JPS60202879A - 1,4-aminoalkylamino-9h-thioxanthene-9-one - Google Patents
1,4-aminoalkylamino-9h-thioxanthene-9-oneInfo
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- JPS60202879A JPS60202879A JP2019085A JP2019085A JPS60202879A JP S60202879 A JPS60202879 A JP S60202879A JP 2019085 A JP2019085 A JP 2019085A JP 2019085 A JP2019085 A JP 2019085A JP S60202879 A JPS60202879 A JP S60202879A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
実験的抗朧瘍活性がチオキサンテノン特にルカントン(
1a) kよびハイカントン(1b)について報告され
そして最近ルヵントンの7−ヒドロキシ同族体が生体内
P388活性を有することが証明されている。S、アル
チャー、K、J、ミラー、B、レジ、C,ペリアナおよ
びり、フリッヵー:J、 Mad、 Chem、 25
巻220頁(1982年)。S、アルチャー、A、H,
ザイド、B、レジ、およびT、A、ルギノニJ、 Me
d、 Chem、 26巻124o負(1983年)。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Experimental anti-cancer activity has been shown in thioxanthenones, especially lucanthone (
1a) k and hycanthone (1b) and it has recently been demonstrated that the 7-hydroxy analogue of lucanthone has in vivo P388 activity. S, Alcher, K, J, Miller, B, Resi, C, Periana and Ri, Flicker: J, Mad, Chem, 25
Volume 220 (1982). S., Alcher, A.H.
Zaid, B., Resi, and T. A., Luginoni J., Me.
d, Chem, vol. 26, 124o negative (1983).
ルカントンの4−二トロ同族体が泥沼皮膚症薬剤の製造
に使用することについて初期の文献に記載されている。The 4-nitro congener of lucanthone has been described in early literature for use in the preparation of bog dermatosis drugs.
8.アルチャーおよびC、M、スター: J、 Am、
Chem、、 Soc、 74巻4296頁(195
2年)。8. Alcher and C. M. Starr: J. Am.
Chem, Soc, vol. 74, p. 4296 (195
2 years).
最近の文献においては、相当するアミノ化合物(1c)
が製造されそしてP388リンノ母球の白血病に対して
不活性である仁とが証明されている。8.アルチャーお
工びn、レジ: J、 Mad、 Chem。In recent literature, the corresponding amino compound (1c)
has been produced and shown to be inactive against P388 linobacterial leukemia. 8. Archer Kobi n, Cashier: J, Mad, Chem.
25巻328頁(1982年)。Volume 25, page 328 (1982).
ルカントンの相当するN、N−ジメチルアミノエチルお
工びN−ヒドロキシエチルアミノエチル同族体もまた不
活性でおる。The corresponding N,N-dimethylaminoethyl or N-hydroxyethylaminoethyl analogue of lucantone is also inactive.
本発明は式
の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩によっ
て示される抗細菌、抗かびおよび抗腫瘍活性を有する薬
学的組成物罠関するものである。The present invention relates to pharmaceutical compositions having antibacterial, antifungal and antitumor activities exhibited by compounds of formula and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
上記式中、l115〜R8はそれぞれ独立して水素、ヒ
ドロキシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシを示し
、AおよびBはそれぞれ独立して場合によってはヒドロ
キシルによって置換されていてもよい2〜5mの炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、R1
1B2 # R5およびB4はnまたは場合によっては
ヒドロキシルによって置換されていてもよい1〜4個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそし
てR1およびB2またはB、およびB14は、−緒にな
っている場合は
〔式中、nおよびmはそれぞれ2〜3の整数で69そし
てWは1個の直接的結合または01 BまたはNR(式
中B9はHtたは場合によってはヒドロキシルに1って
置換されていてもよい1〜4個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキルである)である〕を示す。In the above formula, l115 to R8 each independently represent hydrogen, hydroxy, or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A and B each independently represent 2 to 5m optionally substituted with hydroxyl. is a linear or branched alkylene chain of carbon atoms, R1
1B2 # R5 and B4 are straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by n or hydroxyl and R1 and B2 or B, and B14 are - in the formula, n and m are each an integer of 2 to 3 and 69 and W is one direct bond or 01 B or NR (wherein B9 is Ht or hydroxyl in some cases) is an optionally substituted linear or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms.
本発明はまた、薬学的に許容し得る担体または稀釈剤と
混合した式(1)の化合物の有効量からなる温血動物の
細菌、かび感染またはりンノ臂性の白血病(lymph
ocyt、ic Leukemia )のような腫瘍鵞
治療するための薬学的組成物全包含する。The present invention also provides a method for treating bacterial, fungal or lymphatic leukemia in warm-blooded animals comprising an effective amount of a compound of formula (1) mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
ocyt, ic Leukemia) for the treatment of tumors.
更に、本発明は、本明細書中に定義した薬学的組成物の
ような単位使用形態中の式(I)の化合物の有効量を温
血動物に投与することからなる温血動物の細菌またはか
び感染ならびにリンノ臂性の白血病のような腫瘍を治療
する方法を包含する。Furthermore, the present invention provides a method for preparing bacteria or bacteria of warm-blooded animals comprising administering to the warm-blooded animal an effective amount of a compound of formula (I) in a unit dosage form such as a pharmaceutical composition as herein defined. Includes methods of treating fungal infections as well as tumors such as lintural leukemia.
本発明はまた、式(■)(式中n、〜B8およびAは前
述した通りである)の新規な中間体を包含する。これら
の化合物は、また、抗腫瘍剤として薬理的に有用である
。The present invention also encompasses novel intermediates of formula (■), where n, ~B8 and A are as described above. These compounds are also pharmacologically useful as antitumor agents.
本発明の化合物は、次の反応式によって有利に製造する
ことができる。The compounds of the present invention can be advantageously prepared by the following reaction formula.
(11) (III)
(1) v)
反応工程(1)は、S、アルチャーおよびC,M 、ス
ターによってJ、 Am、 Chem、 Soc、74
巻4296負(1952年)に記載されているよりに実
施する。式(III)の化合物のニトロ基の還元は、例
えばエタノールのような不活性溶剤中において上昇した
温度でラネーニッケル触媒の存在下水嵩全使用してまた
は水素が約40 psiまたは1気圧の圧力にある水素
添加器中で10%ノやラジウム付炭素触媒を使用して接
触水素添加上使用する既知方法によって実施される。(11) (III) (1) v) Reaction step (1) is carried out by S, Alcher and C, M, Star, J, Am, Chem, Soc, 74
4296 Negative (1952). Reduction of the nitro group of the compound of formula (III) can be carried out using bulk water in the presence of a Raney nickel catalyst at elevated temperature in an inert solvent such as ethanol or at a pressure of about 40 psi or 1 atmosphere of hydrogen. It is carried out by known methods using catalytic hydrogenation using a 10% radiated carbon catalyst in a hydrogenator.
反応工程(6)は、室温または上昇した温度で不活性溶
剤中において通常の方法で実施される。Reaction step (6) is carried out in the customary manner in an inert solvent at room temperature or elevated temperature.
Xはハロゲン好適には臭素または塩素でありそして反応
は塩基または他の適当な酸受容体例えはトリエチルアミ
ン、ピリジンなどの存在下において実施することができ
る。X is a halogen, preferably bromine or chlorine, and the reaction can be carried out in the presence of a base or other suitable acid acceptor such as triethylamine, pyridine, etc.
−NRIB2が第2級アミンである場合即ちB1または
B2が水iである場合は、該アミンはアルキル化工程(
5)に先立ってアミノ保饅基で適当に閉鎖することがで
きる。t−ブチルオキシカルボニルまたはペンシルオキ
シカルボニルの↓57に閉鎖基を使用することができそ
してこれらの基はアルキル反応後に有利に除去される。- When NRIB2 is a secondary amine, ie when B1 or B2 is water, the amine is used in the alkylation step (
Prior to 5), it can be appropriately closed with an amino anchoring group. Closing groups can be used at ↓57 of the t-butyloxycarbonyl or pencyloxycarbonyl and these groups are advantageously removed after the alkyl reaction.
このようにする代りに、−NR5B4が第2級アミンで
ありそしてヒドロキシルによって置換されている場合は
、アルキル化は例えば特に例1に示したよりなハロアル
キレンオキサゾリンン七使用して実施することができる
。オキサゾリジン部分の開環は、4−アミノ位置に結合
した所望のヒドロキシアルキルアミノアルキレン基を与
える。Alternatively, if -NR5B4 is a secondary amine and is substituted by a hydroxyl, the alkylation can be carried out using, for example, a haloalkylene oxazoline as shown in particular in Example 1. . Ring opening of the oxazolidine moiety provides the desired hydroxyalkylaminoalkylene group attached to the 4-amino position.
本発明の化合物はV横殴および無機酸と楽学的に許容し
得る塩を形成する。塩形成のための適当な酸の例は塩酸
、硫酸、燐酸、酢酸、拘蝋酸、蓚酸、マロン酸、サリチ
ル酸、林檎酸、フマール酸、 琥珀酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸
、ノ 、
グルコン酸、グルクロン酸、スルファ(ン酸、安息香酸
、酒石酸、/J!モイツク酸(pamoic acid
)などである。塩は、在来の方法で遊離塩基形態を相当
量の所望の酸と接触せしめることに工って製造される。The compounds of the invention form optically acceptable salts with V-sides and inorganic acids. Examples of suitable acids for salt formation are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, waxic acid, oxalic acid, malonic acid, salicylic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, ascorbic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, isethion. Acid, lactic acid, gluconic acid, glucuronic acid, sulfanic acid, benzoic acid, tartaric acid, pamoic acid
) etc. The salts are prepared by contacting the free base form with a substantial amount of the desired acid in a conventional manner.
遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによって
再生することができる。The free base form can be regenerated by treating the salt form with a base.
例えば、稀塩基水溶液を利用することができる。For example, a dilute aqueous base solution can be used.
稀水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアお
よび重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に対して適当して
いる。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解度のよ
うなある物理的性質において若干それぞれの塩形態とは
異なっているが、塩は本発明の目的に対してはそ、れぞ
れの遊離塩基形態と均等である。Dilute aqueous sodium hydroxide, potassium carbonate, ammonia and sodium bicarbonate solutions are suitable for this purpose. Although the free base forms differ slightly from their respective salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, the salts are distinct from their respective free base forms for purposes of this invention. Equal.
