○Analytical value C, 8 days 28NBr Calculated value C63.90; Day 8.34: N4.14 Experimental value C63.61: Day 8. 12:N4.38 Example 8 900cc of glacial acetic acid containing 5% cis-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine and 3.6% palladium-carbon
1,3,4-trimethyl-4-phenyl-1,4,5
・Dissolve 56.0% of 6-tetrahydropyridine and stir at room temperature. s. i. The mixture was concentrated in a hydrogen atmosphere for 4 hours.
反応混液を水400ccでうすめ、減圧濃縮し、水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。アルカリ
性水溶液をジェチルェーテルで抽出し、エーテル抽出液
を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を蟹去すると、シス
−1・3・4ートリメチルー4−フェニルピベリジンが
得られ、本品は臭化水素との反応により臭化水素酸塩に
導かれた。Mp230一23が0分析値 C.4日22
NBr
計算値 C59.16:日7.80:N4・93実験値
C59.34:日7.59:N5.09実施例 9一
14実施例8記載の方法により、以下の1・3・4−ト
リ置換−4ーアリールピベリジンを対応する1・3・4
ートリ置換−4ーアリールー1・4・5・6−テトラヒ
ドロピリジンから製造し、更に各臭化水素酸塩を製造し
た。The reaction mixture was diluted with 400 cc of water, concentrated under reduced pressure, and made alkaline by adding an aqueous sodium hydroxide solution. The alkaline aqueous solution was extracted with diethyl ether, and the ether extract was washed with water and dried. Removal of the solvent under reduced pressure gave cis-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine, which was converted into the hydrobromide salt by reaction with hydrogen bromide. Mp230-23 is 0 analysis value C. 4th 22nd
NBr Calculated value C59.16: Sun 7.80: N4 93 Experimental value C59.34: Sun 7.59: N 5.09 Example 9-14 By the method described in Example 8, the following 1, 3, 4- Tri-substituted-4-arylpiveridine corresponding to 1,3,4
-Trisubstituted-4-aryl was prepared from 1,4,5,6-tetrahydropyridine, and each hydrobromide salt was further prepared.
シスー1・4−ジメチルー3−エチル一4ーフェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩 Mpl96一199℃分析値
C,5日24NBr計算値 C60.40:日8.11
:N4.70実験値 C60.17:日7.90:N4
.70シスー1・4−ジメチル−3一nープロピルー4
−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp208一21
100分析値 C,6日26NBr
計算値 C61.54:日8.39;N4.49実験値
C61.53:日8.10:N4.46シスー1−ベ
ンチルー3−nープロピルー4ーメチル−4−フヱニル
ピベリジン臭化水素酸塩Mp162−164q0分析値
C2虹34NBr
計算値 C65.21;日9.30;N3.80実験値
C65.28:日9.17:N3.92シスー1ーア
リル−3−nープロピル−4−メチル−4−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Mp240一2420分析値 C
.8日28NBr
計算値 C63.90:日8.34:N4.14実験値
C64.27:日8.40:N4.24シス−1ーフ
エネチル−3一nープロピルー4ーメチルー4−フェニ
ルピベリジン臭化水素酸塩Mpl92−19400分析
値 C23日32NBr
計算値 C68.65;日8.02:N3.48実験値
C68.41:日7.93:N3.67シス−1ーシ
クロプロピルメチルー3一n−プロピルー4−メチル−
4ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp249.5
−251.5q0分析値 C,9日3ぶBr計算値 C
64.77:日8.58;N3.98実験値 C64.
98:日8.64;N3.92実施例 15シスー1・
3ージメチル−4一nープロピル−4−(3ーメトキシ
フエニル)ピベリジン実施例1記載の方法により、1・
3−ジメチルー4−2ープロピルー4一(3ーメトキシ
フエニル)一1・4・5・6一テトラヒドロピリジンを
対応する2ーメチル−3一nープロビル−3−(3−メ
トキシフェニル)一1ーピロリンから製造した。Cis-1,4-dimethyl-3-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mpl96-199℃ analysis value
C, 5th day 24NBr calculated value C60.40: day 8.11
:N4.70 experimental value C60.17: day 7.90: N4
.. 70cis-1,4-dimethyl-3-n-propyl-4
-Phenylpiveridine hydrobromide Mp208-21
100 Analysis value C, 6 days 26NBr Calculated value C61.54: Day 8.39; N4.49 Experimental value C61.53: Day 8.10: N4.46 cis-1-benzene-3-n-propyl-4-methyl-4-ph Enylpiveridine hydrobromide Mp162-164q0 Analysis value C2 Rainbow 34NBr Calculated value C65.21; Day 9.30; N3.80 Experimental value C65.28: Day 9.17: N3.92 cis-1-allyl- 3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp240-2420 analysis value C
.. 8 days 28NBr Calculated value C63.90: Day 8.34: N4.14 Experimental value C64.27: Day 8.40: N4.24 Cis-1-phenethyl-3-n-propyl-4-methyl-4-phenylpiberidine bromide Hydrogen salt Mpl92-19400 analytical value C23 day 32NBr calculated value C68.65; day 8.02: N3.48 experimental value C68.41: day 7.93: N3.67 cis-1-cyclopropylmethyl-31n -Propyl-4-methyl-
4-phenylpiveridine hydrobromide Mp249.5
-251.5q0 analysis value C, 9 days 3bu Br calculation value C
64.77: Sun 8.58; N3.98 experimental value C64.
98: Sun 8.64; N3.92 Example 15 Sis 1・
3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine By the method described in Example 1, 1.
3-dimethyl-4-2-propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridine from the corresponding 2-methyl-3-n-propyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-pyrroline Manufactured.
5%パラジウム−炭素8.0夕をエタノール650cc
に加え、1・3ージメチル−4一n−プロビルー4一(
3ーメトキシフエニル)一1・4・5・6一テトラヒド
ロピリジン81夕を溶かして室温下、5血.s.i.の
水素雰囲気中で16時間磯拝した。5% palladium-carbon 8.0 liters in ethanol 650cc
In addition to 1,3-dimethyl-41 n-probyl-41 (
3-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyridine (81%) was dissolved at room temperature. s. i. Iso worshiped for 16 hours in a hydrogen atmosphere.
反応混液を炉過し、炉液を減圧下に蒸発して油状の生成
物を得た。実施例2の方法で臭化水素酸塩を製造して、
シス−1・3−ジメチル−4一nープロピル−4一(3
ーメトキシフエニル)ピベリジン臭化水素酸塩44夕を
得た。Mp167一169.yo分析値 C,7日28
NOBr計算値 C59.65;日8.24;N4.0
9実験値 C59.88:日8.46;N4.00実施
例 16トランス一3・4−ジメチル−4−フエニルピ
ベリジントランス−1・3・4ートリメチルー4ーフエ
ニルピベリジン32.3夕をジクロロメタン300cc
に溶かし、クロロギ酸フェニルをジクロロメタン75c
cに溶かした溶液を加え、室温で1餌時間鷹拝した後、
2時間加熱還流した。The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain an oily product. Producing hydrobromide by the method of Example 2,
cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3
-methoxyphenyl)piverizine hydrobromide was obtained. Mp167-169. yo analysis value C, 7 days 28
NOBr calculation value C59.65; day 8.24; N4.0
9 Experimental value C59.88: Day 8.46; N4.00 Example 16 Trans-1,3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine Trans-1,3,4-trimethyl-4-phenylpiveridine 32. 3 evenings of dichloromethane 300cc
Dissolve phenyl chloroformate in dichloromethane 75c
After adding the solution dissolved in c and feeding for one hour at room temperature,
The mixture was heated under reflux for 2 hours.
