JPS5967221A - 抗真菌剤組成物 - Google Patents
抗真菌剤組成物Info
- Publication number
- JPS5967221A JPS5967221A JP17699082A JP17699082A JPS5967221A JP S5967221 A JPS5967221 A JP S5967221A JP 17699082 A JP17699082 A JP 17699082A JP 17699082 A JP17699082 A JP 17699082A JP S5967221 A JPS5967221 A JP S5967221A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition according
- imidazole derivative
- copiamycin
- ketoconazole
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はコピアマイシン類、アザロマイシンF類に代表
されるメチルグアニジノ基含有の大環状ラクトン系抗生
物質と、ケトコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール
、クロトリマゾールに代表されるイミダゾール誘導体系
抗菌剤とTh4[]合わせて有効成分として含有する相
乗効果のある抗真菌剤組成物に関する。
されるメチルグアニジノ基含有の大環状ラクトン系抗生
物質と、ケトコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール
、クロトリマゾールに代表されるイミダゾール誘導体系
抗菌剤とTh4[]合わせて有効成分として含有する相
乗効果のある抗真菌剤組成物に関する。
細菌感染症は抗生物質全中心とする優れた化学療法剤開
発の成果t/C工って激減し、かつて生命をおびやかし
た重篤な伝染病の多くが制圧された。
発の成果t/C工って激減し、かつて生命をおびやかし
た重篤な伝染病の多くが制圧された。
これに反し真菌感染症すなわちかび、酵母などの真菌に
よる感染症に対する化学療法剤の開発は極めて遅れてい
る。全身的に真菌感染症に有効な抗真菌性抗生物質は僅
かにグリゼオフルビン(/9.39年発見)、アンホテ
リシンB(/9.!;、S年発見)が使用されるのみで
ある。前者は皮膚糸状菌にのみ有効という抗菌スペクト
ルの狭いもので、またアンホテリシンBは腎毒性など極
めて副作用の強いものである。
よる感染症に対する化学療法剤の開発は極めて遅れてい
る。全身的に真菌感染症に有効な抗真菌性抗生物質は僅
かにグリゼオフルビン(/9.39年発見)、アンホテ
リシンB(/9.!;、S年発見)が使用されるのみで
ある。前者は皮膚糸状菌にのみ有効という抗菌スペクト
ルの狭いもので、またアンホテリシンBは腎毒性など極
めて副作用の強いものである。
近年開発されたS−フルオロシトクンは毒性が低いが、
耐性の発現が著しく速やかでまた抗菌スペクトルも狭い
。更に/デtO720年後半エフれた塩素置換基金含む
イミダゾール誘導体系抗菌剤、なかんずく、クロトリマ
ゾール(Olotrimazole)(南画特許第1♂
−〇A;、392号及び第49−00.0.97号);
ミコナゾール(Miconazole)(ドイツ特許第
1.? ’i< 0.3.5’ g号)二ケトコナゾー
ル(Ketoconazole)(Experient
ia & !; 、 tel 。
耐性の発現が著しく速やかでまた抗菌スペクトルも狭い
。更に/デtO720年後半エフれた塩素置換基金含む
イミダゾール誘導体系抗菌剤、なかんずく、クロトリマ
ゾール(Olotrimazole)(南画特許第1♂
−〇A;、392号及び第49−00.0.97号);
ミコナゾール(Miconazole)(ドイツ特許第
1.? ’i< 0.3.5’ g号)二ケトコナゾー
ル(Ketoconazole)(Experient
ia & !; 、 tel 。
/97り);エコナゾール(Econazole) (
J、med。
J、med。
Chem、 / 、2 、7 J’ Q 、 / 9≦
9)などは強い抗菌作用を有し、生体内で抗菌効果を発
揮するものであり、このことから期待全集めているがそ
の毒性は必ずしも低くなく臨床応用については尚検削全
要する点が少な(卒い。現在、我国においては、クロト
リマゾールのみが外用薬としてのみ市販されている。
9)などは強い抗菌作用を有し、生体内で抗菌効果を発
揮するものであり、このことから期待全集めているがそ
の毒性は必ずしも低くなく臨床応用については尚検削全
要する点が少な(卒い。現在、我国においては、クロト
リマゾールのみが外用薬としてのみ市販されている。
このように抗真菌性奮有する優れた化学療法剤の開発が
進まない理由の一つには、真菌が前核生物である細菌と
は異って高等動物と同様の真核生物に属する関係上、真
菌と宿主細胞との構造上、機能上の相違点を損傷する。
進まない理由の一つには、真菌が前核生物である細菌と
は異って高等動物と同様の真核生物に属する関係上、真
菌と宿主細胞との構造上、機能上の相違点を損傷する。
すなわち選択毒性の高い物質ケ得ることが理論的にも困
難なためと考えられる。更に、真菌感染症は現在日和見
感染、すなわち宿主抵抗力の低下した場合に限っておこ
