JPS60243095A - Ester prodrug of steroid - Google Patents

Ester prodrug of steroid

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JPS60243095A
JPS60243095A JP6642485A JP6642485A JPS60243095A JP S60243095 A JPS60243095 A JP S60243095A JP 6642485 A JP6642485 A JP 6642485A JP 6642485 A JP6642485 A JP 6642485A JP S60243095 A JPS60243095 A JP S60243095A
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JP
Japan
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formula
compound
acid
mixture
residue
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Pending
Application number
JP6642485A
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Japanese (ja)
Inventor
ジヨン・マーク・ブローラー
エドワード・ダラス・ホール
ジヨン・マイケル・マツコール
ウエンデル・ウイーレンガ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

発明の分野 本発明はステロイドの新規エステルプロドラッグおよび
それを含有する医薬組成物に関する。 発明の背景 コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、メチル
プレドニソロン等のような通常のフルチコステロイドは
一般に貧水溶性でそれ故静脈内投与には不適である。こ
れらのステロイドの数タイプの可溶性C−21誘導体が
特許文献に開示されており、ジカルボン酸ヘミエステル
、スルホ安息香酸エステノヘ スルホプロピオネート、
硫酸エステル、リン酸エステルおよびアミノアルカノイ
ルオキシ らの種々の前駆基を使用して容易
FIELD OF THE INVENTION This invention relates to novel ester prodrugs of steroids and pharmaceutical compositions containing the same. BACKGROUND OF THE INVENTION Common fluticosteroids, such as cortisone, hydrocortisone, prednisone, methylprednisolone, etc., are generally poorly water soluble and therefore unsuitable for intravenous administration. Several types of soluble C-21 derivatives of these steroids have been disclosed in the patent literature, including dicarboxylic acid hemiesters, sulfobenzoic acid esters, sulfopropionates,
Easy to use with various precursor groups such as sulfates, phosphates and aminoalkanoyloxy

【こ達成できるが、前
記の誘導体の多くはそれらの水溶性プロドラ・ングとし
ての使用を制限する他の欠点を有する1、「プロドラッ
グ」なる語は投与後活性薬剤に転換される活性薬剤の誘
導体を意味する。本明細書における「前駆基」なる語は
エステル結合を介してステロイドに結合し、in vi
vo エステル加水分解で除去されるフラグメントであ
る。多くの通常の誘導体における主な問題点はその溶液
不安定性にアル。例えはコルチコステロイドのコノ1り
酸エステルのようなジカルボン酸ヘミエステルは、その
溶液不安定性のため、注入前に復元させる凍結乾燥粉末
としで市販されている〔例えば、イー・アール・ギヤレ
ット、ジャーナル・オブ・ファーマシ:L−7−イhル
ー サイ、r− ンス( E.R.Garrett 。 J 、 pHarm.Sci, )、す、445(19
62)およびジャーナル・オブ・メデイシン・アンド・
ファーマシューテイカル・ケミストリー(J.Med。 Pharm.Che. )、5、112(1962):
ビー・ディー・アンダーソンおよびブイ・タップ/\ウ
ス、ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカ/L/ー
サイエンス( B, D, Anderson and
 V。 Taphouse, J, Pham.Sci, )、
孜、(1.981)、ニス・フジサワおよびエム・カワ
ムラ(S。 Fujisawa and M, Kawamura 
)、薬学雑誌、91、855 (1971): ビー 
ディー・アンダーソンら、ジャーナル・オブ・ファーマ
シューテイカ/lzーサイエンス( R.I)、And
ersonCtal.、J.Pharm, Sci.)
、72、448(1983)参照〕。コルチコステロイ
ド−21−アミノアルキルカルボン酸エステル誘導体も
文献に報告されているが、水溶液中で速やかに加水分解
する(エム・カワムラ、アール・ヤマモトおよびニス・
フジサr7 ( M.Kawamura 、 R. Y
amamoto and S。 Fujisawa )、薬学雑誌、91、863(19
71))、。 溶液安定性がより良いと考えられるある種の誘導体は他
の欠点を有する。例えば、21−硫酸エステルは、in
 vivoで活性な親薬剤に容易に転換されず、このこ
とはヒドロコルチゾンの21−硫酸エステルがマウスに
おいて不活性であるという事実により示される(エム・
カワムラ、アール・ヤマモトおよびエスーフジサワ( 
M, Kawamura 。 R.Yamamoco and S.Fujisawa
 )、薬学雑誌、91、871 (1971 ))。溶
液安定性が改良されたと報告されているメタ−スルホ安
息香酸エステル(エム・カワムラ、アール・ヤマモトお
よびニス―フジザワ( M.Kawamura, R.
Yamamot。 and S. Fujisawa )、同上およびフラ
ンス国特許ダーウエント第76199U号)は、水溶性
がしはしは高くなく、それ散性入用プロドラッグとして
の使用が制御膜される。リン酸エステルは場合により、
必要な溶解性、溶液安定性および生体内転換速度を有す
るが、他の欠点を示す。リン酸エステルのいくつかの好
ましくない特徴はつぎのとおりである。(1)リン酸エ
ステルはしばしば精製困勉で、かつ非常に吸湿性である
。(2)リン酸エステルの安定性はpH 7以上が最適
であるが、その範囲では薬剤分解の他のモードが問題と
なる.ガラス表面もまたアルカル条件下では表面が侵さ
れやすく、微粒子の問題をひき起こす。(3)加水分解
が少し起り、生じた遊離コルチコステロイドの沈殿のた
めに製品寿命が制限されうる。無傷のプロドラッグによ
るミセル形成による遊離コルチコステロイドの可溶化は
、リン酸エステルがほんのわずかな程度に示す好ましい
特徴である。(4)コルチコステロイドのリン酸エステ
ルの濃厚溶液はミセル形成のために反応速度を速め、濃
厚溶液の製品寿命を制限する(シイ−・エル・フライン
およびディー・ジエイ・ラム、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシューテイカル・サイエンス(G,L,I“”l 
ynnand D. J 、 Lamb 、 J 、 
Pharm, Sci, )、59、1433 (19
70))。コルチコステロイドのスルホプロピオン酸エ
ステルもまた易水溶性でかつ溶液安定性が改善されてい
ると報告されている(ダーウエント( DerwenL
 Accession ) A 27789C)。スル
ホ酢酸エステルもまた公知である(ダ−ウェット(De
rwent ) 9453 F )。本発明は典型的な
グルココルチコイド活性を有さないコルチコステロイド
の新規エステルプロドラッグを提供する。 発明の概要 本発明の化合物はステロイドの新規エステルプロドラッ
クでin vitro では溶液安定性であるが、in
 vivo では速かに活性な装薬剤に転換され、それ
故有用な医薬品である。不発明の化合物は一般式■(後
記構造式表参照、以下同様)で示され、式中種々の置換
基は以下のとおりである。 c−1位とc−2位間の点線は第2もしくは二重結合の
存在または非存在を意味する;に1はCHaまたは−C
2H5;に2はHで、R3はα位にある一0H1−0−
アルキル(C1〜Cl2)0 0 111 −oc−アルキル(Ci〜Cl2)、−oc−アリール
、0 0 1]1l −OCN(R)2、または−〇C0k7〔式中、アリー
ルは−(CH2)f−フェニルで、fは0〜2、該フェ
ニル環は、所望により、Cl。 F、Br、7/l/キル(01〜C3)、アルコキシ(
C□〜C3)、チオアルコキシ(C□〜C3)(即ち−
5−アルキル(01〜C3))、CA’ 3 C−1F
 3C−1NH2および−NHCOCH3(即ちアセト
アミド)から選ばれる1〜3個の基で置換されていても
よく、あるいは、アリールはフリル、チェニル、ピロリ
ルまたはピリジルで、各へテロ基は、所望により、1ま
たは2個のアルキル基(C工〜C4)で置換されていて
もよい:には同一または異って、水素、アルキル(C1
〜C4)またはフェニル;R7は前記のようなアリール
またはアルキル(C1〜C02)を意味する〕またはに
2はα−G/でに3はβ−C,? あるいはに2とR3
が一緒になってC−9位とC−11位で酸素架橋(−0
−)を形成するか、R2とに3が一緒になってC−g位
とC−11位間に第2または二重結合を形成する;R4
はH1CH3、C/またはFAR5はト1、□11.F
’、CI!、Br、CHa、フェニル、ビニルまたはア
リ/l/ :R6ハHまたはCH3; R9はH1oH
ScH3、Fまたは−C112;に1oはH10H1C
H3またはに0゜はC−16位とC−17位間に第2ま
たは二重結合を形成する;に□□は−CH2CH2C0
0H1−Y−(CH2)n−X−(CH2)m−8o3
H1−Y’−(CH2)、−X’−(CH2)9−NR
,R,または、−z−(CH2)rQ 〔式中、Yは単
結合または一〇−;Y′は単結合一〇−または−S−;
XおよびX′は、各々、単結合、−CON(R14)−
1−N(R14)GO−1−o−1−s−1−s (o
)−または−s(o。)−(R14は水素またはアルキ
ル(C1〜C14));に□2 およびに□3は各り、
所望により、1個のヒドロキシで置換されていてもよい
炭素数1〜4個の低級アルキル基またはR12とに□3
 はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジノまたはN−低級アルキルピペラジノ(アルキル
の炭素数1〜4)から選ばれる単環式複素環基を形成す
る;nは2〜9の整数;mは1〜5の整数;Pは2〜9
の整数;9は1〜5の整数;Zは単結合または一〇−:
rは4〜9の整数;Qは (1)−R1,−CH2COOH(R15は−5−1−
S (O)−1−s(o)、、−8O2N−(R□6)
−または−N(R,6)−5O2: R□6は水素また
は低級アルキル(炭素数1〜4)、ただし、R16と(
CH2)rの全炭素数は10以下)、 (21−GO−COOH,または、 +3l−CON(R)CH(R□8)COOH(R,2
ハフ 素でR18はH1CH3、−CH2COOH,−CH2
CH2−C0OH,−CH20H,−CI(2Sl(、
−C)12C1(25CI(3または−CH2P h 
−OH(P h はフェニルでP h −OHはP−ヒ
ドロキシフェニル)マたはR17はCF■3で、R18
はHあるいはに17 とR18は−緒になって−CH2
C■]2CH2−またはN(R,7)CH(R18)−
C00Hが一体とな一’) て−NHC:H2CONH
CH2COOH)またはそれらの医薬上許容される塩〕
を意味する。 ただし、 (a)nが2のとき、R14は水素以外の基、(bl 
mとnの合計は10以下、 (clpと9の合計は10以下、 (d) Xが単結合のとき、rLlとnの合計は5〜1
0、(el X’が単結合のとき、Pと9の合計が4〜
9、(f)R4がC1またはFのとき、c−1位は飽和
されており、また、 とC−17位間の第2結合以外の基であり、21△ −(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−6α−
フルオロ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−1,3,9(11) −トリエン−3,2〇−ジオ
ンナトリウム塩、2l−(3−カルボキシ−1−オキソ
プロポキシ)−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジ
オン、2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ
)−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1
,4,9(11) −トリエン−3,20−ジオンナト
リウム塩、2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポ
キシ)−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ
−4,9+l1l−ジエンー3,20−ジオンナトリウ
ム塩、17α−ヒドロキシプレグナ−4,9(11) 
−ジエン−3゜20−ジオン−21−へミスベレートナ
トリウム塩のN−メチルタウリンアミド、17α−ヒド
ロキシプレグナ−1,4,9(11) −トリエン−6
α−フルオロ−3,20−ジオン−21−ヘミスベレー
トナトリウム塩のN−メチルタウリンアミドは除く。 本発明には式■の化合物の医薬ト許容される塩も包含さ
れる。式■の化合物の溶液安定性組成物もまた本発明の
一部である。 発明の詳細 な説明の好ましい具体例は式■〜■で示される。 式中の置換基は以下の意味を有する。 式■〜■中、R4、R7およびに8 は各々水素;R1
はアルキル(Cs〜C3)で好ましくはCI]3または
C2H5: R5はCI]3、F、C1,Br。 HまたはOH1さらに好ましくは、R5はα位にあるC
HI−1またはF :R6はHまたはCI]3.3) さらに好ましくは、HER9は■1、α−OHまたはC
H: Rlo はα−Hまたはα−OH:R11は式■
と同じである。さらに、式■中、R2は水素、R3はα
位にある6H1−〇−アルキル(C1〜Cl2)、好ま
しくは一〇−アルキル(01〜C4)、−o−co−ア
ルキル(Cs〜C工2)、好ましくは−0−CO−アル
キル(C1〜C6)、−o−co−アリール、−0−C
ON(R) または−〇COOR7であり、アリール、
Rおよびに7 は式1と同じて、好ましくは、アリール
はフェニル、kは水素またはメチルである。 式■の化合物の医薬上許容される塩には酸付加塩および
1(、■がY’ −(C:I(2)、−X’ −(CH
2)9−Nk121(13のときの四級アンモニウム塩
が包含される。かかる酸付加塩の例は無機酸塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩または有機
酸塩例えば酢酸塩、マロン酸塩、−コノ1り酸塩、スル
ホン酸塩である。末端アミン基を有する式■の化合物の
四級アンモニウム塩はに11が式:〔式中、Y′、p、
X’、9、”12およびR13は式■と同じアルキルは
1〜4個の炭素原子を有し、R8(−)はアニオンを表
わし、例えばに8はI、Rr、C1,CH3SO3また
はCH3SO3である〕で示される化合物として表わす
ことができる。 末端アミン官能基を有する式■の化合物の酸付加塩を形
成するには、標準的な操作により、該化合物を適当な医
薬上許容される無機または有機酸で処理する。適当な無
機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン
酸である。適当な有機酸はカルボン酸、例えば、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン
酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、オキ
シマレイン酸、安息香酸、オキシ安息香酸、フェニル酢
酸、クルタミン酸、グルタル酸、ケイ皮酸、サリチル酸
、2−フェノキシ安息香酸、または、スルホン酸、例え
ば、メタンスルホン酸、スルホニル酸、トルエンスルホ
ン酸または2−ヒドロキシェタンスルホン酸である。四
級アンモニウム塩は該化合物を適当なアルキル化剤、例
えは、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルまたは適当なハロゲ
ン化アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、臭化
メチノペ臭化エチル、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチル
と接触させて形成する。 本発明はまたに11が−CH2CH2C00H1−Y−
(CH2几−X−(CI]2)m−5o3Hマタハ−Z
(CH2)r−Qである式■の化合物の塩基付加塩を含
み、鎖環は式■の酸を医薬上許容される無機または有機
の塩基で常法により処理して得られる。適当な無機塩基
は、例えは、カリウム、ナトリウム、マグネシウムおよ
びアルミニウムのようなアルカリ金属の水酸化物である
。適当な有機塩基は三級アミン官能基、例えば、コリン
−(OH−)、トリスヒドロキシメチルメチルアミン、
トリエタノールアミンまたはトリエチルアミンのような
トリアルキルアミンを含む、生理学的に許容される化合
物である。 R3の一0CO−アリール中のアリール基はカルボニル
オキシ基に該アリール基の環炭素原子のいずれかを介し
て結合している。 式Jの化合物に関する本明細書中のいずれの記載も該化
合物の薬学上許容される塩を包含する。 本発明の化合物は頭部外傷、を髄損傷、数面ショック、
外傷的ショック、卒中および出血性ショックのような病
気やケガの治療に有効である。加えて、ガンや胚着床(
抗受精)、関節炎およびアテローム性動脈硬化症のよう
な脈管形成に依存する他の病気または生理現険における
有用性も経口ヘパリンまたは全身的ヘパリンフラグメン
トとの同時投与によって発揮される(ジエイ・フォーク
マンら、サイエンス(J、 Folkman、 et 
al 、。 5cience )、32.719〜725 (198
3)参照)。不発明の化合物は典型的なグルココルチコ
イド作用を実質的に持たない。 本発明の化合物は、経口、筋肉内、静脈内または坐剤に
より投与でき、有効投与量範囲は60〜1oomy/Q
/日である。さらに、まず、約30my/〜を投与し、
次いで、必要に応じて、約15mg/kgの維持量を繰
り返し投与することが望ましい。本発明の化合物は低用
量のグルココルチコイドと併用して投与してもよい。脳
rmt Mを含めたガンや脈管形成に依存する他の症状
の治療に好ましい投与量範囲は10〜100m1iI/
kg/日で好ましい投与経路は経口投与、生薬投与また
は筋肉内投与である。 本発明の化合物の有用性は以下の通り種々のモデル試験
、で示すことができる。頭部外傷については、マウスの
頭部を一定の高さから落下させた標準オモリで打つ。つ
いで、マウスにテスト化合物を皮下投与する。1時間後
、マウスの運動能力を評価する。活性テスト化合物は対
照化合物に比して運動活性を改善する。を髄損傷につい
ては、イー・ディー・ホールおよびジエイ・エム・ブロ
ーラー、サージカル・ニューロサーシエ1)−(E。 D、I(all and J、 M、Braughle
r、 Surg、 Neurol。 )、18.320〜327 (1982)およびジャー
ナルGオフーニューロサジエリ−(J、Neurosu
rg。 )、56.838〜844 (1982)参照。数面(
外傷的)ショックはラット・モデルで示され、このテス
トではテスト化合物を投与し、内毒素の致死作用からの
ラットの保護を測定する。卒中については、ガービルの
頚動脈を短時間結笠し、ついで、テスト化合物を皮下投
与する。ガービルの行動を回復期の後観察すると、テス
ト化合物を投与したガービルは回復期後より平常な行動
を示す4゜また、出血性ショックについては、グルココ
ルチコイドを評価するのに用いられる公知の方法を用い
る。 本発明の新規化合物は、それらが非常に水溶性で、組成
物への処方を容易にし、該新規化合物の溶液の長期保存
を可能にする点で公知のステロイドよりも著しく有利で
ある。 これらの化合物の溶液安定性は以下のいく一つかの特徴
に基く。(1)該誘導体は、水溶液中のエステル加水分
解か最小となるpH3〜6の範囲で非常に高い溶解性を
示す。(2)触媒的または置換基効宋によりエステル加
水分解を促進しつる官能基がエステル結合から十分離れ
ていて、その影響が最小限にとどめられる。(3)1濃
化合物か濃厚溶液中で自己会合して分子集合体を形成し
、tal高濃度における水酸化物イオンに触媒されるエ
ステル加水分解を抑制し、またfbl不発明の化合物の
溶液中またはその加水分解から生じるいずれの親ステロ
イドも可溶化することにより、組成物の製品寿命を長く
する。 式Iの化合物の水性溶液の保存には、該溶液のp tl
を適正に制御しなければならない。理想的には、1)I
]をエステルの加水分解が最小限度となるレベルイこ維
持する。この最小限度は前駆基の化学構造、組成物濃度
および保存温度にある程度依存するが、一般には、本発
明の化合物ではp I−1は約3〜6である。kllが
−CF■2CH2COOHの化合物についてはpH4〜
5が好ましい。最も有利には、緩衝剤を用いて組成物の
製品寿命を通して好ましいp I−ルベルあるいはその
近くに維持する。 適当な緩衝剤は生理学上許容され、pH3〜6の範囲で
モ分な緩衝効果を示す緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩またはフタル酸塩緩衝剤などが挙けら
れる。使用する緩衝剤の量は公知の方法で決定され、望
ましく、z p)11溶液の濃度および緩衝剤の緩衝能
力に依存する。 式1の化合物の溶液安定性組成物の濃度は、所望の親ス
テロイドの活性レベルと最終的な投与量に依存する。一
般に組成物の安定性は該新規エステルの濃度の増加とと
もに増加する。要するに、該溶液安定性組成物は粘度特
性の許す限りまたは該新規エステルの溶解度を超えない
限り、高濃度にすることができる。 式■の化合物の滅菌水性溶液は典型的には他の成分、例
えば、保存剤、酸化防止剤、キレート剤、または他の安
定剤を含有する。適当な保存剤にはペンジルアル一−ル
、パラベン類、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸
が包含される。酸化防止剤としては、例えば、重亜硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸、3,4.5− )リヒド
ロキシ安息香酸プロピルなどが使用できる。キレート剤
としては、例えば、クエン酸塩、酒石酸塩、またはエチ
レンジアミンテトラ酢酸(EDTA)が使用できる1、
コルチコステロイドの安定剤として有用な他の添加剤(
例えばクレアチニン、ポリソルベート80など)を使用
することもできる。 式■の化合物の・無菌水性溶液は治療すべき患者即ち、
温血哺乳動物に、筋肉内または静脈内あるいは経口投与
することができる。さらに、式■の化合物は通常の固形
の投与形で治療すべき患者に経口投与できる。例えば、
式■の化合物のカプセル、ピル、錠剤または粉末は、通
常の充」真剣、分散剤、保存剤および潤滑剤と合して投
与単位形に処方できる。式1の化合物の持続放出用の生
薬もまた、生分解性のポリマーまたは合成シリコーンの
ような公知の不活性材料を使用して処方できる。 小発明の化合物は通常の操作を使用する種々の経路で調
製される。式■の化合物の調製方法を記載する」二で便
宜的に記号Stを式■て示す式■の一部を表わすのに用
いる。 J]が−Y −(CH2几−X−(CFI2)mS03
Hである式■の化合物の調製 Yがオキシ、即ち、−〇−の場合、等モル量の式02N
−(C6H4) −0COO−(CH2) 、 −X−
(CI−12)rrlS O31((式■)〔式中、(
C6H4)は1,4−フェニレンで、n、mおよびXは
式■と同じ〕の中間体および式5tOH[式中S【は式
■で示すとおり〕の親ステロイドを乾燥中性溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムア
ミド(DMF )またはジメチルスルホキシド(DMS
O) 中、アシル化触媒例えばジメチルアミノピリジン
(DMAP )またはN−メチルイミダゾール存在下で
反応させる。該反応は室温で行なうことができるか、攪
拌下、反応混合物を約50〜60℃で全ての活性カルボ
ン酸エステルが消費されるまでおだやかに加温すること
か有利である。 反応混合物のpHを〜41こ調整した水中に注き、有機
溶媒例えば、エーテルまたは酢酸エチルで洗浄して生成
物を精製する。ついで、溶媒を除去して濃縮し、ざらに
遊離の酸または適当な塩のいずれかとして結晶化および
/またはクロマドグライに付して精製する。 Yが単結合の場合、等モル量の式HOOC(C11゜)
n−−X−(CH2)m−5o3H(式IX 、 n、
 mおよびXは式1と同じ)の中間体および親ステロイ
ドの21−ヨードまたは21−メシル誘導体(各々、式
St−ヨード(式X)および5t−0−メシル(式XI
)で示され、SLは式■で示すとおり、メシルは−5(
0)−CH3を意味する)を反応させる。21一ヨード
ステロイド誘導体を用いる場合、反応は室温で進行し、
一方、21−0−メシルステロイド誘導体を用いる場合
は、反応混合物を約60〜70℃に加熱する。反応をD
MFのような乾燥中性溶媒中、ジイソプロピルエチルア
ミンのような立体的に障害された三級アミンの存在下で
行なう。 水で希釈し、pHを〜贋こ調整し、有機溶媒、好ましく
は、酢酸エチルで洗浄し、さらに再結晶またはクロマト
グラフィに付して生成物を精製する。 Yが単結合てXが−CON (R□4)−の場合、これ
らの化合物はまた、等モル量の式1の21−ヨードステ
ロイド誘導体および式HOOC−(C112)。 −COOH(式XII、nは式■と同じ)をTHFまた
はDMFのような乾燥中性溶媒中でジインプロピルエチ
ルアミンのような立体障害を有するアミンの存在下、所
望により、加熱して反応させ、式S t OCO(CH
2)□−COOH(式xm)の中間体を得、この中間体
を約−20〜−10’C1こ冷却して活性化し、トリエ
チルアミンのような三級アミン存在下、インブチルクロ
ロホルメ−1−と約10〜20分間、反応混合物を加温
しながら反応させることにより製造できる。式X■の活
性化誘導体に式: %式% 〔式中、mと”14 は式■と同じ〕 で示される適当なアミノアルキルスルホネートを添加す
る。この後者の反応は1時間以内に完了し、生成物は常
法、例えば、pH5の水性溶液を適当な有機溶媒、例え
ば、酢酸エチルで洗浄し、結晶化および/またはクロマ
トグラフィに付して精製し、単離する。 別法として、Yが単結合でXが−CON(R□4)−の
場合、前記で得られた式xmの活性化誘導体にP−二ト
ロフェノールをトリエチルアミンのような三級アミンの
存在下で添加し、式S tOCO(Ct12)n−CO
O−(C6H4)−No2(式)(V、Stおよびnは
弐■と同じ、(C6H4)は1,4−フェニレン)で示
される安定な中間体を得る。式X■の中間体を等モル量
の式、XIVのアミノアルキルスルホネートとTHFま
たはD M Fのような双極性 中性溶媒中で、ピリジ
ンのような塩基の存在下に反応させる。ついで、pH5
の水性溶液を有機溶媒、例えば、酢酸エチルで洗浄し、
結晶化および/またはクロマトグラフィに付して精製し
、式■の生成物を単離する。 Xが−CON(、R□4)−の式vmの化合物は、式1
中のnの長さに応じて、適当な脂肪族ラクトン、例えば
、プロピオラクトン、r−ブチロラクトン、δ−バレロ
ラクトン、ε−カプロラクトンなどを式XrVのω−ア
ミノアルキルスルホネートの等モル量と中性溶媒例えば
DMSOlDMFまたはTI(F中で加熱し、非環式ア
ミドを得、該アミドを標準的抽出操作法で単離すること
により調製される。該アミドをP−ニトロフェニルクロ
ロホルメートとT I−I Fのような乾燥中性溶媒中
、ピリジンの存在下に反応させ、常法により単離し式■
の化合物を得るか、単離させずに式■の化合物の形成に
使用する。 Xが−N(R)−Co−である式■「の化合物は、4 適当なω−スルホアルカン酸(アルキレン鎖長は炭素数
1〜5)を式HO−(CI(2)n−NHR14(nお
よびに□4 は式■と同じ)で示されるω−アミノアル
コールと、乾燥中性溶媒、例えば、THFまたはDMF
中でジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の存在
下に反応させて該アミドを得ることにより調製される。 該アミノアルコールの異なる末端における反応で形成さ
れたエステルは選択的加水分解で除去される。別法とし
て、式A(構造式表参照)の環状無水物、例えば、3−
スルホフロピオン酸無水物をω−アミノアルコールと極
性中性溶媒中で三級アミンの存在下に反応させて該アミ
ドを得る。生成物を標準的な抽出法で単離し、該生成物
を乾燥中性溶媒にとり、1)−ニトロフェニルクロロホ
ルメートでピリジン存在下に処理し、式■化合物を得、
該化合物を常法により単離することができる。 Xが酸素;ある式■の化合物は式HO(CH2几−0H
(nは式■と同じ)で示される適当な脂肪族ジオールを
式Z’ −(CH2)m503− (Z’はC1゜Br
S I、−0−メシルまたは一〇−トシルで、mは式■
と同じ)で示されるω−ハロスルホネートまたは式B(
構造式表参照、mは式■と同じ)で示されるスルトンと
乾燥中性溶媒中で1当量のカリウム−1−ブトキシドの
存在下に反応させで、所望のエーテルを生成することに
より調製される。 この化合物を標準的な抽出法で精製し、次いで、P−ニ
トロフェニルクロロホルメート上乾燥中性溶媒中、ピリ
ジンの存在下に反応させ式■の反応性混合P−ニトロフ
ェニルカルボン酸エステルを得る1゜ Xが硫黄である式■の化合物を調製するには、式HO(
CH2)n−ハロゲン(nは式■と同じ、ハロゲンはク
ロロ、ブロモまたはヨードである)で示される脂肪族ω
−ハロアルコールをチオウレアと還流低級アルコール中
で反応させてインチオウロニウム塩を得、鎖環を水性塩
基で処理して開裂して、ω−メルカプトアルカノールH
5(CH2)、。 0H−−を得る。該ω−メルカプトアルカノールは、常
法、例えば、蒸留で分離後、式B r (CI(2) 
、n−8Oa H(rnは式■と同じであるか、式I3
のスルトンである)で示されるω−ブロモアルキルスル
ホン酸と、2当附の無機塩基を含有する水溶液中で反応
させる。水混和性の溶媒(例えば、アルコール)もまた
反応体を可溶化するために加えることができる。式HO
(CH2)□5−(C■]2)rr1503−の生成物
を標準的な抽出法で単離する。最終的な精製は再結晶お
よび/またはクロマトグラフィに付しで行なう。該生成
物を必要ならばこの段階で酸化してスルホキシドまたは
スルホンを得ても良く、またはスルフィドの形のままで
あっても良い。スルホキシド(即ち、Xが−5(0)−
)を形成するには、該スルフィドを1当mのメタ過ヨウ
素酸ナトリウムと水性低級アルコール中、0℃で処理す
る。酸化が完了したら、ヨウ素酸ナトリウムを沖去し、
スルホキシドを常法により単離する。スルホン(即ちX
が−S(0□))を形成するには、該スルフィドを30
%H2O2と50%酢酸中、室温で数時間反応させる。 酸化はスルホキシドを介してスルホンへと進行する。生
成物を常法により単離し、必要により、再結晶またはク
ロマトグラフィに付して最終の精製を行なう。硫黄結合
ヒドロキシ含有スルホネートを、ピリジンを添加した中
性溶媒中、1モル当量のP−ニトロフェニルクロロホル
メートと反応させて反応性混合カルボン酸エステルに転
換して式■の化合物を得、該化合物を常法により単離す
る。 Xが単結合の式■の化合物は、式HO(Cl−12へ、
 −5O3I](式xvr、n′は5〜10)のスルホ
アルカノールをp−ニトロフェニルクロロ・ホルメート
と乾燥極性中性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中
で三級アミン例えば、トリエチルアミンの存在下に反応
させて調製される。反応生成物を常法により単離して式
■の化合物を得るか、単離せずに式■の化合物を調製す
るために使用する。 式XVIの化合物は式HO(CH2) n −Rb(n
’は式XVIと同じ、RbはCI!、I3 r 11 
、05(02)CI−I3または05(02)−(C6
H4)−CI−13)で示されるアルコールを亜硫酸塩
例えば亜硫酸ナトリウl、と、水と水混和性のアルコー
ル例えばエタノールまたはプロパツールの混合物中で反
応させて調製することができる。反応混合物を加熱して
還流させ、所望の生成物が生成したら、該生成物を標準
的な抽出法および/または結晶化法により単離すること
ができる。 別法として、式XVIの化合物は式T−10−(Cl−
12) 、、・−2−CI]=CI]2(n′は式■と
同じ)の化合物ニチオール酢酸をフリーラジカル付加し
、次いで生成したチオール酢酸エステルを酢酸中、過酸
化水素で酸化して式XVIの化合物を形成することを含
む二段階で合成することができる。この付加反応は紫外
線照射または過酸化物触媒、例えば、ジベンソイルパー
オキサイドの存在下で行なう。酸化は90%過酸化水素
を添加した酢酸中で行ない、65〜70℃に加熱して行
なう。生成物を常法により単離する。 Xが単結合の式IXの化合物は式B r (C:H2)
 nt−GO(I−(n’は5〜10)のブロモアルカ
ノエートを還流させた水または水と水混和性のアルコー
ルの混層中で1モル過剰の亜硫酸塩と反応させて調製で
きる。生成物は結晶化または標準的な抽出法により単離