反応混液を減圧下に蒸発乾固し、残糟に50%水酸化カ
リウム水溶液360ccとエタノール2000ccを加
え、さらに水1450ccでうすめた。このアルカリ性
混液を2独特間加熱還流した。反応混液をジヱチルェー
テルで抽出し、合併した抽出液を水洗後乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、トランス−3・4−ジメチル−4ー
フヱニルピベリジン23夕を得た。Bp78一84qo
(1.5側Hg)分析値 C,3日,ぶ
計算値 C82.48:HIO.12:N7.40実験
値 C82.60;HIO.34:N7.59実施例
17−22下記の3・4−ジ置換−4−アリールピベリ
ジンを対応する1・314ートリ置換−4−アリールピ
ベリジンから実施例16の方法で製造した。The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and 360 cc of a 50% aqueous potassium hydroxide solution and 2000 cc of ethanol were added to the residue, which was further diluted with 1450 cc of water. This alkaline mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was extracted with diethyl ether, and the combined extracts were washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 23 trans-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine. Bp78-84qo
(1.5 side Hg) Analysis value C, 3 days, calculated value C82.48: HIO. 12: N7.40 experimental value C82.60; HIO. 34:N7.59 Example
17-22 The following 3,4-disubstituted-4-arylpiveridines were prepared from the corresponding 1,314-trisubstituted-4-arylpiveridines by the method of Example 16.
シス−3−メチル一4ーエチル−4ーフエニルピベリジ
ン分析値 C,4日2,N
計算値 C82.70:HIO.41;N6.89実験
値 C82.88;HIO.11:N6.81シスー3
ーメチルー4−n−フ。Cis-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine Analysis value C, 4 days 2,N Calculated value C82.70: HIO. 41; N6.89 experimental value C82.88; HIO. 11:N6.81 Sis 3
-Methyl-4-n-ph.
ロピル−4−フエニルピベリジン分析値 C,5日23
N
計算値 C82.89;HIO.67;N6.44実験
値 C82.84:HIO.42:N6.24トランス
−3ーメチル−4−エチル一4ーフエニルピベリジン
Bplo0−10500(4側Hg)分析値 C,4日
2,N計算値 C82.70;HIO.41;N6.8
9実験値 C82.48;HIO.23;N7.15ト
ランス一3ーメチル−4一nープロピルー4ーフエニル
ピベリジン Bp133−140qC(5側Hg)分析
値 C,5日23N
計算値 C82.89;HIO.67;N6.44実験
値 C82.91;HIO.61:N6.15トランス
一3・4−ジメチルー4一(3−メトキシフエニル)ピ
ベリジン Bp150−155q○(3肌Hg)分析値
C,4日2,NO
計算値 C76.67:日9.65;N6.39実験値
C76.92;日9.91;N6.61トランス−3
−メチル−4ーエチル−4−(3−メトキシフエニル)
ピベリジン Bp145−150℃(5脚Hg)分析値
C,5日2ぶ○
計算値 C77.21;日9.94:N6.00実験値
C77.26:日9.71:N5.75実施例 23
シス−1−エチル−3・4−ジメチル−4−フエニルピ
ベリジン炭酸水素ナトリウム0.96夕をジメチルホル
ムァミド24ccに加え、シスー304−ジメチルー4
−フェニルピベリジン1.5夕を溶かし、これにョウ化
エチル1.14夕を加えた。Lopyl-4-phenylpiveridine analysis value C, 5th day 23
N Calculated value C82.89; HIO. 67; N6.44 experimental value C82.84: HIO. 42:N6.24 trans-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine
Bplo0-10500 (4th side Hg) analysis value C, 4 days 2, N calculated value C82.70; HIO. 41; N6.8
9 Experimental value C82.48; HIO. 23; N7.15 trans-3-methyl-4-propyl-4-phenylpiveridine Bp133-140qC (5-side Hg) analysis value C, 5 days 23N calculated value C82.89; HIO. 67; N6.44 experimental value C82.91; HIO. 61: N6.15 trans-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine Bp150-155q○ (3 skin Hg) Analysis value C, 4 days 2, NO Calculated value C76.67: Day 9.65 ; N6.39 experimental value C76.92; day 9.91; N6.61 trans-3
-Methyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)
Piveridine Bp145-150℃ (5 legs Hg) Analysis value C, 5 days 2bu○ Calculated value C77.21; Day 9.94: N6.00 Experimental value C77.26: Day 9.71: N5.75 Example 23
Add 0.96 ml of cis-1-ethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine sodium bicarbonate to 24 cc of dimethylformamide, and add cis-304-dimethyl-4-dimethyl-4.
- 1.5 hours of phenylpiberidine was dissolved, and 1.14 hours of ethyl iodide was added thereto.
反応泥液を1時間加熱還流した。反応鷹液を約2500
まで冷し、水250ccを加えてジェチルェーテルで抽
出した。エーテル抽出液を水洗乾燥し、減圧下に溶媒を
留去して油状の1−エチル−3・4−ジメチル−4−フ
ェニルピベリジン1.62を得た。これをジェチルェー
テルに溶かし、この溶液に臭化水素を加えた。析出する
結晶を炉取し、ィソプロパノール100ccとイソプロ
ピルェーテル30ccから再結晶して、シスー1ーエチ
ル−314−ジメチル−4−フエニルピベリジン臭化水
素酸塩1.61夕を得た。Mp224−22600分析
値 C,5日24NBr
計算値 C60.40;日8.11:N4.70実験値
C60.64;日7.83:N4.97実施例 24
−32下記化合物を実施例23の方法により対応する3
・4ージ置換−4−ァリールピベリジンを適当なァルキ
ル化剤と反応させて製造した。The reaction slurry was heated to reflux for 1 hour. Approximately 2,500 liters of reaction hawk solution
250 cc of water was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The ether extract was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.62 ml of oily 1-ethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiberidine. This was dissolved in diethyl ether and hydrogen bromide was added to this solution. The precipitated crystals were collected in a furnace and recrystallized from 100 cc of isopropanol and 30 cc of isopropyl ether to obtain 1.61 g of cis-1-ethyl-314-dimethyl-4-phenylpiberidine hydrobromide. Ta. Mp224-22600 Analysis value C, 5th 24NBr Calculated value C60.40; Day 8.11: N4.70 Experimental value C60.64; Day 7.83: N4.97 Example 24
-32 Compound 3 corresponding to the following compound by the method of Example 23
- Prepared by reacting 4-di-substituted-4-arylpiveridine with a suitable alkylating agent.
