【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
近年抗菌活性を有する糖を含む天然物たとえばカナマイ
シン、アドリアマイシン等１．抗腫瘍活′性またはその
他の生理活性を有するオリ□ゴ糖や多糖類たとえばネフ
リトジェノサイド１、Ｐ８、、−Ｋまたはレンチナンな
どが見出されアルコ−□ル類のグリコジル化すなわち配
糖体合成がきわめ１て重要な反応になりり一ある。
本発明によるグリコジル化は１．従来の方法に比較して
１．操作がきわめて簡単であること１．大量の合成が行
えること１．銀または水銀などの重金属を用いる必要が
ないことなどの点で効率的、。
経済的方法である。また本方法は溶媒を選択することに
より従来法に比較して高い立体選択性を有した目的化合
物が得られるという特徴を有している。 □
本発明はアルコール類または糖類のグリコジル化ヒに関
するものモある。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、グロパノ
ール、イングロパノールもしくはブタノール、 ｔａｒ
ｔ−ブタノールなどの鎖状アルコ−□ル、マンデル酸、
セリンもしくはスレオニンなどの多官能基・を着するア
ルコール、エチレングリコ□−ル、グリセリン、エリス
リトールもしくはマンニトールなどの多価アルコール、
シクロ □１０パノール、シクロブタノール、シクロペ
ンタノール、シクロヘキサノール、イノシトール、スト
、レプタミン！シ＜はネオイノサミンなどの環状アルコ
ール、コレステロール、エストロン、エストラジオール
もしくはエストリオール麦どの縮環アル、コール１．、
、またはフェノール、α−す。
７ ）−’ｋ、”／−ナンド−２、チロシン、１シヨー
トチロシン、ハイドロキシチロシン、３，４−ジハイド
ロキシフェニルアラニンもしくは５−ハイドロキシトリ
プトファンなどのフェノールを示す。なお前述のアルコ
ール類が一つの水酸基以外に他の官能基１がある場合他
の官能基＆主保護基により保順されていることが望まし
い。保設基は特に限定はなく一般的保護基を用いること
ができる。
糖類とは通常のテトローズ、ベンドーズ、ヘキソーズ、
ヘゲドーズ、これ□らのデオキシｉ導体、アミノデオキ
シ誘導体、水酸基？一部力ｉ酸化されたケト型鋳導体１
．ウロン酸訪導体、メルカプトデオキシ誘導体、枝分れ
したいわゆる分岐糖またはこれらの糖を含むオリゴ糖を
示す。
なお糖の水酸基、アミノ基またはメルカプト基は一つの
水酸基以外は保暎されていることが好ましい。
保護基としては特に限定はなく広く一般的な保護卆を用
、いることができる。水酸基またはメルカプト基の保護
基としてはたとえばメチル１、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ベ
ンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４
−、、メトキシベンシイナ、トリチルもしくはアリルな
どのアル中ル基、メトキシメチル、２−メトキシエトキ
シメチル１、直、−エ、ヤツ）工≠蒙、２．’ ２．２
− ）リクロルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル
、□
テトラヒドロフラニル、４−メトキシ−４−ピラニル、
゛テトラヒドロチオフラニルもしくはテトラヒドロチオ
□ピラニルなどのエーテル類、りＪルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリチルオキアセチル、、メト中シア、
セチル、クエ、ノキシアセテ〃、トリチルオキシアセチ
ル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル
イル、４−メトキシベンゾイルもしくは４−メチルベン
ゾイルなどのアシル基、ホルミル基。
エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｌ２．
２−）す１０ルエトキシカルボニルモシ＜はベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基またはエ
チリデン、イソプロピリデン、メトキシメチリデン、エ
トキシエチリデン、ベンジリデンもしくはシクロヘキシ
リデンなどのアセタール型保Ｑ基などである。一方アミ
ノ基の保護基としてはペプチド化学で用いられる保ｍ＆
が用いられる。−たとえばアセチル、クロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、ベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、４−クロルベンゾイル、４
−メトキシベンシイナもしくは４−メチルベンゾイルな
どのアシル基、トシルもしくはメシルなどのスルホニル
基、ベンジル、トリチル、２−ニトロ、ベンジル、４−
ニトロベンジルもしくは２４４−ジメトキシベンジルな
どのアラルキル基、ホルミル基、またはエトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１２．２ ）＋
７クロルエトキシカルポニル、ベンジルオキでカルボニ
ル、４−二トロペンジルオキシカルボニル、２−クロル
エトキシカルボニルもしくはアリルオキシカルボニルな
どのアルコキシカルボニル基である。
本発明に用いるビ２ノシルフルオリドまた畔フラノシル
フルオリドは、第−表に示す方法より合成した。
第−表
ＨIn recent years, natural products containing sugars with antibacterial activity, such as kanamycin, adriamycin, etc.1. Oligosaccharides and polysaccharides such as nephritogenoside 1, P8, -K, or lentinan have been found to have antitumor activity or other physiological activities, and are useful for glycosylation of alcohols, that is, glycoside synthesis. This is an extremely important reaction. Glycosylation according to the present invention includes 1. Compared to the conventional method, 1. Extremely easy to operate 1. Ability to perform large amounts of synthesis 1. Efficient, in that there is no need to use heavy metals such as silver or mercury. It is an economical method. Furthermore, this method is characterized in that by selecting a solvent, the target compound can be obtained with higher stereoselectivity than in conventional methods. □ The present invention also relates to glycosylation of alcohols or sugars. Alcohols include methanol, ethanol, gropanol, ingropanol or butanol, tar
Chain alcohols such as t-butanol, mandelic acid,
Alcohols with polyfunctional groups such as serine or threonine, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, glycerin, erythritol or mannitol,
Cyclo □10 Panol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, inositol, str, leptamine! C< is a cyclic alcohol such as neoinosamine, a fused ring alcohol such as cholesterol, estrone, estradiol or estriol, alcohol 1. ,
, or phenol, α-su. 7) -'k, "/- indicates a phenol such as nando-2, tyrosine, 1-cyotyrosine, hydroxytyrosine, 3,4-dihydroxyphenylalanine or 5-hydroxytryptophan. Note that if the above alcohol has one hydroxyl group If there is another functional group 1 in addition to 1, it is desirable that it is protected by other functional groups & main protecting group.There is no particular limitation on the holding group, and general protecting groups can be used.Saccharides are usually Tetrose, Bendose, Hexose,
Hegedose, these deoxy i-conductors, aminodeoxy derivatives, hydroxyl groups? Partially oxidized keto type cast conductor 1
．． Shows uronic acid visiting conductors, mercaptodeoxy derivatives, so-called branched sugars, or oligosaccharides containing these sugars. It is preferable that all but one hydroxyl group, amino group or mercapto group of the sugar be preserved. There are no particular limitations on the protecting group, and a wide variety of commonly used protecting groups can be used. Examples of protecting groups for hydroxyl or mercapto groups include methyl 1, tert-butyl, benzyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4
-, methoxybenzene, alkyl groups such as trityl or allyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl 1, direct, -e, yatsu)technical, 2. '2.2
-) Lichlorethoxymethyl, tetrahydropyranyl, □ tetrahydrofuranyl, 4-methoxy-4-pyranyl,
゛Ethers such as tetrahydrothiofuranyl or tetrahydrothio□pyranyl, triacetyl, trichloroacetyl, trityl oxacetyl, methoxydia,
Acyl groups such as cetyl, que, noxyacetyl, trityloxyacetyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-methoxybenzoyl or 4-methylbenzoyl, and formyl groups. Ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, L2.
