JPS5951260A - Manufacture of n-phenylamidine - Google Patents
Manufacture of n-phenylamidineInfo
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- JPS5951260A JPS5951260A JP58135268A JP13526883A JPS5951260A JP S5951260 A JPS5951260 A JP S5951260A JP 58135268 A JP58135268 A JP 58135268A JP 13526883 A JP13526883 A JP 13526883A JP S5951260 A JPS5951260 A JP S5951260A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
l−発明は医J、%’5 ())1′ト″t’l k′
l:ffする化合・吻およびその製法に関する。[Detailed Description of the Invention] l-The invention is made by Medical J, %'5 ()1't''t'l k'
1: Concerning compounds and proboscises that produce ff and their production methods.
+発明は咀に該祈ノILなfヒ合′吻を言行する医薬用
4旧い勿および利尿、抗線維酵素原、半Iけ筋弛緩複/
こは抗炎症効果を咄乳頓中引き出す方法に関する。+The invention is a medicinal 4-old anti-inflammatory and diuretic, anti-fibrotic zymogen, semi-I muscle relaxant /
This article relates to a method to bring out the anti-inflammatory effect in breast milk.
本発明の化合物の哺乳類への投与は、利尿、1)′1線
に但IV水原、平滑筋弛緩または抗炎症効果をその中に
生じる。。Administration of the compounds of the invention to mammals produces diuretic, 1) IV aqueous, smooth muscle relaxing or anti-inflammatory effects therein. .
利尿剤は、その分子構造によって4種の−i、+9:的
分り、1に群別さJl、る。イーれらは、治療薬として
の導入のぞの年代d1;的11111”?;では、有機
水銀化合物、脱炭酸酵素明害削、6−クロロ 7−スル
フ了モイル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1
−ジオキザイド(クロローリイアザイド)により代−浸
されるサイアザイド、ならひ[4・IC多な群の化合物
に具間系な化合物である。雑多な群の化合物中VCは、
4−り170−N−フルフリル−5−スルファ′モイル
アンスラニルH,H,’+2(フロセミ1゛)、2,4
.74リアミノ−6−フェニルプテリジン(トリアムテ
レン)およびアルドステロン拮1ノ’c削であるあ/!
、、I+1(のステロイド化合物n)ある。化学1’l
罫r 4 t!として1.!、本発明のN−フェニルア
ミジンは、前記の)flの利尿^りと構造的に異なって
いる。Diuretics are divided into four groups depending on their molecular structure. They were introduced as therapeutic agents in the year d1; target 11111"?; in which organic mercury compounds, decarboxylase light reduction, 6-chloro 7-sulfuryl-1,2,4-benzo Thiadiazine-1,1
Thiazide, which is substituted by dioxide (chloroliazide), is a common compound among the various groups of compounds. VC in a miscellaneous group of compounds is
4-ri170-N-furfuryl-5-sulfa'moylanthranyl H,H,'+2 (furosemic 1゛), 2,4
.. 74-lyamino-6-phenylpteridine (triamterene) and aldosterone are the same!
, , I+1 (steroid compound n). Chemistry 1'l
Ruled r 4 t! As 1. ! , the N-phenylamidine of the present invention is structurally different from the fl diuretic described above.
利尿剤の王な虫能は、浮腫を除くかその発生を防止する
ため[/111+1;d外液の8 Rtを減少させるこ
とである。水の尿中1)[泄θ)強化と共に、利尿剤は
一般にナトIIウム、塩化物、カリウムおよび「「炭酸
イオンのような電解質の排除を生じる。サイアザイドの
444合のように、多くの場合、電PIII!質の非岩
択的1ノF除があり、特に動物に至るカリウム減少症V
C関して、電解質の不均衡を招来する。The primary function of diuretics is to reduce the Rt of external fluid to eliminate edema or prevent its occurrence. 1) [Excretion θ] Along with enhancement, diuretics generally result in the elimination of electrolytes such as sodium, chloride, potassium and carbonate ions. , there is a non-rock-selective 1noF removal of electricity PIII! quality, especially potassium hypokia V which leads to animals.
Regarding C, it leads to electrolyte imbalance.
本発明は代!
の化合物゛fたfatその医・トミとして(重用し得る
醪付用1聰〔ただし式中1.¥ t)−、、J: D
Y i、を独fr: L、”’C水tri、ハ(1ケア
、 トリフロロメチル、1〜4(固の炭素1皇子の
1氏4にアルコキ・ン、あるいは1〜4蘭の炭素原子の
低級アルキル−C,bす;アルキは1〜2個の炭素+g
+子を含有するアルキレン残基であり;Zはフェニル、
2−チェニル、2−フリル、するいは式
(ただしR4は水素、低級アルキルまたはベンジルで7
ト)す、/i!’は水素、ハロゲンまたは低級アルコキ
シで、(1)る)により表わさイ1.るR4およびR5
+d換3−インドール(あり;Aは
(ただし、TLは1〜3の’+1を1であり、/<’
[i−まひ!ビ3は独立して水索丑たは1〜4の炭素原
子の低級−1ルキルー(ある)で、柄る〕の製法を扉供
するものであり、ぞθ)方法it戊Y
を有するi!:/換アニリンケ、オキシ塩化リンの存在
下適当な不活性有機溶媒中式
(ただし式中アルキ、X、Y、Z、R−Rsおよびnは
前に定義した通りである)を有するカルボキシアミドと
反応させて式lの化合物をiJ4することを特徴とする
。This invention is a generation! The compound ゛fat as its medicine/tomy (1 unit for mortaring that can be used [however, 1. t in the formula) -,, J: D
Y i, German fr: L, "'C water tri, ha (1 care, trifluoromethyl, 1 to 4 (hard carbon 1 prince 1 person 4 to alkoxy-n, or 1 to 4 carbon atoms lower alkyl-C, b; alkyl is 1 to 2 carbons + g
It is an alkylene residue containing a + child; Z is phenyl,
2-chenyl, 2-furyl, or the formula (where R4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, 7
g) Su,/i! ' is hydrogen, halogen or lower alkoxy, and is represented by (1). R4 and R5
+d-converted 3-indole (with; A is (however, TL is 1 to 3'+1 is 1, /<'
[i-paralysis! Bi3 independently provides a method for producing a water cable or a lower-1 ruky group (with 1 to 4 carbon atoms); :/reacted with a carboxamide having the formula (wherein alkyl, X, Y, Z, R-Rs and n are as previously defined) in a suitable inert organic solvent in the presence of phosphorus oxychloride. It is characterized in that the compound of formula I is converted into iJ4.
明細書中1史用きれる「独仏して」なる用語は、夫々の
置換分(即ちXおよびY;lI′2およびl?3)が同
一であってもよくなくてもにいことを意味する。The term "German-French" used throughout the specification means that the respective substituted parts (i.e., X and Y; lI'2 and l?3) may or may not be the same. do.
アルキを限定する“fルギレン残基は
メチレン(−C)12−)、エチレン(−CIbCI1
2)、ならひに1,1−エチレン((、’/I3(プH
)Xおよび(または)Yを限定するハロゲンiWt換分
は、嵐素、Q素、フッ素およびヨードを包含する。ul
′を限′Iifするハr1ゲン11イ換分のうち、臭素
/](酸も1雨でちる。The "f-algylene residues that limit the alkyl are methylene (-C)12-), ethylene (-CIbCI1
2), then 1,1-ethylene ((,'/I3(pH
) Halogen iWt fractions that define X and/or Y include arsenic, Q, fluorine and iodine. ul
Of the halogen 11 exchanged with 'Iif', bromine/] (acid is also removed by 1 rain.
式
により表わされるrAIIt、換分」の中にLJI−ピ
ロリジン;5−メチル−1−ピロリジン;5,5−ジメ
チル−1−ピロリジン;4−メチル−1−ピロリジン;
3−メチル−1−ピロリジン;8,4,5.6−テトラ
ヒドロ−2H−アゼピン;8,4,5.6−チトラヒド
ロビリジン;明承II ’iii中上に使用された「低
級アルキル」および[IL(級アルコキシ」なる用語は
、1〜4個の炭素原子の直鎮1−′−よひ枝分れ炭素残
承を包含する基より成ることを埋#(ずべきである。rAIIt, represented by the formula, LJI-pyrrolidine; 5-methyl-1-pyrrolidine; 5,5-dimethyl-1-pyrrolidine; 4-methyl-1-pyrrolidine;
3-Methyl-1-pyrrolidine; 8,4,5.6-tetrahydro-2H-azepine; 8,4,5.6-titrahydrobiridine; "lower alkyl" used above in Meisho II 'iii; [The term IL (alkoxy) is intended to consist of radicals containing straight, 1-'-branched carbon residues of 1 to 4 carbon atoms.
これらの炭素鎖残基の例は、メチル、エチル、プロピ°
ル、イソプロピル、1−ブチル、l−メチルプロピル、
2−メチルプロピル、ならびに三級−ブチルである。Examples of these carbon chain residues are methyl, ethyl, propylene
l, isopropyl, 1-butyl, l-methylpropyl,
2-methylpropyl, and tertiary-butyl.
式tのN−フェニルアミジンの毒性のない医薬として使
用し44jる酸吋加塙の例示は、硫酸、リン酸、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、酢酸、乳
酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、ゲルタン酸、アスコルビン
酸、安息香酸、桂皮酸および関連する酸のような種々の
無機および有機酸の塩である。Examples of acids used as non-toxic pharmaceuticals for N-phenylamidine of formula t include sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid,
Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, geltanic acid, ascorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid and related salts of various inorganic and organic acids such as
本発明の方法によれ1.1’、オキシ塩化リンのrf存
在下適当不活性有機溶媒中式
(ただし式中アルキ、Xl YおよびZは前に定義した
辿り−(’: ;Glる)を41−i′るl、T、l笥
γニリンを式〔ただし式中/<”、R3およびルは前に
定義したllnっである)のカルボキシアミドと反応さ
せる。According to the method of the present invention, 1.1' of phosphorus oxychloride in the presence of rf in a suitable inert organic solvent (wherein alkyl, Reacting the -i'ru1,T,1 γniline with a carboxamide of the formula, where R3 and R are lln as previously defined.
1rli1当なカルボキシアミド反応剤の中には、2−
ピロリジノン、5−メチル−2−ピロリジノン、5.5
−ジメチル−2−ピロリジノン、ε−カプロラクタム、
δ−ヴアレロラクタム、4−メチル−2−ピロリジノン
、8−メチ−ルー2−ピロリジノンなどが包含される。Among the suitable carboxamide reagents are 2-
Pyrrolidinone, 5-methyl-2-pyrrolidinone, 5.5
-dimethyl-2-pyrrolidinone, ε-caprolactam,
Included are δ-valerolactam, 4-methyl-2-pyrrolidinone, 8-methyl-2-pyrrolidinone, and the like.
