JPS5938223B2 - スルホキシド及びスルホン化合物並びにその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスルホキシド及びスルホン化合物並びに
その製造法に関する。

本発明のスルホキシド及びスルホン化合物は、下記一般
式（１）で表わされる。

式中Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル
基、アリル基又はフエニル基を、Ｒ２及びＲ３は同一又
は相異なつて水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アシル基
、アシルアミノ基、カルボキシル基又はアルコキシカル
ボニル基を示す。

またＲ２及びＲ３は之等が結合するベンゼン環と共にイ
ンダニル基を形成することができる。ｍは２〜１２の整
数及びｎは１又は２を示す。上記一般式（１）の置換基
Ｒ１におけるアルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖
状もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
、デシル基等を、シクロアルキル基としては、炭素数３
〜８のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル基等を、アラルキル基としては
、炭素数７〜９のアラルキル基例えばベンジル、フエネ
チル、フエニルプロピル基等を挙げることができる。

また置換基Ｒ２及びＲ３におけるハロゲン原子としては
、フツ素、塩素、臭素及び沃素原子を、低級アルキル基
としては炭素数１〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｔ−アミル基等を、低級アルコキシ基としては、炭素
数１〜５のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
ブトキシ、アミルオキシ基等を、アシル基としては炭素
数２〜５のアシル基、例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル基等を、アシルアミノ基としては、
炭素数２〜５のアシルアミノ基、例えばアセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミ
ノ基等を、アルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜６のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、アミ
ルオキシカルボニル基等を例示することができる。本発
明の上記一般式（１）で表わされるスルホキシド及びス
ルホン化合物は、新規化合物であり、免疫調節作用、制
癌作用、抗リウマチ作用、消炎鎮痛作用、肝機能改善作
用、抗アレルギ一作用、抗喘息作用、感染防御作用、ス
テロイド剤や制癌剤やＸ線の副作用防止作用、免疫療法
の補助作用、抗自己免疫作用、血小板凝集阻止作用、生
物成長調節作用等を有し、医薬品、農薬として有用であ
る。

以下本発明化合物の製造法につき詳述する。

本発明の化合物は、例えば一般式（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ
３及びｍは、前記と同一の意味を示す。

）で表わされるスルフイドを酸化剤により酸化すること
により製造される。

上記において酸化剤としては例えば、過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロル過安息香酸などの過酸類；過酸化水素、
オゾン、過酸化ベンゾイル等の過酸化物；クロム酸、過
マンガン酸カリウム等の酸化金属類；ヨウ素、臭素など
のハロゲン：次亜塩素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム等のハロゲノ酸素酸類：その他四酢酸鉛、硝酸
、四酸化二窒素などがあげられる。

また本発明の上記一般式（１）で表わされる化合物中ｎ
が１である化合物即ちスルホキシドを製造する際には、
酸化剤として上記に示したもののほかに、例えば二酸化
マンガン、二酸化セレン、Ｎ−ブロムコハク酸イミド等
を使用することができる。本発明の上記一般式（１）で
表わされる化合物中ｎが２である化合物即ちスルホンを
製造する際には、酸化剤として前記に示したもののほか
に、例えば酸化ルテニウム、酸化オスミウム等をも使用
することができる。本発明の上記一般式（）で表わされ
るスルフイドの酸化反応は、通常溶媒の存在下又は無溶
媒下で行なわれる。

溶媒としては反応に関与しないものである限り限定され
ないが、具体的には例えば工チルエーテル、プロピルエ
！テル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジ
ン等の極性溶媒、メチレンクロライド、エチレンクロラ
イド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素、メタノール、エタノー
ル、ブタノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸
などの有機酸類、水等を例示することができる。反応温
度は通常−５０〜２００℃の範囲とされる。酸化剤の使
用割合は所望する本発明化合物に応じて適宜に決定され
限定的ではない。例えば一般式（１）中ｎが１であるス
ルホキシドを製造する際には、一般式（）で表わされる
原料スルフイドに対し、通常等モル量前後用いるのがよ
く、所望により若干過剰量使用することもできる。一方
一般式（１）中ｎが２であるスルホンを製造する際には
、酸化剤の使用割合は原料スルフイド（）に対し、約２
倍モル量以上、通常約２〜５倍モル量とするのがよい。
酸化反応終了後目的化合物は、公知の方法、例えば再結
晶、蒸留、カラムクロマトグラフイ一等により容易に単
離精製することができる。

