JPS5993054A

JPS5993054A - Isoquinolinesulfonic acid amide derivative

Info

Publication number: JPS5993054A
Application number: JP57201085A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; 弘義日高; Takanori Sone; 孝範曽根
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd; Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp; Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1982-11-18
Publication date: 1984-05-29
Also published as: US4634770A; ATE26112T1; JPH0428698B2; US4709032A; EP0109023A1; DE3370478D1; EP0109023B1

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I [A is nC alkylene group (n is <=10) wherein m (0-2Xn) hydrogen atoms are replaced with 1-10 alkyl, aryl, or aralkyl; R and R' are H, or 1-6C alkyl; with the proviso that R and R' are linked to form 2-6C alkylene] and its acid addition salt. EXAMPLE:N-(2-Guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide. USE:A remedy for diseases of circulatory organs. Showing a prolonged and high relaxting action on smooth muscle, high blood increasing action, useful as a vasodilator, improver for cerebral circulation, remedy for angina pectoris, preventive and remedy for thrombosis of cerebral and cardiac vascular system, and hypertension, etc. PROCESS:For example, a compound shown by the formula II is reacted with a compound shown by the formula III to give a compound shown by the formula IV(X is protecting group), which is deprotected to give a compound shown by the formula V, which is reacted with a compound shown by the formula VI (R<7> is alkyl; Y is acid residue), to give a compound shown by the formula I .

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、循環器系疾患の治療薬として有用な〔式中、
Ａはｍ個の水素原子が炭素数１ないし１０個のアルキル
基、アリール基、アラルキル基で置換された炭素数ｎ個
のアルキレン基（ｎは１ｏを越えない正の整数、ｍは０
ない１７２ｎの整数である）を表わし、Ｒ，Ｒ’は水素
原子丑たは炭素数１ないし６個のアルキル基であるか、
またはＲ、Ｒ’は互いに直接結合して炭素数２ないし６
個のアルキレン基金形成する基を表わす。〕で示されるイソキノリンスルポン酸アミド誘導体および
その酸付加塩に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a compound useful as a therapeutic agent for circulatory system diseases.
A is an alkylene group having n carbon atoms in which m hydrogen atoms are substituted with an alkyl group, aryl group, or aralkyl group having 1 to 10 carbon atoms (n is a positive integer not exceeding 1o, m is 0
R and R' are hydrogen atoms or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms,
or R and R' are directly bonded to each other and have 2 to 6 carbon atoms.
represents a group forming an alkylene group. ] The present invention relates to an isoquinoline sulfonic acid amide derivative and an acid addition salt thereof.

前記−Ａ−としては、ｍ＝ｏの場合、例えは、エチレン
基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペノタメチレ
ン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、デカメチ
レン基等ヲ誉けることができる。ｎ−１＼０のにおいて
アルキレン基に置換されるアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ
−ブチル基、インブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチ
ル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキ
シル基、ｎ−オクチル基、フェニル基、ベンジル基、フ
ェニルエチル基等が挙げられる。When m=o, examples of -A- include ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, penotamethylene group, hexamethylene group, octamethylene group, decamethylene group, etc. Examples of the alkyl group, aryl group, and aralkyl group substituted with the alkylene group in n-1\0 include methyl group, ethyl group, n
-propyl group, inpropyl group, n-butyl group, 5ec
-butyl group, inbutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, n-octyl group, phenyl group, benzyl group, phenylethyl group and the like.

Ｒ、Ｒ’としては、例えば、水素原子、メチル基、エチ
ル基、ｎ−ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ、Ｒ、Ｒ
’が互いに直接結合したアルキレン基の場合には、エチ
レン基、トリメチレン基等を挙けることができる。Examples of R and R' include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-butyl group, and a hexyl group.
When ' is an alkylene group directly bonded to each other, an ethylene group, a trimethylene group, etc. can be mentioned.

具体的化合：吻としては、例えば、次の化合物金挙げる
ことができる。Specific compounds: Examples of the proboscis include the following compound gold.

（１）Ｎ−（，２−グアニジノエチル）−５−インキノ
リンスルホン酸アミド（２）Ｎ−（５−グアニジノプロピル）−５−イノキノ
リンスルホン酸アミド（３１Ｎ−（４−グアニジノブチル）−５−イノキノリ
ンスルホン酸アミド（４）Ｎ−（５−グアニジノエチル）−５−イソキノリ
ンスルホン酸アミド（５）Ｎ−（６−グアニジノへキシル）−５−インキノ
リンスルホン酸アミド（Ｇ）Ｎ−（８−グアニジノオクチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド（７）Ｎ−（１０−グアニジノデシル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミド（８）　Ｎ　−（２−グアニジノ−１−メチルエチルシ
ン−５−イソキノリンスルホン酸アミド（９）Ｎ−（１−グアニジノメチルプロピル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド θ０）Ｎ−（１−グアニジノメチルブチル）−５−１ノ
千ノリンスルホン酸アミドＱｌ）Ｎ−（１−グアニジノメチル−２−メチルプロビ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミドｕ２１Ｎ−（
１−グアニジノメチルペンチル）−５−イノキノリンス
ルホン酸アミドＱ３）Ｎ−（２，２−ジメチル−１−グアニジノメチル
プロピル）−５−インキ、／リンヌルホン酸アミドＱ４
１Ｎ−（１−グアニジノメチル−２−メチルブチルクー
５−イソキノリンスルホン酸アミドａωＮ−（２−グアニジノプロピル）−５−イソキノリ
ンスルホン酸アミドＱ６１Ｎ−（２−グアニジノブチル）−５−インキノリ
ンスルホン酸アミドＱ７）Ｎ−（２−グアニジノペンチル）−５−インキノ
リンスルホン酸アミド α８）Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブチル）−５
−インキノリンスルホン酸アミド（１９）Ｎ−（２−グアニジノヘキシル）−５−インキ
ノリンスルホン酸アミド（３０１Ｎ−（２−グアニジノ−６−メチルペンチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド（２１）Ｎ−（３，３−ジメチル−２−グアニジノブチ
ル）−５−イノキノリンスルホン酸アミド（２２１Ｎ−（２−グアニジノ−１−フェニルエチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド（２３）Ｎ−（２−グアニジノ−１−ベンジルエチル）
−５−インキノリンスルホン酸アミド（２４）Ｎ−（２−グアニジノ−２−フェニルエチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド（２ωＮ−（２−４アニジノー３−フェニルプロピル）
−５−インキノリンスルホン酸アミド（２Ｂ）Ｎ−（３−グアニジノ−１−メチルプロピル）
−５−インキノリンスルホン酸アミドＣ！７）Ｎ−（３−グアニジノ−２−メチルプロピル）
−５−インキノリンスルホン酸アミド＋、２８１Ｎ−（３−グアニジノブチル）−５−インキ
ノリンスルホン酸アミドＤ９１　Ｎ−（５−り７ニジノー１−フェニルプロピル
）−５−インキノリンスルホン酸アミド１３（１）　Ｎ　−（５−グアニジノ−２−フェニルプ
ロピル）−５−インキノリンスルホン酸アミド（１υＮ　　（５ｆアユジノ−３−フェニルプロピル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミドＣＨＩＮ−（３−り７ニジ／−１−ベンジルプロピル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド１、％ＱＮ−（３−グアニジノ−２−ベンジルプロピル
）＝５−イソキノリンスルホン酸アミドＣ３４ＪＮ−（３−グアニジノ−４−フェニルブチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミドＣ３５Ｎ−（４−グアニジノ−６−メチルブチル）−５
＝イソキノリンスルホン酸アミド（支）ｉＮ−（４−４７ニジ／−３−フェニルブチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミド θηＮ−（５−グアニジノ−４−ベンジルペンチル）＝
５−インキノリンスルホン酸アミド（至）Ｎ−（５−グアニジノ−２−ベンジルペンチル）
−５−インキノリンスルホン酸アミド０１Ｎ−（５−４アニジノー３−フェニルペンチル）−
５−インキノリンスルホン酸アミド（４ＱＮ−（２−グアニジノ−１−メチルプロピル）−
５−イソキノリンスルホン酸アミド（４υＮ−（５−グアニジノ−１−メチルブチル）−５
−イソキノリンスルホン酸アミド（４２Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルへブチル）−
５−インキノリンスルホン酸アミド（４：１２−［２−（５−イソキノリンスルホンアミド
）エチルアミン、）−２−イミダシリン＋４４１２−（：２−（５−イソキノリンスルホンアミ
ド）エチルアミノ］−１．４，５．６−チトラヒドロビ
リミジン卿Ｎ−［２−（３−メチルグアニジノ）エチル゛〕−５
−インキノリンスルホン酸アミド１６＋　Ｎ−［２−（２、３−ジメチルグアニジノ）エ
チルシー５−イソキノリンスルホン酸アミド（４７）Ｎ−（２−（２、３−ジエチルグアニジノ）エ
チルシー５−イソキノリンスルホン酸アミド（・１秒Ｎ−（２−（３−エチルグアニジノ）エチルシ
ー５−イソキノリンスルホン酸アミド１だ、本発明は、前記一般式ＣＩ＋で示されるイソキノ
リン訪尋体の上付加塩をも提供する。この塩は、桑字上
許容される非毒性の塩であって、例えば塩酸、臭化水累
酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、
酒石酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を
挙げることかでさる。(1) N-(,2-guanidinoethyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide (2) N-(5-guanidinopropyl)-5-inoquinolinesulfonic acid amide (31N-(4-guanidinobutyl)-5 -Inoquinolinesulfonamide (4)N-(5-guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonamide (5)N-(6-guanidinohexyl)-5-inquinolinesulfonamide (G)N-( 8-guanidinooctyl)-5-isoquinolinesulfonamide (7) N-(10-guanidinodecyl)-5-isoquinolinesulfonamide (8) N-(2-guanidino-1-methylethylcine-5-isoquinolinesulfone Acid amide (9) N-(1-guanidinomethylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide θ0) N-(1-guanidinomethylbutyl)-5-1-10000-1-1000-100000 Methyl-2-methylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide u21N-(
1-guanidinomethylpentyl)-5-inoquinolinesulfonic acid amide Q3) N-(2,2-dimethyl-1-guanidinomethylpropyl)-5-ink,/phosphorusulfonic acid amide Q4
1N-(1-guanidinomethyl-2-methylbutyl-5-isoquinolinesulfonic acid amide aωN-(2-guanidinopropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide Q61N-(2-guanidinobutyl)-5-inquinolinesulfonic acid amide Q7) N-(2-guanidinopentyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide α8) N-(2-guanidino-3-methylbutyl)-5
-Inquinolinesulfonamide (19)N-(2-guanidinohexyl)-5-Inquinolinesulfonamide (301N-(2-guanidino-6-methylpentyl)
-5-Isoquinolinesulfonamide (21)N-(3,3-dimethyl-2-guanidinobutyl)-5-inoquinolinesulfonamide (221N-(2-guanidino-1-phenylethyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide (23)N-(2-guanidino-1-benzylethyl)
-5-Inquinolinesulfonic acid amide (24)N-(2-guanidino-2-phenylethyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide (2ωN-(2-4anidino-3-phenylpropyl)
-5-Inquinolinesulfonic acid amide (2B) N-(3-guanidino-1-methylpropyl)
-5-Inquinolinesulfonic acid amide C! 7) N-(3-guanidino-2-methylpropyl)
-5-Inquinolinesulfonic acid amide +, 281 N-(3-guanidinobutyl)-5-Inquinolinesulfonic acid amide D91 1) N-(5-guanidino-2-phenylpropyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide (1υN (5f ayudino-3-phenylpropyl)
-5-Isoquinoline sulfonic acid amide CHIN- (3-di-7-di/-1-benzylpropyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide 1, %QN-(3-guanidino-2-benzylpropyl) = 5-isoquinolinesulfonic acid amide C34JN-(3-guanidino-4-phenylbutyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide C35N-(4-guanidino-6-methylbutyl)-5
= Isoquinoline sulfonic acid amide (branch) iN-(4-47 di/-3-phenylbutyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide θηN-(5-guanidino-4-benzylpentyl)=
5-Inquinolinesulfonic acid amide N-(5-guanidino-2-benzylpentyl)
-5-Inquinolinesulfonic acid amide 01N-(5-4anidino-3-phenylpentyl)-
5-Inquinolinesulfonic acid amide (4QN-(2-guanidino-1-methylpropyl)-
5-isoquinolinesulfonic acid amide (4υN-(5-guanidino-1-methylbutyl)-5
-Isoquinolinesulfonic acid amide (42N-(6-guanidino-1-methylhebutyl)-
5-Inquinolinesulfonamide (4:12-[2-(5-isoquinolinesulfonamido)ethylamine,)-2-imidacilline+4412-(:2-(5-isoquinolinesulfonamido)ethylamino]-1.4, 5.6-Titrahydropyrimidine N-[2-(3-methylguanidino)ethyl]-5
-Inquinolinesulfonic acid amide 16+ N-[2-(2,3-dimethylguanidino)ethylc 5-isoquinolinesulfonic acid amide (47)N-(2-(2,3-diethylguanidino)ethylc 5-isoquinolinesulfonic acid amide (・1s N-(2-(3-ethylguanidino)ethylc-5-isoquinoline sulfonic acid amide 1) The present invention also provides a superaddition salt of isoquinoline interferon represented by the general formula CI+. is a legally acceptable non-toxic salt, such as inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid,
Organic acids such as tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like may be mentioned.

