JPS5965022A - チロシナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えばモノフェノール類をオルト−ジフェノ
ールに、更にオルト−士ノシに酸化する反応を触媒する
チロシナーゼの酵素作用を抑制する阻害剤に関し、詳し
くはスーパーオ＋サイド・イイスムターぜをチ０シす−
セ阻害剤として用いることに関するものである。

本兄明において対象とする酵素チロシナーゼ（Ｔｙｒｏ
ｓｉｎａｑｅ）は、天然に存在し微生物、動物および植
物に広く分布するものであって、例えば動物においては
、特に網膜１毛様体、絨毛膜。

脳の点質、副腎髄質、およびメラニシ形成細胞（Ｍｅｌ
ａｎｏｂｌａｓｔ）に含まれ、国際生化学連合命名委員
会の１９７’８年の勧告（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏ
ｎｓＣ１９７８３ｏｆ　　ｔｈｅ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅ　Ｃｏｍｍ１ｔｔｅｅｏｆ　　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｎａｌ　Ｕｎｉｏｎ　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に従えば、系統名として、１　
ｒ　２−　Ｂｅｎｚｅｎｄｉｏｌ　：０ｘｉｄｏｒｅｄ
ｕｃｔａｓｅ　（ＦＩＣ！　１．１０．３．０およびＭ
ｏｎｏｐｈｅｎｏｌ　＋ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ
ｌａｌａｎｉｎｅ　：　Ｏｘｙｇｅｎ　０ｘｉｄｏｒｅ
ｄｕｃｔａｓｅ（ＥＣ１，１４，１８，１）と呼ばれる
広い基質特異性を有する酵素として表わす。したがって
従来慣用的に用いられていたオルト−ジフェノール・オ
牛ジターｔ！！（ｏ−Ｄｉｐｈｅｎｏｌ　０ｘｉｄａｓ
ｅ）　ｒオルトージフエノラーぜ（ｏ　−Ｄｉｐｈｅｎ
ｏｌａｓｅ）＋カテコール・オ士ジター′ｐ　（Ｃａｔ
ｅｃｈｏｌ　０ｘｉｄａｓｅ）、’ｌ：ノフエノール−
’ｅノλ＋シゲす−ｉ　（Ｍｏｎｏｐｈｅｎｏ　１Ｍｏ
ｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）　＊フエノラー′ｔ！、（Ｐ
ｅｎｏｌａｓｅ）　＊’ｅ／’７エ／−ＩＬ、・オ士ジ
ターＱ　（ＭｏｎｏｐｈｅｎｏｌＯｘｉｄａｓｅ）　ｒ
　クレリラーゼ（Ｏｒｅｓｏｌａｓｅ）などの酵素を包
含するものである。

すなわち前記チ０シす一ゼは、フェノール。

チ０シシｐ　ドーパ９クレジール著しド０牛シーパラー
ア三ノフェノール、カテコールなどの広範なフェノール
類を基質として特異的に作用し、フェノール性化合物の
代射、牛ノシ系化合物の生合成、黒褐色色素メラニシの
生合成などの重要な生理的機能を有している。前記メラ
ニシ形成細胞は、時として極めて悪性の黒色１１　（Ｍ
ｅｌａｎｏｍａ）を生じ、また皮膚の日焼けは紫外線照
射によシチＯシナーセが関与してＬ−チＯシシがＬ−ド
ーパ（Ｌ−ジしド０士ジフェニルアラニジ）に変換され
、ドーパ士ノシを経てさらに一連の化学変化、酸化、Ｍ
合の結果色素メラニシが生成されるだめであると考えら
れている。更にアルピノ（白子）の原因の１つは、チＯ
シナーセの欠如あるいは不足であると考えられているの
である。

さて、以上述べたように、チ０シナーセの酵素作用は、
広範なフェノール類の酸化反応を触媒するものとして知
られており、したがって、この酵素作用を抑制すること
が可能となれば、メラニシ生成（例えは、日焼けによる
シミ等の発生）の抑制、史には悪性黒色腫の抑制御食品
の保蔵、十ノシ類の合成反応の抑制などの応用技術の発
展に、直接又は間接に多大な貢献をもたらすことになる
。