式IのN−フェニルアミジンの製法を実施するに当って
は不活性の非プロトン溶媒中はぼ化学鍛論的吊゛の1θ
換アニリンおよび適当なカルボキシアミド反応剤ならひ
にオキシ1福化リンを混合する。本方法を実相するため
に適当かつ好適な溶媒は1.2−ジクロロエタンである
。クロロホルム、四4化炭i、1 、1−ジクロロエタ
ン、ベンゼン、トルエン、ヘギサン等のような曲の11
所当な溶媒を用いて十l)である。反応剤のf、’+A
JJII様式は、本方法を実施するに当り重大で(:
【ない。1刈えLl’l 、 2−ジクロロエタン中置
換アニリンおよびカルボキシアミドの溶液°または懸濁
液をオキシ塩化リンの溶液に添加することができ、ある
いは添加の順序を逆にしてよく、カルボキシアミドとア
ニリンの耐液にオキシ1薫化リンの溶ay、を添加する
ことができる。別法として、オキシjAに化リンを最初
アニリン反応剤に添加し、次にカルボキシイミド反応剤
を添加することができる。本発明の方法の曲の適当な応
用は、オキシ塩化リンのカルボキシアミドとの組合せお
よびアニリン反応剤へのこの混合物の添加である。反応
剤の、tilt合せは発熱反応を生じ、外g冷却を用い
て反応を緩和にすることができる。しかし、このことは
反応の完了の成功のために必要ではない。反応剤を組合
伊る時カルボキシアミドのアニリンとの反応は容易に起
り、一般に式+(1)N−71ニニルアミジン化合物の
生1iQC−1iいjSE応中置換アニリンとカルボキ
シイミド反応剤応剤の混合物に一世にオキシ塩化リンを
添加することにより反応を実施することを好適とする。In carrying out the process for the preparation of N-phenylamidine of formula I, it is necessary to carry out the process in an inert, aprotic solvent to obtain a chemically forgiving 1θ
Mix the converted aniline and a suitable carboxamide reagent such as nitoxy 1-benzene phosphorus. A suitable and preferred solvent for practicing the method is 1,2-dichloroethane. 11 of songs such as chloroform, charcoal, 1,1-dichloroethane, benzene, toluene, hegisan etc.
(10 liters) using a suitable solvent. Reactant f,'+A
The JJII format is important for implementing this method (:
【do not have. 1. A solution or suspension of the substituted aniline and carboxamide in 2-dichloroethane can be added to the solution of phosphorus oxychloride, or the order of addition can be reversed; A solution of phosphorus oxymonomide can be added to the liquid resistance of the liquid. Alternatively, the phosphorus chloride can be added to the oxyjA first to the aniline reactant and then the carboxyimide reactant. A suitable application of the process curve of the invention is the combination of phosphorus oxychloride with a carboxamide and the addition of this mixture to the aniline reactant. Tilt alignment of the reactants produces an exothermic reaction, and external cooling can be used to moderate the reaction. However, this is not necessary for successful completion of the reaction. When the reactants are combined, the reaction of the carboxamide with the aniline occurs easily, and is generally a mixture of the substituted aniline and the carboxyimide reactant during the reaction of the N-71 ninylamidine compound. Preferably, the reaction is carried out by adding phosphorus oxychloride to the mixture.
この反応は約−35〜100℃の温度に訃いて実施する
ことができるが、効率のよい1願拌下室1晶において反
応剤の組合せを実施【7、次に一夜反1色混合物を撹拌
[2て後、生成物を単離することが一般に好1商である
。Although this reaction can be carried out at temperatures of about -35 to 100 °C, it is more efficient to carry out the combination of reactants in one chamber under stirring [7], then stir the mixture overnight. It is generally a good idea to isolate the product after [2].
式Iの化合物の好適な製法の例示は、1,1換アニリン
と力へ・ホキシアミドとの有]幾溶媒溶液にオキシ1.
(I化リンを添加することである。Illustrative of a preferred method for preparing compounds of formula I is to prepare a solution of a 1,1-substituted aniline and an oxy-phoxyamide in a dihydric solvent.
(This is by adding phosphorous chloride.
Zがインドールである場合の式iのN−フェニル1′ミ
ジンの場合には、上述した方法を実#[1,iするに当
り11モルL”j:(’Jトリエナルアミンのような三
級アミンを添〕111することが”?う’−f Lいこ
とを本発明者らは見出した。反応山“1合吻′\V月・
リエチルアミンの添加は反1ムの完了の成功に必安でl
−t/+’いが、ある場合には収晴を増大させ更に純粋
な生成物をイnるために好11!4である。In the case of N-phenyl 1'midine of formula i where Z is indole, the above-described method can be applied to 11 mol L"j:('J trienalamine such as The present inventors have found that it is possible to add a class amine]111.
Addition of ethylamine is essential for successful completion of the reaction.
-t/+', but in some cases it is preferred to increase the yield and obtain a purer product.
氏1の化合物は、その塩酸塩のような医薬として使用し
得る配付710塩の杉で安定である。The compound of Mr. 1 is stable in 710 salts that can be used as pharmaceuticals such as its hydrochloride.
式lの範囲内のN−フェニルアミジン遊離’St%の対
応する毒性のない医すSとして使用し得る酸付加1話へ
の変換は、エタノール、ベンゼン、酢酸エチル、エーテ
ル、ハロゲン化炭化水素等のような不活性有機溶媒中塩
基を選択されたfitと混合することにより達成される
。一つの1fiiな方法はエタノール浴液す)形で実質
的に1化学当叶のエタノール性塩化水素でN−フェニル
アミジンを処理し、 JI41;水エーテルの添加によ
り−fニー11.から橋を沈殿させることである。本発
明のN−フェニル1ミジン11、には一般に水酊性であ
るが、1M基は実質的に水に不溶−Cある。Conversion of N-phenylamidine free St% within the range of formula 1 to the corresponding acid addition which can be used as a non-toxic medical agent is ethanol, benzene, ethyl acetate, ether, halogenated hydrocarbon, etc. This is accomplished by mixing the base in an inert organic solvent such as the selected fit. One method is to treat N-phenylamidine with ethanolic hydrogen chloride in substantially the same chemical form as an ethanol bath (JI41); It is to precipitate the bridge from. Although the N-phenyl 1 midine 11 of the present invention is generally water-soluble, the 1M group has -C that is substantially insoluble in water.
式■の化合物の前、rlS L、た!Iν法は、1ハブ
レデレツクお上び1(、プレプレツク、l?gr、’3
4 、2278〜95(1961)により611滅され
た方法の変法である: (’、’ 、 A 、 55
;278718照。この文献ににれlr1’、 2−
ピロリジノンのようなカルボキシアミドをnk?力ペン
ビン中オギオキ[ヒリンで、次にアニリンで処理してア
ミジン[2−フェニルイミノピロリジン」をイ44る。Before the compound of formula ■, rlS L, ta! The Iν method is based on 1 Hubredeleck and 1(, Preprek, l?gr, '3
4, 2278-95 (1961): (',', A, 55
;278718 articles. In this document, lr1', 2-
nk carboxamides like pyrrolidinone? Acidine (2-phenyliminopyrrolidine) was prepared by treating with hydrin and then with aniline in a liquid pen.
このアミジンは、後VBするりプシソッ法によって試験
された場合利1ボ削として実′1′f的に不活性である
。This amidine is virtually inactive as a compound when tested by the post-VB repress method.
不イヘ明の化合I吻(4、SV 、 1. 、リブシノ
ツ゛−↑1.l。Unidentified compound I proboscis (4, SV, 1., ribs -↑1.l.
PharnmcoE、IGxpt、 、Therap、
79−、 j+ 7 (1!343 )の方11kに
よって利尿剤として評価さ((る1、この方法&(−お
゛いては、実1次前1ft(:8四〇)ラットを18時
間把食なぼる。対照11(、は、14ζ屯h!/当り2
5 m#I:/)%節食12A液(Ctl、fi試11
、’;i化n物をI’j ”j−r ロタ、l/)lc
使用i r+、、、”l#t/′i’f (モ;Xr
y ル) 4−u: + w、y水をE1荷儂7.る。PharnmcoE, IGxpt, ,Therap,
79-, j+ 7 (1!343) was evaluated as a diuretic by 11k. Eat. Control 11 (, 14 ζ ton h! / 2 per
5 m#I:/)% food saving 12A solution (Ctl, fi test 11
,';i compound I'j ``j-r lota, l/)lc
Use i r+,,,"l#t/'i'f (Mo;Xr
4-u: + w, y water to E1 cargo 7. Ru.
1対1ftt1iPf;t DI、山16g当り!l
60niq(11川1.:の尿素を投与される。曲の群
の動物は(重々の用醍の試験化合物で処理される。処理
後直ちに、動物を代謝箱に入れ(箱当り同じ詳の2匹の
ラット)% 5時間食物および水なしに保つ。各組から
排泄さ!1.る尿の容積をこの肋間の後に測定し、プー
ルされた尿のナトリウム、カリウムおよび塩化物イオン
を分析する。試験化合物についての結果は、対照群の尿
と比φ2して実験期間中tJト泄ばれた尿の容積重たは
電解室(即ち、ナトリウム、カリウム、ならびに塩化物
イオン)の全111の比として表わされる。この試験に
おいてす、式■のN−フェニルアミジンは、体jh4当
り2.7〜25Ingの1礒四の1111.iが^1f
iL+的に投与される。1 to 1ftt1iPf;t DI, 16g per mountain! l
60 nq (11 niq) of urea is administered. Animals in the first group are treated with the test compound (20 niq) of the same amount per box. Immediately after treatment, the animals are placed in metabolic boxes (2 The volume of urine excreted from each pair is measured after this intercostal space and the pooled urine is analyzed for sodium, potassium and chloride ions. Results for test compounds are expressed as the volumetric weight of urine excreted in tJ during the experimental period relative to the urine of the control group, or as the ratio of the total 111 of the electrolytic chambers (i.e., sodium, potassium, and chloride ions). In this test, N-phenylamidine of the formula (1) was found to have 2.7 to 25 Ing of 1111.i per body jh4.
Administered iL+.
リブシツッの試I雲においては、本発明のN−フェニル
アミジンを用いて↑(tらイ1.た結果は、−f:れら
が経1]的に有効な利尿剤であることを明らかに示す。In the trial I cloud, the results of using N-phenylamidine of the present invention revealed that it is an effective diuretic in -f: show.
火室的にlv+大した尿DiE、ナトリウムおよび’a
’fP’l勿イオンの1非イオン1のフェニルアジンの
経口投与の後に40られる。Firebox lv + large urine DiE, sodium and 'a
'fP' 40% after oral administration of 1 non-ionic and 1 non-ionic phenylazine.
