JPS59501212A

JPS59501212A - Ｎ．ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−燐酸アミドの誘導体

Info

Publication number: JPS59501212A
Application number: JP50230583A
Authority: JP
Inventors: アイブル・ハンスイエルク
Original assignee: マツクス−プランク−ゲゼルシヤフト　ツ−ル　フエルデルング　デル　ヴイツセンシヤフテン　エ−　フアウ
Priority date: 1982-07-06
Filing date: 1983-07-06
Publication date: 1984-07-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−燐酸アミＰの誘導体本発明は、殊に卓越せる抗腫瘍作用を有する新規のＮ、Ｎ−ビス−（２−クロル −エチル）−燐酸アミｙの誘導体に関する。

シクロホスファミドは、種々の表示で市場で人手しうる有効な細胞静止剤であるっＮ−２−クロル−エチルアミｙ−オキサデーホスホリン、例えばシクロホスフアミｙの癌細胞前に対する選択性（Ｈ，Ａｒｎｏｌｄ及びＦ、Ｂｏｕｒｓｅａｕｘ　、　Ａｎｇｅｗ、　Ｏｈｅｍｉｅ第７０巻（１９５８年）、第５３９頁）は、７０ロアぐノールアミン−燐酸エステル基を有するオキサデーホスホリン環の特殊な環構造と密接に結び付いている。この場合には、輸送−作用形の原理が存在するっシクロホスファミドの輸送形は、非能動性であり、その能動化は、肝臓内で行なわれなければならない９式：の燐酸ジアミＰは、シクロホスフアミＶの作用形と見なされる。

ところで、本発明の課題は、能動化を肝臓内で行ない、例えば正常細胞と腫瘍細胞との間の少ない、Ｈ−差のようだ共通の能動化原理を利用することであった。

本発明の対象は、一般式Ｉ：２〔式中、Ｘ及びＹは同一か又は異なり、０又はＮＲ３を表わし　Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり　Ｒ１は基（ＸＨ２（ＯＲ４）　−ＣＨ２−０Ｈ２−１ＣＨ２（ＯＲ４’）　−Ｃ！Ｈ（Ｃ！Ｈ３）−ＣＨ２−及び殊に基ＣＨ２（ＯＲ４）− ＣＨ（ＯＲ５）−ＣＨ２−を表わし、かつＸがＮＲ３基である場合には、水素であることもでき　Ｒ２はＲ１の意味の１つを有し、特にエチル、プロピル、アリル、プロにニル、クロルエチル及び殊にベンジルであり、かつ第一にメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はアリルであり、基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、アルキル基Ｒ又はアシル基−ＣＯＲであり、この場合Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか又はアルキル鎖中に１〜２５個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、かつ基の１つが水素原子であっていてもよい〕のＮ、Ｎ−ビス−（２− クロル−エチル）−燐酸アミドの誘導体である。

アルキル基Ｒは、分校鎖状であることができるか又は特に非分枝鎖状であることができる。アルキル基としてＲは、置換されていてもよく、基Ｒ４又はＲ５の１つに特に１〜７個、殊に１〜３個の炭素原子を有し、かつＲ４又はＲ５の他の基に１６〜２０個の炭素原子を有する。置換されたアルキル基Ｒは、特に基Ｒ４又はＲ５の１つの中に含まれているにすぎないウアルキルＭＲ中の置換外は、例えばヒｒロキシ、ハロゲノ、メシルオキシ、３〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、アルケニルオキシもしくはアルキニルオキシ又はジヒＰロキシデロぎルオキシである。

アシル基−ＣＯＲは、殊に例えばベーヘンー、ラウリン−、ステアリン−１２クルミチンー、ミリスチン−、カシリン−又はアラキン酸のような天然脂肪酸から誘導される。

アラルキル基Ｒの場合、アリール基は、特に１〜７個、殊に１又は２個の炭素原子を有するアルキルによって置換されていてもよいフェニル基であり、アルキル基は、特に１〜４個の炭素原子を有する。アラルキル基は、例えばフェネチル及び殊にベンジルである。