本発明で提供される一般式（１）で示されるイソキノリ
ンスルホン酸アミド訪導体は、例えば次式にしたがって
合成することができる。The isoquinoline sulfonic acid amide visiting conductor represented by the general formula (1) provided by the present invention can be synthesized, for example, according to the following formula.

（ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　
　　（ＩＶ）（Ｖ）（ＩＩ〔式中、Ａ　ｔ　Ｒ！　Ｒ’は前記化合物（ｉｌと同じ
意味を表わし、Ｘは保護基、Ｒ″はアルキル基、Ｙは酸
残〕、（を表わす。〕保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基等が挙げられる。(II) (III)
(IV)(V) (II [wherein A t R! R' represents the same meaning as il, X represents a protecting group, R″ represents an alkyl group, and Y represents an acid residue], (. ] As the protecting group X, for example, formyl group, acetyl group,
Examples include benzoyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, and the like.

式（間の化合物としては、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１，２−ジアミノプロパン、Ｎ−アセチル−１，２
−ジアミノプロパン、Ｎ−１−プトキシ力ルホニル〜１
．２−ジアミノ−３−フェニルプロパン、Ｎ′−ホルミ
ル−１，２−ジアミノ−３−フェニルプロパン、Ｎ′−
アセチル−１，２−ジアミノ−２−フェニルエタン、Ｎ
′−ベンジルオキシカルボニル−１、３、ジアミノブタ
ン、Ｎ−ベンゾイル−１、５−ジアミノ−１−フェニル
プロパン、’　Ｎ”　７セチルー１，６−ジアミツー４
−フェニルブタン、？Ｊ−ベンジルオキシカルボニルー
１．３−ジアミノ−６−フェニルプロパン　Ｎ２−ベン
ジルオキシカルボニル−２，６−ジアミノブタン　Ｎ２
−ベンジルオキシカルボニル−２，４−ジアミノペンク
ン、２−ベンジルオキシカルボニル−２，７−ジアミノ
ブタン等を挙げることができる。Formula (compounds between are N-benzyloxycarbonyl-1,2-diaminopropane, N-acetyl-1,2
-diaminopropane, N-1-ptoxysulfonyl~1
．． 2-diamino-3-phenylpropane, N'-formyl-1,2-diamino-3-phenylpropane, N'-
Acetyl-1,2-diamino-2-phenylethane, N
'-benzyloxycarbonyl-1,3, diaminobutane, N-benzoyl-1,5-diamino-1-phenylpropane, 'N'' 7 cetyl-1,6-diamitu4
-Phenylbutane? J-benzyloxycarbonyl-1,3-diamino-6-phenylpropane N2-benzyloxycarbonyl-2,6-diaminobutane N2
-benzyloxycarbonyl-2,4-diaminopenkune, 2-benzyloxycarbonyl-2,7-diaminobutane, and the like.

（社）と（（ＩＩＪより（ＩＶＩを得る反応においては
、酸受容体が存在してもよい。酸受容体としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム　　□メチ
ラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメ
チルアミ：／、トリエチルアミン、トリエチレンジアミ
ンのような有機第３級アミン顯が挙げられる。反応溶媒
としては１．メタノール、エタノール等のアルカノール
類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテルのようなエーテル類、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用される
。(From IIJ) An acid acceptor may be present in the reaction to obtain IVI. Examples of acid acceptors include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples include alkali metal compounds such as sodium methylate, pyridine, trimethylamine, organic tertiary amines such as triethylamine, and triethylenediamine.Reaction solvents include 1. Alkanols such as methanol and ethanol, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. are used.

ｌと（ＩＩＩ）の反応において、（［Ｉ）に対する（　
ＩＩＩ　）の使用量は、反応に酸受容体を用いる場合、
１ないし１０倍モルの範囲が好ましく、さらに好才しく
に１ないし６倍モルでちゃ、反応に酸受容体を用いない
場合は１，２カいし２０倍モルが好ｔＬ＜、２〜１０倍
モルの範囲が特に好ましい。In the reaction between l and (III), ( for ([I)
The amount of III) to be used is, when using an acid acceptor in the reaction,
The range of 1 to 10 times molar is preferable, more preferably 1 to 6 times molar, and preferably 1.2 to 20 times molar if no acid acceptor is used in the reaction. Particularly preferred are molar ranges.

酸受容体を用いる場合、酸受容体の使用ｆＳ′Ｉ：は、
式Ｉで示されるスルホン酸クロリドに対し１ないし１０
倍モル量が好ましく、１ないし６倍モル量が特に好まし
い。When using an acid acceptor, the use fS'I of the acid acceptor is:
1 to 10 for the sulfonic acid chloride of formula I
A double molar amount is preferred, and a 1 to 6 times molar amount is particularly preferred.

Ｉと（Ｉｌ［）の反応において、その反応温度は通常−
３０℃ないし１５０℃で、０℃〜１２０℃が好ましく、
０℃〜８０℃の範囲が特に好ましい。また、反応時間は
０．５ないし７２時間が好ましく、１〜５時間が特に好
ましい。In the reaction of I and (Il[), the reaction temperature is usually -
30°C to 150°C, preferably 0°C to 120°C,
A range of 0°C to 80°C is particularly preferred. Further, the reaction time is preferably 0.5 to 72 hours, particularly preferably 1 to 5 hours.