る感染に対処することが特に重量であるが、日和見感染
が起こる状態の宿主は、化学療法剤[よって発育を停止
された閑を更に貧食、殺菌する多型核白血球、マクロフ
ァージの機能も域別しているのが常である。したがって
、真菌感染症の治療に用いられる化学療法剤は、抗細菌
性化学療法剤のように静菌作用のみでは不充分で、殺菌
作用を示すこと迄も要求される。し1− t、通常の抗
菌剤が殺菌作用ケ示すために必要な濃度は静菌作用ケ示
す誤度エク非常に亮いことが常である。このことが更に
優秀な真菌症化学療法剤の開発ケ離しくしている。
難なためと考えられる。更に、真菌感染症は現在日和見
感染、すなわち宿主抵抗力の低下した場合に限っておこ
る感染に対処することが特に重量であるが、日和見感染
が起こる状態の宿主は、化学療法剤[よって発育を停止
された閑を更に貧食、殺菌する多型核白血球、マクロフ
ァージの機能も域別しているのが常である。したがって
、真菌感染症の治療に用いられる化学療法剤は、抗細菌
性化学療法剤のように静菌作用のみでは不充分で、殺菌
作用を示すこと迄も要求される。し1− t、通常の抗
菌剤が殺菌作用ケ示すために必要な濃度は静菌作用ケ示
す誤度エク非常に亮いことが常である。このことが更に
優秀な真菌症化学療法剤の開発ケ離しくしている。
一万この工つな真菌感染症の症例は、抗細菌性の広域抗
生物質、ステロイドホルモンなどの多用、1励器移植に
おりる免疫抑制剤また制がん剤の使用にニジ宿主の免疫
力が低下させられる場合が多いため増加の一途を辿り、
優れた抗真菌性化学療法剤の開発は焦眉の急となってい
る。
生物質、ステロイドホルモンなどの多用、1励器移植に
おりる免疫抑制剤また制がん剤の使用にニジ宿主の免疫
力が低下させられる場合が多いため増加の一途を辿り、
優れた抗真菌性化学療法剤の開発は焦眉の急となってい
る。
本発明は発明者らの永年の抗真菌剤作用機作の研究の結
実したものである。(Ant 1m1crob。
実したものである。(Ant 1m1crob。
Agents Ohemother、 2 /
: Y / 、2− タ ig’llz
びり/ター92ダ(77と2)参照)。スナわち、木
発明者らは、最近の研究の結果として、新井らが/9z
?年発見した細胞膜透過性の変化をきたしイオノフオア
−作用を有するコピアマイシン(J、Antibiot
ics、 /ざ巻コ号J、?−J?頁(/rx、t)
;日本特公昭II/−/、tJ/り号公報)と、ケトコ
ナゾールを初めとして、低濃度で呼吸鎖障害作用?有す
る塩素置換基含有のイミダゾール系抗真菌剤とを併用す
ると、これらの間に極めて高い相乗効果があり顕著に向
上した抗菌活性が得られることを見出した。そして、コ
ピアマイシンに限らず、アザロマイクンF類、一般的に
はメチルグアニジノ基金含有する大環状ラクトン系抗生
物質が該イミダゾール系抗真菌剤と併用されると相乗効
果があることも知見された。このことを基礎に本発明は
完成されたものである。
: Y / 、2− タ ig’llz
びり/ター92ダ(77と2)参照)。スナわち、木
発明者らは、最近の研究の結果として、新井らが/9z
?年発見した細胞膜透過性の変化をきたしイオノフオア
−作用を有するコピアマイシン(J、Antibiot
ics、 /ざ巻コ号J、?−J?頁(/rx、t)
;日本特公昭II/−/、tJ/り号公報)と、ケトコ
ナゾールを初めとして、低濃度で呼吸鎖障害作用?有す
る塩素置換基含有のイミダゾール系抗真菌剤とを併用す
ると、これらの間に極めて高い相乗効果があり顕著に向
上した抗菌活性が得られることを見出した。そして、コ
ピアマイシンに限らず、アザロマイクンF類、一般的に
はメチルグアニジノ基金含有する大環状ラクトン系抗生
物質が該イミダゾール系抗真菌剤と併用されると相乗効
果があることも知見された。このことを基礎に本発明は
完成されたものである。
従って、本発明VCLると、広(ti、次式%式%
のメチルグアニジノ基金含有する大環状ラクトン系抗生
物質と塩素置換基含有のイミダゾール誘導体系抗真菌剤
とケ有効成分として含むこと全特徴とする、相乗効果の
ある抗真菌剤組成物が提供される。
物質と塩素置換基含有のイミダゾール誘導体系抗真菌剤
とケ有効成分として含むこと全特徴とする、相乗効果の
ある抗真菌剤組成物が提供される。
上記の大環状ラクトン系抗生物質としては、コピアマイ
シン類、特にコピアマイシン及びアザロマイシンF類、
特にアザロマイクンP複合体(Ohem、 Pharn
、 Bull、 、 30巻/4j、?頁(79g、
2))、並びにハイグロスタチン(薬学研究、30巻t
sダ頁(/り5g))、ムサリン(J、(ten、 M
icrobiology 、 J巻//2頁(/タクサ
))、などがあり、これらはその化学構造上、イオノフ
オア−抗生物質に属して、メチルグアニジノ基金含む点
で共通するものであり、何れもコピアマイシンと同様に
、塩素置換基含有のイミダゾール誘導体と併用されると
相乗効果全発揮できる。
シン類、特にコピアマイシン及びアザロマイシンF類、
特にアザロマイクンP複合体(Ohem、 Pharn
、 Bull、 、 30巻/4j、?頁(79g、
2))、並びにハイグロスタチン(薬学研究、30巻t
sダ頁(/り5g))、ムサリン(J、(ten、 M
icrobiology 、 J巻//2頁(/タクサ
))、などがあり、これらはその化学構造上、イオノフ
オア−抗生物質に属して、メチルグアニジノ基金含む点