できる。別法として、Xが単結合の式IXの化合物は、
まず式CH2−CH−(CH2)nl−2−COOH(
n’は5〜10)の末端オレフィンをチオール酢酸と紫
外線照射または過酸化物触媒、例えば、ジベンゾイルパ
ーオキサイドの存在下、不活性カス(例えばN 2 )
 中でまず反応させて、式%式% 10)の末端チオールアセテートを形成する二段階反応
で調製できる。チオールアセテートを常法により分離し
、次いで酢酸中、過酸化水素で処理して酸化する。酸化
生成物は式IXのスルホアルカン酸であり、常法により
単離できる。 Xが−N(R,)GO−である式IXの化合物は、式1
(N(R04) (CI−12)n−COOHのアミノ
酸をブロモアルカノイルクロライド(アルカノイル基は
2〜10個の炭素原子を有する)とp H約10の水性
溶液中で反応させ、次いで、p I−1約3に調整して
調製できる。生成したアミドを有機溶媒、例えば、酢酸
エチルで抽出し、公知の方法で単離し、水性アルコール
にきり、重亜硫酸ナトリウムで処理して式IXの化合物
を得、該化合物を常法で単離する。別法として、該ω−
アミノ酸を式A(構造式表参照、mは式■と同じ)で示
される環状無水物と中性溶媒中または水性溶媒中で三級
アミンの存在下に反応させで、式■Xの化合物を得るこ
とができる。 Xが−CON(R□4)−である式IXの化合物は適当
なアルキレンジカルボン酸を適当なアミノアルキルスル
ホネートと公知の方法で反応させて調製できる。 Xが酸素である式IX の化合物は式L−Bu−〇C0
(CI]2)n−ハロゲン(nは式■と同じ、ハロゲン
はC1,Br または■である)のカルホン酸のt−ブ
チルエステルを用いて調製できる、該エステルは式HO
OC(Cll 2) n−ハロゲンの適当なω−ハロア
ルカン酸をインブチレンガスと乾燥中性溶媒中で触媒量
の硫酸の存在下で反応させて調製できる。該ブチルエス
テルを式HO(CH2)mSO3H(mは式■と同じ)
のω−ヒドロキシアルキルカルボン酸と乾燥溶媒中でカ
リウム−t−ブトキ、゛ンドの如き強塩基の存在下に反
応させてエーテルを得る。該エーテルを公知の方法によ
り単離し、該カルボン酸をトリフルオロ酢酸で処理して
脱保護する。トリフルオロ酢酸と溶媒を減圧上除去して
式IXの化合物を単離する。 Xが硫黄である式IXの化合物は式HOOC(Q−T2
)n−5tlのα−メルカプトカルボン酸を式B r 
(CH2、)m−8O31−■のα−ブロモアルキルス
ルホン酸または弐B(nとmは式■と同じ)のスルホン
と、3当量の無機塩基を含有する水中で反応させて調製
できる。必要により、水混和性の有機溶媒、例えば、’
1”IIFを加えて、反応体を可溶化することができる
。30〜50℃で数時間後反応が完了し、スルフィドを
抽出により単離し、式IXの化合物を得る1゜ Xがスルホキシドの式IXの化合物は対応するXが硫黄
の式IXの化合物を水中にて過ヨウ素す△ トリウムで0〜10℃で〜10〜20時間処理して得ら
れる。水性溶液を少なくとも2倍容のアセトニl−IJ
ルで希釈し、N a 103沈殿物をr去し、生成物を
常法により単離する。Xがスルホンである式■の化合物
は対応する硫醒化合物を50%酢酸中30%過酸化水素
で数時間、室温にて処理することにより得られる。生成
物を常法で単離する。 式XおよびXIの化合物は公知の一般的な方法で調製さ
れる。式X■のビス酸および弐XIVのアミノアルキル
スルホネートは公知であるか、公知の方法で調製される
。また、ω−ハロスルホネート、弐Bの化合物、ω−ハ
ロアルコール、ω−アミノ酸、式Aの化合物、ω−ハロ
アルカン酸エステルおよびω−ヒドロキシアルキルスル
ホン酸を含めて前記の出発物質は商業的に入手でき、ま
たで は公知あるか、公知の方法で調製される。 △ に11がY’ −(CH2)P−X’ −(CI−12
) 9−NRl2−に□3 である式■の化合物の調製 Y′がオキシ、即ち、−〇−の場合、等モル闇の式02
N−(C6H4)−〇co)−(c112)、−X′−
(CI]2)9Nk12艮□3(式X、XIV、(C6
H4)は1゜4−フェニレン、p、q、X′、R12お
よびR13は式■と同じて示されるアミンと式5tOH
(Stは式vn )の親ステロイドを乾燥中性溶媒、例
えは、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルム
アミド(DMF)またはジメチルスルホキシド(DMS
O)中で、アシル化触媒、例えば、ジメチルアミノピリ
ジン(DMAP)またはN−メチルイミダゾールの存在
下で反応させる。反応は室温で行なうことができるが、
反応混合物を攪拌下、全活性カルボン酸エステルが消費
されるまで約50〜60℃でおだやかに加温することが
都合よい。反応混合物を水に往きpHを2〜4に調整し
、有機溶媒、例えば、エーテルまたは酢酸エチルで洗浄
し、PHを速か薯こ7〜8に調整し、酢酸エチルのよう
な有機溶媒で抽出して生成物を単離する。生成物を溶媒
の除去により単離し、再結晶またはクロマトグラフィー
に付しで精製する。 Y′が硫黄、即ち、−S−の場合、等モル量の弐H5(
CH) −X’、−(CH2)9−NR□2R1’3 
(P 式X■、p、 q、X′、k□2オヨヒR13ハ式■と
同じ)の適当なチオールアミンと式5cOCOC1(式
X■、S【は式■と同じ)で示される親ステロイドのク
ロロホルメート誘導体を当量の三級アミン、例えば、ト
リエチルアミンと共に乾燥中性溶媒、例えば、TI(F
ll)MFまたはI) M S O中で反応させる。所
望により反応混合物をおだやかに加熱してもよい。生成
物を有機溶剤、例えは、酢酸エチルまたはへキサンで抽
出して単離し、結晶化またはクロマトグラフィに付して
精製する。 Y′が単結合の場合、該化合物は、等モル量の式HOO
C(CH2)、X’ −(CH2) 9−NR□2R1
3(式XIX、 P、 q、X′、I(12および”1
3は式1と同じ)のアミノ酸を親ステロイドの21−ヨ
ードまたは21−0−メシル誘導体(各々、式St −
ヨード(式XX )およびS【−〇−メシル(式XX、
I )で示される。S【は式■、メシルは−5(02)
−CH3を意味する)と反応させて調製できる。21−
ヨードステロイド誘導体を部用する場合、反応は室温で
進行し、一方、21−メシルステロイド誘導体を使用す
る場合は反応を加熱して行なう。 好ましくは両反応は約60〜70℃に加熱して行なう。 反応を乾燥中性溶媒、例えば、D M I”中、立体障
害のあるアミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの
存在下で行なう。生成物を有機溶媒、適当には、酢酸エ
チルで抽出して単離し、再結晶またはクロマトグラフィ
に付して精製する。 Y′か単結合でXが−CON (R□4)−の場合、該
化合物は等モル計の式XXの21−ヨードステロイド誘
浮体と式HOOC−(CH2)、−COOH(式XXI
a、pは式■と同じ)のビス酸とを乾燥中性溶媒、例え
ば、T I−1FまたはDMF中で立体障害のあるアミ
ン、例えば、ジイソプロピルアミンの存在下で、所望に
より、加熱して反応させ、式5t−00G−(CH2)
、−COOH(式xxm )の中間体を得、該中間体を
約−20〜−10℃に冷却して活性化し、三級アミン、
例えば、トリエチルアミン存在下で約10〜20分間、
加温しながら反応させて調製することができる。式■■
の活性化誘導体に式RNH−(CH2)9NR□2”1
3(式4 xxv、9、k□2、R□3および゛に□4は式■と同
じ)の適当なジアミンを添加する。この後者の反応は1
時間以内に完了し、生成物を常法例えば、適当な有機溶
媒、例えば、酢酸エチルで抽出して単離し、結晶化およ
び/またはクロマトグラフィに付して精製する。 別法として、Yが単結合でXが−CON(R□4)−の
場合、前記で得られた式XXIIの活性化誘導体に、P
−ニトロフェノールを、三級アミン、例えば、トリエチ
ルアミンの存在下で添加し、式S t 0OC−(CH
2)、−COO(C6H4)−No2(式XXJlr 
、 S tは式■、(C61(、i )は1,4−フェ
ニレン、Pは式■と同じ)の安定な中間体を得る。式X
XJI[の中間体を1モル当量の式Xx■のアミンと双
極性中性溶媒、例えば、THF またはDMI”中でピ
リジンの如き塩基の存在下lこ反応させる。式1の生成
物を次いで有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出して単
離し、結晶化またはクロマトグラフィに付して精製する
。 X′が−CON(R,)−の式℃傳の化合物は式XXV
中の9の長さに応じて適当な脂肪族ラクトン、例えば、
プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δバレロラク
トン、ε−カプロラクトンなどを等モル量の式Xx■の
脂肪族ジアミンと中性溶媒例えば、DMSOlDMF 
またはTHF中で約60℃に加熱し、非環式アミドを得
、反応混合物を酸性の水で希釈し、非混和性の溶媒、例
えば、酢酸エチルで洗浄し、pHを約12に調整して該
アミドを単離する。生成物を有機溶媒、例えば、酢酸エ
チルで抽出し、該溶媒を減圧下で除去し該アミドを得る
。該アミドをP−ニトロフェニルクロロホルメートと乾
燥中性溶媒、例えばT HF中、ピリジンの庁在下で反
応させ、常法により単離して式XXIVの化合物を得る
か、または単離せずに式■の化合物の生成に用いる。 X′か−N(R□4)−co−である式XXIVの化合
物は、適当なN、N−ジアルキルアミノアルカン酸(ア
ルキレン鎖長は炭素数1〜5)をクロロギ酸エステル例
えば、インブチルクロロホルメートと、乾燥冷却中性溶
媒、例えば、THFまたはD’MF中、三級アミンの存
在下で反応させてカルボン酸エステル活性アミノ酸を得
ることにより調製する。 この溶液を、等モル量の式HO−(C1(2) 、 −
N1−1−(R,4)(PとR□4は式■と同じ)のア
ミノアルコールを含有する第二の溶液に攪拌下に滴下す
る。 アミドが得られ、アミンアルコールの異なる末端におけ
る反応で形成されたエステルは選択的加水分解で除去す
る。生成物を常法の抽出法で単離し、油状生成物を乾燥
中性溶媒にとり、P−ニトロフェニルクロロ、ホ;ルメ
ートでピリジンの存在下に処理して式XXIVの化合物
を得、該化合物を常法により単離することができる。 X′が酸素の弐℃聞の化合物は、式HO−(Cl−12
)p−〇(CH2)9−ハライド(Pと9は式■と同じ
、ハライドは、例えば、クロライドまたはブロマイドで
ある)の適当なヒドロキシアルコキシアルキルハライド
を式I]Nk12に13(R12とR13は式■と同じ
)のアミンと乾燥中性溶媒中で触媒(HのNaI の存
在下に反応させてアミノアルコールを得ることにより調
製できる。該アミノアルコールを抽出法で精製した後、
乾燥中性溶媒にとり、P−ニトロフェニルクロロホルメ
ートとピリジンの存在下で反応させて式XXIVの反応
性の混合P−ニトロフェニルカルボン酸エステルを得る
。 X′が硫黄の式XXIVの化合物を調製するには、式H
O(CH2) P−ハロゲン(Pは式■と同じ、ハロゲ
ンはクロロまたはブロモ)の脂肪族ω−ハロアルコール
を式H8−(CH2)9Nk12R13(9、k□2お
よびに□3は式Iと同じ)の脂肪族チオールと反応させ
てスルフィドを得る。反応は部分的に水性の溶媒中でわ
ずかに過剰のN a OHと還元剤、例えば、重亜硫酸
ナトリウムの存在下でジスルフィドの形成を抑制して行
なう。生成物を抽出法で単離する。所望により、該生成
物をこの段階で酸化してスルホキシドまたはスルホンを
得ることができ、スルフィドの状態のままであっても良
し)。スルホキシド(即ち、X′が=S(O)−)を形
成するためには、該スルフィドアミノアルコールを1当
量のメタ過ヨウ素酸す) IJウムで水性低級アルコー
ル中、0℃にて処理する。酸化が完了したら、ヨウ化ナ
トリウムを枦去し、スルホキシドを常法により単離する
。スルホン(即ち、Xが−5(02)−)を形成するに
は、スルフィドアミンアルコールを大過剰の90%ギ酸
に溶解し、約70℃で数分間加熱する。酸化はスルホキ
シドを通してスルホンへと進行する。酸化が完了したら
、大部分のギ酸を減圧下に除去し、残った残渣をメタノ
ール性MCI! にとる。1時間後、混合物を減圧下に
濃縮し、HC/ 塩として所望のスルホン結合アミノア
ルコールを得る。必要により、最終の精製を再結晶法ま
たはクロマトグラフィに付して行なう。硫黄結合アミノ
アルコールを等モル量のp−ニトロフェニルクロロホル
メートと中性溶媒中、ピリジンを加えて反応させて反応
性カルボン酸エステルに転換し、式XXIVの化合物を
得、該化合物を常法で単離することかできる。 X′が単結合の式xxrv の化合物は、式HO(CI
−!2) 。 −NR□2に13(P、に□2およびR□3は式■と同
じ)のアミノアルカノールをP−ニトロフエニルクロロ
ホルメートと乾燥中性溶媒、例えば、THF中でアミン
、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応させて調製
される。該アミノアルカノール化合物は公知のものであ
るか適当なω−ヨードアルカノールを式NHK12R1
3(R12とR13は式1と同じ)のアミンで処理する
公知の方法で調製される。 X′が単結合の式X■の化合物は、等モル量の式ハロー
(CI−X2)P−Nk12・””13(・・口は・・
ロゲンて、Plに□2およびに□3は式■と同じ)のω
−ハロアルキルアミンとチオウレアを、プロピレングリ
コール中、高温で反応させて調製される。 ハライドか置換されたら、テトラエチレンペンタアミン
の如きアミンを添加し、加熱を続けてインチオウロニウ
ム塩を開裂させる。遊離のチオールが形成されたら、こ
の生成物を抽出法または減圧蒸留法で単離する。 X′が単結合の式XIXの化合物は公知であるかまたは
公知の方法で調製できる。 X′か−CON(R,)−の式X■の化合物を調製する
には、ω−ハロアルキル(C2〜9)−カルボン酸を等
モル量のトリエチルアミンおよびインブチルクロロホル
メートと一10℃で中性溶媒中好ましくはTHF中で反
応させる。溶液を室温に加温し・弐NH(R14)(0
142)9N112R13(R14・k□2、k工、お
よび9は式■と同じ)のジアミンを添加する。約30分
経過後、アミド生成物を抽出法で単離する。該生成物を
次いて等モル■のチオウレアとプロピレングリコール中
、高温で反応させる。ハライドが置換されたら、インチ
オウロニウム塩をテトラエチレンペンタミンの如きアミ
ンを加えて加熱を続けて開裂する。遊離のチオールが形
成されたら、この生成物を抽出法または減圧蒸留法で単
離する。 X′が−N(R工、)co−の式X■の化合物を調製す
るには、弐HOOC(Cl−12) 9NR□2”13
(”、k およびに13 は式1と同じ)のアミノ酸を
2 インブチルクロロホルメートと冷却乾燥中性溶媒、例え
ば、THF中、遊離したI−I C7をとり込むのに十
分量のトリエチルアミンのγj存在下反応さぜる。該溶
液を室温に加温し、式110 (CFI2) 、 NH
−(R,4) (P、:R□4 は式Iと同じ)のアミ
ノアルコール含有溶液に窒素′雰囲気下滴丁する。かく
して得られたアミドを常法により精製する。該アミドを
ピリジンに溶解し、メタンスルホニルクロライドで処理
して、末端メシル基を得る。ピリジンを減圧■で除去し
、生成物を10%モル過剰のチオウレアとともにプロピ
レングリコール中で加熱する。メシル基をチオウレアで
置換後、生成したインチオウロニウム塩を、テトラエチ
レンペンタミンを添加しで加熱して開裂し、式XVII
の化合物を得、該化合物を抽出または蒸留により単離す
る3゜ X′が酸素の式X■の化合物は、式I]0(CH2)9
−Nlζ 1((9・R12およびR□3は式■と同2
 13 し)(7)N、N−二置換アミノアルコールを等モル量
の水素化すl−IJウムとI) M F中で反応させて
、ナトリウムアルコキシドを形成する。この溶液を1)
 M ]”中、大過剰モルの脂肪族02〜9シバライド
またはジメシレートに滴下する。ハロゲン基が塩素の場
合、ヨウ化ナトリウムを触媒として添加する。エーテル
形成が完了したら、所望のモノエーテルを抽出法で単離
し、次いでチオウレアで還流95%エタノール中にて処
理し、インチオウロニウム塩を得る。鎖板をわずかに過
剰の水酸化ナトリウム溶液で該溶液を処理し、窒素雰囲
気下で混合物を還流して開裂する。 X′が硫黄の式X■の化合物は以下の通り調製する。式
H5(CH2)9−NR12R,(9、k工2とに13
は式■と同じ)(7)N、N−二置換アミノチオールを
低級アルコール中に溶解し、わずかに過剰のN a 0
1−1で処理する。この溶液を中性溶媒、例えば、D 
M Fまたは゛口4F中弐B r(CI−12) P 
Is r(Pは2〜9の整数)のンブロマイドの大過剰
モルに滴下する。所望のモノスルフィドを標準的な抽出
法で単離する。所望により、この段階で該スルフィドを
酸化してスルホキシドまたはスルJ−ンを得ることもで
きる。、X′がスルホキシドである式X■の化合物番調
製するには、前記で得たスルフィドを水性低級アルコー
ル中、メタ過ヨウ素酸ナトリウムで式XXIVの化合物
の調製ζこつぃて前記したと同様な方法で処理する。X
′がスルホンである式X■の化合物を調製するには、該
スルフィドを氷酢酸に溶解し、30%過酸化水素で処理
し、スルホキシドを経てスルホンに酸化する。ざらに酸
化をするしない1こかかわらず以後の工程は同じである
。硫黄結合アミノブロマイドを等モル量のチオウレアと
還流95%エタノール中で処理し、インチオウロニウム
塩を得る。鎖環を濃塩基を加えて開裂し遊離のチオール
を得る。酸性化と抽出を行なって、式X■の化合物を得
る。 式xvnrのステロイドクロロホルメートを調製するに
は、’f’llF中、親の21−ヒドロキシステロイド
を1モル過剰のホスゲンと、冷却反応容器中で反応させ
、次いで、室温まで加温する。、1時間後、溶液を減圧
]・−で濃縮し、該クロロ ホルメートを析出させる。 X′が−N(R14)GO−の式XIXの化合物を調製
するには、式HN(R)(CJ−12)、−COOHの
ア4 ミノ酸をO〕−フロモアルカノイルクロライト(アルカ
ノイル基は2〜6個の炭素原子を有する)と水性溶媒中
、pH約10で反応させ、ついで、pHを約3に調整す
る。生成したアミドを酢酸エチルのような有機溶媒で抽
出し、公知の方法で単l難し、中性溶媒、例えば、T 
HFまたはDMFにとり、式HNk12R□3(R12
とに□3は式■と同じ)のアミンで処理し、式XIXの
化合物を得、常法により単離する。 X′が−CON(R14)−の式XIX化合物を合成す
るには、適当なアルキレンジカルボン酸を適当なアルキ
レンジアミンと公知の方法で反応させる。 X′がオキシの式XIX化合物は以下の通り合成する。 式t−bu−OCO(CH2)、 、−CI−12−R
,(Pは式■と同じRbは離脱する基、例えは、クロロ
、ブロモ、ヨード、0−メシルまたは0−)シルである
)で示されるカルボン酸の[−ブチルエステルを式I−
TO(Cl−12) 9NR□2R1,3(”、R12
およびに13 は式■と同じ)のω−ヒドロキシアミン
、例えば、2−ジエチルアミンエタノールおよび専モル
吊の非求核性強塩基例えは、カリウム−L−ブトキシド
で乾燥中性溶媒例えば、THF中にて処理し、エーテル
前駆基を得る。置換可能な基がクロロまたはプロその場
合、Nal を触媒として添加しても良い。エーテル形
成が完了後、生成物を抽出して単離する。該t−ブチル
エステルヲ有fi溶媒、例工+f、)ルエン中トルエン
スルホン酸でまたは無水トリフルオロ酢酸で処理して加
水分解し、式XIX の化合物を得る。 X′が硫黄の式XIXの化合物を調製するには、式T−
Too C(CJ−(2) PS Hのω−メルカプト
カルボン酸および式・・ロー(CH2) 9NRi 2
 Rt 3のω−ハロアミン(P、 q、 R12およ
びに13は式■と同じ、ハロゲンはクロロまたはブロモ
である)を還元剤、例えば、K 2 S 205を含有
する水性塩基中で処理する4、必要ならば塩基を添加し
てp HI Q〜12に維持する。水混和性の有機溶媒
、例えば、T II T;を必要に応じて添加して、ω
−ハロアミンを可溶化しても良い。反応が完了したら、
スルフィドを抽出して単離し、式XIX の化合物を得
る。 X′か硫面の式XIXの化合物を得るには、前記のこと
く、水性低級アルコール中X′が硫醒である対応する式
XIXの化合物を過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。X
′がスルホンの式XIX の化合物を得るには、前記と
同様に50%酢酸中、対応する硫黄化合物を過酸化水素
で処理する。 式XXおよびxxl の化合物は公知の方法で調製する
。式XXIaのビス酸および式XXVのアルキレンジア
ミンは公知であるかまたは公知の方法で調製される。 用いるω−メルカプトカルボン酸を得るlこは、式80
0 C(CI(2) P Rc (Rcはりoo、ブL
lモ、ヨード、0−メシルまたはO−)シル、Pは2〜
9)の酸を還流低級アルコール中チオウレアで処理し、
インチオウロニウム塩を得、ついて水性塩基を添加して
還元条件下で開裂し、遊離のチオール基を得る。 前記のmが2以外であるω−ハロアミンは式HNR12
R,3(R□2とに□3は式■と同じ)の二級アミンを
1モル過剰の適当なl、ω−アルキレンハライドに少し
ずつ添加して得られる。一般に、反応混合物を加熱し、
ハライドがクロライドの場合は、ヨウ化物塩を触媒とし
て添加しでもよい。9が2のω−ハロアミンは商業的に
入手できる。 k□1がZ−(CI−1゜)rQである式■の化合物の
調製 Zが単結合で、Qかに1.−CH2C00I■でに15
が−S−1−s(o)−または−5(0)2−の場合、
該化合物を調製するには、式S t X5(式XXVI
、S【は式■、X5は−OS 02 CH3またはヨー
ドである)のステロイドを構造式l−100C(CH2
) 、 −に′15−C112C00H(式XXVII
、k′15 は−S−1−s (o)−または−5(0
)2−1rは2〜9の整数である)の化合物の1モル過
剰と反応させる。反応は極性中性溶媒、例えば、DMF
またはDMSO中、式XX■の化合物1モル当たり、少
なくとも2モルの適当な酸の存在下で行なう。最も好ま
しい塩基は二環式アミジン、例えば、1,8−ジアザビ
シクロ[5,4,0,3ウンデセン−7(DI3’(J
)である。 k′□5が一5O2−である式XX■ の化合物は式H
OCO(CH2)rSCH2−COOH(式XXVII
I)の化合物を、氷酢酸と30%過酸化水素との1〜1
混合物のような強力な酸化剤で処理して調製する。 k□5 が−5o−である式xx■の化合物は式XXV
Hの化合物を等モル量の過ヨウ素酸ナトリウム(N a
 104 )で水性溶媒中、0〜10℃で約1日処理し
て調製する。過剰に酸化してスルホンになるのを防ぐた
めに反応を監視しなければならない。 式XXVI I Iの化合物は1当量の弐〇〇C0(C
H2)、、 −Br(式■IX)の化合物および1当量
のメルカプト酢酸を水中でNaOHまたはKOHのよう
な強塩基の3当量存在下に反応させて調製される。 Zが単結合、QかにI5−CI]2C00H1k1.が
−N(R□6)S02−の場合、該化合物は式HOOC
−(C■]2)rN(R16)SO2CIJ2COOI
−1(式XXX、rおよびに□6 は式■と同じ)の化
合物をX5かヨードである式XXVIの化合物の1当量
で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はテトラヒドロフランのような極性の中性溶媒中、少な
くとも2当指の1.8−ジアザピックロ(5,4,0」
ウンデセン−7のような二環式アミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミンのような立体障害三級アミンの存在下
で処理して調製する。 式xx、xの化合物は式ka00C(CI−12)rN
(k□6)−8O2CI−12000ka(式XXXI
 )の化合物を水性鉱酸で処理して調製する。 式XXX I中、rおよびに16 は式■と同じ、ka
は直鎖状または分枝状の低級アルキル(C1〜C4)で
ある53式xxx ’rの化合物は式ka00C(C■
]2)r−N(R16)11 (R,、rおよび”16
 は式XXX Iと同じ)のアミノ酸エステルを式Cl
502C1]2CoORa(R、、は式XXXIと同じ
)のスルホニルクロライドで極性中性溶媒中、触媒とし
てのピリジンの存在臼こ処理して調製する。該アミンエ
ステル化合物は式1100C:(C112)rN(R1
6)I((rおよびに16は式1と同し)の化合物を適
当な低級アルコール中て触媒11;の硫酸または無水塩
酸存在下に還流しく調製する。アミノ酸は公知であるか
または式1式% シルまたは0−トシルである)の酸を弐R16N(2の
アミンで処理して得られる。スルホニルクロライド化合
物は式■]503C11゜C00ka(Raは前記の通
り)のスルホ酢酸を過剰の塩化チオニルで処理して調製
する。ジメチルホルムアミドを触媒として添加しても良
い。スルホ酢酸は還流低級アルコール中、スルホ酢酸の
エステル化により調製する。 Zが単結合で、QがR,5−CH2C00I−11R□
5が−5O2N(R□6)−の場合、該化合物は式HO
OC−(CI]2)rS02N(k□6)CH2C00
■l(式XXX]i、rおよびk は式■と同じ)のビ
ス酸とX5が6 ヨードの式XXVIの化合物とを式XXXIIの化合物
の1当量当たり2当量の!、) B Uまたは立体障害
アミンの存在下で縮合して調製する。式XXXIIの化
合物は対応するヒスエステル、即ち、式RaOOC−(
CI]2)rS02N(k16)CH2C00I(a 
(k□6、rおよびk は前記の通り)の化合物を酸ま
たは塩基で加水分解して調製し、該ヒスエステルは、式
FI(k16)NC■−I2COORaのアミンエステ
ルと式Ra00C(CH2)rS02C1のスルホニル
クロライドとをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミドの様な極性m中性溶媒
中で触媒としてのピリジンの存在下に縮合して調製する
。該スルホニルクロライド′を調製するには、式I(0
0C(CH2)rR,(R,は、例えば、CjlBr、
I、0−j シiLtまたは〇−トシ/l/ テある)
の酸を水性メタノールまたはエタノール中、還流温度に
て亜硫酸ナトリウムで処理して、スルホン酸HOOC(
CH2)nSo3I−1を得、該スルホン酸を無水低級
アルコール中でざらに還流してカルボン酸エステル誘導
体を得、該誘導体を触媒量のジメチルホルムアミドの存
在下、過剰の塩化チオニルで処理する。 Zが一〇−で、QがR15CI−I2C00FI で、
R15がs、5(o)または5(0)2の場合、該化合
物を調製するにはステロイドS tall (S tは
式VII )と式RcOC00(CI−12)、−R’
1.−CH2C0OHg (式XXX I I I、R
cはp−ニトロフェニルで、R′15はs、5(o)ま
たは5(0)2、rは2〜9の整数、RgはCH3また
は2,2.2−1リクロロエチルである)の化合物とを
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは4−
ジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒中、ジメチ
ルアミノピリジン(DMAP)またはN−メチルイミダ
ゾールのようなアシル化触媒の存在下で反応させ、つい
で、生成したエステルを酸で加水分解して対応する酸と
する。式XXXIII化合物を調製するには、アセトン
、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような中性
溶媒中、弐HO(CH2) r−R’ >5−CI−1
2−GOOR(R’ rおよヒR,ハjjJ記(1)通
’) )g 15嘱 ノアルコールヲ等モル量のP−ニトロフェニルクロロカ
ルボネートおよび三級アミン、例えは、トリエチルアミ
ンまたはピリジンで処理する。k′15が−8−である
該アルコールは式1−10 (CH2) 、−R1゜(
rは4〜9、RbはC/、 Rr、 1,0−) ツル
またはO−)シルである)の化合物の1当量と1当量の
メルカプト酢酸とを水中にて水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムの存在下で反応させで調製する。得られた
式HO(CH2) r−S −CH2C0OHの化合物
を、例えば、メタノール中、触媒量の強酸、例えば、硫
酸またはトルエンスルホン酸で還流温度にて処理するか
、または、2,2.2−1−リクロロエタノールで触媒
量の鉱酸の存在下に65〜95℃で処理してエステル化
する。エステル化についで、該硫黄化合物を等モル量の
N a I O、iで水性アルコール中、0〜10℃に
て処理してスルホンに酸化するか、または、水性アルコ
ール中過硫酸水素カリウムで処理してスルホキシドに酸
化することができる。これらの酸化工程はカルボキシ可
能である。 Zが一〇−1kが−に15−CH2C0OHで、”15
が−802N(k□6)−の場合、該化合物を調製する
iこはRcOCOO−(Cl−12)、5O2N(R1
6)CH3COO−OH5(式XXXIV、k□6 お
よびrは式■と同じ、RcはP−ニトロフェニルである
)の化合物を式5tOH(stは式vn)のコルチコス
テロイドで、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ンまたはジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒中
、1当量のピリジンまたはトリエチルアミンのような三
級アミンおよび触媒量の4−ジメチルアミノピリジンま
たはN−メチルイミダゾールのようなアシル化触媒の存
在下で処理し、生成したエステルを塩酸または硫酸で処
理して選択的に加水分解して酸とする。式XXXIVの
化合物を調製するには弐RcOCOO(CI−12) 
rS02CI (rおよびRcは前記の通り)のスルホ
ニルクロライドを2当量のN−アルキル(01〜C14
)グリシノのメチルエステルマタハ2,2.2− トI
Jクロロエチルエステルで、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドまたはジオキサンのような適当な中性
溶媒中で処理する。該スルホニルクロライドを調製する
には、式HO(C■]2)rkb (rおよびkl)は
前記の通り)のアルコールを亜硫酸すl−IJウムのよ
うな即値酸塩で水性低級アルコール中、還流温度で処理
して式HO(CII2)rSO3Naの化合物を得、該
化合物をP−ニトロフェニルクロロホルメートと、ジメ
チルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのよう
な乾燥中性溶媒中、通掛のトリアルキルアミンまたはピ
リジンのような三級アミンの存在下、0〜20℃にて反
応させて、式RcOCOO(C112)r−kd(kC
はP−ニトロフェニルで、rは4〜9、Rdはトリアル
キル(01〜C4)アンモニウムまたはピリジニウムで
ある)の化合物を得、該化合物を、溶媒として過剰の塩
化チオニルを用いるか、ジメチルホルムアミドのような
中性溶媒を用いて塩化チオニルで処理する。 Zが一〇−で・Qかに15CF■2COOHで、R15
が−N(R□6)S02−の場合、該化合物を調製する
には、式S tOI−I (S tは構造式■)のステ
ロイドを式kcOCOO(CH2)rN(k□6)S0
2CH2cOOc■]3(式XXXV、rおよびに□6
 は式■と同じ)の化合物で、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドのような乾燥極性溶媒中、D
MAPまたはN−メチルイミダゾールのようなアシル化
触媒の存在下に処理する。反応は室温でも進行するが、
約40〜50℃で行なうのが好ましい。生成したエステ
ルを次いで塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸のような
水性酸で選択的に加水分解する。 式XXXVの化合物はP−ニトロクロロフホ;ルメート
を式HO(CH2)rN(R16)SO2Cl−I2C
OOCH3のアルコールエステルと乾燥中性溶媒中で三
級アミンの存在下に反応させて調製する。該アルコール
エステルは式CICl502CII2COO(kgは前
記と同じ)のスルホニルクロライドを式110(C11
2) r−NH(R□6)のアミノアルコールと中性溶
媒および化学量論的量の三級アミン中で反応させて調製
する。該アミノアルコールは商業的に入手可能であルカ
マタハ、ffJ)、アルコールをハロアルコールl−1
0(CH2)−ハロと反応させて調製し、スルホニルク
ロライドは公知の方法で調製する。 Zが単結合、QがCo−C0OHの場合、該化合物を調
製するにはX5がヨードの式XXVIのステロイドをわ
ずか1こ過剰の式HOCO(CH2)rにQCOOH(
式XXXVI )の化合物で、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒中、室
温で2モル当量の三級アミンのような有機塩基、さらに
好ましくは、DBUのようなニ環式アミジンの存在下に
処理しで調製する4式は XXXVI 化合物、適当なジカルボン酸のジエステ△ ルを1当量のジエチルオキサレートと1当量のナトリウ
ムエトキシドの存在ド、エタノール中または好ましくは
ジエチルエーテルのような中性溶媒中で処理し、水で処
理後、式: 〔式中、アルキルは炭素原子数1〜4〕のトリエステル
中間体を得、該トリエステルを4N HC/で60〜7
0℃にて5〜10時間処理し、α−ケトジカルボン酸と
することにより得られる。 ′ yが一〇−でQが−Co−COOIIの式1の化合
物を調製するには、式5tO)1(Stは式vm )の
ステロイドを少モル過剰の式RcOCOO(CH2) 
rCO−COORg(式XXXVII、rは式■と同じ
、RcはP−ニトロフェニルで、kgは前記のとおり)
の化合物で、極性中性溶媒中、40〜50 ”Cにて1
当U士のDMAPのような塩基またはDMAPとピリジ
ンとの混合物の存在下に処理し、生成したエステルを水
性酸で選択的に加水分解する。式XXXVHの化合物を
調製す個こは、式HO(CH2)r−COCOOH(式
XXXVIII ) の化合物をトリエチルアミンおよ
びP−ニトロフェニルクロロカルボネートの2当量づつ
で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、0℃で
20分間処理し、次いで、過剰のメタノールまたは2.