トランス−1一n−プロピルー3・4ージメチルー4ー
フェニルピベリジン臭化水素酸塩Mp214.5−21
70
分析値 C,6日26NBr
計算値 C61.54;日8.39;N4.49実験値
C61.57;日8.56:N4.54トランス−1
一(2ープロベニル)一3・4ージメチルー4−フェニ
ルピベリジン臭化水素酸塩Mpl94−195qC分析
値 C,幻24NBr
計算値 C61.94;日7.80:N4.51実験値
C62.20;日8.05:N4.63トランス−1
−シクロプロピルメチル−3・4−ジメチルー4ーフェ
ニルピベリジン臭化水素酸塩 Mpl97−19900
分析値 C,7日26NBr計算値 C62.96:日
8.08;N4.32実験値 C62.83:日8.3
0:N4.47トランス−1−〔2−(4ーニトロフエ
ニル)エチル〕一3・4ージメチル−4−フエニルピベ
リジン塩酸塩 Mp225一22800分析値 C2,
日27N202CI
計算値 C67.28;日7.26:N7.47実験値
C67.07:日7.38:N7.75トランス一1
一〔2−(4ーヒドロキシフエル)エチル〕3・4ージ
メチルー4−フエニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp2
53一255q○分析値 C2,日28NOBr計算値
C64.61;日7.23:N3.59実験値 C6
4.36:日7.29;N3.46トランス−1一(2
ープロベニル)一3・4−ジメチル−4一(3ーメトキ
シフエニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp145−1
47o0分析値 C,7日26NOBr計算値 C60
.00:日7.78:N4.12実験値 C59.81
:日7.96:N4.08トランス−1ーシクロプロピ
ルメチルー3・4ージメチル−4−(3ーメトキシフエ
ニル)ピベリジン塩酸塩 Mp186−18800分析
値 C.8日28NOCI
計算値 C69.77;日9.11;N4.52実験値
C69.54:日8.95;N4.75シス−1−(
2ープロベニル)−3・4−ジメチルー4−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Mpl95−1970分析値 C
,6日24NBr
計算値 C61.94;日7.80;N4.51実験値
C61.66;日7.53:N4.76シス−1ーシ
クロブチルメチル一3・4−ジメチル−4−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Mp250一25ぞ○分析値 C
,8日28NBr
計算値 C63.90:日8.34:N4.14実験値
C64.09:日8.38:N4.34実施例 33
トランス−1−フエナセチル−3・4ージメチルー4ー
フエニルピベリジン炭酸カリウム4.2夕と水22cc
を加えたメタノ−ル75ccに、トランス一3・4−ジ
メチルー4−フェニルピベリジン4.0夕を溶かして冷
却し、フェナセチルクロリド4.2夕を、反応温度を約
5−10℃に保つ速度で滴下した。trans-1-n-propyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp214.5-21
70 Analytical value C, 6th day 26NBr Calculated value C61.54; day 8.39; N4.49 experimental value C61.57; day 8.56: N4.54 trans-1
-(2-probenyl) -3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mpl94-195qC Analysis value C, Phantom 24NBr Calculated value C61.94; Day 7.80: N4.51 Experimental value C62.20; Sun 8.05: N4.63 Trans-1
-Cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mpl97-19900
Analysis value C, 7 days 26NBr calculated value C62.96: day 8.08; N4.32 experimental value C62.83: day 8.3
0:N4.47 trans-1-[2-(4nitrophenyl)ethyl]-13,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrochloride Mp225-22800 Analysis value C2,
Sun 27N202CI Calculated value C67.28; Sun 7.26: N7.47 Experimental value C67.07: Sun 7.38: N7.75 Trans-1
1[2-(4-Hydroxyfer)ethyl]3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp2
53-255q○ Analysis value C2, Sun 28 NOBr calculated value C64.61; Sun 7.23: N3.59 Experimental value C6
4.36: Sun 7.29; N3.46 Trans-1 (2
-probenyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide Mp145-1
47o0 analysis value C, 7 days 26NOBr calculation value C60
.. 00: Sun 7.78: N4.12 Experimental value C59.81
: Day 7.96: N4.08 trans-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrochloride Mp186-18800 Analysis value C. 8 days 28NOCI Calculated value C69.77; Day 9.11; N4.52 Experimental value C69.54: Day 8.95; N4.75 cis-1-(
2-probenyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mpl95-1970 analysis value C
, 6 days 24NBr Calculated value C61.94; Day 7.80; N4.51 Experimental value C61.66; Day 7.53: N4.76 Cis-1-cyclobutylmethyl-3,4-dimethyl-4-phenylpi Veridine hydrobromide Mp250-25○ Analysis value C
, 8 days 28NBr Calculated value C63.90: Day 8.34: N4.14 Experimental value C64.09: Day 8.38: N4.34 Example 33
trans-1-phenacetyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine potassium carbonate 4.2 hours and water 22 cc
Dissolve 4.0 ml of trans-13,4-dimethyl-4-phenylpiberidine in 75 cc of methanol containing 100 ml of phenacetyl chloride, cool it, and add 4.2 ml of phenacetyl chloride to a reaction temperature of about 5-10°C. It was dropped at a constant speed.
滴下終了後、反応混液を5一1oo○で0.虫時間鷹拝
し、さらに約24qoで15時間凝拝した。反応混液を
減圧下に濃縮し、残燈をジヱチルェーテルに溶かした。
エーテル溶液を、稀炭酸水素ナトリウム水溶液、稀塩酸
および水で順次洗総した。炭酸カリウムで乾燥後、乾燥
剤を炉去し、減圧下に溶媒を留去してトランス−1ーフ
エナセチル−3・4−ジメチル−4−フエニルピベリジ
ン4.3夕を得た。実施例 34
トランス一1−(2−フエニルエチル)−3・4ージメ
チルー4ーフヱニルピベリジントランス一1ーフエナセ
チル−3・4ージメチルー4−フエニルピベリジン4.
3夕をテトラヒドロフラン25ccに溶かした溶液に、
水素化アルミニウムリチウム3.2夕をテトラヒドロフ
ラン150ccに溶かした溶液を滴下した。After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was adjusted to 0.5-1oo○. I worshiped the hawk for insect time, and then worshiped for another 15 hours at about 24 qo. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residual light was dissolved in diethyl ether.
The ether solution was washed successively with dilute aqueous sodium bicarbonate solution, dilute hydrochloric acid and water. After drying with potassium carbonate, the desiccant was removed from the oven, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.3 g of trans-1-phenacetyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiberidine. Example 34 Trans-1-(2-phenylethyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine Trans-1-1-phenacetyl-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine4.
In a solution of 300g dissolved in 25cc of tetrahydrofuran,
A solution of 3.2 liters of lithium aluminum hydride dissolved in 150 cc of tetrahydrofuran was added dropwise.
反応混液を4時間加熱還流し、冷却後これを20%水酸
化ナトリウム水溶液6ccを含む水30ccに加えた。
アルカリ性水溶液をジェチルヱーテルで抽出し、抽出液
は水洗後乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の生成
物4.o夕を得た。この油状物をジェチルェーテルに溶
かし、臭化水素ガスを加え、トランス−1一(2ーフヱ
ニルヱチル)一3・4ージメチル−4−フェニルピベリ
ジン臭化水素酸塩2.8夕を得た。Mp256−258
00分析値 C2,日28NBr
計算値 C67.38:日7.54:N3.74実験値
C67.68:日7.81:N3.81実施例 35
−37下記の化合物を、対応する置換ピベリジンから実
施例34の方法で得た。The reaction mixture was heated under reflux for 4 hours, and after cooling, it was added to 30 cc of water containing 6 cc of a 20% aqueous sodium hydroxide solution.
