JPS6036421A - Progressive senile idiot therapy - Google Patents
Progressive senile idiot therapyInfo
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- JPS6036421A JPS6036421A JP59141294A JP14129484A JPS6036421A JP S6036421 A JPS6036421 A JP S6036421A JP 59141294 A JP59141294 A JP 59141294A JP 14129484 A JP14129484 A JP 14129484A JP S6036421 A JPS6036421 A JP S6036421A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、「ミニソマトスタチン」の新規な用途、特
に医薬分野での用途に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a new use of "minisomatostatin", particularly in the pharmaceutical field.
ここで用いる「ミニソマトスタチン」の語は、天然に産
するテトラデカペプチドであるソマトスタチンの構造に
由来する構造を有し、ソマトスタチン自体に較べて実質
的少数のアミノ酸残基からなり、完全な形または誘導体
化した形のソマトスタチン分子に含まれる1個またはそ
れ以上の部分ペプチド配列(sequence)を組み
込んだ任意の既知オリゴペプチドを含むものとする。As used herein, the term "minisomatostatin" has a structure derived from that of somatostatin, a naturally occurring tetradecapeptide, and consists of a substantially smaller number of amino acid residues than somatostatin itself, and is either in its complete form or It is intended to include any known oligopeptide incorporating one or more partial peptide sequences contained in the derivatized form of the somatostatin molecule.
ソマトスタチン自体は、下式の化合物である。 Somatostatin itself is a compound of the following formula.
ソマトスタチンの必須薬作用発生団は、残基配列−円1
c −Trp −Lys −Thr −からなると同定
されており〔バーバー等、ネイチャー(Naturc)
280巻512−514頁(1979年)および29
2巻5558頁(1981年)参照〕、ミニソマトスタ
チンを類型化する特性は、完全な形または誘導体化した
形の−1−記薬作用発生団の存在によるものである。The essential drug group of somatostatin is the residue sequence - circle 1
c -Trp -Lys -Thr - [Barber et al., Nature
280, pp. 512-514 (1979) and 29
2, p. 5558 (1981)], the distinguishing characteristic of minisomatostatins is the presence of the -1-pharmaceutical group, either in intact or derivatized form.
ミニソマトスタチンで行なわれた薬作用発生団の代表的
な修飾には、例えば: )−Phc7−の環の置き換え
による例えば−Tyr7−の生成、i > va411
1−によルーThr10− の置き換え(実際」二は、
メチルによるーThr−のβ−0I−I基の置き換え)
、iil )α−N−原子のアルキル化、′例えはメ
チル化、iv )対応するI)−異性体による各残基の
置き換え、例えば−(1)l −Trp8− ニよる一
Trp8−+7)置き換え、および少数例ではV)配列
の逆転かある。このような誘導体化を行なった場合、元
の薬作用発生団に対する構造上の関係は、一般に容易に
看取できる。Typical modifications of the pharmacophore made with minisomatostatin include, for example: replacement of the ring of ) -Phc7- to generate e.g. -Tyr7-, i > va411
Replacement of Thr10- by 1- (actually' 2 is
Replacement of β-0I-I group of -Thr- by methyl)
, iil) alkylation of the α-N-atom, e.g. methylation, iv) replacement of each residue by the corresponding I)-isomer, e.g. -(1)l-Trp8-+7) permutation, and in a few cases V) inversion of sequences. When such derivatizations are carried out, the structural relationship to the original pharmacophore is generally readily apparent.
薬作用発生団に加えて、ミニソマトスタチンもまた通常
薬作用発生団の一側または両側に位置する1個才たはそ
れ以上の側面ペプチド単位を含む。In addition to the drug group, minisomatostatins also usually contain one or more lateral peptide units located on one or both sides of the drug group.