サイアザイドのような利尿剤にイ]随する欠点の一つは
。One of the drawbacks associated with diuretics like thiazides is.
主として水の排除と同時に増大するカリウムイオンの排
泄から由来すると信じられている。本発明のN−フェニ
ルアミジンを用いるとこの欠点が克服されると信じられ
、この場合ナトリウム付カリウム排泄の有利なバランス
が11IBたノ1゜ながら水の排除が得られる。例えば
、代表的な式I C/’)#’ −フェニルアミジンで
ある5−メチル−2−(N−フェニルベンジルアミノ)
−i−ピロリンjmf俊j盆の体11kg当り6,25
qの用3のラットへの経口投与は、尿素対照群と比較す
る時%容積排泄に対して2.82、ナトリウムイオン排
泄に対して2.08. カリウムイオン排泄に対して
、(1,75の11;否・辱える。かぐして、ナトリウ
ムイオンJJliillU対カリウムイオン49gの比
は、2.0810.75であり、これは2.7の洒に均
等である。周知の利[ぜ剤ハイドロクロロサイアザ・r
ドは、同じ用ff1において165のナトリウム対カリ
ウムイオン排dlj(1)比を有する。明+rlll
lti中前述したように、カリウムイオンのツバfil
1.I iIl!は+h’、i’iT’J’(の不均
衡をおこすことがあり、不利′な副作用を招来する。It is believed to originate primarily from the excretion of potassium ions, which increases simultaneously with the elimination of water. It is believed that this drawback is overcome using the N-phenylamidines of the present invention, where a favorable balance of sodium and potassium excretion is obtained with 11 IB of water exclusion. For example, 5-methyl-2-(N-phenylbenzylamino), which is a representative formula I C/')#'-phenylamidine.
-i-Pyrroline JMF Shunj Bon's body 6,25 per 11kg
Oral administration of q to rats resulted in a % volume excretion of 2.82 and a sodium ion excretion of 2.08 when compared to the urea control group. For potassium ion excretion, (11 of 1,75; no, it's a shame. The ratio of sodium ion JJliillU to potassium ion 49g is 2.0810.75, which is a pun of 2.7. It is equivalent to the well-known anti-inflammatory agent Hydrochlorothyaza R.
has a sodium to potassium ion excretion dlj(1) ratio of 165 for the same ff1. light + rllll
As mentioned above, the potassium ion filtrate during lti
1. IiIl! may cause an imbalance between +h' and i'iT'J', resulting in unfavorable side effects.
式1の化合物は1体t7’jkg当り0.1〜1009
の範囲の用1.1において至適の治療効す!、特に、−
日体重にg当り0.1〜25m)の範囲のlJt性のな
い用噴において哺乳類に経口投与される時至1r、)の
利尿活性を示す。これらの物質は非経口的に役吟するこ
ともできるが、経[1投与が投与の便宜お・よびrf易
さの問題として好適である。マウスへのN−フェニルア
ミジンの4、f、 [:]4υシは、50〜500ダ7
’に9の範囲の/I Lt)a o f+tjを与える
。The compound of formula 1 is 0.1 to 1009 per t7'jkg
The optimal treatment is effective in the range of 1.1! , especially −
It exhibits a diuretic activity of 1 r, when administered orally to mammals in a non-toxic formulation ranging from 0.1 to 25 m/g of body weight per day. Although these substances can be administered parenterally, oral administration is preferred as a matter of convenience of administration and RF ease. 4, f, [:]4υ of N-phenylamidine to mice is 50-500 da7
'give /I Lt)a o f+tj in the range of 9.
式+(7)N−ブしニルノ′ミジンは、遊離塩基の形−
チ帽まその+17作り)4「いl、zζ・ノ、とじCI
’Jすtl I、i4+る塩付加堪として哺乳類1(−
投りすることが(゛きる。いずれO)形においても、医
朶として曲用し「!′する固体である有11′または無
(・独の固体(1科または+1又体と配合゛または処方
して+41.位投与形の医ζすil:1lil成吻6−
1、−こ供1°ることができる。好δfIVCは、【1
位、11シC封1?は15ぷIt l H!体および処
1i:t、される哺乳類の体I稍11g当り約0.1〜
11111111!7〕;匝団のtlSのN−フエニノ
じバジンより成る。次にII′i、1i’/:l沙醇形
のイ1°りJ)川■を哺乳−Jj1に投与[7て利尿を
1.匂引することかで六る。杢゛発明の1・i回内と考
えら+1.る医71!≦用川r+7物は、1llii剤
、粉末、顆粒、カプセル、11.fiffiイrv、
!、’:液゛1液内11玲とることができる。」A当な
医購用4u体は、コーンスターブ−1乳11.1、リン
11皮カルシウム、ステアリン自λ ポリニ[ブーL/
ンダリml −、−ル、水、ゴマ油、落花生油、プロピ
レングリコ−/l・′”’i′(1月:・うな固体i:
、:らびに液体を包含する。Formula + (7) N-butinylnomidine is in the free base form -
Chi hat Maso + 17 making) 4 “I, zζ・ノ, Toji CI
'Jstl I, i4+ as a mammal 1 (-
Even in the (゛kiru. Either O) form, it is also used medically as a solid that has ``!'' or no (・German solid (combined with 1 family or Prescribe +41. dosage form of medicine: 1 lil snout 6-
1. - This can be done by 1°. The favorable δfIVC is [1
Rank, 11 C seal 1? 15 puIt l H! Approximately 0.1 to 11 g of body and tissue of mammals
11111111!7]; Consists of N-feninodibazine of the tlS of the cascade. Next, administer II′i, 1i′/:l 醇form I1°ri J) River■ to suckling-Jj1 [7 and diuresis 1. I'm sorry for the innuendo. 1. Considering the invention as pronation +1. Doctor 71! ≦Use r+7 products include 1llii preparation, powder, granule, capsule, 11. fifiirv,
! ,':Liquid ゛1 liquid can take 11 liters. ``A 4U body for medical purchase is corn starve 1 milk 11.1, phosphorus 11 skin calcium, stearin λ porini[boo L/
water, sesame oil, peanut oil, propylene glycol/l・'"'i' (January:・Eel solid i:
, :includes both liquids and liquids.
・1ぐう゛ら1力の化合!I勿の抗嶋1411tf孝二
:る原l古1ニ1:にλ・1うる11n曲(,1、ホー
ン、〜ature、川、92 用 (HIO2)ト・V
−ノ・1フラ・イ:1−ン、J、イlliル、 Po、
t h、 、 1旦、44ti(1:1場12)し【
−土り記i1+V、された方法によって実施される。こ
のものは本質的に比濁法−Cあり、アデノシンニリンr
+9. エピネフリン、あZ)イはコラーゲンのよう
なλiシ椎酵素原誘起剤の添加による)rTl小4Fi
ef 11 Lの因果1″^1系を鳩にして血小板に
富む血清の試料の2即(シ“の変化を測定する。・The combination of 1 and 1 power! 1411 tf Koji: Ruhara l old 1 ni 1: ni λ・1 uru 11n song (, 1, horn, ~ature, river, 92 for (HIO2) t・V
-No.1Fla.I:1-N, J, Illi, Po,
t h, , 1, 44ti (1:1 scene 12) [
- Doriki i1+V, carried out according to the method described. This is essentially turbidimetry-C, adenosine niline r
+9. Epinephrine;
Using the ef 11 L causality 1''^1 strain as pigeons, changes in the 2nd level of platelet-rich serum samples were measured.
不発明のfP、合物は、この試験によれば約30〜10
0mc g /vat、の程度のテt、“1度において
有効な抗線維酵素原剤で七)る。According to this test, the uninvented fP compound is about 30-10
0mc g/vat, with an effective anti-fibrotic zymogen at one time.
本発明の化合り・−〇の平滑筋弛緩活性は、標準状C1
,(管内訃よひ生ず)【内薬埋試験によって測定するこ
とができる。一つのこのような試験゛H内試仲は次のよ
うにして実m−gれる。ウサギ回腸の切片%)タイロー
ド液中!i児濁しr投索を3[口し、等角+17縮の電
子i1禄rnために゛!L壬張伝達装間に接続する。塩
化バリウム((1,25mq /me ) 、 14化
アセチルコリン等のようなけいイ]、ん剤の(′拒’A
f!f1に対する対照の反応の確立の後、試1’+6化
合物を添加し、試lす9削の存在下、げい1+、ん剤に
り・1す2゜反応を再測定する。試゛iゼ化合物の幼果
(i、試−・、・!化合′吻の「ト在下、けいれん剤に
対する反応の平均対11((の反応からの6分率の低下
として測定される。試!険化合′1々1の2〜5の1′
t:に1−った濃度について6ψ低4回の試11倹が得
られる。データは肘A(の用11:反応曲線の形で表わ
され、それからE C!。(けいれん剤に対する組織の
反応の50%低下をおこす0度)を評価する。一般に、
ウサギ回腸に対する式1により同定される1ヒ合物の効
果は、開用の平滑筋弛緩剤・・パベ11ンと似ている。The smooth muscle relaxing activity of the compound of the present invention -〇 is the standard C1
, (Intraductal mortality) [Can be measured by internal drug embedding test. One such test is carried out as follows. Sections of rabbit ileum %) in Tyrode's solution! I childishly cast 3 words, and the electronic i1rokurn of equiangular + 17 contraction is ゛! Connect between L and Mibari transmission equipment. Barium chloride ((1,25 mq/me), chloride such as acetylcholine 14ide, etc.),
f! After establishment of the control response to f1, the test 1'+6 compound is added and the G1+, porcine, and 12° responses are remeasured in the presence of test 19. The mean response to the convulsant in the presence of the young fruit of the test compound (i, test-...,...!Compound's proboscis is measured as a 6-fold decrease from the response of the test compound's proboscis vs. !Advanced combination' 1 1 2 ~ 5 1'
For the concentration of 1 - t:, 6ψ low 4 trials 11 times are obtained. The data are expressed in the form of a response curve for the elbow A (11:) and then evaluate the E C! (0 degree which causes a 50% reduction in tissue response to the convulsant). In general,
The effect of compound 1, identified by formula 1, on rabbit ileum is similar to that of the commonly used smooth muscle relaxant, pave 11.
予期されるように、ある(・ドの化合、吻は曲のものよ
り活性である。例えLれ 8−[#−(5−メチル−1
−ビロリン−2−イル)゛γニリノ〕メチルJインドー
ルIA1.・?I!、ルはノ乃1°ペリンより1.4倍
強力であるが、a−(rA/−(1−ビロリン−2−イ
ル)アニリノコメチルI −(:/ l・−ルI萬ti
ン]1(4はハ0/−?ベリンの力師の0.5〜約(1
,817’<である。As expected, in some (・do compounds, the proboscis is more active than in the song one. For example, L is 8-[#-(5-methyl-1
-virolin-2-yl)゛γnilino]methyl J indole IA1.・? I! , Ru is 1.4 times more potent than Nono1°Perine, but a-(rA/-(1-virolin-2-yl)anilinocomethyl I-(:/l・-RuImanti)
] 1 (4 is ha 0/-? Belin's Strongman's 0.5 to about (1
, 817'<.