The alkaline aqueous solution was extracted with diethyl ether, and the extract was washed with water and dried. The solvent was evaporated under reduced pressure to produce an oily product 4. I got the evening. This oil was dissolved in diethyl ether and hydrogen bromide gas was added to give 2.8 g of trans-1-(2-phenylethyl)-13,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide. Mp256-258
00 Analysis value C2, day 28NBr Calculated value C67.38: day 7.54: N3.74 Experimental value C67.68: day 7.81: N3.81 Example 35
-37 The following compound was obtained by the method of Example 34 from the corresponding substituted piberidine.
トランス−1−〔2−(4−メトキシフエニル)エチル
〕−3・4ージメチルー4ーフエニルピベリジン臭化水
素酸塩 Mp265o0(dec.)分析値 C22日
3州OBr計算値 C65.34:日7.48:N3.
46実験値 C65.57;日7.38:N3.57ト
ランス一1一〔2一(4−ヒドロキシフエニル)エチル
〕一3・4−ジメチルー4−フエニルピベリジン臭化水
素酸塩 Mp253−255qo分析値 C2,日28
NOBr計算値 C64.61;日7.23;N3.5
9実験値 C64.36:日7.29:N3.46トラ
ンス−1−(2−フヱニルヱチル)一3・4−ジメチル
−4−(3ーメトキシフエニル)ピベリジン臭化水素酸
塩 Mp229一231℃分析値 C22日3ぶOBr
計算値 C65.34;日7.48;N3.46実験値
C65.29;日7.32;N3.44実施例 38
トランス−1−(2ーベンゾイルエチル)−3・4−ジ
メチルー4−フエニルピベリジン炭酸ナトリウム3.2
6夕を加えたジメチルホルムアミド25ccにトランス
一3・4−ジメチルー4ーフェニルピベリジン3.0夕
を溶かし、ョウ化(2−ペンゾイルエチル)ートリメチ
ルアンモニウム5.42夕を加えた。Trans-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp265o0 (dec.) Analysis value C22, 3 states OBr calculated value C65.34 : Sun 7.48: N3.
46 Experimental value C65.57; Sun 7.38: N3.57 trans-11-[21-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp253 -255qo analysis value C2, day 28
NOBr calculation value C64.61; Sun 7.23; N3.5
9 Experimental value C64.36: Day 7.29: N3.46 trans-1-(2-phenylethyl)-13,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide Mp229-231°C Analysis value C22 days 3bu OBr
Calculated value C65.34; Day 7.48; N3.46 Experimental value C65.29; Day 7.32; N3.44 Example 38
Trans-1-(2-benzoylethyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine sodium carbonate 3.2
3.0 cc of trans-13,4-dimethyl-4-phenylpiberidine was dissolved in 25 cc of dimethylformamide to which 6 cc of dimethylformamide had been added, and 5.42 cc of (2-penzoylethyl)-trimethylammonium diodide was added thereto.
反応混液を窒素雰囲気中、25℃で5時間縄拝した。水
200ccで稀釈し、ジェチルェーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を合し、水洗後炭酸カリウムで乾燥した。
乾燥剤を炉去し、炉液を減圧下に蒸発乾固して油状の生
成物5.0夕を得た。この油状物をジェチルェーテルに
溶かし、臭化水素ガスを加えた。析出物を炉取し、ィソ
プロパノール100ccより再結晶してトランス−1−
(2−ペンゾイルエチル)一3・4−ジメチルー4−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩5.05夕を得た。Mp
200一20y0分析値 C22日28NOBr計算値
C65.67:日7.01:N3.48実験値 C6
5.60:日7.03:N3.46実施例 39下記の
化合物を実施例38の方法で製造した。The reaction mixture was incubated at 25° C. for 5 hours in a nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with 200 cc of water and extracted with diethyl ether. The ether extracts were combined, washed with water, and dried over potassium carbonate.
The drying agent was removed from the oven, and the oven solution was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain an oily product of 5.0%. This oil was dissolved in diethyl ether and hydrogen bromide gas was added. The precipitate was collected in a furnace and recrystallized from 100 cc of isopropanol to obtain trans-1-
5.05 g of (2-penzoylethyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide was obtained. Mp
200-20y0 Analysis value C22nd 28NOBr calculated value C65.67: Day 7.01: N3.48 Experimental value C6
5.60: Sun 7.03: N3.46 Example 39 The following compound was prepared by the method of Example 38.
シスー1−(2ーベンゾイルエチル)−3・4−ジメチ
ル−4ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp204
−20600分析値 C22日28NOBr
計算値 C65.67;日7.01;N3.48実験値
C65.45:日6.80:N3.59実施例 40
トランス−1−(2−フエニルエチル)−3・4−ジメ
チル−4一(3−ヒドロキシフエニル)ピベリジン48
%臭化水素酸100ccと酢酸100ccの混液にトラ
ンス−1一(2ーフエニルエチル)一3・4ージメチル
−4一(3ーメトキシフエニル)ピベリジン9.29を
溶かして4時間加熱還流した。Cis-1-(2-benzoylethyl)-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp204
-20600 Analysis value C22nd 28NOBr Calculated value C65.67; Day 7.01; N3.48 Experimental value C65.45: Day 6.80: N3.59 Example 40
trans-1-(2-phenylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine 48
9.29 of trans-1-(2-phenylethyl)-13,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine was dissolved in a mixture of 100 cc of % hydrobromic acid and 100 cc of acetic acid and heated under reflux for 4 hours.
反応混液を約25午0に冷し、水200ccを加え、水
酸化アンモニウムで塩基性とした。塩基性混液を酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出液を合し、水洗後乾燥した。溶
媒を留去して得られる油状の生成物をジェチルェーテル
に溶かし、塩化水素ガスを加え、析出する白色結晶を炉
取し、乾燥してトランス−1−(2−フエニルエチル)
一3・4ージメチル−4−(3−ヒドロキシフェニル)
ピベリジン塩酸塩を得た。Mp166一170qC分析
値 C2,日28NOCI
計算値 C72.92:日8.16:N4.05実験値
C?3.07;日8.25;N4.02実施例 41
−44下記の化合物を、対応する1・3・4−トリ置換
−4−(3−メトキシフェニル)ピベリジンから実施例
40の方法で製造した。The reaction mixture was cooled to about 25:00, 200 cc of water was added, and the mixture was made basic with ammonium hydroxide. The basic mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic extracts were combined, washed with water, and then dried. The oily product obtained by distilling off the solvent is dissolved in diethyl ether, hydrogen chloride gas is added, and the precipitated white crystals are collected in an oven and dried to give trans-1-(2-phenylethyl).
-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)
Piveridine hydrochloride was obtained. Mp166-170qC Analysis value C2, Day 28 NOCI Calculated value C72.92: Day 8.16: N4.05 Experimental value C? 3.07; Sun 8.25; N4.02 Example 41
-44 The following compound was prepared by the method of Example 40 from the corresponding 1,3,4-trisubstituted-4-(3-methoxyphenyl)piveridine.