2.2−トリクロロエタノールおよび更に1当量のトリ
エチルアミンを添加し、混合物を室温に加温する。式X
XXVIIIの化合物を得るには、式: のラクトンを水性水酸化カリウムで処理し、生成したカ
リウムアルコネート塩をヨードアセトアミドで処理して
式1−10(CH2) rCOOCr−12CONH2
の化合物を得、該化合物を化学量論的量のクロロトリフ
ェニルメタンで乾燥ピリジン中100℃1時間処理し、
式1(eO(C■]2)r600c■−120ON■4
2(rは1〜2、Reはトリフェニルメチルである)の
化合物を得る。該トリフェニルメチル誘導体を水性塩基
で処理してRe0(CH2)rCOOHを得、該化合物
を過剰の塩化チオニルで処理し、過剰のシアン化銅の存
在下、150〜200℃で約2時間加熱してkeO(C
H2)r−COCN を得、該化合物を濃HCt! で
数日間処理して化合物HO(CH2) 、 −COCO
OHを得る。 Zが単結合でQが−CON(R)CH(R工、)COO
H7 である式Iの化合物を調製するlこは、式5t−0−ω
−(、CI(2) rCOOH(式XLI)のカルボン
酸化合物を化学fjk論的鼠のインブチルクロロ、′ホ
ルメートおよびトリエチルアミンで、乾燥溶媒中−10
〜0℃にて20分間処理し、次いて1当量のピリジンま
たはトリエチルアミンとともIこ適当なアミノ酸を添加
する。この反応および以下の反応における適当なアミノ
酸は、グリシン、サルコシン、アラニン、アスパラギン
酸、プロリン、グルタミン酸、セリン、スレオニン、シ
スティン、メチオニン、チロシンまたはグリシルグリシ
ンである。式XLI の化合物を調製するには、式XX
VIの化合物、即ち、5tX5を化学量論的量のジイソ
プロピルエチルアミンのような立体障害三級アミンまた
は大過剰の式HOOC(CJI2) r、 C00I−
1のジカルボン酸で処理する。式XX−VI中のX5が
ヨードの場合、反応を室温で行ない、X5がO−メシル
の場合反応を約45〜60℃で行なう。 Zカー 0−テQカーC0N(R□7)CH(R,8)
CO−OHの場合、該化合物を合成するには、ステロイ
ド5tOH(SLは式■)を式RcOCOO(CH2)
 r−CON(R17)CH(R18)C00C■−I
3(式XL、r。 k□7およびに18 は式■と同し、RcはP−ニトロ
フェニルである)の化合物で、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドのような極性中性溶媒中、4
0〜50℃にで1当情のピリジンのような三級アミンお
よび触媒量のジメチルアミノピリジンまたはN−メチル
イミダソールの存在下に処理し、生成したメチルエステ
ル誘導体を水性酸を使用して対応する遊離の酸に加水分
解する。式XLの化合物を調製するには、式XXXIX
のラクトンを前記の適当なアミノ酸のメチルエステルま
たは2.2.− )リクロロエチルエステルで極△ 性中性溶媒中、1当量の非求核性塩基の存在下、高温で
処理し、式HO(CH2)rCON(R,7)CH(R
)COOC:O3の化合物を得、該化合物をわず8 かに過剰のP−ニトロフェニルクロロカルボネートで、
乾燥溶媒中0〜20℃にて化学量論的量のピリジンまた
は三級アミンの存在下に処理する。 メチルエステルは公知の方法で水性酸中で加熱して遊離
の酸に加水分解できる。2,2.2− トIJクロロエ
チルエステルはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ンサイエテイ(J、 Am、 Chem。 Soc、 )、88 、852 (1966)の記載の
ように亜鉛および酢酸で処理して遊離の酸に転換できる
。式■の化合物の塩は前記の通り適当な塩基で酸を処理
して調製する。 種々の親ステロイド出発物質、即ち、5tOI−1およ
びS t X 5は公知であるかまたは公知の方法で調
製される。 1(0、が−CH2CO2C:OOHである式■の化合
物の調製 該化合物は1当量の21−ヒドロキシステロイド(式1
に対応)を1.2当量の・無水コハク酸および0.05
当附のカルボン酸エステルで、三級アミン、例えば、ピ
リジン中で処理して調製する。反応を室温で攪拌しなが
ら約20分間行ない、次いで反応混合物を塩化メチレン
と水との間で分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸すl
−IJウム上で乾燥し、濃縮し、生成した残留物を適当
な溶媒から再結晶を行なう。塩、例えば、ナトリウム塩
を形成するには、。結晶化した化合物をメタノール中で
攪拌しくIgのステロイドに対して20m1のメタノー
ルの比率)、最少限の水に溶解した重炭酸ナトリウム0
.95当量で処理する。液を濃縮し、残留物を一夜凍結
乾燥し、得られた固体を適当な溶媒でトリチュレートし
、乾燥する。 前記の一般的な調製方法に従い、以下の化合物を調製し
た。 2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)プレ
グナ−1,4,9(u) 、16−テトラエン−3,2
0−ジオン、融点200℃(分解)、アセトニトリル、 2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ) −
17ff−ヒドロキシプレグナ−4,9(11)−ジエ
ン−3,20−ジオン、ナトリウム塩、融点251〜2
52℃、アセトン 2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(
11)−ジエン−3,20−ジオン、ナトリウム塩、融
点183℃(分解) 21− (3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−
16α、17α−ジヒドロキシプレグナ−4,9(11
)−ジエン−3,20−ジオン、ナトリウム塩、融点1
20〜130℃(分解)、アセトン/エーテル。 )−16α、17α−ジヒドロキシプレグナ−1゜4:
9 (11) −トリエン−3,20−ジオン、ナトリ
ウム塩・1.45H20、融点153〜155℃(分解
)、アセトン/エーテル 21、−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−
17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1゜4
.9 (11)−1−クエン−3,20−ジオン、ナト
リウム塩・H20、融点230〜235℃(分解)。 21−ヒドロキシステロイド出発物質のC−21位以外
にある種々の官能基例えば、ケトン基またはヒドロキシ
基を保護することが望ましい。族ステロイド上の官能基
の保護およびその脱保護は公知の方法で行なうことがで
き、また以下の実施例中に説明する。 実施例1 17α−ヒドロキシ−4,9+Illプレグナジェンー
3.20−ジオン−21−ヘミスベレートのN−メチル
タウリンアミド〔式■:R1ハa−13、R2オヨびに
3ハ二重結合を形成、c−1位は飽和、R4、R5、R
6およびに9は水素、kloはα−0fl 、 R□、
は−Y−(CI−R2)n−X−(CI−12)m−5
o3H,Yは単結合、nは6、Xは−CON(CH3)
、mは2〕 17α、21−ジヒドロキシ−4,9+111プレグナ
ジェン−3,20−ジオン2Q−Og (0,058m
ol )をピリジン100rntに溶解し、メタンスル
ホニルクロライド9゜94 g (0,087mol 
)で処理した。5時間後、混合物を塩化メチレンと水で
分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
。不溶物質を分配後戸別した。r別置体とメチレン抽出
物のNMRスペクトルは同じで、21−メシレートと一
致した。 両方のメシレートフラクションをアセトニトリル600
rn!中でヨウ化ナトリウム20gとともに1.5時間
還流した。反応物をセライトでρ過し、濃縮して乾燥物
とした。残渣をヘキサンおよびアセトンで結晶化し、ヨ
ウ化物IBの初回収量17.8gを得た。該ヨウ化物4
.74 g (o、olo5mOJ )をDMF15 
ml に溶解し、スペリン酸(ナトリウム塩)のN−メ
チルタウリンアミドであるU−69794Aの二ナトリ
ウム塩で処理した。該ナトリウム塩は以下の通り調製し
た。メタノール50m1中のスペリン酸(ナトリウム塩
)のN−メチルタウリンアミド5、0Og(0,031
4m0l)をメタノール中4.4Mナトリウムメトキシ
ド3.6 mlで処理した。該二ナトリウム塩を濃縮し
て乾燥物とし、該ヨウ化物のDMF溶液基こ添加した。 該ヨウ化物と該二ナトリウム塩で との反応物を40℃20時間攪拌した。混合物を次△ いて酢酸エチルで処理した。生成した結晶をρ過し、次
いで塩化メチレン/ミープロパツールとpHが4の硫酸
ナトリウム水溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し濃縮した。残渣をメタノール/塩化メチレン
勾配(2%〜15%)でシリカゲル上クロマトグラフィ
に付し、最終生成物を370mグ得た。 実施例2 (a16α−メチルコルチゾン−21−アセテートジョ
ーンズ試薬(15m1)をアセトン600 ml中の1
1β、17α、21−トリヒドロキシ−6α−メチル−
4−プレグネン−3,20−ジオン−21−アセテ−=
ト20.92gを攪拌した冷却溶液中に添υ1]シた。 j混合物を35分間攪拌した後、インプロパツール(1
5ml)を添加し、次いで(15℃に冷却段)水をゆっ
くり加えて容積を31とした。生成物を採取し、冷却水
で完全に洗浄し、真空下50℃で乾燥し、6α−メチル
コルチゾン−21−アセテートを19.4g(93%)
得、TLCは1主スポツトであった(J O,5,5%
CH30H−CH2Cl2)。 (b)6α−メチルコルチゾン メタノール(1200m1)中6α−メチルコルチゾン
ー21−アセテート19.3gの溶液を加熱して還流さ
せ、次いて窒素下25℃に冷却した。窒素パージした1
0%炭酸カリウム水溶液(48,2m1)を添加し、混
合物を約05時間攪拌し、次いで酢酸(4,81nl)
で酸性化した。水(1200rnl)を添加し、混合物
を真空上濃縮し、酢酸エチルで抽出した。。 抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発させた。残渣をアセトン−ヘキサンで結晶化し、6α
−メチルコルチゾンを11.5g得、TLCは1スポツ
トであった(ttfo、5、]00%Cl30H−Cl
−12C42) 。 (C)6−メチル−17α、21−ジヒドロキシプレグ
ナ−3−エン−3,11,20−トリオン−3,20−
ビス−エチレンケタール ベンゼン(80J)を6α−メチルコルチゾン17.0
g、エチレングリコール(31J)およびベンゼン(6
25m1)の攪拌混合物から蒸留した。P−トルエンス
ルホン耐水和物(0,31g)を次いで添加し、混合物
を還流下(水分離器)4.5時間加熱し次いで水中で冷
却した。lNKHCO3水溶液(400ml)を添加し
、有機層を水と塩水で洗浄し次いで硫酸ナトリウムを通
して沖過し、蒸錦・させた、、10%アセトン−CH2
C12中シリカゲル2kg充てん上、溶離液10〜70
96アセトンーCH2−C12で残渣をクロマトグラフ
ィに付し、白色泡沫状の標記化合物(C)を14.7g
得た。1.8−NMR: 1.68(6−CH3)、1
.20 (19−CI−T3)、0.80 (18−C
I(3): 13C−NMR: 220 (C−11,
)、133.10(C−5)、124.35(C−6)
、112.00(C−20)、108.76(C−3)
、85.68(C−17)、66.55(Cニー21)
、64.29.63.59. 63.38(−0CH2CH20−)、59.54 (
C−9)、19.13、△ 17.82.15.56(CH,)。 (d) b−メチル−11α、17α、21−1−ジヒ
ドロキシプレグナ−5−エン−3,20−ジオン−3゜
20−ビス−エチレンケタール ジオキサン(540mA’)、エーテル(155mA’
)および無水アルコール(92m/)の混合物中実施例
2(C)の化合物14.45gの溶液を液体アンモニア
2.261!iCゆっくり添加した。冷却槽を除去し、
リチウムワイヤ(15,4g)を細片にして添加したい
混合物を2時間攪拌し、青色がアルコールで消失し、次
いでアンモニアを蒸発させた(浴温50〜60℃)。残
渣を分配しく酢酸エチル−水)、抽出物を塩水で洗浄し
、硫酸すl−IJウム上で乾燥し蒸発させ、標記化合物
2(d)を13.4g(92%)得、TLCは1主スポ
ツトであった(10%Cl−l301−1− CH2C
l 2)。 (C)6α−メチル−11α、17α、21−トリヒド
ロキシプレグナ−4−エン−3,20−ジオン60%ギ
酸(113mA’)中実流側2(d)の化合物13gの
溶液をすばやく75℃に加熱しく蒸気浴)、75〜90
℃に5分間保持した。混合物を次いで冷却しくメタール
ー氷)、酢酸エチル(400rn1.)と氷水200m
1で希釈し、次いて4%K OH水溶液(1’27m1
)でほぼ゛中和(pH5〜6)した。 水性層を酢酸エチル(2X250ml)で抽出し、抽出
物をINKl(CO3および塩水で洗浄し、次いでM 
g S O、i上で乾燥した。残渣をシリカゲル1.4
kg上クロマトグラフィに付した。混合生成物(6,4
g)を5%Cl430H−CH2C12で溶離した。 ヒキ続き1o%cH3o■1−cH2c12 て溶離し
、粗生成物+515.56gを得た。該6.4gフラク
ションをギ酸で再処理し、残渣を水性メタノール中K 
2 COaで加水分解した。クロマトグラフィに付し、
粗製標記化合物2(e)をさらに2.5g得た。 (fillα、21−ジアセチルオキシ−17α−ヒド
ロキシ−6α−メチル−1−プレグナ−4−エン−3,
20−ジオン ピリジン(20m/)および無水酢酸(40tnl )
中実流側2(e)の粗生成物5.2gの溶液を16時間
25℃に保持した。反応混合物を氷水で冷却しコム状沈
殿物を得た。生成物の酢酸エチル抽出物をIN HC/
、l−120、N a I−I C03水溶液および塩
水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。乾燥抽
出物を蒸発させ、残渣をシリカゲル500 g −1=
−クロマトグラフィに付した。3%C11301−1−
CH2C12で溶離し標記化合物を得た。試料をさらに
水性Cl430Hから結晶化し精製した。融点238−
241℃; III−NMR: 5.85(4−4I)
、5.25(11β−H)、5.0(dd 、2l−C
H2) 、 3.7(−OH) 、2.18 、2.0
6(CH3CO−)、1.28 (19−C■]3 )
、1.11(d、6−CD5)、Oニア−’I (18
−CD 3)。C26H360ρ分析計算値: C,6
7,8: H,7,88;実測値:C,67,5:H,
8,04゜ (g) 11α−アセチルオキシ−17α、21−ジヒ
ドロキシ−6α−メチルプレグナ−4−エン−3,20
−ジオン メタノール(225m/)中実雄側2(e)の粗生成物
4.0gの溶液を加熱して沸騰させ、次いで窒素下25
℃に冷却し、10%K 2COa (N 2パージ)9
.2rnlを添加した。混合物を約、20分間保持し、
次いで酢酸(0,9rnl)および水(220i)を添
加した。減圧上濃縮し、白色結晶性沈殿物を得、採取し
水で洗浄し、標記化合物2(g)を26g得た。試料を
CI]2C1!2−Cl430Hから結晶化した。 融点:274〜278℃。IHNMR: 5.65(4
−H)、5.15(11β−H) 、 1.98 (0
113C=0) 、 1.21(19−CH3)、1.
02(d、6−CII3)、0.61(18−CH3)
・ (hlピリジン(46rnl)中実雄側2(g)の生成
物5.73gと無水コハク酸5.47gの溶液を25℃
100時間保持した。反応混合物を次いで氷(450r
nl)、水(450rnl)および濃塩酸(45、nl
)の攪拌混合物中にゆっくり添加した4混合物を25℃
に加温し、残渣を採取し、水で完全に洗浄し、真空中で
乾燥し、標記化合物2(h)を6,18g(87%)得
た。試料0.58gをアセトン−ヘキサンから結晶化し
、0.50gの結晶を得た。融点:104〜110℃、
、、C28H3809(518,58)の分析計算値:
 C,64,85; i(、7,38;実測値:C,6
4,17:H,7,69; UV: umax 239
 (ff143500)。。 (す11α−アセチルオキシ−2’1−(3−カルボキ
シ−1−オキソプロポキシ)−17α−ヒドロキシ−6
α−メチルプレグナ−4−エン−3゜20−ジオンナト
リウム塩−水和物 アセトン(80,、+7)および水(25rnl)中実
雄側2(h)の生成物6.162 g (11,88m
mo/)の溶液に、水4〇−中NaHCOa 1 g 
(11,9”mop! ) の溶液を加えた(20dl
Jンス)。溶液を硬質ρ紙てρ過し、r過動を凍結乾燥
して白色粉末状の標記化合物2(i)を得た。C2s 
H37N aO9・’20(558,61)の分析計算
値:C,60,2: H,?、04 : II、20,
3.22、実測値:C,59゜16 :II、6.87
 ;H20,3,35: UV:λmax246nm(
ε 15200 )。 実施例3 (a) 176 、21−ジヒドロキシ−6α−メチル
−プレグナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20
−ジオン メタノール(850me )中21−アセトキシ−17
α−ヒドロキシ−6a−メチルプレグナ−1゜4.9(
11)−トリエン−3,2o−ジオン]、3.58yを
10%炭酸カリウム(34me )で加水分解した。 反応混合物を酸性化し、水で希釈し、濃縮しゴム状沈殿
物を得、酢酸エチルに溶解した。抽出物を水および塩水
で抽出し、次いて硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させた
。残渣をアセトン−ヘキサンから結晶化し、標記化合物
3(a)を得た。融点:204〜206℃、TLC: 
1 スポット (1o%CH30H−CHC13)・ (b)21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ
)−17/2−ヒドロキシ−6α−メチルプレグナ−1
,4,9(11) −1−リエンー3,2o−ジオンピ
リジン(69,1me )中実雄側3(a)の化合物7
.39yおよび無水コハク酸8.3yの浴液を25℃に
一晩保持した。反応混合物を次いて、氷(690me)
、水(690−)および濃塩酸(69me )の攪拌混
合物にゆっくり添加した。混合物を25°Cに加温し、
次いて生成物を採取し水で完全に洗浄腰真空下乾燥し標
記化合物3(b)を8.357得た。融点:243〜2
46°C,−1’Lc:lスポット(10%アセトン−
シl(2C12)。C26”’3207の元素分析計算
値: C,68,4; H,7,07、実測値: C,
68,08;l−1,7,14;)120(0,36%
)、UV:λmax239nm(ε15550)。 (C)21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ
)−17α−ヒドロキシ−6α−メチルブレフナ−1,
4,9(11) −)リエンー3.20−ジオンナトリ
ウム塩ヘミ水和物 実施例3(b)、(7)化合物4.565yをN a 
l−I CO3の量を0.84yに減しる以外は実施例
2(1)に本質的に記載の通りナトリウム塩に転換した
。標記化合物1120.185、実6111値: c 
、60.94 ; 1−1.6.37;1−i2o。 2.09. ; UV :λmax242nm(C1,
5350)。 実施例4 11a−アセトキシ−2m−(3−カルボキシ−1−オ
キソプロポキシ)−17α−ヒドロキシ−4−プレグナ
−3,20−ジオン コルチゾンをC−21側鎖上をヒスメチレンジオキシ基
で、また、c−3位をケタール基で保護した。被保護ケ
トンをジオキサン110 me、エタノール76.1お
よびエチルエーテル35 mlに溶解した。液体アンモ
ニアC700Tne )を添加した。 リチウム(12,7f)をたんたん添加した。アンモニ
アを除去した。反応物を酢酸エチルと水で抽出した。有
機層を塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
した。反応生成物は泡沫状で9゜002であった。該泡
沫物8.309をピリジン2〇−に溶解し、無水酢酸4
.15Pで処理した。20時間経過後、反応物をエーテ
ルと水で分配した。 有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄した。塩化メチレンを
添加し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し濃縮した。残渣をエーテル/へキサ7(1:1)で
トリチュレートし、11−アセトキシ誘導体625vを
得た。この試料をアセトン100 meに溶解し、6N
塩酸5 meで処理した。 反応物を2.6時間攪拌し次いて塩化メチレンおよび水
で分配した。有機層を次いで重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮上3−ケト
ー11−アセテート6.82gを得た。この物質をギ酸
100 me中で4.5時間攪拌した。反応物を濃縮し
、残渣をメタノール20 meおよび20%炭酸カリウ
ム水溶液とともに5分間攪拌した。混合物を塩化メチレ
ンおよび水で分配した。有機層を重炭酸す) IJウム
水溶液で分配し次いて硫酸すトリウム」二で乾燥した。 有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶
化し、生成物の籾回収fiL2.59gを得た。該生成
物2゜59gをD M F I Q meに溶解し、無
水コハク酸0.749および炭酸カリウム25 mgで
処理した。混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物を
塩化メチレンと水で分配した。有機層を水で2度洗浄し
次いで硫酸ナトリウム」−て乾燥した。塩化メチレン溶
液を濃縮し標記生成物3.03yを得た。 実施例5 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7Q−ヒドロキシ−11(α)−ヒドロキシプレグナ−
4−エン−3,20−ジオンナトリウム塩 (a) ビス−メチレン−ジオキシケタール保護11−
エピ−コルチゾール ビス−メチレンジオキシ(BMD)保護δ−4゜3.1
1−ジオン21.72 y (0,052mol )を
塩化メチレン50 o me中でトリエチルオルトホル
メート チレングリコール(ナトリウム上蒸留)3.90y(0
、063mo+、12当(社)およびトルエンスルホン
酸05グとともに攪拌した。2日後さらにトリエチルホ
ルメート5.8yおよびエチレンクリコール2ノを添加
した。反応は非常に速く進行し完了した。反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。有機層を濃縮し、エーテルから結晶化し11
.1.3ノの初回収量を得、薄層クロマトグラフィ(1
” L C)および物 nmrて純粋であった。核質をジオキサン110△ me、エタノール76me、エーテル35 me中に溶
解し、3リツトル丸底フラスコに加えた。アンモニ猫 ア約1.000m+yを該フラスコ中に5壺だ。激しく
攪拌した反応物にリチウムワイヤー12.72を′添加
した。反応物を3.5時間攪拌し、その特色は消失した
。次いで、窒素ガスを混合物が濃縮するまで反応物に吹
き込んだ。次いで塩化アンモニウムを添加し攪拌した後
、水を添加した。反応物を酢酸エチルと水で分配した。 有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮してTLCで純粋である泡沫9.00yを得た。この
物質をさらに精製をせずに一連の反応に使用した。類似
の反応で、BMD保護ステロイド124y、)リエチル
オルトホルメート66.5y、エチレングリコール23
y、塩化メチレン1リツトルおよびトルエンスルホン酸
0.6gから結晶性生成物76:76yを得た。 (b)11α−アセテート−Δ4,3−オンピリジン2
 Q me中5(a)の保護11−エピ−コルチゾール
8.30y溶液を無水酢酸とともに20時間攪拌した。 混合物をエーテルと水で分配した。 有機層を水で1回、重炭酸す) IJウム水溶液で1回
洗浄腰次いで塩化メチレンで希釈した。有機層を塩水で
洗浄し、硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮した。残渣
をエーテル/ヘキサン(1:1)でトリチュレートし、
白色固体11α−o−yセテ−)6.24M’を得た。 この物質をアセトン100tel中に溶解し、6N塩酸
5 meで2時間処理した。 反応物を濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水で分配
した。有機層を次いて重炭酸ナトリウム水溶液で乾燥し
、硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮した。有機層を濃
縮して3−ケト−1,7,21−BMD−11α−〇−
アセチルステロイド682yを得た。これを90%ギ酸
100 +ne中50’C4,5時間攪拌した。反応物
を濃縮し残渣を塩化メチレンおよび水で分配した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。メタノール(
50ml )および22%炭酸カリウムlQmrを添加
し、1o分間攪拌してキ酸エステルを加水分解した。混
合物を塩化メチレンおよび水て分配した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エチルおよ
びヘキサンから結晶化した。結晶をエーテルで洗浄し、
3.577の初回収量を得た。残渣をクロマトグラフィ
に伺し、さらに600 mgの生成物を得た。In/e
=404゜し23”’3206の分析値、計算値/実測
値: G、 68.29 /67.43 ; H,7,
97/7.89゜上記のa−アセトキシ化合物2.49
$をジメチルホルムアミド10 me中に溶解し、無水
コハク酸0゜74 g(0,0074mol )および
炭酸カリウム25myで処理した。混合物を50℃で2
時間攪拌した。 混合物を塩化メチレンと水で洗浄した。有機層を水で2
回洗浄し、硫酸す) IJウム」−で乾燥し濃縮し、黄
色泡沫303gを得た。これをエーテルおよび酢酸エチ
ルから再結晶し、1.45yの初回収量を得、第2回収
量は160〜て、me eは504であった。C2□l
−13609の分析値、計算値/実測値: C,64,
27/64.56 ; H,7,19/7.558ヘミ
コハク酸エステル1.55Ijをアセトン/メタノール
(1:1)に溶解し、水2 Ome中重重炭酸ナトリウ
ム026 f (3,0mmol )で処理した。 溶液を2分間激しく攪拌し、濃縮し一晩凍結乾燥した。 残渣をアセトニトリルおよびエーテルでトリチュレート
し白色固形物140gを得、該固形物は240°Cで軟
化し次いで分解した。meC:526゜c27H35O
Na1/21]2oの分析値、計算値/実測値: U、
 59.16158.10 ; H、6,88/6.7
0;水、 3.94/3.55゜ 実施例6 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11α−[゛(4−ブロモ)−フェ
ニルオキソメトキシ〕プレグナ−4−エン−3,20−
ジオンナトリウム塩(a)11−エピ−コルチゾール−
17,21−アセトニド 11−エピ−コルチゾールをクロマトグラフィに付しく
シリカケル、塩化メチレン中2〜8%メタノール)、試
料3ノを塩化メチレン500 +++/r4:1に溶解
し、2−メトキシプロペン1− Omeおよびトルエン
スルホン酸50rnyで処理した。2時間後、混合物を
アセトン59 meで処理し、3−0−メチルエーテル
を分解した。混合物を濃縮し、クロマトクラフイ(シリ
カゲル、酢酸エチル/ヘキサン(に1))に付し、10
、Oyの淡黄色結晶を得、該結晶をエーテルおよびヘキ
サンから再結晶し、8032の初回収量を得た。 (bldl、1−エピ−コルチゾールの11α−0−4
−プロモヘンゾエイト 6 fa)の11−エピ−コルチゾールのアセトニド1
.88 y (0,0047mo、I )溶液を塩化メ
チレン(25111/ )に溶解し、ピリジンl me
および4−ブロモベンゾイルクロライド1.23 y 
(0,0056mol、1.2当量)で処理した。混合
物を17時間攪拌し、次いでエーテルと重炭酸すトリウ
ム水溶液で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、全く混さり物のない物質を得た。有
機層を濃縮し、残渣をシリカゲル」ニクロマトグラフイ
(10%fflエチル/ヘキサン)に付し、純粋な生成
物145yおよび不純物含有フラクション120Tng
を得た。C311137BrO6の分析値、計算値/実
測値: C,63,58/63.33 ;H,6,37
/6.45゜該アセトニドをエタノール申アセトニド7
00■およびTF A O,2meの溶液を8時間45
℃で加熱して保護基を取り除いた。反応物を塩化メチレ
ンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層を
硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮して、2l−OH化
合物600++v(0,0011m01)を得た。 この物質を塩化メチレン25−に溶解し、無水コハク酸
0.149 (0,00143mol )、トリエチル
アミン0.14yおよびD M A P 50 mgで
処理した。 溶液を4時間攪拌し次いで濃縮した。残渣をエーテルか
ら結晶化し、淡黄色トリエチルアミン塩430■(0,
67mmol )を得た。この物質をメタノールに溶解
し、水中0.054 V (0,64mmol )の重
炭酸す) IJウムで処理した。混合物を濃縮し一晩凍
結乾燥した。残渣をアセトンおよびエーテルでトリチュ
レー1− L、固形生成物250〜を得、該生成物は1
74°Cて軟化し、240℃で分解した。 実施例7 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7ff−ヒドロキシ−11a−(1−オキソプロポキシ
)プレグナ−4−エン−3,20−ジオンナトリウム塩 乾燥ピリジン2 Ome中11−エピ−コルチゾールの
アセトニド4.809 (0,0123m01)溶液を
プロピオニルクロライド1.20yで0℃で処理した。 反応物を室温にあたため、19時間攪拌した。 反応物をエーテルおよび(1)水、(2)2%l−1c
z 、 (31水、(4)重炭酸すl−IJウム水溶液
および(5)塩水で分配した。混合物を濃縮した。残渣
をエーテルおよびヘキサンから結晶化し、初回収量3.
74yを得た。 この物質をアセトン200 meおよび5%l−1に1
8m1!申で60°C1時間で保護を取り除いた。反応
物を濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィ(塩化メチ
レン中2〜4%メタノール)に付し、望ましい11−0
−プロピオネート−21−アルコール2゜607(出発
物質アセトニドから50%)を得た。 該アルコール250ノを乾燥ジメチルホルムアミド中無
水コハク酸0.59Byおよび微量炭酸カリウムと20
時間反応させた。反応物を濃縮し残渣を得、該残渣をエ
ーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、白色固形へ
ミコハク酸エステル2.382(78%)を得た。この
物質をメタノール20meおよび水l me中に溶解し
た。溶液を重炭酸ナトリウム0.401yとともに10
分間攪拌した。反応物を凍結乾燥した。残渣をエーテル
でトリチュレートし、117〜120°Cでガラス状に
変化する白色固形物2.377を得た。 実施例8 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11α−〔(4−クロロ)フェニル
オキシメトキシ〕プレグナ−4−エン−3,20−ジオ
ンナトリウム塩 乾燥ピリジン2Q me中11−エピ−コルチゾールの
yセ)−=−ド4.ooy(0,0102mol)溶液
をP−クロロベンゾイルクロリド1.2010.010
4mol)で0℃で処理した。反応物を室温にあたため
、19時間攪拌した。混合物をエーテルおよびほ)水、
(2)2%H(−/、(3)水、(4)重炭酸ナトリウ
ム水溶液および(5)塩水で分配した。混合物を濃縮し
た。 残?fをエーテルおよびヘキサンから結晶化し、初回収
量3.549を得た。この物質をアセトン200meお
よび5%塩酸3 me中で60℃1時間で保護基を取り
除いた。反応物を濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフ
ィ(塩化メチレン中2〜4%メタノール)に付し、望ま
しい1l−0−(4−クロロ)ベンゾエート−21−ア
ルコール3.56r(出発物質アセトニドから60%)
を得た。該アルコール3.56fを乾燥ジメチルホルム
アミドl Q me中で無水酢酸0.700rおよび微
量炭酸カリウムと200時間反応せた。反応物を濃縮し
残渣を得、該残渣をエーテルおよびヘキサンでトリチュ
レートし、白色固形へミコハク酸エステル(分解高度1
55〜175℃)を得た。この物質をメタノール20□
lおよび水1 me中に溶解した。溶液を重炭酸ナトリ
ウム0.14Fとともに10分間攪拌した。 反応物を凍結乾燥した。残渣をエーテルでトリチュレー
トし、白色固形へミコハク酸エステルを得た。 実施例9 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−1】α−(2−メチル−1−オキソ
プロポキシ)プレグナ−4−エン−3,20−ジオン 11−エピ−コルチゾールの17.21−アセトニド(
5,00?、 0.0128mol )をピリジン2〇
−中に溶解し、ジメチルアセチルクロライド1.36y
co、013m01)と窒素下室温で21時間反応させ
た。混合物をエーテルおよび重炭酸ナトIJウム水溶液
で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し濃縮した。残渣をアセトン150 meに溶解
した。この溶液に5%FIC/水溶液I Q meを添
加した。混合物を60°C1時間攪拌した。反応物を塩
化メチレンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を硫酸すl−IJウム上で乾燥し濃縮した。残渣
をシリカゲル上クロマトグラフィ(4%メタノール/塩
化メチレン)に付し、4.43fを得、これをエーテル
から結晶化し、標記21−アルコール化合物3,587
を得た。 C2,I(3606の分析値、計算値/実測値:C,6
9,42/69.68 ;tl、8.39/8.51゜
この物質をDMFl5,1!中に溶解し、無水コハク酸
0.83yおよび微量重炭酸カリウムと65℃3時間反
応させた。反応物を濃縮した。残渣を塩化メチレンと1
%HL7で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し濃縮して、3゜79gの生成物を得た。 これを水/メタノール中重炭酸す) IJウム0.62
9て処理した。溶液を凍結乾燥し、残渣をアセトニトリ
ルおよびエーテルから結晶化し、2.4’29gの生成
物を得、223〜225°Cて分解し、質量スペクトル
は構造を支持した。C29Ha 909 N a −H
20の分析値、計算値/実測値: C,60,8315
9,79:H,7,22/6.94 ;1−120.3
゜15/1.70゜ 実施例10 21、− (3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)
−17α−ヒドロキシ−11α−(2,2−ジメチル−
1−オキソプロポキシ)プレグナ−4−エン−3,20
−ジオン 11−エピコルチゾールノ17 、21−アセトニド(
4,5(1,0,0115mol )tピリジン3 Q
 me中に溶解し、トリメチルアセチルクロライド1.
80y(1,3当量、0.015mol )と窒素下室
温で4日間反応させた。混合物をエーテルおよび重炭酸
ナトリウム水溶液で分配した。有機層を塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。残渣をアセトン1
50 vieに溶解した。この溶液に5%HC1水溶液
I Q meを添加した。混合物を60°C1時間攪拌
した。反応物を塩化メチレンおよび重炭酸す) IJウ
ム水溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ(4
%メタノール/塩化メチレン)に付し、黄色泡沫3.4
9yを得、これをエーテルから結晶化し、標記21−ア
ルコール化合物1.92yを得た。C26H3806の
分析値、計算値/実測値: C,69,93/69.7
0 : l−1,8,58/8、828 − この物質をDMFl 0meに溶解し、無水コハク
酸0.51Pおよび微量の重炭酸カリウムと15時間反
応させた。残渣を塩化メチレンと1%HC1で分配した
。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム」−で乾燥し
濃縮して、生成物2557を得た。 これを水/メタノール中重炭酸ナトリウム0.404y
で処理した。溶液を凍結乾燥し、残渣をアセトニトリル
およびエーテルから結晶化して生成物189gを得、こ
れは225〜235°Cて分解し、質量スペクトルが構
造を支持した。C3o144109Na。 l′120の分析値、泪算値/実71111値:C,6
1,42157,35; H,7,39/6.69 ;
 l1120.3.07/2.87゜実施例11 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7a−ヒドロキシ−11α−(3,3−ジメチル−1−
オキソブトキシ)プレグナ−1,4−ジエン−3,20
−ジオン 11−エピ−コルチゾールのΔ1−、17.21−アセ
トニド(4,909)をピリジン25 meに溶解し、
1−ブチルアセチルクロライド2.40i9と窒素−A
−室l晶で6時間反応させた。混合物をエーテルと重炭
酸す) IJウム水溶液で分配した。有機層を塩水で洗
浄し、硫酸すl−IJウム上で乾燥し濃縮した。残渣を
シリカケル上酢酸エチル/ヘキサン(40/60)でク
ロマトグラフィに付し、3.877のTLCで純粋な生
成物を得た。この物質をアセトン20 o meに溶解
した。この溶液に10%HC21水溶液を10 d添加
した。混合物を48時間攪拌した。反応物を濃縮した。 残渣を塩化メチレンと重炭酸す) IJウム水溶液で分
配した。有機層を硫酸す) IJウム上で乾燥濃縮した
。残渣は3.55Qであった。残渣をDMF26m/に
溶解し、無水コハク酸100ノおよび微量重炭酸カリウ
ムと室温で200時間反応せた。反応物を濃縮した。残
渣をシリカゲル」ニクロマトグラフイ(塩化メチ179
4%メタノール乃至塩化メチ1794%メタノール70
.5%HOAc )に付し、401gのへミコハク酸エ
ステルを得た。これをメタノールに溶解し、重炭酸ナト
リウム0.60gの水溶液と反応さぜた。溶液を凍結乾
燥した。残渣をアセトンおよびエーテルでトリチュレー
トし生成物214ノを得、これはHP L Cて純度9
8.6%で220℃で分解した。C3□H4□09Na
・2H20の分析値、計算値/実測値: C,62,2
0155,69;H,7,24/6.18; l−12
0,3,01/2.24、mee = 581゜実施例
12 Δ1,11−エピーコルチゾールー17.21−アセト
ニド ジオキサン25 Ome中11−エピ−コルチゾールの
17.21−アセトニド292溶液をDDQ1972と
25時間還流して反応させた。ジオンのエノンに対する
比率はHP L Cで65:13であった。DDQをさ
らに5g添加し、混合物を1時間還流させた。混合物を
セライトてr過し濃縮した。残渣をシリカケル上クロマ
トグラフィ(塩化メチレン中1.5%〜3%メタノール
)に付し、生成物10.1gを得た。この粉末をさらに
精製することなく使用した。収率は11−アルコール化
合物のfltiにより向上する。 実施例】3 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11,,2−11:(2−フリル)
−オキシメトキシ〕プレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン 11−エピ−コルチゾールのΔ1−、17.21−アセ
トニド(4,,9’ Of )をピリジン25 meに
溶解し、フラノイルクロライドと窒素下室篇で45時間
反応した。混合物を塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水
溶液で分配した。有機層を硫酸すl−IJウム上で乾燥
し濃縮した。残渣をシリカゲル」−酢酸エチル−ヘキサ
ンでクロマトグラフィに付し、1゛LCで純粋な生成物
352yを得た。この物質をアセトン10’Omeに溶
解した。この溶液に10%HC1水溶液10・eを添加
した。混合物を3時間攪拌した。10%HC7をさらに
5 me添加し、混合物を30分間加熱した。反応物を
濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウム
水溶液で分配した。有機層を硫酸す) IJウム」−で
乾燥し濃縮した。2.459の生成物の質量スペクトル
を測定し、これは予想生成物と一致した。この残渣をD
M F 20 ’meに溶解し、無水mlハタ酸0.6
01/および微量の重炭酸カリウムと室温で24時間反
応させた。無水コハク酸をさらに0.15y添加し、混
合物を24時間攪拌した。反応物を濃縮した。残渣をシ
リカゲル上クロマトグラフィ(塩化メチレン中4%メタ
ノール乃至塩化メチレン中4%メタノール10,5%l
−10Ac )に付し、ヘミコハク酸エステルを得た。 これを高酢酸エチルから結晶化し、初回収量1.679
 (mP123〜127°C)、第二回収fito、5
2 f (mp 118〜125℃)を得た。 Hp I−Cによると、初回収量は純度97%であった
。c3ol−1340□。・H2Oの分析値、訓算値/
実測値: C,62,99/61.70 ;H,6,3
4/6.198質量スペクトルは親ピークを示した。 実施例14 21−13−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−1112−(3,3−ジメチル−1
−オキソエトキシ)プレグナ−4−エン−3,20−ジ
オン 11−エピ−コルチゾールの17.21−アセトニド(
15,009,0,0383mol)をピリジン50d
に溶解し、t−ブチルアセチルクロライド582y(1
3当量)と窒素上室温で20時間反応さぜた。混合物を
エーテルと重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有機層
を塩水で洗浄し、硫酸す)IJウム上で乾燥し濃縮した
。残渣をシリカケル」1クロマトグラフイ(塩化メチレ
ン中3%メタノール)に付し、生成物21..47gを
得た。この物質をジオキサンに溶解した。この溶液に1
0%N +11水溶液I Q meを添加した。混合物
を3.5時間攪拌した。 10%1−tczをさらに10 me添加し、50°C
で30分間加熱した。反応物を濃縮した。残渣を塩化メ
チレンおよび重炭酸す) IJウム水溶液で分配した。 有機層を硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮した。残渣
18.4.5yをD M F 3 Q +n/に溶解し
、無水コハク酸4.45Pおよび重炭酸カリウム100
mgと46℃で40分間反応させた。無水コハク酸をさ
らに1y添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。反応
物を濃縮した。残渣をシリカゲル」ニクロマトグラフイ
(塩化メチレン中4%メタノール/ 0.5%1−10
Ac )に付し、ヘミコハク酸エステル6.50gを得
た。これをメタノールに溶解し水中1当量の重炭酸す)
 IJウムて処理した。溶液を凍結乾燥し、残渣をアセ
トン及びエーテルから結晶化し、初回収量4.25!7
を得た。第二回収量は1.4217を得た。c3o1.
I3.o□。Na、14゜oノ分析値、計算値/実測値
: L:、61.98157.95;H,7,53/6
.93 ;t−t20 、3.o O/2.33、m/
e+H−583o他の実験では、該アセトニトロ、44
gをヘミコハク酸ナトリウムに転換した(分解高度18
6〜226°C)。 実施例15 21− (3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−
11α−(2−フェニル−1−オキソエトキシ)プレフ
ナ−4−ニンー3.20−ジオンナトリウム塩 11−エピ−コルチゾールの17.21−アセトニド(
6,0(1,0,0149m01)をピリジン25me
に溶解し、フェニルアセチルクロライド3.44f(1
,5当量)と窒素下室高で20時間反応させた。酸クロ
ライドをさらに3g添加した。4時間経過後、混合物を
エーテルおよび重炭酸す) IJウム水溶液で分配した
。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃
縮した。残渣をアセトン200 meに溶解した。この
溶液に10%HCZI水溶液5 mlを添加した。混合
物を22時間攪拌した。 反応物を濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナ
トリウムで分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮した。残渣をシリカケル」−クロマトグラフィ(
40/60:酢酸エチル/ヘキサン)に付し、シンクル
スポット物質481gを得、この質量スペクトルは21
−0■で11−エステルの化合物と一致した。この物質
をl)MF25−に溶解し、無水コハク酸i、oopお
よび微量重炭酸カリウムと室温で24時間反応さぜた。 無水コハク酸をさらに0.52添加し、混合物を24時
間攪拌した。反応物を濃縮した。残渣をシリカケル上ク
ロマトグラフィ(塩化メチレン中4%Me011乃至塩
化メチレン中4%Me 01−1 / 0.25%HO
Ac)に付し、ヘミコハク酸エステル335yを得た。 これをメタノールに溶解し、水中重炭酸すトリウム0.