2-) Su10-ethoxycarbonylmoshi< is an alkoxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, or an acetal-type Q-holding group such as ethylidene, isopropylidene, methoxymethylidene, ethoxyethylidene, benzylidene or cyclohexylidene. On the other hand, as a protecting group for the amino group, the protective group used in peptide chemistry is
is used. - e.g. acetyl, chloroacetyl,
Trichloroacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4
- Acyl groups such as methoxybencyina or 4-methylbenzoyl, sulfonyl groups such as tosyl or mesyl, benzyl, trityl, 2-nitro, benzyl, 4-
Aralkyl groups such as nitrobenzyl or 244-dimethoxybenzyl, formyl groups, or ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 12.2)+
It is an alkoxycarbonyl group such as 7chloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-nitropenzyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl or allyloxycarbonyl. Binosyl fluoride or furanosyl fluoride used in the present invention was synthesized by the method shown in Table 1. Table H
【
Ｔｌｌ 、＋２１
ｚ
（６）（７ｊ
上記の弗氷化によって得ら“れるビラノシルフルオリド
またはフラノシルフルオリドは特に限定はない。たとえ
ばグルコピラノシルフルオリド、ガラクトピラノシルフ
ルオリドもしくはマンノピラノシルフルオリドなどの通
常のヘキソーズのピラノシルフルオリド、キシロピラノ
シルクルオリドもしくはアラビノピラノシルフルオリド
などの通常のペンドーズのビラノシルフルオリド、リボ
フラノシルフルオリド、アラビノフラノシルフルオリド
もしくはキシロフラノシルフルオリドなどの通常のベン
ドーズのフラノシルフルオ゛リド、これらの糖のデオキ
シ、メルカプトデオキシもしくはアミノデオキシ誘導体
またはこれらの糖を含み還元末端を有するオリゴ裾なと
である。
なおこ＼にあげたビラノシルフルオリドまたはフラノシ
ルフルオリドの水酸基、メルカプト基またはアミノ基は
先にのべた保護基で保護されていることが好ましい。
本発明の反応を行うにあたってアルコールの水酸基はト
リメチルシリル基で保護されていても、保護されていな
くてもよい。本反応は、ジエチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、１，２．−ジメトキシエタン、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロルメタンま
たはクロロ、ホルムなどのハロゲン化炭素類、トルエン
、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、またはへキサメチルホスホ
ルトリアミドなどの溶媒中、テトラフルオルシリコンま
たはトリアルキルシリルトリフレート（トリメチルシリ
ルトリフレート、トリエチルシリルトリフレート。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートまたはト
リフェニルシリルトリフレートなど）の存在下に一２０
°〜室温でアルコール類ｉたけ糖類をピ２ノシルフルオ
リドまたはフラノシルフルオリドと反応させる。反応時
間は１時間〜６時間である。反応液を常法に従って処理
すると所望のアルコールのグリコジル体が得られる。
以下に本発明の実施例を示す。
実施例１
メチル ２．３．４．６−テトラ−０−ベンジル−ＩＤ
−グルコピラノシド（２）
〜
】３′
真空加熱乾燥した反応容器にβ−フフ化グルコピラノシ
ル（１） （４３，０１Ｒｇｊ０．０８ ｍｍｏｊ）を
はかりとった。その区５分間アルゴンを通じそこにメチ
ルトリメチルシリルエーテル（８３〜、 ［１０８ｍｍ
ｏｌ）を０．５ ｍのアセトニトリルに溶かしておいた
ものをシリンジを用いて加えた。次に８１Ｆ４（０，０
８ｍｍｏｌ／ ｍｌ ｉｎ ｅｌ１３ＣＮ 、 ０．５
ｍ 、 ０．０４ｍｍｏｊ）を０℃で加え、１時間（
ｉＴＬｃチェックをし、反応が完結していることを確認
してから０℃で反応混合物’ｉＫＦ（２００Ｗ９）−ａ
ＩＭＩＪン＠ａ衝液（ｐＨ７，４）（８ｄ）に注ぎ２：
１エーテル−ヘキサン（１５１Ｌ１１）で抽出した後、
有機Ｍｔ−血和炭酸水素ナトリウム（１０ｗｉＸ１）、
１：５飽和炭酸水素ナトリウ：一飽和食塩水（１０ｄ、
ｘｔ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥淡、ロータ
リーエバポレーターで除媒し粗生成−（４７，３〜）を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカ１０Ｆ、１：２→１：１エーテル−ヘキサン）に供
し、αとβの酩金物（２）（３１１，２ｍ９ｊ９０％）
をシロップ状物質として得た。
ＴＬＣ（エーテル／ヘキサン−／）Ｒα：。、４゜ｓ／
’。、ｓ、１ ｆ
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル−８７１，流□ 速２
．（１＋ｊ／ｍｉｎ”）
′ｔ′α： １３．９ｍ１ｎ−’、β：９４ｍ１ｎα
１６
／／″″ ／８４
この混合物を薄層クロマドグ２フイー（１：１エーテｉ
（キサン）により分熱し、それぞれの旋光度を測□定し
た。
α：〔α〕ゎ ＋２０．６＠（Ｃ，０，３４、０Ｈ（４
，）β：〔α〕。＋ＩＱ、６°（ｃＯ，５０、ｃＨｃｊ
、）実施例２
シクロヘキシル ２．３．４．８−テトラ−Ｏ−ベンジ
ル−Ｄ−グルコピラノシド（４）
真空加熱乾繰した反応容器にα−フッ化グルコピラノシ
ル（３１（１０Ｂ ？ 、 １．９ ｍｍｏｊ） ｆは
かりとった。その後アルゴンを通じながら、シクロヘキ
シルトリメチルシリルエーテル＜ ３２５９゜１、９
ｍｍｏｔ）”、ｔアセトニトリル（３／）４Ｃ溶カルて
おいたものｔシリンジを用いて加え艶。次にｓｔｙ （
Ｑ、ＯＢ ｍｍｏｔ／ ｍＪｌｉｎ ｃＨ，ｃＮｓ’
７ ｗｒＪ 、 Ｏ，Ｓ７ｍｍｏｊ）を０℃で加え、４
１１間後ＴｌＣチェックをし、反応が完結していること
を確認、シてから０℃で反応混合物をＫ Ｆ （５ｆ
） −０，１Ｍリン酸緩衝液（ｐｉ１７．４）（３０ｄ
）Ｋ注ぎ、２：１エーテル−ヘキサン（８０ｍ）で抽出
した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（ａｏｍｘｌ
）、１：５飽和炭酸水素ナトリウム−飽和食塩水（３０
Ｗｌｌｘ１）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロ
ータリーエバポレーターで除媒し、粗生成物（１゜０９
ｆ ） ｌ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカ１５９．１：２エーテ）くキサン）に
供し、αとｌの混合物（４）（１，０６ｔ 、 ９０チ
）１に得た。
ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル−／、）Ｒ。
α：α５１．β：０．６３
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル−／１゜流速１．８ｍ
／ ｍｉｎ ） 、。
ｔｒα：６．１１ｍ１ｎ、β、：６．０ｍ１ｎ（Ｉｙ、