本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに氷化物形態を
包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、
水、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶剤と
の溶媒和形態は、本発明の目的に対して未溶媒和形態と
均等である。The compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including glacial forms. in general,
Solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, etc. are equivalent to the unsolvated forms for purposes of this invention.
ハロゲンなる語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含
するよう企図するものである。別に説明しない限りは本
発明によって企図されるアルキルおよびアルコキシ基は
、1〜約47/個の炭素原子の直鎖状お工び有枝鎖状の
炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは、メチ
ル、エチル、イソプロピル、ブチル、第2級ブチル、イ
ソブチル、t−ブチル、メトキシ、エトキシ、1−グロ
ポキン、t−ブトキシなどでめる。The term halogen is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Unless otherwise stated, the alkyl and alkoxy groups contemplated by this invention consist of straight, branched carbon chains of 1 to about 47 carbon atoms. Representative such groups include methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, 1-glopoquine, t-butoxy, and the like.
別に説明しない限りは、本発明によって企図されるアル
キレン基は、2〜約5個の炭素原子の直鎖状および有枝
鎖状の炭素鎖からなる。このような基の代表的なものは
、エチレン、n−ゾロピレン、n−ブチレン、1−プロ
ピレンなどである。本発明の好適なアルキレン基は、次
の構造式を有している〇
従って、本発明の好適な実施態様は、R5〜B8が水素
であり、A、 B、馬、B2、R3および′B4が前述
した通りである式(1)の化合物およびその薬学的に許
容し得る酸付加塩を包含する。Unless otherwise stated, alkylene groups contemplated by this invention consist of straight and branched carbon chains of 2 to about 5 carbon atoms. Representative of such groups are ethylene, n-zolopylene, n-butylene, 1-propylene, and the like. A preferred alkylene group of the present invention has the following structural formula: Therefore, a preferred embodiment of the present invention is that R5-B8 are hydrogen and A, B, H, B2, R3 and 'B4 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
本発明の他の好適な実施態様は、I(5〜R8が水素で
あり、Aお工びBがそれぞれ独立してエチレンまたはプ
ロピレンでありそしてPl、B2、R5お工びl114
が前述した通りである式(1)の化合物およびその薬学
的に許容し得る酸付加塩を包含する。Another preferred embodiment of the present invention is that I (5 to R8 are hydrogen, A and B are each independently ethylene or propylene, and Pl, B2, R5 are hydrogen, and Pl, B2, R5 are hydrogen,
and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
更に本発明の他の好適な実施態様は、R5〜P8が水素
であり、AおよびBがそれぞれ独立してエチレンまたは
プロピレンであり、セしてB1、”2、R3お工びB4
がそれぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはヒドロ
キシエチルである式(1)の化合物およびその薬学的に
許容し得る酸付加塩を包含する。Yet another preferred embodiment of the invention is that R5 to P8 are hydrogen, A and B are each independently ethylene or propylene, and B1, "2, R3 and B4
Includes compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein each is independently hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyethyl.
本発明の特定の実施態様は、1−((2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕アミン) −4−[[2−((2−ヒド
ロキシエチル)アミン〕−エチル〕アミノ〕−9H−チ
オキサンチン−9−オン、4−〔(2−アミノエチル)
アミノ]−1−[(2−ジメチルアミノ)−エチル〕−
9H−チオキサンチン−9−オンおよび4−[(3−ア
ミノエチル)アミノ]−1−((2−(ジメチルアミン
)エチル]アミノ〕−9H−チオキサンチン−9−オン
およびこれらの医薬的に許容し得る酸付加塩を包含する
。A particular embodiment of the invention is 1-((2-(dimethylamino)ethyl)amine)-4-[[2-((2-hydroxyethyl)amine]-ethyl]amino]-9H-thioxanthine- 9-one, 4-[(2-aminoethyl)
amino]-1-[(2-dimethylamino)-ethyl]-
9H-thioxanthine-9-one and 4-[(3-aminoethyl)amino]-1-((2-(dimethylamine)ethyl]amino)-9H-thioxanthine-9-one and their pharmaceutical Includes acceptable acid addition salts.
本発明の化合物は、温血動物における細菌およびかび感
染の治療に対する薬理学的剤として価値ある新規ガ化学
物質である。本発明の代表的化合物の抗細菌および抗か
び活性は、以下に記載するスクリーニング操作方法によ
って確証された。The compounds of the present invention are novel moth chemicals of value as pharmacological agents for the treatment of bacterial and fungal infections in warm-blooded animals. The antibacterial and antifungal activity of representative compounds of the invention was established by the screening procedures described below.
抗細菌および抗かび剤としての化合物の有用性のほかに
、本発明の化合物は試験管内および生体内抗腫瘍活性を
示す。In addition to the compounds' utility as antibacterial and antifungal agents, the compounds of the invention exhibit in vitro and in vivo antitumor activity.
1、接種体の製造
囚 細菌および酵母
細菌および酵母単離体を接種体培地として指定された寒
天斜面培養基または液体培地中に維持する。培養菌をこ
のような培地に規則的な間隔tおいて移す(それぞれの
培養菌の相当する接種体培地については表を参照された
い)、一般に、微生物?寒天斜面培養基または液体接種
体培地に移しそして細菌単離体に対しては37℃そして
かび培養菌に対しては28℃で一夜(18〜20時間)
培養する。1. Production of inoculum Bacteria and yeast Bacteria and yeast isolates are maintained in an agar slant or liquid medium designated as inoculum medium. Cultures are transferred to such a medium at regular intervals t (see table for the corresponding inoculum medium for each culture), generally microorganisms? Transfer to agar slants or liquid inoculum media and incubate overnight (18-20 hours) at 37°C for bacterial isolates and 28°C for mold cultures.
Cultivate.
次に一夜寒天斜面培養基からの微生物細胞を掻爬分離し
そして塩溶液(0,85チNaCt)に懸濁する。微生
物濃度は、シュニア−・コレマン・スペクトロホトメー
ター(555M)で20〜351の光透過率に調節する
。液体培地中に維持された微生物に対しては、培養菌懸
濁液の一部を同様に塩水で20〜35%の光透過率に簡
単に稀釈する。The microbial cells from the overnight agar slant are then scraped off and suspended in a saline solution (0.85 T NaCt). The microbial concentration is adjusted to a light transmittance of 20-351 on a Schnier-Koleman spectrophotometer (555M). For microorganisms maintained in liquid media, a portion of the culture suspension is similarly briefly diluted with saline to a light transmittance of 20-35%.
上記微生物懸濁液を試験グレートに対する接種体として
使用する。このように0.16′〜1〇−(正確な量に
ついては表を参照されたい)を使用して融解した寒天試
験培地100−に接種する。The microbial suspension described above is used as an inoculum for the test grades. Thus, 0.16' to 10- (see table for exact amounts) are used to inoculate 100- of the molten agar test medium.
(B) 菌糸体かび
ペニシリウム・アペラネウム(Penicillium
avelLaneum) ’fc寒天培地上で28℃で
6日間生長させる。これは、培養菌の胞子形成を可能圧
する。次に寒天表面から細胞(菌糸および胞子)を掻爬
分離しでしてこの細胞′Yc0.05qbのツエーン8
0を含有する塩溶液に懸濁することによって微生物會得
る。懸濁液は20チの光透過率に調節する。この懸濁液
1−を使用して融解寒天試験培地100−に接種する。(B) Mycelial mold Penicillium aperaneum
avelLaneum)'fc agar for 6 days at 28°C. This allows the culture to sporulate. Next, cells (hyphae and spores) were scraped off from the agar surface, and the cells'
Microbial communities are obtained by suspending in a salt solution containing 0. The suspension is adjusted to a light transmittance of 20 inches. This suspension 1- is used to inoculate molten agar test medium 100-.
Z 試験プレートの製造
不銹鋼フレーム(: 12.3825.3cm(ID)
]およびガラスグレート(15,3x 51.7cm
) k使用して試験皿全製造する。フレームをそれぞれ
テープでグレートに結合させそして内部へりを2チ寒天
で密閉する。接種した試験培地251−それぞれの皿上
に散布しそして固化させる。皿をおおい、裏返しにしそ
して使用するまで冷却しておく。Z Test plate manufacturing stainless steel frame (: 12.3825.3cm (ID)
] and glass grate (15.3x 51.7cm
) K is used to manufacture all test plates. Each frame is attached to the grate with tape and the internal edges are sealed with two pieces of agar. Inoculated test medium 251 - Spread onto each dish and allow to solidify. Cover the dish, invert and leave to cool until use.
5 試料のディスク
試験される化合物または試料を適当な溶剤例えばアルコ
ール、ジメチルスルホキシドまたはN、N−ジメチルホ
ルムアオドに溶解する。試料は、一般に、溶剤の最終濃
度かく10%*であるように溶解する。化合物は種々な
濃度へ000、i、ooo、500.100および10
mcg7−で試験する。5. Sample Disc The compound or sample to be tested is dissolved in a suitable solvent such as alcohol, dimethyl sulfoxide or N,N-dimethylformide. The sample is generally dissolved such that the final concentration of solvent is 10%*. Compounds were added to various concentrations of 000, i, ooo, 500.100 and 10
Test with mcg7-.
ペー79−デイメク(直径12−7mm)¥r鉗子全使
用して寒天皿上におきそして次にl12−のピペットを
使用してそれぞれのディスク上に溶解した化合物[10
Ehd’tピペット供給する。(*もし化合物がく10
チアルコールで溶液中にとどまらない場合は十分に強度
のアルコールを使用する。Place the compound [10
Ehd't pipette supply. (*Moshi compound calyx 10
If the thialcohol does not stay in solution, use a strong enough alcohol.