そこで、本発明者は以上のような観点からチロシナ−ぜ
の酵素作用につき鋭意研兇を重ねたところ、スーパーオ
牛サイド・ディスムターゼ（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｏ　Ｄ
ｉｓｍｕｔａｓｅ　（ＥＣ１，１５，１１Ｊ　　）が、
当該チ０シナーセの阻害剤として有効であることを見い
出した。

すなわち、前記したチロシナーゼが触媒するフェノール
類の酸化反応は、分子状酸素によって例えばモノフェノ
ール類がオルト−ジフェノールに変換され、更にこれが
オルト−十ンシに変換される反応であって、チロシナー
ゼを触媒として例えば次式によって表わすことができる
ものである。

２カテコール＋０２→２オルトベシリ十ノシ＋２Ｈ２０
・・・・〔式１〕 チ０シシ＋ジしド０士ジフェニルアラニジ＋へ→ジしＦ
ｏ＋ジフェニルアラニジ＋ドーパ牛ノシ＋１（２０・・
・・〔式２〕 そこで、本発明者は、まずこのようなフェノール類の酸
化反応に関係するチロシナーゼの活性を、その紫外部又
は可視部の吸光度変化、酸素分子の消費の状態を経時的
に測定することで調べ、次に前記反応をスーパーオ牛サ
イド、ディスムターゼ、カタラーぜあるいはパーオ牛シ
ターゼ等の過酸化物分解酵素、更にはじ夕！シＯ（アス
コルじシ酸）やイオウなどの還元性物質の併存下で行な
わせて測定した。

この結果、チロシナーゼの酵素作用は、スーパーオ士サ
イド・ディスムターゼによって特徴的に阻害されること
が知見されたのであり、これが本発明創成の起因となっ
た。

ところで、本発明が対象とするチロシナーゼが特異的に
作用する基質のうちの一つであるチ０シシに関連して、
色素メラニシの皮膚沈着の抑制にスーパーオ十勺イド・
ディスムターゼが効果を示すことを指摘した文献として
、特開昭５５−８７７１２号公報があるので、本発明の
詳細な説明に先立ってこれにつき言及しておくと、同文
献はスーパーオ牛ガイド・ディスムターゼを含有する皮
膚化粧料に関する知見を示すものであり、ここでは、皮
膚組織内でチ０シシが　　　　□、オ、□、い□、。、
え２、イ、ゎ　　ｉてドーパを形成し、これが更に酸化
されて化学構造上発色団を有する物質、すなわち色素メ
ラニシに転化す、るに至ること、また皮膚色素沈着の複
雑な過程における酸化作用に対して、スーパーオ牛サイ
ド・アニオシ・ラジカル〔Ｏ；〕が影響を与えること、
更にこのような一連の過程の結果である皮膚色素沈着症
に対して、スーパーオ＋サイド°ディスムターゼ′が外
用により色素沈着抑制の効果を奏することにつき示して
いる。

したがって、一般に１数次の酵素的、非酵素的な酸化反
応、重合、色素の皮膚沈着のだめの複雑な生化学的過糎
を経るものとされる皮膚色素沈着症に対し、前記考察か
ら少なくともそのいずれかの段階の反応に関連して、ス
ーパーオ十サイド・ディスムターゼがスーパーオ牛サイ
ド・アニオシ・ラジカル（０２）の不均化反応を介して
関与し、前記抑制効果を発揮するのであろうとの推測の
成り立つことが理解される。

しかしながら、広範なフェノール類を基質として酵素作
用を及ばずチロシナーゼを特異的に阻害するという機Ｈ
Ｆ＝、また他の過酸化物分解酵素等との併存に関連する
効果上の相蓮などから、本発明が前記理解から直接的に
導き出されるものでないことば君うまでもない。

さて、本発明において、スーパーオ＋サイド・ディスム
ターゼが有効なチ０シす一ゼ阻害剤として用いることが
できるとする理由につき、以下詐細に出？、明するが、
ここでスーパーオ十サイド・ディスムターゼとは、既に
公知のものであり、１９６９年ジエイ・エム・マツコー
ド（Ｊ。

Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ）とアイーフリドピツチ（工、　Ｆ
ｒ１ｄｏｖｉｃｈ）により、ウシ赤血球中において初め
てその存在が報告（ジャーす１し・オづ・バイオＯシカ
ｌし・ヶＥストリーＣＪ、　Ｂ１０１．　Ｏｈｅｍ、）
第２４４巻。