このような側面単位l:1月こ存在する個々のアミノ酸
単位の独自性は、一般に薬作用発生団自体よりもミニソ
マトスタチンに大きな変化を起させる。すなわち、一般
に−Phe6−1−Pl+c”−1’i’br12−お
よび/または一5er18−に対応する残基の1個また
はそれ以上は存在するが、このような側面単位はソフト
スタチンの残基3および14に相当する(γS−残基は
含むことも含まないこともある。上記対をなす(γS−
残基が存在する場合、これらは結合してソマトスタチン
におけると同様な環形を構成している。他の架橋基(代
表例はポリアルキレン架橋基)が存在して、ミニソマト
スタチン分子のペプチド配列のアミノ酸残基を結合し、
さらにまたは別の環形を作ることがあり、またミニソマ
トスタチンのペプチド配列のC−およびN−末端が直接
結合して環状構造を作ることがある。このような変化に
もかかわらず、ミニソマトスタチンの薬作用発生団は、
前述のように特徴的のままであって、ミニソマトスタチ
ンを認識可能な基として示す。The uniqueness of the individual amino acid units present in such lateral units generally causes greater changes in minisomatostatin than the drug complex itself. That is, although generally one or more of the residues corresponding to -Phe6-1-Pl+c"-1'i'br12- and/or -5er18- are present, such lateral units are 3 and 14 (with or without the γS-residue; the above pair (γS-
When residues are present, they are joined to form a ring shape similar to that in somatostatin. Other bridging groups (typically polyalkylene bridging groups) are present to link the amino acid residues of the peptide sequence of the minisomatostatin molecule;
Additional or alternative ring shapes may be created, and the C- and N-termini of the peptide sequence of minisomatostatin may be directly linked to create a cyclic structure. Despite these changes, the pharmacodynamics of minisomatostatin is
It remains characteristic as before and shows minisomatostatin as a recognizable group.
この発明によると、驚くべきことに、ミニソマトスタチ
ンおよび、特に後述する特定のミニソマトスタチンSM
Sおよび化合物II、IIl、、 IVおよび■が、(
1)アルツハイマー病(A 1.) )としても知られ
る初老期痴呆(すなわち〈65才の患者に見られるもの
)および(11)例えば後述の試験モデルまたは診療所
で見られて、アルツハイマー型老人性痴呆(SDAT)
としても知られる老人性痴呆自体を含めて、退行性老人
性痴呆の処置(治療・予防)に有用なことが見出された
。According to this invention, surprisingly, minisomatostatin and especially the specific minisomatostatin SM described below
S and compounds II, III, IV and ■ are (
1) Presenile dementia, also known as Alzheimer's disease (A1.) (i.e., seen in patients aged 65 years); Dementia (SDAT)
It has been found to be useful in the treatment (treatment and prevention) of degenerative senile dementia, including senile dementia itself, also known as senile dementia.
この発明で使用するに好適なミニソマトスタチンは、ヨ
ーロッパ特許第29579号(米国特許第439540
3号およびオーストラリア特許出願第64688/80
号に対応)に開示された型のものであり、特に」−記ヨ
ーロッパ特許の実施例に記載されたものである。Minisomatostatin suitable for use in this invention is disclosed in European Patent No. 29579 (U.S. Pat. No. 439,540).
No. 3 and Australian Patent Application No. 64688/80
and in particular those described in the Examples of the European Patent No.
この発明で使用するに最も好適なミニソマトスタチンは
、式
で示される化合物(以下、SMSと略称)であり、その
合成法は上記ヨーロッパ特許に記載されている。The most preferred minisomatostatin for use in this invention is the compound represented by the formula (hereinafter abbreviated as SMS), the method of synthesis of which is described in the European patent mentioned above.
この発明で使用するに適したミニソマトスタチンの第2
のグループは、ベルギー特許第892315号(米国特
許第4435385号およびオーストラリアIIコ1許
出願第81.164−/82号に対応)に聞手された型
のものであり、特に上記ベルギー特3’lの実施例1−
20に記載されたものである。この第2のグループ中で
、この発明に用いるに好適なミニソマトスタチンは、式
%式%
で示される化合物(以下、化合物IIと略称)である。A second minisomatostatin suitable for use in this invention.
