JPS6048508B2 - 5-Fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,6-dihydrouracil and its production method - Google Patents

5-Fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,6-dihydrouracil and its production method

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JPS6048508B2
JPS6048508B2 JP53089951A JP8995178A JPS6048508B2 JP S6048508 B2 JPS6048508 B2 JP S6048508B2 JP 53089951 A JP53089951 A JP 53089951A JP 8995178 A JP8995178 A JP 8995178A JP S6048508 B2 JPS6048508 B2 JP S6048508B2
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orotic acid
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carboxy
fluoro
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吉男 小田
啓一 内田
真介 森川
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物である5−フルオロー6−ハイドロ
キシー6−カルボキシー5、6−ジヒドロウラシル及び
その製法に関するものである。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a new compound, 5-fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,6-dihydrouracil, and a method for producing the same.

) 分子中にフッ素原子を1〜数個含む有機フッ素化合
物は、その特異な生理活性の故に、医薬、農薬などの分
野て広く使用されている。例えば、5−フルオロウラシ
ルは抗腫瘍剤として、あるいは他の抗腫瘍剤の調製用原
料として有用であること5が知られており、その合成方
法も種々提案されている。本発明者は、オロチッ酸を原
料とする5−フルオロウラシルの合成法について種々の
研究、検討を続ける過程で、次の如き興味深い知見を得
るにθ至つた。
) Organic fluorine compounds containing one to several fluorine atoms in their molecules are widely used in the fields of medicine, agrochemicals, etc. due to their unique physiological activity. For example, it is known that 5-fluorouracil is useful as an antitumor agent or as a raw material for the preparation of other antitumor agents, and various methods for its synthesis have been proposed. The present inventor has obtained the following interesting findings in the process of continuing various studies and examinations on the synthesis method of 5-fluorouracil using orotic acid as a raw material.

即ち、オロチッ酸を水の存在下に比較的低温度でフッ素
ガスと反応せしめると、5−フルオロウラシルの如き含
フッ素化合物の合成中間体として有用な新規化合物が生
成するという事実を見出したものである。そして、この
新規化合物!5は、5−フルオロー6−ハイドロキシー
6−カルボキシー5,6−ジヒドロウラシルであること
を確認したものである。例えば、本発明の新規化合物の
水溶液を130℃以上で加熱処理することにより、抗腫
瘍剤の5−フルオロウラシルを容易に台成することがで
きる。本発明化合物の構造式は、下記の通りである。
That is, we discovered that when orotic acid is reacted with fluorine gas in the presence of water at a relatively low temperature, a new compound useful as an intermediate for the synthesis of fluorine-containing compounds such as 5-fluorouracil is produced. . And this new compound! 5 was confirmed to be 5-fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,6-dihydrouracil. For example, by heating an aqueous solution of the novel compound of the present invention at 130° C. or higher, 5-fluorouracil, an antitumor agent, can be easily formed. The structural formula of the compound of the present invention is as follows.

この化合物の”゜F咳磁気共鳴スペクトルは、ケミカル
シフトδ=209.1ppmの位置にタブレットを示し
、その結合定数はJHF=49.8Hzであつた(Cc
e3F基準)、Fのケミカルシフトは、うC一Fに起因
するもので、シグナルがタブレットであることは、同じ
炭素にHがあることを示すものである。又、”゜C核磁
気共鳴スペクトルの分析結果は、C核に前記構造式の様
に番号を付してケミカルシフトを列挙すると、次の通り
である。C2:152.1ppmC4:166.4pp
m C5:86.5ppm C6:80.4ppm C7:168.7ppm 本発明化合物は、加熱により分解するので融点、沸点は
存在しない。
The "°F cough magnetic resonance spectrum of this compound showed a tablet at the chemical shift δ = 209.1 ppm, and its binding constant was JHF = 49.8 Hz (Cc
e3F standard), the chemical shift of F is due to C1F, and the fact that the signal is a tablet indicates that H is present on the same carbon. In addition, the analysis results of the "°C nuclear magnetic resonance spectrum are as follows, when the C nucleus is numbered as in the above structural formula and the chemical shifts are listed: C2: 152.1ppmC4: 166.4pp
m C5: 86.5 ppm C6: 80.4 ppm C7: 168.7 ppm Since the compound of the present invention is decomposed by heating, it has no melting point or boiling point.