で共通するものであり、何れもコピアマイシンと同様に
、塩素置換基含有のイミダゾール誘導体と併用されると
相乗効果全発揮できる。
コピアマイシンはメチルグアニジノ基を有する大環状ラ
クトン系抗生物質であって広い抗−1スペクトル?有す
る物質であり、その化学構造は最近はソ解明されたので
J、Antibiotics /りざ2年//月号に
発表予定であり、次式で示される、2′3′ 上記の式で示されるように種々の官能基全含むから、コ
ピアマイ7ンは、それの種々の誘導体が可能である。
クトン系抗生物質であって広い抗−1スペクトル?有す
る物質であり、その化学構造は最近はソ解明されたので
J、Antibiotics /りざ2年//月号に
発表予定であり、次式で示される、2′3′ 上記の式で示されるように種々の官能基全含むから、コ
ピアマイ7ンは、それの種々の誘導体が可能である。
アザロマイ7ンF類には、種々の構成成分があり、例え
ばアザロマイシンF4ac/)基本骨格構造はOhem
、Pharm、Bull、 30巻/6j3頁(/v
、rz)に記載され、メチルグアニジノ基な含む大環状
ラクトンであることが示されている。
ばアザロマイシンF4ac/)基本骨格構造はOhem
、Pharm、Bull、 30巻/6j3頁(/v
、rz)に記載され、メチルグアニジノ基な含む大環状
ラクトンであることが示されている。
本発明の組成物で用いられるイミダゾール誘導体系抗菌
剤の例VCは、ケトコナゾール又はこれの誘導体、ミコ
ナゾール、エコナゾール、クロトリマゾールなどがある
。
剤の例VCは、ケトコナゾール又はこれの誘導体、ミコ
ナゾール、エコナゾール、クロトリマゾールなどがある
。
ケトコナゾール又はこれの誘導体は次式(式中、R71
は低級アルキル基であり、ケトコナゾールでり:IL1
−メチル基である)で表わされる(特公昭、!;3−9
.3773号参照)。
は低級アルキル基であり、ケトコナゾールでり:IL1
−メチル基である)で表わされる(特公昭、!;3−9
.3773号参照)。
イミダゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式〔式中、Xは
酸素又は硫黄原子を表わし、R2はコ、 41−、)ク
ロロフェニル基、コ、1−ジクロロフェニル基% 4
−クロロフェニル基又は2−クロロ−チオフェン−3−
イル基全表わす〕で示される化合物、例えばミコナゾー
ル(Xは酸素、R2はコ、4t−ジクロロフ〉基である
場合)、エコナゾール(XI−j酸!、 R2ハダーク
ロロフェニル基である場合)、イソコナゾール(Xは酸
素、 112はコツt−ジクロロフェニル基である場合
)、チオコナゾール(Xは酸素、几2 はJ−クロロ−
チオフェン−3−イル基である場合)、ザルコナゾール
(X ハ硫黄、”2 はグークロロフェニル基テする
」鵡合)であることができる( Annual几epo
rtsin Medicinal OI+e+r、1s
try 、 / j巻/L?り頁(/ygo)参照)
。
酸素又は硫黄原子を表わし、R2はコ、 41−、)ク
ロロフェニル基、コ、1−ジクロロフェニル基% 4
−クロロフェニル基又は2−クロロ−チオフェン−3−
イル基全表わす〕で示される化合物、例えばミコナゾー
ル(Xは酸素、R2はコ、4t−ジクロロフ〉基である
場合)、エコナゾール(XI−j酸!、 R2ハダーク
ロロフェニル基である場合)、イソコナゾール(Xは酸
素、 112はコツt−ジクロロフェニル基である場合
)、チオコナゾール(Xは酸素、几2 はJ−クロロ−
チオフェン−3−イル基である場合)、ザルコナゾール
(X ハ硫黄、”2 はグークロロフェニル基テする
」鵡合)であることができる( Annual几epo
rtsin Medicinal OI+e+r、1s
try 、 / j巻/L?り頁(/ygo)参照)
。
クロトリマゾールは次式
で示される化合物である。
本発明の組成物において、大環状ラクトン系抗生物質と
イミダゾール誘導体系抗菌剤との両成分比は広い範囲で
変動でき、HIE比で、2so:/〜/:10Oの範囲
であることができ、好ましぐはり:/〜/:qの範囲で
ある。コピアマイシンとケトコナゾールと全組合わせた
場合には、それらの抗菌活性の相乗効果はコピアマイシ
ンとケトコナゾールとの両成分の混合比(1引)が、2
:/(耳f量比)である時にピークに達するが、100
:/〜/:100の範囲であるのが良い。
イミダゾール誘導体系抗菌剤との両成分比は広い範囲で
変動でき、HIE比で、2so:/〜/:10Oの範囲
であることができ、好ましぐはり:/〜/:qの範囲で
ある。コピアマイシンとケトコナゾールと全組合わせた
場合には、それらの抗菌活性の相乗効果はコピアマイシ
ンとケトコナゾールとの両成分の混合比(1引)が、2
:/(耳f量比)である時にピークに達するが、100
:/〜/:100の範囲であるのが良い。
コピアマイシンとミコナゾールと?組合わせた場合には
、両成分の混合比(重量)はxso : /〜/:Sの
範囲であるのが工い。
、両成分の混合比(重量)はxso : /〜/:Sの
範囲であるのが工い。
コピアマイシンと1コナゾールとを組合わせた場合には
、両成分の混合比(1散)は、2SO:/〜/:弘の範
囲であるのが工い。
、両成分の混合比(1散)は、2SO:/〜/:弘の範
囲であるのが工い。
コピアマイシンとクロトリマゾールと?組合わせた場合