６０４９〜６０５５負、１９６９年）された酵素であり
、生体内で生じたスーパーオ牛すイド・ア二才シ・ラジ
カル〔０２〕の次式に示す不均化反応を触媒する作用を
有している。

ｏ２＋　０２　＋　２Ｈ−＋　ｏ２＋　Ｈ２Ｏ２・・・
・〔式３〕既に述べた通り、本発明は〔式１）、〔式２
）に示でれるようなフェノ−１し類の酸化反応を触媒す
るチ［）シす一ゼの活性を、種々の条件下で調べだ知見
に基づくものであり、具体的には、チロシナーゼのみの
存在下で行なわせたフェノ−）し類の酸化反応において
観、察される吸光度変化、酸素分子の消費状態から、反
応開始から吸光度変化、酸素消費のみられない時間（以
下ラグ時間と称する）、およびその後これらが直線的に
増大して定常状態に至ったときの反応速度を基準として
測定し、同様にしてスーパーオ士すイド・ディスムター
ゼ等を併存させたときの測定値を前記基準値と対比する
ことで、チロシナーゼ活性の阻害の有無を判定した。

この測定の具体例（試験例１〜１０）については後述す
るが、この測定結果からは次の事実が確認されている。

すなわち、七ノフエノー１１７類（例えばフェノール、
チＯシシ）を基質とするときには、反応開始後しばらく
の間は吸光度、酸素消費量に変化のみられないラグ時間
がｗＭ察され、その後これらは直線的に増大して定常状
態に到達すること。

他方Ｊ’　ＩＩ／トージフェノール（例えばドーパ、カ
テコール）を基質とするときには、前記うづ時間は観察
されず、反応開始後すみやかに定常状態となることであ
る。

このことから、七ノフェノールからオルト−ジフェノー
ルへの反応速度は、オルト−ジフェノールから４ルトー
＋ノンへの反応速度に比べてかなり遅いことが推測され
る。

次に、反応溶液中にスーパーオ士サイド・デイスム・メ
ーゼを共存させた場合に四球の観察を行なった結果では
、ｔラフエノール類を基質とするときには、前記ラグ時
間の大幅な増大が認められ、このことから定常状態に到
達する時間が１〜ｆｔ’杏を受けることが示唆される。

また定常状態の反応速度定数も減少することが認められ
た。

他方ジフェノールを基質とするときには、定常状態の反
応速度定数が大きく減少することが認められた。

以上のことから、ｔノフェノールｐジフェノールの両基
質に対してチロシナーゼの存在下で生ずる酸化反応は、
その阻害の形式は両基質の間で異なるに１〜ても、スー
パーオキ勺イド・ディスムターゼの存在により大幅な明
害を受けることが理解される。なおこのスーパーオキ勺
イド・ディスムターゼによる阻害は、チロシナーゼが基
質とするフェノ−）シ性合物であればその種類に依存す
ることなく効果を示し、最も代表的にはチ０シシ、トー
ハ、フェノール９クレゝｙ−ルｔカテコール倉しドロ＋
ノシ廖バラーアミノフェノ−）し彦とを挙げることがで
きるが、他の千０シナーゼの基質についても普遍的に観
察されるものであった。

次に、チ０シす一ゼ阻害効果がスーパーオ牛寸イド・デ
ィスムターゼに特徴的であることを確認するために、・
カタラーぜを用いて比較試験（比較試験１．２）を行な
った。この結果によると、カタラーぜは七ノフェノール
を基質とする場合に前記うづ時間を僅かに増大させる傾
向を示［７だが、定り（ζ状ν（での反応速度に対して
は殆ど影響を及はζず、またジフェノールを基質とする
場合には、定常状態の反応速度に対して殆ど影響を及ぼ
さなかった。

また、スーパーオ＋サイド・ディスムターゼとカタラ〜
１上を併存させた場合には、スーパーオ＋υイド・ヂイ
スムターｔ！を卑独に使用した場合に比べて僅か忙阻害
効果を増大させる傾向は示したが、その程度は顕著に認
められるもので（ｄなかった。

更に、カタラーゼに換えて他の過酸化物分解酵素（例え
はパーオ＋シターゼ）あるいはじり三シＣ（アスコルヒ
シ酸）、イオウなどの還元性物質について同様の比較試
験を行なってみたが、チロシナーゼ阻害に有意な効釆を
認めることはできなかった。