（ＩＶ）よシＭを得る方法は、保護基Ｘによって選択さ
れるが、いずれも−膜化された公知方法である。すなわ
ち、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基の場合は酸
あるいはアルカリによる加水分解、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基の場合は酸による加水分解、ベンジルオキシカル
ボニル基の場合は酸による加水分解あるいは水素添加に
よる還元分解によシ、保護基の脱離が可能である。(IV) The method for obtaining Yoshi M is selected depending on the protecting group X, and all of them are known methods for forming a film. Namely, in the case of formyl group, acetyl group, and benzoyl group, hydrolysis with acid or alkali, in the case of t-butoxycarbonyl group, hydrolysis with acid, and in the case of benzyloxycarbonyl group, hydrolysis with acid or reductive decomposition by hydrogenation. Alternatively, removal of the protecting group is possible.

式（〜’ｌ）の化合物としては、例えば、硫酸Ｓ−メチ
ルイノチオ尿素、臭化水素酸Ｓ−エチルインチオ尿素、
ヨー化水素酸Ｓ−メチルイソチオ尿素、ヨー化水素酸１
＋ｚ、３４リメチルイソチオ尿素、ヨー化水素酸１，３
−ジメチル−２−メチルイソチオ尿素、ヨー化水素酸１
，２−ジメチルインチオ尿素、ヨー化水素酸１−エチル
−２−メチルインチオ尿素、ヨー化水素酸２−メチルチ
オ−２−イミダシリン、ヨー化水素酸１＋４＋ｓ＋６−
テトラヒドロビリミジン等を挙げることができる。Examples of the compound of formula (~'l) include S-methylinothiourea sulfate, S-ethylinothiourea hydrobromide,
Hydroiodic acid S-methylisothiourea, Hydroiodic acid 1
+z, 34-limethylisothiourea, hydroiodic acid 1,3
-dimethyl-2-methylisothiourea, hydroiodic acid 1
, 2-dimethylthiourea, 1-ethyl-2-methylthiourea hydroiodide, 2-methylthio-2-imidacyline hydroiodide, 1+4+s+6- hydroiodide
Tetrahydrobyrimidine and the like can be mentioned.

Ｍと（ＶＩ）の反応は、酸受容体を用いるのが好ましい
。酸受容体としては、炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリエチレンジアミン等の有機第６級アミン
類が準けられる。Preferably, the reaction between M and (VI) uses an acid acceptor. Examples of acid acceptors include alkali metal compounds such as hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydroxide, and organic 6th class amines such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, and triethylenediamine.

Ｍと（ＶＩ　）の反応において、溶剤として！ｄ、例え
ば、水、メタノール、エタノールのようなアルカノール
類単独、もしくはこれらと水の混合物、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類と水の混合物が好まし
い。アルカノール類およびエーテル類と水の混合率は、
水の合宿率（体積比）が２０〜１００％が好ましい。As a solvent in the reaction between M and (VI)! d. For example, water, alkanols such as methanol and ethanol alone, or mixtures thereof with water, and mixtures of ethers such as tetrahydrofuran and dioxane with water are preferable. The mixing ratio of alkanols and ethers with water is
The water content (volume ratio) is preferably 20 to 100%.

Ｍとｌ）の反応におい・て使用する酸受容体の量は、Ｍ
の化合物に対し１ないし１０倍モル量が好ましく、１な
いし４倍モル量が特に好ましい。The amount of acid acceptor used in the reaction of M and l) is
The amount is preferably 1 to 10 times the molar amount, particularly preferably 1 to 4 times the molar amount of the compound.

Ｍに対する（■の使用量は１ないし１０倍モル量が好ま
しく、２ないし４倍モル量が特に好ましい。The amount of (■) to be used is preferably 1 to 10 times the molar amount of M, particularly preferably 2 to 4 times the molar amount.

Ｍと（Ｖｌ　）より　（Ｉ）を得る反応において、その
反応温には、２　［１℃〜１５０ｔＪｆ好ｔＬ＜、５０
℃〜１２０℃が特に好ましい。また、反応時間は２時間
ないし６時間が好ましい。In the reaction to obtain (I) from M and (Vl), the reaction temperature is 2 [1°C ~ 150tJf, preferably tL<, 50
C to 120C is particularly preferred. Further, the reaction time is preferably 2 hours to 6 hours.

才た、式（ＩＩＩ）で示される化合物の代りに保護基を
有しない式（■）の化合物を用いて、下記反応式にした
がって合成することもできる。It is also possible to synthesize the compound according to the following reaction formula by using a compound of formula (■) without a protecting group in place of the compound of formula (III).

（ＩＩｌ（■）　　　　　　　（■）（１１（式中、Ａ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ“、Ｙは前記と同じ意味を表
ゎ丁。）式（■１）で示す化合物としてｉ’ｉ、１．２−ジアミ
ノエタン、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミ
ノブタン＼　１，５−ジアミノペンタン、１，６−シア
ミツヘキサン、１，８−ジアミノオクタン、１．１０−
ジアミノデカン、１，６−ジアミツー２−フェニルプロ
パン、１．５−ジアミノ−２−ベンジルプロパン、１，
５−ジアミノ−３−メチルペンタン等が挙げられる。(IIl(■) (■) (11 (In the formula, A, R, R', R'', Y have the same meanings as above.) As a compound represented by formula (■1), i'i, 1 .2-diaminoethane, 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane\ 1,5-diaminopentane, 1,6-cyamitohexane, 1,8-diaminooctane, 1.10-
Diaminodecane, 1,6-diamino-2-phenylpropane, 1,5-diamino-2-benzylpropane, 1,
Examples include 5-diamino-3-methylpentane.

受容体を用いる場合は、２ないし１０倍モル量が好１し
く、さらに好ましくは２ないし４倍モル量であり、反応
に酸受容体を用いない場合は、５ないし２０倍モル量が
好ましく、６〜７倍モル量の範囲が特に好ましいという
ことのみである。When a receptor is used, it is preferably 2 to 10 times the molar amount, more preferably 2 to 4 times the molar amount, and when no acid acceptor is used in the reaction, it is preferably 5 to 20 times the molar amount. It is only that a range of 6 to 7 times the molar amount is particularly preferred.

（■）とｌ）の反応は、前述のＭと（ＶＩ　）の反応と
まったく同様の条件で行なうことができる。The reaction between (■) and l) can be carried out under exactly the same conditions as the reaction between M and (VI) described above.

本発明化合物（Ｉ）は、上記の合成ルートの他に、以下
に示すルートによっても合成することができる。（ａ）
に示すルートは、５−イソキノリノスルホン酸クロリド
に、（ＶＩｉ［）のグアニジン誘導体を反応させて（Ｉ
ｌを得るものである。（ｂ）のルートは、Ｍのイソキノ
リンスルホン酸アミドｄ導体に、イソチオシアン酸塩（
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩）
を作用させて得られるチオ尿素誘導体（ＩＸ）に、例え
ばアルキルハライドを反応させた後、アルキルアミンあ
るいはアンモニアで処理することによ、！ｌ）、（Ｉ）
を得るものである。In addition to the above synthetic route, the compound (I) of the present invention can also be synthesized by the route shown below. (a)
The route shown is to react 5-isoquinolinosulfonic acid chloride with the guanidine derivative of (VIi[) to form (I
This is what obtains l. The route (b) is to add isothiocyanate (
For example, sodium salt, potassium salt, ammonium salt)
For example, by reacting the thiourea derivative (IX) obtained by reacting with an alkyl halide, and then treating it with an alkylamine or ammonia,! l), (I)
This is what you get.

（ａｌ（ＩＸ）（式中、Ａ　、　Ｒ、Ｒ’　、　Ｒ“、Ｙは前記と同じ
意味を表わす。）本発明で提供される一般式（Ｉ）で示される化合物およ
びその薬学的に許容される酸付加塩は、本発明者らの研
究によれば、持続性のある強力な平滑筋弛緩作用、強力
な血流増加作用を有し、例えは、血管拡張剤、脳循環改
善剤、狭心症治療薬、脳心血管系の血栓症、高血圧症の
予防および治掠鈷として有用な物質である。(al (IX) (wherein A, R, R', R'', Y represent the same meanings as above) Compounds represented by general formula (I) provided by the present invention and their pharmaceutically acceptable According to the research conducted by the present inventors, the acid addition salt has a long-lasting and strong smooth muscle relaxing effect, a strong blood flow increasing effect, and is, for example, a vasodilator, a cerebral circulation improving agent, It is a useful substance for the treatment of angina pectoris, the prevention and treatment of cerebrocardiovascular thrombosis, and hypertension.

本発明化合物の平滑筋に対する作用は、ぼ兎の上胴間膜
動脈の弛緩作用によυ、血管拡張作用はイヌにおける大
腿動脈お上び椎骨動脈の血流量の増加によシ確認された
。The effect of the compound of the present invention on smooth muscle was confirmed by a relaxing effect on the superior mesenteric artery in rabbits, and the vasodilating effect was confirmed by increasing blood flow in the femoral artery and vertebral artery in dogs.

平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上膳間動脈を螺旋状
として吊し、塩化カリウムで収縮させ、これに本発明化
合物を加えると弛緩されることによって証明された。The smooth muscle relaxing effect was demonstrated by suspending the superior zygomatic artery isolated from a rabbit in a spiral shape, contracting it with potassium chloride, and adding the compound of the present invention to this, which caused relaxation.

例えば、Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノ
リンスルホン酸アミドを上記の収縮させた動脈に加えた
場合、その完全弛緩を１００係として、５０係を弛緩さ
せる濃度（ＦＤ、。）は１μＭを示した。For example, when N-(2-guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonamide is added to the above-mentioned constricted artery, the concentration (FD, showed that.

