JPS5933278A - Morpholinyldaunorubicin and morpholinyldoxorubicin derivatives and their analogue - Google Patents
Morpholinyldaunorubicin and morpholinyldoxorubicin derivatives and their analogueInfo
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- JPS5933278A JPS5933278A JP13039083A JP13039083A JPS5933278A JP S5933278 A JPS5933278 A JP S5933278A JP 13039083 A JP13039083 A JP 13039083A JP 13039083 A JP13039083 A JP 13039083A JP S5933278 A JPS5933278 A JP S5933278A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はモルポリニルダウノルビシン及びモルホリニル
ドギソルピシン誘導体並びにそれらの類縁体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to morpholinyldaunorubicin and morpholinyldogisolpicin derivatives and analogs thereof.
ここに記載された発明は、米国厚生省(Dopar−t
ment of Healt)i and l(uma
n 5ervices )の国立病研究所承認番号CA
25711及び同CA 32250の下における研究
の過程でなされたものである。The invention described herein has been approved by the United States Department of Health and Human Services (Dopar-t
(ment of heart)i and l(uma
National Institute of Diseases approval number CA
25711 and CA 32250.
本発明はアントラサイクリン化学の分野に属し、更に詳
しくは、抗腫瘍剤として有用なアントラサイクリン系ド
キソルビシン及びダウノルビシンの類縁体に関する。The present invention is in the field of anthracycline chemistry, and more particularly relates to analogs of the anthracyclines doxorubicin and daunorubicin useful as antitumor agents.
米国特許i 315901028号、エフ・アルカモー
ネら(F、 Arcamone、 at al、)
に記載され、請求されたドキソルビシン(アドリアマイ
シン)は、おそらく現在使用されている最も有用な新規
な抗癌剤である。ドキソルビシン(ダウノルビシンと共
に)は、広範な種類の固型腫瘍及び白血病の治療に用い
られる基礎的な薬剤である。しかし、残念なことには、
これらの腫瘍を有する多数の患者が応答に失敗し、実質
的に数棟の重篤な腫瘍型(結腸ガン、黒色腫)を有する
患者では応答がない。US Pat. No. 3,159,01028, F. Arcamone, et al.
Doxorubicin (Adriamycin), described and claimed in , is perhaps the most useful new anticancer agent currently in use. Doxorubicin (along with daunorubicin) is a basic drug used in the treatment of a wide variety of solid tumors and leukemias. But unfortunately,
Many patients with these tumors fail to respond, and virtually no response in patients with several severe tumor types (colon cancer, melanoma).
加えて、数人の患者では、長ル]の治療を続けた場合に
、死に至らしめる回復不能な心臓障害を引起こす。かく
して、さらに良好な応答率、さらに広範な応答スペクト
ルが得られ、又は心事性の低下が図れる類縁体が、殊に
必要とされる。より効果的で毒性の少ない薬剤が幅広く
探索されており、これが本発明の基本的な目的となって
いる。マウス白血病P388に対して広範に用いられる
3回投与療法(4目間隔Q4d、5,9.13)試験の
スクリーニング結果から判断したところ、最も活性な新
規類縁体は、2つの好脂質性誘導体(AD32及びN、
N−ジベンジルダウノルビシン)である。これらの誘導
体は著しく高い投与量を必要とし、またDNA がアン
トラザイクリン系の初期の生物学的ターゲットであると
信じられているが、管内ではDNA との相互作用は
行なわれない。大部分のN−アルキル誘導体はマウス白
血病P388に対する抗腫瘍スクリーニングにおいて活
性であるが、ドキソルビシンとダウノルビシンとはそれ
ほど差異がない。又若干のこのような誘導体は不活性で
ある。In addition, in some patients, continued treatment with long-term therapy causes irreversible heart damage that leads to death. Thus, there is a particular need for analogues that provide better response rates, broader response spectra, or less anxiety. More effective and less toxic drugs are being widely sought, and this is a fundamental objective of the present invention. The most active novel analogues, as judged by the screening results of a widely used three-dose therapy (4-interval Q4d, 5,9.13) study against the murine leukemia P388, are the two lipophilic derivatives ( AD32 and N,
N-dibenzyldaunorubicin). These derivatives require significantly higher doses, and although DNA is believed to be the initial biological target of anthrazyclines, no interaction with DNA takes place in vitro. Most N-alkyl derivatives are active in antitumor screening against murine leukemia P388, but doxorubicin and daunorubicin are not significantly different. Also, some such derivatives are inert.
ドキソルビシン及びそのアントラサイクリン類縁体の歴
史と従来技術の多くは、ダビット・ダブリュ・ヘンリー
著、ニーシーニス・シンポジウム・シリーズ、l姐30
・キャンサー・ケモセラピー。Much of the history and prior art of doxorubicin and its anthracycline analogues can be found in David W. Henry, Nicynis Symposium Series, page 30.
・Cancer chemotherapy.
アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ、15〜57頁、
]’176年(David W、 Henry、 AC
見Symposium文“フドリアマイシン” (Ad
riamycin )及び フエデリコ・fルカモーネ
著、ドギンルピシン、アカデミツクプレス発行、198
1年、 (Doxorubicリーby Feder
ico Arcamone、 Academic Pr
ess、 1981)に見出される。AD32は米国特
許第4,035,565号(1977年7月12日)に
開示されている。American Chemical Society, pp. 15-57.
]'176 (David W, Henry, AC
See the Symposium sentence “Fudriamycin” (Ad
riamycin) and Federico F. Camone, Doginlupicin, published by Academic Press, 198
1 year, (Doxorubic Lee by Feder
ico Arcamone, Academic Pr
ess, 1981). AD32 is disclosed in US Pat. No. 4,035,565 (July 12, 1977).
5−イミノダウノルビシンは、1978年8月22日、
ダビット・ダブリュ・ヘンリー及びジョー9・エル・ト
ング(Gsrgi L、 Tong )に対して発行さ
れた米国特許第4,109,076号に示されており、
この米国特許は本発明の瞼受入に釉渡されている。ドキ
ソルビシン同等物はエドワー、ド・エム・アクトン及び
ジョー9・エル・トング共著・・シンセンス。アンド・
プリリミナリー・アンティチューマー・エバリュエイシ
ョン・オプ・5−イミノドキソルビシン″、ジエイ・メ
ゾインナル・ケム、24巻、(i69頁、1981年(
uSynもbesisand preliminary
Antitumor Evaluation of
5−Iminodoxorubicin ”、 、−J
、 4cljc−inQ Sリ−m、、 24669
(+!1F11 ) by Edward M、Ac
ton and Geurg。5-iminodaunorubicin was released on August 22, 1978.
As shown in U.S. Patent No. 4,109,076 issued to David W. Henry and Gsrgi L. Tong,
This US patent is glazed over to the eyelid receiver of the present invention. Doxorubicin equivalents: Edwar, D. M. Acton, and Joe 9 L. Tong, Synthense. and·
Preliminary Antitumer Evaluation Op. 5-Iminodoxorubicin'', J. Mesoinnal Chem, Vol. 24, (p. i69, 1981)
uSyn also besisand preliminary
Antitumor Evaluation of
5-Iminodoxorubicin”, ,-J
, 4cljc-inQ S Lee-m,, 24669
(+!1F11) by Edward M, Ac
ton and georg.
L、 Tong )に示されている。5−イミノダウノ
ルビシンは副作用が減少した活性を有する一方、5−イ
ミノドキソルビシンは高活性を示すが高投与量を必要と
した。L, Tong). 5-iminodaunorubicin had activity with reduced side effects, while 5-iminodoxorubicin showed high activity but required high doses.
1981年11月7日、ニドワード・エム・アクトン及
びキャロル・ダブリュ・モシャー(CarolW9Mo
sl+er )に対して発行され、その後本発明の譲受
人に政渡された米国特許第4,301,277号に開示
されている3′−デアミノ−3′−(4−モルホリニル
)ダウノルビシンは、ドキソルビシンの腎。November 7, 1981, Nidward M. Acton and Carol W9Mo
3'-deamino-3'-(4-morpholinyl)daunorubicin, which is disclosed in U.S. Pat. kidney.
の投与址で活性であるほかは、はぼ同一のT/C値(P
2S5に対して166チ対1(]co)を与える。have identical T/C values (P
Give 166 chi to 1 (]co) for 2S5.
この化合物、その謂製物及び性質もキャロル・ダブリュ
・モシャー、ヘレン・ワイ・ウー、アラン・エフ・フジ
ワラ、及びニドワード・エム・アクトン共著“エンハン
スト・アンティチューマー・プロパーティーズ・オブ・
3’−(4−モルホリニル)・アンド・3’−(4−メ
トキシ−1−ピペリジニル)デリバティブズ・オブ・3
′−デアミノダウノルビシン1.ジェイ・メディシナル
・ケム。This compound, its so-called products, and properties are also described in “Enhanced Antibiotics Properties of Enhanced Antibiotics” by Carol W. Mosher, Helen Wai Wu, Alan F. Fujiwara, and Nidward M. Acton.
3'-(4-morpholinyl) and 3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of 3
'-Deaminodaunorubicin 1. Jay Medicinal Chem.
25巻、18〜24負、1982年(”Enhanco
dAnLitumor PropsrLiea ol’
3’ −(4−Morpholi−nyl ) an
d 3’ −(4−MeLboxy −1−Piper
idi −nyl ) DerivaLives of
3’ −Deaminodaunorbicin”仁
」鎖国(廿−!」ハ仲、、ひ、pp−1s−24(19
82)by Carol W、 Mo5har、 He
1sn Y Wu、 A11an N。Volume 25, 18-24 negative, 1982 (“Enhanco
dAnLitumor PropsrLiea ol'
3'-(4-Morpholi-nyl) an
d3'-(4-MeLboxy-1-Piper
idi-nyl) DerivaLives of
3' -Deaminodaunorbicin”ren” Isolation (廿-!) Ha Naka,,hi,pp-1s-24 (19
82) by Carol W, Mo5har, He
1sn Y Wu, A11an N.
Fujiwara and Edward M、 Ac
ton )に開示されている。Fujiwara and Edward M, Ac
ton).
新規な半合成アントラサイクリン誘導体を合成するため
の一般的な還元的アルキル化方法は、ジー・エル・l・
ング、エイチ・ワイ・ウー、ティー・エイチ・スミス及
びディー・ダブリュ・ヘンリー共著6アドリアマイシン
・アナログズ・3・シンセシス・オプ・N−アルキレイ
テド・アンドラサイクリンズ・クイズ・エンハンスト・
エフイカシー・アンド・リデュースト・カーディオドキ
シシティ”、ジエイ・メディシナル・ケム、22巻、9
12〜91.8頁、1979年(”Adriamyoi
n Analogll。A general reductive alkylation method for the synthesis of novel semisynthetic anthracycline derivatives was described by G.L.L.
Ng, H.W.W., T.H. Smith, and D.W. Henry, 6 Adriamycin Analogs 3. Synthesis Op. N-Alkylated Andhracyclines Quiz Enhanced.
“Efficacy and Reduce Cardiodoxicity”, J Medicinal Chem, Vol. 22, 9.
12-91.8, 1979 (“Adriamyoi
n Analogll.
3、5yntbesis orN −Alkylate
d AnthracyclinesWith Enha
nced Efricasy and Redt+eo
d Cardio −Toxicity″’、 J、
Mediすnal Chom、、 22. pp
、912 ’−918(1979)by G、
L、 Tong、 I(、Y、 Wu、 T。3.5yntbesis orN-Alkylate
d AnthracyclinesWith Enha
nced Efricasy and Redt+eo
d Cardio-Toxicity'', J.
Medical Chom, 22. pp
, 912'-918 (1979) by G,
L., Tong, I., Y., Wu, T.
H,Sm1th arid D、 W、 Henry
)に記載されている。H, Sm1th arid D, W, Henry
)It is described in.
この従来技術の主旨が文献によってことに詳糺1に述べ
C)れている。The gist of this prior art is described in particular detail in the literature.
新規なダウノルビシン及びドキソルビシン誘導体の群が
見出された。これらの化合物は、次式I:
υ
(式中、Rは、ダ1ンノルビシン訪28.体の場合には
co−cr■、もしくは CHOH−CH,又はトキ
ソルヒシ7@導体(f)JM合ニハCo−CH20Hモ
l、(i、i Cll0H−CI20Hで9 ’)
: Xは0又はN+i でs、!t;Aはシアノ基(C
N)又は水素原子のいずれがであるが、但し、Xが0の
ときAはシアノ基である)で示される。Aが水素原子の
とき、これらの化合物は酸付加塩としても存在できる。A new group of daunorubicin and doxorubicin derivatives has been discovered. These compounds have the following formula: -CH20H mol, (i, i 9' in Cll0H-CI20H)
: X is 0 or N+i and s,! t; A is a cyano group (C
(N) or a hydrogen atom, provided that when X is 0, A is a cyano group). When A is a hydrogen atom, these compounds can also exist as acid addition salts.
これらの塩は本発明の付加的な性質である。These salts are an additional feature of this invention.
別の広範な観点では、本発明は、類似したダウノルビシ
ン及びドキソルビシンに効果的な技術である1又はそれ
以上の変換によって形成されるこれらの化合物の誘導体
を提供する。このような変換は、R基の変換、4位メト
キシ基の除去、4′−炭素置換基の変換、Aの変換及び
モルホリニル環の置換を包含する。これらの種々の誘導
体化によって包含される化合物は、一般的にダウノルビ
シン及びドキソルビシン型物質のモルホリニル誘導体又
はモルホリニル誘導体の類縁体として分類され、次式l
:
(式中、Rは、単なるダウノルビシン誘導体ノ場合には
一〇〇−CH,又は −CHoH−CH5:単なるドキ
ソルビシン誘導体の場合には −Co−CH20H又は
−CHoH−CH,OH:水酸基; CH2CH3等
の炭素数1〜3のアルキル基; −CM、−OH又は
−CH,−CH,−OH等の炭素数1〜3の末端ヒドロ
キシアルキル基;例えば、−Co−CHpOAo 、
−Co−CH!−0Bz 、 −Co−CH,−0P
r。In another broad aspect, the invention provides derivatives of these compounds formed by one or more transformations that are effective techniques for the similar daunorubicin and doxorubicin. Such transformations include transformation of the R group, removal of the 4-position methoxy group, transformation of the 4'-carbon substituent, transformation of A, and substitution of the morpholinyl ring. The compounds encompassed by these various derivatizations are generally classified as morpholinyl derivatives or analogs of morpholinyl derivatives of daunorubicin and doxorubicin type substances and have the following formula l
: (wherein, R is 100-CH in the case of a simple daunorubicin derivative, or -CHoH-CH5: -Co-CH20H or -CHoH-CH,OH in the case of a simple doxorubicin derivative; hydroxyl group; CH2CH3, etc. an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; -CM, -OH or
A terminal hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as -CH, -CH, -OH; for example, -Co-CHpOAo,
-Co-CH! -0Bz, -Co-CH, -0P
r.
−Co−CH2−OGL 、 −CI(OAc)−CH
2−OAc +、−CH(OBg)−CH!OBg。-Co-CH2-OGL, -CI(OAc)-CH
2-OAc +, -CH(OBg)-CH! OBg.
−CI(OA c)CH、及び −CH(OBz) C
H,等の酢酸エステル(−OAc)、プロピオン酸エス
テル(−0Pr)、安息香酸エステル(−QBz)及び
グリコール酸エステル(−0−Gt)を包含する −〇
〇−CM、OH,−CHoH−CHtOH及び−CHo
T(−CH,の炭素数2〜7の有機酸を用いたエステル
及びジエステル; −CH(OCH,)−CH3゜−C
o−CH,0−CH,、−Co−CH20−C2H,、
−Co−CH,O−C,H,等の−Co−CH,OH、
−CHoI(−CH8及び−CHoH−CH、OHの1
又はそれ以上の水酸基の炭素数1〜6のアルキル又は了
り−ルエーテル置換基;及び−C(NOH)−CHs
。-CI(OAc)CH, and -CH(OBz)C
-〇〇-CM, OH, -CHoH-, including acetate ester (-OAc), propionate ester (-0Pr), benzoate ester (-QBz), and glycolate ester (-0-Gt) such as H, CHtOH and -CHO
Esters and diesters of T(-CH, using organic acids having 2 to 7 carbon atoms; -CH(OCH,)-CH3゜-C
o-CH, 0-CH,, -Co-CH20-C2H,,
-Co-CH,OH, such as -Co-CH,OC,H,
-CHoI (-CH8 and -CHoH-CH, 1 of OH
or more hydroxyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl ether substituent; and -C(NOH)-CHs
.
−C(NNHBz) CH3,−C(lOcf(、)−
CH,、−C(NOH)−CH,OH。-C(NNHBz) CH3, -C(lOcf(,)-
CH,, -C(NOH)-CH,OH.
−C(NOCH,) −CH,OH及び −C(NNH
B z) −s CH,OH等の−Co−CH1又は
−Co−CH20Hの 13−ケトイミン銹導体であり
;Yは通常メトキシ基(−0CH3) であるが水素
原子であってもよく、Xは=0又は=NHであり;R′
及びR″は、互いに水素原子で他方が水酸基(すなわち
、R′又はR“のいずれかが水酸基で他方が水素原子)
、両者が水素原子又はR′が0−メトキシ基でR″が水
素原子であり; Aは上述したようにシアノ基(−C:
N )及び水素原子から選ばれ、Aが水素原子のとき
、これらの化合物は酸付加塩としても存在でき;2は酸
素原子、イルキル基)又は−CH,−であり、Zが−C
H,−又はで示される。-C(NOCH,) -CH,OH and -C(NNH
B z) -s CH, OH, etc. -Co-CH1 or
-Co-CH20H is a 13-ketoimine conductor; Y is usually a methoxy group (-0CH3), but may be a hydrogen atom, and X is =0 or =NH; R'
and R'' are each a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group (that is, either R' or R'' is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom)
, both are hydrogen atoms, or R' is an 0-methoxy group and R'' is a hydrogen atom; A is a cyano group (-C:
N ) and a hydrogen atom, and when A is a hydrogen atom, these compounds can also exist as acid addition salts; 2 is an oxygen atom, an ylkyl group) or -CH,-, and Z is -C
Indicated by H, - or.