本恍明の化A物の平−if肋弛緩性を測定する曲の試、
馳管内試験1:【、Ill離気゛1′tスパイラルを用
い1本質的にリッシュ等。A song test to measure the flat-if costal laxity of the compound A of Hon Shumei,
In-tube test 1: [1] Essentially using a spiral, Lisch et al.
J、Pharrnacol 、Exp、Therap、
129 、191 (1960)により記載されたよう
に実施される。この試験における本発明の化合物の活性
の1シ11示として、8−((N−1−ピロリン−2−
イルーP−アニリジノ)メチルコインドールが挙げられ
、このものはアミノフィリンより約1.7倍強力である
。J, Pharrnacol, Exp, Therap,
129, 191 (1960). As a demonstration of the activity of the compounds of the invention in this test, 8-((N-1-pyrroline-2-
IluP-aniridino)methylcoindole, which is about 1.7 times more potent than aminophylline.
本66明の化合物の千Ml筋弛緩性は、イヌにおいて生
体内で示すことができる。この試、1倹においてはイヌ
をぜントバルピタールーナトリウムで麻酔し、腸平fi
t筋活性のjf[:録を常法で+’A I+i#する。The 1,000 Ml muscle relaxant properties of the compound of the present invention can be demonstrated in vivo in dogs. In this trial, for the first time, dogs were anesthetized with sodium zentobarpital, and the intestinal tract was
+'A I+i# of jf[:record of t muscle activity in the usual manner.
(クソドマンおよびギルマン、 th、ePherm
ttcoloq?car 1htsis of Th
erapeutics。(Kusodoman and Gilman, th, ePherm
ttcoloq? car 1htsis of Th
erapeutics.
2版、−?ツクミラン・カンパニー、1960 、二:
1−ヨーク)。式lにより同輩される本発明のrヒ合物
の静腺内段与は、体重り7g当り1〜10In9の用;
11で著しい賜乎t;童筋弛緩を′lミじる。2nd edition, -? Tsukumiran Company, 1960, 2:
1-Yoke). The intrastatic dosage of the compound of the invention according to formula I is 1 to 10 In9 per 7 g of body weight;
At 11, there is a marked effect; the child's muscle relaxation is impaired.
腸平滑i16弛緩活性はまた、生体内ネコの1票品に4
3・いて測定することができる。この試験においては、
麻酔ネコの胃の小切開をIIfiして風船を十二指腸に
下って約locmの点まで挿入(7、IIfP内圧の変
化を記録する。試験剤のi’+V液゛またはhr酊蜀液
を体市〜当り1mlの容積用叶で十二指111b内川の
1:1:録のために置かれた風船の下約2cInに十二
指腸内に投与する。Intestinal smooth i16 relaxing activity was also found to be 4 in 1 product in vivo in cats.
3. Can be measured while standing. In this test,
Make a small incision in the stomach of an anesthetized cat and insert the balloon down into the duodenum to a point of about locm (7. Record the change in IIfP internal pressure. Administer into the duodenum approximately 2 cIn below the balloon placed for a 1:1 recording of the duodenum 111b with a volume of 1 ml per ~.
この投与手段は経口投与に模せられる。試験剤の神々の
IfJll[を投与し、腸の弛緩を最大50チ抑tli
llするIKI! +上用:11〜を決定する。この価
はIDs。といわれる。This means of administration mimics oral administration. Administering the test drug Gods IfJll, it suppressed intestinal relaxation by up to 50 degrees.
Ill do IKI! +Upper use: Determine 11~. This value is IDs. It is said that
気骨拡張剤として、8−C(N−1−ピロリン−2−イ
ルーP−7′ニシン)メチル〕・「ンド−Iし’11.
!’・1+jll 7よ((1!侍にl;IIBI;が
ある。ヒスタミン誘づ1へモルモットn−ロゾル試・l
i77 ニドいて〔ターナ−1Screening
AlatlLotl in PhIrnnnco−l
og’/、 2141−’j(1965)参照(アカ
デミツク・プレス、ニューヨーク)〕、この化合物は経
口投与する時アミノフィリンにり約1.4倍強力である
。As a bone dilator, 8-C(N-1-pyrrolin-2-yl-P-7' herring) methyl] "Ndo-Ishi'11.
! '・1+jll 7 ((1! Samurai has l; IIBI;. Histamine induces 1 to guinea pig n-rosol test・l
i77 Nidoite [Turner-1Screening
AlatlLotl in PhIrnnnco-l
og'/, 2141-'j (1965) (Academic Press, New York)], this compound is approximately 1.4 times more potent than aminophylline when administered orally.
式1の化合′i:nは、ラットの尾へのカラゲニンの足
裏注射σ犯(生成する局Rr浮11i1iの生成を阻止
するその活性により示される抗炎症活性を示す。この試
l;・超は、非投薬対照として1/it’:111匹の
r、・11物と浮!111の誘発前15分に試験化合物
を経1−1投与される曲のlO匹c/)1群をl史用(
7ていずれかの1生の成熟ラットについて行わイ1.る
。4鴨は、右後肢へのカラゲニンの0.5 % 浴rt
k o、 1 meの足裏注射により誘起される。左舷
は()、9俤食塩水Q、 l m14で同様に処置され
る。4時間儀容((肢のf):4/を鉗1:°喚される
水;i”lJの容積を(11j定することによりプl/
チスモクラフによって決′11fする。浮11iIQ、
) 1汁は、カラゲニンlE射Iノ’)足のf’+−t
htの食哩水注射の足よりの増大白゛分率とじ’C−1
モわΔ、11.る。?’%Itljの1羽止百分率は、
投薬11トのカラゲニンの足の浮1i’l!の平均増大
龜分率を非役余計における平均増大で除し1()0倍す
ることにより計′i+?:される。体’Q(^朗1す1
1) Oyyの用用で、式Iの化合物は一般に11肺の
約40〜60チの阻止を生じる。The compound 'i:n of formula 1 exhibits anti-inflammatory activity as demonstrated by its activity in inhibiting the formation of Rr-11i1i after sole injection of carrageenan into the tail of rats. As a non-medicated control, 1/it': 111 animals were administered with the test compound intravenously 15 minutes before the induction of 10 animals c/) 1 group. l for history (
7. Performed on any one-year-old adult rat. Ru. 4 Ducks were bathed in 0.5% carrageenan RT to the right hindlimb.
It is induced by plantar injection of k o, 1 me. The port side is treated in the same way with (), 9 tons of saline Q, lm14. 4 hours ritual ((limb f): 4/ by forceps 1: ° the volume of water;
Decided by Chismocraf. floating 11iIQ,
) 1 juice is carrageenin lE injection I') foot f'+-t
Increasing white fraction from the foot of saline injection in h.C-1
MowaΔ, 11. Ru. ? '%Itlj's single bird per centage is
Dosing 11 tons of carrageenan for foot floatation! By dividing the average increase rate of by the average increase in non-role and multiplying by 1()0, we get the total 'i+? : To be done. Body'Q (^ro1s1
1) For Oyy use, compounds of Formula I generally produce inhibition of about 40-60 11 lungs.
次の実施例は1本発明を実施するために企図される1f
t−ヒの態様を1fll示する。それらは例示のみであ
り、どのようにせよ特許請求の範囲を限定すると解寧れ
るべきで(才ない。The following example is one contemplated for carrying out the present invention.
1 full aspect of t-hi is shown. They are illustrative only and should not be construed as limiting the scope of the claims in any way.
操作
1.2−ジクロロエタン15 (l me中N −IN
Vl?4アニリン(0,1モル)と適当なカルボキシア
ミド(0,1モル)のrli’;a物に撹拌下オキシ塩
化リン(0,1モル)を一度に添加する。反応混合物を
16時間1゛1χ拌【−て後、砕氷お、J二ひ20チカ
セイソーダ1110mlに注ぐ。ジクiff Uエタン
を分1准し、1、5 NIHnl 10 (l III
/、次に水1 (1(1m/でlI+fliする。丙゛
2性の水層を20%カセイソーダ峙液で塩基性として油
を得、エーテルに転溶する。エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上乾燥【2、次に、7H)縮してN−フェニル
アミジン生成物を得。Procedure 1. 2-dichloroethane 15 (N-IN in l me
Vl? Phosphorus oxychloride (0.1 mol) is added all at once to a mixture of 4aniline (0.1 mol) and the appropriate carboxamide (0.1 mol) with stirring. After stirring the reaction mixture for 16 hours, it was poured into 1110 ml of crushed ice and J20 soda. Add 1 minute dilution of ethane to 1,5 NIHnl 10 (l III
/, then water 1 (lI + fli at 1 m/). The divalent aqueous layer is made basic with 20% caustic soda solution to obtain an oil, which is transferred to ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate. [2, then 7H) condensation to yield the N-phenylamidine product.
減Ft三において「短径」(約10cm)カラムを通し
て蒸留することにより精製する。Purify by distillation through a "minor diameter" (approximately 10 cm) column at reduced Ft.
N−フェニルアミジン遊離塩基を、エタノールに溶解し
、エタノール溶液をエタノール性塩化水素によって酸性
とし、溶液から塩酸1が析出するまで無水エーテルを添
加する。N-phenylamidine free base is dissolved in ethanol, the ethanol solution is acidified with ethanolic hydrogen chloride, and anhydrous ether is added until hydrochloric acid 1 precipitates from the solution.
上述した操作によって製造される代表的N−フェニルア
ミジンを表■に列i″lj2する。表Hに表■中表示さ
れるN−フェニルアミジンの分析11r1および主な赤
外吸収のピークを報告1−る。Typical N-phenylamidines produced by the above-mentioned procedure are listed in column i''lj2 in Table 2. Analysis 11r1 and main infrared absorption peaks of N-phenylamidine shown in Table 1 are reported in Table H. -ru.
表 ■ (続)
A B
CDHk’
イ同17〜23
本発明のN−フェニルアミジンの例は更に表III中表
示ぢ11、る。それらは、例1中前A(シた操作に従い
示さ、tl、た1iW4t%アニリンレよびノノルポキ
シアミド反応削り)反応により寸キシI、iA化リンを
用いて’、Ii’J @ 妊れる。Table ■ (continued) A B
CDHk' 17-23 Further examples of the N-phenylamidine of the present invention are shown in Table III. They can be prepared by using phosphorus, Ii', and phosphorus in Example 1 (as shown in Example 1, according to the procedure shown below).