The group is of the type identified in Belgian patent no. Example 1-
20. Among this second group, minisomatostatin suitable for use in the present invention is a compound represented by the formula % (hereinafter abbreviated as compound II).
この発明で使用し得る別のミニソマトスタチンi;t、
l・式で示されるものである。Another minisomatostatin i;t that can be used in this invention
It is expressed by the following formula.
[ハル舌、メクホリスム(Mctabol ism)2
731111Ii:il、1:39貞<1978年)参
照、化合物■〕[1−ロツパ特4.′1出願第7810
0994.9号・・公開第1295弓参照、化合物IV
’l]〔ペパー等、ライフサイエンシズ(Li [c
5cicnccs)34巻137 ]、−1378頁
(1984年)およびヨーロッパ特許出I頭第8210
6205.6(公開第7o 02 x号)参照、化合物
■。これは、シクロ−(N−Me−Ala−Tyr(I
))−Trp−Lys−Val−Pbc)としても知ら
れる。〕
(」1記式におけるアミノ酸残基は何れも標べ(、命名
法にしたがって示し、特記しない限りL 、−配置体を
表わす。残基−’Uhr−オールは式て示されるL−ス
レオニノールである。−McAIa−はN−メチルアラ
ニル残基を示す)
〔効 果〕
この発明によるミニソマトスタチン、特にSMSおよび
化合物II、lit、1vおよび■の有用性は、例えは
下記の動物試験モデルのような標gf−試験モデルによ
って示すことができる。[Haru tongue, Mekholism (Mctabolism) 2
731111Ii:il, 1:39 Sada <1978), Compound ■] [1-Lotupa Special 4. '1 Application No. 7810
No. 0994.9...Refer to Publication No. 1295, Compound IV
'l] [Pepper et al., Life Sciences (Li [c
5cicnccs) Vol. 34, 137], p.-1378 (1984) and European Patent Application No. 8210
See 6205.6 (Publication No. 7o 02 x), compound ■. This is cyclo-(N-Me-Ala-Tyr(I
))-Trp-Lys-Val-Pbc). ] (''1) All amino acid residues in the formula are shown according to the nomenclature and represent the L, -configuration unless otherwise specified.The residue -'Uhr-ol is the L-threoninol shown in the formula. -McAIa- indicates N-methylalanyl residue) [Effect] The usefulness of minisomatostatin according to the present invention, especially SMS and compounds II, lit, 1v and It can be shown by the standard gf-test model.
(1)マウスにおける観察試験。(1) Observational test in mice.
マウスに約20μグないし約2 my / K9、特に
約50μゾないし約1.01η7/に9の用量でSMS
を皮下投−Ij後、覚醒用の延長および外的刺激に対す
る反応増強が認められた。同様な結果か、他のミニソマ
トスタチン、4.1jに化合物11、m 、 tv オ
ヨo: v +c p;いて、同一用i)または同じオ
ーク−の用ボで得られた。SMS to mice at doses of about 20 μg to about 2 my/K9, particularly about 50 μg to about 1.01 my/K9.
After subcutaneous administration of IJ, prolonged wakefulness and enhanced response to external stimuli were observed. Similar results were obtained with other minisomatostatins, 4.1j and compound 11, m, tv oyo: v + c p; with the same i) or with the same orc.
+21 脳に第3りる14C−チオキシクルコース取込
めの増JJtl。+21 Increased uptake of tertiary 14C-thioxycurcose into the brain JJtl.