なお、本発明者は、チロシナーゼの酵素作用について次
の興味ある知見を得ている。すなわち、既述の如くスー
パーオ士サイド・ディスムターゼがチロシナーゼ阻害に
有効であることから、スーパーオ牛サイド・アニオシ・
ラジカル〔０ニ〕のスカベシジャ−（消去剤）として知
られるテトラニトロメタシをテロシナ−ぜと共存させて
前記反応を観察したところ、スーパーオ士サイド・ディ
スムターゼと１司４呈度にチロシナーゼの阻害が認めら
れたという点である。このようにチロシナーゼを触媒と
する酸化反応が、スーパーオ士υイド・ディスムターゼ
あるいは他の（０２Ｊスカベシジヤ−により阻害を受け
るということは、チロシナーゼ反応には〔０２）が関与
するものと推定され、更にはチロシナーゼは、その触媒
過程において酸素分子を一旦〔０；〕にまで活性化させ
、これを利用してフェノール類の酸化反応を行なわせる
と推測されるのである。

近年、フラじシを補欠分子族とする酸化酵素たとえばＮ
ＡＤ（Ｐ）Ｈオ＋シターゼや牛すシチシーオ＋ジターぜ
では、活性酸素族として〔０；〕が生じる。−万、イル
ドールアミシー２，３−ジオ十シゲナーゼや２−ニドＯ
づ０パシ・ジオ牛シゲナーぜ、ドーパ三シ・β−しド０
牛シラーゼでは、その触媒過程において〔０ニ〕が利用
されることが指摘されている。然るにチロシナーゼは、
補欠分子族として銅を含有する酸化酵素（酸素添加酵素
）Ｋ属している。本発明の結果は、これら含銅性酸化酵
素においても、（０２）が触媒反応に関与することを示
唆するものであり、セル０づラス三シ、アスコルヒシ酸
オ牛シターセ。

ラッカーゼ、ガラクトースーオ士シターセ、ア三シ・ツ
＋シターゼなどの含銅性酸化酵素にりいても同様の結果
を予想させる。

以上述べた如く、チロシナーゼの酵素作用は、過酸化物
分解酵素や各種還元物質によっては阻害、抑制されず、
スーパーオ牛サイド・ディスムターゼにより特徴的に阻
害、抑制されることが明らかとなった。

以上の如く、本発明はチロシナーゼが関与する反応に適
用できるもので、例えば化粧料としては、クリーム、パ
ック、石けん等への配合剤；食品保存料としては油脂等
の変性防止、果実や果実飲料等の変性防止剤、コーヒー
、ココア、チヨコし一ト等の褐色変化度調節剤等の用途
がある。

また、これらへの配合法の一例としては、原材料として
直接混入したり、マイクロ力″−ｊｔルやりポソーム等
へ封入して用いたり、ポリマーにスーパーオ士サイド・
ディスムターゼを固定化して用いる方法が適宜採用され
ればよい。

試験例１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
：光路長１０ｍの石英製のセル（１０ｘｌＯｘ４０　　
　　　□（ｔｍ　）　Ｋ　、　０．５　ｍｏｌｅ／ｌの
リシ酸緩衝液（ｐＨ６，５）１．０−１１　ｍｍｏｌｅ
／ｌのＬ−チＤシシ水溶液１．０・−と蒸留水０．９ｍ
Ａを入れ、攪拌後、酸素ガスを２〜３分間通気した。こ
れに０．２　ｍｙ／ｌｄのチロシナーゼ水溶液０．１　
ｔｄを加えて、充分攪拌ののち、２５Ｇで反応を開始さ
せ、３００ｎｍでの吸光度の増大を経時的に測定した。

この時ラフ時間ｔＬは２２０秒、定常状態の反応ａは５
．５Ｘ１０　　吸光度単位７秒であった。一方、この反
応液において、蒸留水０．９　ｒｄＯ代りにスーパーオ
牛サイド・ヂイスムタ−ｔ！（ウシ赤血球由来）の水溶
液（１ｏ　ｍ９／ｌｎｔ　）を加えたとき、ｔＬは５８
０秒、τは４．　ＯＸ　１０　　吸光度単位７秒であっ
た。すなわち、スーパーオ士サイド・ディスタぜの共存
により、ラグ時間は約３倍に増大し、定常状態の活性は
約７０％に低下した。

