JPS6019305B2

JPS6019305B2 - Dihydrobenzofuran derivative

Info

Publication number: JPS6019305B2
Application number: JP7919876A
Authority: JP
Inventors: 富雄室; 達中尾; 太一岡; 修矢岡; 幸雄滝川
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1976-07-02
Filing date: 1976-07-02
Publication date: 1985-05-15
Also published as: JPS535178A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は一般式〔式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素または低
級アルキルを、Ｒ３は水素、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシを、Ｒ４は水素を、Ｒ５は低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、置換基としてハロゲン、低級アル
キルまたは低級アルコキシを有していてもよいフェニル
、ハロゲンで置換されたペンゾィル、置換基としてハロ
ゲンまたは低級アルキルを有しているペンジル、または
ベンゼン核上が低級アルキルで置換されているフヱニル
チオ低級アルキルを、Ｒ６は水素またはＲ７Ｃ○（但し
、Ｒ７は低級アルキルまたはトリ低級アルコキシフェニ
ルを示す。）を示す。〕で表わされる新規なジヒドロベンゾフラン
誘導体およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩に関
する。上記の一般式〔１〕における記号をより具体的に説明す
ると、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、第
３級ブチルなどを、ハロゲンとは塩素、臭素などを、低
級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシなど
を、ヒドロキシ低級アルキルとはヒドロキシェチル、ヒ
ドロキシプロピルなどを、フェニルチオ低級アルキルと
はフェニルチオェチルなどを、トリ低級アルコキシフェ
ニルとはトリメトキシフヱニルなどを、それぞれ示す。
一般式〔１〕でＲ６が水素の場合、次の■〜■の方法で
製造することが出来る。 ■ 一般式〔式中谷記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物を還元する方法。この還元は、‘ａ｝接触水素添加、すなわち白金、パラ
ジウム炭素などの触媒の存在下、メタノール、エタノ−
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、常
圧あるいは加圧下に、室温あるいは加熱下に水素添加す
ることにより、あるし、は（ｂ’錯金属水素化物、たと
えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中（好ましく
はメタノールとテトラヒドロフランととの混合溶媒中）
、０〜５０ｏで処理することにより実施されうる。 ■ 一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義を、×はハ
ロゲン（塩素、臭素など）を示す。〕で表わされる化合物と、一般式〔式中Ｒ５は前記と同義である。〕で表わされる化合物とを反応させる方法。この反応は、適当な溶媒中、還流下に５〜２０時間程度
加熱することにより行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものはいずれも用いら
れるが、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、ト
ルェン、ジオキサンなどが有利に用いられる。またこの
反応は、脱酸剤を兼ねさせて一般式〔Ｗ〕のアミンを過
剰に用いるか、あるいは脱酸剤としての炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、苛性カリ、苛性ソーダ、トリェチルア
ミン、ピリジンなどの存在下に行われる。■ 一般式〔式中各記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物と、一般式〔式中Ｒ５は前記と同義である。〕で表わされる化合物とを反応させる方法。この反応は、適当な溶媒中、室温あるいは使用する溶媒
の還流下に実施される、溶媒としては、反応を阻害しな
いものはいずれも用いられるが、メタノール、ヱタノー
ル、イソプロ／ぐノールなどのアルコール系溶媒が有利
に用いられる。なかでも、エタノール中、１〜１畑時間還流加熱するの
が好ましい実施方法である。方法■〜■における原料化
合物The present invention is based on the general formula [wherein R1 and R2 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, R3 is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy, R4 is hydrogen, and R5 is lower alkyl, hydroxy lower alkyl, a substituent Phenyl which may have halogen, lower alkyl or lower alkoxy as a substituent, penzoyl substituted with halogen, penzyl having halogen or lower alkyl as a substituent, or benzene nucleus substituted with lower alkyl R6 represents hydrogen or R7C○ (wherein R7 represents lower alkyl or tri-lower alkoxyphenyl). ] and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. To explain the symbols in the above general formula [1] more specifically, lower alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, tertiary butyl, etc., halogen refers to chlorine, bromine, etc., and lower alkoxy refers to methoxy, ethoxy, etc. , propoxy, etc., hydroxy lower alkyl means hydroxyethyl, hydroxypropyl, etc., phenylthio lower alkyl means phenylthioethyl, etc., tri-lower alkoxyphenyl means trimethoxyphenyl, etc., respectively.