5vて処理した。溶液を凍結乾燥し、残渣をアセトンお
よびエーテルから結晶化し、初回収量2.04ノを得た
(分解高度130〜134℃)。 C33H4□09Na・1(20(620,7)の分析
値、計算値/実測値: に、63.85158.55 
;1]、6.67/、 6.52、 m/e=603 
(M +n+)。 実施例16 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11α−〔(2−フリル)−オキソ
メトキシ〕プレグナー4−エン−3,20−ジオン 11−エピ−コルチゾールの17.21−アセトニド(
15,OOy、0.0383 mol)をピリジン5゜
meに溶解し、フラノイルクロライド7.26g(1,
5当量)と窒素下室淘で200時間反応せた。混合物を
エーテルおよび重炭酸ナトリウム水溶液で分配した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトIJウム」−で乾燥し濃
縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ(塩化メ
チレン中3%メタノール)に付し生成物19.10f(
100%)を得た。この物質をエタノール200 me
およびジオキサン1o。 −に溶解し、10%ttC,水溶液IQml’で処理し
た。 室温で3.5時間経過後、酸をさらに1.0 me添加
腰混合物を50℃で1時間攪拌した。反応物を濃縮した
。残渣を塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で
分配した。有機層を硫酸す) IJウム上で乾燥し濃縮
した。残渣19.08yをDMF30I、+1に溶解し
、無水コハク酸4.627および重炭酸カリウム100
哩と一晩反応させた。反応物を濃縮した。残渣を5%1
−IC1およびエーテル/メチレン(1:1)で分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
濃縮した。これを酢酸エチルから結晶化し、ヘミコハク
酸エステル10.539を得た(m/e=556、C3
o[1360□oの分析値、計算値/実測値: C,6
4,74/63.69 :II、6.52/6.85)
。ヘミコハク酸エステルの第二回収nf: 4oOに 1を得た。初回収量物質をメタノーノ大溶解し、水中1
当量(1,59y)の重炭酸す) IJウムて処理した
。溶液を凍結乾燥し、残渣をアセトンおよびエーテルか
ら結晶化腰初回収Bk 9.80. yを得た。 第二回収量+、oorを炭酸ナトリウム500■と反応
させ、ヘミコハク酸ナトリウム塩3.19を得た。C3
oH3301oNa−O20(596,6)の分析値、
計算値/実測値: (、:、60.40159.34;
H,6,25/6.02 ; O20、3,02/1.
92゜他の実験では、該アセトニド7.51yをヘミコ
ハク酸ナトリウム0.98)に転換した(分解温度24
2℃)。 実施例17 ビス−メチレンジオキシケタール保護6α−メチルコル
チゾン C142C12650IIIe中709 (0,187
mol )の6α−メチルコルチゾンの攪拌懸濁液(氷
ハ(20浴で0°Cに冷却)に、濃塩酸11 Q me
を滴下した。 攪拌した懸濁液に、冷却槽を取りはずした後に37%ホ
ルムアルデヒド水溶液1 ’I Q meを3回に分け
て1時間置きに添加した。赤みがかった茶色の混合物を
25℃で18時間攪拌した。層が分離し、水層を水で二
回、飽和Na1(COa水溶液で洗浄腰乾燥(Mg s
 O,i ) L、溶媒を真空士除去し、茶色泡沫87
.5gを得た。物質をシリカゲル2 K7上クロマトグ
ラフィに付し、ヘキサン/酢酸エチル(l=1)で溶離
し、生成物25pおよび生成物と出発物質との混合物6
ノを得た。混合フラクションを再度クロマトグラフィに
付し、さらに生成物5fを得、収量は30y(38%)
であった。物質をE【20でトリチュレート腰白色粉末
(融点244〜248℃)を得た。 実施例18 ビス−メチレンジオキシ保護6α−メチルコルチゾン−
3−エチレン−ケタール 実施例17の化合物209 (48mmol )、エチ
レングリコール5.9 P (9’6mmol)、ベン
ゼン300 meおよびp−トルエンスルホン酸250
 myの混合物をディーンーシュタークトラップ(De
an−5tark trap )付きのフラスコ中窒素
下還流して4時間反応させた。混合物を25°Cに冷却
し飽和NaHCO3300mlで洗浄した。有機層を乾
燥(Mg S O4) L、溶媒を真空下除去しオイル
22yを得、これをEtOAcから結晶化し白色固体1
9.5y(87%)を得た(融点214〜216°C)
。 実施例19 ビス−メチレンジオキシ保護6α−メチル−11α−ヒ
ドロコルチゾール−3−エチレンケタール実施例18の
化合物20 ! (43,5mmol )、無水エタノ
ール929 (2m0I )、無水E【20200 m
eおよびジオキサン(モレキュラーシーブ上で乾燥) 
500 、eの溶液に攪拌器およびジュワーコンデンサ
ー付きでドライアイス/アセトン浴で冷却した5リツト
ルの三ツロフラスコ中で、無水アンモニア31を蒸留し
て加えた。冷却槽を取り除き、リチウム1フイヤー15
.49 (2,2mol )を2時間かけて細片にして
添加した。フラスコを0°Cに冷却し、酢酸エチル11
および水11を固体が溶解するまで攪拌しながら添加し
た。溶液に飽和塩化アンモニウム200−を添加した。 層を混合し、分離した。有機層を乾燥(Mg s 04
 ) L真空上溶媒を除去腰固形物185yを得た。物
質をE【20でトリチュレートし、白色粉末15.5g
(78%)を得た(融点247〜250℃)。分析用試
料はアセトンから結晶化し、融点250〜252°Cて
あった。 実施例20 ビス−メチレンジオキシ保護6α−メチル−11α−ヒ
ドロコルチゾール 実施例19の化合物57 y (0,1,23mol 
)、P−トルエンスルホン酸4ノおよびアセトン31の
溶液を25℃で24時間攪拌した。アセトンを真空上除
去した。残渣をCH3しI’22 tに溶解し、水11
および飽和NaHCO31fで洗浄した。有機層を乾燥
(Mg 5o4) L溶媒を真空上除去し、緑色泡沫5
2pを得た。物質を3回にわけてシリカケル(約200
gり上フラッシュクロマトグラフィに付しヘキサン/酢
酸エチル(1:])で溶離し、−標記化合物20y(4
0%)を得た。標記化合物を酢酸エチルから結晶化した
(融点203〜204℃)。 実施例21 11α、17.21−トリヒドロキシ−6α−メチル−
プレフナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。 17.2Q、21−ビス−メチレンジオキシ実施例20
の化合物7゜59 (18mmol)、2,3−シクロ
ロー5,6−ジシアツベンゾキノン6.139 (27
mmol )およびジオキサン(モレキュラーシーブ上
で乾燥) 80 meの混合物を18時間加熱還流した
。混合物を25℃に冷却しr過した。沖液(黒色)をシ
リカケル(約200P)上フラッシュクロマトグラフィ
に付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:l)で溶離し、ヘ
キサン/酢酸エチルから結晶化後黄色粉末状の標記化合
物6.2p(83%)を得た(融点255〜258℃)
。 実施例22 11α、17a、21−トリヒドロキシ−6α−メチル
−プレグナ−4−エン−3,20−ジオン実施例20の
化合物3g(7,13mmo l )および88%ギ酸
3 Q meの混合物を蒸気浴上30分間加熱した。混
合物を0℃に冷却し45%KOH6Q meで中和した
。混合物をH20100meおよびC1]2C12]、
 50 dで分配した。水層をCI]2C12100I
+Ieで2回抽出した。有機層を合して乾燥(Mg S
 O,i ) L、溶媒を真空上除去し、茶色泡沫37
を得た。生成したギ酸エステルを該物質をメタノール1
0〇−および10%に2CO320l1leとともに2
5°Cで30分間攪拌して加水分解した。混合物を酢酸
(3meて酸性化した。メタノールを真空上除去し、残
渣をCl−12C12(100m# )に溶解し、水(
100me )で洗浄し、乾燥(MgSO4)L、溶媒
を真空上除去し、茶色泡沫2.5yを得た。物質をシリ
カケル(175y)上クロマトグラフィに付し、3%メ
タノール、97%酢酸エチルで溶離し、白色泡沫状の標
記化合物1.08yを得た。分析用試料は酢酸エチルか
ら結晶化した(融点203〜206℃)。 実施例23 11α、17α、21−)リヒドロキシー6a−メチル
ープレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン実施例
21の化合物2,02および60%ギ酸20m1の混合
物を100℃で1時間加熱した。混合物を25℃に冷却
し、酢酸エチル100 meおよび水75m/で希釈し
、45%KOH3Q 、、eて中和した。 111) 層を混合し分離した。水層を酢酸エチルで抽し、△ 合した有機層を乾燥(MgSO4)L、溶媒を真空上除
去し茶色泡沫2yを得た。物質をメタノール2゜meお
よび10%に2CO3水溶液8meとともに3分間攪拌
した。メタノールを真空下除去し、残渣をCI−■2C
12(751,le)およびH2O(75me)で分配
した。水性溶液をCH3(−12で抽出上有機層を合し
て乾燥(MgSO4)L、溶媒を真空下除去し、光沢の
ある固形物179gを得、E【20でトリチュレートし
、淡黄色粉末状の標記化合物1.5り(83%)を得た
。 実施例24 11α−ヒドロキシ−21C3−カルボキシ−1−オキ
ソプロポキシ)−17−ヒトロキシー6α−メチル−プ
レグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンナトリウム
塩、ヘミ水和物 実施例23の化合物1.59 (4,01mmol )
、無水コハク酸0.669 (5,5mmo+ )およ
びピリジン1、5 +IIeの混合物を25°Cて24
時間攪拌した。混合物を水冷10%1lc1150 m
eに滴下した。固形物をブフナー&ii斗上に集め、冷
1420で洗浄し真空中で乾燥し淡黄色固形物(53%
)lyを得た。 質量スペクトル: (E、I >)m/e=474 (
m+);135(ベースピーク)。 上記物質0.49 (0,84mmol )に820中
Nal−1−CO30,071y (0,84mm01
)を添加シタ。 混合物を25℃で1時間攪拌し、溶媒
を真空下除去し黄白色形物を得た。物質をアセトンでト
リチュレートし、黄白色固形物0.35y(85%)を
得た(融点310°C(分解))。 実施例25 11(2,17,21−)リヒドロキシー6a−メチル
ープレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン。 17.21−アセトニド 実施例23の化合物4.8g、2.2−ジメトキシプロ
パン75me、ジメチルホルムアミド33 me、およ
びp−トルエンスルホン酸0.12gの混合物を3時間
還流した。混合物を25℃に冷却し、酢酸エチル300
me、水150 meおよび飽和N a l−I C0
3150meで分配した。有機層を乾燥(Mg S 0
4 ) シ、溶媒を真空下除去し茶色オイル状の粗生成
物72gを得た。物質をシリカゲル(175g)上クロ
マトグラフィに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)
で溶離し、白色泡状の標記化合物2.73y(52%)
を得た。分析用試料はヘキサン/酢酸エチルで結晶化し
、白色粉末(融点185〜187℃)を得た。 実施例26 ′ 11α−アセトキシ−17α、21−アセトニド−
6α−メチル−プレグナ−1,4−ジエン。 実施例25の化合物1.Ofj (2,4mmol )
 、無水酢酸5 mlおよびピリジン20 meを25
°Cて18時間攪拌した。ピリジンを真空下除去し、残
渣を水冷10%”C110Q meおよび酢酸エチル1
00meで分配した。有機層を乾燥(Mgs04)L、
溶媒を真空下除去し、オイル2ノを得た。物質をシリカ
ケル(175))上クロマトグラフィに付し、70%ヘ
キサン、30%酢酸エチルで溶離し、白色泡沫180g
を得た。 実施例27 1112−アセトキシ−17α、21−ジヒドロキシ−
6a−メチル−プレフナ−1,4−ジエン−3゜20−
ジオン 実施例26の化合物1.Oy (2,2mmol )、
アセ) ン15 me、 H2O’;2mpおよび10
%H(−/ 10滴の混合物を45℃で3時間加熱した
。混合物を一晩25°Cに冷却した。固形物を採取して
冷アセトンで洗浄し、白色粉末状の標記化合物0.51
yを得た。濁液をCH2C−1275meおよび](2
035meで分配した。有機層を乾燥(Mg S 04
 ) シ、溶媒を真空下除去し、E【20でトリチュレ
ートしてさらに標記化合物0.23fを得た(融点27
5℃(分解))。 実施例28 11α−アセトキシ−21−(3−カルボキシー1−オ
キソプロポキシ)−17a−ヒドロキシ−6a−メチル
−プレグナ−1,4−ジエン−3゜20−ジオンナトリ
ウム塩、ヘミ水和物該21−コハク酸エステルを調製す
るには、実施例24と同様に実施例27の化合物0.7
4y(1,8mmol )、無水コハク酸0.369 
(3,5nnnol)およびピリジン10 meを使用
してコハク酸エステル誘導体0.88y(96%)を得
た。 該ナトリウム塩を調製するには、実施例24と同様に上
記コハク酸エステルス会ロイド0.8f。 、NaH0030,13Y (1,55m”0’ )、
H202meおよびメタノール5 meを使用して、E
【20てトリチェレート後標記化合物0.82g/(8
5%)を得た(融点325°C(分解))。質量スペク
トル:(F、A、B、) m/e=539 (m+=H
)。C28H3509Na。 2、51−120の分析、計算値: C,57,62;
H,6,91゜実測値: C,57,34;l−1,6
,05゜実施例29 11a−ベンゾイル−17,21−アセトニド−6α−
メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 実施例25の化合物10ノ(2,4mmol )、ピリ
ジン3 Q ml!およびベンゾイルクロライド0.3
7y (2,65mmol )の混合物を25°Cで2
4時間攪拌した。混合物を水冷10%I−(C1250
meおよび酢酸エチル250 meで分配した。有機層
を飽和Na HCO3で洗浄し、乾燥(Mg S O4
) シ、溶媒を真空下除去しオイル1.4yを得、これ
をヘキサン/酢酸エチルで結晶化し、標記化合物017
yを得た(融点122〜125℃)。母液をシリカケル
上クロマトグラフィに付し、70%ヘキサン/30%酢
酸エチルで溶離し、さらに実施例28の化合物0.32
を得た(収率81%)。 実施例30 11α−ベンゾエート−17α、21−ジヒドロキシ−
6a−メチル−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン 実施例29の化合物19 (1,93mmol )、ア
セF 715 ml’、 H2O2meおよび10%I
−1にll meの混合物を蒸気浴上30分間加熱した
。混合物を冷却し、CH2CH2C12(100および
飽和N a 171COa (75m()で分配した。 有機層を乾燥(Mg S 04 ) L、、溶媒を真空
下除去し黄色固形物1りを得、これをC142C12か
ら再結晶し標記化合物の初回収量0.57g(融点14
1〜143.5℃)、第二回収量0.42を得た。 実施例31 11α−ベンゾエート−21−13−カルボキシ−1−
オキサプロポキシ)−17a−ヒドロキシ−6α−メチ
ル−プレフナ−1,4−ジエン−3゜2o−ジオンツナ
トリウム塩 該21−コハク酸エステルを調製するには実施例24と
同様に実施例30の化合物0.9y(1,9+nmol
 )、無水コハク酸o、38y(3,76mmol)お
よびピリジン20meを使用してコハク酸エステル誘堺
体08r/を得た。 該ナトリウム塩を調製するには、実施例24と同様に、
上記21−コハク酸エステル065g、メタノール5 
me、 Nap(Co394 mg (1,l 2mm
ol)およびII202mpを使用して青白色の凍結乾
燥粉末0.7yを得た(融点242℃(分解))。 実施例32 1Jα、17α、21− )ジヒドロキシ−21−(3
−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−6α−メチル
−プレグナ−4−エン−3,20−ジオン、ナトリウム
塩 実施例22の化合物0.59 (1,33mmol )
、無水コハク酸0.13 g(1,33mmol )、
Cl42(124、me、トリエ(−JLz了ミ70.
139 (1,3mmol )おアミノ よび4−ジメチルピリジン5 miを25℃で188時 間攪拌した。無水コハク酸をさらに50 mg添加し、
混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物をCH2C
r220I7/で希釈し、5%”C110meで洗浄し
た。有機層を乾燥(Mg S 04 ) L、溶媒を真
空下除去し、茶色オイルを得た。物質をシリカケル」−
クロマトグラフィに付し、041%酢酸/1.9%メタ
ノール798%酢酸エチルで溶離し21−コハク酸エス
テル0.359およびより極性の小さい不純物を含有す
る物質0.22yを得た。’II−NMR(g Q m
l−12、CI)L:f3) :δ=5.80 (m 
、 ] H、ll−C4) ;5.05 .5.0 (
d 、 2H、Hz−C21) ;1.33(S 、3
1−1.Hz−CI9): 1.13.1.05(d 
、3t(、Hzに−c6) ;0.7] (s 、3l
−jl−1z −(18)・ 該す) IJウム塩を形成させるには、実施例24と同
様にNal−1cO329f、t120 o、 5 J
およびメタノール2+IIeを使用して三水和物として
標記化合物300 Wlyを得た(融点320°C(分
解))。 実施例33 17a−ヒドロキシプレグナ−1,4,9(11)−ト
リエン−6α−フルオロ−3,2o−ジオン−21−ヘ
ミスルベレート、ナトリウム塩のN−メチルタウリンア
ミド ピバロイルクロライド(876り、0.073m01)
をピリジン350 mP中で8−オキソ−〔(2−スル
ホエチル)メチルアミン〕−オクタン 酸−ナトリウム
塩と反応させた。6α−フルオロ−21−ヒドロキシ−
17a−ヒドロキシ−プレグナ−1,4,9(11) 
−)リエンー3,2o−ジオン13.15y(0,03
63p)を2時間後に加えた。混合物を7日間攪拌した
。混合物を濃縮し、n−ブタノールおよび硫酸ナトリウ
ム水溶液で分配した。有機層を硫酸す1−リウム」二て
乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ
(2〜15%メタノール/塩化メチレン)に付した。生
成物を塩化メチレンおよび夏1−ブタノールに溶解し、
水中硫酸す) IJウムて洗浄した。有機層を乾燥し濃
縮しし、 た。残渣を」−−チルでトリチュレー賢成物1456ノ
を得、これは130℃で発泡した。C−18上のHPL
C分析では純度92%であった。c331445N F
 S N a 09の分析値、計算値/実測値: C,
58,8315s、il;H,6,73/7.01 ;
N、2.08/2.17゜実施例34 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11,(1−(フェニルオキソメト
キシ)−プレグナ−4−エン−3,2゜−ジオン、ナト
リウム塩 BMD保a1’I I ピ=:] ルチゾール5ooy
(0,0132mol)をピリ9フ60me中で塩化ベ
ンソイル5.56 y (3当量)と25時間反応させ
た。 混合物を濃縮腰残渣を磁化メチレンおよび重炭酸ナトリ
ウム水溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し濃縮した。残渣をシリカケル上クロマトグラフィ(
塩化メチ1フル2%メタノール/塩化メチレン)に付し
、1l−o−ベンゾエート5.6ノを得た。この物質を
ギ酸中45℃で4時間攪拌した。反応物をC3縮し残渣
をメタノール、水および炭酸ナトリウムとともに3分間
攪拌した。ギ酸エステルを除去した。この混合物を塩化
メチレンと水で分配した。有機層を乾燥し濃縮した。残
渣をシリカゲル上クロマトグラフィ(25〜60%酢酸
エチル/ヘキサン)に付し白色固形生成物2.25yお
よびビス−メチレンジオキシ保護の出発物質1.28y
を得た。この1.28yを再循環し21−ヒドロキシス
テロイド810■を得た。2.25ノの試料はDMFl
ollNに溶解し、無水コハク酸と50℃で4時間反応
させた。反応物を酢酸エチルおよび水で分配し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。生成物をRP2シリカゲル上
クロマトグラフィ(40%酢酸エチル/ヘキサン〜10
0%)に付し、純粋な生成物1.90yを得た。 この物質を重炭酸ナトリウム(83my )でナトリウ
ム塩に転換した。生成物を酢酸エチルおよびエーテルで
トリチュレートし生成物187gを得た(mP>270
)。C321]3509Na・2I−120の分析値、
計算値/実測値: C,61,73159,57;11
.6.31/6.26゜ 実施例35 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)=1
7α−ヒドロキシー11α−ヒドロキシプレグナ−4−
エン−3,20−ジオンピリジ74 S me中11−
エピ−コルチゾール3゜60yおよび無水コハク酸1.
OOyの溶液を室温で4日間攪拌した。反応物を濃縮し
た。残渣を塩化メチレンおよび水で分配した。有機層を
重炭酸ナトリウムで分配した。水層を塩化メチレンで洗
浄した。水層を10%HC,水溶液で酸性化しクロロホ
ルムで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をRP2シリ
カゲル上クロマトグラフィ(20%酢酸エチル/塩化メ
チレン)に付し生成物を得、これを温酢酸エチルから結
晶化し、白色固形生成物2、OOyを得た(融点208
〜209℃)。C25H3408の分析値、計算値/実
測値:C,64,92/64.24 ;H,7,41/
7.08゜実施例36 17α−ヒドロキシプレグナ−1,4,9(11,)−
トリエン−6α−フルオロ−16β−メチル−3゜し 20−ジオン−21−へミスルベート、ナトリウ△ ム塩のN−メチルタウリンアミド 8−オキソ−〔(2−スルホエチル)メチルアミン〕−
オクタンflfl)キ戸拵≠半−ナトリウム塩41.0
6 y (0,131mol)およびピバロイルクロラ
イド10.49P(0,087m01)の混合物をピリ
ジン40〇−中2.5時間攪拌した。21−ヒドロキシ
−16β−メチル−6α−フルオロ−プレグナ−1,’
4.9(11)−トリエン15.78 y (0,04
36mol)を添加し反応物を20時間攪拌した。混合
物を濃縮しn−ブタノール、水、硫酸ナトリウムおよび
重炭酸ナトリウム(0,087mol )で分配した。 有機層を硫酸ナトリウム塩で乾燥し濃縮した。 残渣をシリカゲル上クロマトグラフィ(2%メタノール
/塩化メチレン〜12%)に付し、エーテルで白色固形
物にトリチュレートして、20.58yの純粋な留分を
得、この質量スペクトルは標記化合物と一致し、ガラス
状となる融点110〜]14℃。C32I443NFS
09Na・51]20の分析値、計算値/実測値: C
,57,47155,88;H,6,63/6.74:
N、2.09/2.90;H2O,1,35/:’0.
97゜実施例37 8−オキソ−〔(2−スルホエチル)メチルアミノコ−
オクタン酸牛≠44=井≠−ナトリウム塩を16.23
y(0,0517mol )およびピバロイルクロライ
ド4.99y(0,0414m0I )をピリジン12
0−中、氷浴中で3.5時間攪拌した。21−ヒドロキ
シ−6α−フルオロ−プレグナ−1,4,9(11)、
16−テトラエン(6,70f (0,0207mol
 ) )を添加した。混合物を19時間攪拌し次いで濃
縮した。残渣を硫酸す) IJウムで飽和してに いる水中注入した。二酸化炭素を溶液に吹き込ん△ だ。酸性化した混合物をn−ブタノールおよび硫酸す)
 IJウム水溶液で分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で2時間乾燥した。生成物をシリカゲル上クロマト
グラフィ(5%メタノール/塩化メチレン〜10%(1
%酢酸含有))に付し、エーテルでトリチュレートした
のち粘着性の固形物572ノを得た。この物質を通常の
方法で重炭酸ナトリウムで処理した。ナトリウム塩をア
セトニトリルおよびエーテルでトリチュレートし、生成
物4.24yを得た(融点218〜220℃)。 C321(41N08FSNa−8[120の分析値、
計算値/実測値: C,58,58155,6;H,6
,54/6.10;N。 2.13/1.97;1120.2.20/1.978
実施例38 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11α−メトキシプレフナ−4−エ
ン−3,20−ジオン (a) ステロイド−ビス−メチレンジオキシケタール
保護11−エピ−コルチゾール、THF5Qnre (
モレキュラーシーブ上で乾燥)および50%鉱油分散物
状の(ヘキサンで2回洗浄して鉱油を取り除く)水素化
ナトリウム1.06 y (22mmol)の攪拌混合
物を65°Cて2時間加熱した。混合物を25°Cに冷
却しヨウ化メチJl/ 2.75 me (6,25G
’、44 mmol )を一定の速さでシリンジで添加
した。 混合物を再ひ65°Cて4時間加熱した。混合物を氷/
1−120浴でO″Cに冷却し、水50mlを滴下して
クエンチした。混合物を酢酸エチル150 dで2回抽
出した。抽出物を合して乾燥(MgS04)シ、溶媒を
真空下除去し白色固形物2.04(100%)を得た(
1”LCで1スポツト)。分析用試料はヘキサン/酢酸
エチルから結晶化した(融点189〜190°C)。 (b)38(a)からの生成物3.0 P (6,5m
mol )および88%ギ酸水溶液40−を蒸気浴上て
攪拌しながら30分間加温した。混合物をメタノール4
0meで希釈し氷/1420てO″Cに冷却し、50 
%S Na 01180#Ieで滴下して中和した。混
合物をl1205 Q meで希釈してCH2(−12
100’で3回抽出した。抽出物を合して乾燥(Mg 
S 04 ) シ真空下溶媒を除去し、泡沫2.Byを
得た。物質をメタノール90 mlに溶解し]0%に2
C03水溶液3Qml’を添加[7た。 混合物を25°Cで18時間攪拌し、酢酸3 meで酸
性化し真空下で濃縮した。残渣を11゜0150 、e
およびCH2”12150 meで分配した。水層をC
l−12にI210 Q meで抽出した。C■12C
I2溶液を合して乾燥(Mg S 04 ) L、、溶
媒を真空下除去し黄色泡沫1.24ノを得た。物質をシ
リカゲル上クロマトグラフィに付し、2%メタノール1
8%C■12C12て溶剛1−化合物0.29g(12
%)を得た。 (C) 38 (b)からの化合物0.289(0,7
4mmol)、無水コハク酸0.3 y (3,Qmm
ol )およびピリジン5 meの混合物を25℃で4
8時間攪拌した。混合物を氷冷1−ICI 60 rn
lに攪拌しなから滴下した。沈殿物を採取して凍結乾燥
し白色粉末状標記化合物0.3yを得た。’ 1]NM
R(8Q rnHz 、 (−1)(−13゜CD30
D:δ=5.73 (s 、IH,L(−C4) : 
5.04゜4.97(d、2H,l−12−C21);
3.75−3.95(m、11−1゜し、−1−”11
 ): 3.29 (s 、3H,0CHa); 2,
75 (s 。 4’−’ 、 ”t ’Z シフ )””2−) ; 
2.7 1.0 (m 、環−CH2−)。 1.26 (s 、 311.113(−19) ; 
0.72 (s 、 3N 、”3 (−18)。 実施例39 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキン)−1
7Aa−ヒドロキシ−11α−エトキシプレグナ−エン
−3,20−ジオン (a) ビス−メチレンジオキシケタール保護11−エ
ピーコルチソ−/L/3.Oy (5,7mmol )
、50%水酸化ナトリウム1.86 y (38,8m
mol )、THF90 meおよび臭化エタン]−5
J (21,99、0,2mmol)の混合物を臭化エ
タンを加えた後50°Cで56時間加熱した。反応物を
実施例38(a)に通りに処理し、シリカケル上クロマ
トグラフィに付し、70%へキサン730%酢酸エチル
で溶離し、a−11−〇−エチルエーテル1.94(6
0%)を得た。 分析用試料はジエチルエーテルでトリチュレートした(
融点152〜154℃)。 (b) 39(a)の生成物1.99 (3,96mm
ol )および88%ギ酸水溶液2Q meの混合物を
蒸気浴上で攪拌しながら30分間加温した。混合物を真
空下濃縮し残渣をCH2シ1275 +++t!および
l’Ja 1(C03飽和水溶液で分配した。有機層を
乾燥(MgSO4)シ、溶媒を真空上除去し、茶色泡沫
147gを得た。 物質をメタノール50 meおよび10%炭酸カリウム
20meとともに18時間攪拌した。混合物を酢酸3 
mlで酸性化し、真空下濃縮し、残渣をClI2シ12
75 meおよび1(2075meで分配した。水層ヲ
Cl42−(−12で3回抽出した。有機層を合し、N
 a t ICO3飽和水溶液で洗浄し乾燥(Mg S
 04 ) シ、溶媒を真空上除去し、粗生成物1.4
7を得た。物質をシリカゲル上クロマトグラフィに付し
、2%メタノールおよび98%CI4゜CH2て溶離し
、白色泡状の生成物0.49gを得た。 (C)実施例38(b)の化合物のかわりに実施例39
(b)(7)生成物0.45 y (1,15mmol
 )を使用し、また、無水コハク酸0.42y(4,2
mmol)およびピリジンlQml!を使用して実施例
38(C)の手法に従い、標記化合物0.13yを得た
。 実施例40 21−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−1
7α−ヒドロキシ−11α−フェニルメトキシ−プレグ
ナ−4−エン−3,20−ジオン(a) ビス−メチレ
ンヒドロキシケタール(LJII−エヒーコルチゾール
3.Oy (6,7mmol ) 、ベンジルクロライ
ド3 Q me、50%水酸化ナトリウム15meおよ
び硫酸水素テトラ−N−ブチルアンモニウム0.3gの
混合物を255で7日間攪拌した。混合物を11205
 Q 、、eで希釈腰C11201215Q1・・Cで
2回抽出した。抽出物を合し乾燥(Mg S O,i 
)腰溶媒を真空上除去し、残渣をシリカケル」ニクロマ
トクラフイに付しヘキサン/酢酸エチル(9:1)1/
、次いてヘキサン/酢酸エチル(2,3−1)で溶出し
、白色粉末3.59(g7%)を得た。分析用試料はヘ
キサン/酢酸エチルから結晶化し、融点]94〜197
℃の物質を得た。 (b) 実施例39(b)の通り、」二記40(a)の
化合物3、Of (5,6mm01 )および88%ギ
酸3 Q meを使用して加水分解を行なった。反応物
を実施例39(b)の通りにシリカケル上クロマトグラ
フィに付し2%メタノール、98%酢酸エチルで溶離し
て処理し、白色泡状の11α−フェニルメトキシコルチ
ゾール0.99<36g))を得た。ジエチルエーテル
でトリチュレート後融点は151〜155°Cであった
。 (C)実施例38(C)の通りの手法で、40(b)の
化合物0.89 (1,77mm01 )、無水コノ凡
り酸071g (’7.1 mmol )および゛ピリ
ジン10meを使用して、青白色粉末状の標記化合物0
.8gを得た。 ’ HNMR(8Q mHz 、 CD (−13) 
;δ=7.30 (S 、511゜芳香族−M) ; 
5.70 (s 、 11−1 、H−C4) ; 5
゜0 、4.9(d 、12H9112−C21) ;
 4.55 、4.44 ((1,211,べンジリッ
ク); 2.73(s、4H,サクシネート−CH2、
);2.4−1.0 (m 、環−cI−i2);1.
21(s、3H。 ”3−CI−9) ; 0.70 (s 、 3H、H
3C18)。 実施例41 21−(3−カルボキシ−1−オキソ プロポキシ)−17α−ヒドロキシ−6α−メチルプレ
グナ−1,4−,9(11)−)リエンー3.20−ジ
オン 155〜 希NaOHてpH5,3に調整 注射用滅菌水でl meにした。 実施例42 21−(3−カルボキシ−1−オキソ プロポキシ)−17a−ヒドロキシ−6α−メチルプレ
グナ−1,4,9(11)−)リエンー3,20−ジオ
ン 153〜 アンピン酸 7.3rng メチルノでラベン 15FTIg プロピルパラベン 0.2mg Na0I−1(希)でPH5,4に調整注射用滅菌水て
1 meにした。 実施例43 21−(3−カルボキシ−1−オキソ プロポキシ)−17α−ヒドロキシ−6α−メチルプレ
グナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオ
ン 166 myクレアチン 8.Omy 酢酸 4.6mg 酢酸ナトリウム 2.0mi 亜硫酸ナトリウム 1.Orng エデト酸二ナトリウム Q、5mg ベンジルアルコール 8.8my HC,(希)またはNa 0f−1(希)でpHを50
に調整した。 注射用水でl meとした。 構造式表 1 cti2−o−c−R11 第1頁の続き 優先!主張91984?−3月28日@米国(US)@
594097[相]198!42月14日[相]米国(
U S)[相]701601@発 明 者 ウエンデル
・ウイーレ アメリカ合衆国ンガ ドロ21幡
[This can be achieved, but before
Many of the derivatives listed above have their water-soluble prodrugs.
1. “Prodrugs” have other drawbacks that limit their use.
The term "active agent" refers to the active agent that is converted to the active agent after administration.
means a conductor. In this specification, the term "precursor group" means
Binds to steroids via ester bonds and in vitro
vo is a fragment removed by ester hydrolysis.
Ru. The main problem with many common derivatives is that their solution
Al to instability. An example is corticosteroids.
Dicarboxylic acid hemiesters, such as acid esters, are
Lyophilized powder to be reconstituted before injection due to solution instability
It is commercially available [for example, EAR Gear
Journal of Pharmacy: L-7-Ih.
-Science (E.R. Garrett. J, pHarm. Sci,), 445 (19
62) and Journal of Medicine and
Pharmaceutical Chemistry (J. Med. Pharm. Che.), 5, 112 (1962):
B.D. Anderson and V.Tap/\U
Journal of Pharmaceutica/L/-
Science (B, D, Anderson and
V. Taphouse, J., Pham. Sci, ),
Kei, (1.981), Nis Fujisawa and M Kawa.
Mura (S. Fujisawa and M, Kawamura
), Pharmaceutical Journal, 91, 855 (1971): Bee
Dee Anderson et al., Journal of Pharma
Shooteika/lz Science (R.I), And
personCtal. , J. Pharm, Sci. )
, 72, 448 (1983)]. corticosteroids
Also do-21-aminoalkylcarboxylic acid ester derivatives
Although reported in the literature, it is rapidly hydrolyzed in aqueous solution.
(M. Kawamura, R. Yamamoto and Nis.
Fujisa r7 (M.Kawamura, R.Y
amamoto and S. Fujisawa), Pharmaceutical Journal, 91, 863 (19
71)),. Certain derivatives are considered to have better solution stability than others.
It has the following disadvantages. For example, the 21-sulfate ester in
It is not easily converted to the parent drug that is active in vivo;
What is the 21-sulfate ester of hydrocortisone in mice?
(M.
Kawamura, Earl Yamamoto and S. Fujisawa (
M, Kawamura. R. Yamamoco and S. Fujisawa
), Pharmaceutical Journal, 91, 871 (1971)). melt
Meta-sulfoamine, which is reported to have improved liquid stability.
Zozoic acid ester (M. Kawamura, R. Yamamoto)
and Nis-Fujizawa (M. Kawamura, R.
Yamamot. and S. Fujisawa), Ibid. and Fra.
National Patent No. 76199U) is a water-soluble
Gashihashi is not expensive, and it is widely used as a prodrug.
The use of controlled membranes. Phosphate esters may be
have the required solubility, solution stability and biotransformation rate
However, it shows other drawbacks. Some preferred phosphate esters
The undesirable features are as follows. (1) Phosphoric acid
Stell is often difficult to purify and is highly hygroscopic.