生 成 物
例昨号 X Y
20 7l−CCIls)sco 11
21 tn Cll5Op CHs022ノ
IノI
28 II HA
反応剤
(′Iil 24錠剤
本発明のN−フェニルアミジンは、次の例に従って錠細
に配合される。Product example last issue X Y 20 7l-CCIls) sco 11
21 tn Cll5Op CHs022ノIノI 28 II HA
Reactant ('Iil 24 Tablets) The N-phenylamidine of the present invention is formulated into tablets according to the following example.
アミノ)−1−ピロリン1λX酸塩
ステアリン酸マグネシウム 1
.3gコーンスターチ
12.4ゼラチン予加工コーンスターチ
1.8g乳糖 188.2 、
!i’−F記の材料をツイン−シェル混和機中混合し、
次に顆粒にし’(r 市lit 25 (l rngの
錠剤にプレスする。各錠剤は56.8mgcl)5−メ
チル−2−(N−フェニルベンジルアミノ)−lミビロ
リンIAAl’i&囁牛たけ50mgの生物学的に活性
な堪基を言有する。Amino)-1-pyrroline 1λX acid salt Magnesium stearate 1
.. 3g cornstarch
12.4 Gelatin pre-processed cornstarch
1.8g lactose 188.2,
! Mixing the materials listed i'-F in a twin-shell mixer;
It is then granulated and pressed into tablets of 25 (l rng. Each tablet is 56.8 mg cl) 5-methyl-2-(N-phenylbenzylamino)-l mivirorin IAAl'i & sagyutake 50 mg. It represents a biologically active compound.
(シリ 25 カプセル
各カプセルが50myの生物学的に活性な塩基、5−メ
ヂルー2−(#−フェニルベンジルアミノ)−1−ピロ
リンを庁有するように硬質ゼラチンカプセルに80gの
5−メチル−2−(N−フェニルベンジルアミノ)−1
−ピロリンと120gのコーンスターチより成る混合物
を充填する。(Siri 25 capsules) 80 g of 5-methyl-2-pyrroline in hard gelatin capsules such that each capsule contains 50 my of the biologically active base, 5-methyl-2-(#-phenylbenzylamino)-1-pyrroline. (N-phenylbenzylamino)-1
- Fill with a mixture consisting of pyrroline and 120 g of cornstarch.
1.2−ジクロロエタン39mj!中8−(p−アニシ
ジノメチル)インドール(2,51,0,(11モル)
と2−ピロリジノン(0,85g、0.01モル)とト
リエチルアミノ(1,(11,!i+、11.01モル
)の混合物に撹拌下オキシ」、1ル化リン(1,58g
、0.01モル)を一度に添加する。反応γ1^自物を
3時間1v拌鏝、砕氷とlOチカセイソーダ50酩のi
l(。1.2-dichloroethane 39mj! 8-(p-anisidinomethyl)indole (2,51,0, (11 mol)
and 2-pyrrolidinone (0.85 g, 0.01 mol) and triethylamino (1,(11,!i+, 11.01 mol)) was added with stirring to a mixture of
, 0.01 mol) at once. Reaction γ1^ Mix the own ingredients for 3 hours with a stirring trowel, crushed ice and 50 liters of soda.
l(.
合9勿に注ぐ。ジクロロエタン1ジ1を分1〜1〔シ、
11.757V、1.’AIIン10101lで抽出す
る。l皮!:、lミ水IC!4を最初エーテルで抽出し
、20%カセイソーダで1品基性とし、次にエーテルで
抽出する。’GM9マグネシウム上乾燥後、エーテル抽
出液を濃縮して残留物1.8.!9を41. エタノー
ルから晶出はせてνnp135〜1;38℃の塩基性物
質を得る。Pour the mixture. Dichloroethane 1 di1 to 1 minute [shi,
11.757V, 1. 'Extract with AIIin 10101l. l skin! :, lmi water IC! 4 was first extracted with ether, made basic with 20% caustic soda, and then extracted with ether. 'After drying over GM9 magnesium, the ether extract was concentrated to a residue of 1.8. ! 9 to 41. A basic substance having a temperature of νnp135-1; 38°C is obtained by crystallization from ethanol.
上述した操作により得られた材料のη=C11”) 7
.19をエーテルに転溶し、エタノール性塩化水素で酸
性として塩酸塩を4tlる。エタノール溶媒を直空除去
し、かくして得られた残+yi’+勿をベンゼンに早ヤ
7月し、ゆるやかに還流させてそれからベンゼン混合′
4ルア全、残留さ(rる。4〜5時間蒸留を継続し、そ
の間必要に応じベンゼンを追加する。このことによりm
p 165〜175−CIl)塩ti:2−’24 ?
、 1 d 9を得る。このフラクションを、最?JJ
=+Aアセトンでつぶし、次にイソプロパノ−ルーエー
テルから一γセトン不溶の生成物を晶出させることに上
り史に梢・lする。放(1″C°すると、アセトン刊l
仮より更に生成物を得、これもイソプロパノ−ルーニー
デルカラ晶出きせる。イソプロパノ−ルーエーテル晶出
フラクションlし、エタノール−エーテルから再結晶し
て分析的に純粋な8−r(#−1−ピロリンー2−イル
ーp−アニシジノ)メチルコインドール塩酸1話をtル
ア1176〜1 ’/ 7 ’C(補正)の白色固体と
して得る。η=C11'' of the material obtained by the above operation 7
.. 19 was dissolved in ether and acidified with ethanolic hydrogen chloride to give 4 tl of the hydrochloride. The ethanol solvent was removed directly in the air, and the residue thus obtained was added to benzene in July, gently refluxed, and then mixed with benzene.
Distillation is continued for 4 to 5 hours, during which time benzene is added as necessary.
p 165-175-CIl) salt ti:2-'24?
, we get 1 d 9. Is this fraction the best? J.J.
=+A The solution was triturated with acetone, and then the product insoluble in gamma setone was crystallized from isopropanol ether. At 1″C, acetone
Further product was obtained from the precipitate, which also crystallized as isopropanol-Luni-Delcala. The isopropanol-ether crystallized fraction was recrystallized from ethanol-ether to give analytically pure 8-r(#-1-pyrrolin-2-yl-p-anisidino)methylcoindole hydrochloride. Obtained as a white solid of 1'/7'C (corrected).
分4Jr C20HnNs−HCIIトシテ計nAI
M(1) :C,li7.50:ノl 、 6.2
8 ;#、 l 1.8 1 ; Ce、
9,9 6. 実1ij*b1j (% ) :
C、61,’18 ;H,6,08;/V、 11.6
4 :(、’e、5)、96゜赤外(0,5%kljr
cm−” ):816 (+、1660.1510.1
310.1260.104 (1,850,750゜N
AIRδ(ppIn、) C(、’DCI!s 、テト
ラメチルシランめ照):8.78(s、8#)、5.8
1(s、27/)、3.94(rrh、21)) (
1)tO,lノl)O4,707+p+uii4()
: 3.52(s、d11’) ; 4、Fl
0 (a、2/7):8.57(nt、2#)。Min 4Jr C20HnNs-HCII toshite meter nAI
M(1): C, li7.50: nol, 6.2
8 ; #, l 1.8 1 ; Ce,
9,9 6. Actual 1ij*b1j (%):
C, 61,'18; H, 6,08; /V, 11.6
4: (, 'e, 5), 96° infrared (0,5%kljr
cm-”):816 (+, 1660.1510.1
310.1260.104 (1,850,750°N
AIRδ(ppIn,) C(,'DCI!s, Tetramethylsilane target): 8.78(s, 8#), 5.8
1 (s, 27/), 3.94 (rrh, 21)) (
1) tO, l) O4,707+p+uii4()
: 3.52(s, d11'); 4, Fl
0 (a, 2/7): 8.57 (nt, 2#).
例 27 8−(#−(1−ピロリン−2−イル)アニ
リ1.2−ジクロロエタン100rn7!中3−(アニ
リノメチル)インドール(11,1,9,0,05モル
)、2−ピロリジノン(4,26g% (1,(15モ
ル)およびトリエチルアミン(5,06g%11.05
モル)の混合物に撹拌下水浴温度においてオキシ臨死リ
ン(7,67g% 0.05モル)を一度に添加する。Example 27 8-(#-(1-pyrrolin-2-yl)anili 3-(anilinomethyl)indole (11,1,9,0,05 mol), 2-pyrrolidinone (4, 26g% (1,(15 mol)) and triethylamine (5,06g% 11.05
Oxy-dead phosphorus (7.67 g% 0.05 mole) is added in one portion to the mixture of 7.67 g% (0.05 mole) under stirring at water bath temperature.
その温度において15分間攪拌を継続し、次に室幅にお
いて約16時間撹拌する。砕氷および水性カセイソーダ
中急冷して後1反応油合物を濾過して固体遊離塩基2.
5g%ケルp115〜117℃を得る。炉液を、例26
の方法に(追ってジクロロエタン層を塩酸で抽出し、次
に1’+I2性曲出nkをエーテルで抽出し、次にカセ
イソーダでj甚括性にすることにより処理する。エーテ
ルによる1u基性水性混合!1;4+r/)、1ill
出および乾燥エーテル抽出液の濃縮に、Lり第二の遊古
+i+甚基フラクション、4.19. 0Lカ1114
〜120℃が1:1られる。遊rjlIta基フラクシ
ョンを合し、5.1gの試本1を、エタノール性塩化水
素で処理することによりエタノール中1、■重重に変換
する。I′・2性毛タノール性俗液を0縮することによ
って残留物を得、水に転溶し、少4.tの固体を戸別す
る。Stirring is continued at that temperature for 15 minutes and then at the width of the chamber for about 16 hours. After quenching in crushed ice and aqueous caustic soda, the reaction oil mixture was filtered to yield the solid free base.2.
Obtain 5g% Kelp 115-117°C. Example 26
(The dichloroethane layer is then extracted with hydrochloric acid, then the 1'+I2 derivatives are extracted with ether, and then treated with caustic soda. !1;4+r/),1ill
4.19. To concentrate the dried and dried ether extract, add the second Yuko + i + Jinki fraction. 4.19. 0L Ka1114
~120°C in a 1:1 ratio. The free rjlIta group fractions are combined and 5.1 g of sample 1 is converted to 1,1 g in ethanol by treatment with ethanolic hydrogen chloride. 4. A residue was obtained by reducing the I'-2-hypertanol liquid to zero, and the residue was dissolved in water. t of solids are separated from house to house.