ソ:J o 7 〔J、Ccrcl〕ral 131o
od Flow and〜1rLal)o1is… 1
巻7−36頁(1981年)〕、ザハキ’、4’< 〔
Brain Rcscarch 233為347頁(1
982年)〕およびマクロツホ等[J 、Ccrcbr
al 131ood臼ow ;IINI Mctal〕
ol sm 1巻133−136頁(1981年)〕に
よる試験法において、約20a!/Kqないし約2 m
y / K9、特に約50 /II !i’ AC9な
い(−5約1 、 □ my / K90:)用=てS
MS を投す後、脳ノ特定領域、肋に辺縁系における1
4C−デオキ/グルコースの取込み増加が認められた。So: J o 7 [J, Ccrcl]ral 131o
od Flow and〜1rLal)o1is… 1
Volume 7-36 (1981)], Zahaki', 4'< [
Brain Rcsearch 233 pages 347 (1
982)] and Macrotuho et al. [J, Ccrcbr
al 131ood; IINI Mctal]
About 20a! /Kq or about 2 m
y/K9, especially about 50/II! i' AC9 not (-5 approx. 1, □ my/K90:)=teS
After administering MS, 1 in the limbic system appears in specific areas of the brain, ribs, etc.
Increased uptake of 4C-deoxy/glucose was observed.
同様な結果か、他のミニソマトスタチン、特に化合物I
I、 III、IVおよび■において、同一用量または
同じオーク−の用量で得られた。Similar results or other minisomatostatins, especially Compound I
I, III, IV and ■ obtained with the same dose or the same oak dose.
またこの発明によるミニソマトスタチン、特にS M
Sおよび化合物1】、111.1■およびVの有用性は
、A I)/S l) AT患者に見られると同様な内
分泌機能不全を示し、At)/Sl)Δ′1゛患者に特
徴的な一連の中枢神経系(CNS)活性障害、例えは注
意力および行動−貫性並びに認識および/または学習機
能の低下を伴なう被験動物、例えばグルコース代謝制御
の障害を示す被験動物(特に膵島細胞腫をもつラット)
およびシステアミン処理ラットを用いるモデルで認めら
れる。CNS活性の改善は、このような動物に例えは約
20μ7ないし約2m9/に9、特に約50μ!ないし
約1.、 Om!j / K9 ノ用昂テSMSを皮下
または静脈投与したとき認められる。Also, minisomatostatin according to the present invention, especially S M
The usefulness of compounds 1], 111.1■ and V is that they exhibit endocrine dysfunction similar to that seen in patients with A I)/Sl) Δ′1゛ characteristic of patients with At)/Sl)Δ′1゛. Animals with a range of central nervous system (CNS) activity disorders, including impaired attention and behavior and cognitive and/or learning functions, such as impaired glucose metabolic control (particularly rat with islet cell tumor)
and in a model using cysteamine-treated rats. Improvements in CNS activity in such animals range from about 20μ7 to about 2m9/9, especially about 50μ! or about 1. , Om! J/K9 stimulant is observed when SMS is administered subcutaneously or intravenously.
またCNS活性の改善は、他のミニソマトスタチン、特
に化合物It、III、1vおよび■において、同一用
;;】または同じオーダーのmmで認められる。Improvements in CNS activity are also observed with other minisomatostatins, particularly compounds It, III, 1v and ■, at the same dose or on the same order of mm.
この発明によるミニソマトスフチン、特にSMS並ひに
化合物11.III、1■および■の活性は、例えは下
記の臨床試験によっても確認される。Minisomatosfucin according to the invention, especially SMS as well as compound 11. The activities of III, 1■ and ■ are also confirmed, for example, by the clinical tests described below.
試験A、同時投与グルコースの存在または不存在下にお
けるSMSの効果。Study A, Effect of SMS in the presence or absence of co-administered glucose.
1’) S M −III (精神障害の診断および統
計マニュアル第3版)記載のパラメータによると中程度
ないし酋通のAI)/5l)AT型痴呆を示す患者(♀
および♂)であって重症心血管疾患、低血圧(収縮期圧
(120)、重症内分泌疾患、重症肝疾患、腎不全およ
び/または吸収不良症候fflの患者を除く6ないし1
0名の患者からなる試験群を用いて試験を行なった。1') Moderate to severe AI according to the parameters described in SM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition)
and ♂) except for patients with severe cardiovascular disease, hypotension (systolic pressure (120), severe endocrine disease, severe liver disease, renal failure and/or malabsorption symptomsffl)
The study was conducted using a test group consisting of 0 patients.