互いに異なる基Ｒ４及びＲ５は、立体配置でのみ区別することもできるか又は例えば重水素、三重水素、ｌｔＱのような種々の同位体の含量によってのみ区別することもでき；特にグリセリＰ基、殊に基−Ｃ！Ｈ２（ＯＲ４）−ＣＨ（ＯＲ５）−０Ｈ２−１は、純綿な立体異性体り一又はＬ−形、殊に生物学的に活性の立体異性体形から誘導される。

グリセＩＪ　Ｐ基Ｒ１又はＲ２は、例えば西ドイツ国特許出願第Ｐ３１３０８６７号の式■のグリセリン誘導体、及び殊に西ドイツ国特許公開公報第２６１９６８６号の式■のエーテル−レシチン、本出願人による同日出願の”ホスホリピＰを合成するための原料物質としての新規のＤ−マンニット誘導体″の西ドイツ国特許出願の式Ｈ１ＴＩ［又は■のグリセリン誘導体から誘導され１この場合基Ｒ１及びＲ２は、この同日出願の西ドイツ国特杵出願においてグリセリＰ基中の基Ｒ４及びＲ５に相当する。

特に好ましいのは　Ｒ１が６−オクタヂシルオキシー２−メトキシ−ゾロピールを表わし　Ｒ２がメチルを表わし、ＸがＮＨ基を表わし、かつＹが酸素を表わす式Ｉの化合物である。

一般式Ｉの本発明による化合物は、シクロホスファミーの抗腫瘍作用と比較可能でありかつ殊に少ない毒性のためにこのシクロホスファミｒを一部凌駕する、著しく良好な抗腫瘍作用を有することが見い出された。

本発明による化合物は、その構造のために健康細胞に対する明らかに少ない損傷作用と一緒に殊に腫瘍細胞に比して高い選択性を有する。

式Ｉの本発明による化合物の場合、その作用形は、脂質分子の結合による膜に類似せる中性の輸送形で存在する。この作用形は、その疎水基により簡竿に細胞膜中に導入されるっ次に、腫瘍細胞中に存在するような弱酸性範囲内で細胞静止的に作用する極性の作用形を放出しながら分離は起こる。それによって、腫瘍細胞の細胞膜は、有利に攻撃され、正常細胞の膜は、比較的に損なわれないままである。

弐Ｉの本発明による化合物の親油性又は親水性は、その構造のために制御しかつ特別な問題に適合させることができる。更に、作用形への輸送形の移行は、構造の１つの簡明な変法によって（殊に基Ｒ１及び／又はＲ２の意味において）所望に応じて促進させることもできるか又は緩慢にさせることもで鍍るう本発明の対象は、一般式Ｉの化合物の製造法でもあり、この方法は、ｉ）　Ｎ、Ｎ−ざスー（２−クロル−エチル）−アミド燐酸ジクロリげを、ａ）化合物Ｒ１−ＸＨと反応させ、次に得られる反応生成物を式：Ｒ２−ＹＨの化合物と反応させるか、又はｂ）式：Ｒ２−ＹＨの化合物と反応させ、次に得られる反応生成物を式：Ｒ１− ＸＨの化合物と反応させ、この場合Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、それぞれ前記のものを表わすか、又は２）燐オキシクロリドをＲ１−Ｘ　Ｈと反応させ、得られるＲＩＸ−ＰＯＣ！ｔ２をビＸ−（２−クロル−エチル）−７ミンと反応させ、次に得られる化合物をＲ２−ＹＨと反応させ、この場合Ｒ１、Ｂ２、Ｘ及びＹは、それぞれ前記のものを表わすことを特徴とする。