また、水に対する・溶解度(100gの水に対し)は、
15゜Cて58g)40゜Cて73gであり、オロチン
酸(150’Cで0.04g)、5−フルオロオロチン
酸(15℃で0.4g)、5−フルオロウラシル(15
℃で1g)などに比して非常に大きい。更に、本発明化
合物の熱分析結果は、添附図面に示す通りである。添附
図面において、Aは吸着水脱離、BはDは5−フルオロ
ウラシルの熔融、揮発、分解に夫々対応している。
Also, the solubility in water (per 100g of water) is
58 g at 15°C), 73 g at 40°C, orotic acid (0.04 g at 150°C), 5-fluoroorotic acid (0.4 g at 15°C), 5-fluorouracil (15
1g at °C). Further, the results of thermal analysis of the compound of the present invention are shown in the attached drawings. In the accompanying drawings, A corresponds to adsorbed water desorption and B corresponds to D to melting, volatilization, and decomposition of 5-fluorouracil, respectively.

本発明化合物は、オロチン酸の存在下にフッ素o化ガス
などと反応させることにより、円滑有利に製造すること
が可能である。
The compound of the present invention can be produced smoothly and advantageously by reacting it with a fluorinated gas or the like in the presence of orotic acid.

オロチン酸としては、種々の態様のものが採用され得る
が、通常は入手の容易性その他を考慮して一水和物が好
適に採用される。勿論、水和物でないオロチン酸の形5
態でも採用され得る。フッ素ガスは、反応の急激な進行
を避けるため不活性気体て希釈して使用するのが望まし
い。例えば、フッ素ガスを約0.3〜5晧量、好ましく
は0.5〜10倍量の窒素ガスで希釈して用いると良好
な結果が得られる。オロチンフ酸とフッ素ガスの反応は
、溶媒中で実施されるのが望ましい。例えば、トルフル
オロ酢酸、水、フッ化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、パー
フルオロアルコール類などが単独あるいは混合物で液状
溶媒として使用可能であるが、極性溶媒の使用が好ま・
しい。而して、反応の円滑な進行を達成するためには、
オロチン酸を液状溶媒中に可及的均一に分散せしめるこ
とが望ましく、例えば溶液状あるいは懸濁状にてフッ素
ガスと反応せしめるのが望ましい。反応温度は、使用す
る溶媒などにより異なるが、−10゜C〜+70゜C)
特に、5 〜50゜C程度が採用され、フッ素ガスの導
入速度を適度に制御するなどが良い。
Various forms of orotic acid can be employed, but monohydrates are usually preferably employed in consideration of availability and other factors. Of course, the non-hydrate form of orotic acid 5
It can also be adopted in It is desirable to use fluorine gas after diluting it with an inert gas to avoid rapid progress of the reaction. For example, good results can be obtained by diluting fluorine gas with about 0.3 to 5 times the amount of nitrogen gas, preferably 0.5 to 10 times the amount of nitrogen gas. The reaction between orotinhydric acid and fluorine gas is preferably carried out in a solvent. For example, trifluoroacetic acid, water, hydrofluoric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, perfluoroalcohols, etc. can be used alone or as a mixture as a liquid solvent, but it is preferable to use a polar solvent.
Yes. Therefore, in order to achieve smooth progress of the reaction,
It is desirable to disperse orotic acid as uniformly as possible in a liquid solvent, and for example, it is desirable to react it with fluorine gas in the form of a solution or suspension. The reaction temperature varies depending on the solvent used, but is -10°C to +70°C)
In particular, it is preferable to adopt a temperature of about 5 to 50°C and appropriately control the introduction rate of fluorine gas.

フッ素ガスは、オロチン酸1モル当り、20〜5000
mι/分程度の速度で約0.5〜m倍量の不活性気体で
希釈して導入されるのが好適である。尚、フッ素ガスの
代りにトリフルオロメチルハイポフルオライトなどを使
用することにより、反応温度を−80℃〜+30℃程度
と低温にすることも可能である。本発明において、水存
在下でのオロチン酸とフッ素ガスの反応を液状溶媒中で
実施するのが好適であるが、通常は水含有溶媒を採用す
る。
Fluorine gas is 20 to 5000 per mole of orotic acid.
It is preferable that the inert gas is diluted with about 0.5 to m times the amount of inert gas and introduced at a rate of about mι/min. Note that by using trifluoromethylhypofluorite or the like instead of fluorine gas, it is also possible to lower the reaction temperature to about -80°C to +30°C. In the present invention, it is preferable to carry out the reaction between orotic acid and fluorine gas in the presence of water in a liquid solvent, but usually a water-containing solvent is employed.