試験は、ゼロ時間におけるE Ii Gおよび精神測定
で開始した。次いで患者にプラセボ、グルコース、S
M SまたはSMS+グルコースを下記のように投与し
、E F、 Gおよび精神測定を60,120および1
80分後にくり返した。The study began with E Ii G and psychometrics at time zero. The patient was then given a placebo, glucose, S
MS or SMS+glucose was administered as below and E F, G and psychometric measurements were taken at 60, 120 and 1
Repeated after 80 minutes.
精神測定には次のものが含まれる。Psychometric measures include:
1)選択連想試験〔ブシュケ「精神および学習分析のた
めの選択連想J J、 Verbal Lcarnin
gand Verbal Bcllaviour 12
9543−550頁(1973年)〕
11)解釈能力測定〔ムラモト等[アルツノ\イマー病
における解釈および記憶作業に対するフイゾスチグミン
ノ効果j Arch、 Ncurol、36巻501−
503頁(1973年)
111)幾何学図形の記憶(ベントン修正視覚保持試験
)
試験用量の投与は下記のように行なった。1) Choice association test [Buschke, "Choice association for the analysis of the mind and learning J J, Verbal Lcarnin"
gand Verbal Bclaviour 12
9543-550 (1973)] 11) Interpretation ability measurement [Muramoto et al.
Page 503 (1973) 111) Memory for Geometric Figures (Benton Modified Visual Retention Test) The test dose was administered as follows.
1v)プラセポ投与患者には、ゼロ時間から始めて4時
間にわたる生理食塩水100.nlの注入投与、プラス
経ロ的プラセボ投与を行なった。1v) For patients receiving Placepo, 100.0 mg of saline over 4 hours starting at time zero. An injection of nl was administered, plus oral placebo administration.
■)グルコース投与患者には、iv )項の食塩水に加
えて、負荷用量10ないし100(例えば50または7
5)gのグルコース経1−1投与を行なった。■) For patients receiving glucose, add a loading dose of 10 to 100 (e.g. 50 or 7
5) Glucose was administered 1-1 g.
yi)SMSのみの投与患者には、1v項の食塩水とS
MS (後記実施例)のO,l ”? / ml溶液1
rnlの投与、プラス経ロ的プラセボ投与を行なった。yi) For patients receiving only SMS, saline and S
MS (Example described later) O, l ”? / ml solution 1
rnl was administered, plus oral placebo administration.
viDsMs+グルコース投与患者には、vi )の処
置においてV)の負荷用量のグルコースをプラセボの代
りに経口投与した。For patients receiving viDsMs+glucose, the loading dose of glucose in V) was administered orally in place of the placebo in the treatment of vi).
さらに下記パラメータを監視した。Additionally, the following parameters were monitored.
血液学: R,13,C,、II B、 II C’]
−,W、B、C,白血球百分率数、沈降速度、血中グル
コース
尿:アルブミン、グルコース
血清:アルカリホスファターゼ、S−ΔIaL、5−A
5a L 、 5−GTlS−ビリルビン、5−−r4
、S−1’ 3、S −1’ S It、クレアチニン
」1記試験において、SMSまたはSMS+グルコース
投与患者は、プラセボまたはグルコース単独投Jj患者
に較べて、試験中に実施したEEGの結果および精神測
定結果によると著しい症状の改善を示した。Hematology: R, 13, C,, II B, II C']
-, W, B, C, white blood cell percentage, sedimentation rate, blood glucose urine: albumin, glucose serum: alkaline phosphatase, S-ΔIaL, 5-A
5a L, 5-GTlS-bilirubin, 5--r4
, S-1' 3, S-1' S It, Creatinine"1, patients receiving SMS or SMS+glucose had better EEG results and mental health during the study than patients receiving placebo or glucose alone. Measurement results showed a significant improvement in symptoms.