When R6 in the general formula [1] is hydrogen, it can be produced by the following methods (1) to (2). ■ General formula [Formula Nakatani symbol has the same meaning as above. ] A method for reducing the compound represented by This reduction is carried out by catalytic hydrogenation, i.e. methanol, ethanol, etc. in the presence of a catalyst such as platinum, palladium on carbon, etc.
By hydrogenating at room temperature or heating in a solvent such as silica, tetrahydrofuran, dioxane, etc. under normal pressure or pressure, methanol , in a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran (preferably in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran)
, 0 to 50o. (2) General formula [In the formula, R1, R2, R3, and R4 have the same meanings as above, and x represents halogen (chlorine, bromine, etc.). ] and the compound represented by the general formula [wherein R5 has the same meaning as above]. ] A method of reacting with a compound represented by This reaction is carried out in a suitable solvent by heating under reflux for about 5 to 20 hours. Any solvent that does not inhibit the reaction may be used, and ethanol, isopropanol, benzene, toluene, dioxane, etc. are advantageously used. In addition, this reaction can be carried out by using an excess amount of the amine of the general formula [W], which also serves as a deoxidizing agent, or by using potassium carbonate as a deoxidizing agent.
It is carried out in the presence of sodium carbonate, caustic potash, caustic soda, triethylamine, pyridine, etc. ■ General formula [Each symbol in the formula has the same meaning as above. ] and the compound represented by the general formula [wherein R5 has the same meaning as above]. ] A method of reacting with a compound represented by This reaction is carried out in a suitable solvent at room temperature or under reflux of the solvent used. As a solvent, any solvent that does not inhibit the reaction can be used, but alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, isopro/gnol, etc. Solvents are advantageously used. Among these, heating under reflux in ethanol for 1 to 1 hour is a preferred implementation method. Raw material compounds in methods ■～■

〔０〕、〔ｍ〕および〔Ｖ〕は次の方法で調製する
ことができる。 ‘１’ 一般式〔ロ〕の化合物の調製方法〔式中各記号
は前記と同義である。〕この反応は、適当な溶媒、たとえばメタノール、エタ
ノール、イソプ口／ぐノール、ベンゼン、トルェン、ジ
オキサンなど中、一般に、溶媒の還流下に行われる。 ‘２１一般式〔ｍ〕の化合物の調製方法〔式中各記号は前記と同義である。〕この反応は、メタノールあるいはテトラヒドロフラン
中、０℃以下で、化合物〔Ｗ〕を水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理することにより行なわれる。 ‘３’ 一般式〔Ｖ〕の化合物の調製方法〔式中各記号
は前記と同義である。〕この反応は、エチルエーテルあるいはテトラヒドロフ
ラン中、苛性ソーダの存在下に、溶媒の還流下に行われ
る。一般式〔１〕でＲ６がＲ７ＣＯ（Ｒ７は前記と同義であ
る。）の場合、次の方法で製造することができる。すなわち
、一般式〔式中各記号は前記と同義である。〕で表わされる化合物と、一般式Ｒ７ＣＯＯ日〔風〕〔式中Ｒ７は前記と同義である。〕で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応
させることにより製造される。一般式〔１′〕の化合物と一般式〔肌〕のカルボン酸を
用いる場合には、反応は一般に例えばピリジン中、トシ
ルクロラィドの存在下に５０〜１００℃に１〜１餌時間
で完結する。また一般式〔１′〕の化合物と一般式〔Ｗ〕のカルボン
酸の反応性誘導体例えば酸無水物、醗ハラィドを用いる
場合には、反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下
に、室温あるいは使用溶媒の還流下に１〜１畑時間で完
結する。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものはいずれ
も使用出来るが、ベンゼン、トルェンなどの芳香族炭化
水素、テトラハイドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ムなどが適当であり、脱酸剤としては炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどの炭酸塩、トリェチルアミン、ピリジ
ンなどが適当である。一般式〔１〕の化合物は、可能な
すべての立体異性体およびその混合物を含むものとする
。必要に応じて、光学活性体を分離し取り出すことが出来
る。上記方法で製造された一般式〔１〕で表わされるジ
ヒドロベンゾフラン議導体は、薬学的に許容される酸付
加塩を通常の方法で製造することが出来る。酸付加塩を製造するための酸としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸などの無機酸、マレィン酸、フマール酸、クエ
ン酸などの有機酸から適時選択することが出来る。かく
して得られる一般式〔１〕の化合物およびその酸付加塩
は降圧、消炎、鎮痛などの作用を有し、医薬として有用
である。次に実施例により、本発明をより具体的に説明する。実施例１２・３−ジヒドロ−２ーメチル−５一〔（４−（３−ク
ロロフエニル）一１−ピベラジニル）アセチル〕ペンゾ
フラン１０．５夕をメタノール１００の【とテトラヒド
ロフラン５０机【からなる溶媒中に溶解し、氷冷下に水
素化ホウ素ナトリウム４．０夕を徐々に加える。添加後室温に一夜放置して生じた結晶を炉取し、ィソプ
ロパノールから再結晶すると、融点１４０〜１４１℃の
１−（２・３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフランー５