式■の化合物の合成
この化合物の合成は、次式:
(式中、R,R’、 I(” 、 X及びYは前記と同
じ意味を有する。)
の構造の公知のダウノルビシン、ドキソルビシン及びそ
の類・縁体を、混合水性極性有機媒体中で、次式:
の構造の化合物又はその好適な先駆物質と反応させ、そ
の反応をアルカリ金属シアノボロハイドライド等のシア
ノポロハイドライド塩の存在下で行ない、かつ目的物質
をそれ自体公知の方法で単離、精製することを特斂とす
るにれらの化合物は、既知の抗ガン剤、ダウノルビシン
及びドキソルビシン(アドリアマイシン)に関連し、化
学的合成及び誘導体化技術によってそれらから合成され
、かつ癌に対して活性な薬剤である。これらの化合物は
、2つの有利なかつ要望された特性すなわち高抗腫瘍効
呆及び低投与要求量を合わせ持っているようである。こ
のよりにこ才1らの化合物は、先に開示した物質と比較
して、心事性等の投与址に関連した副作用を減少させる
という高い効果を保証する。Synthesis of the compound of formula (1) The synthesis of this compound is carried out using known daunorubicin, doxorubicin and its or a suitable precursor thereof, in a mixed aqueous polar organic medium, and the reaction is carried out in the presence of a cyanopolohydride salt, such as an alkali metal cyanoborohydride. These compounds are related to the known anticancer drugs daunorubicin and doxorubicin (adriamycin), and are characterized by the isolation and purification of the target substance by methods known per se. These compounds appear to combine two advantageous and desired properties: high antitumor efficacy and low dosage requirements. Compared to the previously disclosed substances, the compound of Nikosai et al. thus guarantees a high efficacy in reducing side effects related to the administration site, such as psychotic effects.
別の観点では、本発明は、これらの新規な蒋専体を含有
する製剤とともに、治療が必要とされる哺乳動物にその
ような製剤を投与することによって哺乳動物の癌を処理
する方法をも提供する。In another aspect, the present invention also provides formulations containing these novel Chiang Sentai as well as methods of treating cancer in a mammal by administering such formulations to a mammal in need of treatment. .
本発明はイミノダウノルビシン、イミノドキソルビシン
のモルポリニル誘導体及びそれらの薬学上許容される塩
並びにダウノルビシン、ドキソルビシン、イミノダウノ
ルビシン及びイミノドギソルビシンのシアノモルポリニ
ル%8 L’; 体’c m 供t ル、、これ0の化
合物を第1表に示すっ
第1表
NH1(CO−CH,3’−デアミ/ −3’ −(4
〃−モルポリニル)−5−イミノダウノルビシ
ン及びその菜学−ト許イtされる塩
NIT HCFIOII−CH113’−デアミ、ノ
ー3’−(4″−モルホリニル)−13−ジヒドロ−5
−イミノダウノルビシン及びその薬
学上許容さtする塩
NT−+ HC0−CH20H3’−デアミ/ −3
’ −(、i″−モルホリニル)−5−イミノドキソル
ビシ
ン及び薬学上許容される塩
NHI(CHOIi−CI(20113’−デアミ/
−3’ −(4″−モルホリニル)−13−ジヒドロ−
5−イ
ミノドキソルビシン及び薬学上許容
される1盆
OCN Co−CH,3’−デアミノ〜3′−(3
″−シアノ−4″−モルーj−リニル)ダ1ンノルピシ
ン
OCN CHOH−CH,3’−デーfミ/ −3
’ −(3″−シフ/−4″−モルホリニル)−13−
ジ
ヒドロダウノルビシン
OCN Co−CH20H3’−デアミノ−3’−
(3″−シアノー4″−
ビシン
O CN CHOH−CTT20H 3’−
デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホリニル
)− 13−ジヒドロドキソルビシン
NH CN Co−CH33’−デアミノ−3’
− (3″−シアノ−4″−モルポリニル)−5−イ
ミ
ノダウノルビシン
NH CN CHOH−CH, 3’−デ
アミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルポリニル)
−13−ジヒ
ドロ−5−イミノダウノルビシン
NH CN Co−Cl,、OH 3’−
デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″ モルホリニル
)−5−イミノ
ドキソルビシン
NH CN CHOIf−CH,OH 3’−
デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホリニル
)−13−ジヒ
ドロ−5−イミノドキソルビシン
これらの物質のうち、5つが、抗腫瘍剤として優れた活
性を有していることから好ましい。これらは、
3′−デアミノ−3′−(3“−シアノー4″−ドキソ
ルビシン
3′−デアミノ−3’−(3”−シアノ−4“−モルホ
リニル)=13−ジヒドロドキソルビシン
3′−デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル)ダウノルビシン
3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル)−13−ジヒドロダウノルビシン及び
3′−デアミノ−3’−(、’4″ーモルホリニル)−
5−イミノドキソルビシン
である。これらの5つの物質の中でも最初のものが最も
好捷しい物質である、
第1表に掲げられた本発明の最初の4つの化合物は、同
表に示された遊離のままの塩基であってもよく、あるい
はこれらの塩基の薬学上許容される酸伺加塩でもよい。The present invention provides iminodaunorubicin, molporinyl derivatives of iminodoxorubicin and pharmaceutically acceptable salts thereof, and cyanomolporinyl %8L'; , the compounds of this 0 are shown in Table 1.
〃-Morporinyl)-5-iminodaunorubicin and its pharmaceutically acceptable salts NIT HCFIOII-CH113'-deami, 3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydro-5-iminodaunorubicin and its Pharmaceutically acceptable salt NT-+ HC0-CH20H3'-deami/-3
'-(,i''-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin and the pharmaceutically acceptable salt NHI (CHOIi-CI(20113'-deami/
-3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydro-
5-Iminodoxorubicin and pharmaceutically acceptable OCN Co-CH,3'-deamino~3'-(3
″-cyano-4″-mol-j-linyl)dannorpicin OCN CHOH-CH,3'-defmi/-3
'-(3''-Schiff/-4''-morpholinyl)-13-
Dihydrodaunorubicin OCN Co-CH20H3'-deamino-3'-
(3″-Cyano4″- Bicine O CN CHOH-CTT20H 3′-
Deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicinNH CN Co-CH33'-deamino-3'
- (3″-cyano-4″-molporinyl)-5-iminodaunorubicin NH CN CHOH-CH, 3′-deamino-3′-(3″-cyano-4″-molporinyl)
-13-dihydro-5-iminodaunorubicin NH CN Co-Cl,, OH 3'-
Deamino-3'-(3''-cyano-4''morpholinyl)-5-iminodoxorubicinNH CN CHOIf-CH,OH 3'-
Deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydro-5-iminodoxorubicin Among these substances, five are preferred because they have excellent activity as antitumor agents. These are: 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-doxorubicin 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)=13-dihydrodoxorubicin 3'-deamino-3 '-(3''-cyano-4''-morpholinyl)daunorubicin 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin and 3'-deamino-3'-(,' 4″-morpholinyl)-
5-Iminodoxorubicin. Of these five substances, the first being the most preferred, the first four compounds of the invention listed in Table 1 are the free bases shown in the same table. Alternatively, pharmaceutically acceptable acid addition salts of these bases may be used.
この酸付加塩は、水及び水−アルカノールもしくは水−
アルカンジオール等の水性混合溶媒に可溶であるという
利点を有する。The acid addition salts include water and water-alkanol or water-
It has the advantage of being soluble in aqueous mixed solvents such as alkanediols.
これらの混合浴媒の具体例としては、水−プロピレンク
リコール、水−エタノール、水−エチレングリコール、
食塩水、能の独々の注射可IJヒな水性媒体等が挙げら
れる。、これらの遊離塩基は、クロロホルム−メチレン
クロライド、クロロホルム−メタノール混合溶我等の移
住の小さい有機溶媒に 。Specific examples of these mixed bath media include water-propylene glycol, water-ethanol, water-ethylene glycol,
Examples include saline, proprietary injectable aqueous media, and the like. However, these free bases can be used in organic solvents with low migration such as chloroform-methylene chloride and chloroform-methanol mixed solutions.
可溶である1,これらを愁z蜀液として用いてもよい。1, which are soluble, may be used as a liquid.
上記塩は、遊離塩基と薬学」二許答される酸との酸付加
生成物である。”薬学上許容される酸とは、毒性がなく
、薬学的生成物に一般的に使用されるものである。これ
らの酸の貝一体側としては、塩酸、臭化木葉酸、硫酸、
リン酸等の無機酸;例えば酢酸、グリコール酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、オキンリンコ酸、酒石酸、クエン酸及
びザリチル酸等のカルボン酸及び例えばメタンスルホン
酸、P−トルエンスルポン酸等の有機スルホン酸等の有
機酸等が挙げられる。】又はぞれ」3ノ、上の遊離塩基
と1又はそれv上の酸との伺加均の混合物として、2又
はそれ以」二の酸の混合物を用いてもよい。The above salts are acid addition products of the free base and a pharmaceutically acceptable acid. “Pharmaceutically acceptable acids are those that are non-toxic and commonly used in pharmaceutical products.
Inorganic acids such as phosphoric acid; carboxylic acids such as acetic acid, glycolic acid, maleic acid, malic acid, ochinlinchoic acid, tartaric acid, citric acid and salicylic acid; and organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. Examples include organic acids such as. Alternatively, mixtures of two or more acids may be used, such as a mixture of three or more free bases and one or more acids.
容易かつ迅速な溶解性が得られることから、塩酸及び臭
化水素Fg’2句加塩が好ましい,。Hydrochloric acid and hydrogen bromide Fg'2 salt addition are preferred because they provide easy and rapid solubility.
前述したように、これらの化合物は訪導体として存在し
てもよい3、これらの誘画体は、化合物の溶解度を増大
するように又は化合物の他の物性を変えるように形成さ
れる。As previously mentioned, these compounds may exist as conductors,3 and these inducers are formed to increase the solubility of the compounds or to alter other physical properties of the compounds.
本発明のいくつかの好捷しい化合物の合成これらの化合
物は以下の一般的な方法に従って合成される。、
壕ず、市販のダウノルビシン又はドキソルビシン(酸伺
加塩として)を還元的なアルギル化条件下 2 、2/
−オキシジアセクールアルデヒド、により4つの基本的
な成分を含有する混合生成物が得られる。ダウノルビシ
ンの場合には、これらの成分は、
3′−デアミノ−3′−(4″−モルポリニル)ダウノ
ルビシン、
3′−デアミノ−3’−(s″−モルホリニル)−13
−ジヒドロダウノルビシン、
3′−デアミノ−3’−(3″−シアノー4″−モルホ
リニル)ダウノルビシン 及び
3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル) −13−ジヒドロダウノルビシン である。Synthesis of Some Preferred Compounds of the Invention These compounds are synthesized according to the following general methods. , commercially available daunorubicin or doxorubicin (as an acid salt) under reductive algylation conditions 2, 2/
-oxydiasecualdehyde, resulting in a mixed product containing four basic components. In the case of daunorubicin, these components are: 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)daunorubicin, 3'-deamino-3'-(s''-morpholinyl)-13
-dihydrodaunorubicin, 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)daunorubicin and 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin. .
ドキソルビシンの場合には、反応生成物は、3′−デア
ミノ−3′−(4″−モルホリニル)ドキソルビシン、
3′−デアミノ−3’−(4″−モルホリニル)−+3
−ジヒドロドキソルビシン、
3′−デアミ、ノー3’−(3″−シアノ−4″−モル
ポリニル)ドキソルビシン 及び
゛3′−デアミノー3′−(31−シアノ−・1″−モ
ルホリニル)−1:>−ジヒドロドキソルビシンを含有
する。In the case of doxorubicin, the reaction products are 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)doxorubicin, 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-+3
-dihydrodoxorubicin, 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)doxorubicin and '3'-deamino-3'-(31-cyano-.1''-morpholinyl)-1:>- Contains dihydrodoxorubicin.
2.2’−オギンジアセタールアルデヒドは、フィール
ドら、ベルギー国特許第655,436号の方法にJ:
って2 、2r−オギシジアセタール了ルデヒドービス
(ジエチルアセタール)、
−ら、カーボハイドレート・リザーチ、!7巻、299
頁、1968年(Barry、 et al、 (1:
arltohydrateR08earcl+、 7.
299 (19fi 8 ))の方法およびグリーンペ
ルグら、カーボハイドレート・リサーチ。2.2'-Oggin diacetaldehyde was prepared according to the method of Field et al., Belgian Patent No. 655,436 J:
2, 2r-Ogishidiacetal, Rdehydobis (diethyl acetal), -, Carbohydrate Research,! Volume 7, 299
Page, 1968 (Barry, et al, (1:
arltohydrateR08earcl+, 7.
299 (19fi 8 )) and Greenpelg et al., Carbohydrate Research.
第35巻、195頁、1974年(Greanberg
、 eta l、 (ニーa、r−b−o、q+7−d
、raLe l’(eg−oarQ+、 35. +
95 (1974))の方法による1、4−アンハイド
ロエリスリトール、できる1、
還元的アルキル化は、例えばリートリウム又はカリウム
ノアノボロバイドライド等のアルカリ金属シアノボロ・
・イドライド等の還元剤の存在下、一般に約1・117
で水−アセトニトリル等の混合水性極性不機媒や18中
で過;1111のジアルデヒドを用いて行なうことがで
きる。これは11ZIi+2的容易な反応であり、通當
室温で1時間」ヲ、内に完了できる。諒元的アルギル化
−−実施例に示さtており、前述した米国特許第4,3
QI、2.77壮及び、ジェーイ・メディシナル・ケム
、第25巻、18−24頁、1982年(J、 Med
icinal C1+e+n、、 25 、 pp
18−24 (1982))にも示されている。Volume 35, page 195, 1974 (Greenberg
, etal, (nee a, r-bo-o, q+7-d
, raLe l'(eg-oarQ+, 35. +
95 (1974)), the reductive alkylation of 1,4-anhydroerythritol can be carried out using alkali metal cyanoborohydrides such as lithium or potassium noanoborobide.
・In the presence of a reducing agent such as idlide, generally about 1.117
This can be carried out using a mixed aqueous polar inorganic medium such as water-acetonitrile or a dialdehyde of 1111% in 18%. This is a 11ZIi+2 easy reaction and can typically be completed within 1 hour at room temperature. Synthetic algylation--as shown in the examples and described in U.S. Pat. No. 4,3 above.
QI, 2.77 So and J. Med., Vol. 25, pp. 18-24, 1982 (J, Med
icinal C1+e+n,, 25, pp
18-24 (1982)).
混合反応生成物の調製は、目的の単離及び分離を行なう
いかなる方法によって実施してもよい。Preparation of the mixed reaction product may be carried out by any method that provides the desired isolation and separation.
反応生成物の酸抽出は、酸によシ抽出可能なシアン基で
置換されていガい物質を酸不溶性のシアノ基置換物質か
ら分離することが効果的である。次に得られた一対の物
質を、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー又は薄層高速液体クロマトグラフィー等の種々のク
ロマトグラフィー法によって個々の化合物に分離するこ
とができる。Acid extraction of the reaction product is effective in separating acid-extractable cyano group-substituted substances from acid-insoluble cyano group-substituted substances. The pair of substances obtained can then be separated into individual compounds by various chromatographic methods such as thin layer chromatography, column chromatography, or thin layer high performance liquid chromatography.
5−イミノ化合物は、上述した、ジエイ・メデイシナル
・ケム、第24巻、669頁、1981年に開示された
方法を用いて、単離した5〜オキソ化合物から容易かつ
直接に合成できる。この方法では、5−オギソ物質を一
り5℃〜→−25℃の好適な温度で約05〜約100時
間、低温の過剰なアルコール性アンモニアと接触させる
。3′−テアミノ−3’−(4″−モルホリニル)ドキ
ソルビシン及び3′−デアミノ−3’−(3”−シアノ
−4″−モルホリニル)ドキソルビシンの場合には、ア
ンモニ子処理の前に14位炭素の水酸ノI、を保護する
必要がちる3、ある弱酸に対1〜て不安定な保護基も使
用できる。製薬化学において広範に用いるためには、メ
トギシートリチル基が好ましい保護基である。The 5-imino compound can be easily and directly synthesized from the isolated 5-oxo compound using the method disclosed in the above-mentioned J. Med. Medicinal Chem, Vol. 24, p. 669, 1981. In this method, the 5-ogiso material is contacted with cold excess alcoholic ammonia for about 0.5 to about 100 hours at a suitable temperature of 5°C to -25°C. In the case of 3′-theamino-3′-(4″-morpholinyl)doxorubicin and 3′-deamino-3′-(3″-cyano-4″-morpholinyl)doxorubicin, the 14th carbon position was Protecting groups that are unstable to certain weak acids can also be used.For widespread use in pharmaceutical chemistry, the methoxytrityl group is the preferred protecting group. be.
:つ′−デアミノー3′−(4″−モルホリニル)ドキ
ソルビシン又は3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ
−4″−化ルオリニル)ドキソルビシンを室温付近で過
剰のp−アニシルクロロジフェニルメタンテ処理するこ
とによりトリチル基を導入できる。アンモニアとの反応
が完了した後、酢酸又は冷トリフルオロ酢酸水浴液等の
酸と接触させて、再び14−水1’[12R,’;に戻
すことができる。: 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)doxorubicin or 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-lyolinyl)doxorubicin was added to excess p-anisylchlorodiphenylmethante at around room temperature. A trityl group can be introduced by treatment. After the reaction with ammonia is completed, it can be returned to 14-water 1'[12R,'; by contacting with an acid such as acetic acid or a cold trifluoroacetic acid water bath solution. can.
誘導体及びう」゛1縁体
加うるに、本発明は前述した12の基本化合物の誘導体
及び類縁体を提供する3、弐Hに示されているように、
これらの誘導体には、基本化合物の1又はそれ以上の下
記変慎体が含壕れている。In addition to derivatives and analogs, the present invention provides derivatives and analogs of the 12 basic compounds mentioned above.
These derivatives include one or more of the following variants of the basic compound.
a、 Rで表される1又はそれり上のいかなる水酸基
も、アルカン酸、オギシアルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸及び安息香酸を含む炭素数2〜7の有機酸のエステ
ルとして存在できる。この変換により第2表に示されて
いるようなR基とされる9゜第2表
エステルR
酸 ニスデルR
酢 酸 −Co−(’:H2−0−C
OCH。Any one or more hydroxyl groups represented by a, R can be present as esters of organic acids having 2 to 7 carbon atoms, including alkanoic acids, oxyalkanoic acids, hydroxyalkanoic acids and benzoic acids. This conversion results in an R group as shown in Table 2.
OCH.
−CH(OCOCR,)−CH2−0−COCH。-CH(OCOCR,)-CH2-0-COCH.
−CH(OCOCH,)−CI−120H−CH(OC
OCH,)−Ck(。-CH(OCOCH,)-CI-120H-CH(OC
OCH,)-Ck(.
プロピオ7p −Co−CH,−0,−CO
CJ%。Propio7p -Co-CH, -0, -CO
CJ%.
−CH(0COC2H,)−CH,−0−COC2H。-CH(0COC2H,)-CH, -0-COC2H.
−CI(OCOC,H,)−CH。-CI(OCOC,H,)-CH.
グリコ−ル(4’? −Co−CTC,−0−
COCH,0H−CI (0COCH20i()−CH
,−0COCH2011−cl[ococ)y、 0H
)−CH5安息香i’a −Co−(!:H,”−
0−COC6H。Glycol (4'? -Co-CTC, -0-
COCH,0H-CI (0COCH20i()-CH
, -0COCH2011-cl[ococ)y, 0H
)-CH5benzoin i'a -Co-(!:H,”-
0-COC6H.
−CTr(0COC1lH,)−CH,−0COC6H
。-CTr(0COC1lH,)-CH, -0COC6H
.
−CH(0COC,H,)−CH。-CH(0COC,H,)-CH.