同様な結果が、他のミニソマトスフチン、特に化合物1
1.111.1■および■において、同−用G゛または
同じオーダーの用量で得られた。Similar results were observed with other minisomatosfucins, especially compound 1.
1.111.1 ■ and ■ were obtained with the same G' or doses of the same order.
試験1〜.長期間試験。Test 1~. Long term test.
長期間試験は、」1記試験Aと同様に、AI)/S1)
A T患者10名またはそれ以」二の21工を用い、
1ないし4週間にわたり試験薬品を投与して行なった。The long-term test is similar to test A in Section 1, AI)/S1)
Using 10 or more AT patients,
Test drugs were administered for 1 to 4 weeks.
SMSは、各患者に、0.01ないし0.2mgノ1日
用量、例えは0.01.0.05または0.1 m’j
の1日用量で、試験A記載の一般法による皮下または注
入投与により投与した。また試験患者に、クルコースの
経口投与を、IOないし100、例えは50または75
!i’/日の負荷用量で、SMSに加えて投与した。SMS is administered to each patient at a daily dose of 0.01 to 0.2 mg, such as 0.01, 0.05 or 0.1 m'j
was administered subcutaneously or by infusion according to the general method described in Study A. Test patients were also given oral administration of curcose at IO to 100, for example 50 or 75 IO.
! A loading dose of i'/day was administered in addition to SMS.
対照群には、プラセボの皮下注射もしくは注入を行ない
、グルコースの経口投与を同時施行するかまたはしなか
った。Control groups received subcutaneous injections or infusions of placebo with or without concomitant oral administration of glucose.
試験患者の精神測定は、毎IE例えは試験Aで述べた1
)ないしく1ill並びにプルチック・ビヘビャー・レ
イティング・スケールおよびウニヒラ−のインテリジェ
ンステストを用いて行なった。The psychometric measurements of the test patients were as follows:
) or 1ill, the Plutchik Behavior Rating Scale, and the Unihiller Intelligence Test.
日が経つと、SMSまたはSMS+グルコース投与患者
は、プラセボまたはグルコース単独投与患者に較べて、
著しい改善を示した。SMS (グルコース投与有また
は無)投与患者の特別な例では、環境への注意上昇の証
拠、接触容易化等が認められた。Over time, patients receiving SMS or SMS+glucose compared to patients receiving placebo or glucose alone.
showed significant improvement. In particular cases of patients receiving SMS (with or without glucose administration), evidence of increased environmental awareness, ease of contact, etc. was observed.
同様な結果が、他のミニソマトスタチン、特に化N 物
11、III、 IVおよび■において、同−用量また
は同しオーターの用量で得られた。Similar results were obtained with other minisomatostatins, particularly compounds 11, III, IV and ■, at the same or the same alternating doses.
したかつて、この発明は、対象にミニソマトスタチンの
有効h1を投与することからなる、処置の必要な対象に
おける進行性老人性ij:1i呆(例えはAI)または
S I) A T)の処置法を提供するものである。Once, the present invention provides a method for the treatment of progressive senile ij:1i (e.g. AI or SI) A T) in a subject in need of treatment, comprising administering to the subject an effective h1 of minisomatostatin. It provides:
前述のように、この発明によると、ミニソマトスタチン
(例えは5M5)は、単一薬剤として単独で投与するこ
とかでき、また他の適当な薬剤と共に、例えはクルコー
スと組合わせて投与することかできる。価に、例えは」
1記試験の結果によると、グルコースとの同時投与によ
り、進行性老人性+5’、+i呆の処置において、一般
的に、または例えば血清グルコースレベルか異常に低下
した患者の処置のJLl、合に、投与したミニソマトス
タチンの効果か血豆または増強されることか判明した。As mentioned above, according to the invention, minisomatostatin (e.g. 5M5) can be administered alone as a single drug or in combination with other suitable drugs, e.g. curcose. can. For example,
According to the results of the study No. 1, co-administration with glucose can be used in the treatment of progressive senile +5', +i dementia in general or in patients with abnormally low serum glucose levels, for example, in combination with JLl. It was found that the effect of administered minisomatostatin was enhanced or blood clotting.