ーイル）−２一（４一（３ークロルフエニル）一１ーピ
ベラジニル）−１−エタノール９．０地が得られる。こ
れを３０％塩酸−イソプロパノールで処理してえた結晶
をエタノールとィソプロピルェーテルの混合溶媒で再結
晶すると、融点１３１〜１３が０の−塩酸塩がえられる
。実施例２１−（２・３−ジヒドロ−２−メチルベンゾフランー５
−イル）−２ークロル−１ーエタノール４．２夕、フエ
ニルピベラジン３．９夕、トリエチルアミン５泌をイソ
プロパノール１００肌中に加え、１０時間還流し、減圧
下に濃縮・酢酸エチルで抽出・水洗後、硫酸マグネシウ
ムで脱水乾燥する。減圧下に濃縮してえた油状物を氷袷下に結晶化させ、エ
タノールから再結晶すると、融点１４２〜１４３ｑｏの
１−（２・３ージヒドロー２−メチルベンゾフランー５
ーイル）−２一（４−フエニル−１ーピベラジニル）−
１ーヱタノール５．５夕をえる。これに３０％塩酸イソ
プロパノールを加えた結晶をイソプロパノールから再結
晶すると融点１５２℃（分解）の二塩酸塩が得られる。
実施例３１一（２・３−ジヒドロー２ーメチルベンゾフラン一５
ーイル）エチレンオキサイド３．５夕、４一（４ークロ
ルベンジル）ピベラジン５．０夕をエタノール５０地中
に加え、５時間還流する。減圧下に濃縮してえた結晶をベンゼンから再結晶すると
、融点１７０．５〜１７ｒ０の−（２・３ージヒドロー
２ーメチルベンゾフラン一５−イル）一２−（４一（４
ークロルベンジル）一１−ピベラジニル）−１ーェタノ
ール６０夕が得られる。これを３０％塩酸ーィソプロパ
ノールで処理してえた結晶を、ィソプロパノールから再
結晶すると、融点２７２０の二塩酸塩が得られる。実施
例４１一（２・３ージヒドロー２ーメチルー５ーベンゾフラ
ニル）一２一（４−フエニルー１−ピベラジニル）−１
ーェタ／−ル７．３夕、無水酢酸４私、トリェチルアミ
ン４ｍとをベンゼン１００叫中に加え、水浴上３時間還
流する。反応後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。次
いで減圧下に濃縮、残った油状物に、２０％塩酸ーィソ
プロパノールを加え塩酸塩とし、アルコールから再結晶
すると、無色結晶として融点１８６ｏの１−（２・３ー
ジヒドロー２ーメチルー５−ペンゾフラニル）一２−（
４−フエニル−１−ピベラジニル）エチルアセテート塩
酸塩５．０夕を得る。以下同機の方法を用いて以下の化
合物が製造される。[0], [m] and [V] can be prepared by the following method. '1' Method for preparing a compound of general formula [B] [In the formula, each symbol has the same meaning as above. This reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropylene, benzene, toluene, dioxane, etc., generally under reflux of the solvent. '21 Method for preparing a compound of general formula [m] [In the formula, each symbol has the same meaning as above. ] This reaction is carried out by treating compound [W] with sodium borohydride in methanol or tetrahydrofuran at 0°C or lower. '3' Method for preparing a compound of general formula [V] [In the formula, each symbol has the same meaning as above. ] This reaction is carried out in ethyl ether or tetrahydrofuran in the presence of caustic soda and under reflux of the solvent. When R6 in general formula [1] is R7CO (R7 has the same meaning as above), it can be produced by the following method. That is, the general formula [in the formula, each symbol has the same meaning as above]. ] and the compound represented by the general formula R7COO [Kaze] [In the formula, R7 has the same meaning as above. ] or a reactive derivative thereof. When using a compound of general formula [1'] and a carboxylic acid of general formula [skin], the reaction is generally completed in 1 to 1 feeding time at 50 to 100°C in the presence of tosyl chloride, for example in pyridine. In addition, when using a compound of general formula [1'] and a reactive derivative of a carboxylic acid of general formula [W], such as an acid anhydride or a dihydride halide, the reaction is generally carried out in an appropriate solvent in the presence of a deoxidizing agent. The process is completed in 1 to 1 field time at room temperature or under reflux of the solvent used. Any solvent that does not inhibit the reaction can be used, but aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, dioxane, and chloroform are suitable, and as deoxidizing agents, sodium carbonate,
Carbonates such as potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc. are suitable. The compound of general formula [1] shall include all possible stereoisomers and mixtures thereof. If necessary, the optically active substance can be separated and taken out. The dihydrobenzofuran conductor represented by the general formula [1] produced by the above method can be produced into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by a conventional method. The acid for producing the acid addition salt can be appropriately selected from inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and organic acids such as maleic acid, fumaric acid, and citric acid. The thus obtained compound of general formula [1] and its acid addition salt have antihypertensive, antiinflammatory, and analgesic effects, and are useful as medicines. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 10.5 parts of 2,3-dihydro-2-methyl-5-[(4-(3-chlorophenyl)-1-piverazinyl)acetyl]benzofuran were dissolved in a solvent consisting of 100 parts of methanol and 50 parts of tetrahydrofuran. Dissolve and gradually add 4.0 g of sodium borohydride while cooling with ice. After the addition, the crystals formed after being left at room temperature overnight were collected in a furnace and recrystallized from isopropanol to give 1-(2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5) with a melting point of 140-141°C.
9.0% of 4-(3-chlorophenyl)-2-(4-(3-chlorophenyl)-1-piverazinyl)-1-ethanol is obtained. When this is treated with 30% hydrochloric acid-isopropanol and the resulting crystals are recrystallized from a mixed solvent of ethanol and isopropyl ether, a -hydrochloride having a melting point of 131-13 is obtained. Example 2 1-(2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5
-yl)-2-chloro-1-ethanol 4.2 hours, phenylpiverazine 3.9 hours, and triethylamine 5 hours were added to isopropanol 100 minutes, refluxed for 10 hours, concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, After washing with water, dehydrate and dry with magnesium sulfate. The oil obtained by concentrating under reduced pressure was crystallized under ice and recrystallized from ethanol to give 1-(2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5) with a melting point of 142-143 qo.
-yl)-2-(4-phenyl-1-piverazinyl)-
1 - Ethanol lasts 5.5 days. When this is recrystallized from isopropanol by adding 30% isopropanol hydrochloric acid, a dihydrochloride having a melting point of 152°C (decomposed) is obtained.
Example 3 1-(2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5
3.5 hours of ethylene oxide and 5.0 hours of 4-(4-chlorobenzyl)piverazine were added to 50 minutes of ethanol, and the mixture was refluxed for 5 hours. When the crystals obtained by concentrating under reduced pressure are recrystallized from benzene, -(2,3-dihydro-2-methylbenzofuran-5-yl)12-(41(4
60 g of 1-chlorobenzyl)-1-piverazinyl)-1-ethanol are obtained. When this is treated with 30% hydrochloric acid-isopropanol and the crystals obtained are recrystallized from isopropanol, a dihydrochloride having a melting point of 2720 is obtained. Example 4 1-(2,3-dihydro-2-methyl-5-benzofuranyl)-12-(4-phenyl-1-piverazinyl)-1
At 7.3 pm, 4 m of acetic anhydride and 4 m of triethylamine were added to 100 m of benzene, and the mixture was refluxed on a water bath for 3 hours. After the reaction, it is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, it was concentrated under reduced pressure, and the remaining oil was made into a hydrochloride salt by adding 20% hydrochloric acid-isopropanol. Recrystallization from alcohol gave colorless crystals as 1-(2,3-dihydro-2-methyl-5-penzofuranyl) with a melting point of 186o. 12-(
5.0 g of 4-phenyl-1-piverazinyl)ethyl acetate hydrochloride are obtained. The following compounds are produced using the same method.

Claims

[Claims] 1. A dihydrobenzofuran derivative represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. [In the formula, R^1 and R^2 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, R^3 is hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy, R^4 is hydrogen, and R^5 is lower alkyl or hydroxy. Lower alkyl, phenyl which may have halogen, lower alkyl or lower alkoxy as a substituent, benzoyl substituted with halogen, benzyl having halogen or lower alkyl as a substituent, or lower alkyl on the benzene nucleus phenylthio lower alkyl substituted with R^6 is hydrogen or R
^7CO (However, R_7 represents lower alkyl or tri-lower alkoxyphenyl.) ]