しかしながら、含浸ディスクは、それを接種した寒天グ
レート上におく前にそれを空気乾燥する。)
4、 結果の解釈
ディスクをのせた寒天器km菌培養菌に対しては67℃
そして酵母に対しては28℃で一夜(18〜20時間)
培養する。ペニシリウム・アペラネウム皿は、それは緩
慢に生長する微生物であるために、少なくとも20〜2
4時間培養する。活性化合物は、ディスクの周囲に阻止
帯域を示す。帯域の直径kmtxで測定する。活性化合
物の帯域直径は、13.5111の最小から60關のよ
うな高い値の範囲にある。帯域直径の大きさは、一般に
化合物の活性度を反映する。帯域が大なる程活性度大で
ある。However, the impregnated disk is air-dried before it is placed on the inoculated agar grate. ) 4. Interpretation of results: 67°C for cultured bacteria in an agar vessel with a disk on top.
And for yeast, overnight (18-20 hours) at 28℃
Cultivate. Because it is a slow-growing microorganism, Penicillium aperaneum is a slow-growing microorganism that has at least 20 to 20
Incubate for 4 hours. The active compound exhibits an inhibition zone around the disk. The diameter of the zone is measured in kmtx. The zone diameter of the active compound ranges from a minimum of 13.5111 to as high as 60 degrees. The size of the zone diameter generally reflects the activity of the compound. The larger the band, the greater the activity.
表
接種体濃度
培養菌 番号 接種体の培地ψ’100m試験培地エー
ロゲネス (グロス)
エシェリヒア 04865 AM−08寒天 I AM
−08コリー
バfルx 04555 AM−08液 (L5 AM−
08サブチリス (プロス)
アベラネウム
5、培養培地
商業的に入手できる培地を除いた種々な培養培地の組成
は、以下に示す通りである。商業的なできあいの子牛肉
浸出液はUSA、 ミシガン州デトロイトのジフコ・ラ
ボラトリーズから得られる。寒天グレートとして使用す
るために1,5チの寒天tこれらの培地に加える。Surface inoculum concentration Cultured bacteria Number Inoculum medium ψ'100m Test medium Aerogenes (Gross) Escherichia 04865 AM-08 Agar I AM
-08 Coliva fLx 04555 AM-08 liquid (L5 AM-
08 subtilis (pros) avelaneum 5, culture media The compositions of various culture media, excluding commercially available media, are as shown below. Commercial grade veal infusion is obtained from Difco Laboratories, Detroit, Michigan, USA. Add 1.5 g of agar to these media for use as an agar grade.
Mトロ8 チ
グルコーズ 0.2
グルタミン酸ナトリウム 1.04
KH2PO4α03
Na2HPO4o、o 7
塩+1a1tRt
塩+2b102
blo (蒸溜したもの)
CaCt25.OZnSO4−7B20 1.0NaC
A s、OFe2O2・7H201−0Cu804 ・
5H20α01 H2O(蒸溜したもの)H2O(蒸溜
したもの)
M−09
に2HPO43,9f
デキストローズ 25 f
拘捕酸ナトリウム・2H2034,41i!力ゼイン加
水分解物 6.2f
アスパラギン 375 w#?
L−トリブトファン 125 mi
システィン 312.5■
グルタチオン 3.111y
チアミニy−HCL 2509
りざ7ラビン 6252
ノ母ントテン酸カルシウム 5001
ニコチン酸 500t
p−7ミノ安息香* 625 t
ビオチン 12.5F
ピリドキシン・HC/、 2.59
葉識 500 r
NaCLl 2.5 t
MgSO4250f
Fe so 412.5 を
馳S04・H2O125t
ツエーン 80 62.5■
H20(蒸溜したもの) 1ooo tttAM−25
%
Na2Hpo4+ IF(200,55KH2PO4α
05
酵母エキス(ノフコ) α5
デキストローズ 1.0
蒸溜水
前述した操作方法全使用して本発明の代表的な化合物に
対して第1表に示した結果が得られた。M Toro 8 Tiglucose 0.2 Sodium glutamate 1.04 KH2PO4α03 Na2HPO4o, o 7 Salt + 1a1tRt Salt + 2b102 blo (distilled) CaCt25. OZnSO4-7B20 1.0NaC
A s, OFe2O2・7H201-0Cu804・
5H20α01 H2O (distilled)H2O (distilled) M-09 to 2HPO43,9f Dextrose 25f Sodium captive acid 2H2034,41i! Zein hydrolyzate 6.2f Asparagine 375 w#? L-tributophane 125 mi Cystine 312.5■ Glutathione 3.111y Thiaminiy-HCL 2509 Riza7 Rabin 6252 Calcium Nomatothenate 5001 Nicotinic acid 500t p-7 Minobenzoin* 625t Biotin 12.5F Pyridoxine HC/, 2.59 Leaf knowledge 500 r NaCLl 2.5 t MgSO4250f Fe so 412.5 S04・H2O125t Tween 80 62.5■ H20 (distilled) 1ooo tttAM-25
% Na2Hpo4+ IF (200,55KH2PO4α
05 Yeast Extract (Nofco) α5 Dextrose 1.0 Distilled Water Using all of the procedures described above, the results shown in Table 1 were obtained for representative compounds of the present invention.
試験管内抗腫瘍活性
試験プロトコールは、5チの胎児牛血清およびゲンタマ
イシン(50μf/ml )″を補給したFIPM11
640中で生長した鼠白血病セルラインであるL121
0細胞會使用する。薬剤稀釈液上適当な溶剤中で製造し
そしてそれぞれの稀釈液20μJk24枚の凹みのある
リンプロ組織培養プレートに加え次いで1−尚96×1
0 細胞を含有する細胞懸濁g2.0−を加える。溶剤
および培地比較対照をそれぞれの試験に包含させる。5
%のCO2中で3日間37℃で培養した後、それぞれの
凹みの内容物を取出しそして細胞i ZBIコルター計
算機で計算する。比較対照に対する生長チを計算しそし
て薬剤活性の程度t1!当りのモルのより5oとして示
す。The in vitro antitumor activity test protocol consisted of FIPM11 supplemented with 50 μf fetal bovine serum and gentamicin (50 μf/ml).
L121, a murine leukemia cell line grown in 640
Use 0 cells. Drug dilutions were prepared in an appropriate solvent and 20 μJ of each dilution was added to 24 indented Linpro tissue culture plates, then 1-96 x 1
Add cell suspension g2.0- containing 0 cells. Solvent and media comparison controls are included in each test. 5
After 3 days of incubation at 37°C in % CO2, the contents of each well are removed and calculated on a cell i ZBI Coulter calculator. Calculate the growth rate relative to the control and the degree of drug activity t1! It is expressed as 5o per mole.
抗菌および抗かび剤としてのおよび抗白血病剤としての
化合物の有用性のほかに、本発明の化合物のあるものは
次の操作方法によって試験した場合に充実性腫瘍に対し
て試験管内活性t示す。In addition to the usefulness of the compounds as antibacterial and antifungal agents and as antileukemic agents, certain of the compounds of the invention exhibit in vitro activity against solid tumors when tested by the following procedure.
HCT−8(ヒト結腸腺癌)細胞tトリプシン−EDT
A ’i使用してトリプシン処理する。20CHの注射
器を使用して26ゲージ針を通して細胞を通過させるこ
とによって単一の細胞懸濁液全製造する。細胞懸濁液は
、約!IQ、000細胞/−の細胞濃度でEIPM11
640生長培地(ギブコラがラドリーズから入手できる
)+10%の胎児牛血清+50μ?汐のがラマイシンを
使用して製造される。細胞懸濁液は、リンプロの24枚
の凹みのあるプレートに分配(1m//1個の凹み)す
る。プレート全5%CO□雰囲気中で67℃で約48時
間培養する。この時間において、試験化合物を適当な濃
度で加える。−次試験において200μf/m原液5μ
!全それぞれの凹みに加える。適当な稀釈液10μ!を
力価測定試験のためにそれぞれの凹みに加える。HCT-8 (human colon adenocarcinoma) cells trypsin-EDT
Trypsinize using A'i. A single cell suspension is made by passing the cells through a 26 gauge needle using a 20CH syringe. The cell suspension is approx. EIPM11 at a cell concentration of IQ, 000 cells/-
640 growth medium (Gibcola available from Radley's) + 10% fetal bovine serum + 50μ? Shiono is manufactured using ramycin. The cell suspension is distributed into Linpro 24 well plates (1 m//1 well). The plates are incubated at 67°C in a total 5% CO□ atmosphere for approximately 48 hours. At this time, test compounds are added at appropriate concentrations. -5μ of 200μf/m stock solution in the next test
! Add to each indentation. Appropriate dilution solution 10μ! is added to each well for titration testing.
プレートt−5%CO2雰囲気中で67℃で更に60〜
65時間再培養する。試験は陽イオン性界面活性剤、氷
酢酸および塩化ナトリウムの混合物を使用して細胞を分
解(lys ing )することによって判読する。そ
れぞれの凹みからの分解した細胞懸濁液2d’に稀釈剤
8dに加える。それぞれの試料をコルター計算機(ZB
Iモデル)で判読する。それぞれの試料の活性度を比較
対照の係として測定しそしてデータ’k ID5o即ち
腫瘍細胞の50%を殺すのに必要な薬剤のモル量として
記録する。Plate t- further 60~ at 67°C in 5% CO2 atmosphere
Re-incubate for 65 hours. The test is read by lysing the cells using a mixture of cationic detergent, glacial acetic acid and sodium chloride. Add diluent 8d to the disassembled cell suspension 2d' from each well. Each sample was run on a Coulter computer (ZB
I model). The activity of each sample is determined as a control and the data are recorded as ID5o, the molar amount of drug required to kill 50% of the tumor cells.
生体内活性
生体内リンi4性白血病P688試験を1米国国立癌研
究所によって実施する。使用した動物は、雄または雌の
CD2F、マウスでおる。1試験群当り6〜7匹の動物
を使用する。腫瘍移植はリン・9注目皿病P688の細
胞を含有する横腹水液の腹腔内注射による。試験化合物
は、腫瘍接種後、種々な投与量レベルにおける投与量の
2回の単−投与量會4日の間隔で腹腔内的に投与する。The In Vivo Active In Vivo Phospho-I4 Leukemia P688 study is conducted by the National Cancer Institute. The animals used are male or female CD2F mice. Six to seven animals are used per test group. Tumor implantation is by intraperitoneal injection of lateral ascitic fluid containing cells of phosphorus-9 disease P688. Test compounds are administered intraperitoneally in two single-dose sessions of doses at various dosage levels 4 days apart after tumor inoculation.