Hooc−cI((oc2It、)、、atp −G
o−CH2−0−COCH(QC2H,、)2のさらに
複雑な酸 ate。Hooc-cI((oc2It,),, atp-G
The more complex acid ate of o-CH2-0-COCH(QC2H,,)2.
アルカモーネら、ジェイ・メディシナル・ケム第17巻
、335頁1974年(Arcamona at al
JoMedicinal Chem、、 17 、3
35 (1974))及びマラk (Mara+ )ら
、ヘルギー国特許第848,219号(1977年5月
10日)に記載されたドキソルビシンのこのようなエス
テルは、ここに記載されている還元的アルキル化法によ
って本発明の化合物の対応するエステル誘導体に容易に
変換できる。Arcamone et al., J Medicinal Chem Vol. 17, p. 335, 1974 (Arcamona at al.
JoMedicinal Chem,, 17, 3
35 (1974)) and Mara+ et al., Helgie Patent No. 848,219 (May 10, 1977). The compounds of the present invention can be easily converted into the corresponding ester derivatives by the chemical reaction method.
b、 Rで表わされるlまたはそれ以上のいがなる水
酸基も、エーテル、特に炭素数1〜6のアルキルエーテ
ル又は炭素数約6〜7アリールエーテルとして存在でき
る。代表的な°゛エーテル″R単位が第3表に示されて
いる。The l or more hydroxyl groups represented by b, R can also be present as ethers, especially alkyl ethers having 1 to 6 carbon atoms or aryl ethers having about 6 to 7 carbon atoms. Representative "ether" R units are shown in Table 3.
第3表
エーテルR
メチルエーテ/l/ −Co−CH,−0CH
3−C)[(OH) −CH2−0CH。Table 3 Ether R Methyl ether/l/ -Co-CH, -0CH
3-C) [(OH) -CH2-0CH.
エチルx −ア/l/ −CO−CH2−0C
2H。Ethyl x -a/l/ -CO-CH2-0C
2H.
−CH(OH)−C)% −QC2H。-CH(OH)-C)% -QC2H.
ブチルエーテル−Co−CH2QC,H。Butyl ether-Co-CH2QC,H.
フェニルエーテル −Co−CH2−0−C,H。Phenyl ether -Co-CH2-0-C,H.
−CH(OH)−CH2−QC6H。-CH(OH)-CH2-QC6H.
ドキソルビシンのようような 14−ニスデルはマシら
、■・ファーマコ・ニド・サイ、第34巻、907頁1
979年(Maai、 fit al、 11 Fa
rmaco。Such as doxorubicin 14-Nisdel Masi et al., Pharmaco Nido Sci, Vol. 34, p. 9071
979 (Maai, fit al, 11 Fa
rmaco.
Ed、 Sci、、 リ、907 (1979))に
記載されて卦り、本発明の還元的アルキル化法の出発物
質として使用できる。Ed, Sci., Li, 907 (1979)) and can be used as a starting material for the reductive alkylation process of the present invention.
C,パ糖″壌の4′位炭素の置換基を変換できる。ドキ
ソルビシン及びダウノルビシンの4′−O−メチル錦導
体(糖単位における)を容易に得ることがテキ〔カシネ
リら、ジエイ・メディシナル・ケム。It is possible to convert the substituent at the 4' carbon position of C. Chem.
第22巻、121頁、1979年(Ca5sinell
i、 J。Volume 22, page 121, 1979 (Ca5sinell
i, J.
Me−d i c i nリ−qhe−m、、22,1
21(1979))’)、木兄 。Medicine, 22, 1
21 (1979))'), Ki-ni.
明の化合物に変B>できる。λ7.!114’j位の4
′−位における他の公知の構造変使によシ、有用な薬学
的性質を示すドキソルビシンとダウノルビシンの4′〜
デオキシ(OHなし)及び4′−エピ(OH上方)誘導
体〔スアラトら、カーボハイドレート・リス。It can be transformed into a bright compound. λ7. ! 114'j position 4
Due to other known structural variations at the '-position, the 4'-
Deoxy (no OH) and 4'-epi (over OH) derivatives [Suarato et al., Carbohydrate Lys.
98巻、1981年(5uarato、 eむa l
、 (:albohydriLaR6893、c乙(1
981)) :] が得られる。これらの化合物は還元
的アルキル化法によって本発明の対応する化合物に容易
に変換できる。Volume 98, 1981
, (:albohydriLaR6893, c Otsu (1
981)) :] is obtained. These compounds can be easily converted to the corresponding compounds of the invention by reductive alkylation methods.
d、 ドキソルビシンとダウノルビシンの・1−デメト
キシ類縁体(アグリコンのA−壌にCH,Oなし)にl
容易にイ4=)ることができ〔アルカモーネラ、キヤ、
ンサー ・テスト・リボーツ、60巻、829頁、19
76年(Arcamone、 at at、 Canc
er Te5t Rpts、。d. 1-demethoxy analogues of doxorubicin and daunorubicin (without CH, O in the A-base of the aglycone)
It can be easily done [Alcamonera, Kiya,
Sir Test Revotes, Volume 60, Page 829, 19
1976 (Arcamone, at at, Canc
er Te5t Rpts,.
60.829頁(1976))及び西独特許第2,65
2゜391号(1!177年5月26日)〕、又 本発
明の化合物に変換できる。60.829 pages (1976)) and West German Patent No. 2,65
2゜391 (May 26, 177)], and can also be converted into the compounds of the present invention.
e、ダウノルビシンとドキソルビシンのR単位のカルボ
ニル基(g)を、ケトンをオキシム、ヒ表に代表的なケ
トイミンRが示されている。e, the carbonyl group (g) of the R unit of daunorubicin and doxorubicin, the ketone as oxime, and the typical ketoimines R are shown in the table.
第4表 ケトイミンR −〇(NOH)−CH,0H −C(NOH)−CI(。Table 4 Ketoimine R -〇(NOH)-CH,0H -C(NOH)-CI(.
−C(N0CH5) −CH,OH
−〇(NOCH,)−CH5
−C(NNHCOC6)(5)−CH,0H−C(NN
HCOC,H,)−CH3
−〇 (NNHCONH2)CH20H−C(NNHC
ONH,)−CH3等
これらの13−ケトイミンR物質は上述した還元的アル
キル化によって本発明の化合物に容易に変換できる。-C(N0CH5) -CH,OH -〇(NOCH,)-CH5 -C(NNHCOC6)(5)-CH,0H-C(NN
HCOC,H,)-CH3-〇 (NNHCONH2)CH20H-C(NNHC
These 13-ketoimine R substances such as ONH, )-CH3 can be easily converted to the compounds of the present invention by reductive alkylation as described above.
f、R単位は、カルボニル基を除いて単純化し、第5表
に示された簡単な水酸基R単位にすることができる。The f,R unit can be simplified by removing the carbonyl group and become the simple hydroxyl R unit shown in Table 5.
第5表
純ヒされたR
OH
CH20H
−C2H,OH
これらのダウノルビシンとドキソルビシン物質は、ペン
フ(Panoo )ら、西独特許第2757057号(
1978年7月7日)及び ペンフら、ジエイ・アンテ
ィバイオティクス、30巻、764頁、1977年(P
enco、 et al、 J、Antjbiotia
s、 30ニア64(1977))に示されており、還
元的アルキル化Iよって本発明の化合物に変換される。Table 5 Pure ROH CH20H -C2H,OH These daunorubicin and doxorubicin substances are described by Panoo et al., German Patent No. 2757057 (
(July 7, 1978) and Penff et al., J. Antibiotics, Vol. 30, p. 764, 1977 (P.
enco, et al., J.Antjbiotia
s, 30 Neer 64 (1977)) and are converted to the compounds of the invention by reductive alkylation I.
g、2−シ”−f/ピペリジ/ (Z−CH,) 及U
2− シアノ−4−メトキシピペリジノ(Z=CHO
CH3) (式n):これらのダウノルビシンとドキソ
ルビシンのピペリジノ誘導体が米国特許に記載されてい
る。g, 2-C”-f/piperidi/ (Z-CH,) and U
2-cyano-4-methoxypiperidino (Z=CHO
CH3) (Formula n): These piperidino derivatives of daunorubicin and doxorubicin are described in US patents.
0 CH。0 CH.
対応する2−シアノ−1−ピペリジニル誘導体は、ジク
ロロメタン溶液中、上記化合物をメタクロロ過安息香酸
でN−オキシドに変換し、次いでシアン化物イオンの存
在下、トリフルオロ酢酸無水物でN−オキシドを転位(
ポロノフスキーーボーシャーーハツサン)せしめること
により合成できる。The corresponding 2-cyano-1-piperidinyl derivatives are obtained by converting the above compound to the N-oxide with metachloroperbenzoic acid in dichloromethane solution and then rearranging the N-oxide with trifluoroacetic anhydride in the presence of cyanide ions. (
It can be synthesized by the following methods.
z=−cH,又は−CH0CH3
2,2−オキシビスアセタールアルデヒドに代えて2.
2′−チオビスアセタールアルデヒド〔〇−CHCH2
5CH2Cl =O、カーボッ・イドレート・リス。z=-cH, or -CH0CH3 2, in place of 2,2-oxybisacetaldehyde.
2'-thiobisacetaldehyde [〇-CHCH2
5CH2Cl=O, Carbohydrate Lith.
110巻、195頁、1982年(−9ゾ上慰ゴ見ニー
姐。Volume 110, page 195, 1982
卸、、ユ、195(1fl+82’)))を用い、−1
を弱酸性(1+7.2に代えてpl+ 5 )とするこ
とを除き、本発明の飼元的アルギル化法をダウノルビシ
ンについて行うと、ダウノルビシンのチオモルホリノ誘
導体(A=H,式I)が得られる。この生成物は高い投
与量が必要とされるが(8q/Krに代えて50η/に
?)、マウス白血病p388 に対する活性(T/C=
169%)はドキソルビシン(T/c−160%)と同
程度である。同様に、ドキソルビシンにこの反応を適用
すると、ドキソルビシンのチオモルホリノ誘導体が形成
される3、
チオモルホリノ銹導体を除去するために、酸水溶液で水
溶性の酸塩として抽出した後、有機層に残るこれらの反
応かr)の中性〈1−放物フラクションには、ダウノル
ビシン及びドキソルビシンに対応する3−シアノ−1−
チオ−4−モルホリニル肪導体(A=CN)が含まれて
いる。Wholesale,,U,195(1fl+82'))
When the conventional algylation process of the present invention is carried out on daunorubicin, except that is made weakly acidic (pl+ 5 instead of 1+7.2), the thiomorpholino derivative of daunorubicin (A=H, formula I) is obtained. . Although this product requires a high dose (50η/ instead of 8q/Kr?), it has activity against murine leukemia p388 (T/C=
169%) is comparable to doxorubicin (T/c-160%). Similarly, when this reaction is applied to doxorubicin, thiomorpholino derivatives of doxorubicin are formed. To remove the thiomorpholino derivatives, these remain in the organic layer after extraction as water-soluble acid salts with an aqueous acid solution. The neutral <1-parabolic fraction of reaction r) contains 3-cyano-1-corresponding to daunorubicin and doxorubicin.
Contains a thio-4-morpholinyl fatty conductor (A=CN).
訪導体化方法についての上記開示のすべてが、文献によ
ってここに具体化される。All of the above disclosures regarding conductor visiting methods are hereby embodied by the literature.
本発明は以下の実施例によってさらに示されるが、こね
は本発明を説明するために示されるものであって、本発
明゛の範囲を限定するよう構成されるもので(コ々い。The invention is further illustrated by the following examples, which are presented to illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
実施例1
β′−デアミノ−3’−(3“−シアノ−4″−モルホ
リニル)ダウノルビシンの合成、単離及び同定A、モシ
ーヤーら、ジエイ・メディシナル・ケム。Example 1 Synthesis, isolation and identification of β'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)daunorubicin A, Mosiya et al., GIA Medicinal Chem.
25巻、18−24頁1982年(Mo5lier、
at al。25, pp. 18-24, 1982 (Mo5lier,
at al.
−J、 Medicinal Che、m、、 25
. pp ] 8−24 (1982))に示されてい
る3′−デアミノ−3′−モルホリノダウノルビシン・
見比水素酸塩の合成方法に続いて、3′−デアミノ−3
1−(4′J−モルホリニル)ダウノルビシン、3′−
デアミノ−3’−(r−モルホリニル)−13−ジヒド
ロダウノルビシン、3′−デアミノ−3’−(3″−シ
アノ−4″−モルホリニル)ダウノルビシン及び3′−
デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルホリニル
)−13−ジヒドロダウノルビシンを含有する和反応生
成物を合成した。この粗原料物質を、そこに示されてい
るようにcIxct、、で抽出して、4つの基本生成物
を CI■C1,相中に移行させた。O,OINのIC
4でCIC4,相を徹底抽出することにより、文献記載
のように2個の基本的なモルホリノ生成物を除去した。-J, Medicinal Che, m,, 25
.. pp] 8-24 (1982)).
Following the synthetic method of hydroxide salt, 3'-deamino-3
1-(4'J-morpholinyl)daunorubicin, 3'-
Deamino-3'-(r-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin, 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)daunorubicin and 3'-
A sum reaction product containing deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin was synthesized. This crude material was extracted with cIxct, as indicated, to transfer the four basic products into the CI■C1, phase. O, OIN IC
The two basic morpholino products were removed by exhaustive extraction of the CIC4 phase with 4 as described in the literature.
この中性生成物に富むCfIC1,をNa HCOs溶
液で洗浄した後、乾燥、蒸発した。試料を4 : 1
ノCHCl、 : CH30Hに溶解し、Waters
Ra<l1al −Pak C−18の高速液体ク
ロマトグラフィーカラムに注入し、65:35の0.0
5JpH4のクエン酸緩衝液: CH3CN溶出液によ
り2ゴ/分で溶出した。一方の物質(通常、全体の19
〜24チ)は6.1〜68分で溶出したが、他方の物質
(通常、26〜27チ)は11.9分で溶出した。UV
により254 n+nで検出した。これによると、6.
1〜68分の物質は3′−デアミノ−3′−(3″−シ
アノ−4″−モルホリニル)−13−ジヒドロダウノル
ビシンであ一1v、1t9分の物質は3′−デアミノ−
:<’ −(3”−シアノ−4″−モルホリニル)ダウ
ノルビシンであった。This neutral product-rich CfIC1, was washed with Na HCOs solution, then dried and evaporated. Sample 4:1
CHCl, dissolved in CH30H, Waters
Injected onto a high performance liquid chromatography column with Ra
Eluted with 5J pH 4 citrate buffer: CH3CN eluent at 2 go/min. one substance (usually 19 of the total
~24ch) eluted at 6.1-68 minutes, while the other material (typically 26-27ch) eluted at 11.9 minutes. UV
Detected at 254 n+n. According to this, 6.
The substance from 1 to 68 minutes is 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin, and the substance from 1t9 is 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin.
:<'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)daunorubicin.
B、更に大きいスケールで、固体副生成物5.412を
9 : ] ノCHCl3− CH,OH500−に溶
解した。B. On a larger scale, 5.412 solid by-products were dissolved in 9: ] CHCl3- CH,OH500-.
この溶液を001NのIC7(3X 100 me)、
H,0(I X 100Ine) 及び希NaHCO,
(I X 100m1)で洗浄した。との有機層を乾燥
し、蒸発乾固し、残渣を室温中0.1 ram Hyで
真空乾燥してガラス状残渣5、1 Ofを得た。なお、
水層も保存しておいた。This solution was heated to 001N IC7 (3X 100 me),
H,0(I x 100Ine) and dilute NaHCO,
(I x 100 ml). The organic layer was dried and evaporated to dryness, and the residue was vacuum dried at room temperature with 0.1 ram Hy to give a glassy residue 5,1 Of. In addition,
The aqueous layer was also saved.
C9上記Bのガラス状残渣5.09 rを4:1のCF
I、 CL、 −CH,OH50−に溶解した。この浴
液を攪拌しながら、CH3CN 30m1を滴下した。C9 Glassy residue from B above 5.09 r to 4:1 CF
I, CL, dissolved in -CH,OH50-. While stirring this bath solution, 30 ml of CH3CN was added dropwise.
得られた懸濁状溶液を蒸発乾固して4:固状残渣を得た
。この残置を暗所中CJI3CN 200−ですりつぶ
した。The resulting suspension solution was evaporated to dryness to obtain 4: solid residue. This residue was ground with CJI3CN 200- in the dark.
この不溶性固体を集め、再びCT(sCN 100 m
l ですりつぶした。この2個の液相は目的生成物を官
有し−Cいた。これらを蒸発させると、半固状残渣2、
23 !i’が得られた。This insoluble solid was collected and again subjected to CT (sCN 100 m
I ground it with l. The two liquid phases contained the desired product -C. When these are evaporated, a semi-solid residue 2,
23! i' was obtained.
D、上記Cの半固状残渣をCH2C425rnlに浴解
し、c3c、cffiで洗浄した 200〜325メ7
シ、:L IJ) Ma l 1−inckro+i
t 5ilic ARCC−7シリカゲルを充填した:
s、 ] crrr (lA径)X59mのカラムに付
した。このカラムをCH2CL2 (500me)で溶
出し、次いでCM2C4,−CH,OH(99: 1
. 1500d ; 98 : 2゜1000nr1.
’、’ !1 7 ° ’、’=
、 1. 5 0 (Ime : 9
t) 二 10,500J )で溶出した。最
初の溶出液2550mgを集めた後(I C+ n1画
分、TLCで追跡)、画分190m1!を蒸発させて生
成物0482を得た。この初期の成分を比較高速液体ク
ロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーによって
測定したところ、3′−デアミノ−3’−(3″−シ゛
アノ−4“−モルホリニル)ダウノルビシンであると後
に確認された物質と同一であった。。D. The semi-solid residue of C above was dissolved in CH2C425rnl and washed with c3c, cffi 200-325m7
:L IJ) Ma l 1-inckro+i
Filled with 5ilic ARCC-7 silica gel:
s, ] crrr (lA diameter) x 59 m column. The column was eluted with CH2CL2 (500me), then CM2C4,-CH,OH (99:1
.. 1500d; 98: 2°1000nr1.
','! 1 7 ° ','=
, 1. 5 0 (Ime: 9
t) eluted at 2 10,500 J). After collecting 2550 mg of the initial eluate (I C+ n1 fraction, followed by TLC), 190 ml of fractions! Evaporation of gave product 0482. This initial component was determined by comparative high performance liquid chromatography and thin layer chromatography to be identical to a substance later identified as 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) daunorubicin. Met. .
E、上記りの物質の試料0352をさらに暗所で5枚の
2 ttan X 20 cm X 20 tMのシリ
カゲル板を用いて2個のC1(2Ct、−CH,OH2
9: 1 の展開液によりまず精製した。用いた試料重
量の65%を含有する中心帯を切断し、溶出、ろ過、蒸
発乾固した。E. Sample 0352 of the above substance was further treated with two C1 (2Ct, -CH,OH2
It was first purified using a 9:1 developing solution. The central zone containing 65% of the sample weight used was cut, eluted, filtered and evaporated to dryness.