には、両成分の混合比(重音)は/、2S:/〜/:1
0Oの範囲であるのがよい。
には、両成分の混合比(重音)は/、2S:/〜/:1
0Oの範囲であるのがよい。
本発明の組成物において、その各有効成分は、それの薬
学的に許容できる塩の形であることができ、例えばそれ
の塩基性基における酸付加塩、的えば硫酸塩、塩酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩の如き薬学的に許容できる酸
との付加塩であることができる。
学的に許容できる塩の形であることができ、例えばそれ
の塩基性基における酸付加塩、的えば硫酸塩、塩酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩の如き薬学的に許容できる酸
との付加塩であることができる。
更に、本発明の組成物においては、それの有効成分のた
めの薬学的に許容でさる液状又は固体状の相体を含有す
ることができ、この担体としては、例えば溶媒として水
、低級アルコール、のジメチルスルホキプロピレングリ
コール等が用いられる。
めの薬学的に許容でさる液状又は固体状の相体を含有す
ることができ、この担体としては、例えば溶媒として水
、低級アルコール、のジメチルスルホキプロピレングリ
コール等が用いられる。
固体担体と配合して錠剤の形に製剤することができ、錠
剤は不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウム又は乳糖;造粒剤及び分散
剤、例えばとうもろこし澱粉又はアルギネート;結合剤
、例えば結栓、ゼラチン又はアカシアゴム;及び/又は
滑剤、例えばステアリン酸アルミニウム若しくけステア
リン酸マグネシウム、滑石又はシリコン油を含む。
剤は不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、リン酸ナトリウム又は乳糖;造粒剤及び分散
剤、例えばとうもろこし澱粉又はアルギネート;結合剤
、例えば結栓、ゼラチン又はアカシアゴム;及び/又は
滑剤、例えばステアリン酸アルミニウム若しくけステア
リン酸マグネシウム、滑石又はシリコン油を含む。
懸濁化剤としては、例えばカルゼキシメチルセルロース
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ホIJビニルピロリ
ドン、トラガントゴム又はアカシアゴム;分散−及び懸
濁剤としてeJl、ポリオキシエチレンステアレート、
ヘプタデカエチレンオキシセメノール、ポリオキシエチ
レンンルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート又はレシチンが用いられる。
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、ホIJビニルピロリ
ドン、トラガントゴム又はアカシアゴム;分散−及び懸
濁剤としてeJl、ポリオキシエチレンステアレート、
ヘプタデカエチレンオキシセメノール、ポリオキシエチ
レンンルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート又はレシチンが用いられる。
油性の懸溺剤としては例えば落花生油、オリーブ油、ゴ
マ油、ヤシ油又はノぐラフイン油及び粘ちょう剤、例え
ば蜜ろう、バートノセラフイン又ケ十チルアルコール;
更VCは甘味料、調味f1及び抗酸化剤を含む。
マ油、ヤシ油又はノぐラフイン油及び粘ちょう剤、例え
ば蜜ろう、バートノセラフイン又ケ十チルアルコール;
更VCは甘味料、調味f1及び抗酸化剤を含む。
乳剤としては乳化剤、例えばアカシアゴム、トラガント
ゴム、燐脂質、ンルビタンモノオレエート% ’I’
!J ;A−キ7 エチレンツル♂タンモノオレm −
ト、並びに甘味−及び調味料のほかに例えばオリーブ−
1落花生−又はノぐラフイン油を合む。
ゴム、燐脂質、ンルビタンモノオレエート% ’I’
!J ;A−キ7 エチレンツル♂タンモノオレm −
ト、並びに甘味−及び調味料のほかに例えばオリーブ−
1落花生−又はノぐラフイン油を合む。
次に、本発明の組成物において得られる抗菌活性の相乗
効果を次の試験例に1って例証する。
効果を次の試験例に1って例証する。
試験例/
カンジダ書アルビカンス7N株に対するコピアマイシン
単用、ケトコナゾール単用、種々の配合重量比でのコピ
アマイシン及びケトコナゾール併用の際の抗菌活性ケ倍
数稀釈法VCより各薬剤の最少発育阻止濃度(mini
mal 1nhibitory cnncen −tr
ation ; M I O)及び最少殺菌濃度(mi
nimalfungicidal concentra
tion ; MOO) q測定することに工って胛べ
た。
単用、ケトコナゾール単用、種々の配合重量比でのコピ
アマイシン及びケトコナゾール併用の際の抗菌活性ケ倍
数稀釈法VCより各薬剤の最少発育阻止濃度(mini
mal 1nhibitory cnncen −tr
ation ; M I O)及び最少殺菌濃度(mi
nimalfungicidal concentra
tion ; MOO) q測定することに工って胛べ
た。
すなわち、特定の濃度で供試薬剤を含むブF−糖ザプロ
ーブロスに対して、104 細)向/ meの接種画
情でカンジダΦアルビカンス7N株の細胞全接種し1.