例えば、ギ酸、トルフルオロ酢酸の如き溶媒1叩重量部
当り、水0.5〜10叩重量部、好ましくは1〜100
重量部を含むものが採用され得る。特に、溶媒10腫量
部当り水5腫量部以下が好適である。また、フッ素化反
応において、水含有溶媒(水と溶媒の総量)によるオロ
チン酸の希釈割合は、通常オロチン酸1モル当り溶媒1
〜1000モル、好まし.くは10〜100モル程度が
採用される。本発明化合物は、前記の通り、水に対する
溶解度が原料オロチン酸に比して非常に大きいので、溶
媒中でのフッ素化反応後に、溶媒を留去して得られる反
応混合物に水を加えて容易に抽出することがてき、未反
応オロチン酸と円滑有利に分解することができる。
For example, per 1 part by weight of a solvent such as formic acid or trifluoroacetic acid, 0.5 to 10 parts by weight of water, preferably 1 to 100 parts by weight of water.
Parts by weight may be employed. In particular, it is preferable to use 5 parts of water or less per 10 parts of solvent. In addition, in the fluorination reaction, the dilution ratio of orotic acid with a water-containing solvent (total amount of water and solvent) is usually 1 mole of orotic acid/1 mole of solvent.
~1000 mol, preferably. In most cases, about 10 to 100 moles are employed. As mentioned above, the compound of the present invention has a much higher solubility in water than the raw material orotic acid, so after the fluorination reaction in a solvent, water can be easily added to the reaction mixture obtained by distilling off the solvent. It can be extracted and decomposed smoothly and advantageously with unreacted orotic acid.

勿論、このように分離された未反応オロチン酸は、回収
して再使用することができる。かくして得られる本発明
化合物は、前記の熱分析の結果からも明らかな様に、5
−フルオロオロチン酸、5−フルオロウラシルなどの合
成中間体として有用である。
Of course, the unreacted orotic acid separated in this way can be recovered and reused. As is clear from the results of the thermal analysis described above, the compound of the present invention thus obtained has 5
-It is useful as a synthetic intermediate for fluoroorotic acid, 5-fluorouracil, etc.

例えば、前記の如く水中に抽出された本発明化合物は、
その水溶液の形態で加圧加熱にかけることによつて、5
−フルオロウラシルに転化せしめられ得る。即ち、本発
明化合物の水溶液をステンレス製、ハステロイ製などの
耐圧容器に入れ、140〜180゜Cに加熱する。例え
ば、150゜Cて加熱する場合には発生した炭酸ガスを
5kg/cイ以上のゲージ圧で抜き出すことにより、容
易に脱炭酸することが可能である。勿論、本発明化合物
を一旦5−フルオロオロチン酸に転化せしめて、更に加
熱脱炭酸することにより5−フルオロウラシルとしても
良い。次に、本発明の実施例について更に具体的に説明
するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定されるも
のでないことは勿論である。
For example, the compound of the present invention extracted into water as described above,
By applying pressure and heating in the form of its aqueous solution, 5
- Can be converted to fluorouracil. That is, an aqueous solution of the compound of the present invention is placed in a pressure-resistant container made of stainless steel, Hastelloy, or the like, and heated to 140 to 180°C. For example, when heating at 150°C, decarboxylation can be easily achieved by extracting the generated carbon dioxide gas at a gauge pressure of 5 kg/cm or more. Of course, the compound of the present invention may be converted into 5-fluoroorotic acid, and then heated and decarboxylated to obtain 5-fluorouracil. Next, embodiments of the present invention will be described in more detail, but it goes without saying that the present invention is not limited by such explanations.

実施例1 内容積11のSUS−316L製の反応器に、オロチン
酸−水和物(C5H.N2O。
Example 1 Orotic acid hydrate (C5H.N2O) was placed in a SUS-316L reactor with an internal volume of 11.