１’ｓｙ、５
この混合物を中圧クロマトグラフィー（６：１ヘキサン
−酢酸エチ／Ｉ／）により分離し、各々の旋光度を測定
した。
α：〔α］ ” ＋４１．５＠（ＣＯ，９、ＣＨＣ２，
）β：〔α）：’＋ｒ、ｓ° （ＣＧ、 ９ 、 ｃｎ
ｃｊ、）実施例３
シクロヘキシル ２．３．４．６−テトラ−０−ベンジ
Ａ／ −Ｄ−グルコピラノシド（４）β−フフ化グルコ
ピラノシル（１１（１６，５１ｖ。
０．０３ ｉｎｍｏｊ ）をとり、そこにシクロへキシ
ルトリメチルシリルエーテル（ｓ、ｓＩＲｇ＊ｋ ０．
５ ＊ｉに溶、かして加え、次に８ｉＦ４（０，０８ｍ
ｍｏｔ／ｍ ｉｎ ＣＨ，ＣＭ 、 ０．１ ｍ 、
０．００ｊｍｍｏ７ ）を加えた。
０℃で３時間反応させた後、前述の実施例１と同様の後
処理をし粗生成物（、、１，Ｔ、、２■）を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ８
ｆ 、、”１ ：３→１：２エーテル−ヘキサン）に
供し、αとβの混合物１４） （１６，１ａｌｐ 。
〜
８８％）を得た。
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル−１°／ 。
流速１．８ ｙｄ ／ ｍｉｎ ）
ｔ αＨ＄、９ｍ１ｎ、β： ６．０ ｍｉｎ／／−／
８５
実施例 ４
ｔａｒｔ−ブチル ２．３．４．６−０−テトラベンジ
ル−Ｄ−グルコピラノシド（５）
（９
α−フッ化グルコピラノシル（３） （１３，９■。
０．０３ｍｍｏ／）をと９、そこにｔ−ブチルトリメチ
ルシリルエーテル（３８８〜、０．０３ｍ回ｔ）をアセ
トニトリル（０，４１１１）に溶かして加えた。次に５
ｉＦ４（０，０８ｍｍｏｔ／＋ｎ／ ｉｎ 即、、 Ｏ
Ｎ、０．１６ｍｌ 、 ０．０１２ｍｍｏｊ ）を加え
た。０℃で１６時間反応させた後、実施例１と同様の後
処理をし粗生成物（１５５η）を得た。これｒシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカ８１１．ｔ’ｓ→
１：２エーテル−へΦサン）に供しαとβの混合物１’
５）（１０，９ダ−１１％）を得た０
ＨＰＬＯ（ヘキサン／昨＃２エチル−１０７，，流速１
、ｌ１ｍ／ｗｉｎ）ｔｒ α： ７．４ ｗｉｎ 、β
： ６．８ ｍｉｎα／β鱈２３ ／ ７ Ｔ
混合物を薄層クロマトグラフィー（１１１１ベンゼン−
酢酸エチル）により分離し、旋光度を測定した。
α： ［α］ゎ ＋４０．１’ （００，６２，ＣＩＯ
／、、）β° ［αコ、＋１７．３ （００，８２，０
ＨＯＩ、）実施例 ５
ｔａｒｔ−ブチル ２．３．４．６−０−テトラベンジ
ル−万一グルコピラノシド（５）
β−フッ化グルコピラノシル（１） （２３，３１％＋
。
０．０４３ｍｍｏｊ ）をと９、そこにｔ−ブチルトリ
メチルシリルエーテル（６，３ｍｌ、０．０４３ｍｍｏ
／ ）をａ６１１ｊのアセトニトリルに浴かして加え次
にＥｉＩＦ’４（０，０８ｍｍｏｌ／１ｌＬＩ ｉｎ
’ｍ、、 ＯＮ 、 ０．１８ ｍｌ 、 ０．０１３
ｍｍｏｌ＞を加えた００℃で１２時間反応させた後、
実施例１と同様の後処理をし粗生成物（２４１１ｖ）を
得た０これをシリカゲルカラムクロ脅トゲラフイー（シ
リカ８，９，１：３→１：２．Ｚ−チル−ヘキサン）に
供しαとβの混合物■（１８，５ｌａｇ、 ７２％）を
得た。
ＴＬＣ（ベンゼン／酢酸エチル−８％ ）Ｒｆ α：０
．２６．、β：０．１Ｂ
ＨＰＬＯ（ヘキサン／酢酸エチルー１％、流速ＬａＮＬ
Ｖｍｉｎ）ｔｒ α： ７． ’４ ｍｉｎ 、β：
６．８ ｗｉｎ”／Ｉ’ −”／ｙｅ−。
実施例 ６
０− （２，３，４，６−チトラーＯ−ベンジルーＤ−
□グルコピラノシル）コレステロール仏）α−フッ化グ
ルコピラノシル（３）（２０，０ｍｇｌｏ、０４ｍｍｏ
ｌ）をと、す、これにコレ：ステロールのトリメチルシ
・リルエーテル（、ｉ、） ’（１７，０ｊＩ９ 、０
．０４ｍｎｏ／）ｔジエチルエーテル（０，６１１１ｇ
）に溶かして加え、次Ｋ、７ セ） ニド＋） ル（６
，４Ｓ Ｌ１７！＝）およびＳｉＦ４゜（０，Ｏｔａ
ｍｍｏｊ／酩１ｎ ０Ｈ３ＣＮ 、 Ｏ，ｔ：ｓＩＩ＋
４０．０１２ ｍｒｎｏｔ ）を加えた。室温（２０’
Ｃ）で、２時間反応させた後、前述の実施例１と同様の
後処理ケし、粗生成物（ｓ ４．２ 、ｔｑｔ ）を得
た。これをシ、リカゲルカラムクロマドグ２フィー（シ
リカ１０ｇ、１：Ｓ 工−テ空−ヘキサ、ン）に供し、
αとβの混合物（７）（２７，Ｂｔｉ９．８５９ｂ）を
得た。
ＨＰＩ、Ｏ（ヘキサン／酢酸エチル−翳、流速１．６ψ
′ｍ１ｎ）ｔｒ α： ６．４．３ｍ１ｎ 、β：８．
９８ ｍｉｎ、カー、、／８１
さらにαとβの混合物を薄層クロマトグラフィーにより
分取し、それぞれ旋光度を測定した。
、 α： ［α］Ｔ）＋４２．２°（００，５４、０Ｈ
Ｃｊ１３＞β： 「α」ゎ−０，５’ （０１６、ＣＨ
Ｃｔ３）実施例 １
０− （２，＆ ４．６−テトラ−０−ベンジルーＤ−
グルコピラノシル）コレステロール（７）β−フッ化グ
ルコピラノシル（１） （２０，０ＭＩｉ。
◎、０４ｍｍｏｊ）をとり、これにコレステロールのト
リメチルシリｋ ｙ−−テＡ／ （，１）（１ｙ、ｏｈ
ｙ 、 ｏ、ｏ４ｍｍｏｚ）をジエチルエーテル（ｔ）
、６ｍ６）に溶かして加え次にアセトニトリル（０，５
ｔａｌ）およびｆＦｉＦ４（０，０８ｍ ＤＯｌ／ｒＲ
１ｉｎ ＣＨ３（ｊＭ ＋ Ｏ−１ｗＬｔ＋ ０−００
１１ ｍ ｎｏ ｌ ）を加えた。室温（２０℃）で１
．５時間反応させた後、前述の実ｈＩｌＩ例１と同様の
後処理をし、粗生成物（３３，６ｍ９）を＃た０これを
シリカゲルカラムクロマドグ２フイー（シリカ１◎９，
１：５ エーテル−ヘキサン）に供し、αとβの混合物
（ｒ）（２８，４ｂｙ、８６％）を得た。
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル−贋、流速１． ｅ＋
ｄ／ ｍ１ｎ）ｔｒ α：６．４３ｍ１ｎ、β：８．９
８ｍ１ｎ０
Φ’Ｉ−７ｇ。
実施例 ８
メチル ｚ３，４−トリー〇−ベンジル−６−Ｏ−（２
，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−グルコピラ
ノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（９）
α−フッ化グルコピラノシド（、ｊ） （１Ｂ、ａ ｒ
ｍｇ 。
０．０３ｍｍｏりをとｐｌこれにメチル−２，３，４Ｔ
−）ジ−０−ベンジル−α−Ｄ′ グルコピラノシド（
８）（１６，ｏダＩ Ｏ，０３ｍｍｏｌ） ｔアセトニ
トリル（Ｄ、ｌ１ｓＪ）に溶かして加え、次に５ｉｎ４
（ｏ、ｏ ａ ｍｍｏｌ／ａ！！ ｉｎ ＣＨｓ ＯＮ
ｓ Ｏ９１１ｍ 、 ０．０Ｑ ９ ｍｍｏｔ） ｋ
加え、０℃で２．５時間反応させた。前述と同様の後処
理をエーテル−ヘキサン）に供し、αとβの混合物、（
ｓ） （ｚｔｓ ｕ＋ｙ 、 ａｓｓ）を得た０〜
ＨＰＬＣ（ヘキサン／ ＴＨＦ ＝ ’／１ ｒ ａ速
１． ＠ＷＬｔ／＋ｎｉｎ ）ｔｒ α： ９．７１
ｍｉｎ 、β： ８．９１ ｍ１ｎａ／β−９７ｓ１
このαとβの混合物をヘキサン−ベンゼン（５：１）に
より再結晶するとβ体のみが得られた（回収率ｒ ｏ＊
）
β： ［α」っ＋１１．５°（００，４９、ＯＨＣ！１
３＞実施例 Ｓ
メチル ２．＆４−．）ジ−０−ベンジル−６−Ｏ−（
２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−グルコピ
ラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（！、）
□ β−フッ化グルコピラノシド替（４１１，６ＩＲＩ
Ｓ。
０．０９ｍｍｏｊ）をとり、これにメチル−２，３，４
−）ジ−０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシド（８
） （４７，６ｒ１９． ０．０９ｍｍｏｊ） ＠ナセ
トニトリル時間反応させた。前述と向樟の後処理をし、
相ルーへキサン）に供し、αとβの混合物（９）（１Ｂ
、Ｏη、９０チ）を得た。 ′□ＨＰＬＣ（ヘギサン／
ＴＨＦｗａ５／１″、流速１．６ ＃ｌｌ／ｍｉｎ ）
□ｔｒ α： ９．１１ ｍｉｎ 、β： ８．９１
ｍ１ｎａ／β−９／９１
■実施例 １０
メチル ２．＆６−トリー〇−ベンジルー４”−０−（
２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーｒ−グルコピ
ラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド川）
用
α−フッ化グルコピラノシド（３） （５３，４１ｖ。
０、１ ｍｍｏ、ｊ ）をとり、これにメチル−１３，
６−）ジ−０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシト。
（１０’） （’Ｓ Ｌ ８１１９．０．１ ｍｕｈｃ
＋ｊ ）、をアセトニトリル（ｏ、ａｄ）に溶かして加
え、次にＳｉＦ４ （０，０８ｍｕｌｏｊ／１１４１ｎ
ＯＨ３０Ｍ、 ０．３８１Ｊ 、、 ０．０３ｍｍｏ
ｊ ）を加え、０℃で３時間□反応させた・。前述と同
様の後処理をし、チル−ヘキサン）に、供しαとβの混
合物（辺（７５，２＃、８４％）を得た０
ＨＰＬＯ（へ中サン／ ＴＨ，？ −、−、＋流速１．
６ ｒｄ／ｍｉｎ ）ｔｒ α：ａ、１１ｍ１ｎ、β：
７．７ ｍｉｎα／β−２２／γ８
このαとβの混合物を高速液体クロマトグラフィー（ｄ
ｅｖｓｌｏｓｉｌ ＯＤＳ／１ｇ、２ｏ、ｇ（２５０，
１ＩＩＸ １０φ）、アセトニトリル／水−１５／／１
）によりα、βをそれぞれ分取した。
α： ［α： ＋４５．４°（Ｃ！ ０．８２ 、０Ｈ
ＯＩ３）、２０
β 、 ［α： ＋１６．４°（０２，９、０ＨＣＩ、
）実施例 １１
メチル ２．３．６〜トリー〇−ベンジル−４−Ｏ−（
２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−グルコピ
ラノシル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（１１）
β−フッ化グルコピラノシド騙（４Ｂ、２４１９゜０．
０９ｍｍｏυをとり、これにメチル−２，３，６−トリ
ー〇−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシド（１０）（
４Ｂ、１９． ０．０９ｍｍ０／ ）をアセトニトリル
（０，８ｄ）に溶かして加え、次に５ＩＰ４（０，０８
ｍｍｏｊ／ｍｌ ｉｎ ＯＨ，、ＯＮ、 ０．２３１１
１７．０．０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応さ
せた。前述と同様の後処理をし、粗生成物（１０８１１
１９） を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー）テｓ １１ 、 １： ２エーテル−ヘキサン
）に供し、αとβの混合＊（１１）（Ｔ５．４ッ、８１
％）、え。 〜
ＨＰＬＯ（ヘキサン／ Ｔ ＨＦ、−’／１ を流速１
．６ ｒｌｌｔ／ｍｉｎ ）ａ／１１＝ ２３／ｒｒ
。
実施例 １２
フェニル Ｌ ３．４．６〜テトラ−０−ベンジル−Ｄ
−グルコピラノシド（１３）
〜
α−フッ化グルコピラノシル（ａ） （１６，２ｍｇ。
０．０３ｍｍｏｊ）をとシ、これにフェノールのトリメ
チルシリルエーテル（ｊＱ） （５，０１ｎ９． ’０
．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０，ｌｌｍｊ）に
溶かして加え、次Ｋ ８１Ｆ’４（０，０８ｍｍｏｔ／
ｘｉ？ ｉｎ ＯＨ，ＣＭ 、 ０．２ｙｎｌ 、 ０
．０１５ｍ ｎｏ りを加えた。Ｏ’Ｃで６時間反応さ
せた後、前述と同様の後処理をし、粗生成物（１９，４
ダ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ１０１Ｖ、１２ エーテル−ヘキサン）に供
し、αとβの混合物（１ａ） （ｔａ、ａｙ、 ７２チ
）を得た。
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ、、−，１０７１，流速
１．８ ｍｔ／ｍ１ｎ）１ ｔｒ・ α： ６．７９
ｍｉｎ β：、 ５．８９ ｍｉｎシ’ｐ ＝ ８２７
．。
実施例 １３
フェニル ２．３．４．６−チトラーＯ−ベンジル−・
Ｄ−グルコピラノシド（１３）
・β−フフ化グルコピラノシル（１）（３２，９９゜０
．０８１ｍｍｏｊ ）をと９、これにフェノールのトリ
メチルシリルエーテル（１２） （１０，Ｏ＃、 ０．
０６１ｍ、ｍｏｊ）：′をアセト＝トリル１．０−に溶
かして加え、次に５ｔＦ４〔０，０８ｍｍｏわ／ｌｒｉ
ｉｎ ＯＨ，ＯＮ、 ０，３８ ｙｎｌ 、 ０．０
３ ｍｍｏ／）１を加えた。０℃で５時間反応させた後
、前述と同様の後処理をし、粗生成物（４１，０９）を
得た。
これをシリカゲルカラムタ日マドグラフィー（シリカ１
０１９，１；２ エーテル−ヘキサン）に供・シ、ｄト
ｌｌｔ））ｍ合物（２４）（２ｒ、７１Ｒ９，７４５Ｊ
）を得た。
ＨＰＬＯ（ヘキサン／酢酸エチルルウ流速１．８ ｔｌ
ｌ／ｍ１ｎ）ｔｒ α：６．７９峨ｎ、β： ５．８９
ｍｉｎα／β−８１／、。
実施例 １４
シクロヘキシル ２．３．４．６−チトラーＯ−ベンジ
ルーＤ−グルコピラノシド（４）真空加熱乾燥した反応
容器にα−フッ化グルコピラノシル（３） （４８，０
８９，０，０１１ｍｍｏｌ）をはかりとった。その後、
アルゴンを通じながらシクロヘキサノール（ｓ、ｏｑ、
ｏ、ｏ ９ｍｍｑｊ）をアセトニトリル（０，８＋ｊ）
に溶かしておいたものをシリンジを用いて加えた。次に
ＳｉＦ４ （０，０８ｍｍｏＪ／ｄ １ｎＣＨ，、ＯＮ
、 ０．４ａｊ、 ０．０３ｍｍｏｊ）を加え、１時間
後、反応完結を確認してから０℃で反応混合物をＩＰ（
ｓｏｏＭ９） −０，１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）
（１０ｍ）に注ぎ、２二１ エーテ）くΦサン（１５ａ
ｊ）で抽′出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１
０−Ｘｌ）、１：５ 飽和炭酸水素ナトリウム−胞和食
塩水（１０１１１Ｘｊ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、ロータリーエバポレーターで陰謀し粗生成物
（５２，４１Ｒｇ）を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカ１ｏｙ、ｔ：２エーテル−へ
キサン）に供し、αとβの混合物（４）（４７，４Ｉ！
ｖ、ｓｓ％）を得た。
ＴＬＯ（ヘキサン／酢酸エチル−５／、）Ｒｆ α 二
０．５７． β ：０．６３ＨＰＩＩＯ（ヘキサン／
酢酸エチル−１０／、、流速１．８ｍＪ／ｍ１ｎ）ｔｒ
α： ６．９ ｍｉｎ 、β：６．０ｍ１ｎα／β−
１４／６Ｂ
実施例 １５
メチル ２．３．４．６−テトラ−０−ベンジルーＤ−
グルコピラノシド（２）
実施例１のテトラフルオルシリコンのかわシにトリメチ
ルシリルトリフレートを用いて実施例１と同様に反応、
処理すると目的化合物（〃が収率９４チで得られた。α
とβの混合比は１：４であった。
実施例 １６
ルクロヘキシル Ｌ ＆ ４．６−テトラ−０−ベンジ
ルーＤ−グルコピラノシド（４）
実施例３のテトラフルオルシリコンのかわシにトリメチ
ルシリルトリフレートを用いて実施例３と同様に反応、
処理すると目的化合物（９が収率７８１で得られた。α
とβの混合比は１：４４であった０
出願人 三共株式会社
代理人 弁理士 樫出庄治
□
手続補正書（自発） ・
■、事件の表示
、、昭和５９年特許願第１１８９３ 夛２、発明の名称
新規なグリコジル化の方法
３、補正をする者 。
事件との関係 特許出願人
住所 〒１０３東京都中央区日本一本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社
代表者 取締役社長 −□河村喜典
４Ｊ代理人 ″ □
□ 居所 ９’１４０東京部品川区広ｒｉｒ１□丁目２
番５８号□ ・ 三共株式会社丙 □
５０．補正により増加する発明の数 ４し、 、１、
明細書第２８頁第６゛行と第７行の間に次の字句を追加
す・る。 ・
「参考例 １ −
α−フルオルグルブピラノシル （３）□無水ピリジン
（４ｓｇ）と７０％Ｉ（Ｆ−ピリジン（１０ｄ）を−、
２０℃に冷却し２．３．４．６−テトラ−０−ベンジル
−１−フセトキシグルコース（ａ、ｏｒ）のトルエン（
２−）溶液を加える。反応液を０℃で６時間攪拌する。
反応液をエーテル（１０ｄ）と飽和弗化カリの水溶液（
３０ｄ）Ｋ注ぎ工・−テ・ル／ヘキサン−３７１の溶液
で抽出すする（’１００１００５ｉ”）。有機層を弗化