動物の体xe計りそして生存動物を規則的に30日間記
録する。処理(T)動物/比較対照(C)動物に対する
生存時間の北上計算する。有効性に対する基準は、T/
CX 100>125%である。この試験における陽性
の比較対照化合物は、12.0〜0.075η/kgの
範囲の投与量で与えられた1、4−ジヒドロキS/−5
,8−ビス([2((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕
−エチル〕アミノ)−9゜10−アントラセンジオンで
ある。グロトコールのわかり易い論議についてはCan
cer ChemotherapyReport 3部
6巻1頁(1972年)t−参照されたい。Animals are weighed and surviving animals are recorded regularly for 30 days. Calculate survival time northward for treated (T) animals/control (C) animals. The criterion for effectiveness is T/
CX 100>125%. The positive control compound in this test was 1,4-dihydroxy S/-5 given at doses ranging from 12.0 to 0.075 η/kg.
,8-bis([2((2-hydroxyethyl)amino)]
-ethyl]amino)-9°10-anthracenedione. For an easy-to-understand discussion of Grotkoll, please refer to Can
cer Chemotherapy Report, Part 3, Volume 6, Page 1 (1972).
これらの操作方法を利用することによって、本発明の代
表的な化合物について第1表における結果が得られた。By utilizing these procedures, the results in Table 1 were obtained for representative compounds of the invention.
抗細菌および抗かび剤として利用される場合、本発明の
化合物は、広範囲な種々な局所、経口お工び非経口使用
形態にしそして投与することができる。当該技術に精通
せし者に明らかであるように、以下の使用形態は、活性
成分として式(1)の化合物、式(II)のある化合物
またはこれらの化合物の1種の化合物の相当する薬学的
に許容し得る塩またはこのような化合物および(または
)塩の混合物からなる。When utilized as antibacterial and antifungal agents, the compounds of the present invention can be formulated and administered in a wide variety of topical, oral, and parenteral use forms. As will be clear to those skilled in the art, the following use forms contain as active ingredient a compound of formula (1), a compound of formula (II) or the pharmaceutical equivalent of one of these compounds. or a mixture of such compounds and/or salts.
本発明によって記載された化合物から薬学的組成物kj
R造する場合、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体または液体であり得る。固体形態の製剤は、粉剤、錠
剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ−および坐剤を包含
する。固体の担体は、稀釈剤、風味剤、司溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得
る1種またはそれ以上の物質であり得る。Pharmaceutical compositions kj from the compounds described by the present invention
When manufactured, the inert pharmaceutically acceptable carrier can be solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories. A solid carrier can be one or more substances that can also act as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder or tablet disintegrant.
それは、また、封入物質であってもよい、、粉剤におい
ては、担体は、微細の活性化合物と混合される微細な固
体である。錠剤においては、活性化合物を適当な割合の
必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状お
よび大きさに圧搾する。粉剤および錠剤は、好適には活
性成分5または10乃至約70チを含有する。適当な固
体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、糖、ラクトーズ、ペクチン、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ
、ナトリウムカルざキシメチルセルローズ、低融点のワ
ックス、ココアバターなどである。′製剤”なる語は、
活性成分(他の担体全有するまたは有しない)が担体に
よって囲まれそして活性成分が担体と一緒になっている
カプセルを与える担体のような封入物質と活性化合物と
の処方を包含するよう企図するものである。同様に、カ
シェ−も包含される。錠剤、粉剤、カシェ−およびカプ
セルは、経口投与に適当した固体の使用形態として使用
することができる。It may also be an encapsulating material. In powders, the carrier is a finely divided solid that is mixed with the finely divided active compound. In tablets, the active compound is mixed with the appropriate proportions of the carrier having the required binding properties and compressed into the desired shape and size. Powders and tablets suitably contain from 5 or 10 to about 70 active ingredients. Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, Merck, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like. The word 'preparation' means
The active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier and is intended to encompass the formulation of the active compound with an encapsulating material such as a carrier to give a capsule in which the active ingredient is associated with the carrier. It is. Similarly, cachets are also included. Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid use forms suitable for oral administration.
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを
包含する。例として、非経口的注射用の水または水−プ
ロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製
剤は、また、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液
として処方することができる。経口的使用に適当した水
浴液は、活性成分を水に浴解しそして所望の適当な着色
剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって
製造するこ、とができる。経口的使用に適した水性懸濁
液は、微細な活性成分會粘稠物質即ち天然または合成ゴ
ム、樹脂、メチルセルローズ、ナトリウムカルがキシメ
チルセルローズおよび他の公知の懸濁剤とともに水に分
散することによって製造することができる。Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions. By way of example, water or water-propylene glycol solutions for parenteral injection may be mentioned. Liquid preparations can also be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol solutions. Water bath solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired. Aqueous suspensions suitable for oral use include finely divided active ingredients, natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium cal, dispersed in water with oxymethylcellulose and other known suspending agents. It can be manufactured by
局所製剤は、撒布粉剤、クリーム、ローション、ゲルお
よびスプレーを包含する。これらの種々な局所製剤は、
公知の操作方法によって処方することができる。例えは
、USA、イーストン ペンシルバニア 18042の
マツク・パブリッシング・カンパニー発行のレミングト
ンのPharmaceut+1cal 5cience
s 43章(1970年14版)を参照されたい。Topical formulations include powders, creams, lotions, gels and sprays. These various topical preparations are
It can be formulated by known operating methods. For example, Remington's Pharmaceut+1cal 5science published by Matsuku Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, USA.
See Chapter 43 (14th Edition, 1970).
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態である。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位使用に分割されている。単位使用形態は、例
えは包装した錠剤、カプセルおよびびんまたはアングル
中の粉末のような製剤の不連続な量を含有する包装製剤
であり得る。単位使用形態は、また、カプセル、カシェ
−または錠剤それ自体であってもよいまたはそれはこれ
らの包装形態の何れかの適当な数であってもよい。Preferably, the pharmaceutical formulation is in unit dosage form. In such form, the preparation is divided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a packaged preparation containing discrete quantities of the preparation, such as packaged tablets, capsules, and powders in bottles or angles. The unit dosage form can also be a capsule, cachet, or tablet itself, or it can be the appropriate number of any of these packaged forms.
製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用お
よび活性成分の力価によって50〜50(lvに変化ま
たは調節することができる。The amount of active compound in a unit dose of the formulation can be varied or adjusted from 50 to 50 lv depending on the particular application and the potency of the active ingredient.
抗菌および抗かび剤としての治療的使用においては、本
発明の薬学的方法に利用される化合物は、1ゆ当り約Q
、1〜50wqの初期投与量において投与される。1ゆ
当り約0.5〜10qの投与量範囲が好適である。しか
しながら、投与量は、患者の必要性、治療される病気の
程度お工び使用される化合物によってきまってくる。特
定の状況に対する適当な投与量の決定は、当該技術の熟
練の範囲にある。一般に、治療は、化合物の最適な使用
量エリ少ない少量の投与量ではじめられる。その後、環
境下の最適の効果に達するまで投与量は少量ずつ増加す
る。有利には、全体の1日当りの投与量は、もし必要な
らば分割してそして1日中少量ずつ投与することができ
る。For therapeutic use as antibacterial and antifungal agents, the compounds utilized in the pharmaceutical methods of this invention may contain approximately Q per unit.
, in an initial dose of 1 to 50 wq. A dosage range of about 0.5 to 10 q/yu is preferred. However, the dosage will depend on the needs of the patient, the extent of the disease being treated and the compound used. Determination of the appropriate dosage for a particular situation is within the skill of the art. Generally, treatment is initiated with small doses of the compound that are optimal for use. Thereafter, the dosage is increased in small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. Advantageously, the total daily dosage can be divided, if necessary, and administered in small portions throughout the day.
活性化合物は、また、非経口的または腹腔内的に投与す
ることもできる。遊離塩基または薬学的に許容し得る塩
(シての活性化合物の溶液を1好適にはヒドロキシプロ
ピルセルローズのような界面活性剤と混合した水中で製
造することができる。グリセロール、液状ポリエチレン
グリコールおよびこれらの混合物中でお工び油中で分散
液を製造することもできる。通常の貯蔵および使用条件
下において、これらの製剤は微生物の生長全防止するた
めに防腐剤全含有することができる。The active compounds can also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions of the active compound in the free base or pharmaceutically acceptable salts can be prepared in water, preferably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose, glycerol, liquid polyethylene glycol, and the like. Dispersions may also be prepared in oil in mixtures of the following. Under normal conditions of storage and use, these formulations may contain a preservative to inhibit the growth of microorganisms.
注射使用に適当した薬学的形態は、滅菌水溶液または分
散液および滅菌された注射用に使用できる溶液または分
散液の即席製剤のための滅菌粉剤全包含する。すべての
場合において、形態は滅菌されていなければならないそ
して容易に注射できる程度に液体でなけれはならない。The pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists.
それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければなら
ないそして細菌およびかびのような微生物の不純化作用
に対して保存されなければならない。担体は、例えば水
、エタノール、ポリオール(例えはグリセロール、プロ
ピレンf IJコールおよび液状ポリエチレングリコー
ルなど)、これらの適当な混合物および植物油金含有す
る溶剤または分散媒質であり得る。適当な流動性は、例
えはレシチンのよりな被覆剤の使用によって、分散液の
場合における必要な粒子サイズの維持によっておよび界
面活性剤の使用によって維持することができる。微生物
の作用の防止は、種々な抗細菌お工び抗かび剤例えはパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ンルビン酸、
チメロサルなどによって行うことができる。It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and molds. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyols such as glycerol, propylene fIJ col and liquid polyethylene glycol, suitable mixtures thereof, and vegetable oils. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of additional coatings of lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants. To prevent the action of microorganisms, various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, rubic acid,
This can be done by thimerosal and others.
多くの場合において、等張剤例えば糖または塩化ナトリ
ウムを含有せしめることが好適である。In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, such as sugars or sodium chloride.
注射用組成物の延長された吸収は、組成物に吸収遅延剤
例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチン全
使用することによって行うことができる。Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use in the composition of absorption delaying agents, such as aluminum monostearate and gelatin.