以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

また表１に各実施例で得られる本発明化合物を示し、表
２及び表３にそれらの物理化学的性質を示す。尚各実施
例における化合物眉は表１乃至表３に記載のそれに一致
するものである。実施例 １ ２−〔４′−（エトキシカルボニル）フエノキシ〕エチ
ルメチルスルフイド３．４５９を酢酸４０ｍ１に溶解し
、氷冷しながら２０℃以下で３０％過酸化水素水１．５
８９を滴下し、室温下３．５時間攪拌した。

氷冷下反応物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過
酸化水素を分解し、溶媒を留去した・水を加えクロロホ
ルム抽出し、クロロホルム層を５％炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をベンゼン一石油エーテルよ
り再結晶して、Ｍｐ６２．５〜６３．０℃の２−〔４／
−（エトキシカルボニル）フエノキシ〕エチルメチルス
ルホキシド（化合物滝３）３．４３ｆ！（収率９３，２
％）を得た。実施例 ２ 実施例１と同様の操作で化合物痛１，７，９，２３，２
５，２９，３１，３３，３５，３７，３９，４１，４３
，４９，５３及び５６を合成した。

実施例 ３ ２−（２′？フルオロフエノキシ）エチルペンチルスル
フイド３。

６４９をピリジン２５ｍ１に溶解し７０℃に加温しなが
らクロム酸２．２５ｇを少量づつ加えた後、３０分加温
攪拌した。

反応物を水５００ｍ１中に注ぎクロロホルム抽出し、ク
ロロホルム層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。クロロホルムを留去後、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一に対し、エーテル−クロロホ
ルム（２：１）で展開し、油状の２（２７−フルオロフ
エノキシ）エチルペンチルスルホキシド（化合物７ｆ６
．５）２，９７ｆ！（収率７６．６％）を得た。実施例
４ 実施例３と同様の操作で化合物Ａ６．ｌｌを合成した。

実施例 ５ ３−（２′−クロロフエノキシ）プロピルフエニルスル
フイド２．７９９をクロロホルム３０ｍ１に溶解し、氷
冷しながらｍ−クロル過安息香酸（８５％）２．０３９
のクロロホルム溶液４０ｍ１を滴下し一晩撹拌した。

反応物に２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液を加え振盪した
。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルム
を留去して油状物を得た。これをシリカゲルーカラムク
ロマトグラフイ一に付し、クロロホルム−エーテル（１
：２）で展開し、油状の３−（２５−クロロフエノキシ
）プロピルフエニルスルホキシド（化合物滝１９）２．
５６９（収率８６．６％）を得た。実施例 ６ 実施例５と同様の操作で化合物滝２１を合成した。

実施例 ７ ５−（４′一カルボキシフエノキシ）ペンチルメチルス
ルフイド５．０９９をメタ／−ル３００ｆＬ１に溶解し
、氷冷下０．２Ｍ−メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液１
０５ｍ１を５゜Ｃ以下で滴下し、３時間攪拌した。

更にメタノ・−ル１００ｍ１を追加して、室温下５時間
攪拌した。反応液を氷冷し沈殿物を淵去後母液を濃縮し
、残渣をメタノール−エタノールより再結晶してＭｐｌ
７ｌ．Ｏ〜１７３．０℃の５一（４５−カルボキシフエ
ノキシ）ペンチルメチルスルホキシド（化合物／Ｆ６４
５）４．２１９（収率７７．８％）を得た。実施例 ８ ５−（４５−メチルフエノキシ）ペンチルプロピルスル
フイド３．７９９をアセトン２５ｍ！，に溶解し、３０
％過酸化水素水３，３９を加え、５０℃で６時間加温攪
拌した。

反応物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過酸化水
素を分解し、溶媒を留去した。水を加え、クロロホルム
抽出を行い、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、
クロロホルムを留去した。残渣を石油エーテルより再結
晶してＭｐ４５〜４５．５℃の５−（４′−メチルフエ
ノキシ）ペンチルプロピルスルホキシド（化合物滝４７
）３．８０９（収率９４．３％）を得た。実施例 ９実
施例８と同様の操作で化合物滝１３，１５，１７，５５
及び５８を合成した。