シスー113ージメチルー4ーエチルー4一(3ーヒド
ロキシフェニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp228
−23ぞ○分析値 C,5日24NOBr
計算値 C57.33;日7.70;N4.46実験値
C57.54:日7.53:N4.24トランス−1
−シクロプロピルメチル一3・4ージメチルー4一(3
ーヒドロキシフエニル)ピベリジン塩酸塩 Mp179
一181℃分析値 C,7日26NOCI
計算値 C69.02;日8.86:N4.73実験値
C磯.80;日9.07:N4.99トランス一1・
13・4−トリメチル−4−(3ーヒドロキシフェニル
)ビベリジン塩酸塩Mp185一1870
分析値 C,4日22NOCI
計算値 C65.74:日8.67:N5.48実験値
C65.73;日8.69:N5.35トランス一3
・4ージメチルー4−(3ーヒドロキシフエニル)ピベ
リジン Mp159−164℃分析値 C,3日,ぶ○
計算値 C76.06:日9.33:N6.82実験値
C75.87:日9.23:N6.86実施例 45
シスー1一(3ーフエニル−3ーヒドロキシプロピル)
一3・4ージメチル−4ーフエニルピベリジンシス−1
−(2ーベンゾイルエチル)一3・4ージメチル−4ー
フェニルピベリジン3.0夕を無水ベンゼン20ccに
溶かした溶液を、水素化ビス(2ーメトキシエトキシ)
アルミニウムリチウムの70%溶液5の‘に、燭辞しな
がら温度を25−約45℃に保つ速度で滴下した。Cis-113-dimethyl-4-ethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine hydrobromide Mp228
-23zo○ Analytical value C, 5 days 24 NOBr Calculated value C57.33; Day 7.70; N4.46 Experimental value C57.54: Day 7.53: N4.24 Trans-1
-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3
-Hydroxyphenyl)piveridine hydrochloride Mp179
-181℃ Analysis value C, 7 days 26 NOCI Calculated value C69.02; Day 8.86: N4.73 Experimental value C Iso. 80; Sun 9.07: N4.99 transformer 1.
13,4-trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)viveridine hydrochloride Mp185-1870 Analytical value C, 4 days 22NOCI Calculated value C65.74: Day 8.67: N5.48 Experimental value C65.73; Day 8. 69:N5.35 transformer-3
・4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piverizine Mp159-164℃ Analysis value C, 3 days, ○
Calculated value C76.06: Sun 9.33: N6.82 Experimental value C75.87: Sun 9.23: N6.86 Example 45
Cis-1-(3-phenyl-3-hydroxypropyl)
-3,4-dimethyl-4-phenylpiveridine cis-1
-(2-benzoylethyl)-3.4-dimethyl-4-phenylpiveridine dissolved in 20 cc of anhydrous benzene was dissolved in hydrogenated bis(2-methoxyethoxy).
It was added dropwise to a 70% solution of lithium aluminum at a rate that maintained the temperature between 25°C and about 45°C with candlelight.
滴下終了後、反応混液を2既時間加熱還流し、さらに約
25qoに冷して1幼時間灘梓を続けた。反応鹿液にI
N水酸化ナトリウム50ccを加えてアルカリ性とし、
アルカリ性混液をジェチルェーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水洗後乾燥し、減圧下に溶媒を留去してシス
−1一(3ーフエニル−3ーヒドロキシプロピル)−3
・4ージメチルー4−フエニルピベリジンを得た。常法
により塩酸塩を製造した。Mp144−149qO分析
値 C22日3ぶOCI計算値 C73.41;日8.
40:N3.89実験値 C73.64:日8.55;
N3.95実施例 46−60下記の化合物を、実施例
1、102334および41の方法で製造した。After the dropwise addition was completed, the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, further cooled to about 25 qo, and continued to reflux for 1 hour. I to reaction deer liquid
Add 50 cc of N sodium hydroxide to make it alkaline.
The alkaline mixture was extracted with diethyl ether. The ether extract was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain cis-1-(3-phenyl-3-hydroxypropyl)-3.
- 4-dimethyl-4-phenylpiveridine was obtained. The hydrochloride was produced by a conventional method. Mp144-149qO analysis value C22nd 3bu OCI calculated value C73.41; day 8.
40: N3.89 experimental value C73.64: day 8.55;
N3.95 Examples 46-60 The following compounds were prepared by the method of Examples 1, 102334 and 41.
トランス一1−(2ープロパニル)一3ーメチルー4−
エチル−4−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp2
00−203℃分析値 C,7日28NBr
計算値 C62.96:日8.08;N4.32実験値
C62.90;日7.99:N4.17トランス一1
ーシクロプロピルメチルー3ーメチル−4ーェチルー4
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp228−23
000分析値 C,8日28NBr
計算値 C63.90:日8.34:N4.14実験値
C63.65:日8.50:N4.35トランス一1
一(2ーフエニルエチル)一3ーメチル−4ーェチルー
4−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp275oo
(dec.)分析値 C22日3ぶBr
計算値 C68.03:日7.79:N3.61実験値
C68.01;日8.01;N3.32シス−1ーシ
クロプロピルメチルー3−メチル−4−エチル−4−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mpl93一1950
0分析値 C,8日28NBr
計算値 C63.90:日8.34:N4.14実験値
C64.17:日8.43:N4.13シスー1・3
ージメチルー4ーエチル−4一(3ーメトキシフェニル
)ピベリジンピクリン酸塩 Mp130一13500分
析値 C22日28N408
計算値 C55.46;日5.92:NIl.76実験
値 C55.26:日6.14;NIl.67トランス
一1・3ージメチルー4一nープロピル−4ーフェニル
ピベリジン臭化水素酸塩Mp254一257午0
分析値 C,6日26NBr
計算値 C61.54:日8.39:N4.49実験値
C61.61;日8.16:N4.38トランス一1
−(2ープロベニル)−3−メチル−4一nープロピル
−4−フヱニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp179−
18ro分析値 C,8日28NBr
計算値 C63.90:日8.34;N4.14実験値
C63.81:日8.51:N4.30トランス−1
・3ージメチル−4一n−プロピルー4−(3−メトキ
シフェニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp222一2
29℃分析値 C,7日28NOBr
計算値 C59.65:日8.24:N4.09実験値
C59.82;日7.94:N4.29トランス一1
・3ージメチル−4−nープロピル−4一(3ーヒドロ
キシフエニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp261一
26〆○分析値 C,6日26NOBr
計算値 C58.54:日7.98:N4.27実験値
C58.28:日7.71;N4.04トランス一1
−(2ーフエニルエチル)一3ーメチル−4−n−プロ
ピルー4一(3ーヒドロキシフェニル)ピベリジン臭化
水素酸塩 Mp124−12800分析値 C23日3
2NOBr
計算値 C66.02;日7.71:N3.35実験値
C66.24:日7.70:N3.06シスー1−シ
クロプロピルメチル−3ーメチル−4一nープロピル−
4ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Mp217一2
21℃分析値 C,汎3ぶBr
計算値 C64.77:日8.58;N3.98実験値
C64.48:日845:N3.84シス−1・3ー
ジメチル−4一nープロピル−4−(3ーメトキシフェ
ニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp167一169.