. (2) The stability of phosphate ester is optimal at pH 7 or higher.
However, within that range, other modes of drug degradation are problematic.
Become. Glass surfaces are also attacked under alkaline conditions.
easily polluted, causing particulate problems. (3) Hydrolysis
Due to the precipitation of free corticosteroids that occurred,
This can limit product life. With intact prodrugs
The solubilization of free corticosteroids through micelle formation is
, phosphoric acid esters show a preference to only a small extent
It is a characteristic. (4) Corticosteroid phosphate ester
Concentrated solution of the molecule speeds up the reaction rate due to micelle formation, and
Limiting the product life of thick solutions (CLF)
and D.J.A. Lam, Journal of Fa.
-Mathematical Science (G,L,I""l
ynnand d. J., Lamb, J.
Pharm, Sci, ), 59, 1433 (19
70)). Corticosteroid sulfopropionate
Stell is also easily water soluble and has improved solution stability.
It has been reported that (Derwent)
Accession ) A 27789C). Sur
Phoacetate esters are also known (De
rwent) 9453 F). The present invention is typical
Corticosteroids without glucocorticoid activity
Provided are novel ester prodrugs of. SUMMARY OF THE INVENTION The compounds of the present invention are novel ester prodrugs of steroids.
It is solution stable in vitro, but in
In vivo, it is rapidly converted to an active charge;
Therefore, it is a useful medicine. Uninvented compounds have the general formula ■ (later
(See the structural formula table below, the same applies hereinafter), and various substitutions in the formula
The bases are as follows. The dotted line between the c-1 and c-2 positions indicates the second or double bond.
1 means presence or absence; 1 is CHa or -C
2H5; in which 2 is H and R3 is in the α position -0H1-0-
Alkyl (C1-Cl2)0 0 111 -oc-alkyl (Ci-Cl2), -oc-aryl
, 0 0 1] 1l -OCN(R)2, or -0C0k7 [wherein, ary
is -(CH2)f-phenyl, f is 0 to 2, and the phenyl
The nyl ring is optionally Cl. F, Br, 7/l/kill (01-C3), alkoxy (
C□~C3), thioalkoxy (C□~C3) (i.e. -
5-alkyl (01-C3)), CA' 3 C-1F
3C-1NH2 and -NHCOCH3 (i.e. aceto
Even if substituted with 1 to 3 groups selected from (amide)
Well, or aryl is frill, chenyl, pylori
or pyridyl, each hetero group optionally containing one or more
or substituted with two alkyl groups (C-C4)
may also be the same or different, hydrogen, alkyl (C1
~C4) or phenyl; R7 is aryl as defined above
or means alkyl (C1-C02)] or to
2 is α-G/ and 3 is β-C,? Or 2 and R3
are combined to form an oxygen bridge (-0
-) or 3 together with R2 to form C-g position.
and form a second or double bond between the C-11 position; R4
is H1CH3, C/or FAR5 is T1, □11. F
', CI! , Br, CHa, phenyl, vinyl or a
R/l/: R6haH or CH3; R9 is H1oH
ScH3, F or -C112; 1o is H10H1C
H3 or 0° is the second position between C-16 and C-17.
or form a double bond; □□ is -CH2CH2C0
0H1-Y-(CH2)n-X-(CH2)m-8o3
H1-Y'-(CH2), -X'-(CH2)9-NR
,R, or -z-(CH2)rQ [wherein, Y is a single
bond or 10-; Y' is a single bond 10- or -S-;
X and X' are each a single bond, -CON(R14)-
1-N(R14)GO-1-o-1-s-1-s (o
)- or -s(o.)-(R14 is hydrogen or alkyl
(C1 to C14); □2 and □3 are each
Optionally substituted with one hydroxy
Lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or R12 and □3
together with the nitrogen atoms to which they are attached form pyro
lysino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, pi
pelazino or N-lower alkylpiperazino (alkyl
forming a monocyclic heterocyclic group selected from 1 to 4 carbon atoms)
n is an integer from 2 to 9; m is an integer from 1 to 5; P is an integer from 2 to 9
9 is an integer from 1 to 5; Z is a single bond or 10-:
r is an integer from 4 to 9; Q is (1) -R1, -CH2COOH (R15 is -5-1-
S (O)-1-s(o), -8O2N-(R□6)
- or -N(R,6)-5O2: R□6 is hydrogen or
is lower alkyl (1 to 4 carbon atoms), provided that R16 and (
The total number of carbon atoms in CH2)r is 10 or less), (21-GO-COOH, or +3l-CON(R)CH(R□8)COOH(R,2
In hafluorine, R18 is H1CH3, -CH2COOH, -CH2
CH2-C0OH, -CH20H, -CI(2Sl(,
-C)12C1(25CI(3 or -CH2P h
-OH (P h is phenyl and P h -OH is P-hyperyl)
droxyphenyl) or R17 is CF■3, R18
is H or 17 and R18 are -together -CH2
C■]2CH2- or N(R,7)CH(R18)-
C00H is one') te-NHC:H2CONH
CH2COOH) or pharmaceutically acceptable salts thereof]
means. However, (a) when n is 2, R14 is a group other than hydrogen, (bl
The sum of m and n is 10 or less, (the sum of clp and 9 is 10 or less, (d) When X is a single bond, the sum of rLl and n is 5 to 1
0, (el When X' is a single bond, the sum of P and 9 is 4~
9, (f) When R4 is C1 or F, the c-1 position is saturated
and is a group other than the second bond between and C-17 position, 21Δ -(3-carboxy-1-oxopropoxy)-6α-
Fluoro-17α-hydroxy-16α-methyl preg
Nar-1,3,9(11)-triene-3,20-dio
sodium salt, 2l-(3-carboxy-1-oxo
propoxy)-17α-hydroxy-16β-methylpropylene
Regnar-1,4,9(11)-triene-3,20-di
on, 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy
)-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1
,4,9(11)-triene-3,20-dionnato
salt, 2l-(3-carboxy-1-oxopropo
xy)-17α-hydroxy-16α-methylpregna
-4,9+l1l-diene-3,20-dione sodium
mu salt, 17α-hydroxypregna-4,9(11)
-Diene-3゜20-dione-21-hemisbeletona
Thorium salt N-methyl taurine amide, 17α-hydro
Roxypregna-1,4,9(11)-triene-6
α-Fluoro-3,20-dione-21-hemisberet
The sodium salt N-methyltaurine amide is excluded. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula
It will be done. Solution stable compositions of compounds of formula
Part of it. Preferred specific examples of the detailed description of the invention are shown by formulas (1) to (2). The substituents in the formula have the following meanings. In formulas ■ to ■, R4, R7 and ni8 are each hydrogen; R1
is alkyl (Cs-C3), preferably CI]3 or
C2H5: R5 is CI]3, F, C1, Br. H or OH1 More preferably, R5 is C in the α position
HI-1 or F: R6 is H or CI] 3.3) More preferably, HER9 is ■1, α-OH or C
H: Rlo is α-H or α-OH: R11 is the formula ■
is the same as Furthermore, in the formula (■), R2 is hydrogen, R3 is α
6H1-〇-alkyl (C1-Cl2) in position
or 10-alkyl (01-C4), -o-co-a
Alkyl (Cs~C2), preferably -0-CO-alkyl
Kill (C1-C6), -o-co-aryl, -0-C
ON(R) or -〇COOR7, aryl,
R and 7 are the same as in formula 1, preferably aryl
is phenyl, and k is hydrogen or methyl. Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula ■ include acid addition salts and
1(,■ is Y'-(C:I(2),-X'-(CH
2) 9-Nk121 (quaternary ammonium salt when 13
is included. Examples of such acid addition salts are inorganic acid salts such as salts
Acid, Hydrobromide, Sulfate or Phosphate or Organic
Acid salts such as acetate, malonate, -conolphosphate, sulfate
It is a phonate salt. of a compound of formula ■ having a terminal amine group
The quaternary ammonium salt 11 has the formula: [wherein, Y', p,
X', 9, ``12 and R13 are the same alkyl as in formula ■
It has 1 to 4 carbon atoms, and R8(-) represents an anion.
For example, 8 is I, Rr, C1, CH3SO3 or
is CH3SO3]
be able to. Form the acid addition salt of a compound of formula ■ with a terminal amine functionality
To prepare the compound, use standard procedures to
Treat with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids. suitable nothing
Organic acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
It is an acid. Suitable organic acids are carboxylic acids such as acetic acid,
Propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malo
citric acid, succinic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid
acid, stearic acid, ascorbic acid, maleic acid,
Simaleic acid, benzoic acid, oxybenzoic acid, phenyl vinegar
Acid, curtamic acid, glutaric acid, cinnamic acid, salicylic acid
, 2-phenoxybenzoic acid, or sulfonic acid, e.g.
Examples: methanesulfonic acid, sulfonylic acid, toluenesulfonate
acid or 2-hydroxyethanesulfonic acid. four
grade ammonium salts can be prepared by treating the compound with a suitable alkylating agent, e.g.
Dimethyl sulfate, diethyl sulfate or suitable halogen
Alkyl chloride, e.g. methyl chloride, ethyl chloride, bromide
Metinope ethyl bromide, methyl iodide or ethyl iodide
Formed by contact with. The present invention also provides that 11 is -CH2CH2C00H1-Y-
(CH2几-X-(CI]2)m-5o3H Mataha-Z
(CH2)r-Q, including the base addition salt of the compound of formula (1).
The chain ring is a pharmaceutically acceptable inorganic or organic
It can be obtained by treatment with a base according to a conventional method. suitable inorganic base
For example, potassium, sodium, magnesium and
hydroxides of alkali metals such as aluminum and aluminium.
. Suitable organic bases include tertiary amine functions, such as choline.
-(OH-), trishydroxymethylmethylamine,
such as triethanolamine or triethylamine
Physiologically acceptable compounds, including trialkylamines
It is a thing. The aryl group in 10CO-aryl of R3 is carbonyl
to the oxy group via any of the ring carbon atoms of the aryl group
are combined. Any description herein of compounds of formula J refers to
and pharmaceutically acceptable salts of the compound. The compounds of the present invention can be used for head trauma, spinal cord injury, face shock,
Diseases such as traumatic shock, stroke and hemorrhagic shock
It is effective in treating qi and injuries. In addition, cancer and embryo implantation (
antifertilization), arthritis and atherosclerosis
in other diseases or physiological conditions that depend on vasculogenesis.
Oral heparin or systemic heparin fragments may also be useful.
It is exerted by co-administration with G.
Mann et al., Science (J, Folkman, et al.
al. 5science), 32.719-725 (198
3)). The uninvented compound is a typical glucocortico
It has virtually no id effect. The compounds of the invention may be administered orally, intramuscularly, intravenously or as suppositories.
The effective dosage range is 60 to 1 oomy/Q.
/ day. Furthermore, first, about 30 my/~ is administered,
Then, repeat the maintenance dose of approximately 15 mg/kg as needed.
Repeated administration is recommended. The compounds of the present invention are used for low
It may also be administered in combination with other amounts of glucocorticoids. brain
Cancer and other conditions dependent on angiogenesis, including rmt M
The preferred dosage range for the treatment of is 10-100 m1iI/
kg/day, the preferred route of administration is oral administration, herbal administration or
is an intramuscular administration. The usefulness of the compounds of the present invention has been demonstrated in various model tests as follows.
, can be shown as . For head trauma, mouse
The head is struck with a standard weight dropped from a certain height. Two
The test compound is then administered subcutaneously to the mouse. 1 hour later
, to assess the locomotor ability of mice. The active test compound is
Improves locomotor activity compared to reference compounds. about spinal cord injury
E.D. Hall and G.M. Bro.
- (E. D, I (all and J. M. Braughle)
r, Surg, Neurol. ), 18.320-327 (1982) and Jar
J, Neurosu
rg. ), 56.838-844 (1982). Several sides (
traumatic) shock has been shown in rat models and this test
The test compound is administered to eliminate the lethal effects of endotoxin.
Measuring rat protection. Regarding stroke, Gubil's
The carotid artery is briefly ligated and then the test compound is administered subcutaneously.
give Observing Gerbil's behavior after the recovery period, Tess
Gerbil treated with the compound showed more normal behavior after the recovery period.
In addition, for hemorrhagic shock, glucoco
using known methods used to evaluate luticoids.
Ru. The novel compounds of the present invention are characterized by the fact that they are highly water soluble and have a composition of
Facilitate formulation into products and long-term storage of solutions of the new compound
It has a significant advantage over known steroids in allowing
be. The solution stability of these compounds is determined by one of the following characteristics:
Based on. (1) The derivative is ester hydrolyzed in an aqueous solution.
Extremely high solubility in the pH range of 3 to 6, with minimum solution
show. (2) Esterization by catalytic or substituent effect
The vine functional group that promotes water splitting is sufficiently far away from the ester bond.
The impact can be kept to a minimum. (3) 1 concentration
Compounds self-associate in concentrated solutions to form molecular aggregates.
, hydroxide ion-catalyzed ions at high tal concentrations.
inhibits stellate hydrolysis and also fbl uninvented compounds.
Any parent steroid in solution or resulting from its hydrolysis
Extends the product life of the composition by solubilizing the
do. Storage of an aqueous solution of a compound of formula I requires that the p tl of the solution be
must be properly controlled. Ideally, 1) I
] at a level that minimizes ester hydrolysis.
hold This minimum limit depends on the chemical structure of the precursor group, the composition concentration
Although it depends to some extent on storage temperature and storage temperature, in general,
For the bright compounds, p I-1 is about 3-6. kll is
-CF■2CH2COOH compound has a pH of 4~
5 is preferred. Most advantageously, a buffer is used to buffer the composition.
The preferred p I-Level or its
Keep it close. Suitable buffers are physiologically acceptable and have a pH range of 3 to 6.
Buffers with a moderate buffering effect, e.g. acetate, citric
Examples include acid, succinate, or phthalate buffers.
It will be done. The amount of buffer used is determined by known methods and is
Precisely, z p)11 Concentration of solution and buffering capacity of buffer
Depends on power. The concentration of the solution-stable composition of the compound of Formula 1 is determined by the concentration of the desired parent compound.
Depends on the activity level of the theroid and the final dose. one
Generally, the stability of the composition increases with increasing concentration of the novel ester.
It also increases. In short, the solution stable composition has viscosity characteristics.
Do not exceed the solubility of the new ester as much as the property allows or the solubility of the new ester.
As long as the concentration can be as high as possible. A sterile aqueous solution of a compound of formula ■ typically contains other ingredients, e.g.
For example, preservatives, antioxidants, chelating agents, or other
Contains a fixing agent. A suitable preservative is pendyl alcohol.
, parabens, benzalkonium chloride, or benzoic acid
is included. As an antioxidant, for example, bisulfite
Sodium, ascorbic acid, 3,4.5-)hydride
Propyl roxybenzoate and the like can be used. chelating agent
For example, citrate, tartrate, or ethyl
Diaminetetraacetic acid (EDTA) can be used 1.
Other additives useful as stabilizers of corticosteroids (
(e.g. creatinine, polysorbate 80, etc.)
You can also. A sterile aqueous solution of the compound of formula ■ is administered to the patient to be treated, i.e.
Administer intramuscularly or intravenously or orally to warm-blooded mammals.
can do. Furthermore, the compound of formula ■ is a normal solid
It can be administered orally to the patient to be treated in the dosage form. for example,
Capsules, pills, tablets or powder of the compound of formula
When used in combination with regular fillers, dispersants, preservatives and lubricants.
Can be prescribed in unit form. Raw materials for sustained release of compounds of formula 1
Drugs can also be made from biodegradable polymers or synthetic silicones.
It can be formulated using known inert materials such as. Compounds of the minor invention can be prepared by various routes using conventional procedures.
Manufactured. Describing a method for preparing a compound of formula ■
Used to express a part of the formula ■ where the symbol St is expressed as the formula ■.
There is. J] is -Y -(CH2几-X-(CFI2)mS03
Preparation of a compound of formula 2 in which H is oxy, i.e. -〇-, then equimolar amounts of formula
-(C6H4) -0COO-(CH2), -X-
(CI-12)rrlS O31 ((formula ■) [wherein, (
C6H4) is 1,4-phenylene, n, m and X are
Intermediates of formula 5tOH [same as formula ■] and intermediates of formula 5tOH [in the formula
■ As shown in
For example, tetrahydrofuran (THF), dimethylforma
dimethyl sulfoxide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMS)
O) in which an acylation catalyst such as dimethylaminopyridine
(DMAP) or in the presence of N-methylimidazole
Make it react. The reaction can be carried out at room temperature or with stirring.
The reaction mixture was heated to about 50-60°C under stirring until all active carbs were removed.
Warm gently until the acid ester is consumed.
or advantageous. The reaction mixture was poured into water whose pH was adjusted to ~41, and the organic
Generated by washing with solvents e.g. ether or ethyl acetate
refine things. Then, remove the solvent, concentrate and grind
Crystallization and as either the free acid or a suitable salt
/or purified by chromadrying. If Y is a single bond, the equimolar amount of the formula HOOC(C11°)
n--X-(CH2)m-5o3H (formula IX, n,
m and X are the same as in formula 1) intermediate and parent steroid
21-iodo or 21-mesyl derivatives of
St-iodo (Formula X) and 5t-0-mesyl (Formula XI
), and SL is -5(
0) -CH3) is reacted. 21-iodine
When using steroid derivatives, the reaction proceeds at room temperature;
On the other hand, when using a 21-0-mesylsteroid derivative
Heat the reaction mixture to about 60-70°C. D the reaction
diisopropylethyl acetate in a dry neutral solvent such as MF.
In the presence of sterically hindered tertiary amines such as
Let's do it. Dilute with water and adjust the pH to ~, an organic solvent, preferably
Washed with ethyl acetate and further recrystallized or chromatographed.
The product is purified by graphy. If Y is a single bond and X is -CON (R□4)-, this
Their compound also contains an equimolar amount of 21-iodosteel of formula 1.
Lloyd derivatives and formula HOOC-(C112). -COOH (formula XII, n is the same as formula ■) in THF or
is diimpropylethyl in a dry neutral solvent such as DMF.
In the presence of sterically hindered amines such as
If desired, the reaction may be heated to form a formula S t OCO(CH
2) Obtain an intermediate of □-COOH (formula xm), and this intermediate
is activated by cooling it to about -20 to -10'C1.
In the presence of a tertiary amine such as tylamine, inbutylchloride
Heat the reaction mixture for about 10-20 minutes with Roforme-1-
It can be produced by reacting while Life of formula X■
By adding an appropriate aminoalkylsulfonate represented by the formula: %Formula % [In the formula, m and "14 are the same as in the formula ■] to the sexualized derivative.
Ru. This latter reaction is complete within an hour and the product is always
For example, a pH 5 aqueous solution may be diluted with a suitable organic solvent, e.g.
For example, wash with ethyl acetate, crystallize and/or chromatize.
Purify and isolate by chromatography. Alternatively, Y is a single bond and X is -CON(R□4)-
If the activated derivative of formula xm obtained above is
of tertiary amines such as triethylamine.
added in the presence of formula S tOCO(Ct12)n-CO
O-(C6H4)-No2 (formula) (V, St and n are
Same as 2■, (C6H4) is 1,4-phenylene)
A stable intermediate is obtained. equimolar amount of intermediate of formula X■
Aminoalkyl sulfonate of formula XIV and THF or
or pyridine in a dipolar neutral solvent such as DMF.
The reaction is carried out in the presence of a base such as Then, pH 5
washing the aqueous solution of with an organic solvent, e.g. ethyl acetate,
Purified by crystallization and/or chromatography
, isolate the product of formula ■. The compound of formula vm where X is -CON(,R□4)- is represented by formula 1
Depending on the length of n in a suitable aliphatic lactone, e.g.
, propiolactone, r-butyrolactone, δ-valero
lactone, ε-caprolactone, etc., with the formula XrV.
Equimolar amounts of minoalkyl sulfonate and a neutral solvent e.g.
DMSO1 Heating in DMF or TI (F)
and isolating the amide using standard extraction procedures.
Prepared by The amide was converted into P-nitrophenylchloride.
in a dry neutral solvent such as roformate and T I-IF.
, reacted in the presence of pyridine and isolated by a conventional method to obtain the formula ■
or to form a compound of formula ■ without isolation.
use. The compound of formula `` where X is -N(R)-Co- is 4 suitable ω-sulfoalkanoic acid (the alkylene chain length is
1-5) with the formula HO-(CI(2)n-NHR14(n
and □4 are the same as formula ■)
cole and a dry neutral solvent such as THF or DMF
The presence of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in
It is prepared by reacting as shown below to obtain the amide. formed by reactions at different ends of the amino alcohol.
The esters removed are removed by selective hydrolysis. alternatively
cyclic anhydrides of formula A (see Structural Formula Table), e.g. 3-
Combining sulfoflopionic anhydride with ω-amino alcohol
The amine is reacted in the presence of a tertiary amine in a neutral solvent.
get de. The product is isolated by standard extraction techniques and the product
in a dry neutral solvent, 1)-nitrophenylchlorophos
lumate in the presence of pyridine to obtain a compound of formula ■,
The compound can be isolated by conventional methods. X is oxygen; some compounds of formula
(n is the same as formula ■)
Formula Z' -(CH2)m503- (Z' is C1°Br
SI, -0-mesyl or 10-tosyl, m is the formula ■
) or the ω-halosulfonate of formula B (
(See structural formula table, m is the same as formula ■) and the sultone shown by
of 1 equivalent of potassium-1-butoxide in a dry neutral solvent.
to produce the desired ether by reacting in the presence of
prepared from This compound is purified by standard extraction methods and then P-ni
Pyri in a neutral solvent dried over trophenyl chloroformate.
Reactive mixed P-nitrophs of formula ■ reacted in the presence of gin
To prepare a compound of formula ■ where 1°X is sulfur to obtain a phenylcarboxylic acid ester, use
CH2) n-halogen (n is the same as formula ■, halogen is
aliphatic omega denoted by rolo, bromo or iodo)
-haloalcohol with thiourea in refluxing lower alcohol
to obtain the inthiouronium salt, and the chain ring is converted into an aqueous salt.
ω-mercaptoalkanol H
5 (CH2),. 0H-- is obtained. The ω-mercaptoalkanol is usually
After separation by a method, e.g. distillation, the formula B r (CI(2)
, n-8Oa H (rn is the same as formula ■, or formula I3
ω-bromoalkyl sulton
Reaction with fonic acid in an aqueous solution containing 2 equivalents of an inorganic base
let Water-miscible solvents (e.g. alcohols) may also
It can be added to solubilize the reactants. Formula HO
(CH2)□5-(C■]2) rr1503- product
is isolated using standard extraction methods. Final purification involves recrystallization and
and/or chromatography. the generation
If necessary, the substance can be oxidized at this stage to form sulfoxide or
The sulfone may be obtained or left in the sulfide form.
It's okay. sulfoxide (i.e., X is -5(0)-
) to form the sulfide with 1 equivalent m of metaperiod
Treated at 0°C in sodium chlorate and aqueous lower alcohol.
Ru. Once the oxidation is complete, remove the sodium iodate and
The sulfoxide is isolated by conventional methods. Sulfone (i.e.
To form -S(0□)), the sulfide is
% H2O2 and 50% acetic acid at room temperature for several hours. Oxidation proceeds via the sulfoxide to the sulfone. Living
The product is isolated by conventional methods and, if necessary, recrystallized or crystallized.
Final purification is performed by chromatography. sulfur bond
Hydroxy-containing sulfonate in pyridine-added medium
1 molar equivalent of P-nitrophenylchloroform in a neutral solvent.
mate to convert it into a reactive mixed carboxylic acid ester.
The compound of formula (■) is obtained by converting the compound into
Ru. A compound of the formula (■) in which X is a single bond is a compound of the formula HO (to Cl-12,
-5O3I] (formula xvr, n' is 5 to 10)
Alkanol to p-nitrophenylchloroformate
and in a dry polar neutral solvent, e.g. DMF or DMSO.
React with a tertiary amine in the presence of e.g. triethylamine
It is prepared by letting The reaction product is isolated by a conventional method and the formula
to obtain a compound of formula ■ or to prepare a compound of formula ■ without isolation.
Used for Compounds of formula XVI have the formula HO(CH2) n -Rb(n
' is the same as formula XVI, Rb is CI! , I3 r 11
, 05(02)CI-I3 or 05(02)-(C6
H4) -CI-13) The alcohol represented by sulfite
For example, sodium sulfite, water and water-miscible alcohols.
reaction in a mixture of e.g. ethanol or propatool.
It can be prepared accordingly. heating the reaction mixture
Reflux and once the desired product has formed, the product is
Isolation by standard extraction and/or crystallization methods
I can do it. Alternatively, compounds of formula XVI are of formula T-10-(Cl-
12) ,, -2-CI]=CI]2 (n' is the formula ■ and
Free radical addition of the compound nithioleacetic acid (same)
, then the resulting thiol acetate was dissolved in peracid in acetic acid.
oxidation with hydrogen chloride to form a compound of formula XVI.
It can be synthesized in two steps. This addition reaction is carried out under ultraviolet light.
Irradiation or peroxide catalysts, e.g.
Performed in the presence of oxide. Oxidation is 90% hydrogen peroxide
The test was carried out in acetic acid with the addition of
Now. The product is isolated using conventional methods. Compounds of formula IX where X is a single bond have the formula B r (C:H2)
nt-GO (I- (n' is 5 to 10) bromo alkali
Noate in refluxed water or alcohol miscible with water.
It can be prepared by reacting with a 1 molar excess of sulfite in a mixed layer of
Wear. Products isolated by crystallization or standard extraction methods
can. Alternatively, compounds of formula IX where X is a single bond:
First, the formula CH2-CH-(CH2)nl-2-COOH(
n' is 5 to 10) terminal olefin with thiol acetic acid and purple
external radiation or peroxide catalysts, e.g.
- In the presence of oxides, inert gas (e.g. N 2 )
A two-step reaction in which the terminal thiol acetate of the formula % formula % 10) is first reacted.
It can be prepared with Thiol acetate was separated using a conventional method.
, and then oxidized by treatment with hydrogen peroxide in acetic acid. oxidation
The product is a sulfoalkanoic acid of formula IX, which can be prepared by conventional methods.
Can be isolated. Compounds of formula IX, wherein X is -N(R,)GO-, have formula 1
(N(R04) (CI-12) n-COOH amino
The acid is bromoalkanoyl chloride (the alkanoyl group is
2 to 10 carbon atoms) and a pH of about 10.
react in solution and then adjust p I-1 to about 3.
Can be prepared. The generated amide is treated with an organic solvent such as acetic acid.
Extracted with ethyl, isolated by known methods, and aqueous alcohol
treatment with sodium bisulfite to form a compound of formula IX
is obtained and the compound is isolated in a conventional manner. Alternatively, the ω−
The amino acid is represented by formula A (see structural formula table, m is the same as formula ■).
cyclic anhydride and tertiary in neutral or aqueous solvent.
By reacting in the presence of an amine, a compound of formula X can be obtained.
I can do that. Compounds of formula IX where X is -CON(R□4)- are suitable
An alkylene dicarboxylic acid with a suitable aminoalkylsulfur
It can be prepared by reacting with honate by a known method. Compounds of formula IX where X is oxygen have the formula L-Bu-〇C0
(CI]2) n-halogen (n is the same as formula ■, halogen
is C1, Br or
The esters can be prepared using methyl esters, which have the formula HO
OC (Cll 2) suitable ω-haloa of n-halogen
Lucanoic acid in catalytic amounts in a dry neutral solvent with inbutylene gas
It can be prepared by reacting in the presence of sulfuric acid. The butyl ester
The formula is HO(CH2)mSO3H (m is the same as the formula ■)
of ω-hydroxyalkyl carboxylic acid and carbon in a dry solvent.
Reaction in the presence of a strong base such as lithium-t-butoxide,
and obtain ether. The ether is prepared by a known method.
and the carboxylic acid was treated with trifluoroacetic acid.
Deprotect. Trifluoroacetic acid and solvent were removed under reduced pressure.
A compound of formula IX is isolated. Compounds of formula IX where X is sulfur have the formula HOOC(Q-T2
)n-5tl α-mercaptocarboxylic acid with the formula B r
α-Bromoalkyl of (CH2,)m-8O31-■
Sulfonic acid or sulfone of 2B (n and m are the same as formula ■)
prepared by reacting with 3 equivalents of inorganic base in water
can. If necessary, a water-miscible organic solvent, e.g.
1” IIF can be added to solubilize the reactants.
. After several hours at 30-50°C, the reaction is complete and the sulfide is released.
Isolation by extraction yields a compound of formula IX 1° A compound of formula IX where X is sulfoxide is
obtained by treating a compound of formula IX with periodine △ thorium in water at 0-10°C for ~10-20 hours.
It will be done. Add at least 2 volumes of acetonyl-IJ to the aqueous solution.
The Na 103 precipitate was removed and the product was
Isolate using conventional methods. Compounds of formula ■ where X is sulfone
The corresponding sulfurization compound was prepared using 30% hydrogen peroxide in 50% acetic acid.
for several hours at room temperature. Generate
Isolate the product using conventional methods. Compounds of formulas X and XI are prepared by known common methods.
It will be done. Bisacid of formula X and aminoalkyl of formula XIV
Sulfonates are known or prepared by known methods
. In addition, ω-halosulfonate, compound 2B, ω-Ha
haloalcohol, ω-amino acid, compound of formula A, ω-halo
Alkanoic acid esters and ω-hydroxyalkylsulfur
The starting materials listed above, including fonic acid, are commercially available and
They are known in the art or can be prepared by known methods. 11 in △ is Y'-(CH2)P-X'-(CI-12
) Preparation of a compound of formula ■ where 9-NRl2- is
N-(C6H4)-〇co)-(c112), -X'-
(CI]2)9Nk12艮□3(Formula X, XIV, (C6
H4) is 1゜4-phenylene, p, q, X', R12 or
and R13 are the same amines as in formula (■) and formula 5tOH.
Dry the parent steroid (St is formula vn) in a neutral solvent, e.g.
Eha, tetrahydrofuran (THF), dimethylform
amide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMS)
O) in which an acylation catalyst, e.g.
Presence of gin (DMAP) or N-methylimidazole
React below. Although the reaction can be carried out at room temperature,
While stirring the reaction mixture, all active carboxylic acid esters are consumed.
Warm gently at approximately 50-60℃ until
Convenient. Transfer the reaction mixture to water and adjust the pH to 2-4.
, washed with an organic solvent, e.g. ether or ethyl acetate
Then, adjust the pH to 7-8, and use ethyl acetate etc.
The product is isolated by extraction with a suitable organic solvent. Solvent the product
Isolate by removal of and recrystallization or chromatography
Purify by subjecting to. When Y' is sulfur, i.e. -S-, an equimolar amount of 2H5(
CH) -X', -(CH2)9-NR□2R1'3
(P formula X■, p, q,
the same) with a suitable thiolamine of formula 5cOCOC1 (formula
X■, S [is the same as formula ■]
The roloformate derivative is added to an equivalent amount of a tertiary amine, e.g.
A dry neutral solvent, e.g. TI(F
ll) MF or I) React in MSO. place
If desired, the reaction mixture may be heated gently. Generate
Extract the material with an organic solvent, such as ethyl acetate or hexane.
isolated and subjected to crystallization or chromatography.
refine. When Y′ is a single bond, the compound has an equimolar amount of the formula HOO
C(CH2), X'-(CH2) 9-NR□2R1
3 (Formula XIX, P, q, X', I (12 and "1
3 is the same as in formula 1) is the parent steroid's 21-io
or 21-0-mesyl derivative (respectively, with formula St-
Iodo (formula XX) and S[-〇-mesyl (formula XX,
I). S [is the formula ■, Mesir is -5 (02)
-CH3). 21-
When iodosteroid derivatives are used, the reaction is carried out at room temperature.
On the other hand, using 21-mesylsteroid derivatives
If the reaction is carried out by heating. Preferably both reactions are conducted at a temperature of about 60-70°C. The reaction is dried in a neutral solvent, e.g.
Harmful amines such as diisopropylethylamine
Do it in your presence. The product is dissolved in an organic solvent, suitably ethyl acetate.
Isolate by extraction with chill and recrystallization or chromatography
Purify by subjecting to If Y' is a single bond and X is -CON (R□4)-, then
The compound is an equimolar 21-iodosteroid derivative of formula XX.
Floating body and formula HOOC-(CH2), -COOH(formula XXI
a, p are the same as formula ■) and a dry neutral solvent, e.g.
For example, sterically hindered amino acids in T I-1F or DMF
as desired in the presence of diisopropylamine, e.g. diisopropylamine.
Then, by heating and reacting, the formula 5t-00G-(CH2)
, -COOH (formula xxm) is obtained, and the intermediate is
Activated by cooling to about -20 to -10°C, tertiary amine,
For example, in the presence of triethylamine for about 10 to 20 minutes,
It can be prepared by reacting while heating. Expression■■
The activated derivative of the formula RNH-(CH2)9NR□2”1
3 (Formula 4 xxv, 9, k□2, R□3 and □4 are the same as formula ■
Add the appropriate diamine. This latter reaction is 1
time and the product can be washed in a conventional manner, e.g. in a suitable organic solvent.
Isolate by extraction with a medium such as ethyl acetate, crystallize and
and/or purification by chromatography. Alternatively, Y is a single bond and X is -CON(R□4)-
In case, the activated derivative of formula XXII obtained above has P
- nitrophenol with a tertiary amine, e.g.
of the formula S t 0OC-(CH
2), -COO(C6H4)-No2 (formula XXJlr
, S t is the formula ■, (C61(,i) is the 1,4-fe
A stable intermediate of nylene (P is the same as in formula 2) is obtained. Formula X
The intermediate of XJI[ is combined with 1 molar equivalent of amine of formula
Pipet in a polar neutral solvent, e.g. THF or DMI.
The reaction is carried out in the presence of a base such as lysine. Generation of Equation 1
The product is then extracted with an organic solvent, such as ethyl acetate, to remove the
separated and purified by crystallization or chromatography
. The compound of formula ℃, where X' is -CON(R,)-, has the formula XXV
Depending on the length of 9 in the middle, a suitable aliphatic lactone, e.g.
Propiolactone, γ-butyrolactone, δ valerolac
t, ε-caprolactone, etc., in equimolar amounts of the formula
Aliphatic diamine and neutral solvent such as DMSODMF
or heated to about 60°C in THF to obtain the acyclic amide.
, the reaction mixture is diluted with acidic water and an immiscible solvent, e.g.
For example, wash with ethyl acetate and adjust the pH to about 12.
Isolate the amide. Transfer the product to an organic solvent, e.g.
Extract with chill and remove the solvent under reduced pressure to obtain the amide.
. The amide was dried with P-nitrophenylchloroformate.
Reaction in a dry neutral solvent such as THF in the presence of pyridine.
and isolated by conventional methods to obtain a compound of formula XXIV.
or used without isolation to produce a compound of formula (1). Compounds of formula XXIV which are X′ or -N(R□4)-co-
The substance is a suitable N,N-dialkylaminoalkanoic acid (alkylaminoalkanoic acid).
Lukylene chain length is 1 to 5 carbon atoms) as an example of chloroformic acid ester
For example, inbutyl chloroformate and a dry cooled neutral solution.
The presence of a tertiary amine in the medium, e.g. THF or D'MF
The carboxylic acid ester active amino acid is obtained by reacting in the presence of
Prepare by This solution was mixed with equimolar amounts of the formula HO-(C1(2), -
N1-1-(R,4) (P and R□4 are the same as formula ■)
Add dropwise under stirring to the second solution containing minoalcohol.
Ru. The amide is obtained and at the different ends of the amine-alcohol
The esters formed in the reaction can be removed by selective hydrolysis.
Ru. Isolate the product using conventional extraction methods and dry the oily product.