実施例 １０ ６−（２′−イソプロピルフエノキシ）ヘキシルメチル
スルフイド３。

７３ｆ！を濃塩酸０．５ｍ１及び水４０ｍ１中に乳濁し
、室温下激しく攪拌しながら臭素２．２４９を少量づつ
、反応液がもはや脱色されなくなるまで加えた。

反応物をクロロホルム抽出し、１％チオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
一に付し、クロロホルム−エーテル（１：２）で展開し
、油状の６−（Ｚ−イソプロピルフエノキシ）ヘキシル
メチルスルホキシド（化合物滝５１）３．１１９（収率
７８．６％）を得た。実施例 １１ 実施例１０と同様の操作で化合物滝２７を合成した。

実施例 １２ ３−〔３′一（トリフルオロメチル）フエノキシニプロ
ピル一ｔ−ブチルスルフイド４．３９９を工ーテル３０
ｍ１に溶解し、冷却下、１Ｍ−ｍ−クロル過安息香酸の
エーテル溶液３７．５ｍ１を加え、６時間加熱還流した
。

反応物に２Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液を加え振盪した
。水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、エーテルを
留去した。残渣をベンゼン一石油エーテルより再結晶し
てＭｐ７５．Ｏ〜７５．５℃の３−〔３５−（トリフル
オロメル）フエノキシ〕プロピル−ｔ−ブチルスルホン
（化合物滝１８）４．４５ｆ！（収率８４。２％）を得
た。

実施例 １３ 実施例１２と同様の操作により化合物滝６，１４，１６
，２０及び５７を合成した。

実施例 １４ ４−フエノキシブチルエチルスルフイド４．２１９を８
Ｍ酢酸１００ｒＩＬ１に溶解し、０．８Ｍ一過マンガン
酸カリウム水溶液４３ｄを２５℃に保ちながら３０分間
で加えた。

反応物を水冷し、二酸化イオウを通じて脱色後、アンモ
ニア水でＰＨ７に調整し、クロロホルム抽出した。クロ
ロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
留去後残渣をエタノールより再結晶してＭｐ５５．Ｏ〜
５６，０℃の４−フエノキシブチルエチルスルホン（化
合物滝３２）３．５６９（収率７３．５％）を得た。実
施例 １５ ３−（３５−メトキシフエノキシ）プロピルシクロペン
チルスルフイド３．７３９を酢酸３０ｄに溶解し、氷冷
下に３０％過酸化水素水３．９７９を滴下し、７０℃に
加温し、３．５時間攪拌した。

反応物を氷冷し飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて過
酸化水素を分解し溶媒留去後、水を加えてクロロホルム
抽出を行い、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。併られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイ一に付し、クロロホル
ム−エーテル（１：２）で展開し、油状の３−（３′−
メトキシフエノキシ）プロピルシクロペンチルスルホン
（化合物腐２８）３．５９９（収率８５．９％）を得た
。実施例 １６実施例１５と同様の操作により化合物腐
５２を得た。

実施例 １７ ５−（４′一カルボキシフエノキシ）ペンチルメチルス
ルフイド２．５４９をメタノール３０ｍ１に溶解し、１
Ｍ−メタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液２５ｍ２を加え１
０時間還流させた。

反応物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を済取し、メタノ
ールより再結晶してＭｐｌ８９．Ｏ〜１９０．０℃の５
一（４′一カルボキシフエノキシ）ペンチルメチルスル
ホン（化合物洗４６）２．５１ｆ！（収率８７．９％）
を得た。実施例 １８ ６−（２′−プロピルフエノキシ）ヘキシルエチルスル
フイド３．６５９を酢酸３０ｄに溶解し、氷冷しながら
３０％過酸化水素水３．５７ｆ！を滴下した後、３時間
６０℃で加温攪拌した。

反応物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を淵取し、エタノ
ールに溶解し脱色及び再結晶してＭｐ４７．Ｏ〜４７．
５℃の６−（２′−プロピルフエノキシ）ヘキシルエチ
ルスルホン（化合物滝５４）３．８３９（収率９４．２
％）を得た。実施例 １９ 実施例１８と同様の操作により化合物滝２，４，８，１
０，１２，２２，２４，２６，３０，３４，３６，３８
，４０，４２，４４，４８及び５０を得た。

次に本発明化合物の薬理試験結果並びに急性毒性試験結
果を示す。

（１）アジユバント関節炎に対する効果 スプラーグ一 ドウレウ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｗ）系雄性ラツト１群１５匹使用し、右後肢足跪皮内に
流動パラフインに懸濁したミコバクテリウム ブチリカ
ム（ＤｉｆｃＯ社製）０．７５η／０．０５ｄを注射し
た。