5qo分析値 C,7日28NOBr
計算値 C59.65;日8.24:N4.09実験値
C59.88:日8.46;N4.00シス−1−(
2−プロベニル)−3−メチル−4−n−プロピル−4
−(3ーメトキシフエニル)ピベリジン臭化水素酸塩
Mp184−186q○分析値 C,汎3ぶOBr計算
値 C61.95;日8.21:N3.80実験値 C
61.92:日7.96:N3.61シス−1・3ージ
メチルー4一nープロピルー4一(3−ヒドロキシフェ
ニル)ピベリジン臭化水素酸塩 Mp222一224q
o分析値 C,6日26NOBr
計算値 C58.54:日7.98:N4.20実験値
C58.83:日8.09:N4.02シスー1一(
2ーフエニルエチル)一3ーメチル−4−nープロピル
−4−(3.‐ヒドロキシフエニル)ピベリジン Mp
182−18400分析値 C23日3,NO計算値
C81.85:日9.26:N4.15実験値 C82
.12:日9.32:N4.04実施例 61ヨウ化(
2−ペンゾイルヱチル)−トリメチルアンモニウムをジ
メチルホルムアミドに溶かし、炭酸ナトIJゥムの存在
下でトランス−3・4−ジメチルー4一(3ーヒドロキ
シフエニル)ピベリジンと反応させてトランス−1−(
2ーベソゾィルエチル)−3・4−ジメチル−4一(3
−ヒドロキシフェニル)ピベリジンを製造し、更にマレ
ィン酸との反応により対応するマレィン酸塩を得た。trans-1-(2-propanyl)-3-methyl-4-
Ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp2
00-203℃ Analysis value C, 7 days 28NBr Calculated value C62.96: Day 8.08; N4.32 Experimental value C62.90; Day 7.99: N4.17 Trans-1
-Cyclopropylmethyl-3-methyl-4-ethyl-4
-Phenylpiveridine hydrobromide Mp228-23
000 Analysis value C, 8 days 28NBr Calculated value C63.90: Day 8.34: N4.14 Experimental value C63.65: Day 8.50: N4.35 Trans-1
1(2-phenylethyl)-3-methyl-4-ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp275oo
(dec.) Analytical value C22 days 3bu Br Calculated value C68.03: day 7.79: N3.61 experimental value C68.01; day 8.01; N3.32 cis-1-cyclopropylmethyl-3-methyl -4-Ethyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mpl93-1950
0 Analysis value C, 8 days 28NBr Calculated value C63.90: Day 8.34: N4.14 Experimental value C64.17: Day 8.43: N4.13 Sis 1.3
-dimethyl-4-ethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine picrate Mp130-13500 Analysis value C22 day 28N408 Calculated value C55.46; day 5.92: NIl. 76 Experimental Value C55.26: Day 6.14; NIl. 67 trans-1,3-dimethyl-41n-propyl-4-phenylpiberidine hydrobromide Mp254-257 pm 0 Analysis value C, 6 days 26NBr Calculated value C61.54: Day 8.39: N4.49 Experiment Value C61.61; Sun 8.16: N4.38 Trans-1
-(2-probenyl)-3-methyl-4-n-propyl-4-phenylpiveridine hydrobromide Mp179-
18ro analysis value C, 8 days 28NBr calculated value C63.90: day 8.34; N4.14 experimental value C63.81: day 8.51: N4.30 trans-1
・3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine hydrobromide Mp222-2
29°C analytical value C, 7 days 28NOBr Calculated value C59.65: Day 8.24: N4.09 Experimental value C59.82; Day 7.94: N4.29 Trans-1
・3-Dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piverizine hydrobromide Mp261-26〆○ Analysis value C, 6 days 26 NOBr Calculated value C58.54: Day 7.98: N4.27 Experimental value C58.28: day 7.71; N4.04 transformer-1
-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piverizine hydrobromide Mp124-12800 Analysis value C23 day 3
2NOBr Calculated value C66.02; Day 7.71: N3.35 Experimental value C66.24: Day 7.70: N3.06 cis-1-cyclopropylmethyl-3-methyl-4-n-propyl-
4-phenylpiveridine hydrobromide Mp217-2
21°C analysis value C, Pan-3Br Calculated value C64.77: day 8.58; N3.98 experimental value C64.48: day 845: N3.84 cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4- (3-methoxyphenyl)piverizine hydrobromide Mp167-169.
5qo analytical value C, 7 days 28NOBr calculated value C59.65; day 8.24: N4.09 experimental value C59.88: day 8.46; N4.00 cis-1-(
2-probenyl)-3-methyl-4-n-propyl-4
-(3-methoxyphenyl)piverizine hydrobromide
Mp184-186q○ Analysis value C, General 3bu OBr calculated value C61.95; Sun 8.21: N3.80 Experimental value C
61.92: Sun 7.96: N3.61 cis-1,3-dimethyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine hydrobromide Mp222-224q
o Analytical value C, 6 days 26NOBr Calculated value C58.54: Day 7.98: N4.20 Experimental value C58.83: Day 8.09: N4.02
2-phenylethyl)-3-methyl-4-n-propyl-4-(3.-hydroxyphenyl)piveridine Mp
182-18400 analysis value C23rd 3, NO calculated value
C81.85: Sun 9.26: N4.15 Experimental value C82
.. 12: Sun 9.32: N4.04 Example 61 Iodination (
2-Penzoylethyl)-trimethylammonium was dissolved in dimethylformamide and reacted with trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine in the presence of sodium carbonate to form trans-1-(
2-Besozylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3
-hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reaction with maleic acid gave the corresponding maleate salt.
Mp73−7400分析値 C26日3,N06
計算値 C68.86;日6.89:N3.09実験値
C68.64:日7.08:N2.85実施例 62
臭化アリルをジメチルホルムアミド‘こ溶かし、トラン
ス一3・4ージメチルー4一(3ーヒドロキシフヱニル
)ピベリジンと反応させてトランス−1−アリル−3・
4−ジメチル−4一(3−ヒドロキシフェニル)ピベリ
ジンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩
酸塩を得た。Mp73-7400 analysis value C26th 3, N06 calculated value C68.86; day 6.89: N3.09 experimental value C68.64: day 7.08: N2.85 Example 62
Allyl bromide was dissolved in dimethylformamide and reacted with trans-1-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine to form trans-1-allyl-3.
4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen chloride to obtain the corresponding hydrochloride.
Mp200.5−203oo分析値 C.6日24NO
CI
計算値 C68.19;日8.58;N4.97実験値
C67.94:日8.70:N5.05実施例 63
実施例61に記載の方法により、トランス−3・4ージ
メチルー4一(3−ヒドロキシフエニル)ピベリジンを
アルキル化してトランス−1−(2ーベンゾイルヱチル
)一3・4ージメチル−4一(3−ヒドロキシフェニル
)ピベリジンを製造し、更に臭化水素との反応により対
応する臭化水素酸塩を得た。Mp200.5-203oo analysis value C. 6th 24NO
CI Calculated value C68.19; Day 8.58; N4.97 Experimental value C67.94: Day 8.70: N5.05 Example 63
By the method described in Example 61, trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was alkylated to give trans-1-(2-benzoylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3 -hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reaction with hydrogen bromide gave the corresponding hydrobromide salt.