大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬、体重８
〜１５睦）をベンドパルビクールナトリウム３５／Ｑ／
ｋｇの静脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎骨動
脈には非観血的プローブ（日本光’＋ｂ：製）を装着し
、電磁血流計（日本光電ＭＦ−２７）にて血流量の測定
を行なった。この条件下で大腿静脈側鎖に挿入したポリ
エチレンチ一−ブを介して本発明化合物、例えばＮ−（
２−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスルホン酸
アミドを１ｍ９／ｋｙ静脈内投与した場合、大腿動脈血
流量は６７％、椎骨動脈血流量は９５％増加し、その持
続時間は３０分以上であった。また、その他の本発明化
合物についても、同様の実験を行なった結果、著明な血
流量の増加が観察された。この際、著明な毒性は全く観
られなかった。雄性マウス静脈内投与における急性毒性
値ＬＤ、。は、例えばＮ−（２−グアニジ、ノエチル）
−５−イソキノリンスルホン酸アミドで５ｖｍｇ／ｋｇ
であった。The dilation effect of the femoral artery and vertebral artery is
~15 Mu) bentoparvicur sodium 35/Q/
Anesthetized by intravenous administration of 1.5 kg, non-invasive probes (manufactured by Nihon Kohden +b) were attached to the femoral and vertebral arteries, and blood flow was measured using an electromagnetic blood flow meter (Nihon Kohden MF-27). I did this. Under these conditions, the compound of the present invention, such as N-(
When 1 m9/ky of 2-guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonamide was administered intravenously, the femoral artery blood flow increased by 67% and the vertebral artery blood flow increased by 95%, and the duration of the increase was over 30 minutes. Furthermore, as a result of conducting similar experiments with other compounds of the present invention, a significant increase in blood flow was observed. At this time, no significant toxicity was observed. Acute toxicity value LD in male mice intravenously administered. is, for example, N-(2-guanidi, noethyl)
-5-isoquinolinesulfonic acid amide at 5vmg/kg
Met.

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
The present invention is not limited to this.

実施例１１２、Ｏｒの１．２−ジアミノエタンをクロロホルム２
００−に溶解し、この溶液に水冷下クロロホルム１００
ｍ１に溶解した４、５５　ｙのインキノリンヌルホン酸
クロリドの溶液を滴下した。滴下後、２０〜２５℃にて
２時間攪拌し、反応液を１０飴塩酸水で抽出した。水層
を１０％水酸化す１−１ノウム水溶液でｐＨ１０とし、
クロロホルムで抽出した。Example 1 12, Or 1,2-diaminoethane was dissolved in chloroform 2
00-, and add 100% of chloroform to this solution under water cooling.
A solution of 4,55 y of inquinoline sulfonic acid chloride dissolved in m1 was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 20 to 25°C for 2 hours, and the reaction solution was extracted with 10% aqueous hydrochloric acid. The aqueous layer was adjusted to pH 10 with a 10% aqueous solution of 1-1 noum hydroxide.
Extracted with chloroform.

クロロホルム層を水洗し、無水炭酸カリウムで乾燥した
。クロロホルムを濃縮し、残渋をシリカゲル２００ｓ’
、展開浴媒２条メタノール／クロロホルム（体積比）で
カラムクロマトグラフィーによる分離を行ない、Ｎ−（
２−アミノエチル）−５−イ７ノキノリンスルホン酸ア
ミド３．３ｖを得た（収率６６チ）。The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. Concentrate the chloroform and remove the remaining astringency using silica gel 200s'
Separation was performed by column chromatography using a developing bath medium of two strips of methanol/chloroform (volume ratio), and N-(
3.3v of (2-aminoethyl)-5-y7noquinolinesulfonic acid amide was obtained (yield: 66cm).

得られたＮ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド３．６７を６０−のメタノールに溶解
し、これに硫酸Ｓ−メチルチオ尿素５．０２を水２５１
ｎ！、に溶解した溶液を加え、さらに１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液４５−を加えた。得られた？？ｊ液金２．０
時間加熱還流し、た。速流後、得られた浴液よりメタノ
ールを減圧上留去し、白色の沈澱物を生じた。これ全減
圧下ｐ別し、メタノールより４ｉ＋結晶を行ない、Ｎ−
（２−グアニジノエチル）−５−イノキノリンスルホン
酸アミ）’（１）ｋ　３．２４　？イ１また（収率８８
％）。3.67 ml of the obtained N-(2-aminoethyl)-5-isoquinolinesulfonamide was dissolved in 60 methanol, and 5.02 ml of S-methylthiourea sulfate was added to 251 ml of water.
n! , and then 1N aqueous sodium hydroxide solution 45- was added. Did you get it? ? j liquid gold 2.0
Heat to reflux for an hour. After rapid flow, methanol was distilled off from the resulting bath liquid under reduced pressure to produce a white precipitate. This was separated under total reduced pressure, 4i+ crystallized from methanol, and N-
(2-guanidinoethyl)-5-inoquinoline sulfonic acid amino)'(1)k 3.24 ? I1 also (yield 88
%).

マススペクトル（ｍ／ｅ　）２９４（Ｍ＋１）、２３５．２０７．１９２．１２８Ｎ
ＭＲスペクトル（Ｄ２０　、　ＤＣｌ）　：δ値３．０
−３．３　（ｐｐｍ）　（４Ｈ、２ＸＣＨ２）、８．０
〜８ノ（１Ｈ）、８．７〜９．１（４Ｈ）、９．９　（
ＩＨ）ＩＲスペクトル（νｍａｘ　　＋　ｏｎ　−’　
）６３００．６５００、１６？口、　１６５０、１２０
０、１１７０同様の方法によ４！７、Ｎ−（ω−グアニ
ジノアルキル）−５−イソキノリンスルホン酸アミドを
得た。Mass spectrum (m/e) 294 (M+1), 235.207.192.128N
MR spectrum (D20, DCl): δ value 3.0
-3.3 (ppm) (4H, 2XCH2), 8.0
~8 no (1H), 8.7~9.1 (4H), 9.9 (
IH) IR spectrum (νmax + on −'
) 6300.6500, 16? Mouth, 1650, 120
0,1170 4!7, N-(ω-guanidinoalkyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide was obtained by the same method.

［Ｉ）　　　　　（ＩＩＩ　）　　　　　　　　　Ｍ表
　　１表　　６実施例２１．３−ジアミノ−２−フェニルプロノくン１１，５５
２およびトリエチルアミン１゜３５２を含むクロロホル
ム溶液（ｓｏ、Ｉ４りに、水冷下５−イソキノリンスル
ホン酸クロリド５．５ｙを含むクロロホルム溶液５０ｒ
ｎｌを滴下した。滴下後、１０〜２０℃にて４時間攪拌
した。反応混合物を水洗し、無水炭酸カリウムで乾燥し
た。クロロホルムを減圧上留去し、残渣をシリカゲル９
０９でカラムクロマトグラフィー分離し〔溶出ｔｉ、ｓ
１ツタ７／−ルークロａ示ルム（体積比）〕、Ｎ−（３
−アミノ−２−フェニルプロピル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド３．２０９を得た（収率６１チ）。[I) (III) Table 1 Table 6 Example 2 1.3-diamino-2-phenylpronokone 11,55
A chloroform solution containing 5.5 y of 5-isoquinolinesulfonic acid chloride was added to 50 ml of a chloroform solution containing 5.5 y of 5-isoquinolinesulfonic acid chloride under water cooling.
nl was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 10 to 20°C for 4 hours. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. Chloroform was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with silica gel 9.
Column chromatography separation with 09 [elution ti, s
1 ivy 7/-Lukero a lum (volume ratio)], N-(3
-amino-2-phenylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide 3.209 was obtained (yield: 61 cm).

潜うれたＮ−（３−アミノ−２−フェニルプロピル）−
５−インキノリンスルホン酸アミド２７、硫酸Ｓ−メチ
ルイソチオ尿素２．０５Ｓ’、炭酸カリウム１，６７７
を、体積比で６０％メタノール−水混合物３０−に溶解
し、油浴上で２．０時間加熱還苑した。還流後、溶液よ
シメメノールを減圧上留去し、生じた白色の沈澱物を減
圧上戸別した。沈澱物をメタノールよシ再結し、Ｎ−（
３−グアニジノ−２−フェニルプロピル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド（３０）　１，９３　ｆを得た
（収率８６％）。Hidden N-(3-amino-2-phenylpropyl)-
5-Inquinolinesulfonic acid amide 27, S-methylisothiourea sulfate 2.05S', potassium carbonate 1,677
was dissolved in a 60% methanol-water mixture (30% by volume) and heated and refluxed on an oil bath for 2.0 hours. After refluxing, simemenol was distilled off from the solution under reduced pressure, and the resulting white precipitate was separated under reduced pressure. The precipitate was reconstituted with methanol and N-(
3-guanidino-2-phenylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (30) 1,93 f was obtained (yield 86%).

マススペクトル（ｍ／ｅ）５Ｂ４，５２５，３１１，２０７ＩＲ吸収スペクトル（νｍａｘ　＋　ｃｍ−’　）３５
００．３３００，１７００，１６５０，１２００，１１
８０゜１０４　ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　、　ＤＣｌ　）　　二δｐ
ｒｔ２．２〜２．４（ＩＨ）、６．０〜３ｊ　（４Ｈ）
、７．２　（５ＪＩ）、８．０〜８．３　（ＩＨ）、８
．７〜９．１　（４）１）、９．９　（ＩＨ）同様にし
て、Ｎ（５−グアニジノ−２−メチルプロピル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド（２７）、Ｎ−（３−グ
アニジノ−２−ベンジルプロピル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド（６５）を得た。Mass spectrum (m/e) 5B4,525,311,207 IR absorption spectrum (νmax + cm-') 35
00.3300,1700,1650,1200,11
80°104O NMR spectrum (D20, DCl) 2δp
rt2.2~2.4 (IH), 6.0~3j (4H)
, 7.2 (5JI), 8.0-8.3 (IH), 8
．． 7-9.1 (4)1), 9.9 (IH) Similarly, N(5-guanidino-2-methylpropyl)-5-
Isoquinolinesulfonic acid amide (27) and N-(3-guanidino-2-benzylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (65) were obtained.