F、上記Eの生成物をクロマトグラフィーで中間部分か
ら回収された他の等量の精製物質と混合し、200〜4
00メツシユのシリカゲルを充填した1、 1 cm
(外径)X27mカラムを用いて最終的に精製して生成
物0.18 rを得た。このカラムをCH2CL□−E
LQAc (so : 20. 30 mg : 6
0 : 40゜30m/;40 : 60. 3omt
;2o :so、30+d)で溶出し、次いでELOA
o (175−)で溶出した。F. The product of E above is mixed with an equal amount of other purified material recovered from the middle part by chromatography, and 200-4
1.1 cm filled with 00 mesh silica gel
Final purification using a (OD)X27m column yielded 0.18 r of product. This column is CH2CL□-E
LQAc (so: 20.30 mg: 6
0: 40°30m/; 40: 60. 3omt
;2o :so, 30+d), then ELOA
o (175-).
初期の溶出液162 ml (2m1画分、TLCで追
跡)を集めた後、両分88m7!を集め蒸発させて生成
物0、15 S’を得た。After collecting 162 ml of initial eluate (2 ml fractions, tracked by TLC), 88 ml of both aliquots! were collected and evaporated to give the product 0,15S'.
この純粋物質の元素分析を行ったところ、その構造は、
360 MHzのNMRXUV、IR及びマススペクト
ル分析と同様に、3′−デアミノ−3’−(3″−シア
ノ−4″−モルホリニル)ダウノルビシンであることが
確認された。Elemental analysis of this pure substance revealed that its structure was
It was confirmed to be 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl) daunorubicin as well as NMRX UV, IR and mass spectrometry at 360 MHz.
この生成物は、ジアステレオマーの混合物として存在し
ていることが、HPLC及び360M)lzのNMR分
析によって確認された。Waters Radial−
PakC−18カラムを用い0.05MXm4のクエン
酸緩衝液−CH,CN (60: 40)により2ml
/分でHPLCを行なったところ、53:44 の比率
の2個の近接したピーク(9,6分及び102分)を示
した。この物質の360 MHzのNMRスペクトルで
は、6−Of(、1l−OH,1−H,2−H,3−H
,1’−H,7−H,9−OH,l0A−H,14−H
8及び6−■。This product was confirmed to exist as a mixture of diastereomers by HPLC and 360M) NMR analysis. Waters Radial-
2 ml with 0.05 MX m4 of citrate buffer-CH,CN (60:40) using a PakC-18 column.
HPLC run at 1/min showed two closely spaced peaks (9,6 min and 102 min) with a ratio of 53:44. The 360 MHz NMR spectrum of this material shows 6-Of(, 1l-OH, 1-H, 2-H, 3-H
, 1'-H, 7-H, 9-OH, 10A-H, 14-H
8 and 6-■.
プロトンが2つに共鳴していた。Two protons resonated.
360 Ml(z NMRCDC1,δ13.99.1
3.98(2s、 6−0H)。360 Ml(z NMRCDC1, δ13.99.1
3.98 (2s, 6-0H).
13.25.13.24(2s、 1l−OH)、 8
.02.8.00(2d、 1−H)。13.25.13.24 (2s, 1l-OH), 8
.. 02.8.00 (2d, 1-H).
7.79.7.77(2t、 2−H)、 7.40.
7.38(2d、 3−H)、 5.59゜5.56(
2d、 1’ −H’l、 5.29.5.26(2b
s、 7−H)、 4.47 。7.79.7.77 (2t, 2-H), 7.40.
7.38 (2d, 3-H), 5.59°5.56 (
2d, 1'-H'l, 5.29.5.26 (2b
s, 7-H), 4.47.
*
4.34(28,9−0H)、 4.08([1,OC
R,)、 3.97−4.07(m。*4.34(28,9-0H), 4.08([1,OC
R, ), 3.97-4.07 (m.
2″B−H,5’ −H)、 3.92 (も、 J
=12Hz 3″−H)、 3.74(m、 2”
A−H、6″El−H)、 3.68(δ8.4’H)
、 3.58(t。2″B-H, 5′-H), 3.92 (also, J
=12Hz 3"-H), 3.74(m, 2"
A-H, 6″El-H), 3.68 (δ8.4′H)
, 3.58 (t.
J=12Hz、6″A−H)、3.20(d、J=19
Hz、l0B−H’)。J=12Hz, 6″A-H), 3.20(d, J=19
Hz, 10B-H').
2.91,2.90(2d、J=19Hz、l0A−H
)、2.75−2.95(m。2.91, 2.90 (2d, J=19Hz, l0A-H
), 2.75-2.95 (m.
3’ −11)、 2.68 (rn、 5“−Hz
)、 2.43.2.42(2g、 14 H3)。3'-11), 2.68 (rn, 5"-Hz
), 2.43.2.42 (2g, 14 H3).
2.35(m、 8B−H)、 2.13(m、 8A
−H)、 1.70−2.0(m、 2’−H,)、
1.8fi*(8,4’−01−I 、 H20)、
1.37.1.36(2d。2.35 (m, 8B-H), 2.13 (m, 8A
-H), 1.70-2.0(m, 2'-H,),
1.8fi*(8,4'-01-I, H20),
1.37.1.36 (2d.
J=6.4Hz 、 6−H,)
* I)20で置換可能
マススペクトル
〔トリメチルシリル(TMS)訪導体として] 、
n176910 [M (TM b ’J、 )、 8
95 [M (TMb ) 4 M o :]、 8
83 [M (TMS)、−HCN〕、 838[M
(TMS)、L 823〔M(TMS)。J=6.4Hz, 6-H,) *I) 20 replaceable mass spectrum [as trimethylsilyl (TMS) visiting conductor],
n176910 [M (TM b 'J, ), 8
95 [M (TMb) 4 M o :], 8
83 [M (TMS), -HCN], 838 [M
(TMS), L 823 [M(TMS).
−Me)、811[:M(TMS)3HCN″l+
70aVのマススペクトルでは、m1027 に基本ピ
ーク(HCN)を示した。-Me), 811[:M(TMS)3HCN″l+
The mass spectrum at 70 aV showed a fundamental peak (HCN) at m1027.
実施例2
3′−テアミノ−3′(3〃−シアノ−4〃−モルホリ
ニル)−13−ジヒドロダウノルビシンの単離実施例1
の上記りにおける3′−デアミノ−3′−(3″−シア
ノ−4″−モルホリニル)ダウノルビシンと3′−デア
ミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルホリニル)−
13−ジヒドロダウノルビシンの混合物をクロマトグラ
フィーに付して一連の両分を得た。溶出液3460mJ
を集めた後、初めに充填した物質の12.5%を含有し
実質的単一化合物としての両分430 mlを集め蒸発
させた。この両分の化合物は、N M R及び質U分析
によって予め特定された物質の3′−デアミノ−3′−
(3″−シアノ−4″−モルホリニル)−13−ジヒド
ロダウノルビシンと同一であることが、HPI・Cによ
って確認された。Example 2 Isolation of 3'-theamino-3'(3-cyano-4-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin Example 1
3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)daunorubicin and 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-
The mixture of 13-dihydrodaunorubicin was chromatographed to give a series of fractions. Eluent 3460mJ
After collection, 430 ml of both portions containing 12.5% of the original charge and essentially a single compound were collected and evaporated. Both of these compounds are 3'-deamino-3'-
It was confirmed by HPI-C to be identical to (3″-cyano-4″-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin.
実質的に純粋な3′−デアミノ−3′−(3″−シアノ
−4″−モルホリニル)−13−ジヒドロダウノルビシ
ンを生成する実施例1のE及びFに示された方法によっ
て、この物質を純粋に精製した。This material was purified by the method set forth in Example 1, E and F, producing substantially pure 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin. It was refined into
実施例3
3′−デアミノ−3’−(4″−モルホリニル)ダウノ
ルビシン及び:3′−デアミノ−3′−(4″−モルホ
リニル) −13−ジヒドロダウノルビシンの単離
実施例1のA及びBにおける3′−デアミノ−3′−(
4″−モルホリニル)ダウノルビシント3’−テアミノ
−3′−(4″−モルホリニル)−13−ジヒドロダウ
ノルビシンを含有する001NのHCl層をヰ雌した。Example 3 Isolation of 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)daunorubicin and: 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin in A and B of Example 1 3'-deamino-3'-(
A 001N HCl layer containing 3'-theamino-3'-(4'-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin was removed.
この水層は充填物質の約40%を含有していた。次いで
この水層から、先に示した。ジエイ・メゾインナル・ケ
ム、25巻の方法を用いて、3′−テアミノ−3′−(
4″−モルホリニル)ダウノルビシンと3′−デアミノ
−3’−(4”−モルホリニル)−13−ジヒドロダウ
ノルビシンを単離化合物として分離した。This aqueous layer contained approximately 40% of the fill material. This aqueous layer was then shown above. 3'-theamino-3'-(
4''-morpholinyl)daunorubicin and 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin were separated as isolated compounds.
実施例4
3′−デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル)ドキソルビシン及び3′−デアミノ−3′(3
′l−シアノ−4“−モルホリニル)−13−ジヒドロ
ドキソルビシンの合成及び単離
A、ジエイ・メゾインナル・ケム、25巻に示されてい
る反応と類似する方法により、15〜20℃の水浴で冷
却されたH2O7S ml中、次式:で示される6、
25 ? (60,Ommol )の1,4−アンヒド
ロエリスリトールの攪拌溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム6.421/ (30,0mmol )を加えた。Example 4 3′-deamino-3′-(3″-cyano-4″-morpholinyl)doxorubicin and 3′-deamino-3′(3
Synthesis and isolation of 'l-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin A, by a method analogous to the reaction described in G.I. Mesoinnal Chem, Vol. 25, cooled in a water bath at 15-20°C. In ml of H2O7S, the following formula: 6,
25? To a stirred solution of (60,0 mmol) of 1,4-anhydroerythritol was added 6.421/(30,0 mmol) of sodium metaperiodate.
得られた透明々溶液を室温で17時間攪拌した。The resulting clear solution was stirred at room temperature for 17 hours.
溶液の…をNa)(Co3により4.0〜7.3に調整
し、次いで攪拌下 CH,ON 75 tntで希釈す
ると、沈澱物が形成された。混合物を攪拌し、次いでN
aBH。A precipitate was formed when the ... of the solution was adjusted to 4.0-7.3 with Na)(Co3 and then diluted with 75 tnt of CH,ON under stirring. The mixture was stirred and then diluted with N
aBH.
CN O,126f! (2,0mmol )を含む
1:1 (容量)のC)(,0N−T(,05−を加え
た。次いでこの混合物にドキソルビシンジヒドロクロI
J )”1.16 f (2゜Ommol)を含む1:
1のCM、CN−H,030−を加えた。10分後、反
応混合物を希NaHC0,50−で希釈し、50dのC
HCl、で3回抽出した。この粗抽出物は3′−デアミ
ノ−3’−(4”−モルホリニル)ドキソルビシン、3
′−デアミノ−3′−(4″−モルホリニル)−13−
ジヒドロドキソルビシン、3′−テアミノ−3’−(3
“−シアノ−4“−モルホリニル)ドキソルビシン及び
3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル)−13−ジヒドロドキソルビシンを含有してい
た。抽出物を合わせ、0.1N酢酸(5X25d)で抽
出し、次いでH,Oで抽出し、希Na■ICO8とNa
C1飽和水溶液で洗浄した。CN O, 126f! (2,0 mmol) of C)(,0N-T(,05-) was added to the mixture. Doxorubicin dihydrochlor I
J)”1 containing 1.16 f (2゜Ommol):
1 of CM, CN-H,030- was added. After 10 min, the reaction mixture was diluted with dilute NaHC0,50- and 50 d of C
Extracted with HCl three times. This crude extract contains 3′-deamino-3′-(4”-morpholinyl)doxorubicin, 3
'-Deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13-
Dihydrodoxorubicin, 3'-theamino-3'-(3
It contained "-cyano-4"-morpholinyl)doxorubicin and 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin. The extracts were combined and extracted with 0.1N acetic acid (5X25d), then with H,O, dilute NaICO8 and Na
Washed with C1 saturated aqueous solution.
酸性水溶液層を保存した。クロロホルム層をNav b
O4で乾燥し、Ce1ite 珪藻土を通してろ過し
、濃縮して残渣を代だ。この残渣をCHCL、25−に
溶解し、真空下室温にて溶媒を再度蒸発させて暗赤色の
泡状ガラス物質0.518F(40チ)を得た。The acidic aqueous layer was saved. Nav b the chloroform layer
Dry with O4, filter through Celite diatomaceous earth, and concentrate to remove the residue. This residue was dissolved in CHCL, 25- and the solvent was re-evaporated under vacuum at room temperature to give a dark red foamy glass material.
日、上記Aの泡状ガラスの試料をCH3CNに溶解し、
Waters Radial −Pak C−18高速
液体クロマトグラフィーカラム中に注入し、pi(4,
0,0,05Mクエン酸緩衝液−CH,CN (55:
45)により2づ7分で溶出した。化合物の溶出液を
254 nmで調べた。day, the foamy glass sample of A above was dissolved in CH3CN,
Injected into a Waters Radial-Pak C-18 high performance liquid chromatography column, pi(4,
0,0,05M citrate buffer-CH,CN (55:
45), it was eluted in 2/7 minutes. Compound eluates were examined at 254 nm.
23分で3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″
−上2レボリニル)−13〜ジヒドロドキソルビシンと
確認された物質を13%の収率(注入混合物に基づいて
)で得、3.8分には3′−デアミノ−3′−(3″−
シアノ−4″−モルホリニル)ドキソルビシンを69チ
の収率で得た。他の同様の保存された生成物を得、[P
LCによって分離した。3′-deamino-3′-(3″-cyano-4″) in 23 minutes
3'-Deamino-3'-(3''-
[P
Separated by LC.
0.3′−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″−モ
ルホリニル)ドキソルビシン及び3′−デアミノ−3′
−(3″−シアノ−4″−モルポリニル)−13−ジヒ
ドロドキソルビシンの単離を次のように連続的に繰り返
した。0.3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)doxorubicin and 3'-deamino-3'
The isolation of -(3''-cyano-4''-molporinyl)-13-dihydrodoxorubicin was repeated sequentially as follows.
上記Aの泡状カラス物質の試料(1,424f/をCH
,C1,1,5−に溶解し、CH2Cl、で洗浄した2
00〜400メツシユのBlo−8il Aシリカゲル
の15X 35.5 cmカラムに伺した。このカラム
をCH2C/−。Sample of the foamy glass substance of A above (1,424f/CH
,C1,1,5- and washed with CH2Cl,2
A 15X 35.5 cm column of 00-400 mesh Blo-8il A silica gel was used. This column was CH2C/-.
(50++d)で溶出し、次いでCH2Cl、 −CH
,OH(9’): 1,150mg;98 :2,15
0+++g;97 :3.300+nj ; 95 :
5,100+!及び90:10゜300m/)で溶出
した。最初の溶出液445 mlを集めた後、画分80
tnlを蒸発させ−C生成物02】7?を得ノこ。こ
の物質を初期に合成したものから得た精製生成物0.0
39Fと合わせ、混合物をCH2C421nlに苗解し
、Cfl30H10mlで希釈し、蒸発乾固した。この
IA?fをCH,OH5mgです9つぶし、3′−デア
ミノ−3’−(3”−シアノ−4″−モルホリニル)ド
キソルビシン0.218 r fmfc。(50++d), then CH2Cl, -CH
,OH(9'): 1,150mg;98:2,15
0+++g;97:3.300+nj;95:
5,100+! and 90:10°300m/). After collecting 445 ml of the initial eluate, fraction 80
tnl is evaporated to produce -C product 02]7? I got it. Purified product obtained from earlier synthesis of this material 0.0
The mixture was dissolved in 21 nl of CH2C, diluted with 10 ml of Cfl30H, and evaporated to dryness. This IA? 9 mash f with 5 mg of CH, OH, 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) doxorubicin 0.218 r fmfc.
HiJ L C及び400 MI(z NMR分析を行
なったところ、この生成物はジアステレオマーの混合物
であることが確認された。Waters Radial
−Pak C−18を用いて0.05M、…4のクエン
酸緩衝液−CHaCN(65:35)によシ2−/分で
HPLC分析を行なったところ、58:39の比率の2
個の密に近接したピーク(14,4分及び15.7分)
を示した。この物質の400 M)(zのスペクトルで
は、1−H,2−H,3−H,1’−H,7−H,14
−H,、9−OH,OCH,。HiJLC and 400 MI(z NMR analysis confirmed that the product is a mixture of diastereomers. Waters Radial
HPLC analysis was performed using -Pak C-18 in 0.05 M,...4 citrate buffer -CHaCN (65:35) at a rate of 2-/min.
closely spaced peaks (14.4 minutes and 15.7 minutes)
showed that. 400 M of this substance) (in the z spectrum, 1-H, 2-H, 3-H, 1'-H, 7-H, 14
-H,,9-OH,OCH,.
10 A−H及び6’−H,プロトンが2つに共鳴して
いた。10 A-H and 6'-H, two protons resonated.
400MHz NMRCDC1,δ 14.02(8,
6−0H)。400MHz NMRCDC1, δ 14.02 (8,
6-0H).
(
13,26(a、 11−0H)、 8.05.8.0
4(2d、 1−1()、 7.80゜7.79(2L
、 2−11)、 7.41.’7.40(2d、 3
”−H)、 5.61.5.57(2d、 1’−H)
、 5.34.5.30(2m、 7−H)、 4.7
9.4.78(2a、 14−H2’)、 4.54.
4.42(2も9−0H)、 4.11.4.10(2
a、 OCH3)、 4.05(m、 5’ −H)、
3.97(m、 2″B−H。(13,26(a, 11-0H), 8.05.8.0
4(2d, 1-1(), 7.80°7.79(2L
, 2-11), 7.41. '7.40 (2d, 3
”-H), 5.61.5.57 (2d, 1'-H)
, 5.34.5.30 (2m, 7-H), 4.7
9.4.78 (2a, 14-H2'), 4.54.
4.42 (2 also 9-0H), 4.11.4.10 (2
a, OCH3), 4.05(m, 5'-H),
3.97 (m, 2″B-H.
3″−H,6”B−H)、 3.71(m、 4’−H
,6“A−H)、 a、5s(t。3″-H, 6″B-H), 3.71(m, 4′-H
, 6"A-H), a, 5s (t.
2″A−H)、 3.30(d、 J−19Hz、 l
0B−H)、 3.07.3.06(2d、 l0A−
H)、 3.03(m、 3’−H)、 2.69(m
、 5”H2)。2″A-H), 3.30(d, J-19Hz, l
0B-H), 3.07.3.06 (2d, l0A-
H), 3.03 (m, 3'-H), 2.69 (m
, 5”H2).
2.38 (m、 8B H)、 2.22 (m、
8 A−−)()、 1.84 (m、 2’ H2)
。2.38 (m, 8B H), 2.22 (m,
8 A--) (), 1.84 (m, 2' H2)
.