変法１）及び２）の個々の反応工種ｊ丁、このような反応に対して公知の東件下で行なうことができる。

ＲＩＸ−ＰＯＣｌ２とビス−（２−クロル−エチル）−アミンとの反応は、特にトリエチルアミンのような塩基の存在下で、例えばジオキサン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチ［／ン又は特にテトラヒドロフランのような不活性有機溶剤中で行なわれる。例えば、化合物Ｒ１−ＸＨ（Ｑ、１モル）は、テトラヒｌ、＋　ｏフ５ン１００ｍ１に溶解さね１．０°Ｃでトリエチルアミン（０，１２モル）を含有するｐｏｃｚ３（［１，１５モル）に滴加される。徐々Ｋ　２１］　００に加熱し、析出したトリエチルアミン塩酸塩を炉別し、トリエチルアミン（０，１５〜０．２モル）を含有するテトラヒドロフラン１００ｄ中のビス−（２ −クロル−エチル）−アミン（０，１モル）を２０００で滴下法で添加する。次に、得られる反応生成物は、Ｒ２−ＹＨ，例えばａ）（Ｙ＝Ｏの場合）メタノール、エタノール又はアリルアルコールと反応されるか、又はｂ）　（Ｙ　＝　ＮＲ３の場合）アンモニア、メチルアミン又はジメチルアミンと反応される。

本発明のための開始剤組成物は、公知のものであるか又は自体公知の方法により得ることができる。化合゛パフ物Ｒ１−ＸＨ又はＲ２−Ｙ　Ｈの好ましい合成法は、例えば本出願人による１９８１年８月４日出願の西ｒイッ国特許出願第Ｐ３１３０８６７号又は本出願人による同日出願の“ホスホリピｒを合成するための原料物質としての新規のＤ−マンニット誘導体”の西げイッ国特許出願に記載されているか、又は西ドイツ国特許公開公報第２６１９６８６号に記載されている。

本発明の対象は、式■の化合物の１種類又はそれ以上を作用物質として含有する医薬品でもある。この医薬品は、常用の製薬学的衾周製剤及び／又は稀釈剤以外に式■の化合物とともに治療を補助するために、この他の作用物質が式Ｉの本発明による化合物と一緒になって望ましくない副作用を示さない限り、場合によってはなお他の作用物質を含有することもできる。

腫瘍の成長に対する一般式Ｉの化合物の作用は、有利に実験動物の腫瘍で証明される。このためには、種種の実験腫瘍、例えばエールリヒ腹水腫瘍、メチルコラントレン（Ｍｅｔｈｙｃｈｏｌａｎｔｈｒｅｎ　）により誘発された腫瘍及びマウスの骨髄腫、さらに化学的に誘発されたラットの腫瘍が使用される。抗腫瘍剤は、腫瘍を有する実験動物中に非経口的に投与される。好ましくは、静脈内投与及び皮肉又は皮下投与である。経口投与可能性も抗腫瘍剤が相当に高い用量の場合には生理的に認容性の調剤、例えばカプセル剤で除外されない。

非経口的投与の場合には、体重Ｉ　Ｋｙ当り約０．０５〜８　特許昭５９−５０１２１２　（４）５ダを使用する用量が好ましいことが判明したつ抗腫瘍剤を長時間にわたって循環路中で持続させるために、薬剤を毎日か又は２．６日おきに投与することは、屡屡重要である。

本発明を次の実施例によりさらに詳説するが、本発明はこれによって限定されるものではない。

実施例：基Ｒ工を有するアミンの製出次に、グリセリン基体又はアルカンジオール−（ω。

ω′）基体を有する新規のアミンの製出を記載する（Ｒ１＝ＣＨ２（ＯＲ４）− ＣＴ（２−ＯＨ２−１Ｃ！Ｈ２（ＯＲ４）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＩ（２−又はＣ４Ｈ６（ＯＲ４）−０Ｈ（ＯＲ””ｌ−ＣＨ２−）。原料物質は、相当するジエーテル又はモノエーテル、例えば１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセリンである。ジエーテルのアルコール基は、まずメシル化され、次に過剰のアンモニアと反応される。