（■）表　　４表　　５表　　６実施例３２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチ
ルアミン２．２３ｒ、）リエチルアミン１．２２のクロ
ロホルム溶液（２０ｍ）に、５−インキノリンスルホン
酸クロリド２．２８　Ｓ’のクロロホルム溶液（２０７
）　を水冷下滴下した。滴下後、２０〜２５℃にて２時
間攪拌した。反応液を水洗し１、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、クロロホルムを留去すると結晶物が得られた
。これをエタノールで再結晶し、Ｎ−（２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−メチルエチルｊ　−５−１
ソキノリンスルホン酸アミド２．６８グを得た（収率８
５係）。(■) Table 4 Table 5 Table 6 Example 3 To a chloroform solution (20 m) of 2-benzyloxycarbonylamino-1-methylethylamine 2.23r,) ethylamine 1.22, 5-inquinolinsulfonic acid chloride 2. Chloroform solution of 28 S' (207
) was added dropwise under water cooling. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 20 to 25°C for 2 hours. The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and chloroform was distilled off to obtain a crystalline product. This was recrystallized from ethanol to give N-(2-benzyloxycarbonylamino-1-methylethylj -5-1
2.68 g of soquinolinesulfonic acid amide was obtained (yield: 8
Section 5).

イ１）うれたＮ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メチルエチル）−５−イソキノリンスルフｊ−
ノ酸アミド２．０７を５０−のメタノールに溶解した溶
液に、５チバラジウムー炭素触媒を０．１７訂濁させ、
水素加圧下（１０〜２０ｐｓｉ）、室温で６時間攪拌し
た。溶液を減圧下濾過し、メタノールを留去し、減圧上
乾固し、Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−５−
インキノリンスルホン酸アミドがｉ、ｓ　ｏ　ｙ得られ
た（収率９８％）。B1) N-(2-benzyloxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-isoquinoline sulfur
A solution of 2.07% of noic acid amide dissolved in 50% methanol was made to have a 0.17% turbidity of 5-thibaradium-carbon catalyst,
Stir under hydrogen pressure (10-20 psi) at room temperature for 6 hours. The solution was filtered under reduced pressure, methanol was distilled off, and dried under reduced pressure to give N-(2-amino-1-methylethyl)-5-
Inquinoline sulfonamide was obtained (yield 98%).

得られたＮ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド１．ｏｓｉ’、硫酸Ｓ−
メチルインチオ尿素１，４４１、水酸化ナトリウム０．
５２８７を６０係メタノール−水温合物（体積比）２０
−に溶解し、油浴上で３時間加熱還流した。還流後、減
圧下メタノールを留去し、水を加えて全量３０−とし、
白色の沈澱物が得られた。これを減圧下Ｅ別し、メタノ
ールより再結晶して、Ｎ−（２−グアニジノ−１−メチ
ルエチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（８）
０．９５２を得た（収率８２％）。The obtained N-(2-amino-1-methylethyl)-5-
Isoquinoline sulfonamide 1. osi', sulfuric acid S-
Methylthiourea 1,441, sodium hydroxide 0.
5287 to 60 methanol-water temperature mixture (volume ratio) 20
- and heated under reflux on an oil bath for 3 hours. After refluxing, methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to make a total volume of 30-
A white precipitate was obtained. This was separated by E under reduced pressure and recrystallized from methanol to give N-(2-guanidino-1-methylethyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (8).
0.952 was obtained (yield 82%).

マススペクトル（ｍ／ｅ）５０８．２３５，２０７，１９２，１２８ＩＲスペクト
ル（νｍａｘ　ｒ　ａｎ−’　）３５００．５３００，
１６９０，１６３０，１３６０，１１８０゜１１４　ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　、　Ｄｃｚ）　：δｐｒｃ
１．６〜１．５　（５Ｈ）、６．０〜３．３　（３Ｈ）
、８．０〜８．３（１Ｈ〕、８．７〜９．１　　（４Ｈ
）、９．９（１１−■）同様にして、Ｎ−（１−グアニ
ジノメチルプロビル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（９）、Ｎ−（１−グアニジノメチルベンチル）−
５−イソキノリンスルホン酸アミド（１２）、Ｎ−（２
−グアニジノ−１−フェニルエチル）−５−イソキノリ
ンスルホン酸アミド（２２）、Ｎ−（２−グアニジノ−
１−ペンジルゴチル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（２３）を得た。Mass spectrum (m/e) 508.235,207,192,128IR spectrum (νmax ran-') 3500.5300,
1690, 1630, 1360, 1180° 114 O NMR spectrum (D20, Dcz): δprc
1.6-1.5 (5H), 6.0-3.3 (3H)
, 8.0-8.3 (1H), 8.7-9.1 (4H
), 9.9 (11-■) Similarly, N-(1-guanidinomethylprobyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (9), N-(1-guanidinomethylbentyl)-
5-isoquinolinesulfonic acid amide (12), N-(2
-guanidino-1-phenylethyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (22), N-(2-guanidino-
1-Pendylgotyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (23) was obtained.

（ＩＩＩ　　　　　　（＋１１　）　　　　　　　（Ｉ
Ｖ　）１（式中、２は−Ｃ−ＯＣＨ，Ｐｈ　’ｉ表わす。）１（式中、２は−ｃｏｃｎ、ｐｈを表わす。）表　　８表　　９表　　１０実施例４２−アセチルアミノプロピルアミン２．０ｙ１　トリエ
チルアミン２．６２をクロロホルム５０ゴに溶解し、こ
れにクロロホルム５０　ｍＡに溶解した５−イソキノリ
ンスルホン酸クロリド３．２８７の溶液を水冷上滴下し
た。１５〜２５℃にて２時間線拌後、反応液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し
、残流にメタノールより再結晶し、Ｎ−（２−アセチル
アミノプロピル）−５−インキノリンスルホン酸アミド
３ｊ　７９’を得た（収率８７グ）。(III (+11) (I
V) 1 (In the formula, 2 represents -C-OCH, Ph'i.) 1 (In the formula, 2 represents -cocn, ph.) Table 8 Table 9 Table 10 Example 4 2-acetylaminopropylamine 2.0y1 2.62 g of triethylamine was dissolved in 50 mA of chloroform, and a solution of 3.287 g of 5-isoquinolinesulfonic acid chloride dissolved in 50 mA of chloroform was added dropwise thereto while cooling with water. After stirring for 2 hours at 15-25°C, the reaction solution was washed with water,
It was dried with anhydrous sodium sulfate. Chloroform was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol to obtain N-(2-acetylaminopropyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide 3j 79' (yield: 87 g).

Ｎ−（２−アセチルアミノプロピル）−５−イノキノリ
ンスルホン酸アミド６．０２と１０係塩１’Ｗ　５　Ｑ
ｒＪの混合物を、９０〜１００℃にて３６時間攪拌した
。反応液をクロロホルムで流浄俊、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水浴液でアルカリ性とし、クロロポルムで抽出した。N-(2-acetylaminopropyl)-5-inoquinolinesulfonic acid amide 6.02 and 10th salt 1'W 5 Q
The rJ mixture was stirred at 90-100°C for 36 hours. The reaction solution was washed with chloroform, made alkaline with a 1N sodium hydroxide water bath, and extracted with chloroporm.

クロロホルム層全水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
クロロポルムを減圧下留去した。残渣をアルミナ（７０
！ｉ’）でカラムクロマトグラフィー分離し、Ｎ−（２
−アミノプロピル）−５−インキノリンスルホン酸アミ
ド１．４４１ｉ１−ｉ得た（収率５６％）。The entire chloroform layer was washed with water, dried with magnesium sulfate,
Chloroporm was distilled off under reduced pressure. The residue is alumina (70
! column chromatography separation with N-(2
-aminopropyl)-5-inquinolinesulfonic acid amide 1.441i1-i was obtained (yield 56%).

Ｎ−（２−アミノプロピル）−５−イソキノリンスルホ
ン酸アミド１７を、水中、水酸化ナトリウム０，５６グ
、硫酸Ｓ−メチルイソチオ尿素１．５２２で、実施例２
と同様に処理し、Ｎ−（２−クアニジノブロビル）−５
−イソキノリンスルホン酸アミド（１５）を１．０５グ
得た（収率９ｏ優）。Example 2 N-(2-aminopropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide 17 was prepared in water with 0.56 g of sodium hydroxide and 1.522 g of S-methylisothiourea sulfate.
Treated in the same manner as N-(2-quanidinobrovir)-5
-1.05 g of isoquinoline sulfonic acid amide (15) was obtained (yield: 9°).