カリ水溶＠（，３０−）、飽和炭酸水素す）９ウム水溶
液、食塩水め順で洗う。有機層を乾燥後、溶媒を留去し
得られる油状物をシリカゲル（１００ｔ）カラムクＵマ
ドに付しエーテル／ヘキサン＝１７３で溶出する部分か
ら目的物（２，５Ｆ、収率８９チ）が得られたー
ＮＭＲメペクト＃ （ＣＤＣＡ、）δｐｐｍ ：” ７
．４〜７．１ （２０Ｈ、ｍ ）、５．５５（ＩＨ，ａ
ａ、Ｊ＝２．６９．５３．２２）、５．０〜４．５ （
８Ｈ、ｍ ）、４．０〜３．５ （６Ｈ、ｍ ）
上記の方法に従って以下のα−フルオル体が得られた。
Ｂｚ：ペンジル基
Ａｃニアセチル基 」
以上
手続補正書（自発）
昭和６０年３月７日
特許庁長官 志 賀 学 殿
１、事件の表示
昭和５９年特許願第１１８９３号
２、発明の名称
新規なグリコジル化の方法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社
代表者 取締役社長 河村喜典
４、代理人
居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内
６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄１、
明細書第１０頁下から第５行の
ｒ ｔ、ｒα：１３．９ ｍｉｎ 、β：８．６誼ｉｎ
Ｊをｒ ｔｒ （ｔｒはｔ／口のリテンションタイム
を示す。）α：１３．９ｍ１ｎ ＊β： ８．ｊｍｉｎ
Ｊと訂正する。
２、 明細書第１３頁第１２行の
「を０．５ ｍｇ Ｋ溶かして加え、」を「をアセトニ
トリル（０，５ｄ）に溶かして加え、」と訂正する。
３、明細書第１６頁第６行の
［〔α〕舌’＋１７．３Ｊを「〔α〕二’＋１７．３°
」と訂正する。
４、明細書第２０頁第２行乃至第３行の「メチル−２，
３，４−）ジ−０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシ
ド」を「メチル−２，３，４−０−ベンジル−６−０−
トリメチルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシド」と訂正
する。
５、 明細書第２０頁第７行の
「前述」を「実施例１」と訂正する。
６、明細書部２１頁ｗＩｓ行乃至第６行の「メチル−２
，３，４−トリー〇−ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノ
シド」を「メチル−２，３，４−）！ｊ−ｏ−ベンジル
ー６−０−）リメチルシリルーα−Ｄ−グルコピラノシ
ド」と訂正する。
７、 明細書第２１頁第１０行の
「前述」を「実施例１」と訂正する。
８、明細書第２２頁＠５行乃至８６行１７）「メチル−
２，３，６−）ソー０−ベンジル−α−□Ｄ−グルコピ
ラノシド」を［メチル−２，３，６−トリー〇−ベンジ
ルー４−０−トリメチルシリル−α−Ｄ−ダルコピラノ
シド」と訂正ｆる。
９、 明細書第２２頁第１０行の
「前述」を「実施例１」と訂正する。
１０、明細書第２３頁第１４行乃至ｆＭ１５行の「メチ
ル−２，３，６−トリー〇−ベンジルーα−Ｄ−グルコ
ピラノシド」を「メチル−２，３，６−’トリー〇−ベ
ンジルー３−０−トリメチルシリ □ルーα−Ｄ−グル
ーピラノシド」と訂正する。
１１、明細書第２３頁下から亀２行の
「前述」を「実施例１」と訂正する。
１２、明細書＄２４頁下から第１行の
「前述」を「実施例１」と訂正する。
１３、明細書第２５頁下から第５行や
「前述」を「実施例１」と訂正する。
１４、明細書第２８頁第６行と第７行の間でありかつ昭
和５９年５月２２日付の手続補正書第２頁第１行の前に
以下の字句を追加する。
「実施例 １７
ｐ−メトキシフェニル−２，３，４，６−チトラーＯ−
ベンジルーＤ−グルコピラノシドα→〜
セ
反応容器にα−フフ化グルコピラノシル（３）（２５，
４１１Ｐ 、 ０．０４７ ｍｍｏｔ）をとりここに７
七）ニトリル（０，８ｍ）に溶かしたｐ−メ３トキシフ
ェニルトリメチルシリル正−チル（９，４ｗ９．０．０
４７ｍｍｏｚ ）を加え次いでテトツフルオルＶ？コン
（０，０８Ｍ１ｎ ｅ）１ｓＯＮ 、 ０．３ｄ、 ０
．０２４ｍｍｏＬ）を加え０℃で５時間攪拌した。実施
例１と同様に処理して得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマドグ２フイー（シリカ１０ｆ エーテル／ヘ
キサン＝ １／２ ）に供し目的物（２３ｑ）が得られ
た。
ＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝８７１．流速１、８
ｄｌ Ｄｉｎ ）
ｔｒα： ９．９ ｓｉｎ ｒβ：９．１ｍ１ｎα／β
＝６２７３８
ＮＭＲ（Ｃ！ＤＣＡ！ ）δｐｐｍ ： ３．７６（３
Ｈｅ ’）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、５．３６（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９５（ｉ Ｈｍ ｄ −Ｊ ＝
１１ Ｈｚ ）、７．０〜７．２ （４Ｈ、ｍ ）、７
．３〜７．４ （２０Ｈ、ｍ ） Ｊ以上[Tll, +21 z (6) (7j) There is no particular limitation on the biranosyl fluoride or furanosyl fluoride obtained by the above fluorolysis. For example, glucopyranosyl fluoride, galactopyranosyl fluoride or the usual hexoses such as mannopyranosyl fluoride, pyranosyl fluoride, xylopyranosyl fluoride or the usual pendoses of biranosyl fluoride such as arabinopyranosyl fluoride, ribofuranosyl fluoride. common bend-dosed furanosyl fluorides such as arabinofuranosyl fluoride or xylofuranosyl fluoride, deoxy, mercaptodeoxy or aminodeoxy derivatives of these sugars, or oligo-tailed derivatives containing these sugars and having a reducing end. It is preferable that the hydroxyl group, mercapto group or amino group of the above-mentioned biranosyl fluoride or furanosyl fluoride is protected with the above-mentioned protecting group.In carrying out the reaction of the present invention, alcohol The hydroxyl group of may or may not be protected with a trimethylsilyl group.This reaction is performed using ethers such as diethyl ether, diethyl ether, 1,2.-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane or chloro, In halogenated carbons such as form, toluene, nitromethane, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, or hexamethylphosphortriamide, tetrafluorosilicon or trialkylsilyl triflate (trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate) tert-butyldimethylsilyl triflate or triphenylsilyl triflate).