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を必要に応じ
て前述した稙々な他の成分を有する適当な溶剤中に混合
しそして次でp過滅菌することによって製造される。一
般に、分散液は、種々な滅菌した活性成分を基分散媒質
および前述したものからの必要な他の成分全含有する滅
菌ベヒクルに混合することll′c工って製造される。Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the active compounds in the required amount in the appropriate solvent with the appropriate other ingredients enumerated above, as required, and subjecting to supersterilization. Generally, dispersions are prepared by incorporating the various sterilized active ingredients into a sterile vehicle containing the basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above.
滅菌注射用溶液の製造に使用される滅菌粉末の場合にお
いては、好適な製法は前述した滅菌p過溶液から活性成
分十何れかの他の所望の成分の粉末を与える真空乾燥お
よび凍結乾燥技術である。In the case of sterile powders used for the manufacture of sterile injectable solutions, preferred manufacturing methods include the vacuum drying and lyophilization techniques which yield powders of the active ingredient or any other desired ingredients from the sterile perfusate solution described above. be.
本明細書において使用されるパ薬学的に許容し得る担体
”なる語は、何れかのおよびすべての溶剤、分散媒質、
被覆剤、抗細菌および抗かび剤、等張剤および吸収遅延
剤などを包含する。As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any and all solvents, dispersion media,
Includes coating agents, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and absorption delaying agents, and the like.
薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および剤の
使用は、当該技術においてよく知られている。何れかの
在来の媒5iまたは剤が活性成分と非相容性である限り
の場合以外は、治療組成物におけるその使用が企図され
る。補助的な活性・な成分もまた組成物に混合すること
ができる。The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except insofar as any conventional vehicle or agent is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic compositions is contemplated. Supplementary active ingredients can also be incorporated into the compositions.
投与の容易さおよび投与量の一様性のために非経口的組
成物を使用単位形態で処方することが特に有利である。It is especially advantageous to formulate parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage.
ここに使用される使用単位形態は、治療される哺乳患者
に対する単位投与量として適当した物理的に不連続の単
位を意味する。それぞれの単位は必要な薬学的担体と一
緒にした所望の治療作用を生ずるように計算された活性
物質の予定された量を含有する。本発明の新規な使用単
位形態に対する明細は、直接(a)活性物質の特有の特
性および達成される特定の治療効果および(b)身体の
健康が本明細書に詳述した工うに害される病状を有する
生体患者の病気の治療のためにこのような活性物質を配
合する技術に固有の制限によってきまってくる。Use unit form as used herein refers to physically discrete units suitable as unit doses for the nursing patient being treated. Each unit contains a predetermined quantity of active substance calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. Specifications for the novel use unit forms of the present invention are directly related to (a) the unique properties of the active substances and the particular therapeutic effects achieved and (b) the medical conditions in which the health of the body is impaired by the treatments detailed herein. are determined by the limitations inherent in the technology of formulating such active substances for the treatment of diseases in living patients with.
主活性成分は、有利な且つ有効な投与のために有効な量
で前述したような使用単位形態で適当な薬学的に許容し
得る担体と配合する。単位使用形態は、例えば約Q、1
〜5oo11vの範囲の量で主活性化合物を含有するこ
とができる。約α5〜250■が好適である。割合で示
すと、活性化合物なま一般に担体1ml当り約01〜5
00■で存在する。補助的な活性成分を含有する組成物
の場合においては、投与量は通常の投与量および前記成
分の投与方法によって決定される。治療される哺乳患者
に対する1日当りの非経口的投与量はQ、11旬〜io
owkgの範囲にある。好適な1日当りの使用量範囲は
、CL 3 WA9〜101勺である。The principal active ingredient is combined with a suitable pharmaceutically acceptable carrier in unit use form as hereinbefore described in an effective amount for convenient and effective administration. The unit usage form is, for example, approximately Q, 1
The main active compound can be contained in amounts ranging from -5oo11v. Approximately α5 to 250 μ is suitable. Expressed in proportions, the active compound is generally about 0.1 to 5 per ml of carrier.
Exists at 00■. In the case of compositions containing supplementary active ingredients, the dosage will be determined by the usual dosage and method of administration of said ingredients. The daily parenteral dosage for the nursing patient being treated is Q, 11-io.
in the owkg range. A preferred daily usage range is 9-101 g of CL 3 WA.
以下の非限定的な例は、本発明の化合物を製造する本発
明の好適な方法を示す。The following non-limiting examples illustrate preferred methods of the invention for making compounds of the invention.
例 1
1−[(2−(ジメチルアミノ)エチル〕アミン〕−4
−[(2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕アミン〕−9H−チオキサンチン−9−オン三塩酸塩
1−[(2−(ジメチルアミノ)エチル)アミン〕−4
−アミノチオ−キサンテノン(5,Of。Example 1 1-[(2-(dimethylamino)ethyl]amine]-4
-[(2-((2-hydroxyethyl)amine]ethyl]amine]-9H-thioxanthine-9-one trihydrochloride 1-[(2-(dimethylamino)ethyl)amine]-4
-Aminothio-xanthenone (5, Of.
0.016モル)および3−β−クロロエチルオキサゾ
リジノン10Fの混合物をアルゴンでa5時間フラッシ
ュしそして油浴中で100℃で8時間加熱する。反応混
合物’i CH2Ct2250 mおよび2NNaOH
250mに溶解する。有機層i 2NNaOH250−
で抽出する。有機層を合し、水で洗滌し、MgSO4上
で乾燥しそして真空蒸発乾個する。得られた固体’k、
a5cmの外部直径含有するカラム中のシリカゲル41
0f’を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理す
ることによって精製する。CH2C22: Ml130
H(11: 1 )で溶離して赤色の固体として3−[
2−[[1−CC2−Cジメチルアミノ)エチル〕アミ
ノ〕−9−オキソ−9H−チオキサンチン−4−イル〕
−アiノ〕エチル〕−2−オキサゾリジノン2.2tk
得る。A mixture of 0.016 mol) and 3-β-chloroethyloxazolidinone 10F is flushed with argon for a5 hours and heated in an oil bath at 100° C. for 8 hours. Reaction mixture'i CH2Ct2250 m and 2N NaOH
Dissolves in 250m. Organic layer i 2NNaOH250-
Extract with The organic layers are combined, washed with water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness in vacuo. The obtained solid 'k,
Silica gel 41 in a column containing an external diameter of a5 cm
Purify by flash chromatography using Of'. CH2C22: Ml130
3-[ as a red solid eluting with H (11:1)
2-[[1-CC2-Cdimethylamino)ethyl]amino]-9-oxo-9H-thioxanthine-4-yl]
-ino]ethyl]-2-oxazolidinone 2.2tk
obtain.
これf MeOH中の2N KOH20m、水10mお
よびテトラヒドロフラン10−に溶解し、アルゴンでフ
ラッシュしそして一夜加熱還流する。有機物質を臭突除
去し、水40−を加えそして混合物を塩化メチレンで抽
出する。抽出PKt水で洗滌し、MgSO4上で乾燥し
そして濃縮乾個する。This is dissolved in 20 m of 2N KOH in MeOH, 10 m of water and 10 m of tetrahydrofuran, flushed with argon and heated to reflux overnight. The organic material is stripped off, 40% of water is added and the mixture is extracted with methylene chloride. The extracted PKt is washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness.
赤色の固体全シリカゲル1801および501gの力2
ムを使用してフラッシュクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製する。cncz2:MeOH: Ets
N (49: 49 : 2 )で浴離しそして蒸発し
て生成物14f’e得、これk EtOH40−に浴解
しそしてガス状HCtで飽和した大なる容量の2−グロ
パノールに加える。混合物全蒸気浴上でおだやかに加温
し、冷却しそして濾過して黄色の固体として生成物1.
6ft−得る。融点260℃(分解)。Red solid all silica gel 1801 and 501g force 2
Purify by flash chromatography using chromatography. cncz2:MeOH:Ets
Stripping and evaporation with N (49:49:2) gave the product 14f'e, which was dissolved in KEtOH40- and added to a large volume of 2-gropanol saturated with gaseous HCt. The mixture was warmed gently on a steam bath, cooled and filtered to give the product 1. as a yellow solid.
Get 6ft. Melting point: 260°C (decomposed).
同様にして次の化合物を製造し得る。The following compounds can be prepared in a similar manner.
1−([−(ツメチルアミン)プロピル〕アミン〕−4
−アミノチオキサンテノンから1−CC3−Cジメチル
アミノ)グロビル〕アミノ〕−4−([2−(2−(2
−ヒドロキシエチル)アミノ〕エチル〕アミノ]−9H
−チオキサンチン−9−オン、
1−[[3−(ノメチルアZ〕)プロピル〕アミノ〕−
7−メドキシー4−アきノチオキサンテノンから1−(
(3−(ゾメチルア建])プロピルコアミノ)−4−[
(2−[2−(2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル
〕アミノ〕−7−メドキシー9H−チオキサンチン−9
−オン、1〜[[2−(ジエチルアミノ)エチル〕アミ
ン〕−6−メドキシー4−アミノチオキサンテノンから
1−02−(ジエチルアミノ)エチルコアミノ]−4−
[[2−((2−ヒドロキシエチル)アミン〕エチル〕
アミノ〕−6−メドキシー9H−チオキサンチン−9−
オン。1-([-(trimethylamine)propyl]amine]-4
-Aminothioxanthenone to 1-CC3-Cdimethylamino)globyl]amino]-4-([2-(2-(2
-hydroxyethyl)amino]ethyl]amino]-9H
-thioxanthine-9-one, 1-[[3-(nomethylaz])propyl]amino]-
7-Medoxy 4-acynothioxanthenon to 1-(
(3-(zomethyla-den)propylcoamino)-4-[
(2-[2-(2-hydroxyethyl)amine]ethyl]amino]-7-medoxy9H-thioxanthine-9
-one, 1-[[2-(diethylamino)ethyl]amine]-6-medoxy 4-aminothioxanthenone to 1-02-(diethylamino)ethylcoamino]-4-
[[2-((2-hydroxyethyl)amine]ethyl]
amino]-6-medoxy 9H-thioxanthine-9-
on.