メシル化アルコール（０，１モル）をＴＨＦ３ＱＱｍに溶解し、トリエチルアミン（０，２モル）を添加する。１０℃で塩化メシル（０，１モル）を原料物質がもはや検出することができなくなるまで撹拌下で滴加する。ジイソプロぎルエーテル３００ゴの添加後、水６００−で洗浄し、エーテル相をＮａ２５ｏ、上で乾燥し、溶剤を真空中で除去する。残留する油を直接にさらに反応させる。

メシル化からの油状残滓（０，１モル）をクロロホルム１００ｍ％　ＤＭＦ３００プ、メタノール２００ゴ及び２５チアンモニア２００ｄ（水中；３モル）中で、原料物質が完全に反応するまで５０°Ｃに加熱するウクロロホルムで抽出し、溶剤を除去し、少量をクロマトグラフィー処理によって精製する。主要量を直接に他の反応のために使用する。収率は、原料のアルコールに対して９０係である。

こうして、次の化合物が得られた：１−オクタデシルー２−メチル−６−ゾスオキシー６−アミノーｓｎ−グリセリン（Ｃ２２Ｈ４７ＮＯ２：６５７．６２６　）計算値：０７３．８９　Ｈ１３，２５実測値：０７４．０１　Ｈ１３，３４１−オクタデシル−２−ベンチルー３−デスオキシ−３−アミノ−Ｂｎ−グリセリン（”２６に５５Ｎ０２　：　４　１　３．７３　）計算値：Ｃ７５，４８Ｈ１３，、！１０実測値：Ｃ７５，６１Ｈ１３，６３１−オクタデシル−２−ドデシル−ろ−デスオキシー３−アミノーθｎ−グリセリン（Ｃ３３Ｈ６ｏＮＯ２；　５１１．９２　）計算値：Ｃ７７，４３Ｈ１３，５９実測値：Ｃ７７，７１Ｈ１３，６７Ａ）Ｎ、Ｎ−２”、Ｘ−（２−りａルーｘ−１−ル）−７ミ）ＴＨＦ１ＱＱｄ中の燐オキシクロリド（０，１５モル）に１０°Ｃで滴下法でＴＨＦ　１Ｑ　０ｒｎｌ中のビスクロルエチルアミン（０，１モル）及びトリエチルアミン（０，１５モル）を添加する。反応の終結後（ＤＣ−制？＠）、トリエチルアミン塩酸塩を炉別し、Ｐｉｌをドルオール５０ｕｆの添加後に遠心分離する。油状残滓を直ちにさらに反応させる。

Ａ）からの油状残滓（０，１モル）をＴＨＦ　１００ゴ中に引き取り、１０°Ｃで滴下法でＴＴ−ＴＦｊＱｌ］ｍＡｊ中のアルキル−アミン（０，１モル）及びトリエチルアミン（０，２モル）を添加するっ反応の終結後（ＤＣ−制＠）、トリエチルアミン塩酸塩を炉別し、涙液を直接にさらにはアミド置換ＴＨＦ　（Ｂ　；　０．１モル）中の溶液を第一アルコール（１モル）と反応させる。反応の終結後（ＤＣ−制御）、クロロホルム２００ｄを添加し、２同人２０口ｍｌで洗浄する。溶剤を抽出し、残滓を珪酸ゲルでクロマトグラフィー処理する。収率は、９０憾であるっこうして、次の化合物が得られた：Ｎ、Ｎ−ビスー（２−クロル−エチル）−アミド−Ｎｌ−オクタデシルアミド− 燐酸メチルエステル（０２３Ｈ４，Ｃ４２Ｎ２０２Ｐ　：　４８７．５５　）計算値：Ｃ５６，５５Ｈｌｏ、１３Ｎ　５．７５　Ｐ　６．３５実測値：Ｃ５６，９１Ｈｌｏ、２４Ｎ　５．８６　Ｆ　６．６１Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−アミ）＋　、、−Ｎｌ−（１−オクタデシル−２−メチル−３−デスオキシ−８ｎ−グリセリン）−６−アミド−燐酸メチルエステ計算値：０５６．３４　Ｈ９，９８Ｎ　４．８７　Ｆ　５．３８実測値：　ｃ　５６．０１　Ｈ１０，０７Ｎ　４．９８　Ｆ　５．５３Ｎ、Ｎ−ビス＝（２−クロル−エチル）−アミド−Ｎ’　−（１−オクタデシル −２−ｙデシル−３−デスオキシ−ｓｎ−グリセリン）−６−アミド−燐酸メチルエステル（０３８Ｈ７９０ｔ２Ｎ２０４　；　７２９．９６　）計算値：　Ｃ６２，５ろ　Ｈｌ　０．９１Ｎ　３．８４　Ｆ　４．２４実測値’、０６２．６８　Ｈｌｌ、０６Ｎ　４．０３　Ｐ　、Ｌ３２ＴＨＦ　（Ｂ　；　０．１モ／ｌ／）中の溶液Ｋ［剰のアミン（１モル）を添加する。反応の終結後（ＤＣ−制御）、クロロホルム２０＋］ｍｌを添加し、２同人２００ｍ１で洗浄する。溶剤を抽出し、残滓を珪酸デルでクロマトグラフィー処理する。収率は、９０％である。