1.61 (8,HzO’)、 1.4 O,1,39
(2d、 J =6.5Hz、 6’ Hs ’l。1.61 (8, HzO'), 1.4 O, 1,39
(2d, J = 6.5Hz, 6' Hs 'l.
UV−Vis(CH30H)nlaX 234nm
(640,100)。UV-Vis(CH30H)nlaX 234nm
(640,100).
252(27,700)、289(9,420)、47
8(13,1100)。252 (27,700), 289 (9,420), 47
8 (13,1100).
495(12,900)、530(7,19(N、マス
スペクトル〔トリメチルシリル(TMS)誘導体として
〕。495 (12,900), 530 (7,19 (N, mass spectrum [as trimethylsilyl (TMS) derivative]).
rn/ e 899M (TMS)4 HCN。rn/e 899M (TMS) 4 HCN.
CIN
計算値C321■34N2012・2H2056,97
5,684,15実測値 57.07
5.37 4.17さらに上記カラムの溶出により、3
′−デアミノ−3’−(3“−シアノ−41−モルホリ
ニル)−13−ジヒドロドキソルビシンを得り。CIN Calculated value C321■34N2012・2H2056,97
5,684,15 Actual value 57.07
5.37 4.17 Furthermore, by elution from the above column, 3
'-Deamino-3'-(3"-cyano-41-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin was obtained.
UV−Vis(CHρ旧max 234nm (g 3
7,400)。UV-Vis (CHρ old max 234nm (g 3
7,400).
252(2B、0Ofl)、 289(9,390)、
475(12,700)。252 (2B, 0Ofl), 289 (9,390),
475 (12,700).
496(12,800’)、530(7,410)、マ
ススペクトル〔トリメチルシリル(TMS’l誘導体と
して]、m/e 985M(TMS )、 −CH,、
973M(TMS )、−HCNCIN
計算値C,,l(,6N、0.2・I t/2H20
57,575,894,20実測値
57.35 5.94 3.82実施例5
3′−デアミノ−3′−(411−モルホリニル)ドキ
ソルビシンと3′−デアミノ−3’−(4″−モルホリ
ニル)−13−ジヒドロドキソルビシンの単離A、実施
例4のAで得られた酸性の水相をNaHCOsで塩基性
化し、CHCt、で抽出した。このcHct、相をNa
CL飽和溶液で洗浄し、Na!S04で乾燥し、Ce
1ite (登録商標)を通しでろ過し、濃縮し、乾燥
して、赤色泡状物質0.8289を得た。この物質は、
HPLC,90MHz NMR,300MI(z NM
R,UV −Visスペクトロスコピー及び 質量スペ
クトルによって、2個の主要成分である3′−デアミノ
−3′−(4″−モルホリニル)ドキソルビシント3′
−デアミノ−3′−(4“−モルホリニル)−13−ジ
ヒドロドキソルビシンを含有していることが示された。496 (12,800'), 530 (7,410), mass spectrum [trimethylsilyl (as TMS'l derivative), m/e 985M (TMS), -CH,,
973M(TMS), -HCNCIN Calculated value C,,l(,6N, 0.2・I t/2H20
57,575,894,20 actual measurement value
57.35 5.94 3.82 Example 5 Isolation A of 3'-deamino-3'-(411-morpholinyl)doxorubicin and 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin The acidic aqueous phase obtained in Example 4 A was made basic with NaHCOs and extracted with CHCt.
Wash with saturated solution of CL, Na! Dry with S04 and Ce
Filtered through 1ite®, concentrated and dried to give 0.8289 g of a red foam. This substance is
HPLC, 90MHz NMR, 300MI (z NM
R,UV-Vis spectroscopy and mass spectroscopy revealed that the two major components, 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)doxorubicin 3'
It was shown that it contained -deamino-3'-(4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin.
B、上記Aで調製した泡状ガラスを0.98 F集めた
。この物質をCH2C4,3−に溶解し、シリカゲル2
.2X33cInカラムを用いてクロマトグラフを行な
った。このカラムをc4ct、 (50ml)で溶出し
、次いでCH,C6,−CH,OH(99: 1. 3
00mj :98:2,300mt;97:3,900
−及び90 : 10. 7ootILe)によシ溶出
した。初期の溶出液1170−を集めた後、両分490
−を分け、蒸発させて残渣を得た。この残渣は充填され
た試料の45チを含有しておシ、HPLCによってほぼ
純粋(99チ)の3′−デアミノ−3′−(4″−モル
ホリニル)ドキソルビシンであることが判明した。B. The foamed glass prepared in A above was collected at 0.98 F. This material was dissolved in CH2C4,3- and silica gel 2
.. Chromatography was performed using a 2X33cIn column. The column was eluted with c4ct, (50ml) and then CH,C6,-CH,OH (99:1.3
00mj:98:2,300mt;97:3,900
- and 90: 10. 7ootILe). After collecting the initial eluate 1170-, both portions 490-
- was separated and evaporated to give a residue. This residue contained 45% of the loaded sample and was determined by HPLC to be nearly pure (99%) 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)doxorubicin.
90 MHK NMRCDC1,δ 13.88(a’
、 6−0H)、 13.07(s、 1l−OI()
、 7.90(d、 J=8Hz、 1−H’)、 7
.72(も、J−8Hz、 2−H)、 7.38(d
、 J=8Hz、 3−H)、 5.51(ba、 1
’ −H)、 5.20(1+s、 7−H)、 4.
75(g、 14−H2)、 4.68(a、 90H
)、 4.07 (8,OCH3)、 3.98 (m
、 5’ −H)、 3.67 (m。90 MHK NMRCDC1, δ 13.88 (a'
, 6-0H), 13.07(s, 1l-OI()
, 7.90 (d, J=8Hz, 1-H'), 7
.. 72 (also, J-8Hz, 2-H), 7.38 (d
, J=8Hz, 3-H), 5.51(ba, 1
'-H), 5.20 (1+s, 7-H), 4.
75 (g, 14-H2), 4.68 (a, 90H
), 4.07 (8, OCH3), 3.98 (m
, 5'-H), 3.67 (m.
4’ −11,2″−H2,6”−Ht)、 3.09
(d、 J=19)(Z、 10B−H”l。4'-11,2"-H2,6"-Ht), 3.09
(d, J=19) (Z, 10B-H”l.
2.83(d、 J=19Hz、 l0A−H)、 2
.80−3.20(m、 3’ −I()。2.83 (d, J=19Hz, 10A-H), 2
.. 80-3.20(m, 3'-I().
2.50−3.00(bs、 4’ −OH,14−0
H)、 1.95−2.65(m、 8−、H2,3“
−H2、5”−112)、 1.80(rri、 2’
H2)、 1.38(tl。2.50-3.00(bs, 4'-OH, 14-0
H), 1.95-2.65 (m, 8-, H2,3"
-H2, 5"-112), 1.80(rri, 2'
H2), 1.38 (tl.
J =6.511z、 6’ −H,)、マスxへp
トル〔) IJ メチルシ+)ル(TMS)v5i体と
して〕、m/e 973M(TMS)B。J = 6.511z, 6' - H,), p to mass x
Tor[)IJ methylsil+)yl (TMS) v5i form], m/e 973M (TMS)B.
901M(TMS)、。901M (TMS).
遊離塩基をH2Oに懸濁し、0. I N HClで−
14,4に酸性化した。得られた溶液を凍結乾燥し、そ
の生成物をCH、OHに溶解し、10容積のエーテルで
析出させてヒドロクロリドを得た。Suspend the free base in H2O and add 0. IN HCl-
Acidified to 14.4. The resulting solution was lyophilized and the product was dissolved in CH,OH and precipitated with 10 volumes of ether to give the hydrochloride.
CHCL N
計算値−C3,H35NO,・HCt・2H,054,
275,885,172,04実測値
54、O85,354,782,00UV−Vis
(CM、QH)m11x 234nm (ε39,0
00)、 252(26,300)、 290(8,9
90’l、 480(12,600)、 495(12
,50,0)、 530(6,700)。CHCL N Calculated value -C3,H35NO,・HCt・2H,054,
275,885,172,04 actual measurement value
54, O85, 354, 782, 00UV-Vis
(CM, QH) m11x 234nm (ε39,0
00), 252 (26,300), 290 (8,9
90'l, 480 (12,600), 495 (12
,50,0), 530(6,700).
両分190−を採取した後画分160 meを採取した
。この後者の両分を蒸発させ、純粋な(97%)3′−
デアミノ−3’−(4“−モルホリニル)−13−ジヒ
ドロドギソルビシンとして充填物質の19.5チを含有
していることが判明した。After collecting both fractions 190-, fraction 160-me was collected. Both parts of this latter were evaporated to form pure (97%) 3'-
It was found to contain 19.5 hours of filler material as deamino-3'-(4"-morpholinyl)-13-dihydrodogisorubicin.
300MHz NMRCDCL、8 13.9B、 1
3.96(2s、 6−0H)、 13.34.13.
32(2g、 1l−OH)、 8.03(d、 1−
H)。300MHz NMRCDCL, 8 13.9B, 1
3.96 (2s, 6-0H), 13.34.13.
32 (2g, 1l-OH), 8.03(d, 1-
H).
7.79(t、 2−H)、 7.40(d、 3−H
)、 5.56(ba、 1’ −H)。7.79 (t, 2-H), 7.40 (d, 3-H
), 5.56 (ba, 1'-H).
5.29(ba、 7−)()、 4.64.4.59
(2s、 9−0H)、 4.09 (8゜OCR,)
、 4.03(m、 5’ −H)、 3.82−4.
05(m、 4’ −H,13−H)、 3.68 (
m、 2″−H!、 6″−鳥、 14B−H)、 3
.54 (ba。5.29 (ba, 7-) (), 4.64.4.59
(2s, 9-0H), 4.09 (8°OCR,)
, 4.03(m, 5'-H), 3.82-4.
05(m, 4'-H, 13-H), 3.68 (
m, 2″-H!, 6″-bird, 14B-H), 3
.. 54 (ba.
14A−H’)、3.30(rrl、 10B−H)
、2.98(bs、OH)、2.87(1)[1,OH
)、 2.77(m、 l0A−H,3’ −H)
、 2.30−2.70(Jn、 8B H,3
1H2,5″H2)、 1.99 (m、 8A
H)、 1.78(m、 2’−1(2)、 1.
4]、 (d、 6’ −H,’)、 マススペクl
−#r)リメチルシリル(TMS)銹導体としてl
mZe 975M(TMS)、 。14A-H'), 3.30 (rrl, 10B-H)
, 2.98 (bs, OH), 2.87 (1) [1, OH
), 2.77 (m, 10A-H,3'-H)
, 2.30-2.70 (Jn, 8B H, 3
1H2, 5″H2), 1.99 (m, 8A
H), 1.78(m, 2'-1(2), 1.
4], (d, 6'-H,'), mass spec l
- #r) Limethylsilyl (TMS) as a rust conductor
mZe 975M (TMS), .
実施例6
3′−デアミノ−3′−(4″−モルホリニル)−5−
イミノドキソルビシンの合成
A、乾燥ピリジン5 m7!の実施例5で示したように
調製した3′−デアミノ−3’−(4“−モルホリニル
)ドキソルビシン溶液にP−アニシルクロロジフェニル
メタン0.99(lを加えた。この混合物を暗所にて室
温で約2日間反応させた。この溶液を氷水中で冷却し、
CI、OH0,5−を加えた。この混合物を2時間攪拌
し、希NaHC0,50meに加え、CH2C4で抽出
した。この抽出物を濃縮してゴム状残渣を得た。このゴ
ム状残渣をトルエンに溶解し、濃縮し、CH,C4に溶
解し、35〜65℃の石油エーテルをゆっくり添加する
ことによって析出させた。Example 6 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-5-
Synthesis of iminodoxorubicin A, dry pyridine 5 m7! 0.99 (l) of P-anisylchlorodiphenylmethane was added to the 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl) doxorubicin solution prepared as shown in Example 5 of The reaction was allowed to take place at room temperature for about 2 days.The solution was cooled in ice water.
CI, OH0,5- was added. The mixture was stirred for 2 hours, added to dilute NaHC0.50me and extracted with CH2C4. The extract was concentrated to give a gummy residue. The gummy residue was dissolved in toluene, concentrated, dissolved in CH,C4 and precipitated by slow addition of petroleum ether at 35-65<0>C.
この析出物を回収し、CH2C62に再度溶解し、2:
1の石油エーテル:ジエチルエーテルにより析出させて
94チの収率で非晶質固体として14−0−P−アユシ
ルジフェニルメチル−3′−テアミノ−3′−(4″−
モルホリニル)ドキソルビシン(I)を得た。This precipitate was collected, redissolved in CH2C62, and 2:
Petroleum ether of 1: 14-0-P-ayucyldiphenylmethyl-3'-theamino-3'-(4"-
Morpholinyl) doxorubicin (I) was obtained.
この物質をCDC1,中で90 MHz NMRによシ
同定した。This material was identified by 90 MHz NMR in CDC1.
B、14−0−p−アニシルジフヱニルメチルー3′−
デアミノ−3′−(4″−モルポリニル)ドキソルビシ
ン0.532rのCH,Ct、溶液10−を0℃でアン
モニアで飽和させた0HsOH30mZに加えた。この
混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで3℃で27時間放
置した。反応生成物中の溶媒を蒸発させた。この残渣を
4:1のCH,CL、 −CH,OHに溶解し、濃縮し
た。これを2回縁シ返し、その固体をc4ct、に溶解
し、Ce1iteを通してろ過し、濃縮し、1:2のC
H,CL、 −CH,OHに溶解し、再度濃縮し、乾燥
させて紫色残渣0.52j’(97%)を得た。B, 14-0-p-anisyldifhenylmethyl-3'-
A solution of 0.532 r of deamino-3'-(4''-molporinyl)doxorubicin in CH,Ct, 10- was added to 30 mZ of OHsOH saturated with ammonia at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then 3 ℃ for 27 hours. The solvent in the reaction product was evaporated. The residue was dissolved in 4:1 CH, CL, -CH, OH and concentrated. It was refluxed twice and the solid c4ct, filtered through Celite, concentrated and diluted with 1:2 C
Dissolved in H,CL, -CH,OH, concentrated again and dried to give a purple residue 0.52j' (97%).
C1上記Bの残渣をCH,C1,2−に溶解し、1.5
×40副シリカゲルカラムに付し、CH,Ct、 (5
0m1)で溶出し、次いでCH2C4−CH,OH(9
9: 1 。C1 The residue of B above was dissolved in CH, C1,2-, and 1.5
It was applied to ×40 secondary silica gel column, CH, Ct, (5
0 ml), then CH2C4-CH,OH (9
9:1.
150m7! : 98:2.150m6 : 97:
3.500m ;95:5,100ゴ: 93ニア、
100td ;及び90:10゜200−)で溶出した
。溶出液565m1に続いて画分335−を分離し、ろ
過、蒸発して試料の59.9チが単一物質として得られ
た。この物知は、90MHz NMRによシ、14−0
−p−アニシルジフエニルメチルー3′−デアミノ−3
′=(4″−モルホリニル)−5イミノドキソルビシン
と確認された。150m7! : 98:2.150m6 : 97:
3.500m; 95:5,100 Go: 93 Near,
100td; and 90:10°200-). Following 565 ml of eluate, fraction 335- was separated, filtered and evaporated to yield 59.9 ml of sample as a single substance. This knowledge is based on 90MHz NMR, 14-0
-p-anisyldiphenylmethyl-3'-deamino-3
'=(4''-morpholinyl)-5 iminodoxorubicin was confirmed.
D、上記Cの生成物の試料0.341rを80% 酢酸
20−に溶解し、次いで、この溶液を暗所で7時間攪拌
し7た。次いでこの溶液を50−の水で希釈し、CHC
l3で3回抽出した。水層は所望の生成物を含有してお
り、これを暗所で凍結乾燥させて0.2949の固体を
得たdこの固体を0. I N酢酸に溶解した。この溶
油を、NaHCO,で塩基性化されたCHC/=、で洗
浄し、cHct、で抽出した。有機層に移行した目的物
質を洗浄、乾燥、ろ過、濃縮して残渣を得た。この残渣
をCHCl、−C%いH(1: 10) に溶解し、
濃縮、乾燥して3′−デアミノ−3′−(4“−モルホ
リニル)−5−イミノドキソルビシン0.228fを得
た。この物質を300 M)(zNMR及び元素分析に
よって同定した。D. A 0.341r sample of the product from C above was dissolved in 80% acetic acid 20- and the solution was then stirred in the dark for 7 hours. This solution was then diluted with 50-m water and CHC
Extracted three times with l3. The aqueous layer contained the desired product, which was lyophilized in the dark to give a solid of 0.2949. Dissolved in IN acetic acid. The oil was washed with CHC/=, basified with NaHCO, and extracted with cHct. The target substance transferred to the organic layer was washed, dried, filtered, and concentrated to obtain a residue. This residue was dissolved in CHCl, -C%H (1:10),
Concentration and drying yielded 0.228f of 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin. This material was identified by 300 M) (zNMR and elemental analysis.
実施例7
酸付加塩の調製
実施例6の遊離塩基生成物を水20m1K懸濁した。こ
の混合物を攪拌し、0.IN HCl 3.2− をゆ
っくり加えて…4.5とした。この懸濁された固体は徐
々に溶解した。この溶液を暗所で凍結乾燥し、HPLC
によると 97チの純度の酸付加塩、3′−デアミノ−
3′−(4″−モルホリニル)−5−イミノドキソルビ
シン・塩酸塩を得た。Example 7 Preparation of Acid Addition Salt The free base product of Example 6 was suspended in 20 ml of water. This mixture was stirred and 0. IN HCl 3.2- was slowly added to...4.5. This suspended solid gradually dissolved. This solution was lyophilized in the dark and HPLC
According to 97% purity acid addition salt, 3'-deamino-
3'-(4''-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin hydrochloride was obtained.
CHCl−N
計算値 C3,H,、N20.、・IC/−2H,05
4,356,035,174,09実測値
54,20 5.96 4,33 4.03
実施例8
3′−デアミノ−3’−(4″−モルポリニル)−5−
イミノ−13−ジヒドロドキソルビシンの調製及び単離
A、1:1のCH,C6,−CHsOH6mlの実施例
5のように調製した3′−デアミノ−3′−(4LJ−
モルホリニル)−13−ジヒドロドキンルビシンo、1
s6ym液を0℃でアンモニアにより飽和されたCH,
0H201dに加えた。混合物を1時間攪拌し、次いで
3℃で27時間放置し、濃縮した。残渣生成物をCH2
C4−CHsOH(4: 1 )に溶解し、3回挾縮し
てアンモニアを完全に除去した。得られた残渣を、2
W X 20 on X 20 onシリカゲル板でC
HCl、 −CH,OH(9: 1 ) 展開液を用
いて薄層クロマトグラフによりs製した。実質的に純粋
な3′−デアミノ−37−(4′/−モルホリニル)−
5−イミノ−13−ジヒドロドキソルビシンを含有する
帯域を分離し、溶出し、溶出液を乾燥させて+300M
H7NMHにより確認される遊離塩基生成物0.139
fを得た。CHCl-N Calculated value C3, H,, N20. ,・IC/-2H,05
4,356,035,174,09 actual measurement value
54,20 5.96 4,33 4.03
Example 8 3′-deamino-3′-(4″-molporinyl)-5-
Preparation and isolation of imino-13-dihydrodoxorubicin A, 3'-deamino-3'-(4LJ-
Morpholinyl)-13-dihydrodoquinrubicin o, 1
CH s6ym solution saturated with ammonia at 0 °C,
Added to 0H201d. The mixture was stirred for 1 hour, then left at 3° C. for 27 hours and concentrated. The residual product was converted into CH2
It was dissolved in C4-CHsOH (4:1) and squeezed three times to completely remove ammonia. The obtained residue, 2
W x 20 on x 20 on silica gel plate C
It was prepared by thin layer chromatography using HCl, -CH,OH (9:1) developing solution. Substantially pure 3'-deamino-37-(4'/-morpholinyl)-
The band containing 5-imino-13-dihydrodoxorubicin was separated, eluted, and the eluate was dried to +300M
Free base product confirmed by H7NMH 0.139
I got f.