In a neutral solvent, P-nitrophenylchloro,
compound of formula XXIV by treatment with pyridine at
can be obtained and the compound can be isolated by conventional methods. Compounds where X' is oxygen at 2°C have the formula HO-(Cl-12
)p-〇(CH2)9-halide (P and 9 are the same as formula ■
, the halide is e.g. chloride or bromide
suitable hydroxyalkoxyalkyl halides of
Formula I] Nk12 to 13 (R12 and R13 are the same as formula ■
) of the amine and the presence of NaI of the catalyst (H) in a dry neutral solvent.
The amino alcohol is prepared by reacting with
Can be manufactured. After purifying the amino alcohol by an extraction method,
P-nitrophenylchloroform in dry neutral solvent.
reaction of formula XXIV by reacting with
to obtain a mixed P-nitrophenylcarboxylic acid ester of
. To prepare compounds of formula XXIV where X' is sulfur, formula H
O(CH2) P-halogen (P is the same as formula ■, halogen
aliphatic omega-haloalcohol (chloro or bromo)
The formula H8-(CH2)9Nk12R13(9,k□2 and
and □3 are the same as in formula I).
to obtain sulfide. The reaction takes place in a partially aqueous solvent.
Slight excess of N a OH and reducing agent, e.g. bisulfite
The formation of disulfides is suppressed in the presence of sodium.
Now. The product is isolated by extraction. Optionally, the generation
The substance is oxidized at this stage to form a sulfoxide or sulfone.
can be obtained and may remain in the sulfide state.
death). sulfoxide (i.e., X' is of the form =S(O)-)
In order to obtain 1 equivalent of the sulfide amino alcohol,
amount of metaperiodic acid) IJum in aqueous lower alcohol
Process at 0°C in a bottle. Once oxidation is complete, add sodium iodide.
Remove thorium and isolate sulfoxide using conventional methods.
. to form a sulfone (i.e., X is -5(02)-)
is a large excess of 90% formic acid with sulfide amine alcohol.
and heat at about 70°C for several minutes. Oxidation is sulfo
It progresses through the sid to the sulfone. Once oxidation is complete
, most of the formic acid was removed under reduced pressure, and the remaining residue was purified with methane.
Realistic MCI! Take it. After 1 hour, the mixture was placed under vacuum.
Concentrate and extract the desired sulfone-linked amino acid as HC/salt.
Get Lecole. If necessary, final purification can be performed by recrystallization method or
Or by subjecting it to chromatography. sulfur-bonded amino
The alcohol is mixed with an equimolar amount of p-nitrophenylchloroform.
React by adding pyridine to mate and reacting in a neutral solvent.
compound of formula XXIV
The compound can be isolated by conventional methods. A compound of the formula xxrv in which X' is a single bond is a compound of the formula HO (CI
-! 2). -NR□2 is 13 (P, □2 and R□3 are the same as the formula ■
P-nitrophenylchloro
Formate and amine in a dry neutral solvent, e.g. THF
, prepared by reaction in the presence of triethylamine, e.g.
be done. The aminoalkanol compound is a known one.
or a suitable ω-iodokanol with the formula NHK12R1
3 (R12 and R13 are the same as in formula 1).
Prepared by known methods. A compound of the formula X■ in which X′ is a single bond is a compound of the formula
(CI-X2) P-Nk12・””13 (...the mouth...
ω of Pl, □2 and □3 are the same as equation ■
−Haloalkylamines and thioureas are combined with propylene glycol.
It is prepared by reacting at high temperature during cole. When substituted with halide, tetraethylenepentamine
Add an amine such as
cleave the salt. Once the free thiol is formed, this
The product is isolated by extraction or vacuum distillation. Compounds of formula XIX in which X' is a single bond are known or
It can be prepared by a known method. Prepare a compound of formula X■ of X' or -CON(R,)-
For example, ω-haloalkyl (C2-9)-carboxylic acid, etc.
Molar amounts of triethylamine and inbutylchloroform
mate in a neutral solvent, preferably THF, at -10°C.
make them respond. Warm the solution to room temperature and add 2NH(R14)(0
142) 9N112R13 (R14・k□2, k-work, o
and 9 are the same as formula (1)) are added. Approximately 30 minutes
After this period, the amide product is isolated by extraction. the product
Then equimolar ■ thiourea in propylene glycol
, react at high temperature. Once the halide is replaced, inches
Ouronium salts can be converted into amino acids such as tetraethylenepentamine.
Add chlorine and continue heating to cleave. Free thiol forms
Once produced, this product can be extracted simply by extraction or vacuum distillation.
Let go. Prepare a compound of formula
To do so, 2 HOOC (Cl-12) 9NR□2”13
('', k and ni13 are the same as in formula 1)
2 Inbutyl chloroformate and cooled dry neutral solvent, e.g.
For example, in THF, sufficient
A certain amount of triethylamine is reacted in the presence of γj. The melt
The solution was warmed to room temperature, and the formula 110 (CFI2), NH
-(R,4) (P, :R□4 is the same as formula I)
The mixture is added dropwise to the alcohol-containing solution under a nitrogen atmosphere. write
The amide obtained is purified by a conventional method. The amide
Dissolved in pyridine and treated with methanesulfonyl chloride
to obtain a terminal mesyl group. Remove pyridine under reduced pressure
, the product was added to propylene with a 10% molar excess of thiourea.
Heat in lene glycol. mesyl group with thiourea
After substitution, the produced inthiouronium salt is
Addition of lempentamine and heating cleavage gives formula XVII
and isolate the compound by extraction or distillation.
The compound of formula
-Nlζ 1 ((9・R12 and R□3 are the same as formula ■2
13) (7) Equimolar amount of N,N-disubstituted amino alcohol
by reacting with sulfur hydride of I) in MF.
, forming sodium alkoxide. This solution 1)
M]”, large molar excess of aliphatic 02-9 cibaride
Or drop into dimesylate. When the halogen group is chlorine
If so, sodium iodide is added as a catalyst. ether
Once the formation is complete, the desired monoether is isolated by extraction methods.
and then treated with thiourea in refluxing 95% ethanol.
and obtain inchiouronium salt. Slightly past the chain plate.
Treat the solution with excess sodium hydroxide solution and place under nitrogen atmosphere.
The mixture is refluxed and cleaved under air. A compound of formula X■, where X' is sulfur, is prepared as follows. formula
H5 (CH2) 9-NR12R, (9, k work 2 and 13
is the same as formula ■) (7) N,N-disubstituted aminothiol
Dissolved in lower alcohol with a slight excess of N a 0
Process 1-1. This solution is mixed with a neutral solvent such as D
MF or ゛口 4F middle 2Br (CI-12) P
Large excess of nbromide of Is r (P is an integer from 2 to 9)
Drop into moles. Standard extraction of desired monosulfide
Isolate by method. If desired, the sulfide can be removed at this stage.
It can also be oxidized to give sulfoxides or sulfoxides.
Wear. , compound number of formula X■ where X' is sulfoxide
To prepare the sulfide obtained above, aqueous lower alcohol
compound of formula XXIV with sodium metaperiodate in a
Preparation of ζ is carried out in the same manner as described above. X
To prepare a compound of formula X■ in which ' is sulfone, the
Dissolve the sulfide in glacial acetic acid and treat with 30% hydrogen peroxide.
and oxidizes to sulfone via sulfoxide. Zaraani acid
The subsequent steps are the same regardless of whether you change it or not.
. Sulfur-bound aminobromide with equimolar amount of thiourea
Treated in refluxing 95% ethanol, inchiouronium
Get salt. The chain ring is cleaved by adding a concentrated base to release a free thiol.
get. Acidification and extraction yield the compound of formula
Ru. To prepare steroid chloroformate of formula xvnr
is the parent 21-hydroxysteroid in 'f'llF.
is reacted with 1 molar excess of phosgene in a cooled reaction vessel.
, then warm up to room temperature. , After 1 hour, vacuum the solution.
]・- to precipitate the chloroformate. Prepare a compound of formula XIX where X' is -N(R14)GO-
For formula HN(R)(CJ-12), -COOH
A4 Amino acid to O]-furomoalkanoyl chlorite (alkaline
the noyl group has 2 to 6 carbon atoms) and in an aqueous solvent.
, react at a pH of about 10, and then adjust the pH to about 3.
Ru. The generated amide is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate.
and diluted with a neutral solvent such as T
For HF or DMF, the formula HNk12R□3(R12
Toni □3 is the same as formula ■) and treated with amine of formula
The compound is obtained and isolated by conventional methods. To synthesize a compound of formula XIX where X' is -CON(R14)-
To prepare a suitable alkylene dicarboxylic acid,
React with diamine by a known method. A compound of formula XIX where X' is oxy is synthesized as follows. Formula t-bu-OCO(CH2), , -CI-12-R
, (P is the same as formula ■Rb is a leaving group, for example, chloro
, bromo, iodo, 0-mesyl or 0-)yl
) of the carboxylic acid represented by the formula I-
TO(Cl-12) 9NR□2R1,3('', R12
and 13 is the same as formula ■) ω-hydroxyamine
, for example, 2-diethylamine ethanol and exclusive mol
An example of a strong non-nucleophilic base is potassium-L-butoxide.
Dry in a neutral solvent such as THF and treat with ether.
Obtain a precursor group. If the substitutable group is chloro or pro in situ
In this case, Nal may be added as a catalyst. ether form
After the formation is complete, the product is extracted and isolated. The t-butyl
Solvent with ester, example + f,) toluene in toluene
Addition by treatment with sulfonic acid or trifluoroacetic anhydride.
Water splitting yields a compound of formula XIX. To prepare a compound of formula XIX where X' is sulfur, a compound of formula T-
Too C (CJ-(2) PS H ω-mercapto
Carboxylic acid and formula... Rho (CH2) 9NRi 2
Rt 3 ω-haloamines (P, q, R12 and
and 13 are the same as formula ■, halogen is chloro or bromo
) containing a reducing agent, e.g. K 2 S 205
4, adding base if necessary.
and maintain pH HI Q~12. Water-miscible organic solvent
, for example, by adding T II T; as necessary, ω
- Haloamines may be solubilized. Once the reaction is complete,
The sulfide was extracted and isolated to yield a compound of formula XIX.
Ru. To obtain a compound of formula XIX on the X' or sulfur side, the above
and the corresponding formula where X′ is sulfurization in an aqueous lower alcohol
Compound XIX is treated with sodium periodate. X
To obtain a compound of formula XIX where ' is sulfone, the above and
Similarly, hydrogen peroxide was added to the corresponding sulfur compound in 50% acetic acid.
Process with. Compounds of formula XX and xxl are prepared by known methods.
. Bisacids of formula XXIa and alkylenedias of formula XXV
Mines are known or prepared by known methods. To obtain the ω-mercaptocarboxylic acid used, formula 80
0 C (CI (2) P Rc (Rc beam oo, b L
lmo, iodo, 0-mesyl or O-)yl, P is 2-
treating the acid of 9) with thiourea in a refluxing lower alcohol;
Obtain the inchiouronium salt and then add an aqueous base.
Cleavage under reducing conditions yields a free thiol group. The above ω-haloamine in which m is other than 2 has the formula HNR12
R, 3 (R□2 and □3 are the same as formula ■) secondary amine
Add a little to a 1 molar excess of the appropriate l,ω-alkylene halide
It can be obtained by adding Generally, the reaction mixture is heated;
If the halide is a chloride, use an iodide salt as a catalyst.
It may also be added. ω-haloamines with 9=2 are commercially available.
Available. of the compound of formula ■ where k□1 is Z-(CI-1°)rQ
Preparation Z is a single bond, Q crab 1. -CH2C00I ■ deni 15
When is -S-1-s(o)- or -5(0)2-,
The compound is prepared by formula S t X5 (formula XXVI
, S[ is the formula ■, X5 is -OS 02 CH3 or yo
A steroid with the structural formula l-100C (CH2
), - to'15-C112C00H (formula XXVII
, k'15 is -S-1-s (o)- or -5(0
)2-1r is an integer from 2 to 9)
React with surplus. The reaction is carried out in a polar neutral solvent, e.g. DMF.
or per mole of compound of formula XX■ in DMSO,
It is carried out in the presence of at least 2 mol of a suitable acid. most preferred
The new base is a bicyclic amidine, e.g. 1,8-diazabidine.
cyclo[5,4,0,3undecene-7(DI3'(J
). The compound of formula XX■ where k'□5 is -5O2- is the compound of formula H
OCO(CH2)rSCH2-COOH (Formula XXVII
The compound of I) was mixed with glacial acetic acid and 30% hydrogen peroxide in 1-1
Prepared by treatment with strong oxidizing agents such as mixtures. The compound of formula xx■ where k□5 is -5o- is of formula XXV
Compound H was added to an equimolar amount of sodium periodate (Na
104) in an aqueous solvent at 0 to 10°C for about 1 day.
Prepare. To prevent excessive oxidation and formation of sulfones.
The reaction must be monitored to ensure The compound of formula XXVI II has 1 equivalent of 200C0(C
H2), -Br (formula IX) and 1 equivalent
of mercaptoacetic acid in water like NaOH or KOH.
It is prepared by reacting in the presence of 3 equivalents of a strong base. Z is a single bond, Q crab I5-CI]2C00H1k1. but
-N(R□6)S02-, the compound has the formula HOOC
-(C■]2)rN(R16)SO2CIJ2COOI
-1 (formula XXX, r and □6 are the same as formula ■)
1 equivalent of a compound of formula XXVI where the compound is X5 or iodo
, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or
in polar neutral solvents such as tetrahydrofuran.
Spider 2nd finger 1.8-Diazapiclo (5,4,0"
Bicyclic amines such as undecene-7 or diisopropylene
In the presence of sterically hindered tertiary amines such as pyruethylamine
Prepare by processing. The compound of formula xx, x has the formula ka00C(CI-12)rN
(k□6)-8O2CI-12000ka (formula XXXI
) is prepared by treating the compound with an aqueous mineral acid. In formula XXX I, r and 16 are the same as in formula ■, ka
is straight-chain or branched lower alkyl (C1 to C4)
A compound of formula 53xxx'r has the formula ka00C(C■
]2) r-N(R16)11 (R,, r and "16
is the same as formula XXX I), the amino acid ester of formula Cl
502C1]2CoORa(R,, is the same as formula XXXI
) as a catalyst in a polar neutral solvent.
The presence of pyridine is then treated with a mortar. The amine
The ster compound has the formula 1100C:(C112)rN(R1
6) Applying the compound of I ((r and 16 are the same as in formula 1)
Sulfuric acid or anhydrous salt of catalyst 11 in a suitable lower alcohol
Prepare to reflux in the presence of acid. Are amino acids known?
or formula 1% sil or 0-tosyl) acid with 2R16N (2%
Obtained by treatment with amines. Sulfonyl chloride compound
The product is the formula ■] 503C11゜C00ka (Ra is as above)
Prepared by treating sulfoacetic acid of (2) with excess thionyl chloride.
do. Dimethylformamide may be added as a catalyst.
stomach. Sulfoacetic acid is dissolved in refluxing lower alcohol.
Prepared by esterification. Z is a single bond, Q is R, 5-CH2C00I-11R□
When 5 is -5O2N(R□6)-, the compound has the formula HO
OC-(CI]2)rS02N(k□6)CH2C00
■ The bit of l (formula XXX] i, r and k are the same as formula ■)
a compound of formula XXVI where X5 is 6 iodine and a compound of formula XXXII
2 equivalents per equivalent of! , ) B U or steric hindrance
Prepared by condensation in the presence of an amine. Formula XXXII
The compound has the corresponding his ester, i.e., the formula RaOOC-(
CI]2) rS02N(k16) CH2C00I(a
(k□6, r and k are as above) with acid or
or by hydrolysis with a base, the his ester has the formula
FI (k16) NC■-I2COORa's amine esthetics
and sulfonyl of formula Ra00C(CH2)rS02C1
Chloride and dimethylformamide, tetrahydrof
polar m neutral solvents such as ran or dimethylformamide
prepared by condensation in the presence of pyridine as a catalyst in
. To prepare the sulfonyl chloride', formula I (0
0C(CH2)rR, (R, is, for example, CjlBr,
I, 0-j siLt or 〇-toshi/l/ teare)
acid in aqueous methanol or ethanol to reflux temperature.
and treated with sodium sulfite to obtain sulfonic acid HOOC (
CH2)nSo3I-1 was obtained, and the sulfonic acid was converted into anhydrous lower
Carboxylic acid ester is derived by rough reflux in alcohol.
The derivative was prepared in the presence of a catalytic amount of dimethylformamide.
Treat with excess thionyl chloride. Z is 10-, Q is R15CI-I2C00FI,
When R15 is s, 5(o) or 5(0)2, the compound
To prepare the steroid S tall (S t is
Formula VII) and formula RcOC00(CI-12), -R'
1. -CH2C0OHg (Formula XXX I I I, R
c is p-nitrophenyl and R'15 is s, 5(o) or
or 5(0)2, r is an integer from 2 to 9, Rg is CH3 or
is 2,2.2-1-lichloroethyl)
Tetrahydrofuran, dimethylformamide or 4-
dimethyl sulfoxide in a polar neutral solvent such as dimethyl sulfoxide.
Ruaminopyridine (DMAP) or N-methylimida
The reaction is carried out in the presence of an acylation catalyst such as sol, and then
Then, the generated ester is hydrolyzed with acid to form the corresponding acid.
do. To prepare a compound of formula XXXIII, acetone
, neutral like chloroform or tetrahydrofuran
In solvent, 2HO(CH2) r-R'>5-CI-1
2-GOOR (R' r and Hi R, HajjJ (1)
') ) g 15 molar amounts of P-nitrophenylchlorocarboxylic alcohol
rubonates and tertiary amines, such as triethylamine
treatment with chlorine or pyridine. k'15 is -8-
The alcohol has the formula 1-10 (CH2), -R1゜(
r is 4-9, Rb is C/, Rr, 1,0-) Crane
or O-)sil) and 1 equivalent of the compound
mercaptoacetic acid in water with sodium hydroxide or water.
Prepared by reaction in the presence of potassium oxide. obtained
Compound of formula HO(CH2) r-S -CH2C0OH
in methanol, a catalytic amount of a strong acid, e.g.
Treatment with acid or toluenesulfonic acid at reflux temperature
, or catalyzed with 2,2.2-1-lichloroethanol
Esterification by treatment at 65-95°C in the presence of a certain amount of mineral acid.
do. Following esterification, the sulfur compound is added in equimolar amounts.
N a I O, i in aqueous alcohol at 0-10 °C.
oxidized to sulfone by treatment with aqueous alcohol.
The sulfoxide is acidified by treatment with potassium hydrogen persulfate in a
can be converted into These oxidation steps can
It is Noh. Z is 10-1k is -15-CH2C0OH, "15
is -802N(k□6)-, the compound is prepared
i is RcOCOO-(Cl-12), 5O2N(R1
6) CH3COO-OH5 (formula XXXIV, k□6
and r are the same as formula ■, Rc is P-nitrophenyl
) of the formula 5tOH (st is the formula vn)
In terrorism, dimethylformamide, tetrahydrofura
in polar neutral solvents such as chlorine or dimethyl sulfoxide.
, one equivalent of pyridine or triethylamine.
amine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine or
or the presence of an acylation catalyst such as N-methylimidazole.
The resulting ester is treated with hydrochloric acid or sulfuric acid.
It is then selectively hydrolyzed to form an acid. Formula XXXIV
To prepare the compound 2RcOCOO (CI-12)
Sulfo of rS02CI (r and Rc are as above)
Nyl chloride was converted into 2 equivalents of N-alkyl (01-C14
) Methyl ester of glycino 2,2.2-to I
J chloroethyl ester, tetrahydrofuran, dimethyl
A suitable neutral such as chillformamide or dioxane
Treat in solvent. preparing the sulfonyl chloride
, the formula HO(C■]2)rkb (r and kl) is
(as described above) is mixed with sulfite (l-IJ).
Treated with immediate acid salt in aqueous lower alcohol at reflux temperature.
to obtain a compound of formula HO(CII2)rSO3Na, which
The compound was mixed with P-nitrophenylchloroformate and dimethyl
Like thylformamide, or dimethyl sulfoxide
A common trialkylamine or pilin in a dry neutral solvent.
React at 0-20°C in the presence of a tertiary amine such as lysine.
Correspondingly, the formula RcOCOO(C112)r-kd(kC
is P-nitrophenyl, r is 4-9, Rd is trial
Kill (01-C4) with ammonium or pyridinium
A compound of
using thionyl chloride or dimethylformamide.
Treat with thionyl chloride using a neutral solvent. Z is 10-, Q crab is 15CF■2COOH, and R15
is -N(R□6)S02-, the compound is prepared
is the step of the formula S tOI-I (S t is the structural formula ■).
Lloyd is expressed as kcOCOO(CH2)rN(k□6)S0
2CH2cOOc■]3 (Formula XXXV, r and □6
is the same as formula ■), and dimethylformamide or
or in a dry polar solvent such as dimethyl sulfoxide.
Acylation such as MAP or N-methylimidazole
Treated in the presence of a catalyst. The reaction proceeds even at room temperature, but
Preferably, it is carried out at a temperature of about 40-50°C. Generated beauty salon
The solution is then treated with hydrochloric acid, sulfuric acid or methanesulfonic acid.
Selectively hydrolyzed with aqueous acid. Compounds of formula XXXV are P-nitrochlorofluoromate
with the formula HO(CH2)rN(R16)SO2Cl-I2C
The alcohol ester of OOCH3 and the alcohol ester of OOCH3 in a dry neutral solvent
It is prepared by reacting in the presence of a grade amine. the alcohol
The ester has the formula CICl502CII2COO (kg is
The sulfonyl chloride of formula 110 (C11
2) Amino alcohol and neutral solution of r-NH (R□6)
Prepared by reaction in medium and stoichiometric amount of tertiary amine
do. The amino alcohol is commercially available and alkaline.
Mataha, ffJ), alcohol to haloalcohol l-1
prepared by reacting with 0(CH2)-halo to form sulfonyl
Rolide is prepared by known methods. When Z is a single bond and Q is Co-C0OH, the compound is prepared
To make a steroid of formula XXVI, where X5 is iodine,
The formula HOCO(CH2)r with just one excess is replaced by QCOOH(
A compound of formula XXXVI), dimethylformamide or
or room temperature in a polar neutral solvent such as dimethyl sulfoxide.
2 molar equivalents of an organic base such as a tertiary amine at room temperature, and
Preferably in the presence of a bicyclic amidine such as DBU
Formula 4 is prepared by treating the compound XXXVI, the diester of the appropriate dicarboxylic acid, with 1 equivalent of diethyl oxalate and 1 equivalent of sodium
In the presence of muethoxide, in ethanol or preferably
Treat in a neutral solvent such as diethyl ether and then with water.
After processing, a triester of the formula: [In the formula, alkyl has 1 to 4 carbon atoms]
The intermediate was obtained and the triester was dissolved in 4N HC/60-7
Treated at 0°C for 5 to 10 hours to combine with α-ketodicarboxylic acid.
It can be obtained by ' Compound of formula 1 where y is 10- and Q is -Co-COOII
To prepare the formula 5tO)1 (St is the formula vm)
Formula RcOCOO(CH2) with a small molar excess of steroid
rCO-COORg (formula XXXVII, r is the same as formula ■
, Rc is P-nitrophenyl, kg is as above)
1 at 40-50"C in a polar neutral solvent.
Our bases like DMAP or DMAP and pyridine
The resulting ester is treated with water.
selectively hydrolyzed with acidic acids. A compound of formula XXXVH
The product to be prepared has the formula HO(CH2)r-COCOOH (formula
XXXVIII) compound with triethylamine and
and 2 equivalents of P-nitrophenylchlorocarbonate
at 0°C in a suitable solvent such as tetrahydrofuran.
Treat for 20 minutes and then add excess methanol or 2.
2.2-Trichloroethanol and an additional equivalent of trichloroethanol
Ethylamine is added and the mixture is allowed to warm to room temperature. Formula X
To obtain compound XXVIII, a lactone of formula: is treated with aqueous potassium hydroxide and the resulting potassium
Lium alkonate salt treated with iodoacetamide
Formula 1-10(CH2) rCOOCr-12CONH2
to obtain a compound of
phenylmethane in dry pyridine at 100°C for 1 hour,
Formula 1 (eO(C■)2)r600c■-120ON■4
2 (r is 1-2, Re is triphenylmethyl)
Obtain the compound. The triphenylmethyl derivative is added to an aqueous base.
to give Re0(CH2)rCOOH, the compound
was treated with excess thionyl chloride to remove the presence of excess copper cyanide.
keO(C
H2) r-COCN was obtained and the compound was concentrated in HCt! in
After treatment for several days, the compound HO(CH2), -COCO
Get OH. Z is a single bond and Q is -CON(R)CH(R Engineering,)COO
To prepare a compound of formula I, which is H7, the formula 5t-0-ω
-(, CI(2) rCOOH (formula XLI) carvone
Acid compounds can be compared to chemical fjk theoretical mouse inbutyl chloro, 'hot'
lumate and triethylamine in dry solvent -10
~0°C for 20 minutes, then 1 equivalent of pyridine or
Add a suitable amino acid with triethylamine or triethylamine.
do. Suitable amino acids in this and the following reactions
Acids are glycine, sarcosine, alanine, and asparagine.
acid, proline, glutamic acid, serine, threonine,
Stine, methionine, tyrosine or glycylglycide
It is. To prepare a compound of formula XLI, formula XX
The compound of VI, i.e., 5tX5, in a stoichiometric amount of diiso
Sterically hindered tertiary amines such as propylethylamine or
is the large excess formula HOOC(CJI2) r, C00I-
1 with dicarboxylic acid. X5 in formula XX-VI is
In the case of iodine, the reaction is carried out at room temperature and X5 is O-mesyl.
In this case, the reaction is carried out at about 45-60°C. Z car 0-te Q car C0N (R□7) CH (R, 8)
In the case of CO-OH, to synthesize the compound, a steroid
5tOH (SL is the formula ■) to the formula RcOCOO (CH2)
r-CON(R17)CH(R18)C00C■-I
3 (Formula XL, r. k□7 and 18 are the same as formula ■, Rc is P-nitro
phenyl), dimethylformamide or
or in a polar neutral solvent such as dimethyl sulfoxide, 4
Tertiary amines such as pyridine at temperatures of 0 to 50℃
and a catalytic amount of dimethylaminopyridine or N-methyl
Methyl ester produced by processing in the presence of imidasol
hydrolysis of the chloride derivatives to the corresponding free acids using aqueous acid.
Understand. To prepare a compound of Formula XL, Formula XXXIX
The lactone is converted into a methyl ester or
Or 2.2. −) Lichloroethyl ester in a polar neutral solvent at elevated temperature in the presence of 1 equivalent of a non-nucleophilic base.
to give the formula HO(CH2)rCON(R,7)CH(R
) COOC:O3 was obtained, and the compound was treated with a slight excess of P-nitrophenylchlorocarbonate,
Stoichiometric amounts of pyridine or
is treated in the presence of a tertiary amine. Methyl ester is liberated by heating in aqueous acid using a known method.
Can be hydrolyzed to acid. 2,2.2- IJ Chloroe
Thile esters Journal of American Chemistry
Le Nsaietei (J. Am. Chem. Soc.), 88, 852 (1966).
Can be converted to free acid by treating with zinc and acetic acid as
. The salt of the compound of formula ■ is prepared by treating the acid with an appropriate base as described above.
Prepare. Various parent steroid starting materials, namely 5tOI-1 and
and S t
Manufactured. 1 (0, is -CH2CO2C:OOH, a compound of formula ■
Preparation of the compound The compound contains one equivalent of the 21-hydroxysteroid (formula 1
corresponding to 1.2 equivalents of succinic anhydride and 0.05
With our carboxylic acid esters, tertiary amines, e.g.
Prepared by treatment in lysine. The reaction was stirred at room temperature.
for about 20 minutes, and then the reaction mixture was diluted with methylene chloride.
and water. Wash the organic layer with water and dilute with sulfuric acid.
- Dry over IJum, concentrate and appropriate the resulting residue.
Recrystallize from a suitable solvent. salts, e.g. sodium salts
To form. Crystallized compound in methanol
Stir 20 ml of methanol to Ig steroids.
ratio), sodium bicarbonate dissolved in water with a minimum of 0
.. Treat with 95 equivalents. Concentrate the liquid and freeze the residue overnight.
Dry and triturate the resulting solid with a suitable solvent.
,dry. The following compounds were prepared according to the general preparation method described above.
Ta. 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy)pre
Gunar-1,4,9(u), 16-tetraene-3,2
0-dione, melting point 200°C (decomposed), acetonitrile, 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy) -
17ff-hydroxypregna-4,9(11)-die
N-3,20-dione, sodium salt, melting point 251-2
52°C, acetone 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-16β-methylpregna-4,9(
11)-Diene-3,20-dione, sodium salt, molten
Point 183℃ (decomposition) 21- (3-carboxy-1-oxopropoxy)-
16α,17α-dihydroxypregna-4,9(11
)-diene-3,20-dione, sodium salt, melting point 1
20-130°C (decomposition), acetone/ether. )-16α, 17α-dihydroxypregna-1°4:
9 (11) -triene-3,20-dione, natri
Um salt・1.45H20, melting point 153-155℃ (decomposition
), acetone/ether 21, -(3-carboxy-1-oxopropoxy)-
17α-hydroxy-16β-methylpregna-1゜4
.. 9 (11)-1-Quen-3,20-dione, nato
Lithium salt H20, melting point 230-235°C (decomposition). 21-Hydroxysteroid Other than the C-21 position of the starting material
Various functional groups such as ketone groups or hydroxy
It is desirable to protect the group. Functional groups on family steroids
Protection and deprotection can be carried out by known methods.
and is also explained in the Examples below. Example 1 17α-hydroxy-4,9+Ill pregnagen
3. N-Methyl of 20-dione-21-hemisberate
Taurinamide [Formula ■: R1 Ha-13, R2 Oyobini
3 forms a double bond, c-1 position is saturated, R4, R5, R
6 and 9 are hydrogen, klo is α-0fl, R□,
is -Y-(CI-R2)n-X-(CI-12)m-5
o3H, Y is a single bond, n is 6, X is -CON(CH3)
, m is 2] 17α,21-dihydroxy-4,9+111 pregna
Gen-3,20-dione 2Q-Og (0,058m
ol) in 100rnt of pyridine and diluted with methanesulfate.
Honyl chloride 9°94 g (0,087 mol
) was processed. After 5 hours, the mixture was diluted with methylene chloride and water.
distributed. The organic layer was dried with sodium sulfate and concentrated.
. After distributing the insoluble materials, they were distributed door to door. r Separate body and methylene extraction
The NMR spectrum of the product is the same as that of 21-mesylate.
I did it. Both mesylate fractions were purified with acetonitrile 600
rn! 1.5 hours with 20g of sodium iodide in
It refluxed. The reaction product was filtered through Celite, concentrated and dried.
And so. The residue was crystallized from hexane and acetone and iodine
An initial recovery amount of 17.8 g of Uride IB was obtained. The iodide 4
.. 74 g (o, olo5mOJ) in DMF15
ml of N-methacrylic acid (sodium salt).
U-69794A binary, which is tiltaurinamide
treated with um salt. The sodium salt was prepared as follows:
Ta. Speric acid (sodium salt) in 50 ml of methanol
) of N-methyltaurine amide 5,0 Og (0,031
4ml) in 4.4M sodium methoxy in methanol
It was treated with 3.6 ml of water. Concentrate the disodium salt
The mixture was dried and added to a DMF solution of the iodide. The reaction mixture of the iodide and the disodium salt was stirred at 40°C for 20 hours. The mixture was then diluted and treated with ethyl acetate. The generated crystals are passed through ρ and then
methylene chloride/meproper tool and sulfuric acid at pH 4.
Partitioned with aqueous sodium solution. Sodium sulfate organic layer
It was dried on top and concentrated. Pour the residue into methanol/methylene chloride
Chromatography on silica gel with gradient (2% to 15%)
370 mg of the final product was obtained. Example 2 (a16α-methylcortisone-21-acetate
Jones reagent (15 ml) in 600 ml of acetone.
1β, 17α, 21-trihydroxy-6α-methyl-
4-pregnene-3,20-dione-21-acetate=
20.92 g of the mixture was added to the stirred cooled solution. j After stirring the mixture for 35 minutes, inproper tool (1
5 ml) and then (cooling stage to 15°C) water was slowly added.
The volume was made 31. Collect the product and cool it with water
6α-methyl
19.4g (93%) of cortisone-21-acetate
TLC was one main spot (JO, 5.5%
CH30H-CH2Cl2). (b) 6α-Methylcortisone 6α-Methylcortisone in methanol (1200ml)
-21-A solution of 19.3 g of acetate was heated to reflux.
and then cooled to 25° C. under nitrogen. Nitrogen purged 1
Add 0% potassium carbonate aqueous solution (48.2ml) and mix.
The mixture was stirred for approximately 0.5 hours, then acetic acid (4.81 nl)
acidified with. Add water (1200rnl) and mix
was concentrated in vacuo and extracted with ethyl acetate. . The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and evaporated.
I let it emanate. The residue was crystallized with acetone-hexane to give 6α
- Obtained 11.5g of methylcortisone and 1 spot of TLC.
(ttfo, 5,]00%Cl30H-Cl
-12C42). (C) 6-methyl-17α,21-dihydroxypreg
Na-3-ene-3,11,20-trione-3,20-
Bis-ethylene ketal benzene (80J) to 6α-methylcortisone 17.0
g, ethylene glycol (31J) and benzene (6
25 ml) of the stirred mixture. P-toluence
Luphon hydrate (0.31 g) was then added and the mixture
was heated under reflux (water separator) for 4.5 hours and then cooled in water.
Rejected. Add lNKHCO3 aqueous solution (400 ml)
, the organic layer was washed with water and brine and then passed through sodium sulfate.
10% acetone-CH2
Filled with 2 kg of silica gel in C12, eluent 10-70
Chromatograph the residue with 96 acetone-CH2-C12
14.7g of the title compound (C) in the form of white foam
Obtained. 1.8-NMR: 1.68(6-CH3), 1
.. 20 (19-CI-T3), 0.80 (18-C
I(3): 13C-NMR: 220 (C-11,
), 133.10 (C-5), 124.35 (C-6)
, 112.00 (C-20), 108.76 (C-3)
, 85.68 (C-17), 66.55 (C knee 21)
, 64.29.63.59. 63.38 (-0CH2CH20-), 59.54 (
C-9), 19.13, △ 17.82.15.56 (CH,). (d) b-methyl-11α, 17α, 21-1-dihy
Droxypregna-5-ene-3,20-dione-3°
20-bis-ethylene ketal dioxane (540 mA'), ether (155 mA'
) and absolute alcohol (92 m/) Example
A solution of 14.45 g of compound 2(C) was added to liquid ammonia.
2.261! iC was added slowly. Remove the cooling bath
I would like to add lithium wire (15.4g) in small pieces.
The mixture was stirred for 2 hours until the blue color disappeared with alcohol and then
Ammonia was evaporated at (bath temperature 50-60°C). Residue
Partition the residue (ethyl acetate-water) and wash the extract with brine.
, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound
Obtained 13.4g (92%) of 2(d), TLC was 1 major spot.
(10% Cl-1-1-CH2C
l2). (C) 6α-methyl-11α, 17α, 21-trihydride
Roxypregna-4-ene-3,20-dione 60%
Acid (113 mA') of 13 g of compound in solid stream side 2(d)
Heat the solution quickly to 75°C (steam bath), 75-90°C.
℃ for 5 minutes. The mixture is then cooled and mixed with metal.
- ice), ethyl acetate (400rn1.) and 200m of ice water
diluted with 4% KOH aqueous solution (1'27ml
) was almost neutralized (pH 5-6). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2X250ml) and the extract
The material was washed with INKl (CO3 and brine, then M
g dried over SO,i. Pour the residue into silica gel 1.4
chromatography on 1 kg. Mixed product (6,4
g) was eluted with 5% Cl430H-CH2C12. Continuing to elute with 10% cH3o■1-cH2c12
, +515.56 g of crude product was obtained. The 6.4g frac
The solution was retreated with formic acid and the residue was purified with K in aqueous methanol.