こうして、次の化合物が得られた：Ｎ、Ｎ−ビス＝（２−クロル−エチル）−Ｎ’−（１−オクタデシル−２−メチル−３−デスオキシ−６０−グリセリン）−燐酸トリアミＶ（Ｃ２６Ｈ５６Ｃ４２Ｎ３０３Ｐ；５６０．６５）計算値：０５５．７Ｄ　Ｈｌｏ、０７Ｎ　７．５０　Ｆ　５．５３実測値：０５５．８１　Ｈｌｏ、１４Ｎ　７．３９　Ｆ　５．２４Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−Ｎ′−１１−オクタデシル−２−メチル−６−ヂスオキシー８ｎ−グリセリン）−Ｎ“−メチル−燐酸トリアミＶ（Ｃ２７Ｈ５８Ｃ６２Ｎ３０３Ｐ；５７４．６７４）計算値：０５６．４３　Ｈｌｏ、１７Ｎ　７．３１　Ｐ　５−３９実測値：Ｃ５６，６５Ｈｌｏ、２６Ｎ　７．２４　Ｆ　５．２ＯＮ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）　−Ｎｌ　（ｊ−オクタデシル−２−メチル−３−：′？スオキシー６ｎ−グリセリン）−Ｎ“−ジメチル−燐酸トリアミド（０２Ｂ”６０ＯＬ２Ｎ３０３Ｐ　；　５８　Ｂ、７０　）計算値：　Ｃ５７，１ろ　Ｅ　１　（］、２７Ｎ　７．１４’　Ｐ　５．２６実測値：Ｃ５７，２４Ｈｌｏ、３５Ｎ　６．９１　Ｐ　５．０１ＮＮ−ビス−（２−クロル−エチル）−Ｎ’−（１−オクタデシル−２−メチル −３−デスオキシ−８ｎ−グリセリン）−Ｎ／／−ジエチル−燐酸）　ＩＪアミド（Ｃ２ＢＴ（６ｏ（ｌｉｔ２Ｎ３０３Ｐ；　５８８．７０　）計算値：Ｃ５７，１３Ｈｌｏ、２７Ｎ　７，１４　Ｆ　５．２６実測値：Ｃ！５７．０９　ＨＩＤ、４１Ｎ　７．２２　Ｆ　５．１４国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１６　一般式■：〔式中、Ｘ及びＹは同一か又は異なり、０又はＮＲ３を表わし　Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり　Ｒ１は基０Ｈ２（ＯＲ４）−０Ｈ２−ＯＨ２−１ＯＨ２（ＯＲ４）−（１！Ｈ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は基０Ｈ２（ＯＲ４）−ＣＨ（ＯＲ５）−０Ｈ２−を表わし、かつＸがＮＲ３基である場合には、水素であることもでき　Ｒ２はＲ１の意味の１つを有するか又はエチル、プロピル、アリル、プロペニル、クロルエチル、ベンジル又はメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はアリルであり、基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、アルキル基Ｒ又はアシル基−０ＯＲであり、この場合Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか又はアルキル鎖中に１〜２５個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、かつ基の１つが水素原子であっていてもよい〕のＮ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−燐酸アミドの誘導体。２、Ｂｌ及び／又はＲ２が基Ｃ！Ｈ２（ＯＲ４）−ＣＨ（ＯＲ５）−０Ｈ２−を表わし、その際Ｒ４及びＲ５が請求の範囲第１項記載のものを表わす、請求の範囲第１項記載の化合物。３、Ｒ２がベンジル又は殊にメチルである、請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。