B、上記Aの遊離塩基を実施例7の方法によって塩酸塩
とした。HPLC分析によれば、その塩酸塩は97〜9
8チの純度であった。B. The free base of A above was converted into the hydrochloride salt by the method of Example 7. According to HPLC analysis, its hydrochloride salt is 97-9
It had a purity of 8.
C)I C1N
計算値 C31H38N2011・HCl・2H,05
4,196,315,164,08実測値
54.17 5,95 4.88.3.87
実施例9
3′−デアミノ−3’−(3“−シアノ−4“−モルホ
リニル)−5−イミノダウノルビシンの6周製3′−デ
アミノーa’−(3″−シアノ−4″−モルホリニル)
ダウノルビシン0.0311を含むCH2Cl。C) I C1N Calculated value C31H38N2011・HCl・2H,05
4,196,315,164,08 actual measurement value
54.17 5,95 4.88.3.87
Example 9 Six cycles of 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-5-iminodaunorubicin 3'-deamino-a'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)
CH2Cl containing 0.0311 daunorubicin.
溶液1.0z−m/を、0℃でアンモニアで飽和された
メタノール5づに加えた。この混合物を30分間攪拌し
、次いで3℃で45分間放置した。この反応生成物を蒸
発乾固して残渣を得た。この残渣を19:1のCHCl
、 −CH30H5nrtに溶解し、謎縮した。この操
作を繰り返1−た。この残渣をCHCl、 −CH30
Hに溶解し、2 g X 20 rrnX 20 cr
nシリカゲル板に付し、9 : 1 ノCHCl3−
CH30Hを用イテ展開した。主帯域を溶出し分析した
。マススペクトル分析によね、その化合物は3′−デア
ミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホリニル)−
5−イミノダウノルビシンであることを確認した。1.0 z-m/ of the solution was added to 5 portions of methanol saturated with ammonia at 0°C. The mixture was stirred for 30 minutes and then left at 3°C for 45 minutes. The reaction product was evaporated to dryness to obtain a residue. This residue was dissolved in 19:1 CHCl
, -CH30H5nrt and enzymatically condensed. This operation was repeated 1-times. This residue was dissolved in CHCl, -CH30
Dissolved in H, 2 g X 20 rrnX 20 cr
9:1 CHCl3-
It was developed using CH30H. The main band was eluted and analyzed. According to mass spectrometry analysis, the compound is 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-
It was confirmed that it was 5-iminodaunorubicin.
実施例10
3′−デアミノ−3’−(4”−モルホリニル)ドキソ
ルビシンの代わシに、原料として実施例4で合成された
3′−デアミノ−3’−(3”−シアノ−4″−モルホ
リニル)ドキソルビシンを用い、実施例6の合成を繰り
返した。実施例6の一連のブロック化−アミノ化−説ブ
ロック化単離を行い、最終生成物として3′−テアミノ
−3′(3/l−シアノ−4〃−モルホリニル)−5−
イミノドキソルビシンを得た。Example 10 Instead of 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)doxorubicin, 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl) synthesized in Example 4 was used as a raw material. ) Doxorubicin was used to repeat the synthesis of Example 6. The blocking-amination-blocking isolation series of Example 6 was performed to give the final product 3'-theamino-3' (3/l- Cyano-4〃-morpholinyl)-5-
Iminodoxorubicin was obtained.
さらに詳しくは、この合成は次の如くであった。More specifically, the synthesis was as follows.
A、実施例4に示した如く合成される3′−デアミノ−
3′−(3″−シアノ−4″−モルホリニル)ドキソル
ビシン0.241Fを含む乾燥ピリジン溶液4−に、p
−アニシルクロロジフェニルメタン0.5872を加え
た。この溶液を暗所にて室温で44時間攪拌した。この
反応混合物を冷却し、CI(、OI(0,5−で希釈し
、室温で3時間攪拌し、次いで希NaHCO350ml
K加え、CH!ct、で抽出した。この抽出物を濃縮し
、残渣をCH2Cl、 3mlに溶解し、ジエチルエー
テル40−をゆつくシ加えることによって析出させ、1
4−0− P−アニシルジフェニルメチル−3′−デア
ミノ−3’−(3″−シアノ−4“二モルホリニル)ド
キソルビシン0.333f (97%)を得た。A, 3'-deamino- synthesized as shown in Example 4
A dry pyridine solution containing 0.241 F of 3′-(3″-cyano-4″-morpholinyl)doxorubicin was added with p
0.5872 of -anisylchlorodiphenylmethane was added. The solution was stirred at room temperature in the dark for 44 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with CI(, OI(0,5-), stirred at room temperature for 3 hours, then treated with 50 ml of dilute NaHCO
K added, CH! Extracted with ct. The extract was concentrated, the residue was dissolved in 3 ml of CH2Cl, and precipitated by slow addition of 40-diethyl ether.
0.333f (97%) of 4-0-P-anisyldiphenylmethyl-3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''dimorpholinyl)doxorubicin was obtained.
90 Ml(z NMRCDC65δ 13.84(s
、 6−0H)、 12.99(s、 1l−OH)、
?、82(d、 1−H’l、 6.70−7.75
(m、 2−H。90 Ml(z NMRCDC65δ 13.84(s
, 6-0H), 12.99(s, 1l-OH),
? , 82(d, 1-H'l, 6.70-7.75
(m, 2-H.
3−H,)リチルーアリール)、 5.42(bs、
1’ −H)、 5.08(bs、 7−H>、 4
.45(be、礼14−H2)、 4.19(β、9−
OH”l。3-H,)rityl-aryl), 5.42(bs,
1'-H), 5.08(bs, 7-H>, 4
.. 45 (be, Rei 14-H2), 4.19 (β, 9-
OH”l.
4.00 (s、 0CR5)、 3.79 (a、
OCH3)、 3.30−4.15 (弓4’−fl、
5’−〇、 2″−H2,3”−H,6”−H2)、
1.60−3.10(m、 2’−H2,8−H,、
5“−H2,10−H,、3’−H)、 1.13(d
、 6’−H,)。4.00 (s, 0CR5), 3.79 (a,
OCH3), 3.30-4.15 (bow 4'-fl,
5'-〇, 2''-H2, 3''-H, 6''-H2),
1.60-3.10(m, 2'-H2,8-H,,
5"-H2,10-H,,3'-H), 1.13(d
, 6'-H,).
B、 CH2C48mlの14−0−11−アユシル
ジフェニルメチル−3′−デアミノ−3′−(3″−シ
アノ−4“−モルホリニル)ドキンルビシンo、369
yi、1含むc■2ct、溶液8 mlを、0℃でアン
モニアを飽和させたC1(sOH25+Jに加えた1、
この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで3℃で26時
間放置した。B, 48 ml of CH2C 14-0-11-ayucyldiphenylmethyl-3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)doquinrubicin o, 369
yi, 1 c■2ct, 8 ml of solution was added to C1 (sOH25+J) saturated with ammonia at 0°C.
The mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then left at 3°C for 26 hours.
この反応混合物を蒸発させてアンモニアを完全に除去し
、紫色残渣0.376tを得た。The reaction mixture was evaporated to completely remove ammonia, yielding 0.376 t of a purple residue.
C,CH2C41,5tntの上記Bの残渣を1.5X
28m(200〜400メツシユ)シリカゲルカラムに
付し、CH2C4(50nハで溶出し、次いでCH2C
4,−CH30H(99:1,200mg: 98 :
2.300m1 : 97 :3゜100td: 95
:5,100−及びQO: 10.200mg)で溶出
した。初欺の溶出i 360ηrlを集めた後、−分1
25meを蒸発させて14−o−p−’yニシルジフェ
ニルメチルー3′−デアミノ−3′−(3″−シアノ−
4″−モルホリニル)−5−イミノドキソルビシン0.
2039を得た。C, CH2C41.5tnt of the residue of the above B was 1.5X
Applied to a 28 m (200-400 mesh) silica gel column and eluted with CH2C4 (50 m), then CH2C
4,-CH30H (99:1,200mg: 98:
2.300m1: 97:3゜100td: 95
:5,100- and QO: 10.200mg). First elution i - min 1 after collecting 360 ηrl
25me was evaporated to give 14-o-p-'y nisyl diphenylmethyl-3'-deamino-3'-(3''-cyano-
4″-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin 0.
2039 was obtained.
D、上記Cの残渣試料0.1585’を0℃に冷却し、
氷冷しfC,s o % ) IJフルオロ酢酸8−に
溶解した。D. Cool the 0.1585' residue sample of C above to 0 °C;
It was cooled on ice and dissolved in IJ fluoroacetic acid 8-.
この溶液を0℃で2分間攪拌し、次いで氷水100艷に
注いだ。混合水溶液をCHC4(4X 10ml )で
抽出し、合わせた抽出物を希Na HCOs とHlo
で洗浄し、Na、 So、で乾燥し、(:eliteを
通してろ過し蒸発させた。この残渣をCHCt、 −C
H3OH(4: 1 )3−に溶解し、溶液を攪拌し、
エーテル25m1を滴下した。得られた析出物を集めて
3′−デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″−モルホ
リニル)−5−イミノドキソルビシン0.0939を得
た。The solution was stirred at 0° C. for 2 minutes and then poured into 100 g of ice water. The mixed aqueous solution was extracted with CHC4 (4X 10ml) and the combined extracts were diluted with dilute NaHCOs and Hlo
The residue was washed with Na, dried with So, filtered through (:elite) and evaporated.
Dissolved in H3OH (4:1)3- and stirred the solution,
25 ml of ether was added dropwise. The resulting precipitate was collected to obtain 0.0939 of 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin.
HPLc及び300 MHl NMR分析により、この
物質がジアステレオマーの混合物であることが確認され
た、Watera Radial−Pak C−18カ
ラム を用い0.05M、p!14のクエン酸緩衝液−
CH30H(40:60)によるHPLC分析を行った
ところ、69:31の比率で18.4分と25.0分に
ピークがあられれた。この生成物の300M)izスペ
クトルでは、I−)T、 2−H,3−H,1′−H
,?−H,14−H2,9−OH,OCH3,l0A−
H,6’−H3プロトンが2つに共鳴していた。HPLC and 300 MHl NMR analysis confirmed that the material was a mixture of diastereomers, 0.05 M, p! on a Watera Radial-Pak C-18 column. 14 citrate buffer -
HPLC analysis using CH30H (40:60) revealed peaks at 18.4 minutes and 25.0 minutes with a ratio of 69:31. The 300M)iz spectrum of this product shows I-)T, 2-H, 3-H, 1'-H
,? -H,14-H2,9-OH,OCH3,10A-
Two H,6'-H3 protons resonated.
300 M)(z NMRCDC25δ 15.61
(s、 11−0ff)。300 M) (z NMRCDC25δ 15.61
(s, 11-0ff).
13.74(d、 6−0H)、 9.27(d、 N
H)、 8.21.8.19(2d。13.74 (d, 6-0H), 9.27 (d, N
H), 8.21.8.19 (2d.
1−M)、 ?、73.7.72(2L、 2−H)、
7.33.7.32(2d、 3−H)。1-M), ? , 73.7.72 (2L, 2-H),
7.33.7.32 (2d, 3-H).
5.77、5.72(2d、 1’ −H)、 5.4
1.5.38(2m、 7−H)、 、1.7Q。5.77, 5.72 (2d, 1'-H), 5.4
1.5.38 (2m, 7-H), , 1.7Q.
4.77(211,14I(2)、 4.72.4.6
6(2g、 90)t)、 J、15゜4.14<28
. OCR,)、 4.04(m、 5’−11)、
3.97(m、 3″i[。4.77 (211,14I(2), 4.72.4.6
6 (2g, 90)t), J, 15°4.14<28
.. OCR, ), 4.04 (m, 5'-11),
3.97(m, 3″i[.
2”B−H)、 3.75(m、 6“−H2、4’−
H)、 3.59 (tn、 2″A H)。2"B-H), 3.75(m, 6"-H2, 4'-
H), 3.59 (tn, 2″A H).
3.23(d、 l0B−H)、 3.03(m、 I
OA −fT、 3’−1t)、 2.72(m、 5
”−H,)、 2.33(m、 8B−H)、 2.1
4(m、 8A−H’l。3.23 (d, l0B-H), 3.03 (m, I
OA-fT, 3'-1t), 2.72(m, 5
”-H,), 2.33 (m, 8B-H), 2.1
4(m, 8A-H'l.
1.85(m、 2’ −112)、 1.38.1.
37(2d、 6’ −H3)。1.85 (m, 2'-112), 1.38.1.
37 (2d, 6'-H3).
UV−Via (CH30H) max 221nm
(g :41.0flO)。UV-Via (CH30H) max 221nm
(g: 41.0flO).
252(32,900)、 307(7,110)、
520ah(9,11(N。252 (32,900), 307 (7,110),
520ah (9,11(N.
551 (17,4001,592(20、7(10)
、DCI −MS mle63B(M+H)、611(
M十H−HCN)N
計算値C,2H8,NsO,,−H2058,625,
696,41実測値 58,79
5.47 6.30実施例11
3′−デアミノ−3′−(4″−モルホリニル)−13
−ジヒドロドキソルビシンの代わシに、等モル−址の別
の出発物質をそれぞれ用いて実施例8の調製を4回縁シ
返した。第1の場合には、3′−デアミノ−3’−(3
”−シアノ−4″−モルホリニル)−13−ジヒドロド
キソルビシンを原料として用い、最終物質として3′−
デアミノ−3’−(3″−シアノ−4#−モルホリニル
)−5−イミノ−13−ジヒドロドキソルビシンを得た
。第2の場合には、3′−デアミノ−3’−(4”−モ
ルホリニル)ダウノルビシンを原料として用い、最終生
成物として3′−デアミノ−3′−(4″−モルホリニ
ル)−5−イミノダウノルビシンを得た。第3の場合に
は、3′−デアミノ−3′−(4″−モルポリニル)−
13−ジヒドロダウノルビシンを原料として用い、最終
生成物として3′−デアミノ−3’−(4“−モルホリ
ニル)−5−イミノ−13−ジヒドロダウノルビシンヲ
得た。第4の場合には、3′−デアミノ−3’−(3″
−シアノ−4“−モルホリニル)−13−ジヒドロダウ
ノルビシンを原料として用い、最終物質として3′−デ
アミノ−3’−(3“−シアノ−4“−モルホリニル)
−5−イミノ−13−ジヒドロダウノルビシンを得た。551 (17,4001,592 (20, 7 (10)
, DCI-MS mle63B (M+H), 611 (
M1H-HCN)N Calculated value C, 2H8, NsO,, -H2058,625,
696,41 Actual value 58,79
5.47 6.30 Example 11 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13
The preparation of Example 8 was repeated four times using equimolar amounts of other starting materials in place of dihydrodoxorubicin. In the first case, 3'-deamino-3'-(3
"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin was used as the raw material, and 3'-
Deamino-3'-(3''-cyano-4#-morpholinyl)-5-imino-13-dihydrodoxorubicin was obtained. In the second case, 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-5-imino-13-dihydrodoxorubicin was obtained. Using daunorubicin as raw material, 3'-deamino-3'-(4''-morpholinyl)-5-iminodaunorubicin was obtained as the final product. In the third case, 3'-deamino-3'-(4 ″-Morporinyl)-
Using 13-dihydrodaunorubicin as a raw material, 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5-imino-13-dihydrodaunorubicin was obtained as the final product. In the fourth case, 3'- deamino-3'-(3″
-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin is used as the raw material, and 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl) is used as the final material.
-5-imino-13-dihydrodaunorubicin was obtained.
実施例12
出発物質としてドキソルビシン又はダウノルビシンの代
わりに、ここに記載されたように合成され、°”誘導体
及び類縁体″と命名された範囲の誘導体化ドキソルビシ
ン及びダウノルビシンを用いて、実施例1〜11の合成
を繰り返した。これらの繰り返しにより、本発明の化合
物の対応する誘導体及び類縁体を得た。Example 12 Examples 1-11 were prepared using derivatized doxorubicin and daunorubicin, synthesized as described herein, in the range designated ``Derivatives and Analogs'' in place of doxorubicin or daunorubicin as starting materials. The synthesis was repeated. By repeating these steps, corresponding derivatives and analogs of the compounds of the present invention were obtained.
本発明の化合物は、補乳動物の抗腫瘍剤として有用であ
る。この効果は、生体内及び試験管内の研究によって実
証される。キャン」J−・ケモセラピー・リボーツ、ナ
ショナル・キャンサー・インステイテユート、第3巻、
第2号、バート3゜1972年9月((::aBc−o
5−(:、−Q4n+oす+−e、y、a−py−f
1.e p O!シ8・−National Canc
er In5LiLuLe、 3 、 m 2. Pa
rt 3゜SaptamIJar、 1972)に記載
されたプロトコールに従って行なわれるある生体内試験
では、リンパ球白血病P−388II!水を健康なマウ
スの腹腔内に接種した。次いで接ftl t、たマウス
に、本発明の種々の耽の化合物を5.9.13日目に継
続して投与した。Compounds of the invention are useful as antitumor agents in mammalian animals. This effect is demonstrated by in vivo and in vitro studies. Chemotherapy Revolutions, National Cancer Institute, Volume 3,
No. 2, Bart 3゜September 1972 ((::aBc-o
5-(:, -Q4n+os+-e, y, a-py-f
1. e p O! C8・-National Canc
er In5LiLuLe, 3, m2. Pa
In an in vivo study conducted according to the protocol described in rt 3° Saptam I Jar, 1972), lymphocytic leukemia P-388II! Water was inoculated intraperitoneally into healthy mice. The inoculated mice were then continuously administered various indulgent compounds of the invention on days 5, 9, and 13.