試験例２ 試験例１において用いたスーパーオ士サイド・ディスム
ターゼ溶液の濃度を６．６〜／−および３、３１ｍ９／
ｍｅに変え、他の条件は全く同様にして測定した。

スーパーオ牛サイド・ディスムターゼが６．６〜／−の
とき占は４７０秒、τは４．５　Ｘ　１　、Ｏ−’吸光
度単位／秒、また、３．３　ｍ９／ｌｎｔのとき、ｔＬ
は３７０秒、υは４．９　Ｘ　１０　　吸光度単位７秒
であった。スーパーオ＋サイド・ディスムターゼを含ま
ない場合に比べて、ｔＬはそれぞれ２．１倍および１．
７倍増大し、ではそれぞれ８２チおよび８９チに減少し
た。

試験例３ 光路長１０＋ｍの石英製のセル（１ＯＸ１０Ｘ４０ｔａ
ｎ　）　Ｋ　Ｏ，５ｍｏｌｅ／ｌりん酸緩衝液（ｐＨ６
，５）　１．０−１１　ｍｍｏｌｅ／ｌＬ−ドーパ水溶
液１．　Ｏｒｎｌと蒸留水０．９　ｒｎｌ、を入れ、攪
拌後、酸素ノｊスを２〜３分間通気した。これにＯ，”
２　ｍｔｉ／ｍｅのチ０シす−ゼ水溶液０．１コを加え
て充分攪拌ののち、２５Ｃで反応を開始させ、３００　
ｎｍでの吸光度の増大を経時的に測定した。τは２．５
　Ｘ　１０　　吸光度単位７秒であった。−万、上記の
反応液において、蒸留水の代りにスーパーオ十サイド・
ヂイスムターｔ（ウシ赤血球由来）の水溶液（１ｏｍｙ
Ａｒｔ　）を用い、他の条件は全く同一にして反応をお
こなったところ、τは１．　Ｉ　Ｘ　１０　　吸光度単
位７秒であった。すなわち、チロシナ−ぜ活性は４４チ
に低下した。

試験例４ 試験例３に用いたスーパーオ牛サイド・ヂイムスターゼ
水溶液の濃度を７．５，５．０および２、５　ｍ９／−
に変えた以外は全く同一にして測定したところ、τはそ
れぞれ１．５Ｘ１０゜１．９Ｘ１０　　および２．２　
Ｘ　１０　　吸光度単位７秒で、チロシナーゼ活性はそ
れぞれ６０．７６および８８チにイ氏下した。

試験ｅ２す５ ３　ｍｍｏｌｅ／ｌＬ−チ０シシを含有する７５ｒｒＵ
ＤＩＶりん酸緩衝液３．０　ｍｌに数分間、酸素カスを
通気後、０．０２　＋ｓｇ／ｍｔチ０シテーｉ：　０．
１　ｄを加え酸素消費の経時変化をワールづルづの検圧
針で測定した。このときうづ時間（ｔＬ）は７５分であ
った。−万、この反応液に予めスーパーオ十サイド・デ
イスムターｔ！（シト赤血球由来）を３勢匂になるよう
に加えておいた場合には、ｔＩ、は約６時間であった。

ラグ時間は４倍に延長された。

試験例６ 試験例５において、３　ｍｍｏｌｅ／ｌＬ−チＯシシの
代りに５　ｍｍｏｌｅ／ｌのＬ−ドーパを用いて、全く
同様の測定を行った。酸素消費量の飽和値（２１０μｔ
）の５０チに達するに要する時間ｓ　　ｔ１／２はスー
パーオ＋サイド・ディスムターゼを含まない場合には３
５分であったが、３ｍｇ／−になるようにスーパーオ牛
サイド・ディスムターゼ（ヒト赤血球由来）を加えた場
合には、ｔ１／□は１２０分であり、３．５倍に増大す
ることが示された。

試験例７ シ　　マウスのメラノソームからｖＭ整したチ０シす一
セを用いて、試験ｔｆｌｌ　１と同様の測定を行った。

チロシナーゼ濃度は、υが５×１０　吸光度単位７秒と
なるように調整したものを用いた。このときのラグ時間
ｔＬは２５０秒であったが、反応液中に３ｍ２／ゴとな
るようにスーパーオ士サイド・ディスムターゼ（ウシ赤
血球由来）を加えると、τはほとんど変化しなかったが
、ｔＬは６５０秒であった。