供試化合物はミコバクテリウム ブチリカムを注射する
前後それぞれ、２１日間、１日１回連日、経口投与した
。効果判定はミコバクテリウム ブチリカム注射後、４
０日目に処理足および非処理足の浮腫抑制率からおこな
つた。対照薬としてＤ−ペニシラミンを使用した。その
結果を下記表４に示す。上記表より本発明化合物は、優
れた浮腫抑制効果を示すことが判る。

（２）カラゲニン浮腫に対する効果 急性カラゲニン浮腫試験法〔日本薬理学雑誌５６，５７
５（１９６０）〕に従つて、ウイスタ一系雄性ラツト（
体重１５０〜１８０９）、１群７匹を用い、一夜絶食の
のち、供試化合物を経口投与した。

その１時間のちにカラゲニン（１％生食溶液、０．１ｍ
１／ラツト）を右後肢足鍍皮下に注入し、以後２および
３時間後の足容積を測定し、抑制率を算出した。対照薬
としてフエニルブタソンを使用した。結果を下記表５に
示す。３之上記表より本発明化合物は、カラゲニン浮腫
に対しても優れた浮腫抑制作用を奏することが判る。

０同種受身皮膚アナフイラキシ一（ＰＣＡ）に及ぼす影
響実験に使用する組織親和性抗体は、ブタ回虫の虫体抽
出物に、ジニトロフエニル基を結合させた結合物（ＤＮ
Ｐ−Ａｓ）と、百日咳ワクチンとでラツトを免疫するこ
とによるタダ（Ｔａｄａ）らの方法〔ジヤーナル オブ
イムノロジ一（ＪＩｌｍｍｕｎＯｌＯｇｙ）１０６，
１００２（１９７１）〕で作成した。

この組織親和性抗体を含む血清を、あらかじめ剪毛した
雄性ウイスタ一系ラツト（体重１８０〜２００９）の背
部４ケ所に皮内注射した。４８時間後にＤＮＰ−Ａｓｌ
．５ηとエバンスブル一２．５ηを含む生理食塩水１ｍ
１を静脈内注射して反応を惹起し、３０分後にラツトを
脱血致死せしめ、カタヤマ（Ｋａｔａｙａｍａ）らの方
法〔マイクロバイオロジーアンド イムノロジ一（Ｍｉ
ｃｒＯｂｉＯｌＯｇｙａｎｄｌｍｍｕｎＯｌＯｇｙ）ｌ
主，８９（１９７８）〕に従つて漏出色素量を測定し、
ＰＣＡの指標とした。

供試化合物としてスルホキシド（一般式（１）中ｎ＝１
のもの）及びスルホン（一般式（１）中ｎ−２のもの）
を用い、スルホキシドは抗原誘発３０分前に腹腔内投与
し、またスルホンは抗原誘発１時間前に経口投与した。
結果を下記表６に示す。

（４）急性毒性試験 ＤｄＹ系雄性マウス（体重約２０９）を使用し、各供試
化合物を５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、経口投与し
、５０％致死量ＬＤ，。

（Ｍ９／Ｋｇ）をアツプダウン法により求めた。結果を
下記表７に示す。また表記以外の本発明化合物（化合物
慮３〜６，９〜２８，３１〜４２，４５〜５８）につき
同一試験を行なつた結果、いずれも上記表７と略々同様
のＬＤ５Ｏ値を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はアルキル基、シクロアルキル基、アラル
   キル基、アリル基又はフェニル基を、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は同一又は相異なつて水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
   アシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はアルコ
   キシカルボニル基を示す。 またＲ＿２及びＲ＿３は之等が結合するベンゼン環と共
   にインダニル基を形成することができる。ｍは２〜１２
   の整数及びｎは１又は２を示す。）で表わされるスルホ
   キシド及びスルホン化合物。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はアルキル基、シクロアルキル基、アラル
   キル基、アリル基又はフェニル基を、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は同一又は相異なつて水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
   アシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はアルコ
   キシカルボニル基を示す。 またＲ＿２及びＲ＿３は之等が結合するベンゼン環と共
   にインダニル基を形成することができる。ｍは２〜１２
   の整数を示す。）で表わされるスルフィド化合物を酸化
   剤により酸化することを特徴とする一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｍは前記と同一の意
   味を示す。 ｎは１又は２を示す。）で表わされるスルホキシド及び
   スルホン化合物の製造法。