27℃で、29時間又はグざ時間培養(第1回)シ、肉
眼的に菌の発育による培地の混濁を見ない供試薬剤@朋
全最少阻止濃度(MIO)として表わした。
ーブロスに対して、104 細)向/ meの接種画
情でカンジダΦアルビカンス7N株の細胞全接種し1.
27℃で、29時間又はグざ時間培養(第1回)シ、肉
眼的に菌の発育による培地の混濁を見ない供試薬剤@朋
全最少阻止濃度(MIO)として表わした。
更に、その、2グ時間又は92時間の前記の第1回培養
後に、培養された培地金倉む各試験管ニジ0、/−の培
養培地金採覗し、再び新鮮な10wZ!のブドー糖サブ
ロー寒天平板に混釈して27℃で再培養し、1l−2時
間の再培養後にもコロニーの発生を見ない第1回培養時
の薬剤最少濃度を最少殺菌濃度(MOO)として表わし
た。
後に、培養された培地金倉む各試験管ニジ0、/−の培
養培地金採覗し、再び新鮮な10wZ!のブドー糖サブ
ロー寒天平板に混釈して27℃で再培養し、1l−2時
間の再培養後にもコロニーの発生を見ない第1回培養時
の薬剤最少濃度を最少殺菌濃度(MOO)として表わし
た。
試験結果を表7に要約して示した。
上の表/の結果から見られるように例えば、コピアマイ
シンとケトコナゾール’t 1i 量比/:/で配合し
て併用した場合に、カンジダ・アルビカンスに対する相
乗効果は次の通りである。即ち静閑効果について、第1
回培養、2グ時間の場合でコピアマイシン単用のMIO
が+f、2 j mc’V / ml、ケトコナゾール
単用のMIOは30mcV/−であるが、両成分を併用
した配合剤ではM I Oは0.39 n1cr/−で
ある。史に第7回培養ダg時間の場合では、それぞれ単
用でl’j:/、2.、t、お工び100mcfl/c
d以上のMIOが得られ、他方、併用の合剤ではM I
O幻、0.7g汀1cグ/−であり、コピアマイシン
単用の約7.2倍、ケトコナゾール単用の100倍以上
の効果増強ケみた。更に殺菌効果については、いずれの
薬剤も100mcJ/atでみるべき殺菌作用がないが
、両成分の併jイJの合剤でに第/回培%、2q時間で
7.−’; t mcs7 / mlのMOO,*g時
間で/ 、2.j mcf? /−のMOO(!:極め
て強い殺菌効果を現わすに至っているから、相乗効果が
明白VC認められる。
シンとケトコナゾール’t 1i 量比/:/で配合し
て併用した場合に、カンジダ・アルビカンスに対する相
乗効果は次の通りである。即ち静閑効果について、第1
回培養、2グ時間の場合でコピアマイシン単用のMIO
が+f、2 j mc’V / ml、ケトコナゾール
単用のMIOは30mcV/−であるが、両成分を併用
した配合剤ではM I Oは0.39 n1cr/−で
ある。史に第7回培養ダg時間の場合では、それぞれ単
用でl’j:/、2.、t、お工び100mcfl/c
d以上のMIOが得られ、他方、併用の合剤ではM I
O幻、0.7g汀1cグ/−であり、コピアマイシン
単用の約7.2倍、ケトコナゾール単用の100倍以上
の効果増強ケみた。更に殺菌効果については、いずれの
薬剤も100mcJ/atでみるべき殺菌作用がないが
、両成分の併jイJの合剤でに第/回培%、2q時間で
7.−’; t mcs7 / mlのMOO,*g時
間で/ 、2.j mcf? /−のMOO(!:極め
て強い殺菌効果を現わすに至っているから、相乗効果が
明白VC認められる。
試験例2
供試菌としてカンジダリアルピノノンス7N株に代えて
白耐菌トリコフィトン・メンタグロフィテス上山株を用
い、但し1i種菌計を10’ tJz分生分生子/上
て且つ第1回培養時間全2日又は3日間として試験例/
の方法を反復して、コピアマイシン単用、ケトコナゾー
ル単用、及び両者の併用の場合のMIO及びMOOi測
定した。
白耐菌トリコフィトン・メンタグロフィテス上山株を用
い、但し1i種菌計を10’ tJz分生分生子/上
て且つ第1回培養時間全2日又は3日間として試験例/
の方法を反復して、コピアマイシン単用、ケトコナゾー
ル単用、及び両者の併用の場合のMIO及びMOOi測
定した。
その試験結果を表、2に示す。
試験ジ11.3
カンジダΦアルビカンス7Naに対するコピアマイシン
とミコナゾールとの併用の際の抗菌活性?、試験例/と
同様にMIOi測定することにより調べた。
とミコナゾールとの併用の際の抗菌活性?、試験例/と
同様にMIOi測定することにより調べた。