マススペクトル（ｍ　／　ｅ　）３０８．２４９，２０７，１９２，１２８ＩＲスペクト
ル（νｍａｘ　＋　ｏｎ−’　）３５００．３５００，
１６９０，１６４０，１２００．１１８０゜１　Ｕ　３
　ＯＮＭＲ，＜ペクト＃　（Ｄ、Ｏ、ＤＣｔ　）　：　ｔ３
　ｐｐｍ１ｊ　〜１．５　（５Ｈ）、３．０〜３．３　
（３Ｈ）、８．０〜８．３（１Ｈ）、８．７〜９．１　
　（４）（）、９．９（１）ＩＪ同様にして、Ｎ−（２
−グアニジノ−３−メチルブチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド　　　□（１７）、Ｎ−（２−グアニ
ジノ−３−フェニルプロピル）−５−イソキノリンスル
ホン酸アミド（２５）、Ｎ−（３−グアニジノ−４−フ
ェニルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（
３４）を得た。Mass spectrum (m/e) 308.249,207,192,128IR spectrum (νmax + on-') 3500.3500,
1690, 1640, 1200.1180゜1 U 3
O NMR,<Pect# (D, O, DCt): t3
ppm1j ~1.5 (5H), 3.0~3.3
(3H), 8.0-8.3 (1H), 8.7-9.1
(4) (), 9.9 (1) Similarly to IJ, N-(2
-guanidino-3-methylbutyl)-5-isoquinolinesulfonamide □ (17), N-(2-guanidino-3-phenylpropyl)-5-isoquinolinesulfonamide (25), N-(3-guanidino-4 -phenylbutyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (
34) was obtained.

Ｒ″ （［１（ＩＩＩ）（ＩＶ）表　　１１（ＩＶ）表　　１２表　　１３表　　１４実施例５５−インキノリンスルホン酸クロリド４．０！ｉ’。R'' ([1(III) (IV) Table 11 (IV) Table 12 Table 13 Table 14 Example 5 5-Inquinolinesulfonic acid chloride 4.0! i’.

４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルブチ
ルアミン６．９５９およびトリエチルアミン２．６６５
’を、実施例５と同様に反応させ、Ｎ−（４−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−フェニルブチル）−５−イ
ンキノリンスルホン酸アミド６．６２を得た（収率８３
％）６Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニ
ルブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド６、Ｏ
ｆをトリフルオロ酢酸３０−に溶解し、２０〜２５Ｃに
て３０分間放置する。溶液を減圧下濃縮し、エーテルを
訓えて結晶化させ、結晶をｐ別しエーテルで洗浄し％　
Ｎ　−（４−アミノ−３−フェニルブチル）−５−イン
キ／’）７スにホン酸アミド４．５４　Ｓ’を得た（収
率９７裂）。4-tert-butoxycarbonylamino-6-phenylbutylamine 6.959 and triethylamine 2.665
' was reacted in the same manner as in Example 5 to obtain 6.62 of N-(4-t-butoxycarbonylamino-3-phenylbutyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide (yield: 83
%) 6 N-(4-t-butoxycarbonylamino-5-phenylbutyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide 6,O
f is dissolved in trifluoroacetic acid 30- and left at 20-25C for 30 minutes. Concentrate the solution under reduced pressure, add ether to crystallize, separate the crystals, wash with ether, and give %
N-(4-Amino-3-phenylbutyl)-5-ink/') 4.54 S' of phonic acid amide was obtained (yield: 97 ml).

得られたＮ−（４−アミノ−６−フェニルブチル）−５
−インキノリンスルホン酸アミド４．０７、硫酸Ｓ−メ
チルインチオ尿累４，２９９および炭酸カリウム２．５
１を、実施例２と同様に反応させ、Ｎ−（４−グアニジ
ノ−５−フェニルブチル）−５−イソキノリンスルホン
酸アミド（３６）　３．８９１を得た（収率８７チ）。The obtained N-(4-amino-6-phenylbutyl)-5
- Inquinoline sulfonamide 4.07, S-methylthiol sulfate 4,299 and potassium carbonate 2.5
1 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 3.891 of N-(4-guanidino-5-phenylbutyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (36) (yield 87).

マススペクトル　（ｍ／ｅ）３９８．５２５，２０７，１９２，１２８ＩＲスペクト
ル（シｍａｘ、α、・４−’）１７００　、１６４０　
、１１　Ｂ　Ｑ　、　１１６Ｑ　、　１Ｇ！ＩＱＮＭＲ
スペクトル（Ｄ２０．ＤＣｔ）：　δｐｐｍ２．８〜３
．３（５Ｈ）、１．７〜１．９（２Ｈ）、７．２（５Ｈ
）、８．０〜８．３（ＩＨ）、８．７〜９．１（４）り
、９．９（ＩＨ）同様しして、Ｎ−（４−グアニジノ−
ろ−メチルツブチル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド（６５）、Ｎ−（５−グアニジノ−４−ペンジルベ
ンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（５７）
、Ｎ−（５−グアニジノ−２−ペンジルペンチル）−５
−イソキノリンスルホン酸アミド（３８）を得た。Mass spectrum (m/e) 398.525,207,192,128IR spectrum (max, α, 4-') 1700, 1640
, 11B Q, 116Q, 1G! IQNMR
Spectrum (D20.DCt): δppm2.8-3
．． 3 (5H), 1.7-1.9 (2H), 7.2 (5H
), 8.0-8.3 (IH), 8.7-9.1 (4), 9.9 (IH), N-(4-guanidino-
ro-methyltubyl)-5-isoquinolinesulfonamide (65), N-(5-guanidino-4-penzylbentyl)-5-isoquinolinesulfonamide (57)
, N-(5-guanidino-2-penzylpentyl)-5
-isoquinoline sulfonic acid amide (38) was obtained.

Ｒ″ （ｎ）　　　　　　　　　（ｎｌ）（ＴＶ）表　　１５表　　１６（Ｖｌ　）赤　　１７赤　　１８実施例６Ｎ−（２−７ミノエチル）−５−インキノ１ノンスルホ
ン酸アミド１．０　Ｏｆ、８−メチル−Ｎ　、　Ｎ／　
−エチレンチオイソ尿素臭化水素酸塩２，９１９ノ水ｉ
ｉ１０ｍｌ＋に、炭酸カリウム０．８３５’ｆカロえ、
６時間加熱還流した。反応液を室温咬で？貸先］シ、生
じた沈澱物をγ濾過した、沈澱物をメタノールよシ再結
晶し、２−（２−（５−インキノリンスルホンアミド）
エチルアミノコ−２−イミダシリン（４６）０８９５り
を得た（収率７５％）。R″ (n) (nl) (TV) Table 15 Table 16 (Vl) Red 17 Red 18 Example 6 N-(2-7minoethyl)-5-inquinolonesulfonic acid amide 1.0 Of, 8-methyl -N, N/
-Ethylene thioisourea hydrobromide 2,919 water i
i10ml+, 0.835'f potassium carbonate,
The mixture was heated under reflux for 6 hours. Can you chew the reaction solution at room temperature? The resulting precipitate was γ-filtered, the precipitate was recrystallized from methanol, and 2-(2-(5-inquinolinsulfonamide) was obtained.
Ethylaminoco-2-imidacyline (46) 0895 was obtained (yield 75%).

マススペクトル（ｍ／ｅ）３１９　　　２３５　　　２０７　　　１９２　　　１
２ＢＩ　Ｒスペクトル（２ｍ　ａ　ｘ　、０ｉＩＬ””
　）３５００　　　３３００　　　１７００　　　１６
３０＋３４０．１１７０．１１４ＯＮＭＲスペクトル（Ｄ　ＣＬ　、　Ｄ２０　）　’δｐ
ｐ代６．０〜３．５（４）（）、３．９　（４Ｈ）、８
．０〜８．６（Ｉ　Ｈ）、８．７〜９．１　（４Ｈ）、
９．９（１Ｈ）同様にして、２−（２−（５−インキノリンスルホン岐
アミド）エチルアミノ）　−１，４，５，６−７トラヒ
ドロビリミジン（４４）、Ｎ　−（２−（２，３−ジメ
チルグアニジノ）エチル〕−５−インキノリンスルホン
酸アミド（４６）、Ｎ　−（２−（２，５−ジエチルグ
アニジノ）エチル〕−５−インキノリンスルホン酸アミ
ド（４７）、Ｎ−［２−（３−メチルグアニジノ）エチ
ルクー５−インキノリンスルホン酸アミド（４５）、Ｎ
−（２−（３−エチルグアニジノ）エチルクー５−イン
キノリンスルホン酸アミド（４８）を得た。Mass spectrum (m/e) 319 235 207 192 1
2BI R spectrum (2m a x , 0iIL""
)3500 3300 1700 16
30+340.1170.114O NMR spectrum (D CL , D20 ) 'δp
p price 6.0-3.5 (4) (), 3.9 (4H), 8
．． 0-8.6 (IH), 8.7-9.1 (4H),
9.9(1H) Similarly, 2-(2-(5-inquinolinsulfone-branched amido)ethylamino)-1,4,5,6-7trahydrobyrimidine (44), N-(2- (2,3-dimethylguanidino)ethyl]-5-inquinolinsulfonamide (46), N -(2-(2,5-diethylguanidino)ethyl]-5-inquinolinsulfonamide (47), N -[2-(3-methylguanidino)ethylcou-5-inquinolinsulfonic acid amide (45), N
-(2-(3-ethylguanidino)ethylcou-5-inquinolinsulfonic acid amide (48) was obtained.