例 2
4−((2−アミノエチ/I/)アミン) −1−[[
2−(ジメチルアミノ)エチル]アミン)−9H−チオ
キサンチン−9−オン場酸塩
エタノール9〇−中の1−〔(2−<ツメチルアミノ)
エチル〕−アミノ〕−4−アミノチオキサンテノン4.
0f(0,013モル)および2−プロモエチルア之ン
臭化水素酸塩ao t ((Lo 39モル)の混合物
を5日間加熱還流する。更に2−プロモエチルアンン臭
化水素酸塩8tおよび水1〇−會加えそして加熱を4日
間つづける。Example 2 4-((2-aminoethyl/I/)amine) -1-[[
2-(dimethylamino)ethyl]amine)-9H-thioxanthine-9-onbate 1-[(2-<trimethylamino) in ethanol 90-
Ethyl]-amino]-4-aminothioxanthenone 4.
A mixture of 0f (0,013 mol) and 2-promoethylane hydrobromide aot ((Lo 39 mol)) is heated under reflux for 5 days. In addition, 8 t of 2-promoethylane hydrobromide and water are heated under reflux for 5 days. 10-Add and continue heating for 4 days.
反応混合物を真空濃縮しそしてエタノール505g會加
える。固体を集め、エタノールで洗滌しそして60℃で
真空乾燥して赤色の固体7t″fc得る。この物質を水
200−に溶解し、炉遇しそして2N NH,OH26
mj’を加える。混合物を塩化メチレンで抽出し、Mg
SO4上で乾燥しそして真空濃縮して赤色の油七得る。The reaction mixture is concentrated in vacuo and 505 g of ethanol are added. The solid was collected, washed with ethanol and dried in vacuo at 60° C. to give a red solid 7t″fc. This material was dissolved in 200°C of water, heated and diluted with 2N NH,OH26
Add mj'. The mixture was extracted with methylene chloride and Mg
Dry over SO4 and concentrate in vacuo to give a red oil.
この油は固化する(49)。100謁のカラム中のシリ
カゲル240を上でフラッシュクロマトグラフィー処理
することによって精製しそしてCH2Cl2: MeO
H(1: 1 )で溶離して出発物質を除去しそして次
にCH2Ct2/’MeO’k17’F−tsN (4
9: 49 : 2 )で溶離して生成物2.3tk得
る。この固体全エタノール90−に溶解しそしてガス状
塩化水素で飽和した2−グロノ9ノールで処理して生成
物2.5 f t−得る。融点264℃(分解)。This oil solidifies (49). Purified by flash chromatography on silica gel 240 in a 100 column and CH2Cl2:MeO
Starting material was removed by elution with H (1:1) and then CH2Ct2/'MeO'k17'F-tsN (4
9:49:2) to give 2.3tk of product. This solid was dissolved in 90% of total ethanol and treated with 2-gulononol saturated with gaseous hydrogen chloride to give 2.5 ft of product. Melting point: 264°C (decomposed).
同様にして次の化合物を製造することができる。The following compounds can be produced in a similar manner.
1−[:Ij −(ジメチルアミノ)プロピル〕アミン
〕−4−アミノ−チオキサンテノンから4−〔(2−ア
ミノエチル)アミノ]−1−(:(5−(ジメチルアミ
ン)プロピル〕アミン) −9)1−チオキサンチン−
9−オン、
1−[:(:3− (ジメチルアミノ)プロピル]アミ
ノ〕−7−メドキシー4−アミノ−チオキサンチンから
4−((2−アミノエチル)アミン〕−1−([−(ジ
メチルアミノ)グロビル〕アミン〕−7−メドキクー9
H−チオキサンテン−9−オン、
1−1:[2−(ジエチルアミノ)エチル〕アミン〕−
6−メドキシー4−7ミノーチオキサンテノンから4−
((2−アミノエチル)アミノ〕−1−C[2−(?)
エチルアミノ)エチル〕アミノ]−6−メト中シー9H
−チオキサンチン−9〜オン。1-[:Ij -(dimethylamino)propyl]amine]-4-amino-thioxanthenone to 4-[(2-aminoethyl)amino]-1-(:(5-(dimethylamine)propyl)amine) -9 ) 1-thioxanthine-
9-one, 1-[:(:3-(dimethylamino)propyl]amino]-7-medoxy 4-amino-thioxanthine to 4-((2-aminoethyl)amine]-1-([-(dimethyl Amino) Globil [Amine]-7-Medokichu 9
H-thioxanthene-9-one, 1-1:[2-(diethylamino)ethyl]amine]-
6-Medoxy 4-7 minothioxanthenone to 4-
((2-aminoethyl)amino]-1-C[2-(?)
ethylamino)ethyl]amino]-6-methethyl 9H
-thioxanthin-9-one.
例 3
4−1:(′5−アミノゾロビル)アミノ]−1((2
−(ツメチルアミノ)エチルコアミノ)−9E−チオキ
サンチン−9−オン三塩酸塩
エタノール90−および水10d中の1−((:2−(
ジメチルアミノ)エチル〕アミノ〕−4−アミノチオキ
サンテノン4.0f(Q、013モル)お工び3−ブロ
モプロピルアミン臭化水素酸塩a5f(α039モル)
の混合物を5日間加熱還流する。Example 3 4-1:('5-aminozolobyl)amino]-1((2
-(tumethylamino)ethylcoamino)-9E-thioxanthine-9-one trihydrochloride 1-((:2-(
Dimethylamino)ethyl]amino]-4-aminothioxanthenone 4.0f (Q, 013 mol) and 3-bromopropylamine hydrobromide a5f (α039 mol)
The mixture is heated to reflux for 5 days.
混合物上真空濃縮しそしてエタノール50m1−残留物
に加える。固体を集め、冷エタノールで洗滌しそして1
0℃で真空乾燥して明るいオレンジ色の固体6.5ft
−得る。この物質上水10〇−に溶解し、2N NH4
OH26−で処理し、そして塩化メチレンで抽出する。The mixture is concentrated in vacuo and 50 ml of ethanol is added to the residue. The solid was collected, washed with cold ethanol and
6.5ft of bright orange solid when dried under vacuum at 0°C
- get. Dissolve this substance in 100ml of tap water and add 2N NH4
Treat with OH26- and extract with methylene chloride.
抽出1[’t−Mg804上で乾燥しそして真空濃縮し
て暗赤色の固体五55ft−得る。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル20 Of、カラム直径60I
II+)(CH2Cl2:MeO)1 : EtsN
=49 : 49 : 2 ) k使用して暗赤色の固
体を得る。この物質tエタノール90−に溶解しそして
HCtで飽和した2−プロパツールで処理する。濾過お
よび乾燥によって黄色の固体2、89 ′に得る。Et
OH−H2O(9: 1 ) 200 mから再結晶せ
しめて黄色の固体1.4 ft−得る。融点276〜2
85℃(分解)。Extract 1 ['t - Dry over Mg 804 and concentrate in vacuo to obtain 55 ft. of a dark red solid. Flash chromatography (silica gel 20 Of, column diameter 60I
II+)(CH2Cl2:MeO)1: EtsN
=49:49:2)k to obtain a dark red solid. This material is dissolved in 90% ethanol and treated with 2-propanol saturated with HCt. A yellow solid 2,89' is obtained by filtration and drying. Et
Recrystallization from 200 m of OH-H2O (9:1) gives 1.4 ft of a yellow solid. Melting point 276~2
85°C (decomposition).
式(1)の化合物の製造に対して利用される式(IQ)
のニトロ化合物を以下に記載する。Formula (IQ) utilized for the production of compounds of formula (1)
The nitro compounds are described below.
例 4
1−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ〕−4
−二)ロー9H−チオキサンチン−9−オンキシレン3
5−中のN、N−ツメチルエチレンジアミン931(α
105モル)の溶液’に、10分にわたってキシレン6
5〇−中の1−クロロ−4−二トロチオキサントン(2
4,5f、1084モル)およびに2Co、 (12,
2t 、 0.088モル)の攪拌混合物に滴加する。Example 4 1-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-4
-2) Rho-9H-thioxanthine-9-one xylene 3
N,N-trimethylethylenediamine 931 (α
105 mol) of xylene 6 over 10 minutes.
1-chloro-4-nitrothioxanthone (2
4,5f, 1084 mol) and 2Co, (12,
2t, 0.088 mol) dropwise into the stirred mixture.
混合物’に70℃で1時間加熱し、更にN、N−ジメチ
ル玉チレンジア電ン1.8r(0,088モル)t−加
えそして加熱を更に1時間つづける。混合物を冷却しそ
して固体を集め、冷キシレン、石油エーテルで洗滌し、
乾燥し、水とともにすりつぶしそして70’Cで真空乾
燥して黄色の固体として生成物(24,71)t″得る
。融点177〜179℃。The mixture' was heated at 70 DEG C. for 1 hour, an additional 1.8 r (0,088 mol) of N,N-dimethyldiethylenediane was added and heating was continued for a further 1 hour. Cool the mixture and collect the solids, wash with cold xylene, petroleum ether,
Drying, trituration with water and vacuum drying at 70'C gives the product (24,71)t'' as a yellow solid. Melting point 177-179°C.
過剰のメタンスルホンaKよるメタノール中におけるこ
の物質の溶液の処理は、和尚する塩を与える。融点24
2〜246℃。Treatment of a solution of this material in methanol with excess methanesulfone aK gives a softening salt. Melting point 24
2-246℃.
例 5
l−((3−(ジメチルアミノ)プロピル〕アミノ〕−
4−ニトロ−9)i−チオキサンチン−9−オンN、N
−ジメチルホルムアミド505g中ノN、N−ジメチル
グロピレンジアミンa5 f (2当量)の溶液’I
N、N−ジメチルホルムアミド10〇−中の1−クロロ
−4−ニドロチオキサントン10 f (0,057モ
ル)の懸濁液に一度に加える。Example 5 l-((3-(dimethylamino)propyl]amino]-
4-nitro-9) i-thioxanthine-9-one N,N
- A solution of N,N-dimethylglopylenediamine a5f (2 equivalents) in 505 g of dimethylformamide 'I
Add in one portion to a suspension of 10 f (0,057 mol) of 1-chloro-4-nidrothioxanthone in 100 N,N-dimethylformamide.