’PNVを冷却し、10%水性カセイソーダにより塩基
性と1〜で遊離塩基を得、集める。8.1 g、 nl
p 118〜120”C0欠に再調製した遊離塩基を、
エタノール1“L1旧1′、水素でス:1(狸すること
によりエタノール中常法でLJ岐Liaに変換する。エ
タノール溶成にエタノールを添加すると分析的に大!1
〜枠1°ψ3− (A/−(1−ピロリン−2−イル)
アニリノ)メチル〕インドールj晶酸1;tA、 2
.6g% +717J 1 (53,Fi〜l fi
6.fi ”(−:(補正)がイ(Iられる。'Cool the PNV and basify with 10% aqueous caustic soda to obtain the free base and collect. 8.1 g, nl
p 118-120” free base reconstituted with C0 missing,
Ethanol 1"L1 old 1', hydrogen: 1 (convert to LJ Lia by the usual method in ethanol by stirring. Adding ethanol to the ethanol solution has an analytical effect! 1
~Frame 1°ψ3− (A/−(1-pyrrolin-2-yl)
Anilino) methyl] indole j crystal acid 1; tA, 2
.. 6g% +717J 1 (53, Fi ~ l fi
6. fi ”(-: (correction) is corrected.
lIJ析 CofLoNs ・llCeとI7てi”f
liQ:直(%) : (: 、 7 (+、+1.3
:// * h、19 ; /1/ + 12.90
g Ce # 1 (1880’zQ!・’、Qll
’j (”)’C,’10.08 :11.6.12
;N、 12.70 :C:e、10.62゜赤外1.
5%に/i敢−’)118(+、1670.1600.
1480.1450、1320% 750.TOO。lIJ analysis CofLoNs ・llCe and I7tei”f
liQ: Direct (%) : (: , 7 (+, +1.3
:// * h, 19; /1/ + 12.90
g Ce # 1 (1880'zQ!・', Qll
'j ('')'C,'10.08 :11.6.12
;N, 12.70 :C:e, 10.62° Infrared 1.
5% /i dar-') 118 (+, 1670.1600.
1480.1450, 1320% 750. TOO.
NAfRδ(ppm)CI’)yo、11DO−4,7
0参照)=8.65(m、2/7)、 3.1 7
(FIL 、 2// )、 4.8 6
(s 。NAfRδ(ppm)CI')yo, 11DO-4,7
0 reference) = 8.65 (m, 2/7), 3.1 7
(FIL, 2//), 4.8 6
(s.
2//)。2//).
ルJ、Xに自ンI晶
約3℃の温黒゛に保ったR −(7+−アニリノメチル
)インドール(5,114gb+)、02モル)%5−
メチルー2−ピロリジノン(1,98g、(1,+12
モル)およびトリエチルアミ7 (2,02,9,0,
02モ#)のm液に1.2−ジクo。R-(7+-anilinomethyl)indole (5,114 gb+), 02 mol)% 5-
Methyl-2-pyrrolidinone (1,98g, (1,+12
mole) and triethylamide 7 (2,02,9,0,
1.2-dikuo to the m solution of 02mo#).
1タフ1Q+ie中のオキシlAg1ヒリン(8,06
9,0,02モル)を20分間にrI甲)■する。添〃
口完了時、混合物を3〜4℃において5時間撹拌し、次
に沖過して同体2.4gを得、水から晶出させて1.0
2g、m2184〜187℃を得る。このフラクション
を上述したようにして得られエタノールから晶出式せた
史に181gのフラクションと合して分析的に刊(枠な
8−〔r#−(fi−メチル−1−ピロリン−2−イル
)−7フーアニシジノ〕メチル〕インドールを話白12
t=、mp181.5〜188.5℃(補正)を得る。OxylAg1hyrine in 1tough1Q+ie (8,06
9,0,02 mol) in 20 minutes. Accompanying
Upon completion, the mixture was stirred at 3-4° C. for 5 hours and then filtered to obtain 2.4 g of the same product, which was crystallized from water to give 1.0
Obtain 2 g, m2 184-187°C. This fraction was analytically analyzed by combining it with 181 g of the fraction obtained as described above and crystallized from ethanol. il)-7 Fuanisidino]Methyl]Indole White 12
t=, mp 181.5-188.5°C (corrected) is obtained.
分析 C2J12.N、−1iceとして計算値(%)
:C,68,19;11、 6.54 ;#、 l
1.86 :(、’e、 呵1 (i 8 o
Jl:!!+’發I直(つ1;) :C、68,08
;7−/、 6.fiO;A’、 11.29 ;C(
?、9.58゜赤外(0,5%kBr cm−’ ):
8160.166 (1,1510n1450% 1a
oo、1250.750゜N Af 1i! δCp
7)m ) (D20 、1100 4.7 oe照)
: 8.60゜3.62(sg、8/−7,全) +
1.20.1.89 (d d 、 8//。Analysis C2J12. Calculated value (%) as N, -1ice
:C, 68, 19; 11, 6.54; #, l
1.86 :(,'e, 呵1 (i 8 o
Jl:! ! +'發I Direct(tsu1;) :C, 68,08
;7-/, 6. fiO;A', 11.29;C(
? , 9.58° infrared (0.5% kBr cm-'):
8160.166 (1,1510n1450% 1a
oo, 1250.750°N Af 1i! δCp
7) m) (D20, 1100 4.7 oe light)
: 8.60°3.62 (sg, 8/-7, total) +
1.20.1.89 (d d, 8//.
−7、6,5ttz ) ; 4.85.4.92(s
s、2/7.全)。-7,6,5ttz) ; 4.85.4.92(s
s, 2/7. all).
例 29 3−[/V−(5−メチル−1−ピロリン−
2例27 (1,+方法に従って反応させた1、2−ジ
クロロエタン1110#I/中]キシ12に化リン(7
,67jj、0.05モル)、3−(アニリノメチル)
インドール(11,1g、 0.05モル)、5−メ
チル−2−ピロリジノン(4,96、!i+、0.05
モル)およびトリエチルアミン(5,06N、 (1
,05モル)から1鼾111M基とし°C全収(Hi7
.55gの生成物が得られる。Example 29 3-[/V-(5-methyl-1-pyrroline-
Example 27 (in 1,2-dichloroethane 1110#I/in 1,2-dichloroethane reacted according to the 1,+ method)
, 67jj, 0.05 mol), 3-(anilinomethyl)
Indole (11.1 g, 0.05 mol), 5-methyl-2-pyrrolidinone (4.96, !i+, 0.05
mol) and triethylamine (5,06N, (1
, 05 mol) to 1 111M group at °C total yield (Hi7
.. 55 g of product are obtained.
この、#1t^(E塩基5.5gの試料を、エタノール
性塩化水素によりエタノール中′1話法によりkM r
RJaに変換する。酸性にしたエタノール溶液にエーテ
ルを添加して分析的に純粋な3−(ff−(5−メチル
−1−ピロリン−2−イル)アニリノ〕メチル〕インド
ール塩重重、lルア+127.5〜174℃(イ山iE
)3.49イI−得る。A sample of 5.5 g of #1t^(E base) was mixed with kM r in ethanol using ethanolic hydrogen chloride.
Convert to RJa. Analytically pure 3-(ff-(5-methyl-1-pyrrolin-2-yl)anilino]methyl]indole salt is prepared by addition of ether to the acidified ethanol solution, llua +127.5-174°C. (Isan iE
) 3.49 I-obtain.
乏1隼 CJb+N、・IIceとして計痒1直(%)
:C、70,68:H,6,58; N、 12.8
6 ; Ce、10.4 B、実験IPT (%):C
,70,41;11.6.56 :N+ 12.66
;(、′/?、10.25.。Poor 1 Hayabusa CJb+N,・IIce as 1 shift (%)
:C, 70,68:H, 6,58; N, 12.8
6; Ce, 10.4 B, Experimental IPT (%): C
,70,41;11.6.56 :N+ 12.66
;(,'/?, 10.25..
赤夕i、 ((15% kHr rs−’ ):
8 1 6 (1、1(150,1590,14
9(1、1450,74(1,7(1+l。Red evening i, ((15% kHz rs-'):
8 1 6 (1, 1 (150, 1590, 14
9(1, 1450,74(1,7(1+l.
NAIIIδ(p7>rn) (/32(J 、 HD
O−4,70ミl!it ):1.10.1.85Cd
d、811全、 6.4 //Z ) : □1.n
2.1.!+ 5(s s 、 2 /I全)。NAIIIδ(p7>rn) (/32(J, HD
O-4,70 ml! it): 1.10.1.85Cd
d, 811 total, 6.4 //Z): □1. n
2.1. ! + 5 (s s , 2 /I total).
1.2−ノクロロ上りン’15me中オキシ1席化リン
(4,6、+7.o、oaモル)、3−(アニリノメチ
ル)−1−メチル・インドール(7,1,9% 11.
08モル)、2−ピロリジノン(2,55g、O,Oa
モル)1?よびl・リエチルアミン(8,114,9,
u、08モル)を例27の操作に従って反17;きせる
。反]トスOt1合物を1()%h±・イソーダ1゛・
・よひ氷中2!I冷し有(:鮎゛杉それから分シ1[す
る。有機層を最?7J1.5#塩酸100 mb、次に
水100m6で抽(口する。jilt出液を合してエー
テルで洗浄し、カセイソーダで塩Jb性とし、エーテル
で抽出し、エーテル抽出液を硫tIΣマグネシウム上乾
燥し%減圧下乾燥して残留向6.6gをf!妻、このも
のはエーテルでつぶすと固体を形成する。スケリソルブ
B(商標スケリー・オイル・カンパニー)から結晶化さ
すて8−[(N−(1−ピロ11ンー2−イル〕アニリ
ノ)メチルJ−1−メチルインドール4.29をm p
95〜97℃の遊離塩基として得る。遊離塩基の2.2
9の試料をエタノールに転溶し、エタノール性塩化水素
で酸性とし%M液を減圧下に濃縮する。かくして得られ
た残留物をベンゼンと共に還流し、ベンゼン溶液をゆる
やかに蒸留さ伊る。Jjj(1i°′(すると1分析的
に純粋な8−[(Ii−(,1−ビロリン−2−イル]
アニリノ)メチル〕−1−メチルインドール1話n?、
iL rnl 150.5〜154.5’C(分解)(
補正)1.7gが得られる。1.2-nochlorohydrone'15me oxy-monophosphorus (4,6, +7.o, oa mol), 3-(anilinomethyl)-1-methyl indole (7,1,9%) 11.