試験例８ マウスのメラノソームから調整したチロシナーゼを用い
て、試験例３と同様の測定を行った。

チロシナーゼ濃度はでが２．５　Ｘ　１０　　吸光度単
位７秒となる。よう調整したものを用いた。反応ｉ　　
液中に３ｍ２／−となるようにスーパーオ＋サイド・デ
ィスムターゼ、（ウシ赤血球由来）を加えるとτはｏ、
５ｘｉｏ　　吸光度単位７秒であった。

試験例９ 試験１ｆｉＪ　１において、用いたウシ赤血球由来のス
ーパーオ士サイド・ヂイスムタ二セの代りに大腸菌から
精製したスーパーオ＋サイド・ディスムターゼを用いて
同様の試験を行った。この時のうづ時間ｔＩ＋は５２０
秒であり、スーパーオ士サイド・ディスムターゼを加え
ない場合のｔＩ、＝２２０秒に比べて大きく延長した。

なお定常状態の反応速度に対する効果はほとんどみられ
なかった。

試験例１０ 試験例３において、用いたウシ赤血球由来のスーパーオ
牛１イド・ディスムターゼを試験例９と同様に大腸菌由
来のスーパーオ士サイド・ディスムターゼに代えて試験
を行った。この時では１．６ＸＩＯ吸光度単位７秒であ
った。スーパーオ士υイド・ディスムターゼを加えない
場合のτは２．５Ｘ　１０　　吸光度単位７秒で、チロ
シナーゼ活性は６４チに低下した。

比較試験例１ 試験例１において、用いたスーパーオ＋サイド°ディス
ムターゼの代シに１０　ｍ９／ｍｔのカタラーゼ（ウシ
肝臓由来）水溶液を用いたところ、ｔＬは３００秒、Ｖ
は６．０Ｘ１０　　吸光度単位７秒であった。すなわち
、カタラーゼを加えない場合（ｔＬは２２０秒、τは５
．５　Ｘ　１０　　吸光度単位７秒）に比べ、ＬＬはや
や阻害をうけるが、υは逆に活性化された。

また、スーパーオ士サイド・ディスムターゼとカタラー
ゼをそれぞれｌ　Ｑ　ｍＱずつを、１−中に含有する混
合液を用いたときには、ｔＬは６３０秒、τは３．８Ｘ
１０　　吸光Ｊｆ単位／秒であり、スーパーオ＋サイド
・ヂイスムターを単独の場合よりも阻害度はわずかに上
昇した。

比較試験例２ 試験例３において、用いたスーパーオ士サイド・ディス
ムターゼの代りに１０ｍ９／−のカタラーｔ！（ウシ肝
臓由来）水溶液を用いたところ、τは２、６　Ｘ　１０
−３吸光１に単位７秒で、カタラーゼの添加効果はみと
められなかった。比較試験例１に示した方法でカタラー
ゼとスーパーオ士サイド・ディスムターゼを共存させた
場合には、τは１．０ＸＩＵ”吸光度単位７秒であり、
カタラーゼを共存させたことの影輯はほとんどあられれ
ないことが示された。

手続補正書 １、事件の表示 昭和９７年特　許願第１り≠２２Ｋ　’；３　補正をす
る名 事イ１との関係　　出　願　人 ４代理人 住　所　　東京都千代田区丸の内２丁目６番２号丸の内
ノいπ洲ビル３３０８、補正の内容　　　別紙のとおり
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　。

補　　　　正　　　　書 本願明細書中下記事項を補正いたします。

記 １、第３頁２行目に 「伏射」とあるを 「代諭」と訂正する。

２、第４頁６行目に 「１１））Ｊとあるを ｒｌ、１’ｌ）Ｊと訂正する。

３、第８頁１３行目に 「増大して」とあるを 「増大する」と訂正する。

４、第１０頁１１行目に 「フェノール性合物」とあるを 「フェノール性化合物」と訂正する０ ５、第１３貞１行目に 「しる。一方、」とあるを 「しることが指摘されている〇一方、」と訂正する。

６、第１３頁１１行目に 「ガラクトース−オキシダーゼ、」とあるを「ガラクト
ース・オキシダーゼ、」　と訂正する。

代理人　　谷　山　輝　雉

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. スーパーオ＋１Ｊイド・ディスムターゼよりなるチロシ
   ナ−を阻害剤。