したかつて、別の態様によると、この発明は、<−1象
にミニソマトスタチンの有効品とクルコースを共に投与
することからなる、処置の必要な対象における進行性老
人性痴呆(例えはA 1.)またはSL) A T )
の処置法を提供するものである。According to another aspect, the present invention provides a method for treating progressive senile dementia in a subject in need of treatment (eg, A 1. ) or SL) AT)
This provides a treatment method for
ミニソマトスタチンをクルコースと共に投与する場合、
ミニソマトスタチンとクルコースの投与は、同117」
てあってもよく、実質的同時であってもよく、また例え
ばミニソマトスタチン]、 l−12回投与とクルコー
ス11」1回投与のようなンクザク手順により別個投与
であってもよい。When administering minisomatostatin with curcose,
The administration of minisomatostatin and curcose is the same as 117.
They may be administered simultaneously, substantially simultaneously, or may be administered separately, for example, by multiple administrations, such as 12 doses of minisomatostatin and 1 dose of curucose 11.
この発明によって用いるミニソマトスタチンの用量は、
勿論、投与法、使用する個々のミニソマトスタチン、患
者の状7Qおよび所望の処置によって異なる。The dose of minisomatostatin used according to this invention is:
This will, of course, vary depending on the method of administration, the particular minisomatostatin used, the patient's condition and the desired treatment.
一般に、SMSでは、約1.0ないし約0.001、好
ましくは約0.005(:’t”+に0.05)ないし
約021’1g/目の1日用量を、好適には非経[I投
与で1日1回、または1日2回の分割JlIQi、また
(l11持効性製剤の形で投与すると〆1.霜足すべき
結果か(1]られる。非経口投与に適した用貴形態は、
5MS約00005ないし1、好ましくは約0.002
5(特に0.025)ないし約0.2 m’jを適当な
希釈剤または担体と混合したものである。Generally, SMS provides a daily dose of about 1.0 to about 0.001, preferably about 0.005 (:'t''+0.05) to about 021'1 g/eye, preferably parenterally. JlIQi administered once a day or twice a day in divided doses, or in the form of a sustained-release preparation, may result in severe results (1). Suitable for parenteral administration. Your form is
5MS about 00005 to 1, preferably about 0.002
5 (particularly 0.025) to about 0.2 m'j mixed with a suitable diluent or carrier.
他のミニソマトスタチン、特に化合物II1.llI、
1vおよび■の用5Xも同一かまたは同様なレベルであ
り、例えばS l’t45に較べた相対活性により異な
る。Other minisomatostatins, especially compounds II1. llI,
1v and 5X are at the same or similar levels, depending on their relative activity compared to, for example, S l't45.
処置をグルコースと併用して行なう場合、クルコースは
経1”11投与するのが適当である。グルコースの適当
な用a;割合は、治療対象の要求用、例えは基礎血液グ
ルコースレベルおよびグルコースml容)j1/代謝に
よって異なる。一般に、この発明で用いるクルコースの
適当な1日用量は、JOないし100S/、例えは10
ないし757.4jjに15ないし507のオーターで
ある。When the treatment is carried out in combination with glucose, it is suitable that curcose is administered orally. ) j1/varies depending on metabolism. Generally, a suitable daily dose of crucose for use in this invention is JO to 100 S/, for example 10
to 757.4jj and 15 to 507 autographs.
使用ずz)ミニツマ1ヘスクチンは、所望の用量で治療
列中か充分な+iiJ 容性をもつことを必要とする。z) Minitsuma 1 Hescutin needs to have sufficient +iiJ capacity during the treatment sequence at the desired dose.