Hydrolyzed with 2 COa. Subjected to chromatography,
An additional 2.5 g of crude title compound 2(e) was obtained. (fillα, 21-diacetyloxy-17α-hydro
roxy-6α-methyl-1-pregna-4-ene-3,
20-dionepyridine (20 m/) and acetic anhydride (40 tnl)
A solution of 5.2 g of crude product from solid stream side 2(e) was added for 16 hours.
It was maintained at 25°C. The reaction mixture was cooled with ice water to form a comb.
I got a treasure. The ethyl acetate extract of the product was purified by IN HC/
, l-120, N a I-I C03 aqueous solution and salt
Washed with water then dried over Na2SO4. Dry extraction
The output was evaporated and the residue was dissolved in 500 g of silica gel.
-subjected to chromatography. 3%C11301-1-
Elution with CH2C12 gave the title compound. More samples
Purified by crystallization from aqueous Cl430H. Melting point 238-
241°C; III-NMR: 5.85 (4-4I)
, 5.25 (11β-H), 5.0 (dd, 2l-C
H2), 3.7(-OH), 2.18, 2.0
6 (CH3CO-), 1.28 (19-C■]3)
, 1.11 (d, 6-CD5), O near-'I (18
-CD 3). C26H360ρ analysis calculation value: C, 6
7,8: H, 7,88; Actual value: C, 67,5: H,
8,04゜(g) 11α-acetyloxy-17α,21-dihy
Droxy-6α-methylpregna-4-ene-3,20
- Dione methanol (225 m/) solid male side 2(e) crude product
Heat 4.0 g of the solution to boiling, then under nitrogen for 25 minutes.
Cool to 10% K2COa (N2 purge) at 9°C.
.. 2rnl was added. Hold the mixture for approximately 20 minutes,
Then acetic acid (0,9rnl) and water (220i) were added.
added. Concentrate under reduced pressure to obtain a white crystalline precipitate, which is collected.
After washing with water, 26 g of the title compound 2 (g) was obtained. sample
CI]2C1!2-Cl430H. Melting point: 274-278°C. IHNMR: 5.65 (4
-H), 5.15 (11β-H), 1.98 (0
113C=0), 1.21(19-CH3), 1.
02(d,6-CII3), 0.61(18-CH3)
・Generation of (hl pyridine (46rnl) solid male side 2 (g)
A solution of 5.73 g of succinic anhydride and 5.47 g of succinic anhydride was heated at 25°C.
It was held for 100 hours. The reaction mixture was then poured on ice (450r
nl), water (450rnl) and concentrated hydrochloric acid (45, nl)
) were added slowly into the stirred mixture at 25°C.
, collect the residue, wash thoroughly with water, and in vacuo.
Drying yielded 6.18 g (87%) of the title compound 2(h).
Ta. 0.58g of sample was crystallized from acetone-hexane.
, 0.50 g of crystals were obtained. Melting point: 104-110℃,
,, Analysis calculation value of C28H3809 (518,58):
C, 64, 85; i(, 7, 38; Actual value: C, 6
4,17:H,7,69; UV: umax 239
(ff143500). . (S11α-acetyloxy-2'1-(3-carboxy
C-1-oxopropoxy)-17α-hydroxy-6
α-Methyl pregna-4-ene-3゜20-dionnato
Lium salt - hydrate acetone (80,,+7) and water (25rnl) solid
Male side 2 (h) product 6.162 g (11,88 m
1 g of NaHCOa in 40 m of water to a solution of mo/)
(11,9”mop!) solution was added (20dl
J-su). Pass the solution through hard paper and freeze-dry the excess.
The title compound 2(i) was obtained as a white powder. C2s
Analysis calculation of H37N aO9・'20(558,61)
Value: C, 60, 2: H,? , 04: II, 20,
3.22, Actual value: C, 59°16: II, 6.87
; H20, 3, 35: UV: λmax 246 nm (
ε 15200). Example 3 (a) 176,21-dihydroxy-6α-methyl
-Pregna-1,4,9(11)-triene-3,20
-dione 21-acetoxy-17 in methanol (850me)
α-Hydroxy-6a-methylpregna-1゜4.9(
11)-triene-3,2o-dione], 3.58y
Hydrolyzed with 10% potassium carbonate (34me). Acidify the reaction mixture, dilute with water, and concentrate to form a gummy precipitate.
The product was obtained and dissolved in ethyl acetate. Extract in water and brine
and then dried over sodium sulfate and evaporated.
. The residue was crystallized from acetone-hexane to give the title compound.
3(a) was obtained. Melting point: 204-206°C, TLC:
1 spot (1o% CH30H-CHC13) (b) 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy
)-17/2-hydroxy-6α-methylpregna-1
,4,9(11) -1-liene-3,2o-dionepi
Compound 7 of lysine (69,1me) solid male side 3(a)
.. 39y and succinic anhydride 8.3y at 25°C.
Hold overnight. The reaction mixture was then poured into ice (690me)
, water (690-) and concentrated hydrochloric acid (69me) with stirring.
Add slowly to the mixture. Warm the mixture to 25°C,
The product was then collected, thoroughly washed with water, dried under vacuum, and labeled.
8.357 ml of Compound 3(b) was obtained. Melting point: 243-2
46°C, -1'Lc:l spot (10% acetone-
Sil (2C12). Elemental analysis calculation of C26'''3207
Value: C, 68,4; H, 7,07, Actual value: C,
68,08; l-1,7,14;) 120 (0,36%
), UV: λmax 239 nm (ε15550). (C) 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)
)-17α-hydroxy-6α-methylbrechner-1,
4,9(11)-)lien-3.20-dionnatri
Na salt hemihydrate Example 3(b), (7) Compound 4.565y
Example except that the amount of l-I CO3 is reduced to 0.84y
Converted to the sodium salt essentially as described in 2(1)
. Title compound 1120.185, actual value 6111: c
, 60.94; 1-1.6.37; 1-i2o. 2.09. ; UV: λmax 242 nm (C1,
5350). Example 4 11a-acetoxy-2m-(3-carboxy-1-o
xopropoxy)-17α-hydroxy-4-pregna
-3,20-dione cortisone has a hismethylenedioxy group on the C-21 side chain.
In addition, the c-3 position was protected with a ketal group. Protected area
110 me of dioxane, 76.1 me of ethanol
and 35 ml of ethyl ether. liquid ammonium
Near C700Tne) was added. Lithium (12.7f) was quickly added. Ammonium
A was removed. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and water. Yes
Extract the organic layer with brine, dry over sodium sulfate, and concentrate.
did. The reaction product was foamy and had a molecular weight of 9°002. the foam
Dissolve 8.309 in pyridine 20- and acetic anhydride 4-
.. It was treated with 15P. After 20 hours, the reaction product was
and water. The organic layer was washed with sodium bicarbonate. methylene chloride
and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
It was dried and concentrated. The residue was dissolved in ether/hexa7 (1:1).
triturate and add 625v of 11-acetoxy derivative.
Obtained. Dissolve this sample in 100 me of acetone and add 6N
Treated with 5 me of hydrochloric acid. The reaction was stirred for 2.6 hours and then diluted with methylene chloride and water.
It was distributed in The organic layer was then treated with aqueous sodium bicarbonate.
Wash, dry with sulfuric acid) and concentrate to remove 3-keto
6.82 g of -11-acetate was obtained. This substance is converted into formic acid.
Stirred in 100 me for 4.5 hours. Concentrate the reaction
, the residue was dissolved in methanol 20 me and 20% potassium carbonate.
The mixture was stirred for 5 minutes with the aqueous solution. methylene chloride mixture
and water. bicarbonate the organic layer)
It was partitioned with an aqueous solution and then dried over sodium sulfate. Concentrate the organic layer and crystallize the residue from ethyl acetate/hexane.
2.59 g of recovered paddy fiL was obtained. the generation
Dissolve 2.59 g of the substance in DMF IQ me, and
with 0.749 mg of hydrosuccinic acid and 25 mg of potassium carbonate.
Processed. The mixture was stirred at 50°C for 2 hours. mixture
Partitioned between methylene chloride and water. Wash the organic layer twice with water
It was then dried with sodium sulfate. Methylene chloride solution
The liquid was concentrated to obtain 3.03y of the title product. Example 5 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7Q-hydroxy-11(α)-hydroxypregna
4-ene-3,20-dione sodium salt (a) Bis-methylene-dioxyketal protected 11-
Epi-cortisol bis-methylenedioxy (BMD) protection δ-4°3.1
21.72 y (0,052 mol) of 1-dione
Triethyl orthoform in 50 ml of methylene chloride.
Mate ethylene glycol (distilled over sodium) 3.90y (0
, 063mo+, 12to (company) and toluene sulfone
The mixture was stirred with 0.5 g of acid. Two days later, more triethylho
Added 5.8y of lumate and 2y of ethylene glycol.
did. The reaction proceeded very quickly and went to completion. reaction mixture
Partition with aqueous sodium bicarbonate and over sodium sulfate.
Dry. The organic layer was concentrated and crystallized from ether.
.. An initial recovery amount of 1.3 was obtained, and thin layer chromatography (1
The nucleoplasm was dissolved in dioxane 110 Δme, ethanol 76me, ether 35me.
The mixture was dissolved and added to a 3 liter round bottom flask. Approximately 1,000 m+y of ammonia is contained in 5 jars in the flask. violently
Add 12.72 liters of lithium wire to the stirred reaction mixture
did. The reaction was stirred for 3.5 hours and the feature disappeared.
. Nitrogen gas is then blown through the reactants until the mixture is concentrated.
I got into it. Then after adding ammonium chloride and stirring
, water was added. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
Condensation gave 9.00y of foam which was pure by TLC. this
The material was used in a series of reactions without further purification. similar
In the reaction of BMD protective steroid 124y,) ethyl
Orthoformate 66.5y, ethylene glycol 23
y, 1 liter of methylene chloride and toluenesulfonic acid
Crystalline product 76:76y was obtained from 0.6g. (b) 11α-acetate-Δ4,3-onepyridine 2
Protection of 5(a) in Q me 11-epi-cortisol
The 8.30y solution was stirred with acetic anhydride for 20 hours. The mixture was partitioned between ether and water. (The organic layer was washed once with water and then with bicarbonate.) Once with an aqueous solution of IJum.
The washed solution was then diluted with methylene chloride. Organic layer with brine
Washed, dried over sulfuric acid and concentrated. residue
was triturated with ether/hexane (1:1),
A white solid (11α-o-y cete-) 6.24M' was obtained. Dissolve this material in 100tel of acetone and add 6N hydrochloric acid.
5 me for 2 hours. The reaction was concentrated. Partition the residue between methylene chloride and water
did. The organic layer was then dried with aqueous sodium bicarbonate solution.
, sulfuric acid) and concentrated. Concentrate the organic layer
Condensed to 3-keto-1,7,21-BMD-11α-〇-
Acetyl steroid 682y was obtained. Add this to 90% formic acid
Stirred for 5 hours at 50'C in 100+ne. reactant
was concentrated and the residue was partitioned between methylene chloride and water. organic
The layers were dried over sodium sulfate and concentrated. methanol(
50ml) and 22% potassium carbonate lQmr.
The mixture was stirred for 10 minutes to hydrolyze the quinic acid ester. Mixed
The compound was partitioned between methylene chloride and water. organic layer with sulfuric acid
Dry over sodium and concentrate. The residue was dissolved in ethyl acetate and
and crystallized from hexane. Wash the crystals with ether,
An initial recovery amount of 3.577 was obtained. Chromatography of the residue
An additional 600 mg of product was obtained. In/e
=404゜23'''3206 analysis value, calculated value/actual measurement
Value: G, 68.29 /67.43; H, 7,
97/7.89° above a-acetoxy compound 2.49
Dissolve $ in dimethylformamide 10 me and dry
Succinic acid 0°74 g (0,0074 mol) and
Treated with 25my of potassium carbonate. The mixture was heated at 50°C for 2
Stir for hours. The mixture was washed with methylene chloride and water. Dilute the organic layer with water 2
Washed twice, dried with sulfuric acid and concentrated, yellow
303 g of colored foam were obtained. This was combined with ether and ethyl acetate.
Recrystallized from the 1.45 y of the initial recovery amount, and the second recovery amount
The amount was 160~, and the mee was 504. C2□l
-13609 analysis value, calculated value/actual value: C, 64,
27/64.56; H, 7, 19/7.558 Hemi
1.55Ij of succinate ester in acetone/methanol
Sodium bicarbonate (1:1) in 2 Ome water
The sample was treated with Mu026f (3.0 mmol). The solution was stirred vigorously for 2 minutes, concentrated and lyophilized overnight. Tritrate the residue with acetonitrile and ether
140 g of a white solid was obtained, which was softened at 240°C.
It was then decomposed. meC: 526°c27H35O
Analytical value, calculated value/actual value of Na1/21]2o: U,
59.16158.10; H, 6,88/6.7
0; water, 3.94/3.55° Example 6 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11α-[゛(4-bromo)-phene
Nyloxomethoxy] pregna-4-ene-3,20-
Dione sodium salt (a) 11-epi-cortisol-
17,21-acetonide 11-epi-cortisol was subjected to chromatography.
Silica Kel, 2-8% methanol in methylene chloride),
Dissolve 3 ingredients in methylene chloride 500 +++/r4:1
2-methoxypropene 1-Ome and toluene
Treated with 50 rny of sulfonic acid. After 2 hours, the mixture
Treatment with acetone 59 me, 3-0-methyl ether
was disassembled. Concentrate the mixture and chromatograph
Kagel, ethyl acetate/hexane (1)), 10
, Oy were obtained, and the crystals were dissolved in ether and hexane.
The initial recovery amount of 8032 was obtained by recrystallization from Sun. (bldl, 1-epi-cortisol 11α-0-4
- 11-epi-cortisol acetonide 1 of promohenzoate 6 fa)
.. 88y (0,0047mo, I) solution was
Dissolved in tyrene (25111/ ), pyridine l me
and 4-bromobenzoyl chloride 1.23 y
(0,0056 mol, 1.2 equivalents). mixture
The mixture was stirred for 17 hours, then dissolved in ether and bicarbonate.
The mixture was distributed in an aqueous solution. The organic layer was washed with brine and diluted with sodium sulfate.
Drying on aluminum gave a pure material. Yes
Concentrate the organic layer and convert the residue to silica gel nichromatography.
(10% ffl ethyl/hexane) to produce pure
145y and impurity-containing fraction 120Tng
I got it. Analysis value, calculated value/actual value of C311137BrO6
Measured value: C, 63,58/63.33; H, 6,37
/6.45゜Convert the acetonide to ethanol or acetonide 7
00■ and TF A O,2me solution for 8 hours 45
The protecting groups were removed by heating at °C. The reactant is converted into methylene chloride.
and aqueous sodium bicarbonate solution. organic layer
Sulfuric acid) Dry over IJum and concentrate to convert into 2L-OH.
A compound 600++v (0,0011m01) was obtained. Dissolve this material in methylene chloride and add succinic anhydride.
0.149 (0,00143mol), triethyl
With 0.14y of amine and 50 mg of D M A P
Processed. The solution was stirred for 4 hours and then concentrated. Is the residue ether?
crystallized to give a pale yellow triethylamine salt of 430 cm (0,
67 mmol) was obtained. Dissolve this substance in methanol
and the weight of 0.054 V (0.64 mmol) in water
treated with IJium carbonate). Concentrate the mixture and freeze overnight.
It froze and dried. Tritify the residue with acetone and ether.
1-L, a solid product of 250~ was obtained, which product was 1-L.
It softened at 74°C and decomposed at 240°C. Example 7 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7ff-hydroxy-11a-(1-oxopropoxy
) pregna-4-ene-3,20-dione sodium salt of 11-epi-cortisol in dry pyridine 2 Ome.
Acetonide 4.809 (0,0123m01) solution
Treated with 1.20y of propionyl chloride at 0°C. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 19 hours. The reactants were combined with ether and (1) water, (2) 2% l-1c
z, (31 water, (4) sl-IJium bicarbonate aqueous solution
and (5) partitioned with brine. The mixture was concentrated. residue
was crystallized from ether and hexane, and the initial recovery amount was 3.
Obtained 74y. This material was dissolved in 200 me of acetone and 5% l-1
8m1! The protection was removed at 60°C for 1 hour. reaction
Concentrate and chromatograph on silica gel (methyl chloride).
(2-4% methanol in water) to give a desirable 11-0
-Propionate-21-alcohol 2°607 (starting
50%) was obtained from the substance acetonide. 250 g of the alcohol was dissolved in dry dimethylformamide.
Hydrosuccinic acid 0.59By and trace amount of potassium carbonate and 20
Allowed time to react. The reaction product was concentrated to obtain a residue, and the residue was evaporated.
Triturate with ether and hexane to form a white solid.
2.382 (78%) of misuccinic acid ester was obtained. this
Dissolve the substance in 20 me of methanol and 1 me of water.
Ta. Solution with 0.401y of sodium bicarbonate
Stir for a minute. The reaction was lyophilized. Ether the residue
Triturate at 117-120°C to form a glass.
A white solid of 2.377% was obtained. Example 8 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11α-[(4-chloro)phenyl
[oxymethoxy]pregna-4-ene-3,20-dio
of 11-epi-cortisol in sodium salt dry pyridine 2Q me.
yce) -=-do4. ooy (0,0102 mol) solution
P-chlorobenzoyl chloride 1.2010.010
4 mol) at 0°C. Warm the reaction to room temperature
, and stirred for 19 hours. a mixture of ether and water;
(2) 2% H (-/, (3) water, (4) sodium bicarbonate
and (5) brine. concentrate the mixture
Ta. What’s left? First recovery by crystallizing f from ether and hexane
Amount of 3.549 was obtained. Add this substance to 200me of acetone.
and 5% hydrochloric acid at 60°C for 1 hour to remove the protecting group.
Excluded. Concentrate the reaction and chromatograph on silica gel
(2-4% methanol in methylene chloride) to give the desired
1l-0-(4-chloro)benzoate-21-a
Lucol 3.56r (60% from starting material acetonide)
I got it. 3.56f of the alcohol was dissolved in dry dimethylform.
Acetic anhydride 0.700r and a
The mixture was reacted with potassium carbonate for 200 hours. Concentrate the reaction
A residue was obtained and the residue was triturated with ether and hexane.
white solid hemisuccinic acid ester (decomposition degree 1
55-175°C). Add this substance to 20□ methanol
1 me of water and 1 me of water. Sodium bicarbonate solution
The mixture was stirred for 10 minutes with 0.14 F of aluminum. The reaction was lyophilized. Tritify the residue with ether
A white solid hemisuccinate was obtained. Example 9 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-1] α-(2-methyl-1-oxo
propoxy) pregna-4-ene-3,20-dione 17,21-acetonide of 11-epi-cortisol (
5,00? , 0.0128 mol) to pyridine 20
- dissolved in dimethylacetyl chloride 1.36y
co, 013m01) for 21 hours at room temperature under nitrogen.
Ta. Mixture in ether and sodium bicarbonate solution
It was distributed in The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
It was dried and concentrated. Dissolve the residue in acetone 150 me
did. To this solution was added 5% FIC/aqueous IQ me.
added. The mixture was stirred at 60°C for 1 hour. salt the reactants
Partitioned between methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. residue
Chromatography on silica gel (4% methanol/salt)
(methylene chloride) to obtain 4.43f, which was converted into ether
The title 21-alcohol compound 3,587 was crystallized from
I got it. C2,I (analytical value of 3606, calculated value/actual value: C,6
9,42/69.68; tl, 8.39/8.51°
This substance is DMF15.1! Dissolved in succinic anhydride
0.83y and a trace amount of potassium bicarbonate at 65°C for 3 hours.
I responded. The reaction was concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride and 1
Partitioned at %HL7. Wash the organic layer with water and dilute with sodium sulfate.
The mixture was dried over aluminum and concentrated to give 3.79 g of product. This is diluted with bicarbonate in water/methanol) IJum 0.62
9 and processed. Lyophilize the solution and evaporate the residue with acetonitrile.
crystallized from alcohol and ether to yield 2.4'29g
Obtain a substance, decompose it at 223-225°C, and obtain a mass spectrum.
supported the structure. C29Ha 909 N a -H
Analysis value of 20, calculated value/actual value: C, 60, 8315
9,79:H,7,22/6.94;1-120.3
゜15/1.70゜Example 10 21, - (3-carboxy-1-oxopropoxy)
-17α-hydroxy-11α-(2,2-dimethyl-
1-oxopropoxy) pregna-4-ene-3,20
-dione 11-epicortisol 17, 21-acetonide (
4,5(1,0,0115mol)tPyridine3Q
Trimethylacetyl chloride 1.
80y (1.3 equivalents, 0.015 mol) and a nitrogen chamber
The reaction was carried out at room temperature for 4 days. Mix ether and bicarbonate
Partitioned with aqueous sodium solution. Wash the organic layer with brine,
Dry over sodium sulfate and concentrate. Add 1 part of the residue to acetone
50 vie. Add 5% HC1 aqueous solution to this solution.
IQme was added. Stir the mixture at 60°C for 1 hour.
did. The reactants are methylene chloride and bicarbonate)
The mixture was distributed in an aqueous solution. Dry the organic layer over sodium sulfate
and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (4
% methanol/methylene chloride), yellow foam 3.4
9y was obtained, which was crystallized from ether to give the title 21-A.
1.92y of alcohol compound was obtained. C26H3806
Analysis value, calculated value/actual value: C, 69,93/69.7
0: l-1,8,58/8,828 - Dissolve this substance in DMFl 0me and add anhydrous amber
Incubate with 0.51P acid and a trace amount of potassium bicarbonate for 15 hours.
I responded. The residue was partitioned between methylene chloride and 1% HCl
. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
Concentration gave product 2557. Add this to 0.404y of sodium bicarbonate in water/methanol.
Processed with. Lyophilize the solution and dissolve the residue in acetonitrile.
and crystallization from ether to obtain 189 g of product, which
It is decomposed at 225-235°C and the mass spectrum is constructed.
supported the construction. C3o144109Na. Analysis value of l'120, calculation value/actual 71111 value: C, 6
1,42157,35; H,7,39/6.69;
l1120.3.07/2.87゜Example 11 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7a-hydroxy-11α-(3,3-dimethyl-1-
oxobutoxy) pregna-1,4-diene-3,20
-dione 11-epi-cortisol Δ1-, 17.21-acetic acid
Tonide (4,909) was dissolved in pyridine 25 me,
1-Butylacetyl chloride 2.40i9 and nitrogen-A
- Reacted in room temperature for 6 hours. Mix ether and heavy carbon
The mixture was distributed with an aqueous solution of IJum. Wash the organic layer with brine.
The solution was washed, dried over sodium sulfate and concentrated. residue
Clean with ethyl acetate/hexane (40/60) on silica gel.
romatographed and found pure raw material by TLC of 3.877.
A product was obtained. Dissolve this substance in 20 o me of acetone
did. Add 10% HC21 aqueous solution to this solution for 10 d.
did. The mixture was stirred for 48 hours. The reaction was concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride and bicarbonate) and diluted with an aqueous solution of IJ.
Arranged. The organic layer was dried and concentrated over sulfuric acid.
. The residue was 3.55Q. Residue in DMF26m/
Dissolve 100% of succinic anhydride and trace amounts of potassium bicarbonate.
The mixture was allowed to react with the mixture at room temperature for 200 hours. The reaction was concentrated. Residue
Silica gel residue chromatography (Methi chloride 179
4% methanol to methichloride 1794% methanol 70
.. 5% HOAc) and 401 g of hemisuccinate
Got a steal. Dissolve this in methanol and add sodium bicarbonate.
It was reacted with an aqueous solution of 0.60 g of lithium. Lyophilize the solution
It was dry. Tritify the residue with acetone and ether.
The product was purified by HPLC with a purity of 9.
8.6% decomposed at 220°C. C3□H4□09Na
・2H20 analysis value, calculated value/actual value: C, 62, 2
0155,69;H,7,24/6.18;l-12
0,3,01/2.24, mee = 581° Example
12 Δ1,11-epiccortisol-17.21-aceto
of 11-epi-cortisol in Nidodioxane 25 Ome
17.21-acetonide 292 solution with DDQ1972
The mixture was refluxed and reacted for 25 hours. Against Zeon's Enon
The ratio was 65:13 in HPLC. DDQ
Another 5 g was added and the mixture was refluxed for 1 hour. mixture
It was filtered through Celite and concentrated. Chroma the residue on silica gel
(1.5% to 3% methanol in methylene chloride)
) to obtain 10.1 g of product. Add more of this powder
It was used without purification. Yield is 11-alcoholization
It is improved by the flti of the compound. Example] 3 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11,,2-11: (2-furyl)
-oxymethoxy]pregna-1,4-diene-3,2
Δ1-, 17.21-acetic acid of 0-dione 11-epi-cortisol
tonide (4,,9'Of) to pyridine 25 me
Dissolve and store under nitrogen with furanoyl chloride for 45 hours.
I reacted. Mix methylene chloride and sodium bicarbonate water
Distributed in solution. Dry the organic layer over sulfuric acid.
and concentrated. Convert the residue into silica gel-ethyl acetate-hexane
The product was chromatographed at 1°LC and pure
Obtained 352y. Dissolve this material in acetone 10'Ome.
I understand. Add 10% HC1 aqueous solution 10·e to this solution.
did. The mixture was stirred for 3 hours. Add 10% HC7
5 me was added and the mixture was heated for 30 minutes. reactant
Concentrated. Dissolve the residue in methylene chloride and sodium bicarbonate.
Partitioned in aqueous solution. The organic layer is sulfuric acid)
Dry and concentrate. Mass spectrum of the product at 2.459
was measured, which was consistent with the expected product. This residue is D
Dissolved in MF 20'me, 0.6 ml halachic anhydride
01/ and a trace of potassium bicarbonate for 24 hours at room temperature.
I responded. Add another 0.15y of succinic anhydride and mix.
The mixture was stirred for 24 hours. The reaction was concentrated. Remove the residue.
Chromatography on silica gel (4% meth in methylene chloride)
4% methanol in methylene chloride 10.5% l
-10Ac) to obtain a hemisuccinic acid ester. This was crystallized from high ethyl acetate, and the initial recovery amount was 1.679.
(mP123-127°C), second recovery fito, 5
2f (mp 118-125°C) was obtained. According to Hp I-C, the initial amount recovered was 97% pure.
. c3ol-1340□.・H2O analysis value, calculated value/
Actual value: C, 62,99/61.70; H, 6,3
4/6.198 mass spectrum showed the parent peak. Example 14 21-13-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-1112-(3,3-dimethyl-1
-oxoethoxy) pregna-4-ene-3,20-di
17.21-acetonide of 11-epi-cortisol (
15,009,0,0383 mol) of pyridine 50 d
Dissolved in t-butylacetyl chloride 582y (1
3 equivalents) for 20 hours at room temperature over nitrogen. mixture
Partitioned between ether and aqueous sodium bicarbonate. organic layer
was washed with brine, dried over IJ sulfate and concentrated.
. The residue was chromatographed using silica gel (methylene chloride).
3% methanol in water) to give product 21. .. 47g
Obtained. This material was dissolved in dioxane. 1 in this solution
0% N + 11 aqueous IQme was added. blend
was stirred for 3.5 hours. Add another 10 me of 10% 1-tcz and heat at 50°C.
was heated for 30 minutes. The reaction was concentrated. Treat the residue with chloride
The mixture was partitioned with an aqueous solution of tyrene and bicarbonate. The organic layer was dried over sulfuric acid and concentrated. residue
18. Dissolve 4.5y in D M F 3 Q +n/
, succinic anhydride 4.45P and potassium bicarbonate 100
mg for 40 minutes at 46°C. Succinic anhydride
Another 1y was added and the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. reaction
The material was concentrated. Silica gel residue chromatography
(4% methanol in methylene chloride/0.5% 1-10
Ac) to obtain 6.50 g of hemisuccinic acid ester.
Ta. Dissolve this in methanol and add 1 equivalent of bicarbonate in water)
It was treated with IJum. Lyophilize the solution and acetate the residue.
Crystallized from tons and ether, initial recovery amount 4.25!7
I got it. The second recovery amount was 1.4217. c3o1.
I3. o□. Na, 14°o analysis value, calculated value/actual value
: L:, 61.98157.95; H, 7,53/6
.. 93; t-t20, 3. o O/2.33, m/
e+H-583o In other experiments, the acetonitrile, 44
g was converted into sodium hemisuccinate (decomposition degree 18
6-226°C). Example 15 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-
11α-(2-phenyl-1-oxoethoxy)pref
Nar-4-nin-3.20-dione sodium salt 17.21-acetonide of 11-epi-cortisol (
6,0 (1,0,0149m01) as pyridine 25me
Dissolved in phenylacetyl chloride 3.44f (1
, 5 equivalents) for 20 hours under nitrogen in a high room temperature. acid chloride
An additional 3g of Ride was added. After 4 hours, pour the mixture
ether and bicarbonate) partitioned with an aqueous solution of IJium
. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated.
Shrunk. The residue was dissolved in 200 me of acetone. this
5 ml of 10% HCZI aqueous solution was added to the solution. mixture
The mixture was stirred for 22 hours. The reaction was concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride and sodium bicarbonate.
distributed with thorium. Dry the organic layer over sodium sulfate
and concentrated. Chromatography (silica gel)
40/60: ethyl acetate/hexane), Shinkle
481 g of spot material was obtained, and its mass spectrum was 21
-0■, it was consistent with a 11-ester compound. this substance
l) Dissolve in MF25-, add succinic anhydride, oop and
and a trace amount of potassium bicarbonate for 24 hours at room temperature. Add another 0.52 of succinic anhydride and stir the mixture for 24 hours.
Stir for a while. The reaction was concentrated. Clean the residue on a silica gel.
Chromatography (4% Me011 in methylene chloride to salt
4% Me 01-1/0.25% HO in methylene chloride
Ac) to obtain hemisuccinate 335y. Dissolve this in methanol and add 0.0% thorium bicarbonate in water.
It was treated with 5v. Lyophilize the solution and dissolve the residue in acetone or
The initial recovery amount was 2.04 kg.
(Height of decomposition: 130-134°C). Analysis of C33H4□09Na・1(20(620,7)
Value, calculated value/actual value: 63.85158.55
;1], 6.67/, 6.52, m/e=603
(M+n+). Example 16 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11α-[(2-furyl)-oxo
methoxy] pregnar-4-ene-3,20-dione 17.21-acetonide of 11-epi-cortisol (
15,OOy, 0.0383 mol) in 5° of pyridine
7.26 g of furanoyl chloride (1,
5 equivalents) in a nitrogen atmosphere for 200 hours. mixture
Partitioned between ether and aqueous sodium bicarbonate. Yes
The organic layer was washed with salt water, dried with sodium sulfate, and concentrated.
Shrunk. The residue was chromatographed on silica gel (method chloride).
3% methanol in tyrene) to give product 19.10f (
100%) was obtained. Add this substance to 200 ml of ethanol
and dioxane 1o. - and treated with 10% ttC, aqueous solution IQml'.
Ta. After 3.5 hours at room temperature, add another 1.0 me of acid.
The mixture was stirred at 50° C. for 1 hour. The reaction was concentrated
. The residue was dissolved in methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate.
distributed. The organic layer was sulfuric acid), dried over IJum and concentrated.
did. Dissolve 19.08y of residue in DMF30I, +1
, succinic anhydride 4.627 and potassium bicarbonate 100
The mixture was allowed to react overnight. The reaction was concentrated. 5% residue1
- partitioned with IC1 and ether/methylene (1:1)
Ta. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
Concentrated. This was crystallized from ethyl acetate to form a hemi-sucrose
Acid ester 10.539 was obtained (m/e=556, C3
Analysis value, calculated value/actual value of o[1360□o: C, 6
4,74/63.69: II, 6.52/6.85)
. Second recovery nf of hemisuccinate ester: 1 was obtained in 4oO. The initial recovered amount of material is dissolved into methanol and dissolved in water.
Treated with equivalent (1,59y) of bicarbonate (IJ)
. Lyophilize the solution and dissolve the residue in acetone and ether.
First collection of crystallized hips Bk 9.80. I got y. React the second recovery amount +, oor with sodium carbonate 500■
3.19 of hemisuccinic acid sodium salt was obtained. C3
Analysis value of oH3301oNa-O20 (596,6),
Calculated value/Actual value: (, :, 60.40159.34;
H, 6,25/6.02; O20, 3,02/1.
92° In another experiment, the acetonide 7.51y was
sodium succinate (0.98) (decomposition temperature 24
2℃). Example 17 Bis-methylenedioxyketal protected 6α-methylcol
Thizon C142C12650IIIe medium 709 (0,187
A stirred suspension of 6α-methylcortisone (mol) on ice
(Cooled to 0°C in 20 baths), concentrated hydrochloric acid 11 Q me
was dripped. After removing the cooling bath, add 37% fluoride to the stirred suspension.
Divide lumaldehyde aqueous solution 1 'I Q me into 3 times.
and added every hour. a reddish-brown mixture
The mixture was stirred at 25°C for 18 hours. The layers will separate and the aqueous layer will be diluted with water.
Washed twice with saturated Na1 (COa aqueous solution) and dried (Mg s
O, i) L, solvent removed under vacuum, brown foam 87
.. 5g was obtained. Chromatograph the material on silica gel 2 K7.
eluted with hexane/ethyl acetate (l=1)
and product 25p and mixture of product and starting material 6
I got no. Re-chromatography of mixed fractions
Further, product 5f was obtained, yield was 30y (38%)
Met. Substance E [20 triturated white powder]
(melting point 244-248°C) was obtained. Example 18 Bis-methylenedioxy protected 6α-methylcortisone-
3-ethylene-ketal Compound 209 of Example 17 (48 mmol), ethyl
Ren glycol 5.9 P (9'6 mmol), Ben
Zen 300 me and p-toluenesulfonic acid 250
my mixture in a Dean-Stark trap (De
Nitrogen in flask with an-5tark trap
The mixture was refluxed and reacted for 4 hours. Cool the mixture to 25°C
and washed with 300 ml of saturated NaHCO3. Dry the organic layer
Dry (MgSO4), remove solvent under vacuum and remove oil
22y was obtained, which was crystallized from EtOAc to give a white solid 1
9.5y (87%) was obtained (melting point 214-216°C)
. Example 19 Bis-methylenedioxy protected 6α-methyl-11α-hyperoxygenate
Drocortisol-3-ethylene ketal Example 18
Compound 20! (43.5 mmol), anhydrous ethano
Rule 929 (2m0I), Anhydrous E [20200 m
e and dioxane (dried over molecular sieves)
500, a stirrer and a dewar condenser to the solution of e.
5 liters cooled in a dry ice/acetone bath with a
Distill 31 ml of anhydrous ammonia in a Mitsuro flask.
added. Remove the cooling tank and lithium 1 fire 15
.. 49 (2.2 mol) into small pieces over 2 hours.
Added. Cool the flask to 0°C and add ethyl acetate
and water 11 are added with stirring until the solids are dissolved.
Ta. Two hundred grams of saturated ammonium chloride was added to the solution. The layers were mixed and separated. Dry the organic layer (Mg s 04
) Remove the solvent on vacuum to obtain a solid solid 185y. thing
Triturated with E20, white powder 15.5g
(78%) (melting point 247-250°C). analysis sample
The material is crystallized from acetone and has a melting point of 250-252°C.
there were. Example 20 Bis-methylenedioxy protected 6α-methyl-11α-hyperoxygenate
Drocortisol Example 19 Compound 57y (0,1,23mol
), P-toluenesulfonic acid 4 and acetone 31
The solution was stirred at 25°C for 24 hours. Remove acetone under vacuum
I left. The residue was dissolved in CH3, I'22 t, and water 11
and saturated NaHCO31f. Dry the organic layer
(Mg 5o4)L solvent was removed in vacuo leaving a green foam 5
Got 2p. Divide the material into three parts and add silica gel (approximately 200
Flash chromatography on hexane/vinegar
Elution with ethyl acid (1:]) yielded -title compound 20y (4
0%) was obtained. The title compound was crystallized from ethyl acetate.