試験結果全次表に示す。
表 3
コピアマイシンとミコナゾールの併用による相乗効果試
験例q カン・シダ・アルビカンス7N株に対するコピアマイシ
ンとエコナゾールとの併用の際の抗菌活性?、試験例/
と同様にMIO?測定することVC工り調べた。
験例q カン・シダ・アルビカンス7N株に対するコピアマイシ
ンとエコナゾールとの併用の際の抗菌活性?、試験例/
と同様にMIO?測定することVC工り調べた。
試験jjj7j果を次表に示す。
表 t
コピアマイシンとエコナゾールの併用による相乗N4試
験例j カンジグ・アルビカンス7N株に対するコピアマイシン
とクロトリマゾールとの併用の際の抗菌活性を、試験例
/と同様にMIOill定することにエフ調べた・ 試験結果全次表に示す。
験例j カンジグ・アルビカンス7N株に対するコピアマイシン
とクロトリマゾールとの併用の際の抗菌活性を、試験例
/と同様にMIOill定することにエフ調べた・ 試験結果全次表に示す。
表 J
コピアマイシンとクロトリマゾールの併用にLる相乗効
果試験例2 カンジダ轡アルビカンス7N株に対するアザロマイシン
F(市販品)とケトコナゾールとの併用の際の抗菌活性
を、試験例/と同様にMIC4−測定することにエフ調
べた。
果試験例2 カンジダ轡アルビカンス7N株に対するアザロマイシン
F(市販品)とケトコナゾールとの併用の際の抗菌活性
を、試験例/と同様にMIC4−測定することにエフ調
べた。
試駆結果を次表に示す。
表 t
アザロマイシンとケトコナゾールの併用による相乗効果
試験例/〜tに示された工うに、顕著な殺菌効果が本発
明組成物で出現することは前記の趣旨からも極めて有望
な抗真菌性化学療法剤として本発明組成物が使用される
のみならず、春作、副作用の点でも非常に有利であるこ
とを示す。即ち、両有効成分全併用した配合剤として応
用することでそれぞれの薬剤の投与量を//、20〜/
/300 に減量してLり優れた効果全土げることが
できるのであるから、これ迄の抗真菌剤にみられない治
療係数る画期的な化学療法剤が完成したことを意味する
。
試験例/〜tに示された工うに、顕著な殺菌効果が本発
明組成物で出現することは前記の趣旨からも極めて有望
な抗真菌性化学療法剤として本発明組成物が使用される
のみならず、春作、副作用の点でも非常に有利であるこ
とを示す。即ち、両有効成分全併用した配合剤として応
用することでそれぞれの薬剤の投与量を//、20〜/
/300 に減量してLり優れた効果全土げることが
できるのであるから、これ迄の抗真菌剤にみられない治
療係数る画期的な化学療法剤が完成したことを意味する
。
本発明組成物は経口的に溶液として、また錠剤として使
用され、非腸的には例えば皮下、筋肉内または静脈内注
射にも用いられる。
用され、非腸的には例えば皮下、筋肉内または静脈内注
射にも用いられる。
更に本組成物は親水軟膏などの軟膏基剤と混和して、ま
たチンキとして表在性真菌症1例えば黄癖、白解、頑1
N、鵞口癒をはじめ皮膚カンジダ症などの治療に使用し
、また発泡錠などの膝用、尿道用錠剤として膣および尿
道のカンジダ症、トリコモナス症の治療に頗る有効であ
る。
たチンキとして表在性真菌症1例えば黄癖、白解、頑1
N、鵞口癒をはじめ皮膚カンジダ症などの治療に使用し
、また発泡錠などの膝用、尿道用錠剤として膣および尿
道のカンジダ症、トリコモナス症の治療に頗る有効であ
る。
次に本発明組成物の生体内抗菌活性を次の試験例で示す
。
。
試験例7
マウス実験的カンジダ症に対するコピアマイシンとケト
コナゾール併用による治療試験(I)試験方法 供試動物として体重/S〜/z1(グ週令)のDDYマ
ウスケ用い、接種真菌としては、カンジダ・アルビカン
ス7N株をブドー糖サブロー斜面寒天vI−37℃、7
g時間培養し、菌を採取、滅菌生食水で数回洗滌したも
のを用いた。
コナゾール併用による治療試験(I)試験方法 供試動物として体重/S〜/z1(グ週令)のDDYマ
ウスケ用い、接種真菌としては、カンジダ・アルビカン
ス7N株をブドー糖サブロー斜面寒天vI−37℃、7
g時間培養し、菌を採取、滅菌生食水で数回洗滌したも
のを用いた。
血球計算板で計数して、!1.l011 個の菌をマ
ウス静脈内に接種した。
ウス静脈内に接種した。
治療に用いた梨液は、コビアマインンλ50〜;ケトコ
ナゾール2Sθ■;デオキシコール酸ナトリウムグ/■
;リン酸二ナトリウム70η;リン酸−ナトリウム0.