混合物を室温で5時間攪拌しそして次に蒸気浴上で05
時間加熱する。混合物を室温に冷却しセして2−ゾロパ
ノール100−t−加える。0℃で2時間冷却して固体
t−得、この固体を集め、順次に2−ゾc2/fノール
、水および2−プロパツールで洗滌し、そして60℃で
16時間真空乾燥して黄色の固体として生成物IG、2
ft”得る。The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then heated on a steam bath for 0.5 hours.
Heat for an hour. The mixture was cooled to room temperature, cooled and 100 m of 2-zolopanol was added. Cooling at 0°C for 2 hours gave a solid t-, which was collected, washed sequentially with 2-zoc2/f-nol, water and 2-propanol, and vacuum dried at 60°C for 16 hours to give a yellow color. Product IG, 2 as a solid
Get ft”.
融点105〜108℃。Melting point: 105-108°C.
同様にして、1−クロロ−7−メドキシー4−ニドロチ
オキサントンaOtおよびN、N−ジメチルエチレンジ
アミン5.6fから1−((2−(ジメチルアミノ)エ
チル〕アミノ〕−7−メドキシー4−ニトロ−9H−チ
オキサンチン−9−オン7、2 fが製造される。融点
190〜192℃。Similarly, from 1-chloro-7-medoxy-4-nidrothioxanthone aOt and N,N-dimethylethylenediamine 5.6f, 1-((2-(dimethylamino)ethyl]amino]-7-medoxy4-nitro- 9H-thioxanthin-9-one 7,2f is prepared. Melting point 190-192°C.
同様圧して、1−クロロ−6−メドキシー4−二トロチ
オキサントン0.99tおよびN、N−ジエチルエチレ
ンジアミン[L67 fカラ1−((2,−(ジメチル
アミノ)エチル〕アミノ〕−6−メドキシー4−二トロ
ー9H−チオキサンチン−9−オン0.98tが製造さ
れる。融点144〜145℃。At the same pressure, 0.99 t of 1-chloro-6-medoxy-4-nitrothioxanthone and N,N-diethylethylenediamine [L67 f color 1-((2,-(dimethylamino)ethyl]amino]-6-medoxy 4 0.98 t of -nitro 9H-thioxanthin-9-one is produced, melting point 144-145°C.
同様にして、1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−二トロ
チオキサントン10?およびN、N −ジメチルエチレ
ンジアミン5.7tかう1−[[2−(ジメチルアミノ
)エチル〕72ノ〕−7−ヒドロキシ−4−ニトロ−9
H−チオ午サンテンー9−オン7.2fが製造される。Similarly, 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone 10? and N,N-dimethylethylenediamine 5.7t 1-[[2-(dimethylamino)ethyl]72]-7-hydroxy-4-nitro-9
7.2f of H-thiosanten-9-one is produced.
融点>300’C0同様にして、1−クロロ−7−ヒド
ロキシ−4−二トロチオキサントン10fおよびN、N
−ジエチルエチレンジアミンhstから黄褐色ノ固体
として1−(C2−(ジメチルアミノ)エチル]アZノ
〕−7−ヒドロキシ−4−二トロー9H−チオキサンチ
ン−9−オン7、5 fが得られる。これは、更に精製
することなしに使用した。Melting point >300'C0 Similarly, 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone 10f and N,N
-Diethylethylenediamine hst gives 1-(C2-(dimethylamino)ethyl]aZno]-7-hydroxy-4-nitro 9H-thioxanthine-9-one 7,5f as a tan solid. This was used without further purification.
必要な1−クロロ−7−メドキンー4−二トロチオキサ
ントンは以下のようにして製造される。トルエン60〇
−中の2−(5−クロロ−2−ニトロフェニルチオ)−
5−メトキシ安息香酸11 a5 t (0,55モル
)および塩化チオニル131−の混合物t−、1.5時
間加熱還流する。The required 1-chloro-7-medquin-4-nitrothioxanthone is produced as follows. 2-(5-chloro-2-nitrophenylthio)- in toluene 600-
A mixture of 5-methoxybenzoic acid 11a5t (0.55 mol) and thionyl chloride 131- is heated under reflux for 1.5 hours.
混合物全真空濃縮しそして得られた固体を加熱Leがら
ニトロベンゼン950−に溶解しそして次に水浴中で0
℃に冷却する。塩化アル1=クムC44,2f)’fl
:冷却しながらa5時間にわたって少量ずつ加えそして
次に混合物を室温となしそして一夜攪拌する。混合−全
冷水57に注加する。できる限り多くの水層を傾瀉分離
する。The mixture was concentrated in vacuo and the resulting solid was dissolved in nitrobenzene 950°C under heating and then dissolved in a water bath at 0.0
Cool to ℃. Al chloride 1=cum C44,2f)'fl
Add portionwise with cooling over a period of 5 hours and then bring the mixture to room temperature and stir overnight. Mix - Add to total cold water 57. Decant out as much of the aqueous layer as possible.
残留物上メタノール1!すって2回すりつぶしそして次
にメタノール2!ずつで2回すりつぶす。油をメタノー
ル4Jとともにすりつぶしそして固体を得る。これをメ
タノールで洗滌しそして75℃で真空乾燥して褐色がか
った黄色の固体として生成物72.7tl:得る。融点
265〜240℃。1 methanol on the residue! Grind twice and then methanol 2 times! Grind twice. Triturate the oil with 4 J of methanol and obtain a solid. This is washed with methanol and dried under vacuum at 75° C. to give 72.7 tl of product as a brownish-yellow solid. Melting point 265-240°C.
必!12−(5−クロロ−2−二トロフェニルチオ)−
5−メトキシ安息香酸は、以下のようにして製造される
。50%水性水酸化ナトリウム44d(1,05モル)
金含有する水70〇−中の2−アミノ−5−メトキシ安
息香酸9A5fC0,56モル)および亜硝酸ナトリウ
ム3a6f(0,56モル)の溶液を窒素で掃遇しそし
て窒素下において水塩浴中で一10℃に冷却した濃塩酸
175−および氷230rの攪拌混合物に滴加する。混
合物上〇℃で1時間攪拌し、酢酸カリウムで中和してp
H5,1となしそして窒素圧を使用して添加漏斗に移す
。添加漏斗’に、80℃に加熱した水94〇−中のカリ
ウムエチルキサンテート(2599,1,6−T−ル)
の溶at−含有する5にフラスコに結合させそしてノ
アゾニウム塩を温度’t−75〜80℃に保持しながら
1時間にわたって細い流れで加える。熱反応混合物にナ
トリウムジチオナイ)97.5r(0,56モル)を加
えそして混合物を次に20℃に冷却しそして窒素で濃塩
酸(200m)で酸性にしてpH2,4にする。Must! 12-(5-chloro-2-nitrophenylthio)-
5-methoxybenzoic acid is produced as follows. 50% aqueous sodium hydroxide 44d (1.05 mol)
A solution of 2-amino-5-methoxybenzoic acid 9A5fC (0,56 mol) and sodium nitrite 3a6f (0,56 mol) in gold-containing water was purged with nitrogen and under nitrogen in an aqueous salt bath. is added dropwise to a stirred mixture of 175 ml of concentrated hydrochloric acid and 230 ml of ice cooled to -10°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, neutralized with potassium acetate, and p
Add H5,1 and transfer to addition funnel using nitrogen pressure. In an addition funnel, add potassium ethyl xanthate (2599,1,6-T) in 94°C of water heated to 80°C.
The melt containing 5 is combined in the flask and the noazonium salt is added in a thin stream over a period of 1 hour while maintaining the temperature at -75-80°C. 97.5 r (0.56 mol) of sodium dithionate are added to the hot reaction mixture and the mixture is then cooled to 20° C. and acidified with nitrogen and concentrated hydrochloric acid (200 m) to pH 2.4.
塩化メチレン(1,27)?加え、混合物をはけしく攪
拌しそして不溶性物質t−濾過によって除去する。溶液
を可能な限り多量の窒素下に保持しながら、塩化メチレ
ン層を分離しそして水性層t−再び塩化メチレン(1,
27)で抽出する0合した抽出液t−MgSO4上で乾
燥し、50℃で真空濃縮しそして粗製のチオールをエタ
ノール47〇−とともに加温しそして窒素下でナトリウ
ムエトキッド(ナトリウム25.8?およびエタノール
1.1!から製造した)中の2.4−ジクロロニトロベ
ンゼン107.51の溶液に加える。混合物全窒素下で
1時間加熱還流し、冷却しそして溶剤【真全除去する。Methylene chloride (1,27)? The mixture is stirred vigorously and the insoluble material is removed by t-filtration. Keeping the solution under as much nitrogen as possible, separate the methylene chloride layer and add the aqueous layer t- again to methylene chloride (1,
The combined extracts are extracted with t-MgSO4, dried over t-MgSO4, concentrated in vacuo at 50°C and the crude thiol is warmed with 470°C of ethanol and extracted with sodium ethoxylate (25.8% sodium chloride) under nitrogen. and ethanol (prepared from 1.1!) to a solution of 107.51 of 2,4-dichloronitrobenzene. The mixture was heated to reflux under total nitrogen for 1 hour, cooled and the solvent was completely removed.
残留物を水17お工びエーテル1iにとる。エーテル層
を除去しそして水性層tエーテル17ずつで2回以上洗
滌する。水性層t−濃塩酵(50m)で酸性にしそして
固体を集め、水で洗滌しそして真空乾燥する。固体(9
9,2f)をトルエン2.6Jから再結晶せしめて生成
物53.8fを得る。融点178〜186℃。これは、
次の工程に使用するのに十分に純粋である。Take up the residue in 17 parts water and 1 part ether. The ether layer is removed and the aqueous layer is washed two more times with 17 parts of ether. The aqueous layer is acidified with concentrated salt fermentation (50 m) and the solid is collected, washed with water and dried in vacuo. Solid (9
9.2f) is recrystallized from 2.6 J of toluene to obtain product 53.8f. Melting point: 178-186°C. this is,
Pure enough to use in next step.