（Ｖ）　　　　　　　　　Ｈ（ＶＩ）表　　２０実施例７２．５−ジアミノブタン１２．９　ｒのクロロホルム浴
液１００−に氷冷下、５−イソキノリンヌルホン酸クロ
リド４．０７のクロロホルＪ−溶液１０ｙｄを滴下した
。滴下後、２０〜２５Ｃにて２時間攪拌した。反応液を
水洗し、無水炭醒ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを
減圧下留去し、残渣をシリカゲル１６０１ｉ’でカラム
クロマトクラフィー分離して、Ｎ−（２−アミノ−１−
メチルプロピル）−５−インキノリンスルホン酸アミド
３．９２　Ｓ’　ｆ得た（収率８０％）。(V) H (VI) Table 20 Example 7 10 yd of a chloroform J solution of 4.07 ml of 5-isoquinoline sulfonic acid chloride was added to 100 yd of a chloroform bath solution containing 12.9 r of 2.5-diaminobutane under ice cooling. dripped. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 20 to 25C for 2 hours. After washing the reaction solution with water and drying over anhydrous carbonated sodium chloride, chloroform was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated by column chromatography using silica gel 1601i' to obtain N-(2-amino-1-
3.92 S' f of methylpropyl)-5-inquinolinsulfonic acid amide was obtained (yield: 80%).

Ｎ−（２−アミノ−１−メチルプロピル）−５−インキ
ノリンスルホン酸アミド５．０　ｊｉ’　、硫酸−８−
メチルイソチオ尿素４．４８　Ｓ’、炭眩カリウム２．
６０グを水１５ｒｎｌに懸濁させ、油面上で２時間加熱
還流した、反応液を室温まで冷却し、生じた沈澱物を濾
過し、メタノールより再結晶して、Ｎ−（２−グアニジ
ノ−１−メチルプロピル）−５−イソキノリンスルホン
酸アミド（４０）２゜７ろ２を得た（収率７９チ）。N-(2-amino-1-methylpropyl)-5-inquinolinesulfonic acid amide 5.0 ji', sulfuric acid-8-
Methylisothiourea 4.48 S', Charcoal Potassium 2.
60 g was suspended in 15 rnl of water and heated under reflux on the oil surface for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the resulting precipitate was filtered, and recrystallized from methanol to give N-(2-guanidino- 1-Methylpropyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (40) 2°7 was obtained (yield: 79°).

マススペクトル（ｍ／８）３２２．２６３，２３５，２０７，１２８ＩＲスペクト
ル（シｍａｘ、０１ｎ−’）１６８０．１６４０．１２
［）０，１１８ＯＮＭＲスヘク）ル（Ｄ２０．ＤＣ／−
）：δｐｐｎ１．１〜１．４（６Ｈ）、６．２〜３．５
（２Ｈ）、８．０〜８．３（ＩＨ）、８＋７〜９．１　
（４Ｈ）、９．９（１Ｈ）同様にして、Ｎ−（６−グアニジノ−１−メチルヘプチ
ル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（４２）　を
得た、表　　２１表　　２２マススペクトル（ｍ／ｅ）３７８．３１９．２！１５，２０７，１９２，１２８Ｉ
Ｒスペクトル（シｍａｘ、Ｇｊ−’）３３５０．３２０
０，１６８０，１６４０，１２１０゜１１９　ＯＮＭＲスペクトル（ＤＣＡ、Ｄ２０）：δｐｐ＋ｉ１．
１〜１．８（１４Ｈ）、６．１〜３．５　（２Ｈ’）、
８．０〜ａ、５（ｉｎ）、８７〜９゜１　（４Ｈ）、９
．９　（１Ｈ）実施例８Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノリンスル
ホン酸アミド（１１１，Ｏｆを２０ｍ１のメタノールに
懸濁させ、１Ｎ塩酸水溶液７．５　ｒｎｔを加え結晶を
溶解させる。溶液を減圧下乾固し、メタノールより再結
晶し、Ｎ−（２−グアニジノエチル）−５−イソキノリ
ンスルホン醒アミドジ塩酸塩１．１２９を得た（収率９
０％）。Mass spectrum (m/8) 322.263,235,207,128 IR spectrum (max, 01n-') 1680.1640.12
[)0,118ONMR square) (D20.DC/-
): δppn1.1-1.4 (6H), 6.2-3.5
(2H), 8.0-8.3 (IH), 8+7-9.1
(4H), 9.9 (1H) In the same manner, N-(6-guanidino-1-methylheptyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (42) was obtained. Table 21 Table 22 Mass spectrum (m/e ) 378.319.2!15,207,192,128I
R spectrum (Simax, Gj-') 3350.320
0,1680,1640,1210°119 O NMR spectrum (DCA, D20): δpp+i1.
1-1.8 (14H), 6.1-3.5 (2H'),
8.0~a, 5 (in), 87~9゜1 (4H), 9
．． 9 (1H) Example 8 N-(2-guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (111, Of) is suspended in 20 ml of methanol, and 7.5 rnt of a 1N hydrochloric acid aqueous solution is added to dissolve the crystals. Solution was dried to dryness under reduced pressure and recrystallized from methanol to obtain 1.129 N-(2-guanidinoethyl)-5-isoquinolinesulfonated amide dihydrochloride (yield 9).
0%).

分析値　Ｃ：　３９．４％（３９，３５係）Ｈ：　　４
．８％（４，６８％）Ｎ　：　１９．０％（１９，１２％）Ｓ：８．７％（８，７５チ）Ｃｔ：　１９．４％（１９，３６％）同様にして、表２３に示す各化合物の塩酸塩をイ燵た。Analysis value C: 39.4% (section 39, 35) H: 4
．． 8% (4,68%) N: 19.0% (19,12%) S: 8.7% (8,75%) Ct: 19.4% (19,36%) Similarly, Table 23 The hydrochloride salts of each compound shown in were listed.

表　　２３（注）括弧内は計算値試験例１家兎（日本在来種、体重約３　ｋｙ　）を放血致死後、
開腹し、上膜間膜動脈を摘出する。血管を常法にしたが
い、２ｍｍＸ２５ｍｍに螺旋状に切り、９５％０□：５
％ＣＯ２の混合ガスを通したクレプス・ヘンスライド栄
養液を満たした２０−オーガンパスに吊す。血管の一方
を等尺性トランスデユーサ−に接続し、１．５２の荷重
をかけると、血管の収縮および弛緩反応がトランスデユ
ーサ−（日本光電。Table 23 (Note) Values in parentheses are calculated Test Example 1 After killing a domestic rabbit (Japanese native species, weighing approximately 3 ky) by exsanguination,
The abdomen is opened and the epithelial mesenteric artery is removed. Cut the blood vessel spirally into 2 mm x 25 mm according to the usual method, and cut the blood vessel into 95% 0□:5
Suspended in a 20-organ passage filled with Krebs-Henslide nutrient solution passed through a gas mixture of % CO2. When one side of the blood vessel is connected to an isometric transducer and a load of 1.52 is applied, the contraction and relaxation reactions of the blood vessel are detected by the transducer (Nihon Kohden).

ＦＤピックアップＴＢ−ｑ１２Ｔ）にかかる荷７Ｊｆと
して記録される。１５〜２０　ｍｍｏｔＫＣｔ水溶６り
でＫＣｔの最大収縮のほぼ３極量の収縮ダ＜４４−下に
、本発明化合物の塩酸塩を加え、その弧緩咋用ヲ観察し
た、その完全弛緩を１００％とし、５０％弛しさせる濃
度（ＥＤ、ｏ値）を表２４に示した。The load on the FD pickup TB-q12T) is recorded as 7Jf. The hydrochloride salt of the compound of the present invention was added to approximately 3 poles of the maximum contraction of KCt with 15 to 20 mm of KCt in water, and its arc relaxation was observed, and the complete relaxation was 100%. Table 24 shows the concentration (ED, o value) that causes 50% relaxation.

試験例２イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対する作用イヌ（雑犬、体重８〜１ｓｋｙ）をペントノ（ルビクー
ルナトリウム５５ｍｇ７ｋｇの静脈内投与によシ麻酔し
、大腿動脈および椎骨動脈には非観血的グローブ（日本
充電製）を装着し、電磁ＪｆＩｌ流計（日本光電ＭＦ−
２７）にて血流量の測定を行なった、この灸件下、下記
の化合物の塩酸塩を、大腿静脈側鎖に挿入したポリエチ
レンチューブを介してＩＩ”派内投与した結果を表２５
に示した、試験例６マウスに対する毒性値ｄｄＹ−雄性マウスに静脈内投与した際のＬＤ、。Test Example 2 Effect on femoral artery and vertebral artery blood flow in dogs A dog (mongrel, weight 8-1sky) was anesthetized by intravenous administration of Pentono (Rubicool sodium 55 mg 7 kg), and the femoral artery and vertebral artery were administered non-invasively. Wear gloves (manufactured by Nippon Charger) and use an electromagnetic JfIl flow meter (Nihon Kohden MF-).
27). Under this moxibustion condition, the hydrochloride of the following compound was administered intravenously through a polyethylene tube inserted into the side chain of the femoral vein. The results are shown in Table 25.
Test Example 6 Toxicity value for mice ddY - LD when administered intravenously to male mice, as shown in .

値を表２６に示す、表　２６手続補正書昭和５８年１１月２５日特許庁長官　若杉和夫　殿１　事件の表示％願昭５７−、−２０１０８５号２　発明の名称インキノリンスルホン酸アミド誘導体３　補正をする者事件との関係・特許出願人（００３）旭化成工業株式会社（ほか１名）４代理人東京都港区虎ノ門−丁目２番２９号虎ノｅ１産≠１ピル
５階明細書の発明の詳細な説明の欄（１１、”　：：ｊ−４明細書の記載を次のとおシ補正する。The values are shown in Table 26, Table 26 Procedural amendment November 25, 1982 Director of the Japan Patent Office Kazuo Wakasugi 1 Case indication % Application No. 1983-201085 2 Name of the invention Inquinoline sulfonamide derivative 3 Amendment Patent applicant (003) Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. (and one other person) 4 Agents 2-29 Toranomon-chome, Minato-ku, Tokyo Torano e1 product ≠ 1 pill 5th floor Specification Invention Detailed explanation column (11, ”:: j-4 The description of the specification is amended as follows.