４　Ｒ１が３−オクタデシルオキシ−２−メトキシ−プロピルを表わし、Ｒ２がメチルを表わし、ＸがＮＨ基を表わし、かつＹが酸素を表わす、請求の範囲第１項記載の化合物つ５、一般式Ｉ：〔式中、Ｘ及びＹは同一か又は異なり、０又はＮＲ３を表わし　１ｌｊｌ及びＲ２は同一か又は異なり、Ｒ１は基０Ｈ２（ＯＲ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−１ＣＨ２（ＯＲ４）−Ｃ！Ｈ（ＯＨ３）−０Ｈ２−又は基ＣＨ２（ＯＲ４）−Ｃ！Ｈ（ＯＲ５）−Ｃ！Ｈ２−を表わし、かっＸがＮＲ３基である場合には、水素であることもでき　Ｒ２はＲ１の意味の１つを有するか又はエチル、プロピル、アリル、プロペニル、クロルエチル、ベンジル又はメチルであり　Ｒ３は水素、メチル、エチル、ゾロぎル又はアリルであり、基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、アルキル基Ｒ又はアシル基−ＣＯＲであり、この場合Ｒは、１〜２５ｆ固の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか又はアルキル鎖中に１〜２５＠の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、かつ基の１つが水素原子であっていてもよい〕のＮ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−４３１４アミＰの誘導体の製造法において、ｉ）　Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル）−アミド燐酸ジクロリドを、ａ）化合物Ｒ１−ＸＨと反応させ、得られる反応生成物をその後に式：Ｒ２−ＹＨの化合物と反応させるか、又はｂ）式：Ｒ２−ＹＨの化合物と反応させ、得られる反応生成物を式：Ｒ１−ＸＨの化合物と反応させ、この場合Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹば、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載のものを表わすか、又は２）燐オキシクロリドをＲ１−Ｘ　Ｈと反応させ、得られるＲＩＸ−ＰＯＣｌ２をビス−（２−クロル−エチル）−アミンと反応させ、得られる化合物を次ＦｃＲ２−ＹＨと反応させ、この場合Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載のものを表わすことを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造法。６、　医薬品において、一般式Ｉ：〔式中、Ｘ及びＹは同一か又は異なり、０又はＮＲ３を表わし　Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、Ｒ１は基ＣＨ２（ＯＲ４）−ＣＨ２−ＣＨ２−１ＯＨ２（ＯＲ４）−０Ｈ（ＯＨ３）−０Ｈ２−又は基ＯＨ，，（ＯＲ４）−ｉ（ＯＲ５）− ＣＨ２−を表わし、かつＸがＮｌ基である場合ＩＣは、水素であることもでき　Ｒ２はＲ１の意味の１つを有するか又はエチル、プロピル、アリル、ゾロベニル、クロルエチル、ベンジル又はメチルであり　Ｒ３は水素、メチル、エチル、ゾロ２ル又はアリルであり、基Ｒ４及びＲ５は同一か又は異なり、アルキル基Ｒ又はアシル基−ＣＯＲであり、この場合Ｒは、１〜２５個の炭素原子を有する直鎖状又は分校鎖状の飽和又は不飽和アルキル基を表わすか又はアルギル鎖中に１〜２５個の炭素原子を有するアラルキル基を表わし、かつ基の１つが水素原子であっていてもよい〕で示される請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の１種類又はそれ以上の化合物を含有する医薬品。