08 mol), 2-pyrrolidinone (2.55 g, O, Oa
mole) 1? and l-ethylamine (8,114,9,
u, 08 mol) is diluted according to the procedure of Example 27. [Anti] Toss Ot1 compound 1()%h±・Isoda 1゛・
・Yohi ice middle school 2! Then, separate the organic layer with 100 mb of 7J1.5 #hydrochloric acid and then extract with 100 m6 of water. Combine the extracts from the jilt and wash with ether. , make salt Jb with caustic soda, extract with ether, dry the ether extract over magnesium sulfate, dry under reduced pressure, and remove 6.6 g of the remaining product, which forms a solid when crushed with ether. 8-[(N-(1-Pyrro11-2-yl)anilino)methyl J-1-methylindole 4.29 m p
Obtained as free base at 95-97°C. 2.2 of free base
Transfer the sample of No. 9 into ethanol, acidify with ethanolic hydrogen chloride, and concentrate the %M solution under reduced pressure. The residue thus obtained is refluxed with benzene and the benzene solution is gently distilled. Jjj(1i°'(then 1 analytically pure 8-[(Ii-(,1-birolin-2-yl)
anilino)methyl]-1-methylindole Episode 1 n? ,
iL rnl 150.5-154.5'C (decomposition) (
Correction) 1.7g is obtained.
分析 Cwo Ht s A/ a ・IIcIIとし
テ行目Vatσ(%):C,70,68;fl、6.5
8;N、12.86:Ce、10.4B、実験IM(%
):C,To、66:II、6.69:N、12.20
:Ce、10.44゜赤外(0,5% kBrcm−’
): 8 (100,1650゜1590.150
0.1820.750,710゜NMI? δ(Fp
rrL) CCDCes−テトラメチルシラン参照):
2、:d9Ct 、211,6.?#g); 1.79
(p、2//):8.25(t、2H,6,87/g)
:4.81(s、2H);f(,78(a 、 8
7〕 )。Analysis Cwo Ht s A/ a ・IIcII and Te row Vatσ (%): C, 70, 68; fl, 6.5
8;N, 12.86:Ce, 10.4B, Experimental IM (%
):C,To,66:II,6.69:N,12.20
: Ce, 10.44° infrared (0.5% kBrcm-'
): 8 (100,1650°1590.150
0.1820.750,710°NMI? δ(Fp
rrL) CCDCes-tetramethylsilane):
2, :d9Ct, 211,6. ? #g); 1.79
(p, 2//): 8.25 (t, 2H, 6,87/g)
:4.81(s, 2H);f(,78(a, 8
7)).
jMj唆塩
水浴温度において1,2−ジクロロエタン80m1中3
−(アニリノメチル)インドール(11,1g、t+、
05モル)5.5−ジメチル−2−ピロリジノン(5,
66g、0.05モル)およびトリエチルアミン(3,
069,(1,05モル)に1.2−ジクロロエタン2
0m1中オキシ塩化リン(7,67p、0.05モル)
を迅速に添lnする。混合物を約15分間(1′を拌し
て暖、水浴金除き、室温において16時間撹拌を継続す
る。反応混合物を次のように処理する。混合物を10係
カセイソーダ100Inlおよび砕氷中急冷し、有機層
を分離する。有機層を1.5N塩2111ga/、次に
水1 (l OMIT:抽出する。抽出液を合してエー
テルで洗浄し、10チカセイソーダで塩基性にして後、
固体が析出し、これを東め。3 in 80 ml of 1,2-dichloroethane at a salt water bath temperature
-(anilinomethyl)indole (11.1 g, t+,
05 mol) 5.5-dimethyl-2-pyrrolidinone (5,
66 g, 0.05 mol) and triethylamine (3,
069, (1,05 mol) in 1,2-dichloroethane 2
Phosphorus oxychloride (7,67p, 0.05 mol) in 0ml
Attach quickly. Stir the mixture for about 15 minutes (1'), remove the water bath and continue stirring at room temperature for 16 hours. Treat the reaction mixture as follows. The mixture is quenched in 100 Inl of 10% caustic soda and crushed ice, Separate the layers. The organic layer is extracted with 2111 ga/l of 1.5N salt, then 1 (l OMIT) of water. The combined extracts are washed with ether, made basic with 10% soda, and then
A solid will precipitate out and move it to the east.
酢酸エチルから清易化きせる。収1i8.211、mp
124〜126℃の所1〕(1基生成物。ジクロロエタ
ンフラクションを硫酸マグネシウム上乾燥し、真空濃縮
し、残留物(10,4g)を水でつぶし%−過する。水
性戸数をカセイソーダで1−側生にして第二のJfj離
1ム基フラクション、収)it、 3.19 。Clarify from ethyl acetate. Collection 1i8.211, mp
1] (1 product at 124-126 DEG C.) The dichloroethane fraction is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo, the residue (10.4 g) is triturated with water and filtered. The second lateral Jfj fraction, 3.19.
シルp125〜127℃を得る。21固の+1.7+催
1篇基フラクシヨンを合し、エタノールに溶解し、エタ
ノール性塩化水素で処理して8.7 fl、 rap
185〜185.5’C(分解)(iili正)の分析
的に純粋な8−((#−(5,5−ジメチル−1−ピロ
リン−2−イル)アニリノ〕メチル〕インドール4tY
I!塩を得る。A sill p of 125-127°C is obtained. The +1.7 + 1 fractions of 21 solids were combined, dissolved in ethanol, and treated with ethanolic hydrogen chloride to yield 8.7 fl, rap.
Analytically pure 8-((#-(5,5-dimethyl-1-pyrrolin-2-yl)anilino]methyl]indole 4tY
I! Get the salt.
分析 C2IHtsNs ・HCl1として計算値(4
) :C、? 1.27 *H,e、s+;N、1x、
s7;Ce、to、o2゜実i、mhliff (%
) :に’、?1.45;H,6,81;/l/、11
.84;(、’/?、9.L3゜赤外((1,5’%
kBr an−’ ): 8120.1650.15
90.1500.1460.1760.720゜A/
M l? δC’1)T)nL)CDtO’、1ll
)0 4.705.照)冒、28(s、6B);4.8
7(s’、2H)。Analysis C2IHtsNs ・Calculated value as HCl1 (4
) :C,? 1.27 *H, e, s+; N, 1x,
s7; Ce, to, o2゜actual i, mhliff (%
) :ni',? 1.45; H, 6, 81; /l/, 11
.. 84;(,'/?, 9.L3° infrared ((1,5'%
kBr an-' ): 8120.1650.15
90.1500.1460.1760.720゜A/
M l? δC'1)T)nL)CDtO', 1ll
)0 4.705. see) blasphemy, 28 (s, 6B); 4.8
7(s', 2H).
/1゛−ル(11^11り易
秒1128の燥作に従って1.2−ジクロロエタン50
rnt中オキシ1霜比リン(1,58,51,0,01
モル)、3−(p−アニシンノメチル)インドール(2
,52,!i’、(1,01モル)5.5−ジメチル−
2−ピロリジノン(1,18g、 (1,01モル)
、ならびにトリエチルアミン(1,01g、0.01モ
ル)を反応させる。水浴温度において6時間放置後、反
応混合物を沖過して生成物の粗1晶酸塩、nLp188
〜191”(、/k(!#る。ジク【コロエタンMVを
10係カセイソーダでJH基性とし、分離し、硫1俊マ
クネシウム上乾燥し、エタノール性塩酸で11β性とし
、坂+’E−F、:贋縮する。かくして得られた残渣企
アセトンでつぶして史にt福tW塩(0,76,1、?
ルp。1,2-dichloroethane 50 according to the drying process of 1128 seconds
Oxy 1 frost ratio phosphorus in rnt (1,58,51,0,01
mol), 3-(p-anisinnomethyl)indole (2
,52,! i', (1,01 mol)5.5-dimethyl-
2-pyrrolidinone (1,18g, (1,01 mol)
, as well as triethylamine (1.01 g, 0.01 mol). After standing for 6 hours at water bath temperature, the reaction mixture was filtered to obtain the crude monocrystalline salt of the product, nLp188.
~191''(,/k(!#ru.) [Coloethane MV was made JH-based with 10% caustic soda, separated, dried over magnesium sulfur, and made 11β-based with ethanolic hydrochloric acid. F.: Concrete. The residue obtained in this way is crushed with acetone and added to salt (0,76,1,?
Le p.
191〜194℃をイ4)る。塩1實塩フラクションを
合し、水に溶+1+¥ L、カセイソーダでIn &
(生にして後エーテルで・開田することにより當法で)
r’f:iH:FFM店(m p 88〜85−C)に
変換する。JJDiILlりんをエタノールに転溶し、
エタノール1や、・4化水素で[俊1生にして分析的に
純粋な3−[[−(5,5−ジメチル−1−ビロリン−
2−イル)−p−アニジジノ]メチル〕インドールtM
f’i2 LHlmp 188.5〜191)、5℃
(分解)(補正)を得ることにより喘;”俄哩を町−彫
視する。A4) 191-194℃. Combine 1 salt fraction and dissolve in water + 1 + ¥ L, In & with caustic soda.
(by making it raw and then opening it with ether)
Convert to r'f:iH:FFM store (mp 88-85-C). Transfer JJDiILphosphorus into ethanol,
With ethanol 1 or hydrogen tetrahydride, [Shun 1 raw and analytically pure 3-[[-(5,5-dimethyl-1-biroline-
2-yl)-p-anizidino]methyl]indole tM
f'i2 LHlmp 188.5-191), 5°C
By obtaining (decomposition) (correction);
分析 C22/125 N、、 −HCeとしritn
値(%):C,6s、s2;11.6.88 :N、1
0.95 :Ce、9.2B、 実・険1直(係):C
,68,69;Ii、6.77 :N、10.7り;C
/’、9j16゜赤外(0,5% kBrcm−’ C
2980,1fi 5 (1,1510,1450,1
260,1180、l (+ 4 (1、′r45゜
パノノl/ Rδ(乃nル)(1)ルノSυ−d0.テ
トラメチルシラン窃;Q):+(72(s + 8 H
) ; 1.50 (8、6// ) ; 5.27
(s +211) ; 11.88 (ブロード+s1
2//)−一ビロリンー2−イル)アニリノ〕メチル〕
イ1.2−ジクロロエタン2Qrnl中オキシ’M 化
リン(7,7、’7,0.05モル)を水浴温度におい
て1.2−ジクロロエタン120m1中N−(3−イン
ドリルメチル)−4−メトキシ−2−メチルアニリン(
18,8g% 0.05モル)、2一ピロリジノンC/
L3g、0.05モル)およびトリエチルアミン(5,
1、!9. 11.05モル)の混合物に撹拌上迅速に
添加する。添加完了後、冷却浴を除き、混合物を室γ、
情に(?いて16時間撹拌し1次に砕氷200g中急冷
し、40%水性カセイソーダで塩基性とする。IO%水
性tM(’&で有機層を抽出し、エーテルで水性抽出液
を洗浄し、水性カセイソーダで塩基性としてゴム状物質
をイル これを11%める。このものをエーテルで11
)111.I L、 エーテル曲出液をfLlte+
−俊マグネシウム」二・:ゆ::;’#L、儂(18シ
て残留物を得、エタノール2(Jmtに醒岬し、エタノ
ール性1話化水素で酸性にする。酸性にした溶液をエー
テルでイ^釈すると分析的に純粋な8−r(4−メトキ
シ−2−メチル−N−(1−ピロリン−2−イル)アニ
リノ〕メチル〕インドール塩酸塙、ηxp178〜18
0℃(補正) 2.849が得られる。Analysis C22/125 N, -HCe and ritn
Value (%): C, 6s, s2; 11.6.88: N, 1
0.95: Ce, 9.2B, 1st shift (person in charge): C
,68,69;Ii,6.77 :N,10.7ri;C
/', 9j16° infrared (0.5% kBrcm-' C
2980,1fi 5 (1,1510,1450,1
260,1180, l (+ 4 (1,'r45゜panonol/Rδ(nonnru) (1) Runo Sυ-d0. Tetramethylsilane theft; Q): +(72(s + 8 H
) ; 1.50 (8, 6// ) ; 5.27
(s +211); 11.88 (broad +s1
2//)-monovirolin-2-yl)anilino]methyl]
N-(3-indolylmethyl)-4-methoxy phosphorus (7,7,'7, 0.05 mol) in 120 ml of 1,2-dichloroethane at water bath temperature -2-methylaniline (
18.8g% 0.05mol), 2-pyrrolidinone C/
L3g, 0.05 mol) and triethylamine (5,
1,! 9. 11.05 mol) of the mixture with stirring. After the addition is complete, remove the cooling bath and store the mixture in room γ,
Stir for 16 hours, then quench in 200 g of crushed ice, and make basic with 40% aqueous caustic soda. Extract the organic layer with IO% aqueous tM (&) and wash the aqueous extract with ether. , basify the rubbery substance with aqueous caustic soda and dilute it to 11%. Add 11% of this with ether.