.H2O)40gと重量で12%の水を含むギ酸350
m1を仕込み、攪拌しつゝフッ素ガス(28m1/分)
と窒素ガス(112mι/分)の混合ガスを吹き込み、
温度8〜15℃で反応を行なつた。5.時間の反応後、
溶媒を45℃以下の温度に保ちつ)減圧下で除去して得
られた固体残渣に水200m1を加えて、よく拌したの
ち濾過することにより、未反応オロチン酸を分離する。
.. 350 formic acid containing 40 g (H2O) and 12% water by weight
Pour 1 ml of fluorine gas (28 ml/min) while stirring.
Blow a mixed gas of and nitrogen gas (112 mι/min),
The reaction was carried out at a temperature of 8-15°C. 5. After time reaction,
Unreacted orotic acid is separated by adding 200 ml of water to the solid residue obtained by removing the solvent under reduced pressure while keeping the solvent at a temperature below 45° C., stirring well, and filtering.

濾液をロータリーエバポレーター中に入れ、減圧下で水
を留去することにより、淡黄褐色の固体が得られる。さ
らに、減圧下50℃で乾燥することにより、39.1g
の固体が得られた。得られた固体を゛゜F核磁気共鳴ス
ペクトル、赤外吸収スペクトルなどで分析したところ、
式 で表わされる5−フルオロー6−ハイドロキシー6−カ
ルボキシー5,6−ジヒドロウラシルを主要成分(95
%以上)とするものであつた。
The filtrate is placed in a rotary evaporator and the water is distilled off under reduced pressure to give a tan solid. Furthermore, by drying at 50°C under reduced pressure, 39.1g
of solid was obtained. When the obtained solid was analyzed by ゛゜F nuclear magnetic resonance spectrum, infrared absorption spectrum, etc.,
The main component (95
% or more).

この固体35.1g(吸着水を若干含む)を、ギ酸を少
量含む水150mιに溶解し、内容積300mιのSU
S一316L製のオートクレーブ中に入れ、加温し系内
の圧力が5k9/dになるように発生する炭酸ガスを抜
き取りつゝ、155゜Cで2時間保持した。2時間後、
炭酸ガスが殆んど発生しなくなつたので、オートクレー
ブを10℃に冷却し、2時間放置フすると黄色の5−フ
ルオロウラシル結晶19.4gが得られた。
35.1 g of this solid (containing some adsorbed water) was dissolved in 150 mι of water containing a small amount of formic acid, and an SU with an internal volume of 300 mι was dissolved.
The autoclave was placed in an S-316L autoclave, heated, and maintained at 155°C for 2 hours while removing the generated carbon dioxide so that the pressure in the system became 5k9/d. 2 hours later,
Almost no carbon dioxide gas was generated, so the autoclave was cooled to 10 DEG C. and left to stand for 2 hours, yielding 19.4 g of yellow 5-fluorouracil crystals.

図面の簡単な説明添附図面は、本発明化合物の熱分析結
果を示すものであり、TGAは試料の重量変化を、DT
Aは5本発明化合物の状態の変化、化学的反応による変
化に対応する吸熱ピークを夫々示している。
Brief explanation of the drawings The attached drawings show the results of thermal analysis of the compounds of the present invention.
A shows endothermic peaks corresponding to changes in the state of the five compounds of the present invention and changes due to chemical reactions.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる5−フルオロ−6−ハイドロキシ−6−カ
ルボキシ−5,6−ジヒドロウラシル。 2 オロチン酸を水の存在下にフッ素ガスと反応させて
、式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を生成せしめることを特徴とする5
−フルオロ−6−ハイドロキシ−6−カルボキシ−5,
6−ジヒドロウラシルの製法。 3 フッ素化反応を5−20重量%の水を含むギ酸溶媒
中で実施する特許請求の範囲第2項記載の製法。 4 フッ素化反応を5−50℃の温度で実施する特許請
求の範囲第2項又は第3項記載の製法。 5 オロチン酸としてオロチン酸−水和物を使用する特
許請求の範囲第2項記載の製法。 6 フッ素ガスを不活性気体で希釈して使用する特許請
求の範囲第2項記載の製法。
[Scope of Claims] 1 5-fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,6-dihydrouracil represented by the formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. are available▼. 2. 5 characterized by reacting orotic acid with fluorine gas in the presence of water to produce a compound represented by the formula ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼
-fluoro-6-hydroxy-6-carboxy-5,
Method for producing 6-dihydrouracil. 3. The method according to claim 2, wherein the fluorination reaction is carried out in a formic acid solvent containing 5-20% by weight of water. 4. The production method according to claim 2 or 3, wherein the fluorination reaction is carried out at a temperature of 5-50°C. 5. The manufacturing method according to claim 2, wherein orotic acid hydrate is used as orotic acid. 6. The manufacturing method according to claim 2, which uses fluorine gas diluted with an inert gas.
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