（１１、第１１頁下から２行〜第１２頁１４行の「式（
ＩＩＩ）の化合物としては・・・・・・・・・・・・・
・・を挙げることができる。」を下記のとおり補正する
。(11, page 11, line 2 from the bottom to page 12, line 14, “Formula
As the compound III)...
I can list... ' shall be amended as follows.

「式（ｒｌＩ）の化合物と１７では、２−アミノ−１−
ペンジルオキシカルボニルアミノブロノくン、２−アミ
ノ−１−ベンジルオキ７カルポニルアミノブタン、２−
アミノ−１−−くンジルオキシカルボニルアミノヘキサ
ン、２−アミノ−１−ベンジルオキ７カルポニルアミノ
ー２−フェニルエタン、２−アミノ−１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ６−フエニルプロノくン、２−アセ
タミド−１−アミノプロノぐン、２−アセタミド°−１
−アミノー３−メチルブタン、２−アセタミド−１−ア
ミノ−２−フエニルエタン、２−アセタミド−１−アミ
ノ−３−フェニルブタンぐン。“For the compound of formula (rlI) and 17, 2-amino-1-
Penzyloxycarbonylaminobrono, 2-amino-1-benzyloxy7carponylaminobutane, 2-
Amino-1-benzyloxycarbonylaminohexane, 2-amino-1-benzyloxycarbonylamino-2-phenylethane, 2-amino-1-benzyloxycarbonylamino 6-phenylpronohexane, 2-acetamide-1 -aminopronogun, 2-acetamide °-1
-Amino-3-methylbutane, 2-acetamido-1-amino-2-phenylethane, 2-acetamido-1-amino-3-phenylbutane.

２−アミノ−１−ホルムアミド９−３−フェニルプロパ
ン、２−アミノ−１−ｔ−フ゛トキシカルホニルアミノ
ー３−フェニルブロノくン、１−７ミノー６−ペンズア
ミドー６−フエニルブロノ（ン、１−アセタミド−３−
アミノ−４−フェニルフリン、１−アミノ−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１−フェニルブタンくン、
１−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
フェニルブタン、１−アミノ−４−ｔ　−７゜トキシカ
ルボニルアミノー３−メチルブタン、１−アミノ−５−
ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−４−ベンジルペンタン
、１−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−ベンジルペンタン等を挙げることができる。−１（２
：、第１４頁１６〜１７行の１’−１，３−シメ＋ルー２−メチルインチオｂ良索」
肴「１，６−ジエチル−２−メチルイソチオ尿素」と補
正する。2-amino-1-formamide 9-3-phenylpropane, 2-amino-1-t-phytoxycarbonylamino-3-phenylbrono, 1-7minor 6-penzamide 6-phenylbrono(en), 1-acetamido- 3-
Amino-4-phenylfurin, 1-amino-3-benzyloxycarbonylamino-1-phenylbutane,
1-amino-4-t-butoxycarbonylamino-3-
Phenylbutane, 1-amino-4-t-7゜toxycarbonylamino-3-methylbutane, 1-amino-5-
t-Butquincarbonylamino-4-benzylpentane, 1-amino-5-t-butoxycarbonylamino-2
- Benzylpentane and the like can be mentioned. −1(2
:, p. 14, lines 16-17, 1'-1,3-shime + 2-methylinthio b ryosaku"
Correct the appetizer to be ``1,6-diethyl-2-methylisothiourea.''

（３）、第１４頁２０行の「ヨー化水素１，４，５．６−チトラヒド・・・・・・
・・・」を「ヨー化水素２−メチルチオ−１，４，５，
６−チトラヒド・・・・・・・・・・・・」と補正する
。(3), page 14, line 20, “Hydrogen iodide 1,4,5,6-titrahydride...
...” to “hydrogen iodide 2-methylthio-1,4,5,
6-Titrahydride......" and correct it.

（４）、第２０頁１２行の「ＭＦ　−２７Ｊを［１’ｖ−１２ｏｏ」と補正する。(4), page 20, line 12 Correct "MF -27J" to [1'v-12oo].

（５）、第２２頁６行の「硫酸Ｓ−メチルチオ尿素」を［硫ｍ　ｓ−メチルイソチオ尿素」と補正する。(5), page 22, line 6 "S-methylthiourea sulfate" [Sulfur m s-methylisothiourea].

（６）、８Ｉ’ｆ、２２頁１４行の「収率８Ｂ％」を「収率８４襲」と補正する。(6), 8I’f, page 22, line 14 "Yield 8B%" is corrected to "Yield 84%."

（７）、第２６頁の表１中、ＣＩＤＩ史用量４．０２の
欄の（（旧使用量の数値ｉ’−１２，０２−１をｌ’−
１５，［ｌｒＪと補正する。(7) In Table 1 on page 26, in the column of CIDI historical amount 4.02, ((the old usage amount i'-12, 02-1 is l'-
15, correct as [lrJ.

（８）、第３０頁１行の１−２．２８ｙＪをｉ’−１，ＢＯｆｊと補正する。(8), page 30, line 1 1-2.28yJ is corrected as i'-1, BOfj.

＝１９）、第３５頁１１行の「収率８７％」を「収率８３％」と補正する。=19), page 35, line 11 "Yield 87%" is corrected to "Yield 83%".

（１０１％第５６頁１７行〜第４０頁の表１４までを下
記のとおり補正する。(101% Page 56, line 17 to Table 14 on page 40 are corrected as follows.

「　同様にして、Ｎ−（２−グアニジノ−３−メチルブ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド（１８）、
Ｎ−（２−グアニジノ−２−フェニルエチル）−５−イ
ンキノリンスルホンばアミド（２４）、Ｎ−（２−グア
ニジノ−３−フェニルプロピル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミド（２５）を得た。"Similarly, N-(2-guanidino-3-methylbutyl)-5-isoquinolinesulfonic acid amide (18),
N-(2-guanidino-2-phenylethyl)-5-inquinolinesulfonamide (24) and N-(2-guanidino-3-phenylpropyl)-5-isoquinolinesulfonamide (25) were obtained.

Ｒ＃（ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ）表　　１１（ＩＶ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）表　　１
２表　　１３表　　１４０１）、第４３頁を下記のとおシ補正する。R# (II) (III) (IV) Table 11 (IV) (V) Table 1
2 Table 13 Table 14 01), page 43 will be amended as follows.

［よ　、５（Ｖ）表　　１６（１２）、第４５頁下から４〜６行のｒｓ−メチル−Ｎ、Ｎ’−エチレンチオイソ尿素臭化水
素酸塩」を「２−メチルチオ−２−イミダシリン臭化水
素酸塩」と補正する。[Yo, 5 (V) Table 16 (12), page 45, lines 4 to 6 from the bottom, rs-methyl-N,N'-ethylenethioisourea hydrobromide" is replaced with "2-methylthio-2- Imidacillin hydrobromide”.

０■、第４８頁の表２０中、化合物気４７の収量「１．
３４７」を［１，２５ＰＪと補正、化合物運４５の収量
「１，１３ｒＪを１０゜９６６　ｆＪと補正、化合物気
４８の収量「１２７り」をｉ”４．０９ＹＪと補正する
。0■, in Table 20 on page 48, the yield of compound Qi 47 is "1.
347'' is corrected to [1,25PJ, the yield of Compound Qi 45, ``1,13rJ, is corrected to 10°966 fJ, and the yield of Compound Qi 48, ``127ri'' is corrected to i''4.09YJ.

Claims

[Scope of Claims] [In the formula, an alkylene group having n carbon atoms in which Am hydrogen atoms are substituted with an alkyl group, aryl group, or aralkyl group having 1 to 10 carbon atoms (n is more than 10) m is an integer from 0 to 2Xn), R, R
' represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R and R' represent a group directly bonding to each other to form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. ] Inquinoline sulfonic acid amide derivatives and acid addition salts thereof. (2) A compound according to claim 1, wherein m is 0 and n is an integer from 2 to 10. (3) The compound according to claim 2, wherein RI and R' are both hydrogen atoms. (4) The compound according to claim 3, wherein n is 2. (5) The compound according to claim 2, wherein n is 2 and at least one of R and R' is an alkyl group. (6) The compound according to claim 5, wherein one of R and R' is a hydrogen atom, a notyl group, or an ethyl group, and the other is a methyl group or an ether group. (7) The compound according to item 2 of the scope of patent No. 611, wherein n is 2 and R and R' are a group that directly bonds to each other to form an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms. (8) A patent in which the alkylene group formed by R and R' is an ethylene group or a trimethylene group. l-1 range 7th
Compounds described in Section. (9) m is 1, n is 2 or a number, and R
, R' are both hydrogen atoms. α0) The compound according to claim 9, wherein the alkyl group substituting the hydrogen atom of the alkylene group A is a methyl group, ethyl group, inpropyl group or butyl group. (13) Alkylene! 10. The compound according to claim 9, wherein the aryl group substituting the hydrogen atom of A is a phenyl group. The compound according to claim 9, wherein the aralkyl group substituting the hydrogen atom of the alkylene group A is a benzyl group. (13) The compound according to claim 1, wherein m is 2, n is 2 to 6, and R and R' are both hydrogen atoms. 17. The compound according to claim 16, wherein the alkyl group substituting the hydrogen atom of the alkylene group A is a methyl group.