ざり■;塩化ナトリウムz6.2■の組成物2s%ブド
ウ糖液10m1に振盪溶解し、更に8%ブドウ糖液で全
量5OO−とした溶液である。
ナゾール2Sθ■;デオキシコール酸ナトリウムグ/■
;リン酸二ナトリウム70η;リン酸−ナトリウム0.
ざり■;塩化ナトリウムz6.2■の組成物2s%ブド
ウ糖液10m1に振盪溶解し、更に8%ブドウ糖液で全
量5OO−とした溶液である。
カンジダ感染、2弘時間後、この薬液fO,,2vl宛
マウスに7日/回注射し、j日間継続して注射を行い、
治療試験した。比較のため、O0/■/マウス7日の投
与量でコピアマイシンをカンジダ感染マウスに同様に注
射してコピアマイシン単用治療群とした。また、0..
2〜/マウス7日の投与量でケトコナゾール?カンジダ
Im染マウスに同様に注射してケトコナゾール単用治療
群とした。
マウスに7日/回注射し、j日間継続して注射を行い、
治療試験した。比較のため、O0/■/マウス7日の投
与量でコピアマイシンをカンジダ感染マウスに同様に注
射してコピアマイシン単用治療群とした。また、0..
2〜/マウス7日の投与量でケトコナゾール?カンジダ
Im染マウスに同様に注射してケトコナゾール単用治療
群とした。
(m試験成績
コピアマイシン十ケトコナゾール併用治療群、コピアマ
イシン単用治療群、ケトコナゾール単用治療群における
生存率(生存動物数/使用動物数)會カンジダ接種日か
ら3日月、S白目、7白目、/ダ日月に計測した。結果
全次表に示す。
イシン単用治療群、ケトコナゾール単用治療群における
生存率(生存動物数/使用動物数)會カンジダ接種日か
ら3日月、S白目、7白目、/ダ日月に計測した。結果
全次表に示す。
表7に示す工うに、感染後θ8迄はすべてのマウスが生
存するが、O1/■/マウス/日のコピアマイシン単用
治療群は5日で9匹、7日で2匹死亡し、74日後では
生存動物は0となる。O02■/マウス/日ケトコナゾ
ール単用治療群では同様にj白抜2匹、7白抜グ匹死亡
し、/ダ日8イ゛はコ匹が生存するのみてあった。これ
に反し、コピアマイリンeケトコナゾール併用による治
療群では、/Q日日後2匹のマウスが生存し、優れた併
用効果がみられた。
存するが、O1/■/マウス/日のコピアマイシン単用
治療群は5日で9匹、7日で2匹死亡し、74日後では
生存動物は0となる。O02■/マウス/日ケトコナゾ
ール単用治療群では同様にj白抜2匹、7白抜グ匹死亡
し、/ダ日8イ゛はコ匹が生存するのみてあった。これ
に反し、コピアマイリンeケトコナゾール併用による治
療群では、/Q日日後2匹のマウスが生存し、優れた併
用効果がみられた。
試験例g
コピアマイシンとケトコナゾール配合軟膏によるモルモ
ット実験的白癖の治療実験、 (I)試験方法 A 供試動物 、2 j O?r 前後のモルモットk1群10匹使
用した。
ット実験的白癖の治療実験、 (I)試験方法 A 供試動物 、2 j O?r 前後のモルモットk1群10匹使
用した。
B 接″a1真菌
白癖菌(Trichophyton、 mentagr
ophytes )の3回モルモット通過後の新鮮培養
菌k I+−1い/ x / 08/rnl! 小胞
子の浮遊液を作製した。
ophytes )の3回モルモット通過後の新鮮培養
菌k I+−1い/ x / 08/rnl! 小胞
子の浮遊液を作製した。
C治療試験
料研法(真菌と真菌症、/、2.!;、2゜1yto)
に準じて行った。即ち画体側に各3個所づつ3個四万の
脱毛部位全作成、紙ヤスリで皮膚に細Skつけ、ペニシ
リンSS万単位/−、ストレプトマイシン20η/−全
塗付して予め細菌感染の予防?行った。この脱毛部位に
上記の新鮮な小胞子の浮遊液全小石で十分に塗付、風乾
させた。
に準じて行った。即ち画体側に各3個所づつ3個四万の
脱毛部位全作成、紙ヤスリで皮膚に細Skつけ、ペニシ
リンSS万単位/−、ストレプトマイシン20η/−全
塗付して予め細菌感染の予防?行った。この脱毛部位に
上記の新鮮な小胞子の浮遊液全小石で十分に塗付、風乾
させた。
治療に用いた軟膏はコ%コピアマイシン単独、2%ケト
コナゾール単独、およびそれぞれ両者の7%含有の配合
剤?下記組成の軟膏基剤に混和して調製した。軟膏基剤
はポリエチレングリコールb AI+、 Q 00 ノ
3 A 1g j fr s同じ(An、 ’/−00
0の37.りOVr、アラントインの0.23?r
エフなるものである。対照として基剤のみ全使用した。
コナゾール単独、およびそれぞれ両者の7%含有の配合
剤?下記組成の軟膏基剤に混和して調製した。軟膏基剤
はポリエチレングリコールb AI+、 Q 00 ノ
3 A 1g j fr s同じ(An、 ’/−00
0の37.りOVr、アラントインの0.23?r
エフなるものである。対照として基剤のみ全使用した。
感染2日後J:り787回10日間軟膏を塗付して治療
した。治療個所はラテン方略に組れた。
した。治療個所はラテン方略に組れた。
結果の判定VCは発赤、餉屑の強弱の外、皮膚組織内の
生菌数を逆培養VCで検査した。
生菌数を逆培養VCで検査した。
(U)試験成績
上記の方法で行われた実験的白癖症の試験成績を次表に
示した。
示した。
本 へ
上N+2の表から明らかなように、コピアマイシン単独
で調製した軟膏はコピアマイシンが元来水に極めて難溶
のため効果は少ないものであった。ケトコナゾール単用