Alcohols and sugars are reacted with pin2-nosyl fluoride or furanosyl fluoride at ~room temperature. Reaction time is 1 hour to 6 hours. The reaction solution is treated according to a conventional method to obtain the desired glycosylated alcohol. Examples of the present invention are shown below. Example 1 Methyl 2.3.4.6-tetra-0-benzyl-ID
-Glucopyranoside (2) - ]3' β-Glucopyranosyl fufluoride (1) (43,01Rgj0.08 mmoj) was weighed into a reaction vessel that had been vacuum-heated and dried. The section was purged with argon for 5 minutes and methyltrimethylsilyl ether (83~, [108 mm
ol) dissolved in 0.5 m of acetonitrile was added using a syringe. Next, 81F4 (0,0
8mmol/ml in el13CN, 0.5
m, 0.04 mmoj) was added at 0 °C for 1 h (
After checking the iTLc and confirming that the reaction is complete, the reaction mixture 'iKF(200W9)-a' was heated to 0°C.
Pour into IMIJ@a buffer solution (pH 7,4) (8d) 2:
After extraction with 1 ether-hexane (151L11),
Organic Mt-Hematopoietic Sodium Bicarbonate (10wiX1),
1:5 saturated sodium bicarbonate:monosaturated saline (10d,
xt), dried over anhydrous sodium sulfate, and removed the solvent using a rotary evaporator to obtain crude product -(47,3~). This was subjected to silica gel column chromatography (silica 10F, 1:2 → 1:1 ether-hexane), and α and β alcohols (2) (311,2m9j 90%)
was obtained as a syrupy substance. TLC (ether/hexane-/)Rα:. , 4゜s/
'. , s, 1 f HPLC (hexane/ethyl acetate-871, flow rate 2
．． (1+j/min") 't'α: 13.9m1n-', β: 94m1nα
16 //″″ /84 Add this mixture to thin layer chroma dog 2 filtrate (1:1 ether i).
(xane) and measured the optical rotation of each. α: [α]ゎ +20.6@(C, 0, 34, 0H (4
,) β: [α]. +IQ, 6° (cO, 50, cHcj
) Example 2 Cyclohexyl 2.3.4.8-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranoside (4) α-Glucopyranosyl fluoride (31 (10B?, 1.9 mmoj) was placed in a vacuum heated and dried reaction vessel. Then, while passing argon, cyclohexyltrimethylsilyl ether<3259°1,9
mmot)", t acetonitrile (3/) 4C solution solution t add polish using a syringe. Then sty (
Q, OB mmot/ mJlin cH, cNs'
7 wrJ, O, S7 mmoj) was added at 0°C, and 4
After 11 minutes, perform a TLC check to confirm that the reaction is complete, and then heat the reaction mixture at 0°C with KF (5f
) -0,1M phosphate buffer (pi17.4) (30d
) K, and after extraction with 2:1 ether-hexane (80 m
), 1:5 saturated sodium bicarbonate-saturated saline (30
The crude product (1°09
f) I got it. This was subjected to silica gel column chromatography (silica 159.1:2 ether, xane) to obtain a mixture of α and l (4) (1,06 t, 90 t). TLC (hexane/ethyl acetate-/,)R. α:α51. β: 0.63 HPLC (hexane/ethyl acetate/1° flow rate 1.8 m
/min),. trα:6.11m1n, β,:6.0m1n(Iy,
1'sy, 5 This mixture was separated by medium pressure chromatography (6:1 hexane-ethyl acetate/I/), and the optical rotation of each was measured. α: [α] ” +41.5 @ (CO, 9, CHC2,
) β: [α):'+r, s° (CG, 9, cn
cj,) Example 3 Cyclohexyl 2.3.4.6-Tetra-0-bendiA/-D-glucopyranoside (4) β-Glucopyranosyl fufluoride (11 (16,51v. 0.03 inmoj) was taken and cyclohexyltrimethylsilyl ether (s, sIRg*k 0.
5 *Dissolve and strain in i, then add 8iF4 (0.08m
mot/min CH, CM, 0.1 m,
0.00jmmo7) was added. After reacting at 0° C. for 3 hours, the same post-treatment as in Example 1 was carried out to obtain crude products (1, 1, 2). This was subjected to silica gel column chromatography (silica 8
HPLC (hexane/ethyl acetate-1°/.flow rate) 1.8 yd/min) t αH$, 9m1n, β: 6.0 min//-/
85 Example 4 tart-butyl 2.3.4.6-0-tetrabenzyl-D-glucopyranoside (5) (9 α-glucopyranosyl fluoride (3) (13,9■. 0.03 mmo/) and 9 , t-butyltrimethylsilyl ether (388 ~, 0.03 m times) was dissolved in acetonitrile (0,4111) and added thereto.
iF4 (0.08mmmot/+n/in immediately, O
N, 0.16 ml, 0.012 mmoj) was added. After reacting at 0°C for 16 hours, the same post-treatment as in Example 1 was carried out to obtain a crude product (155η). Thisr silica gel column chromatography (silica 811.t's →
A mixture of α and β 1′
5) (10,9 da-11%) was obtained at 0 HPLO (Hexane/Later #2 Ethyl-107,, flow rate 1
, l1m/win) tr α: 7.4 win , β
: 6.8 min α/β cod 23/7 T mixture was subjected to thin layer chromatography (1111 benzene-
(ethyl acetate) and the optical rotation was measured. α: [α]ゎ +40.1' (00,62,CIO
/,,)β° [αko, +17.3 (00,82,0
HOI,) Example 5 tart-butyl 2.3.4.6-0-tetrabenzyl-Mani-glucopyranoside (5) β-glucopyranosyl fluoride (1) (23,31%+
. 0.043 mmoj) was added to 9, and t-butyltrimethylsilyl ether (6.3 ml, 0.043 mmoj) was added thereto.