El、定のミニソマトスタチンであるSMSは、4”f
にこの発明で用いる川:1:て充分に受容される。すな
わち、()、02.0.8およO” 3.2 mV/に
9/目の用:1ルベルで4週間にわたってピーグル犬に
SMSを静脈内投与した第1次長期(反復用量)毒性実
験では、非毒性有効レベルは0.2 mg/ K9 /
口と決定され、0.1.4および16m’j/に9/目
の用fQレベルて4週間にわたってラットにS M S
を腹腔内投与した第2次実験では、非11テ性有効レベ
ルは4m!?/に9/日と決定された。El, SMS, which is a constant minisomatostatin, is 4”f
The river used in this invention: 1: is well accepted. (), 02.0.8 and O” 3.2 mV/9/eye: Primary long-term (repeated dose) toxicity of SMS administered intravenously to pegle dogs over 4 weeks at 1 leBel. In experiments, the non-toxic effective level is 0.2 mg/K9/
S
In the second experiment in which the drug was administered intraperitoneally, the non-11T effective level was 4m! ? It was decided that the date would be 9/.
この発明で用いるミニソマトスタチンは、遊離形態でも
、製薬」二許容される塩形態でも、314体形態でも投
与することかできる。このような塩または錯体形態は公
知であり、遊訓形態と同じオーダーの活性と耐容性を示
す。これらは常法により製造できる。したかって、この
明細書中にいうミニソマトスタチン、例えはS M S
および化合物II、Ill、IV、■には、遊離塩基形
態に加えて製薬」二許容される塩形態および311体形
態か含まれるものとする。The minisomatostatin used in this invention can be administered in free form, in pharmaceutically acceptable salt form, or in 314 form. Such salt or complex forms are known and exhibit the same order of activity and tolerability as the free forms. These can be manufactured by conventional methods. Therefore, minisomatostatin referred to in this specification, for example, SMS
and Compounds II, Ill, IV, ■ shall include, in addition to the free base form, pharmaceutically acceptable salt forms and 311-isomer forms.
ミニソマトスタチンは、ミニソマトスタチンと製薬」二
11容される担体または福釈剤を混合してなる医薬組成
物の形で投与することかできる。これらは、例えは非経
口投与用の、注射に適した剤形に製剤するのが好ましい
。Minisomatostatin can be administered in the form of a pharmaceutical composition comprising minisomatostatin mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or bulking agent. They are preferably formulated in a dosage form suitable for injection, eg for parenteral administration.
適当な注射用側形は、例えは下記実施例にしたがって、
標専二方法により製造することかできる。A suitable side shape for injection may be, for example, according to the example below.
It can be manufactured by the standard method.
実施例1
下記の成分を用いて、有効成分(SMS )0.025
.0.05.0.1および0.5 nrq / mlか
らなる性態用溶液を製造した。Example 1 Using the following ingredients, the active ingredient (SMS) was 0.025
.. Aqueous solutions consisting of 0.05, 0.1 and 0.5 nrq/ml were prepared.
標準方法により注射用溶液を調製し、無菌p過し、C0
2ガス中無菌条件下でアンプルに充填した。Solutions for injection are prepared by standard methods, sterile filtered and CO
Ampules were filled under sterile conditions in 2 gases.
Claims (7)
1性老人性v:11呆処置剤。(1) A stimulant consisting of an effective amount of minisomatostatin.
Senile v:11 treatment agent.
剤。(2) The agent according to claim 1, wherein minisomatostatin is SMS represented by the formula.
1項記載の剤。(3) The agent according to claim 1.h;2, wherein minisomatostatin is a compound II represented by the formula %.
載の剤。(4) The agent according to claim 1, which is minisomatostatin or a compound Ut represented by the formula.
載の剤。(5) The agent according to claim 1, wherein minisomatostatin is a compound IV represented by the formula.
の剤。(6) The agent according to claim 1, wherein minisomatostatin is a compound V represented by the formula.
れるものである、特許請求の範囲第1項記載の剤。(7) The agent according to claim 1, wherein minisomatostatin is administered together with glucose.
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