比較と(2て他のマウスには投与せず、又別のマウスに
はダウノルビシン又はドキソルビシン、3′−デアミノ
−3’−(4“−モルホリニル)ダウノルビシン又は米
国特許第4.:401,277号の3′−デアミノ−3
’−(4”−モルポリニル)−13−ジヒドロダウノル
ビシンあるいは3′−デアミノ−3’−(4−メトキシ
−1−ピペリジニル)ダウンルビシン又は米国時1−第
4,314.(154号に示されたその13−ジヒドロ
同等物を投与]7k。(2) Other mice were not administered and other mice received daunorubicin or doxorubicin, 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl) daunorubicin or U.S. Pat. No. 4:401,277. 3'-deamino-3
'-(4''-molporinyl)-13-dihydrodaunorubicin or 3'-deamino-3'-(4-methoxy-1-piperidinyl)daunorubicin or its derivatives as shown in U.S. No. 1-4,314. (154). 13-dihydro equivalent] 7k.
投与を行なった神々の一7ウスの平均生存期間を測定し
、白血病腹水を接種したが試駆化合物を投与17々かっ
たマウスの平均生存期間と比較した。The average survival period of the treated mice was measured and compared with the average survival period of mice inoculated with leukemic ascites but not treated with the test compound.
イ!1られたデータを以下のfiA表に示す。このデー
タは、投与マウスの生存ル1間をコントロールの生存1
υ]間で除1〜て100を乗1′、た%T/C値と(7
て表わされている。又第A表には、最良の改良された生
存期間が得られると観察された神々の化合物の投与側が
示されている。stomach! The calculated data is shown in the fiA table below. This data shows that the survival of treated mice is 1 compared to the survival of control 1.
υ] divided by 1 to 100 and 1', then the %T/C value and (7
It is expressed as Also shown in Table A is the administration side of the divine compound that was observed to yield the best improved survival.
第A表
−41−モルホリニル)ダウノルビン
y 332304
197 0.4 0.012 0.0
023′−デアミノ−3’−(3”−/アノー4″−モ
ルホリニル)−13−ジヒ
ドロダクノルピ/7 332.305
143 0.1 0.019 0.0
023′−デアミノ−3’ −(3”−77)−41−
モルホリニル)ドキンルピ7
y 357,70
4 1g7 0.075 0.003 0
.0005γ−デアミノ−3′−(3”−シアノ
−4″−モルホリニル)−13−ジヒ
ドロドキソルビシン 360,291
150 0.2 0.02+
0.003031−デアミノ−3’ −(4″−モ
ルホリニル)−13−ジヒドo−5−イ
ンノドキソルピンノ 355.465
161 50 )+00 2
4比 較 例:
ダウノルビシy 82J51 130
8 0.66 0.33ドキソルビ//
123.127 160 8 1.5
0.58蒼N80141 米国国立帰研究所の国立ナ
ービス七/ター承認番号第A表 (続)
3′−デアミノ−了−(4″−モル
ホ’)ニル)p’嗜)ノルヒ7ノ327,451
!66 0.2 0.76 0.103′
−デアミノ−3’−(4”−モルホリニル)−13−ジ
ヒドロfつ/ル
ビノン 327,45
0 132 0.2 2.2 0.
673′−テアミノ〜31− (4+1−メ1キノー1
″−ピペリノニル)ダウノルビ
//334,353 199 6.25 0
.63 0.123′−デアミノ−3’ −(4
−メトキン−1−ピペリジニル)−13−ダ
ウノルビシン 334゜35
4 199 12.5 0,58 0
.08これらの結果は本発明の化合q17)7)<低い
最適の投与!#で、生体内で優れた抗腫瘍効果を有する
ことを示している。化合物NSC357704は、基本
化合物に要求される約150分の1の最適投与量を示し
た。本発明の曲の物質は、ダウノルビシン及びドキソル
ビシンより著しく低い最適投与量を示した。このことに
より、実質的に6毒性が減少した有効な抗腫瘍剤を提供
することが約束される。Table A-41-morpholinyl) Daunorbiny 332304
197 0.4 0.012 0.0
023'-deamino-3'-(3''-/ano4''-morpholinyl)-13-dihydrodacnorpi/7 332.305
143 0.1 0.019 0.0
023′-deamino-3′-(3”-77)-41-
Morpholinyl) Dokinlupi7y 357,70
4 1g7 0.075 0.003 0
.. 0005γ-deamino-3′-(3″-cyano-4″-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin 360,291
150 0.2 0.02+
0.003031-Deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydro-5-inodoxolpinno 355.465
161 50 )+00 2
4 Comparison Example: Daunorbishiy 82J51 130
8 0.66 0.33 Doxorubi //
123.127 160 8 1.5
0.58 Blue N80141 U.S. National Institute of Health and Welfare National Institute of Health and Welfare's National Institute of Health and Human Services 7/T Approval Number Table A (Continued)
! 66 0.2 0.76 0.103'
-Deamino-3'-(4''-morpholinyl)-13-dihydro/rubinone 327,45
0 132 0.2 2.2 0.
673'-theamino~31- (4+1-me1quino1
″-piperinonyl)daunorbi//334,353 199 6.25 0
.. 63 0.123'-Deamino-3'-(4
-methquin-1-piperidinyl)-13-daunorubicin 334°35
4 199 12.5 0,58 0
.. 08 These results demonstrate that the compound of the invention q17) 7) <low optimal dosing! # indicates that it has excellent antitumor effects in vivo. Compound NSC357704 exhibited an optimal dose that was approximately 150 times lower than that required for the base compound. The material of the invention exhibited significantly lower optimal dosages than daunorubicin and doxorubicin. This promises to provide effective antitumor agents with substantially reduced toxicity.
3′−デアミノ−3’−(3″〜シアノ−4″−モルホ
リニル)ダウノルビシン及び3′−テアミノ−3′=(
3″−シアノ−4″−モルポリニル)−13−ジヒじロ
ダウノルビシンの管内試験でもこの系統の化合物の活性
増大が示された。ジー・トング、タブリュー・タブリュ
ー・リ−、ディー・アール・ブラック、ディー・ダブリ
ュ・ヘンリーら、ジエイ・メゾインナル・ケム、19巻
、395頁 1976年(G、 Tong、 W。3′-deamino-3′-(3″-cyano-4″-morpholinyl)daunorubicin and 3′-theamino-3′=(
In vitro testing of 3''-cyano-4''-molporinyl)-13-dihidirhodaunorubicin also showed increased activity of this family of compounds. G. Tong, T. R. Black, D. W. Henry et al., J. Mesoinnal Chem., vol. 19, p. 395, 1976 (G, Tong, W.
W、 Lae、 D、 R,Blnck、 D、 W、
Henry、 J、−He4−jc−i−nal C
1+am、 19.395 (1976))に記載さ
れた方法によって L 1210細胞中のDNAXRN
A合成抑制剤としてこれらの化合物を試験したとき、ダ
ウノルビシン、ドキソルビシン又は以前の%′1縁体の
4ジ与前より600倍も低い投与量で有効であった。W, Lae, D, R, Blnck, D, W.
Henry, J.-He4-jc-i-nal C
1+am, 19.395 (1976)) in L1210 cells.
When these compounds were tested as A-synthesis inhibitors, they were effective at doses 600 times lower than before 4 days of daunorubicin, doxorubicin or the previous %'1 analogue.
これらの化合物も、DNA合成に対するよp RNA合
成に対する抑制作用がはるかに大きい(1!El)、o
比DN入/RNA= 1 (1: 11)ことが観察さ
れた。このような比率は改良でれた治療特性を有する第
2類のアントラザイクリン系に属することがニス・ティ
ー・クルークラ、モル・ファーマコル、第14巻、29
0頁、1978年(S、 T、 Crooka、 eL
al。These compounds also have a much greater inhibitory effect on RNA synthesis than on DNA synthesis (1!El), o
A ratio of DN input/RNA=1 (1:11) was observed. Such ratios belong to the second class of anthrazyclines, which have improved therapeutic properties.
0 pages, 1978 (S, T, Crooka, eL
al.
Mo1. Pl+armaco1.、 14.290(
1978))で提案されている。これらのデータは第A
表に示されている1、
Q’+ A 表(Dデータは、モルホリノ構造により抗
腫瘍効力が増大したこと及びシアノモルホリノ構造によ
り効能がさらに増大することを示し、この分類の化合物
による活性を象徴している。Mo1. Pl+armaco1. , 14.290(
1978)). These data are
As shown in Table 1, Q'+ A Table (D data shows increased antitumor efficacy with morpholino structure and further increased efficacy with cyanomorpholino structure, symbolizing the activity by this class of compounds. are doing.
本発明の化合物の生物学的効果を立証するために、9)
:に試験を行なった。こJlらの試験は、前述したキャ
ンザー・ケモセラビー・リボーツ、 1972年の方法
によって実質上行なわIするP−388及びL1210
白血病並びに B−16N、!、色腫に対するマウ
スの生体内試験であった。棹々の用量で、更に腹腔内(
ip)、静脈内(iり及び経口(po)投与で試験した
。これらの結果を第8表に示す。In order to demonstrate the biological effects of the compounds of the invention, 9)
: The test was conducted. The test of Jl et al. was carried out substantially according to the method of Cancer Chemotherapy Laboratories, 1972, previously described.
Leukemia and B-16N! , was an in vivo study in mice for melanoma. Intraperitoneal (
ip), intravenous (i) and oral (po) administration.The results are shown in Table 8.
746
本発明の化合物及びその塩は経口、非経口(静脈内、腹
腔内、皮下、筋肉内)等の利用可能なあらゆる経路によ
って投与される。非経口投与、特に静脈内投与は歴史的
に選択されている態様であって好ましい。投与された食
餌用は、−I:、配化合物が効果的に白血病あるいは仙
の形の癌を改善するために充分である37例えば、より
下等な試験#)物の治療においては、本発明の化合物の
投与口1け1日当り約0.0010〜/に、〜約25辺
y/Kgの範囲内の星で白血病を治療するためには充分
である。投与針の上限は暑I性的副作用が出現するまで
の畦であり、試行錯誤によって被検動物に応じて決定彦
れる。746 The compounds of the present invention and salts thereof may be administered by any available route, including oral, parenteral (intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular). Parenteral administration, particularly intravenous administration, has historically been the mode of choice and is preferred. For example, in the treatment of lower test #), the compound of the present invention is sufficient to effectively ameliorate leukemia or cancer of the form of cancer. A dose of the compound in the range of about 0.0010 to about 25 y/Kg per day is sufficient to treat leukemia. The upper limit of the administration needle is the height up to which sexual side effects appear, and is determined by trial and error depending on the animal to be tested.
一般的には、本発明の化合物の投与檄け、基本化合物に
要求される量より低い(例えば潟。〜8 o o’ 、
。Generally, the dosage of the compounds of the present invention will be lower than that required for the base compound (e.g., ~8 o',
.
2日〜7日4σに1度の食餌投力が効果的であるが、一
方投与間隔が短い、すなわち1日以内でえ同様に用いら
t]る。Food administration once every 4σ for 2 to 7 days is effective, while shorter dosing intervals, i.e., within 1 day, can be used as well.
投与を容易化するために、本発明の化合物及びその塩を
、製剤組成物lの形、特に単一の投与形とすることも可
能であるX化合91それ自体を投与することはできるが
、その化合物を希釈し、取扱いを容易にした薬学−F許
容さJl、る担体と結合させて投与するのがさらに一般
的である。′”薬学上許容可能な″ という用語は、担
体(得られた組成物も同様)が無菌で毒性が外いことを
、(味する。To facilitate administration, the compounds of the invention and their salts can also be administered in the form of pharmaceutical compositions, in particular in single dosage form. It is more common to administer the compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier which is dilute and facilitates handling. The term "pharmaceutically acceptable" means that the carrier (as well as the resulting composition) is sterile and non-toxic.
経口服用のためには、411体捷たは希釈剤は固体、半
固体又は液体でよく、製剤学のテキストに記載されてい
るように薬剤の賦形剤又は媒体として作用する。非経口
投与のためには、化合物は従来公知の好適な注射用液体
媒体に俗解−又は懸濁される。For oral administration, the 411 concentrate or diluent may be solid, semi-solid or liquid and acts as an excipient or vehicle for the drug as described in pharmaceutical texts. For parenteral administration, the compounds are dissolved or suspended in suitable injectable liquid vehicles known in the art.
これらの投与形の調合に当っては、水溶性製剤(塩の場
合)及び水不溶性製剤(遊離塩基の場合)を配合するた
めに許容さ扛た技術を便用できる。In preparing these dosage forms, any accepted technique for formulating water-soluble (for salts) and water-insoluble (for free bases) formulations may be employed.
例えば注入可能な物質を次のように配合できる。For example, an injectable substance can be formulated as follows.
配合A:
軒e ’43 F!L;<j< q Q−」葱」人−9
」専J12−ノ歴態 17懸濁可能
な粉末としての実施例]、 2.3.4゜5.6.9又
はlOの化合物 3クエン酸ナトリ
ウム 5.7ナトリウムカ
ルボギシメチルセルロース(IJf粘度) 2.
0バラヒドロキン安、−香酸メチル 1
5パラヒドロA/安息香酸プし1ピル
o210〃lにするだM)の注射用水
配合Aパ
注射用水溶性媒質中の無菌懸濁液 丘実施例4
の二3′−デアミノ−3′−(3″−シアノー4″−
クエン酸すトリウム 5,
7カルボキシメチルセルロースナトリウム(低粘度)
2.0バラヒドロギシ安息査酸メチル
1.5バラヒドロギシ安息香酸プロピル
021、0−にするだめの注射用
水
配合B:
注射用水を目U体系の無菌溶液 my実施
例7の化合物 4クエン酸ナト
リウム 57カルボキシ
メチルセルロースナトリウム(低粘度)20バラヒドロ
キシ安息香酸メナル 1.5バ
ラヒドロキシ安息香酸プロピル
()、210−にするだめの注射用水
同様に、経口投与用錠剤を以下の様に配合できる。Mixture A: Eaves e '43 F! L;<j< q Q-"Onion" person-9
17 Examples as suspendable powder], 2.3.4°5.6.9 or lO compound 3 Sodium citrate 5.7 Sodium carboxymethyl cellulose (IJf viscosity) 2 ..
0 Barahydroquine, -methyl fragrant 1
5 parahydro A/benzoic acid 1 pill
Sterile Suspension of O210〃L Nida M) in an Aqueous Medium for Injection Water Formulation APA Example 4
23'-deamino-3'-(3''-cyano4''-storium citrate 5,
7 Carboxymethyl cellulose sodium (low viscosity)
2.0 Methyl barahydrobenzoate
1.5 Propyl barahydrobenzoate
021, 0- Water for injection formulation B: Water for injection is a sterile solution of the U system my Compound of Example 7 4 Sodium citrate 57 Sodium carboxymethyl cellulose (low viscosity) 20 units Menal hydroxybenzoic acid 1.5 units Propyl hydroxybenzoate
(), 210- Similarly to water for injection, tablets for oral administration can be formulated as follows.
配8−C:
錠剤配合
実施例7の化合(レイ1 50ラクトース
91
コーンスターチ(乾燥) 51.Fiゼラナ
ン 2.5
ステアリン酸マグネンウム 1.0実施例7の
化合物を粉末化し、ふるいを)+’i+ 1/ 、次い
でラクトース及びコーンスターチ3041jl吉よく混
合(7、両者をふるいを通す。Preparation 8-C: Tablet formulation Compound of Example 7 (Ray 1 50 Lactose 91 Cornstarch (dried) 51.Fi gelanan 2.5 Magnenium stearate 1.0 Powderize the compound of Example 7 and sieve) +'i+ 1/, then mix well lactose and corn starch (7. Pass both through a sieve.
混合した粉末を、水中でゼラチンを攪拌(7、加熱1,
て1(1%〜’/” ’ti+ 71’iを形成するこ
とにより調製されたゼラチン温溶液を用いて塊りとした
。この塊りをふるい全通(7て粒状化り.、i’昇った
粒体を40℃で乾燥させた。Stir the mixed powder and gelatin in water (7, heating 1,
The gelatin warm solution prepared by forming 1% (1%~'/'''ti + 71'i) was used to form a lump. This lump was passed through a sieve (7 and granulated., i' The granules that had risen were dried at 40°C.
この乾燥した粒体をふるいを通して再び粒状化し、これ
にスターチの残りとステアリン酸マグネシウムを加えて
充分に混合した。The dried granules were passed through a sieve and granulated again, and the remaining starch and magnesium stearate were added and thoroughly mixed.
この粒体を圧縮して各tsoyりの重さの錠剤を調製し
た。The granules were compressed to prepare tablets of each weight.
カプセルは以下のように配合できる。Capsules can be formulated as follows.
配合D:
カプセル配合 !
実施例8の化合物 10
ラクトース 190
配合D′:
カプセル配合 !
実施例4(C)の3′−デアミノ−3′−(3″−シア
ノ−4″−モルホリニ
ル)ドキソルビシン 1ラクト
ース 199
実施例8又は4(c)の化合物とラクトースをふるいを
通し、得られた粉末を十分に混合1〜だ後、好適な寸法
の硬ゼラチンカプセル内に充填した。各カプセルは混合
粉末200ダを含有している。Formulation D: Capsule combination! Compound of Example 8 10 Lactose 190 Formulation D': Capsule Formulation! 3'-Deamino-3'-(3''-cyano-4''-morpholinyl)doxorubicin of Example 4(C) 1 Lactose 199 The compound of Example 8 or 4(c) and lactose were passed through a sieve to obtain the After the powder was thoroughly mixed, it was filled into hard gelatin capsules of suitable size. Each capsule contains 200 da of mixed powder.
・享1496122
俤発 明 者 ニドワード・マツキントラシュ・アクト
ン
アメリカ合衆国カリフォルニア
94025メンロー・パーク・アー
リントン・ウェイ281
手わ゛じ補正t4j
昭和、58 :+8 月11+−、1
′I、l、、ri’l庁長官 若杉和夫 殿1、申1生
の表示
昭fu 58 Q′ 特許 トj11第 13039
0 +328発明の名称
モルホリニルダウノルビシン及びモルホリニルドキソル
ビシン訪導体並びにそれらの類縁体
:3.浦11:をする者
り卯[との関係 特許出願人
名f+、 ニス・アール・アイ・インターナショナル(
氏 と、)
5、袖!I:、命令の11イ・] 自発(3,浦正によ
り増加する発明の数 なし夏、牛1r tA−m^求
の1囲の伺
別紙のとおり補正する。・Kyo 1496122 Inventor Nidward Matsukintrash Acton 281 Arlington Way, Menlo Park, California 94025, United States of America Shift correction t4j Showa, 1958: +8, 11+-, 1 'I, l,, ri'l Director-General Kazuo Wakasugi Tono 1, Shen 1 Indication Showa Fu 58 Q' Patent Toj11 No. 13039
0 +328 Name of the invention Morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin derivatives and analogs thereof: 3. Ura 11: Relationship with the person responsible for the patent application: f+, Niss R.I. International (
With Mr.) 5. Sleeves! I:, Instruction 11 I] Spontaneous (3, Number of inventions increasing due to Ura Masa) Amended as per the appendix of the first section of the request.