) was added to a611j in acetonitrile, and then EiIF'4 (0.08 mmol/1 l LI in
'm,, ON, 0.18 ml, 0.013
After reacting at 00°C for 12 hours,
A crude product (2411v) was obtained by post-treatment in the same manner as in Example 1. This was subjected to silica gel column chromatography (silica 8,9,1:3→1:2.Z-tyl-hexane) to obtain α. A mixture of β and β (18.5 lag, 72%) was obtained. TLC (benzene/ethyl acetate-8%) Rf α: 0
．． 26. , β: 0.1B HPLO (hexane/ethyl acetate 1%, flow rate LaNL
Vmin)tr α: 7. '4 min, β:
6.8 win"/I'-"/ye-. Example 6 0-(2,3,4,6-Chitler O-benzyruD-
□Glucopyranosyl) Cholesterol (French) α-Glucopyranosyl fluoride (3) (20.0 mglo, 04 mmo
l) and this: sterol trimethylsilyl ether (,i,)'(17,0jI9,0
．． 04mno/)t diethyl ether (0,6111g
) and add it to the next K, 7 ce) Nido +) Ru (6
,4S L17! =) and SiF4゜(0, Ota
mmoj/1n 0H3CN, O,t:sII+
40.012 mrnot) was added. Room temperature (20'
In C), after reacting for 2 hours, the same post-treatment as in Example 1 was carried out to obtain a crude product (s 4.2 , tqt ). This was subjected to a silica gel column chroma dog 2 column (silica 10 g, 1:S engineering-te empty-hexane),
A mixture of α and β (7) (27, Bti9.859b) was obtained. HPI, O (hexane/ethyl acetate-shadow, flow rate 1.6ψ
'm1n) tr α: 6.4.3m1n, β: 8.
98 min, car, /81 Furthermore, a mixture of α and β was fractionated by thin layer chromatography, and the optical rotation of each was measured. , α: [α]T)+42.2°(00,54,0H
Cj13>β: "α"ゎ-0,5' (016, CH
Ct3) Example 1 0-(2, & 4.6-tetra-0-benzyruD-
Glucopyranosyl) Cholesterol (7) β-Glucopyranosyl fluoride (1) (20,0MIi.
y, o, o4mmoz) with diethyl ether (t)
, 6 m6) and then add acetonitrile (0,5 m6).
tal) and fFiF4 (0,08m DOl/rR
1in CH3(jM+O-1wLt+0-00
11 m no l) was added. 1 at room temperature (20℃)
．． After reacting for 5 hours, the same post-treatment as in the above-mentioned practical hIlI example 1 was carried out, and the crude product (33.6m9) was transferred to a silica gel column Chromadog 2F (silica 1◎9,
1:5 ether-hexane) to obtain a mixture (r) of α and β (28.4 by, 86%). HPLC (hexane/ethyl acetate-false, flow rate 1.e+
d/m1n) tr α: 6.43m1n, β: 8.9
8m1n0 Φ'I-7g. Example 8 Methyl z3,4-tri-benzyl-6-O-(2
,3,4,6-tetra-0-benzy-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranoside (9) α-fluorinated glucopyranoside (,j) (1B, a r
mg. Add 0.03 mmol and add methyl-2,3,4T
-) di-0-benzyl-α-D' glucopyranoside (
8) (16,0 O, 03 mmol) Dissolved in t acetonitrile (D, l1sJ) and added, then 5in4
(o, o a mmol/a!! in CHs ON
s O911m, 0.0Q 9 mmot) k
The mixture was added and reacted at 0°C for 2.5 hours. The same post-treatment as described above was carried out in ether-hexane) to obtain a mixture of α and β, (
s) (zts u+y, ass) obtained 0 ~ HPLC (hexane/THF = '/1 ra rate 1. @WLt/+nin) tr α: 9.71
min, β: 8.91 m1na/β-97s1 When this mixture of α and β was recrystallized from hexane-benzene (5:1), only the β form was obtained (recovery rate r o *
) β: [α”+11.5° (00,49, OHC!1
3>Example S Methyl 2. &4-. ) di-0-benzyl-6-O-(
2,3,4,6-tetra-0-benzy-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranoside (!,) □ β-fluorinated glucopyranoside replacement (411,6IRI
S. 0.09 mmoj) and add methyl-2,3,4
-) Di-0-benzyru-α-D-glucopyranoside (8
) (47,6r19.0.09mmoj) @ Nacetonitrile Reaction time. After the above-mentioned and post-processing of the mukaicho,
mixture of α and β (9) (1B
, Oη, 90chi) were obtained. '□HPLC (Hegisan/
THFwa5/1″, flow rate 1.6 #ll/min)
□tr α: 9.11 min, β: 8.91
m1na/β-9/91 ■Example 10 Methyl 2. &6-tree〇-benjiroux 4”-0-(
α-fluorinated glucopyranoside (3) (53,41v. 0,1 mmo, j) for α-D-glucopyranoside (2,3,4,6-tetra-0-benzyl-r-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranoside (53,41v. 0,1 mmo, j) was taken and methyl-13,
6-) Di-0-benzy-α-D-glucopyranosite. (10') ('S L 8119.0.1 muhc
+j), dissolved in acetonitrile (o, ad), and then SiF4 (0,08muloj/1141n
OH30M, 0.381J,, 0.03mmo
j) was added and reacted at 0°C for 3 hours. The same post-treatment as described above was carried out and the mixture of α and β (edge (75,2#, 84%) was subjected to 0 HPLO (Hexane/TH,? -, -, + Flow rate 1.
6 rd/min) tr α:a, 11m1n, β:
7.7 minα/β-22/γ8 This mixture of α and β was subjected to high performance liquid chromatography (d
evslosil ODS/1g, 2o, g (250,
1IIX 10φ), acetonitrile/water-15//1
) and fractionated α and β, respectively. α: [α: +45.4° (C! 0.82, 0H
OI3), 20 β, [α: +16.4° (02,9,0HCI,
) Example 11 Methyl 2.3.6-tri0-benzyl-4-O-(
2,3,4,6-tetra-0-benzy-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranoside (11) β-fluorinated glucopyranoside (4B, 2419°0.
09 mmoυ was taken, and methyl-2,3,6-tri〇-benzyl-α-D-glucopyranoside (10) (
4B, 19. 0.09mm0/ ) dissolved in acetonitrile (0.8d) and then added 5IP4 (0.08d).
mmoj/ml in OH,, ON, 0.2311
17.0.02 mmol) was added and reacted at 0°C for 2 hours. After the same post-treatment as above, the crude product (10811
19) Obtained. This was subjected to silica gel column chromatography (Ts 11, 1:2 ether-hexane) to mix α and β *(11) (T 5.4, 81
%),picture. ~ HPLO (hexane/THF, -'/1 at flow rate 1
．． 6 rllt/min) a/11= 23/rr
. Example 12 Phenyl L 3.4.6-tetra-0-benzyl-D
- Glucopyranoside (13) ~ α-glucopyranosyl fluoride (a) (16.2 mg. 0.03 mmoj) is added to it, and trimethylsilyl ether of phenol (jQ) (5.01n9. '0
．． 03 mmol) dissolved in acetonitrile (0,llmj) and then added K 81F'4 (0,08 mmol/
xi? in OH, CM, 0.2ynl, 0
．． 015m no water was added. After reacting at O'C for 6 hours, the same post-treatment as above was carried out to obtain the crude product (19,4
d) was obtained. This was subjected to silica gel column chromatography (silica 101V, 12 ether-hexane) to obtain a mixture of α and β (1a) (ta, ay, 72 thi). HPLC (hexane/ethyl acetate, -, 1071, flow rate 1.8 mt/m1n) 1 tr・α: 6.79
min β:, 5.89 min p = 827
．． . Example 13 Phenyl 2.3.4.6-Chitler O-benzyl-.
D-glucopyranoside (13) ・β-glucopyranosyl fufluoride (1) (32,99゜0
．． 081 mmoj) with 9, and trimethylsilyl ether of phenol (12) (10, O#, 0.