Mp200−20300分析値 C22日28NOBr
計算値 C65.67:日7.01:N3.48実験値
C65.60;日7.03:N3.46実施例 64
臭化3ーフェニルー2−プロパニルをジメチルホルムア
ミドに溶かし、トランス−3・4−ジメチルー4一(3
−メトキシフエニル)ピベリジンと反応させてトランス
−1−(3ーフヱニル−2ープロベニル)一3・4ージ
メチル−4一(3ーメトキシフェニル)ピベリジンを製
造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得
た。Mp200-20300 Analysis value C22nd 28NOBr Calculated value C65.67: Day 7.01: N3.48 Experimental value C65.60; Day 7.03: N3.46 Example 64
3-Phenyl-2-propanyl bromide was dissolved in dimethylformamide and trans-3,4-dimethyl-4-(3
-Methoxyphenyl)piveridine to produce trans-1-(3-phenyl-2-probenyl)-13,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine, and further reaction with hydrogen chloride to produce the corresponding hydrochloric acid. Got salt.
Mp187一189q○分析値 C23日3ぶOCI
計算値 C74.27;日8.13;N3.77実験値
C74.14;日7.91:N3.81実施例 65
実施例61に記載の方法により、トランス一3・4ージ
メチルー4一(3ーメトキシフエニル)ピベリジンをア
ルキル化してトランス一1−(2ーベンゾイル)一3・
4ージメチルー4一(3ーメトキシフェニル)ピベリジ
ンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸
塩を得た。Mp187-189q○ Analysis value C23 Day 3bu OCI Calculated value C74.27; Day 8.13; N3.77 Experimental value C74.14; Day 7.91: N3.81 Example 65
Trans-1-3,4-dimethyl-41-(3-methoxyphenyl)piveridine was alkylated to form trans-1-1-(2-benzoyl)-3, by the method described in Example 61.
4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen chloride to obtain the corresponding hydrochloride.
Mp21000以上(分解)分析値 C2,日28NO
CI
計算値 C71.21:日7.79;N3.61実験値
C70.74;日7.89;N3.84実施例 66
トランス一1−(3−フエニルプロピル)−3・4ージ
メチル−4−(3ーメトキシフエニル)ピベリジンは、
トランス一1一(3ーフエニルー2ープロベニル)−3
・4ージメチルー4一(3ーメトキシフエニル)ピベリ
ジンをパラジウム−炭素で還元することにより製造し、
更に、塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。Mp21000 or more (decomposition) analysis value C2, day 28NO
CI Calculated value C71.21: Day 7.79; N3.61 Experimental value C70.74; Day 7.89; N3.84 Example 66
Trans-1-(3-phenylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine is
Trans-11-(3-phenyl-2-probenyl)-3
・Produced by reducing 4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine with palladium-carbon,
Furthermore, the corresponding hydrochloride was obtained by reaction with hydrogen chloride.
Mp178.5−180.500分析値 C23日32
NOCI
計算値 C73.87:日8.63:N3.75実験値
C73.68:日8.37:N3.78実施例 67
トランス一1−〔(3−ヒドロキシー3ーフエニル)プ
ロピル〕−3・4ージメチルー4一(3−ヒドロキシフ
エニル)ピベリジンは、トランス一1一(2−ペンゾイ
ルエチル)一3・4ージメチルー4−(3ーヒドロキシ
フエニル)ピベリジンをパラジウム−炭素で還元するこ
とにより製、し、更に塩化水素との反応により対応する
塩酸を得た。Mp178.5-180.500 Analysis value C23rd 32
NOCI Calculated value C73.87: Sun 8.63: N3.75 Experimental value C73.68: Sun 8.37: N3.78 Example 67
Trans-1-[(3-hydroxy-3-phenyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-1(3-hydroxyphenyl)piveridine is trans-11-(2-penzoylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3 -hydroxyphenyl)piveridine was prepared by reduction with palladium-carbon, and further reaction with hydrogen chloride gave the corresponding hydrochloric acid.
Mp86−89q0分析値 C22日3ぷ02CI
計算値 C70.29;日8.04;N3.73実験値
C70.12:日8.02;N3.57実施例 68
実施例61に記載の方法により、シスー3・4ジメチル
−4−(3−ヒドロキシフエニル)ピベリジンをアルキ
ル化してシス−1−(2−ペンゾイルエチル)−3・4
ージメチルー4一(3ーヒドロキシフェニル)ピベリジ
ンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸
塩を得た。Mp86-89q0 analysis value C22 day 3pu02CI calculated value C70.29; day 8.04; N3.73 experimental value C70.12: day 8.02; N3.57 Example 68
Alkylating cis-3,4 dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine to give cis-1-(2-penzoylethyl)-3,4 by the method described in Example 61.
-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was prepared, and the corresponding hydrochloride was further obtained by reaction with hydrogen chloride.
Mp147−149.5)○分析値 C22日28NO
CI
計算値 C70.67;日7.55:N3.75実験値
C70.86:日7.84:N3.54実施例 69
実施例33および34に記載の方法により、シス−3・
4ージメチル−4−(3ーヒドロキシフエニル)ピベリ
ジンをアシル化し、更に還元してシスー1ーシクロプロ
ピルメチルー3・4ージメチルー4一(3ーヒドロキシ
フエニル)ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応
により対応する塩酸塩を得た。Mp147-149.5)○ Analysis value C22nd 28NO
CI Calculated value C70.67; Sun 7.55: N3.75 Experimental value C70.86: Sun 7.84: N3.54 Example 69
By the method described in Examples 33 and 34, cis-3.
4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine is acylated and further reduced to produce cis-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine, which is then further reduced with hydrogen chloride. The corresponding hydrochloride was obtained by the reaction.
Mp207一21000分析値 CnH26NOCI計
算値 C69.02:日8.86;N4.73実験値
C68.89;日8.72;N4.75実施例 70実
施例33および34に記載の方法により、シス−3・4
ージメチルー4一(3−メトキシフエニル)ピベリジン
をアシル化し、更に還元してシス−1−シクロプロピル
メチル−3・4−ジメチルー4−(3ーメトキシフェニ
ル)ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応により
対応する塩酸塩を得た。Mp207-21000 analytical value CnH26NOCI calculated value C69.02: day 8.86; N4.73 experimental value
C68.89; Sun 8.72; N4.75 Example 70 By the method described in Examples 33 and 34, cis-3.4
-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine is acylated, further reduced to produce cis-1-cyclopropylmethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine, and further combined with hydrogen chloride. The corresponding hydrochloride was obtained by the reaction.
Mpl97一19900(分解)分析値 C,8日28
NOCI計算値 C69.77;日9.11;N4.5
2実験値 C69.55;日8.81;N4.47実施
例 71実施例23に記載の方法により、シス−3・4
−ジメチルー4一(3ーメトキシフエニル)ピベリタジ
ンをアルキル化してシスー1ーアリル−3・4ージメチ
ルー4−(3−メトキシフエニル)ピベリジンを製造し
、更に塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。Mpl97-19900 (decomposition) analysis value C, 8th 28
NOCI calculation value C69.77; Sun 9.11; N4.5
2 Experimental value C69.55; day 8.81; N4.47 Example 71 By the method described in Example 23, cis-3.4
-Alkylation of dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveritadine to produce cis-1-allyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveritadine, and further reaction with hydrogen chloride to produce the corresponding hydrochloride. Obtained.