必要な1−クロロ−6−メドキシー4−ニドロチオキサ
ントンは以下のようにして製造される。0℃に冷却した
テトラヒドロアラン50〇−中のNaHの予備洗滌(ペ
ンタン)懸濁液に、約25分にわたってテトラヒト07
ラン200−中の2,6−ジクロロ−5−二トロ安息香
酸35.4Fの溶液t″滴加する。約5分後に、テトラ
上29フ2フ50
チオール20tの溶液を加えそして混合物を周囲温度に
徐々になるようにして20時間攪拌する。混合物t−1
0%水性塩rR浴液で処理し、酢酸エチルに抽出し、乾
燥しそして溶剤?真空除去する。オレンジ色のゴム状物
全塩化メチレン:メタノール;酢酸の90:5:α5混
合物を使用して5102上の7ラツシユクロマトグラフ
イー処理によって精製する。得られtこ油は、次の工程
に使用するのに十分純粋である。トリフルオロ酢酸12
〇−中のこの物質(24.El)の溶液を、トリフルオ
ロ酢酸無水物60−で処理しそして室温で60分攪拌せ
しめる。溶液tアセトニトリルでうすめ、そして、沈澱
を集めそして沸騰アセトニトリルとともにすりつぶして
生成物15、Elk得る。融点254〜258℃。The required 1-chloro-6-medoxy-4-nidrothioxanthone is produced as follows. Tetrahydroalane 07 was added to a prewashed (pentane) suspension of NaH in tetrahydroalane 500 cooled to 0°C for about 25 minutes.
A solution of 35.4 F of 2,6-dichloro-5-nitrobenzoic acid in run 200-t" drops is added. After about 5 minutes, a solution of 20 T of 29 F-50 thiol on tetra is added and the mixture is Stir for 20 hours while gradually increasing the temperature.Mixture t-1
Treat with 0% aqueous salt rR bath, extract into ethyl acetate, dry and remove solvent. Vacuum remove. The orange gum is purified by 7-wash chromatography on a 5102 using a 90:5:α5 mixture of total methylene chloride:methanol;acetic acid. The resulting oil is pure enough to be used in the next step. Trifluoroacetic acid 12
A solution of this material (24.El) in 0- is treated with trifluoroacetic anhydride 60- and allowed to stir at room temperature for 60 minutes. Solution t is diluted with acetonitrile and the precipitate is collected and triturated with boiling acetonitrile to yield product 15, Elk. Melting point 254-258°C.
必要な1−クロロ−7−ヒドロキシ−4−二トロチオキ
サントンは次のようにして製造される。塩化メチレン5
0ゴ中の1−クロロ−7−メドキシー4−ニトロ−チオ
キサントン5.Ofの懸濁液に、塩化メチレン中の三臭
化硼素20d(IM)’を加える。混合物t−2日間攪
拌しそして更に三臭化硼素20−を加える。混合物を室
温で3時間攪拌しそして2時間加熱還流する。The required 1-chloro-7-hydroxy-4-nitrothioxanthone is produced as follows. methylene chloride 5
1-chloro-7-medoxy 4-nitro-thioxanthone in Ogo5. To the suspension of Of is added 20d(IM)' of boron tribromide in methylene chloride. The mixture was stirred for 2 days and an additional 20 hours of boron tribromide was added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours and heated to reflux for 2 hours.
更に三臭化硼素20dt″加えそして混合物上2時間加
熱還流する。混合物を水浴中で冷却しそしてメタノール
50d’t−注意深く加える。浴液t1時間加熱還流し
そして溶剤を真空除去する。Another 20 dt" of boron tribromide is added and the mixture is heated to reflux for 2 hours. The mixture is cooled in a water bath and 50 d't of methanol is carefully added. The bath is heated to reflux for 1 hour and the solvent is removed in vacuo.
残留物をエタノール約50−中で煮沸し、集めそして熱
エタノールで再処理してオレンジ色の粉末として生成物
?得る。融点240〜254℃(分解)。The residue was boiled in about 50 ml of ethanol, collected and reprocessed with hot ethanol to give the product as an orange powder. obtain. Melting point 240-254°C (decomposed).
Claims (1)
または1〜4個の炭素原子のアルコキシであり、Aおよ
びBはそれぞれ独立して置換されていないかまたはヒド
ロキシルによって置換されている2〜5個の炭素原子の
直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、八〜B4
はそれぞれ独立して水素または置換されていないかまた
はヒドロキシルによって置換されている1〜4個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそしてへ
およびP2またはB3およびB4は一緒になっている場
合は 〔式中nおよびmはそれぞれ2〜5の整数でありそして
Wは1個の直接的な結合または0、SまたはN得(式中
B9は水素または置換されていないかまたはヒドロキシ
ルによって置換されている1〜4個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルである〕である〕七示す。 2)R5〜Fl、が水素である前記%軒請求の範囲第1
項記載の化合物。 3) AおよびBがそれぞれ独立してエチレンまたはノ
ロピレンである前記特許請求の範囲第2項記載の化合物
。 4)馬〜B4がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル
またはヒドロキシエチルである前記特許請求の範囲第3
項記載の化合物。 5)1−[:[2−(ジメチルアミノ)エチルコアミノ
)−4−(〔2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ〕
エチル〕−アミノ〕−9H−チオキサンチン−9−オン
である前記特許請求の範囲第4項記載の化合物。 6)4−[(2−アミノエチル)アミン〕−1−([2
−(ジメチルアミノ)エチル〕アミン〕−9H−チオキ
サンチン−9−オンである前記特許請求の範囲第4項記
載の化合物。 7) 4−[:(3−アミノエチル)アミノ]−([:
2−(ジメチルアミノ)エチル〕アミン〕−9H−チオ
キサンチン−9−オンである前記特許請求の範囲第4項
記載の化合物。 8)医薬的に許容し得る担体と一緒にした前記特許請求
の範囲第1項記載の化合物の有効量からなる薬学的組成
物。 9)前記特許請求の範囲第8項記載の薬学的組成物を必
要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微
生物感染を治療する方法。 10)前記特許請求の範囲第8項記載の薬学的組成物を
必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の
白血病を治療する方法。 11)酸受容体の存在下において式 の化合物を式 X−B−旧3R4 (式中Xは−・ロゲンである)の化合物と反応せしめる
ことからなる前記特許請求の範囲第1項記載の化合物の
製法。 の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 式中、l115〜P8はそれぞれ独立して水素、ヒドロ
キシまたは1〜4個の炭素原子のアルコキシであり、A
およびBはそれぞれ独立して置換されていないかまたは
ヒドロキシルによって置換されている2〜5個の炭素原
子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、n1
〜B4はそれぞれ独立して水素または置換されていない
かまたはヒドロキシによって置換されている1〜4個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキルでありそし
てR1およびR2は一緒になっている場合は 〔式中nおよびmはそれぞれ2〜3の整数でありそして
Wは1個の直接的結合またはolstたはNR,(式中
R9は水素または置換されていないかまたはヒドロキシ
ルによって置換されている1〜4個の炭素原子の直鎖状
または有枝鎖状のアルキルである)である〕を示す。Claims: A compound of: and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. where B5-R8 are each independently hydrogen, hydroxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A and B are each independently unsubstituted or substituted with hydroxyl 2 to 5 straight or branched alkylene chain of 8 to B4 carbon atoms;
are each independently hydrogen or straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms unsubstituted or substituted by hydroxyl and P2 or B3 and B4 together [wherein n and m are each an integer of 2 to 5 and W is one direct bond or 0, S or N (wherein B9 is hydrogen or unsubstituted or straight-chain or branched-chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms substituted by hydroxyl]. 2) R5 to Fl are hydrogen. 1
Compounds described in Section. 3) A compound according to claim 2, wherein A and B are each independently ethylene or nolopyrene. 4) Claim 3, wherein B4 is each independently hydrogen, methyl, ethyl or hydroxyethyl.
Compounds described in Section. 5) 1-[:[2-(dimethylamino)ethylcoamino)-4-([2-((2-hydroxyethyl)amino]
5. The compound according to claim 4, which is ethyl]-amino]-9H-thioxanthine-9-one. 6) 4-[(2-aminoethyl)amine]-1-([2
-(dimethylamino)ethyl]amine]-9H-thioxanthin-9-one. 7) 4-[:(3-aminoethyl)amino]-([:
The compound according to claim 4, which is 2-(dimethylamino)ethyl]amine]-9H-thioxanthin-9-one. 8) A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to claim 1 in association with a pharmaceutically acceptable carrier. 9) A method for treating microbial infection in a mammal, which comprises administering the pharmaceutical composition according to claim 8 to a mammal in need thereof. 10) A method for treating leukemia in a mammal, which comprises administering the pharmaceutical composition according to claim 8 to a mammal in need thereof. 11) A compound according to claim 1, which comprises reacting a compound of the formula with a compound of the formula manufacturing method. and its pharmaceutically acceptable acid addition salts. In the formula, l115 to P8 are each independently hydrogen, hydroxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and A
and B are each independently a straight or branched alkylene chain of 2 to 5 carbon atoms, unsubstituted or substituted by hydroxyl, and n1
~B4 are each independently hydrogen or a straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms unsubstituted or substituted by hydroxy and R1 and R2 taken together [wherein n and m are each an integer from 2 to 3 and W is one direct bond or olst or NR, (wherein R9 is hydrogen or unsubstituted or substituted by hydroxyl; is a straight-chain or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57746184A | 1984-02-06 | 1984-02-06 | |
US577461 | 1984-02-06 | ||
US689058 | 2000-10-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60202879A true JPS60202879A (en) | 1985-10-14 |
Family
ID=24308838
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019085A Pending JPS60202879A (en) | 1984-02-06 | 1985-02-06 | 1,4-aminoalkylamino-9h-thioxanthene-9-one |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60202879A (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4688383B2 (en) * | 1999-07-09 | 2011-05-25 | 宇部興産株式会社 | Method for producing dibenzothiazepine derivatives |
JP2011126887A (en) * | 2011-01-11 | 2011-06-30 | Ube Industries Ltd | Method for producing dibenzothiazepine derivative |
-
1985
- 1985-02-06 JP JP2019085A patent/JPS60202879A/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4688383B2 (en) * | 1999-07-09 | 2011-05-25 | 宇部興産株式会社 | Method for producing dibenzothiazepine derivatives |
JP2011126887A (en) * | 2011-01-11 | 2011-06-30 | Ube Industries Ltd | Method for producing dibenzothiazepine derivative |
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