)111. I L, fLlte+ ether eluate
- Shun Magnesium 2.:yu::;'#L, I (18) to obtain a residue, add to ethanol 2 (Jmt) and acidify with ethanolic hydrogen chloride. Add the acidified solution. Dilution with ether yields analytically pure 8-r(4-methoxy-2-methyl-N-(1-pyrrolin-2-yl)anilino]methyl]indole hydrochloride, ηxp178-18
0°C (corrected) 2.849 is obtained.
分析 Cn1b、Ns・lIC8として唱算値(チ):
C,68,18;H,6,58;N、 11.58 ;
Ce、9.65゜実験値(%):C167,92;H2
6,46;N、11.18;Ce、9.72゜赤外C0
,5% kBrcm−”): 8450% 3211
0.1660.1510,1460.1820,124
0.750゜
NMRδC’t)pm)CDhfSO−d。、テトラメ
チルシラン参照 ) :8.75(s 、8)I)
;1.89(s 、 8//) ;n、28
(s、2#)。Analysis Recited value (chi) as Cn1b, Ns・lIC8:
C, 68,18; H, 6,58; N, 11.58;
Ce, 9.65° Experimental value (%): C167,92; H2
6,46; N, 11.18; Ce, 9.72° infrared C0
,5% kBrcm-”): 8450% 3211
0.1660.1510, 1460.1820, 124
0.750°NMRδC't)pm)CDhfSO-d. , see Tetramethylsilane): 8.75 (s, 8) I)
;1.89(s, 8//) ;n, 28
(s, 2#).
式I(ただし式中ZはR4,/、!S−インドールであ
る)により特性化されるN−フェニルアミジンh11f
ilJ26〜88の操作に従ってトリエチルアミンを用
いて1.2−ジクr7oエタンMNE中1尚当な1it
(qアニリノインドール、カルボキシアミド反応剤およ
びオキシ塩化リンを反応さぜることにより製清さね1表
■中表示される。アニリノインドール反応剤は、当該技
術熟練者に周知の方法に従って得られる。f=!Iえヲ
、1′、シッフ塩基、N−(8−メチレン−1−メチル
インドール)アニリンが1−メチルインドール−8−カ
ルボキシアルデヒドのアニリンとの片流トルエン中での
縮合にJ:す11られる。シッフ塩基のホウ水素化ナト
リウムによるへ1元によってコ;−(アニリノメチル)
−1−メチルインドール。N-phenylamidine h11f characterized by formula I, where Z is R4,/,!S-indole
1 t of 1,2-dicycloethane in MNE using triethylamine according to the procedure of ilJ26-88.
(Prepared by reacting anilinoindole, carboxamide reactant, and phosphorus oxychloride. The anilinoindole reactant is obtained according to methods well known to those skilled in the art. f=!I, 1', Schiff base, N-(8-methylene-1-methylindole)aniline for the condensation of 1-methylindole-8-carboxaldehyde with aniline in single flow toluene. J: 11. Co-(anilinomethyl) of Schiff base with sodium borohydride
-1-methylindole.
中間体が4!Iられる。There are 4 intermediates! I get caught.
例爵号 X Y ア。Honorable title X Y A.
88 II H−C)反応剤:3
−(アニリノメナル
39 tn−CH* p
Clム −C)反応剤: 8− (?
ル、p−ジメチノ40 HII −C
tlt+反応剤:3−(アニリノエチルニ
キ R’
R’ A1−
)−1−イソプロピルインドールと2−ピロリジノンt
−
/アニリノメチルツインドールと2−ピロリジノン刃2
インドールと2−ピロリジノン
次に不プI′:、明のJf、 T、’HI、i0 )’
ど小IG螢(商記する。88 II H-C) Reactant: 3
-(Anilinomenal 39 tn-CH* p
Cl-C) Reactant: 8- (?
p-dimethino 40 HII-C
tlt+reactant: 3-(anilinoethylniki R'
R' A1- )-1-isopropylindole and 2-pyrrolidinone t
- /anilinomethyltwindole and 2-pyrrolidinone blade 2 indole and 2-pyrrolidinone
Doko IG Firefly (commercial note).
1)更にi′t、i l′化学t1f’、M1m的;1
4°の反応剤を混合することより成る特許請求の’iす
Jiノfijl:+t+I:の方法。1) Further i't, i l'chemistry t1f', M1m; 1
4. The method of claim 1 comprising mixing the reactants at 4°.
2) iJ4ニ反Uc;ヲ−35’C〜100℃0)
1AIreKJ−イT実#iiすン)こと」ニリ成る
1、!、rt li青求の山j工1用に己申■の方法。2) iJ4 Ni anti-Uc; wo-35'C~100℃0)
1 AIreKJ-I T Real #ii Sun) Koto” Niri Naru 1,! , rt li A method of self-report for the Aoki Yamaj Engineering 1.
3)氏1の111介1!%I)1:Hj基を不活性有1
幾溶媒中で医薬とし7て1・1・用L7うる酸と反応さ
せることによって酸イづ加1Mを生成せしめることより
成る待+i’r’ 請求の範囲^e+li2の方法。3) Mr. 1's 111-person 1! %I) 1: Hj group inactive 1
The method according to claim 2, which comprises producing a 1M acidic acid by reacting it with an acid which can be used as a pharmaceutical in a solvent.
/l) Zがl?’およびl?51i’t4央の3−
インドールであるとき、今モル吐の第3浪″にアミンを
該反応系に加えることJ″、を月(V、る!1礼′「、
請求の1liiΣ曲1lj91市の方法。/l) Z is l? ' and l? 51i't4 central 3-
When it is indole, add the amine to the reaction system in the third wave of the reaction.
1lii Σ song 1lj91 city method of claim.
竹、9″F 用軸A 、/リスドル、マ・イヤーズ
、カンパニー代 浬 人 j1理十 川
RA 良 溶量 ブ[19j士
吉 野 孝 親。Bamboo, 9″F shaft A, / Risdol, Ma Years, Company Daijin j1 Ritokawa
RA Good Dissolution Volume [19j
Takashi Yoshino.
■発明者 ウォルター・ジー・ロベツクアメリカ合衆
国インディアナ州
エバンスビル・フェルトマン・
ドライブ6100■Inventor Walter Gee Robetsk 6100 Feltman Drive, Evansville, Indiana, USA
Claims (1)
〔ただし式中 XtJ−よびYは独ヴして水素、ハロゲン、トリフロロ
メチル。 1〜4個の炭素ハ;ミ子の低級アルコキシ、あるいは1
〜4Illlilの炭素ハ1丸子の低級アルキルであり
;アルキは1〜21+、’ilの炭素原子を含有するア
ルキレン残括であり; z(rtyエニル、2−チェニル、2−フリル、あるい
(−1式(ただし R4は水素、低級アルキルまたはベンジルであり、11
”は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである)によ
り表わされるR4および′R′置換8〜インドールでt
lす; ノ1は (ただし nは1〜8−の整数であり、 1I)2およびR3は独立して水素または1〜4の炭素
原子の低級アルキルである) であるJ の・i【□4〆、些に先・いて、丁( r 4・イーする+jRl+△了二lじ・(・、メキシ鳴化
11ンの存在下適当な不f占171 イf4幾俗Jr〜
1−中戊1〕 (〃−だし氏中−fルギ、X、 Y、 Z、 R”、
)i3およびnは前に定義した1[nりで、ちる) を有するカルボキシアミドと反応させて式1の化合物イ
÷!波造ず乙ことを′I!J1゛:゛′(とするJ)
i’、ム。[Claims] A compound of formula I or a pharmaceutically usable acid addition salt thereof, wherein XtJ- and Y are independently hydrogen, halogen, or trifluoromethyl. 1 to 4 carbon atoms; lower alkoxy or 1
~4Illil carbon is one round lower alkyl; alkyl is an alkylene residue containing 1 to 21+, 'il carbon atoms; z(rty enyl, 2-chenyl, 2-furyl, or (- 1 formula (where R4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl, 11
``is hydrogen, halogen or lower alkoxy) and 'R' substituted 8 to t in indole
1 is (where n is an integer from 1 to 8-, and 1I) 2 and R3 are independently hydrogen or lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms). 4〆、Slightly ahead of time、Ding( r 4・Isuru+jRl+△ryōji・(・、Mexicanization 11 in the presence of appropriate futoshi 171 If 4 Ikuzoku Jr~
1-chu 1〕 (〃-dashi ujichu-furugi, X, Y, Z, R”,
) i3 and n are as previously defined 1[n, t, ru] by reacting with a carboxamide to form a compound of formula 1 ÷! Hazouzuo Koto wo'I! J1゛:゛′ (to be J)
i', mu.
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JPS5312903U (en) * | 1976-06-22 | 1978-02-02 | ||
JPS5762807A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-16 | Hitachi Metals Ltd | Built-up sleeve type rolling roll |
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-
1983
- 1983-07-26 JP JP58135270A patent/JPS5951282A/en active Pending
- 1983-07-26 JP JP58135268A patent/JPS5951260A/en active Pending
- 1983-07-26 JP JP58135269A patent/JPS5946277A/en active Pending
Also Published As
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