軟膏は発赤、落屑共に対照に比して軽微で充分有効と判
定されるが、コーアマイクン+ケトコナゾール配合軟膏
では症状が全く消退して完全に治癒した動物が多数みら
れた。また菌の逆培養成晶では培養8日後に菌の数件の
ものが、ケトコナゾール単用軟膏では3匹、配合軟膏で
19匹、70日後にはそれぞれz、を匹、73日後には
j、7匹といづれの場合も配合軟膏の場合の万が陰性率
が高かった。
で調製した軟膏はコピアマイシンが元来水に極めて難溶
のため効果は少ないものであった。ケトコナゾール単用
軟膏は発赤、落屑共に対照に比して軽微で充分有効と判
定されるが、コーアマイクン+ケトコナゾール配合軟膏
では症状が全く消退して完全に治癒した動物が多数みら
れた。また菌の逆培養成晶では培養8日後に菌の数件の
ものが、ケトコナゾール単用軟膏では3匹、配合軟膏で
19匹、70日後にはそれぞれz、を匹、73日後には
j、7匹といづれの場合も配合軟膏の場合の万が陰性率
が高かった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 l 次式 %式% のメチルグアニジノ基を含有する大環状ラクトン系抗生
物質と塩素置換基含有のイミダゾール誘導体系抗真菌剤
とを有効成分として含むことを特徴とする、相乗作用の
ある抗真菌剤組成物。 2 大環状ラクトン系抗生物質にコピアマイシン類であ
る特許請求の範囲第7項に記載の組成物、ま 大環状ラ
クトン系抗生物質はコピアマインンである特許請求の範
囲第1項に記載の組成物。 μ 大塊状ラクトン系抗生物質はアザロマイシンF類で
ある特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 y 大環状ラクトン系抗生物質がアザロマイシンFであ
る特許請求の範囲第1項に記載の組成物、A、 イミダ
ゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式〔式中 R1は炭素
数/〜グのアル−Vル基全示す〕で示されるケトコナゾ
ール又はこれのび導体又はその薬学的に許容できる塩で
ある特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 7 イミダゾール誘導体系抗菌剤はケトコナゾール(前
出の一般式mにおいてR1がメチル基である場合)又は
これの薬学的に許容できる塩である特許請求の範囲第1
項に記載の組成物。 と イミダゾール誘導体系抗菌剤は次の一般式CI 〔式中、Xは酸素又は硫黄原子を表わし、R2はコ、グ
ージクロロフェニル基、コ、t−ジクロロフェニル基、
クークロロフェニル基又は2−クロロチオフェン−3−
イル基を表わす〕で示される化合物又はこれの薬学的に
許容できる塩である特許請求の範囲第1項に記載の組成
物。 ? イミダゾール誘導体系抗菌剤はミコナゾール(前出
の一般式(n)において、Xは酸素 B2 はコ、ダ
ージクロロフェニル基である場合)又はその薬学的に許
容できる塩である特許請求の範囲第1項に記載の組成物
。 10、 イミダゾール誘導体系抗菌剤はエコナゾール
(前出の一般式(II) VCおいて、Xは酸素、R2
はクークロロフェニル基である場合)である特許請求の
範囲第1項に記載の組成物。 7人 イミダゾール誘導体系抗菌剤がクロトリマゾール
又はそれの薬学的に許容できる塩である特許請求の範囲
第1項に記載の組成物。 /λ 大環状ラクトン系抗生物質とイミダゾール誘導体
系抗菌剤とが、2so : i乃至/:10Oの重量比
で含有される特許請求の範囲第1項に記載の組成物。 /3.大環状ラクトン系抗生物質としてコピアマイシン
金、またイミダゾール誘導体系抗菌剤としてケトコナゾ
ール、ミコナゾール、エコナゾール又はクロトリマゾー
ルを含む特許請求の範囲第1項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17699082A JPS5967221A (ja) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | 抗真菌剤組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17699082A JPS5967221A (ja) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | 抗真菌剤組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5967221A true JPS5967221A (ja) | 1984-04-16 |
Family
ID=16023250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17699082A Pending JPS5967221A (ja) | 1982-10-09 | 1982-10-09 | 抗真菌剤組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5967221A (ja) |
-
1982
- 1982-10-09 JP JP17699082A patent/JPS5967221A/ja active Pending
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