061m, moj):' was dissolved in acetotolyl 1.0-, and then 5tF4 [0.08mmo/lri
in OH, ON, 0.38 ynl, 0.0
3 mmo/)1 was added. After reacting at 0° C. for 5 hours, the same post-treatment as above was performed to obtain a crude product (41,09). Apply this to a silica gel column column (silica 1
019,1;2 ether-hexane), dtllt)) m compound (24) (2r, 71R9,745J
) was obtained. HPLO (hexane/ethyl acetate flow rate 1.8 tl
l/m1n) tr α: 6.79 Δn, β: 5.89
min α/β-81/,. Example 14 Cyclohexyl 2.3.4.6-Chitler O-benzyl-D-glucopyranoside (4) α-Glucopyranosyl fluoride (3) (48,0
89,0,011 mmol) was measured. after that,
Cyclohexanol (s, oq,
o, o 9mmqj) with acetonitrile (0,8+j)
was added using a syringe. Next, SiF4 (0.08mmoJ/d 1nCH,, ON
, 0.4aj, 0.03mmoj), and after 1 hour, after confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was incubated at 0°C by IP (
sooM9) -0,1M phosphate buffer (pH7,4)
(10m), 221 ether)kuΦsan (15a
After extraction with j), the organic layer was extracted with saturated sodium hydrogen carbonate (1
After washing with 1:5 saturated sodium bicarbonate-hydrogen saline (10111Xj) and drying over anhydrous sodium sulfate, the crude product (52,41Rg) was obtained using a rotary evaporator. This was subjected to silica gel column chromatography (silica 1oy, t:2 ether-hexane), and a mixture of α and β (4) (47,4I!
v, ss%) was obtained. TLO (hexane/ethyl acetate-5/,) Rf α 2 0.57. β: 0.63HPIIO (hexane/
Ethyl acetate-10/, flow rate 1.8 mJ/m1n)tr
α: 6.9 min, β: 6.0 m1n α/β-
14/6B Example 15 Methyl 2.3.4.6-tetra-0-benzyruD-
Glucopyranoside (2) React in the same manner as in Example 1 using trimethylsilyl triflate on the tetrafluorosilicon glue of Example 1,
Upon treatment, the target compound (〃) was obtained in a yield of 94%.α
The mixing ratio of and β was 1:4. Example 16 Leclohexyl L & 4.6-tetra-0-benzyl-D-glucopyranoside (4) React in the same manner as in Example 3 using trimethylsilyl triflate on the tetrafluorosilicone glue of Example 3,
Upon treatment, the target compound (9) was obtained in a yield of 781.
The mixing ratio of Title of the invention: Novel glycosylation method 3, person making the amendment. Relationship to the incident Patent applicant address: 6, 3-1 Nippon-Ihonmachi, Chuo-ku, Tokyo 103 (185) Sankyo Co., Ltd. Representative President - Yoshinori Kawamura 4J agent ″ □ □ Residence 9'140 Tokyo Department Shinagawa-ku Hiro rir1□chome2
No. 58 □ ・ Sankyo Co., Ltd. Hei □ 50. Number of inventions increased by amendment 4, , 1,
Add the following phrase between lines 6 and 7 on page 28 of the specification.・ "Reference example 1 - α-fluoroglubupyranosyl (3) □ Anhydrous pyridine (4sg) and 70% I (F-pyridine (10d) -,
2.3.4.6-Tetra-0-benzyl-1-fucetoxyglucose (a, or) in toluene (cooled to 20°C)
2-) Add solution. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 6 hours. The reaction solution was mixed with ether (10d) and a saturated aqueous solution of potassium fluoride (
30d) Extract with a solution of K pourer/hexane-371 ('1001005i').The organic layer is extracted with a solution of potassium fluoride in water (,30-), saturated hydrogen carbonate, 9 um aqueous solution, and salt. After drying the organic layer, the solvent was distilled off and the resulting oil was applied to a silica gel (100t) column. A rate of 89 cm) was obtained - NMR mepect# (CDCA,) δppm: "7
．． 4-7.1 (20H, m), 5.55 (IH, a
a, J=2.69.53.22), 5.0-4.5 (
8H, m ), 4.0-3.5 (6H, m ) The following α-fluoro compound was obtained according to the above method. Bz: Penzyl group Ac Niacetyl group” Written amendment (voluntary) March 7, 1985 Manabu Shiga, Commissioner of the Patent Office 1, Indication of the case 1989 Patent Application No. 11893 2, Title of the invention Novel Glycodyl Method of amendment 3, relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant address 6 Name, 3-1 Nihonbashi Honmachi, Chuo-ku, Tokyo 103 (185) Sankyo Co., Ltd. Representative Director and President Yoshinori Kawamura 4, Agent residence 〒 Sankyo Co., Ltd., 1-2-58 Hiromachi, Honmonagawa-ku, Tokyo 140 6, Subject of amendment Detailed explanation of the invention in the specification 1,
r t, rα: 13.9 min, β: 8.6 min, 5th line from the bottom of page 10 of the specification
J to r tr (tr indicates the retention time of t/mouth) α: 13.9m1n *β: 8. jmin
Correct it with J. 2. On page 13, line 12 of the specification, "dissolve 0.5 mg K of and add" is corrected to "dissolve and add in acetonitrile (0.5d)." 3. Change [[α]tongue'+17.3J in page 16, line 6 of the specification to "[α]2'+17.3°
” he corrected. 4. “Methyl-2,
3,4-)di-0-benzyl-α-D-glucopyranoside” and “methyl-2,3,4-0-benzyl-6-0-
Trimethylsilyl-α-D-glucopyranoside”. 5. On page 20, line 7 of the specification, "aforesaid" is corrected to "Example 1." 6. “Methyl-2” on page 21 of the specification section from line wIs to line 6
, 3,4-tri〇-benzyru-α-D-glucopyranoside” is corrected to “methyl-2,3,4-)!j-o-benzyru-6-0-)limethylsilyl-α-D-glucopyranoside.” 7. On page 21, line 10 of the specification, "aforesaid" is corrected to "Example 1." 8, Specification page 22 @ lines 5 to 86 lines 17) “Methyl-
2,3,6-)so-0-benzyl-α-□D-glucopyranoside” is corrected to “methyl-2,3,6-tri〇-benzyl-4-0-trimethylsilyl-α-D-darcopyranoside”. 9. On page 22, line 10 of the specification, "above" is corrected to "Example 1." 10, “Methyl-2,3,6-tri〇-benzyru α-D-glucopyranoside” on page 23, line 14 to fM15 of the specification is replaced with “methyl-2,3,6-’tri〇-benzyru-3- 0-Trimethylsili □Ru-α-D-glupyranoside” is corrected. 11. On page 23 of the specification, in the first two lines from the bottom, "aforesaid" is corrected to "Example 1." 12. In the first line from the bottom of page 24 of the specification, "aforesaid" is corrected to "Example 1." 13. On page 25 of the specification, line 5 from the bottom and "aforesaid" are corrected to read "Example 1." 14. The following words are added between lines 6 and 7 of page 28 of the specification and before line 1 of page 2 of the procedural amendment dated May 22, 1981. “Example 17 p-methoxyphenyl-2,3,4,6-Chitler O-
Benzyl-D-glucopyranoside α → ～ α-Glucopyranosyl fufluoride (3) (25,
411P, 0.047 mmot) and here 7
7) p-Me3thoxyphenyltrimethylsilyl positive-thyl (9,4w9.0.0) dissolved in nitrile (0,8m)
47 mmoz) and then Tetotsufluor V? Con (0,08M1ne)1sON, 0.3d, 0
．． 024 mmol) was added and stirred at 0°C for 5 hours. The crude product obtained by the same treatment as in Example 1 was subjected to a silica gel column chroma dog 2 feed (silica 10f, ether/hexane = 1/2) to obtain the desired product (23q). HPLC (hexane/ethyl acetate = 871.Flow rate 1, 8
dl Din) trα: 9.9 sin rβ: 9.1m1nα/β
=62738 NMR (C! DCA!) δppm: 3.76 (3
He'), 3.77 (3H, s), 5.36 (IH,
d, J=4Hz), 4.95(i Hm d −J =
11 Hz), 7.0-7.2 (4H, m), 7
．． 3-7.4 (20H, m) J or more