Mp186−18800分析値 C,7日26NOCI
O 計算値 C69.02;日8.86三N4.73実
験値 C68.84;日8.87:N4.96実施例
72実施例33および34に記載の方法により、シス−
3・4−ジメチル−4−(3ーメトキシフエニル)ピベ
リジンをアシル化し、更に還元してシス−1−フエネチ
ル−3・4ージメチルー4一(3ーメトキシフェニル)
ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応により対応
する塩酸塩を得た。Mp186-18800 analysis value C, 7 days 26 NOCI
O Calculated value C69.02; Day 8.863 N4.73 Experimental value C68.84; Day 8.87: N4.96 Example
72 By the method described in Examples 33 and 34, cis-
3,4-Dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine is acylated and further reduced to yield cis-1-phenethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)
Piveridine was prepared and further reaction with hydrogen chloride gave the corresponding hydrochloride.
Mp238−24000分析値 C22日3ぶOCI
計算値 C73.41;日8.40;N3.89実験値
C73.47:日8.41:N3.99実施例 73
実施例23に記載の方法により、シスー3・4−ジメチ
ル−4一(3ーヒドロキシフエニル)ピベリジンをアル
キル化してシスー1ーアリルー3・4−ジメチルー4−
(3ーヒドロキシフエニル)ピベリジンを製造し、更に
塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。Mp238-24000 Analysis value C22nd 3bu OCI Calculated value C73.41; Day 8.40; N3.89 Experimental value C73.47: Day 8.41: N3.99 Example 73
By the method described in Example 23, cis-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was alkylated to give cis-1-aryl-3,4-dimethyl-4-
(3-Hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen chloride to obtain the corresponding hydrochloride.
Mp209一211℃分析値 C,6日24NOCI計
算値 C68.19;日8.58;N4.97実験値
C68.24;日8.31;N4.80実施例 74シ
スー1・3・4−トリメチルー4−(3ーメトキシフェ
ニル)ピベリジンを脱メチル化してシス−1・3・4−
トリメチルー4一(3ーヒドロキシフェニル)ピベリジ
ンを製造し、更に臭化水素と反応させて対応する臭化水
素酸塩を得た。Mp209-211℃ analytical value C, 6 days 24 NOCI calculated value C68.19; day 8.58; N4.97 experimental value
C68.24; Sun 8.31; N4.80 Example 74 Cis-1,3,4-trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine is demethylated to give cis-1,3,4-
Trimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen bromide to obtain the corresponding hydrobromide salt.
Mp200−203qo分析値 C,4日22NOBr
計算値 C55.01:日7.39:N4.67実験値
C56.22;日7.21;N4.59実施例 75
シスー1ーフエネチルー3・4ージメチルー4一(3ー
メトキシフエニル)ピベリジンを脱メチル化してシス−
1−フエネチル−3・4−ジメチルー4−(3ーヒドロ
キシフエニル)ピベリジンを製造し、更に塩化水素と反
応させて対応する塩酸塩を得た。Mp200-203qo Analysis value C, 4 days 22NOBr Calculated value C55.01: Day 7.39: N4.67 Experimental value C56.22; Day 7.21; N4.59 Example 75
Cis-1-phenethyl-3,4-dimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine is demethylated and cis-
1-Phenethyl-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen chloride to obtain the corresponding hydrochloride.
Mp228一2320(分解)分析値 C2,日28N
OCI計算値 C72.92:日8.16:N4.05
実験値 C71.95:日7.87;N4.15実施例
761・3・4ートリメチル−4−(3−メトキシフ
ェニル)ピベリジンをパラジウム−炭素で還元してシス
ー1・3・4−トリメチルー4−(3−メトキシフェニ
ル)ピベリジンを製造し、更に臭化水素と反応させて対
応する臭化水素酸塩を得た。Mp228-2320 (decomposition) analysis value C2, day 28N
OCI calculation value C72.92: Sun 8.16: N4.05
Experimental value C71.95: Day 7.87; N4.15 Example 761.3.4-Trimethyl-4-(3-methoxyphenyl)piveridine was reduced with palladium-carbon to give cis-1.3.4-trimethyl-4- (3-Methoxyphenyl)piveridine was prepared and further reacted with hydrogen bromide to give the corresponding hydrobromide salt.
Mp148.5一150.y○分析値 C.5日24N
OBrMp148.5-150. y○ Analysis value C. 5 days 24N
OBr
Claims (1)
表わし; R_1は水素、炭素数1〜8のアルキル、炭
素数3〜8のアルケニル、炭素数4〜8の(シクロアル
キル)アルキルまたは式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ (式中、nは1、2または3;mは0または1(ただし
、nは3であるとき、mは0である);XはCO、CH
OHまたはCH=CH;R_5は水素、炭素数1〜3の
アルコキシ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシである。 )で表わされる基; R_2は水素または炭素数1〜4
のアルキル; R_3は炭素数1〜4のアルキル; R
_4は水素、ヒドロキシまたは炭素数1〜3のアルコキ
シをそれぞれ表わす。 2 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 ただし、式中、R′_1は炭素数1〜8のアルキル;
R_2は水素;R_3は炭素数1〜4のアルキル;R′
_4は水素または炭素数1〜3のアルコキシをそれぞれ
表わす。 3 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 ただし、式中、R_1、R_2、R_3およびR_4
はそれぞれ前記と同意義を有する。 4 シス異性体である特許請求の範囲第3項記載の方法
。 5 トランス異性体である特許請求の範囲第3項記載の
方法。 6 R_1が炭素数1〜8のアルキル、炭素数4〜8の
(シクロアルキル)アルキルまたはベンジルであり、R
_4が水素、ヒドロキシまたは炭素数1〜3のアルコキ
シである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 7 R_1がメチルである特許請求の範囲第6項記載の
化合物。[Claims] 1. A compound represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or a salt thereof. However, in the formula, the dotted line represents the presence or absence of a double bond; R_1 is hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkenyl having 3 to 8 carbon atoms, (cycloalkyl)alkyl having 4 to 8 carbon atoms, or Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, n is 1, 2 or 3; m is 0 or 1 (however, when n is 3, m is 0); X is CO, CH
OH or CH=CH; R_5 is hydrogen, C1-C3 alkoxy, nitro, amino or hydroxy. ); R_2 is hydrogen or has 1 to 4 carbon atoms
alkyl; R_3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms; R
_4 represents hydrogen, hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, respectively. 2. The compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or a salt thereof. However, in the formula, R'_1 is alkyl having 1 to 8 carbon atoms;
R_2 is hydrogen; R_3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms; R'
_4 represents hydrogen or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, respectively. 3. The compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ or a salt thereof. However, in the formula, R_1, R_2, R_3 and R_4
have the same meanings as above. 4. The method according to claim 3, which is a cis isomer. 5. The method according to claim 3, which is a trans isomer. 6 R_1 is alkyl having 1 to 8 carbon atoms, (cycloalkyl)alkyl having 4 to 8 carbon atoms, or benzyl, and R
4. The compound according to claim 3, wherein _4 is hydrogen, hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. 7. The compound according to claim 6, wherein R_1 is methyl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51676A JPS609500B2 (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP51676A JPS609500B2 (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5283572A JPS5283572A (en) | 1977-07-12 |
JPS609500B2 true JPS609500B2 (en) | 1985-03-11 |
Family
ID=11475926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51676A Expired JPS609500B2 (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS609500B2 (en) |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP51676A patent/JPS609500B2/en not_active Expired
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5283572A (en) | 1977-07-12 |
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