(Melting point 203-204°C). Example 21 11α,17.21-trihydroxy-6α-methyl-
Prefnar-1,4-diene-3,20-dione. 17.2Q,21-bis-methylenedioxy Example 20
Compound 7゜59 (18 mmol), 2,3-cyclo
rho-5,6-dicyazbenzoquinone 6.139 (27
mmol) and dioxane (on molecular sieve)
The mixture of 80 me was heated to reflux for 18 hours.
. The mixture was cooled to 25°C and filtered. Apply Oki liquid (black)
Flash chromatography on Rikakel (approximately 200P)
and eluted with hexane/ethyl acetate (1:l).
Title compound as a yellow powder after crystallization from xane/ethyl acetate
Obtained 6.2p (83%) of product (melting point 255-258°C)
. Example 22 11α, 17a, 21-trihydroxy-6α-methyl
- Pregna-4-ene-3,20-dione Example 20
3 g (7,13 mmol) of compound and 88% formic acid
The 3Q me mixture was heated on a steam bath for 30 minutes. Mixed
The mixture was cooled to 0°C and neutralized with 45% KOH6Q me.
. The mixture was combined with H20100me and C1]2C12],
Distributed at 50 d. CI aqueous layer] 2C12100I
Extracted twice with +Ie. The organic layers were combined and dried (MgS
O,i) L, the solvent was removed in vacuo, leaving a brown foam 37
I got it. The formed formic acid ester is mixed with methanol 1
0〇- and 10% with 2CO320l1le 2
Hydrolysis was carried out by stirring at 5°C for 30 minutes. acetic acid mixture
(Acidified after 3me. Methanol was removed in vacuo and the remaining
The residue was dissolved in Cl-12C12 (100 m#) and water (
Wash with 100me) and dry (MgSO4)L, solvent
was removed in vacuo to give 2.5y of brown foam. Siri the substance
Chromatography was carried out on Kakeru (175y) and 3%
Tanol, eluted with 97% ethyl acetate, leaving a white foamy mark.
The following compound 1.08y was obtained. Is the sample for analysis ethyl acetate?
(melting point 203-206°C). Example 23 11α, 17α, 21-)lihydroxy-6a-methyl
-pregna-1,4-diene-3,20-dione Example
Mixture of 21 compounds 2,02 and 20 ml of 60% formic acid
The material was heated at 100° C. for 1 hour. Cool the mixture to 25°C
and diluted with 100 me of ethyl acetate and 75 m of water.
, 45% KOH3Q, etc. to neutralize. 111) The layers were mixed and separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried (MgSO4), and the solvent was removed in vacuo.
After removal, 2y of brown foam was obtained. Add the substance to 2°m of methanol.
and 10% 2CO3 aqueous solution 8me for 3 minutes.
did. Methanol was removed under vacuum and the residue was purified by CI-■2C.
Partitioned with 12 (751,le) and H2O (75me)
did. Extract the aqueous solution with CH3(-12) and combine the organic layers.
Dry (MgSO4), remove the solvent under vacuum and leave a glossy
179 g of a certain solid was obtained and triturated with E[20].
, 1.5 ml (83%) of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
. Example 24 11α-hydroxy-21C3-carboxy-1-oxy
sopropoxy)-17-hydroxy 6α-methyl-propoxy
Regnar-1,4-diene-3,20-dione sodium
Salt, hemihydrate Compound of Example 23 1.59 (4,01 mmol)
, succinic anhydride 0.669 (5,5mmo+) and
and pyridine 1,5 + IIe at 25°C for 24 hours.
Stir for hours. Water-cool the mixture 10% 1150 m
e. Collect the solids on a Buchner & II doo and cool
1420 and dried in vacuo to give a pale yellow solid (53%
)ly was obtained. Mass spectrum: (E,I>)m/e=474 (
m+); 135 (base peak). The above substance 0.49 (0.84 mmol) in 820
Nal-1-CO30,071y (0,84mm01
) is added. The mixture was stirred at 25°C for 1 h and the solvent
was removed under vacuum to obtain a yellowish white product. Treat the substance with acetone
Ritrate and remove 0.35y (85%) of yellowish white solid.
(melting point 310°C (decomposition)). Example 25 11(2,17,21-)lihydroxy-6a-methyl
-pregna-1,4-diene-3,20-dione. 17.21-Acetonide 4.8 g of the compound of Example 23, 2,2-dimethoxypro
Bread 75me, dimethylformamide 33me, and
and 0.12 g of p-toluenesulfonic acid for 3 hours.
It refluxed. The mixture was cooled to 25 °C and 300 °C of ethyl acetate was added.
me, water 150 me and saturated N a l-I C0
Distributed at 3150me. Dry the organic layer (MgSO
4) Remove the solvent under vacuum to produce a brown oily crude product.
72g of product was obtained. The material was chromatographed on silica gel (175 g).
Hexane/ethyl acetate (1:1)
eluted with 2.73y (52%) of the title compound as a white foam.
I got it. Samples for analysis were crystallized in hexane/ethyl acetate.
, a white powder (melting point 185-187°C) was obtained. Example 26' 11α-acetoxy-17α,21-acetonide-
6α-Methyl-pregna-1,4-diene. Compound 1 of Example 25. Ofj (2,4 mmol)
, 5 ml of acetic anhydride and 20 me of pyridine
The mixture was stirred at °C for 18 hours. Remove the pyridine under vacuum and
The residue was water-cooled with 10% "C110Q me" and ethyl acetate.
Distributed at 00me. Dry the organic layer (Mgs04)L,
The solvent was removed under vacuum to obtain 2 oils. silica substance
(175)) and 70%
Xane, eluted with 30% ethyl acetate, white foam 180 g
I got it. Example 27 1112-acetoxy-17α,21-dihydroxy-
6a-methyl-prefuna-1,4-diene-3゜20-
Dione Example 26 Compound 1. Oy (2.2 mmol),
ace) 15 me, H2O'; 2mp and 10
%H(-/ 10 drops of the mixture was heated at 45 °C for 3 hours
. The mixture was cooled to 25°C overnight. collect solid matter
Wash with cold acetone to obtain 0.51 g of the title compound as a white powder.
I got y. The suspension was mixed with CH2C-1275me and ](2
Distributed at 035me. Dry the organic layer (MgS04
), remove the solvent under vacuum, and triturate with E[20].
Further, 0.23f of the title compound was obtained (melting point 27
5°C (decomposition)). Example 28 11α-acetoxy-21-(3-carboxy-1-o
xopropoxy)-17a-hydroxy-6a-methyl
-Pregna-1,4-diene-3゜20-dionnatri
Preparation of the 21-succinic acid ester, hemihydrate
0.7 of the compound of Example 27 in the same manner as Example 24.
4y (1,8 mmol), succinic anhydride 0.369
(3,5nnnol) and pyridine 10 me
to obtain 0.88y (96%) of succinic acid ester derivative.
Ta. To prepare the sodium salt, proceed as in Example 24 above.
Succinate ester compound Lloyd 0.8f. , NaH0030,13Y (1,55m"0'),
Using H202me and methanol5me, E
0.82 g/(8
5%) (melting point 325°C (decomposition)). mass spec
Tor: (F, A, B,) m/e=539 (m+=H
). C28H3509Na. Analysis and calculation of 2, 51-120: C, 57, 62;
H, 6,91° Actual value: C, 57,34; l-1,6
,05゜Example 29 11a-benzoyl-17,21-acetonide-6α-
Methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione Compound 10 (2,4 mmol) of Example 25, pyri
Gin 3 Q ml! and benzoyl chloride 0.3
7y (2.65 mmol) at 25°C.
Stirred for 4 hours. The mixture was water-cooled with 10% I-(C1250
partitioned between 250 me and ethyl acetate. organic layer
was washed with saturated NaHCO3 and dried (MgSO4
) The solvent was removed under vacuum to obtain 1.4y of oil, which
was crystallized from hexane/ethyl acetate to obtain the title compound 017.
y (melting point 122-125°C) was obtained. Silica gel mother liquor
70% hexane/30% vinegar
Elution with ethyl chloride and additional 0.32% of the compound of Example 28
was obtained (yield 81%). Example 30 11α-benzoate-17α,21-dihydroxy-
6a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-
Dione Compound 19 (1,93 mmol) of Example 29, a
SeF 715 ml', H2O2me and 10% I
The mixture of -1 to 1 ll me was heated on a steam bath for 30 min.
. Cool the mixture and add CH2CH2C12 (100 and
Partitioned with saturated Na 171COa (75 m()). Dry the organic layer (MgSO4) and remove the solvent in vacuo.
The bottom was removed to obtain one yellow solid, which was converted to C142C12.
The initial recovery amount of the title compound was 0.57 g (melting point 14
1-143.5°C), and the second recovery amount was 0.42. Example 31 11α-benzoate-21-13-carboxy-1-
oxapropoxy)-17a-hydroxy-6α-methy
Looplephna-1,4-diene-3゜2o-dione tuna
To prepare the thorium salt 21-succinic acid ester, use Example 24 and
Similarly, the compound of Example 30 0.9y (1,9+nmol
), succinic anhydride o, 38y (3,76 mmol)
Succinate ester induced using pyridine and pyridine 20me
Body 08r/ was obtained. To prepare the sodium salt, as in Example 24,
065 g of the above 21-succinic acid ester, 5 methanol
me, Nap(Co394 mg (1,l 2mm
Freeze-dry blue-white color using ol) and II202mp
0.7y of dry powder was obtained (melting point: 242°C (decomposed)). Example 32 1Jα, 17α, 21-)dihydroxy-21-(3
-carboxy-1-oxopropoxy)-6α-methyl
-Pregna-4-ene-3,20-dione, sodium
Compound of salt Example 22 0.59 (1,33 mmol)
, 0.13 g (1.33 mmol) of succinic anhydride,
Cl42 (124, me, Torie (-JLz terminated 70.
139 (1,3 mmol) of amino and 5 mi of 4-dimethylpyridine were stirred at 25°C for 188 hours. Add another 50 mg of succinic anhydride;
The mixture was stirred at 25°C for 24 hours. Mixture with CH2C
Dilute with r220I7/ and wash with 5%"C110me.
Ta. Dry the organic layer (MgSO4) and remove the solvent.
It was removed under vacuum to obtain a brown oil. ``Silica Kel'' -
Chromatography was performed using 041% acetic acid/1.9% meth.
21-Succinate eluted with 798% ethyl acetate.
0.359 and less polar impurities.
0.22y of a substance was obtained. 'II-NMR (g Q m
l-12, CI)L:f3) :δ=5.80 (m
,]H,ll-C4);5.05. 5.0 (
d, 2H, Hz-C21); 1.33 (S, 3
1-1. Hz-CI9): 1.13.1.05(d
,3t(,Hz-c6);0.7](s,3l
-jl-1z -(18)/Applicable) To form IJium salt, the same procedure as in Example 24 is carried out.
Similarly, Nal-1cO329f, t120o, 5J
and as trihydrate using methanol 2+IIe
The title compound 300Wly was obtained (melting point 320°C (min.
Solution)). Example 33 17a-Hydroxypregnath-1,4,9(11)-t
Liene-6α-fluoro-3,2o-dione-21-he
Misulverate, sodium salt of N-methyltaurine
Midopivaloyl chloride (876 ri, 0.073m01)
was dissolved in pyridine at 350 mP.
ethyl)methylamine]-octanoic acid-sodium
reacted with salt. 6α-fluoro-21-hydroxy-
17a-hydroxy-pregna-1,4,9(11)
-) Lien-3,2o-dione 13.15y (0,03
63p) was added 2 hours later. The mixture was stirred for 7 days.
. Concentrate the mixture and add n-butanol and sodium sulfate.
The mixture was distributed in an aqueous solution. The organic layer is sulfated with 1-lium.
Dry and concentrate. Chromatography of the residue on silica gel
(2-15% methanol/methylene chloride). Living
The product was dissolved in methylene chloride and 1-butanol,
Washed with sulfuric acid in water. Dry and concentrate the organic layer.
It shrunk. "Residues" - Chill and Trichuley Knowledge 1456 No.
was obtained, which was foamed at 130°C. HPL on C-18
According to C analysis, the purity was 92%. c331445N F
Analytical value, calculated value/actual value of S N a 09: C,
58,8315s, il; H, 6,73/7.01;
N, 2.08/2.17° Example 34 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11,(1-(phenyloxometho)
xy)-pregna-4-ene-3,2゜-dione, nato
Rium salt BMD retention a1'I I Pi=:] Lutisol 5ooy
(0,0132 mol) in pyri9f60me.
React with 5.56 y (3 equivalents) of NSOIL for 25 hours.
Ta. Magnetize the residue by concentrating the mixture with methylene and sodium bicarbonate.
um aqueous solution. Dry the organic layer over sodium sulfate.
It was dried and concentrated. Chromatography of the residue on silica gel (
Methychloride 1 full 2% methanol/methylene chloride)
, 5.6 l-o-benzoate were obtained. this substance
Stirred in formic acid at 45°C for 4 hours. The reaction product is C3 condensed and the residue
for 3 minutes with methanol, water and sodium carbonate.
Stirred. The formate was removed. Chlorinate this mixture
Partitioned between methylene and water. The organic layer was dried and concentrated. Residue
Chromatography of the residue on silica gel (25-60% acetic acid)
(ethyl/hexane) to give 2.25y of white solid product.
and bis-methylenedioxy protection starting material 1.28y
I got it. This 1.28y is recycled and 21-hydroxys
Obtained Terroroid 810■. 2.25 samples are DMFl
Dissolved in ollN and reacted with succinic anhydride at 50°C for 4 hours.
I let it happen. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water,
Dry over magnesium. The product was transferred onto RP2 silica gel.
Chromatography (40% ethyl acetate/hexane ~ 10%
0%) to give 1.90y of pure product. This material was diluted with sodium bicarbonate (83 my).
It was converted to salt. The product was dissolved in ethyl acetate and ether.
Trituration yielded 187 g of product (mP>270
). C321] Analysis value of 3509Na 2I-120,
Calculated value/actual value: C, 61, 73159, 57; 11
.. 6.31/6.26゜Example 35 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)=1
7α-hydroxy-11α-hydroxypregna-4-
En-3,20-dionepyridi74 S me 11-
Epi-cortisol 3°60y and succinic anhydride 1.
The solution of OOy was stirred at room temperature for 4 days. Concentrate the reaction
Ta. The residue was partitioned between methylene chloride and water. organic layer
Partitioned with sodium bicarbonate. Wash the aqueous layer with methylene chloride.
Purified. The aqueous layer was acidified with 10% HC, aqueous solution and chlorofluorochloride was added.
Extracted with rum. The organic layer was concentrated. RP2 series of residue
Chromatography on gel (20% ethyl acetate/method chloride)
ethylene) to obtain the product, which was crystallized from warm ethyl acetate.
Crystallization gave a white solid product 2, OOy (melting point 208
~209°C). Analysis value, calculated value/actual value of C25H3408
Measured value: C, 64,92/64.24; H, 7,41/
7.08゜Example 36 17α-hydroxypregna-1,4,9(11,)-
Triene-6α-fluoro-16β-methyl-3゜20-dione-21-hemisurbate, sodium △ salt of N-methyltaurinamide 8-oxo-[(2-sulfoethyl)methylamine]-
octaneflfl) Kidokoshira≠half-sodium salt 41.0
6y (0,131 mol) and pivaloylchlora
A mixture of id 10.49P (0,087m01) is
The mixture was stirred for 2.5 hours in gin 400ml. 21-hydroxy
-16β-methyl-6α-fluoro-pregna-1,'
4.9(11)-triene 15.78y (0,04
36 mol) was added and the reaction was stirred for 20 hours. mixture
Concentrate the mixture into n-butanol, water, sodium sulfate and
Partitioned with sodium bicarbonate (0,087 mol). The organic layer was dried with sodium sulfate salt and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (2% methanol
/methylene chloride ~12%) and ether to give a white solid.
Triturate to obtain a pure fraction of 20.58y.
The mass spectrum was consistent with the title compound, and the mass spectrum was consistent with the title compound.
melting point of 110 to 14°C. C32I443NFS
Analysis value, calculated value/actual value of 09Na・51]20: C
,57,47155,88;H,6,63/6.74:
N, 2.09/2.90; H2O, 1,35/:'0.
97゜Example 37 8-oxo-[(2-sulfoethyl)methylaminoco-
Octanoic acid ≠ 44 = well ≠ - sodium salt 16.23
y (0,0517 mol) and pivaloylchloride
4.99y (0,0414m0I) to pyridine 12
The mixture was stirred in an ice bath for 3.5 hours at 0-. 21-Hydroxy
C-6α-fluoro-pregna-1,4,9 (11),
16-tetraene (6,70f (0,0207mol
) ) was added. The mixture was stirred for 19 hours and then concentrated.
Shrunk. The residue was poured into water saturated with IJ (sulfuric acid). Blow carbon dioxide into the solution. the acidified mixture with n-butanol and sulfuric acid)
It was distributed with an aqueous solution of IJum. Magnesium sulfate removes the organic layer.
It was dried for 2 hours on a vacuum cleaner. Chromatograph the product on silica gel
Graph (5% methanol/methylene chloride ~10% (1
% acetic acid)) and triturated with ether.
Afterwards, 572 gummy solids were obtained. This substance is normally
treated with sodium bicarbonate according to the method. A sodium salt
Triturate with setonitrile and ether to produce
Product 4.24y was obtained (melting point 218-220°C). C321 (41N08FSNa-8 [analytical value of 120,
Calculated value/actual value: C, 58, 58155, 6; H, 6
, 54/6.10; N. 2.13/1.97; 1120.2.20/1.978
Example 38 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11α-methoxyprefuner-4-e
-3,20-dione (a) Steroid-bis-methylenedioxyketal
Protected 11-epi-cortisol, THF5Qnre (
dried over molecular sieves) and 50% mineral oil dispersion
Hydrogenation (washed twice with hexane to remove mineral oil)
Stirring and mixing of sodium 1.06 y (22 mmol)
The material was heated to 65°C for 2 hours. Cool the mixture to 25°C
Methi iodide Jl/2.75 me (6,25G
', 44 mmol) was added using a syringe at a constant speed.
did. The mixture was reheated at 65°C for 4 hours. Ice the mixture/
Cool to O″C in a 1-120 bath and add 50ml of water dropwise.
Quenched. The mixture was extracted twice with 150 d of ethyl acetate.
I put it out. The extracts were combined and dried (MgSO4), and the solvent was removed.
Removal under vacuum gave a white solid 2.04 (100%) (
(1 spot on 1” LC). Sample for analysis was hexane/acetic acid.
Crystallized from ethyl (melting point 189-190°C). (b) Product from 38(a) 3.0 P (6,5 m
mol ) and 88% formic acid aqueous solution 40- on a steam bath.
The mixture was heated for 30 minutes while stirring. Mixture with methanol 4
Diluted with 0me, cooled to 1420°C on ice, and cooled to 50°C.
%S Na 01180#Ie was added dropwise to neutralize. Mixed
The compound was diluted with l1205Qme to CH2(-12
Extracted three times at 100'. The extracts were combined and dried (Mg
S04) Remove the solvent under vacuum and remove the foam 2. By
Obtained. Dissolve the substance in 90 ml of methanol]0% to 2
Added 3Qml' of C03 aqueous solution [7. The mixture was stirred at 25 °C for 18 h and acidified with 3 me acetic acid.
and concentrated under vacuum. The residue is 11°0150, e
and CH2”12150 me. The aqueous layer was partitioned with C
1-12 was extracted with I210 Qme. C■12C
Combine the I2 solutions and dry (Mg S 04 ) L.
The medium was removed under vacuum to yield 1.24 g of a yellow foam. material
Chromatography on silica gel, 2% methanol 1
8% C■12C12 0.29g (12
%) was obtained. (C) 38 Compound from (b) 0.289 (0,7
4mmol), succinic anhydride 0.3y (3,Qmm
ol) and pyridine 5me at 25 °C.
Stirred for 8 hours. Cool the mixture on ice 1-ICI 60 rn
The solution was added dropwise to the solution while stirring. Collect the precipitate and freeze-dry it
0.3y of the title compound in the form of a white powder was obtained. '1]NM
R(8Q rnHz, (-1)(-13゜CD30
D: δ=5.73 (s, IH, L(-C4):
5.04°4.97 (d, 2H, l-12-C21);
3.75-3.95 (m, 11-1°, -1-"11
): 3.29 (s, 3H,0CHa); 2,
75 (s. 4'-', "t'Z Schiff)""2-);
2.7 1.0 (m, ring -CH2-). 1.26 (s, 311.113(-19);
0.72 (s, 3N, "3 (-18). Example 39 21-(3-carboxy-1-oxopropoquine)-1
7Aa-hydroxy-11α-ethoxypregnane
-3,20-dione (a) Bis-methylenedioxyketal protected 11-e
Pea Cortizo/L/3. Oy (5,7 mmol)
, 50% sodium hydroxide 1.86 y (38,8 m
mol), THF90me and ethane bromide]-5
A mixture of J (21.99, 0.2 mmol) was diluted with bromide
After adding the tongue, it was heated at 50°C for 56 hours. reactant
Treated as in Example 38(a), chroma on silica gel
70% hexane 730% ethyl acetate
eluted with a-11-〇-ethyl ether 1.94 (6
0%) was obtained. Analytical samples were triturated with diethyl ether (
melting point 152-154°C). (b) Product of 39(a) 1.99 (3,96 mm
ol ) and 88% formic acid aqueous solution 2Q me.
The mixture was heated on a steam bath with stirring for 30 minutes. True mixture
Concentrate under vacuum and convert the residue to CH2 1275 +++t! and
l'Ja 1 (partitioned with C03 saturated aqueous solution. The organic layer was
Dry (MgSO4) and remove the solvent in vacuo, leaving a brown foam.
147g was obtained. The material was dissolved in methanol 50 me and 10% potassium carbonate.
Stirred with 20me for 18 hours. Add 3 parts of the mixture to acetic acid
Acidified with 12 ml of ClI, concentrated under vacuum, and purified the residue with ClI2
75 me and 1 (distributed with 2075 me. The aqueous layer was
Extracted three times with Cl42-(-12). The organic layers were combined and N
a t Washed with saturated aqueous solution of ICO3 and dried (MgS
04) The solvent was removed in vacuo and the crude product 1.4
I got a 7. Chromatography of the substance on silica gel
, eluted with 2% methanol and 98% CI4°CH2.
, 0.49 g of a white foamy product was obtained. (C) Example 39 instead of the compound of Example 38(b)
(b) (7) Product 0.45 y (1,15 mmol
), and also succinic anhydride 0.42y (4,2
mmol) and pyridine lQml! Example using
38(C), the title compound 0.13y was obtained.
. Example 40 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-1
7α-hydroxy-11α-phenylmethoxy-preg
Nar-4-ene-3,20-dione (a) Bis-methylene
Hydroxyketal (LJII-Ehicortisol)
3. Oy (6,7 mmol), benzyl chloride
Do3Q me, 50% sodium hydroxide 15me and
and 0.3 g of tetra-N-butylammonium hydrogen sulfate.
The mixture was stirred at 255 for 7 days. Mixture 11205
Q,, diluted with e C11201215Q1...C
Extracted twice. The extracts were combined and dried (Mg SO,i
) Remove the solvent in vacuo and transfer the residue to silica gel.
Hexane/ethyl acetate (9:1) 1/
, then eluted with hexane/ethyl acetate (2,3-1)
, 3.59 (g 7%) of white powder was obtained. Samples for analysis are
Crystallized from xane/ethyl acetate, melting point] 94-197
℃ material was obtained. (b) As per Example 39(b), “2.40(a)
Compound 3, Of (5,6mm01) and 88% Gi
Hydrolysis was carried out using acid 3Qme. reactant
was chromatographed on silica gel as in Example 39(b).
Elute with 2% methanol and 98% ethyl acetate.
treatment, white foamy 11α-phenylmethoxycorti
Sol 0.99<36g)) was obtained. diethyl ether
The melting point after trituration was 151-155°C.
. (C) 40(b) using the method as in Example 38(C).
Compound 0.89 (1,77mm01), Anhydrous Konoben
071 g ('7.1 mmol) of phosphoric acid and
Using Zin 10me, the title compound 0 in the form of a blue-white powder was obtained.
.. 8g was obtained. 'HNMR (8Q mHz, CD (-13)
; δ=7.30 (S, 511° aromatic-M);
5.70 (s, 11-1, H-C4); 5
°0, 4.9 (d, 12H9112-C21);
4.55, 4.44 ((1,211, Benjiri
2.73 (s, 4H, succinate-CH2,
); 2.4-1.0 (m, ring-cI-i2); 1.
21 (s, 3H. "3-CI-9); 0.70 (s, 3H, H
3C18). Example 41 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-17α-hydroxy-6α-methylpre
Guna-1,4-,9(11)-) Lien-3.20-di
The pH was adjusted to 5.3 with diluted NaOH and made up to 155% with sterile water for injection. Example 42 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-17a-hydroxy-6α-methyl pre
Guna-1,4,9(11)-) Lien-3,20-Gio
153~ Ampic acid 7.3rng Methylenodelaben 15FTIg Propylparaben 0.2mg Adjusted to pH 5.4 with Na0I-1 (dilute) Sterile water for injection
I set it to 1 me. Example 43 21-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-17α-hydroxy-6α-methyl pre
guna-1,4,9(11)-triene-3,20-dio
166 my creatine 8. Omy Acetic acid 4.6mg Sodium acetate 2.0mi Sodium sulfite 1. Orng Edetate disodium Q, 5mg Benzyl alcohol 8.8my HC, (dilute) or Na 0f-1 (dilute) to pH 50
Adjusted to. The solution was made up to lme with water for injection. Structural formula table 1 cti2-oc-R11 Continued from page 1 priority! Claim 91984? -March 28 @ United States (US) @
594097 [phase] 198! 42/14 [phase] United States (
US) [Phase] 701601 @ Inventor Wendell
・Wile United States of America Nga Doro 21 Hata

Claims (1)

【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、c−1位とc−2位間の点線は二重結合の存在
または非存在を意味する;R1はCH3または−C2■
]5:に2はHで、R3はα位にあるー()− −OH,アルキル(C1’12) △ 0 0 1 −oc−アルキル(C1’1り、−0C−アリール、O
O 111 一〇〇N(R)2、または−0COR7〔式中、アリー
ルはフリル、チェニル、ピロリルまたはピリジルで、各
ヘテロ基は所望により、1または2個のアルキル基(C
□〜C4)で置換されていてもよく、あるいは、アリー
ルは−(CH2)「−フェニルで、1はO〜2、該フェ
ニル環ハ所望により、塩素、フッ素、臭素、アルキル(
01〜C3)、アルコキシ(C1〜C3)、チオアルコ
キシ(c、c)、C13C−1F 3C−1−NH2お
よ3 び−NHCOCH3から選ばれる1〜3個の基で置換さ
れていてもよい;には同一または異って、水素、アtL
4−ル(01〜C4)またはフェニル;に7は前記のよ
うなアリールまたはアルキル(C1〜C工、)を意味す
る〕、またはに2はα−C1で技3はβ−CI!あるい
はR2とR3が−緒になってC−9位とC−11位で酸
素架橋(−〇−)を形成するか、R2とに3か一緒にな
ってc−g位とC−11位間に二重結合を形成する:1
(4はI−1,CH3、C/またはF ; R5はH,
OH,F、C1、ISr。 CH3、フエニ/lz、ビニルまたはアリル:に6はH
またはCH3:pL9はHlOH,CH3、Fまたは−
CH2;RloはH10H1CH3またはに1゜はC−
16位とC−17位間に二重結合を形成する;k は−
CH2CH2Coo)I、 −Y−(CH2)n−X−
1 (CH2)m−5O3H1−Y’ −(CH2)、−X
’ −(CH2)9−NR,−Ri 、または、−Z(
CH2)rQc式中、Yは単結合または一〇−:Y’は
単結合、−〇−または−S−;XおよびX′は、各々、
単結合、−CON (R□4)−1−N(R□、i )
 GO−1−o−1−s−1−s (o)−またはS(
0’)−:R□4は水素またはアルキル(Ci〜C14
); R□2およびに□3 は各々、所望により、1個
のヒドロキシで置換されていてもよい炭素数1〜4個の
低級アルキル基またはに12とに13はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはN−
低級アルキルピペラジノ(アルキル)の炭素数1〜4)
から選ばれる単環式複素環基を形成する;nは4〜9の
整数;mは1〜5の整数:Pは2〜9の整数:9は1〜
5の整数;Zは単結合または一〇−;rは2〜9の整数
;Qは、 (1) −R−CHC0OH(R,5は−S−1−S(
O)−1152 −s(o)2−1SO2N−(R16)−または−N(
R□6)−8O2−;R16は水素または低級アルキル
(炭素数1〜4)、ただし、R16と(CH2)rの全
炭素数は10以下)、 (21−Co−COOH,または、 (3)−CON(k□7)CH(R□8) COOH(
R1□、は水素で、R18はHSCH3、−CH2CO
OH,−CH2−CH2C0OH,−CH20H,−C
H2SH,−CH2CH2−3CHまたは−CH2Ph
−0H(Ph・はフェニルでPh−OHはp−ヒドロキ
シフェニル)マタハR17はCH3でに18 はHlあ
るいはに17とに18は一緒になって−CH2CH2C
l]2−またはN(R□7)−CH(R18)C00H
が一体となって−NHC82GO−NHCH2C:0O
)()またはそれらの医薬上許容される塩〕を意味する
。ただし、 (a)nが2のとき、k□4 は水素以外の基(b)m
とnの合計は10以下、 (cl pと9の合計は10以下、 (di Xが単結合のとき、mとnの合計は5〜10、
(c)X’が単結合のとき、Pと9の合計は4〜9、(
「)R4がcz またはFのとき、c−1位は飽和され
ており、また、 (glRgが−CH2のとき、klo はC−16位と
C−17位間の二重結合の形成以外の基であり、2l−
(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)−6α−フ
ルオロ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ
−1,3,9(11) −1−クエン−3つ20−ジオ
ンナ日ウム塩、2l−(3−カルボキシー1−オキソプ
ロポキシ)−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレ
グナ−1,4,9(11)−トリエン−3,20−ジオ
ン、2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ)
−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,
4,9(11)−トリエン−3,20−ジオンナトリウ
ム塩、2l−(3−カルボキシ−1−オキソプロポキシ
)−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−4
,9(11)−ジエン−3,20−ジオンナトリウム塩
、17α−ヒドロキシプレグナ−4,9(11) −ジ
エン−3,20−ジオン−21−ヘミスベレートナトリ
ウム塩のN−メチルタウリンアミド、17α−ヒドロキ
シプレグナ−1,4,9(11) −)クエン−6α−
フルオロ−3,20−ジオン−21−ヘミスベレートナ
トリウム塩のN−メチルタウリンアミドを除く〕 で示される化合物。 (2)前記第(1)項記載の化合物の滅菌水性溶液から
なることを特徴とする医薬組成物、。
[Claims] Formula (1): [In the formula, the dotted line between the c-1 and c-2 positions means the presence or absence of a double bond; R1 is CH3 or -C2
]5: 2 is H and R3 is at the α position -()- -OH, alkyl (C1'12) △ 0 0 1 -oc-alkyl (C1'1, -0C-aryl, O
O 111 100N(R)2, or -0COR7 [wherein aryl is furyl, chenyl, pyrrolyl or pyridyl, and each hetero group optionally carries one or two alkyl groups (C
□~C4), or aryl is -(CH2)'-phenyl, 1 is O~2, and the phenyl ring is optionally substituted with chlorine, fluorine, bromine, alkyl (
01 to C3), alkoxy (C1 to C3), thioalkoxy (c, c), C13C-1F3C-1-NH2 and -NHCOCH3, and may be substituted with 1 to 3 groups selected from ; are the same or different, hydrogen, atL
4-l (01-C4) or phenyl; 7 means aryl or alkyl as described above (C1-C4)], or 2 is α-C1 and 3 is β-CI! Alternatively, R2 and R3 can be combined to form an oxygen bridge (-〇-) at the C-9 and C-11 positions, or R2 can be combined with 3 to form an oxygen bridge at the C-g and C-11 positions. Form a double bond between: 1
(4 is I-1, CH3, C/or F; R5 is H,
OH, F, C1, ISr. CH3, fene/lz, vinyl or allyl: 6 is H
or CH3: pL9 is HlOH, CH3, F or -
CH2; Rlo is H10H1CH3 or 1° is C-
Forms a double bond between position 16 and C-17; k is -
CH2CH2Coo)I, -Y-(CH2)n-X-
1 (CH2)m-5O3H1-Y' -(CH2), -X
' -(CH2)9-NR, -Ri, or -Z(
CH2) rQc In the formula, Y is a single bond or 10-: Y' is a single bond, -0- or -S-; X and X' are each,
Single bond, -CON (R□4)-1-N(R□,i)
GO-1-o-1-s-1-s (o)- or S(
0')-: R□4 is hydrogen or alkyl (Ci~C14
); R□2 and □3 are each a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be optionally substituted with one hydroxy group, or 12 and 13 are the nitrogen atoms to which they are bonded. Together with the atoms pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino or N-
Lower alkylpiperazino (alkyl) carbon number 1-4)
forms a monocyclic heterocyclic group selected from; n is an integer of 4 to 9; m is an integer of 1 to 5; P is an integer of 2 to 9; 9 is an integer of 1 to 9;
an integer of 5; Z is a single bond or 10-; r is an integer of 2 to 9; Q is (1) -R-CHC0OH(R, 5 is -S-1-S(
O)-1152 -s(o)2-1SO2N-(R16)- or -N(
R□6)-8O2-; R16 is hydrogen or lower alkyl (1 to 4 carbon atoms, provided that the total number of carbon atoms in R16 and (CH2)r is 10 or less), (21-Co-COOH, or (3 )-CON(k□7)CH(R□8) COOH(
R1□, is hydrogen, R18 is HSCH3, -CH2CO
OH, -CH2-CH2C0OH, -CH20H, -C
H2SH, -CH2CH2-3CH or -CH2Ph
-0H (Ph. is phenyl and Ph-OH is p-hydroxyphenyl) Mataha R17 is CH3 and 18 is Hl or 17 and 18 are together -CH2CH2C
l]2- or N(R□7)-CH(R18)C00H
are combined into -NHC82GO-NHCH2C:0O
) () or a pharmaceutically acceptable salt thereof]. However, (a) when n is 2, k□4 is a group other than hydrogen (b) m
The sum of and n is 10 or less, (cl The sum of p and 9 is 10 or less, (di When X is a single bond, the sum of m and n is 5 to 10,
(c) When X' is a single bond, the sum of P and 9 is 4 to 9, (
") When R4 is cz or F, the c-1 position is saturated, and (when glRg is -CH2, klo group, 2l-
(3-Carboxy-1-oxopropoxy)-6α-fluoro-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,3,9 (11) -1-Cuen-3 20-dionna dium salt, 2l-(3- carboxy-1-oxopropoxy)-17α-hydroxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene-3,20-dione, 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy)
-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,
4,9(11)-triene-3,20-dione sodium salt, 2l-(3-carboxy-1-oxopropoxy)-17α-hydroxy-16α-methylpregna-4
,9(11)-diene-3,20-dione sodium salt, N-methyltaurine amide of 17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene-3,20-dione-21-hemisverate sodium salt , 17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-) citric-6α-
Fluoro-3,20-dione-21-hemisberate sodium salt excluding N-methyltaurine amide] Compounds represented by the following. (2) A pharmaceutical composition comprising a sterile aqueous solution of the compound according to item (1) above.
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