■6発明の詳細な説明の欄
(1) 明#11 (’:第2407や111の「(
)−メトキン基」を「メトキシ基」と補正すZ・。■6 Column for detailed description of the invention (1) Akira #11 (': No. 2407 and 111 “(
)-Methoquine group” is corrected to “Methoxy group” Z.
(2)同第56頁下から2行目のr 1−1/2 +1
.(川をr 1.5 )1.OJ と補正−rる。(2) r 1-1/2 +1 on page 56, second line from the bottom
.. (river r 1.5)1. OJ and correction-r.
(3)同第78頁未行のr(4)3’−ブアミノー3′
−(4“−モルホリニル)−13−ジヒドロドキンルビ
シン(米国特旧第4.3(11,277号のクレーム5
参照)」4・r(413’−アアミノー3′−(4″−
モルポリニル)タウノルビシン(米1.+乍「#4を第
4,301,277号のクレーム26UK ) Jと補
正する。(3) p. 78 of the same page, unpublished r(4) 3'-buamino 3'
-(4"-morpholinyl)-13-dihydrodoquinrubicin (Claim 5 of U.S. Pat. No. 4.3 (No. 11,277)
)"4・r(413'-Aamino3'-(4"-
Morporinyl) Taunorubicin (US 1. + 乍Amend #4 to Claim 26UK of No. 4,301,277) J.
特許り青水のjjt14囲
〔デ□中、it幻、−CI−CH,、−(づllOH−
CO,。Patent blue water jjjt14 [De
C.O.
−(X)−CII、OH、−C11011−CLI。O
ll、水酸基、炭素IC!11〜3のアルキル基、炭素
数1〜3の末端ヒドロキシアルギル基、−CO−(シ■
1□0F1.−CIK)H−Cn2on及び−CIJO
tJ −C113の炭素数2〜7の有機酸ニスデル及び
ジエステル、11たkJ(iz以上の水酸)、(が炭7
:数1〜6のアルギル又は了り−ルエーf /l−>)
re: テLt 換すレf、: −CO−CIJ、0
11 、− C1−10H−Q(20H人び−CH0J
4− CH,並びに−CO−CH,及び−COCIJ2
0 Hの−13−ケトイミン誘導体より選択され;Y1
水素原子又はメトキシ基であり;Xは=0又は−NHで
、■t′及びlt″は一方が水素原子で他方が水酸基で
あるか、醐者が水素原子であるか、あるいけ、几′がメ
トキシ基でIt”が水素原子であり; A&:を水素原
子又はシアノ基でイ・するが、イロし、Xが=0のとき
Aはシアノ基であり;Zは酸素all/は炭素数1〜3
のアルキル基)であるが、基である)から選ばれる〕
の本゛イ造を有する化合物。-(X)-CII, OH, -C11011-CLI. O
ll, hydroxyl group, carbon IC! Alkyl group having 11 to 3 carbon atoms, terminal hydroxyargyl group having 1 to 3 carbon atoms, -CO-
1□0F1. -CIK)H-Cn2on and -CIJO
tJ - C113 organic acid Nisdel and diester with 2 to 7 carbon atoms, 11 kJ (hydroxy acid with iz or more), (carbon 7
:Numbers 1 to 6 of Argyl or Oriri-Rue f/l->)
re: teLt exchange f,: -CO-CIJ, 0
11, - C1-10H-Q (20H people-CH0J
4-CH, and -CO-CH, and -COCIJ2
selected from -13-ketoimine derivatives of 0H; Y1
is a hydrogen atom or a methoxy group; is a methoxy group and It'' is a hydrogen atom; A&: is a hydrogen atom or a cyano group, but when X is = 0, A is a cyano group; Z is oxygen and all/ is the number of carbon atoms 1-3
A compound having the basic structure of [ selected from ] which is an alkyl group) and which is a group).
(式中、lもはC(’)−CI[、、C)I(−)H−
CH3,C0−CH,OH及び1ON −CIJ20H
から選ばれ、Xは0及びN1−(から選ばf+、AはC
N及び水素原子から選ばれるが、但し、Xが0のときA
)、icNである)の4492’+:i ’jlj有す
る特許請求の範囲第1項記載の化合物、。(In the formula, l is C(')-CI[,,C)I(-)H-
CH3,C0-CH,OH and 1ON-CIJ20H
, X is 0 and N1- (selected from f+, A is C
selected from N and hydrogen atoms, provided that when X is 0, A
), icN) is 4492'+:i'jlj.
の槁迅を有する特V1−精求の!Il′1囲絹2項記載
の化合物。Special V1-Serious! The compound described in Section 2 of Il'1.
(4)次式:
の構造を有する7酔許Bl’(求の範囲第2項nビ岐の
化合物。(4) The following formula: A compound having the structure of the hepta-drug Bl' (the second term n-bi branch of the desired range).
(式中、Rけ特許請求の![λ四糖2項と同じ意味を有
する)
の構造を有する+!f杵稍求の範囲第2項記載の化合物
。(In the formula, R has the same meaning as the second term of the patent claim! [λ tetrasaccharide 2nd term) +! The compound according to item 2 of the scope of the invention.
(6) 3’−デアミノ−3’ −(3“−シアノ−
4“−モルホリニ)ダウノルビシン。(6) 3'-deamino-3'-(3"-cyano-
4”-morpholini) daunorubicin.
(7) 3’−デアミノ−3’−(3“−シアノ−4
“−モルホリニル)−113−ジヒドロダウノルビシン
。(7) 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4
“-morpholinyl)-113-dihydrodaunorubicin.
(8) 3’−デアミノ−3/ −(3/−シアノ−
4“−モルホリニル)ドキソルビシン。(8) 3'-deamino-3/ -(3/-cyano-
4“-morpholinyl) doxorubicin.
(9) 3’−デアミノ−3/ −(a//−シアノ
−4“−モルポリニル)−13−ジヒドロドキソルビシ
ン。(9) 3'-deamino-3/-(a//-cyano-4"-molporinyl)-13-dihydrodoxorubicin.
(Hl) 3’−デアミノ−3’ −(4“−モルホ
リニル)−5−イミノドキソルビシン及びその薬学上許
容さ、1する1番。(Hl) 3'-deamino-3'-(4"-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin and its pharmaceutically acceptable, No. 1 to 1.
(n) 4に掌上許容さhる希釈剤又は担体と混合され
た特許請求の範囲鎮IJIi1記lルの化合物又はその
薬受土凶容される塩を含む製剤組成物。(n) A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mixed with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
(]2)薬学上許容さt]る担体と混合さt′また特許
請求の範囲妃2項〜第5項の化合物又はその薬学土計答
される塩を含む抗腫瘍性製剤組成物。(2) An antitumor pharmaceutical composition comprising a compound according to claims 2 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.
(13) 3’−テアミノ−3’ −(3“−シアノ
−4″−モルポリニル)ダウノルビシンを有効!:3′
む抗j庫ハj件製剤組成物。(13) 3'-Theamino-3'-(3"-cyano-4"-molporinyl) daunorubicin is effective! :3'
An anti-inflammatory formulation composition.
(14) 3’−デアミノ−3’ −(3″−シアノ
−4“−モルポリニル)−13−ジヒドロダウノルビシ
ンを有効面金む抗腫瘍性製剤組成物。(14) An antitumor pharmaceutical composition effectively containing 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''-molporinyl)-13-dihydrodaunorubicin.
(15) a’−デアミノ−3’−(3″−シアノ−
4“−モルホリニル)ドキソルビシンを有効縫合む抗腫
力4付製剤組成物。(15) a'-deamino-3'-(3''-cyano-
A pharmaceutical composition with antitumor properties that effectively sutures 4"-morpholinyl) doxorubicin.
(16) 3’−デアミノ−3’ −(3“−シアノ
−4“−モルホリニル)−13−ジヒドロドキソルビシ
ンヲ□b″効量含む抗腫瘍性製剤組成物。(16) An antitumor pharmaceutical composition comprising an effective amount of 3'-deamino-3'-(3"-cyano-4"-morpholinyl)-13-dihydrodoxorubicin.
(17) 3’−デアミノ−3’ −(4“−モルポ
リニル)−5−イミノドキソルビシンを有効顧含む抗I
Mt 7t4性製剤組成物。(17) Anti-I containing 3'-deamino-3'-(4"-molporinyl)-5-iminodoxorubicin
Mt 7t4 pharmaceutical composition.
(18)次式:
〔式中、ルは−(’0−(泪3.−(シHOH−CI、
。(18) The following formula: [In the formula, L is -('0-(3.
.
−CO−C112011、−1(111−CIII用、
水酸基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3の末
端ヒドロキシγルギノ1基、−CO−CH12011、
−CIIOH−CH2011及び−C1l(用−CIJ
、 の炭素数2〜7の有機酷″エステル及びジエスデ
ル、工又ttJ、’tt1〜以上の水酸基が炭素数1〜
6のアルキル又はアリールエーテル基でit ?A サ
れた −CO−CIIノ)II 、 −Cll0)J
−cII2on 及び −(MMl−CH。-CO-C112011, -1 (for 111-CIII,
hydroxyl group, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 terminal hydroxyl gamma group having 1 to 3 carbon atoms, -CO-CH12011,
-CIIOH-CH2011 and -C1l (for -CIJ
, organic harsh esters having 2 to 7 carbon atoms and Diesdel, ttJ, 'tt1 or more hydroxyl groups having 1 to 7 carbon atoms
It ? with the alkyl or aryl ether group of 6? A -CO-CIIノ)II, -Cll0)J
-cII2on and -(MMl-CH.
、)シびに−CO−C1l、及び−COC目、(]−I
の−13−ケトイミン訪導体より選択され;Yd水素原
子又はメトキシ基であり;Xは−O又に1=N11で、
It’ 及びIt″tj 、−万カイ水メ(原子で四方
が水酸h(であるか、両者が水素原子であるか、あるい
tハIt’がメトキシ4鳩でlt″lパ水素原子であり
; Aは水素原子又はシアン基であるが、イけし、入が
=()のときAはシアン基であり;Z仁1酸素原子、イ
オ索数1〜3のアルキル基であるが、但しZがら選ばれ
る〕
の構i;ケを有する化合物のI+!造方法におい一〇、
公知のダウノルビシン、ドキソルビシン及び(式中、1
4.lど、 +t″、 x及びYは前h(:と同じ意味
合・有する)
の(1−j)清C′・その類縁1.トを、次式:
/CH2−C1(O
\C112−(130
〔1い1]、Z rl酸素原子、イオワIJI子、−C
1l、−。, ) and -CO-C1l, and -COC, (]-I
Yd is a hydrogen atom or a methoxy group; X is -O or 1=N11;
It' and It''tj, - atom with hydroxyl on all sides, or both of them are hydrogen atoms, or t and It' are methoxy and hydrogen atoms. A is a hydrogen atom or a cyan group, but when the input is = (), A is a cyan group; However, Z is selected] In the method for producing I+! of a compound having the structure i;
Known daunorubicin, doxorubicin and (in the formula, 1
4. l, +t'', x and Y have the same meaning and meaning as the previous h (:), (1-j) clear C' and its analogs 1. and the following formula:
/CH2-C1(O \C112-(130 [1-1], Z rl oxygen atom, Iowa IJI child, -C
1l,-.
ばれる〕
の’rjtI造を有する什合物又11その好Jaな先駆
体と混合水イノ1(1,lz灼有機媒体中で1×一応さ
せ、七の反応がアルカリ金1.自シアノボロノ・イドラ
イドのごときシアノボロハイドライド地の存在1で行な
わ)tl 目的1りjノnがイノ」自体公知の方法で単
離、+′lvjMされることを+′f徴とする製造方法
。A mixture having the structure of 11 and 11 its favorable precursors is reacted 1x in an organic medium, and the reaction of 7 is to form an alkali gold 1. autocyanoborohydride. A manufacturing method characterized in that the presence of a cyanoborohydride base such as 1) is isolated and isolated by a method known per se.
(19)次式:
(式中、IJ−,1−Co−C11s、 −CfJ(、
M(−C1l、 。(19) The following formula: (wherein IJ-, 1-Co-C11s, -CfJ(,
M(-C1l, .
−C(’)−CII、ofIB、 ヒ−cII01−4
−CIJ□0111:r−ラA lf h、 6 )の
構造を有する化合物の製途方法において、H2
(式中、■もは前i己と同じ意味召・有する)の福竜を
不する化合物を、
次式: /(J、Cll0
\C1l、Cll0
の構造を有する化合物又はその好適な先駆体と混合水性
極性有機媒体中で1w’ I;;させ、その反応がアル
カリ金属シアノボロハイドライドのごときシアノホロハ
イドライド塩の存在下で行なわ汎、目的物質が公知の方
法で単離、梢H(Jさ!lること谷・特敵とする製造方
法。-C(')-CII, ofIB, He-cII01-4
-CIJ is mixed with a compound having the structure of the following formula: /(J, Cll0 \C1l, Cll0 or a suitable precursor thereof in an aqueous polar organic medium, and the reaction produces compounds such as alkali metal cyanoborohydrides. The production method was carried out in the presence of a cyanoholohydride salt, and the target substance was isolated by a known method.
(2(1)次式:
の構造を有する化合物の製箔方法において、ドキソルビ
シン又はその通常の地を、ナトリウム又はカリウムのシ
アノボロハイドライドのようなアルカリ金属シアノボロ
ハイドライドの存在下、混合水性極性有機媒体中で2,
2′−オキシジアセトアルデヒド又はそノ土をその場で
発生する化合物と反応させ、かつ目的物質をそれ自体公
知の化学物理的方法に従って単離、精製することを判似
とする製造方法。(2(1)) In a method for forming foils of a compound having the following formula: doxorubicin or its usual base is added to a mixed aqueous polar organic compound in the presence of an alkali metal cyanoborohydride such as sodium or potassium cyanoborohydride. 2 in the medium,
A production method which involves reacting 2'-oxydiacetaldehyde or 2'-oxydiacetaldehyde with a compound generated on the spot, and isolating and purifying the target substance according to chemical and physical methods known per se.
(21) モルホリノ狽閉櫃″債に得らjシる粗反
応生成物を中性および塩基性画分に分離(7、中性の両
分をクロマトグラフィーによる精製をイ〕々って純粋な
生成物を得る和許精求の範囲第20」口記載の化合物(
1v)の製造方法。(21) Separation of the crude reaction product obtained in a morpholino enclosure into neutral and basic fractions (7. Both neutral fractions were purified by chromatography) to obtain pure Compounds described in Part 20 of the Scope of Wahose Seikyu to Obtain Products (
1v) manufacturing method.
(22)次式:
(式中、1も&:t−C0−C118,−CIIOjl
−C)]、 。(22) The following formula: (In the formula, 1 is also &: t-C0-C118, -CIIOjl
-C)], .
−CO−CI、(川及び−CIK)11− C)120
11から選ばれ、AはCN及び水素原子からIAばれる
)
の構造を有する化合物の製造方法において、次式:
(式中、Itは上記と同じ意味をイ1する)の構造を有
する化合物を14−水酸基が存在する場合には、好適に
はその14−水酸基を弱酸に対して不安定な保護基によ
って保誦した後に、−25℃〜+25℃の温度で過剰の
アルコール性アンモニアと反応さ−u1次いで、前記弱
酸に対して不安定な保護基を開裂させた後、目的物質を
公知の方法で単離、精製することをl):F徴とする製
造方法。-CO-CI, (River and -CIK) 11- C) 120
11, A is selected from CN and a hydrogen atom as IA) In the method for producing a compound having the structure of the following formula: - If a hydroxyl group is present, the 14-hydroxyl group is preferably protected by a protecting group labile to weak acids and then reacted with excess alcoholic ammonia at a temperature between -25°C and +25°C. u1: Next, after cleaving the protecting group that is unstable to weak acids, the target substance is isolated and purified by a known method.
Claims (1)
,。 −Co−CH20H,−CHoH−CHtOH,水酸基
、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3の末端ヒド
ロキシアルキル基、−Co−CH,OH,−CHo)I
−C)i□OH及び−C)IoH−CH,の炭素数2〜
7の有機酸エステル及びジエステル、1またはそれ以上
の水酸基が炭素数1〜6のアルキル又はアリールエーテ
ル基で置換された −Co−CH20H,−CH0)(
−CH20H及び−CHoH−CH。 並びに−Co−C1(、及び−COCH20Hの −1
3−ケトイミン訪導体 より 選択され;Yは水素原子
又はメトキシ基であり;Xは=O又は−NHで、R′及
びR“は一方が水素原子で他方が水酸基であるか、両者
が水素原子であるか、あるいは、R′が0−メトキシ基
でRnが水素原子であり; Aは水素原子又はシアノ基
であるが、但し、Xが−OのときAはシアノ基であり;
2は酸素原子、イオウ原子3のアルキル基)であるが、
但し、2が−CH,。 ばれる〕 の構造をイ」する化合物。 (2)次式。 (式中、RはCo−CH3,CHOH−CH,、Co−
CH20H及び Cl−1014−CI′120Hから
選ばれ、Xは0及びNH力為ら選ばれ、AはCN及び水
素原子力λら選ばれるづ;、但し、Xが0のときAはC
Nである) の構造を有する特許請求の範囲第1項言己載の化合物。 (3) 次式: の構造を有する特fP1’請求の範囲第2項d己qあの
イヒ針1勿。 (4) 次式: の構造を有する特許請求の範囲第2項記載の化合物。 (5)次式: (式中、Rは特許請求の範囲第2項と同じ意味を有する
) の構造を有する特許請求の範囲第2項記載の化合物。 (6) 3’−デアミノ−3′−(3′l−シアノ−
4″−モルホリニル)ダウノルビシン。 (7) 3’−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4
″−モルホリニル)−13−ジヒドロダウノルビシン。 (8) 3’−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4
″−モルホリニル)ドキソルビシン。 (9) 3’−デアミノ−3’ −(3″−/アノー
4″−モルホリニルンー13−ジヒドロダウノルビシン
。 (10) 3’−テアミノ−3’−(c’−モルホリニ
ル)−□5−イミノドキソルビシン及びその薬学上許容
される塩。 (11)薬学上許容される希′$−<剤又は相体と混合
された特許請求の範囲第1項記載の化合物又はその゛薬
学上許容される塩を含む製剤組成物。 (12)薬学上許容される担体と混合された特許請求の
範囲第2項〜第5項の化合物又はその薬学上許容される
塩を含む抗腫瘍性製剤組成物。 (13)3’−デアミノ−3′−(3″−シアノ−4″
−モルホリニル)ダウノルビシンを有効量含む抗腫瘍性
製剤組成物。 (14)3’−テアミノ−3’−(3″−シア)〜4″
−モルホリニル)−13−ジヒドロダウノルビシンを有
効量含む抗腫瘍性製剤組成物。 (15)3’−デアミノ−3’−(3″−シアノ−4″
−モルポリニル)ドキソルビシンを有効t1含む抗腫瘍
性製剤組成物。 (16) 3’−デアミノ−3′−(3″−シアノ−
4″−モルホリニル)−13−ジヒドロドギソルビシン
を有効量含む抗腫瘍性製剤組成物。 (1’5 3’−デアミノ−3’−(4〃−モルポリニ
ル)−5−イミノドキソルビシンを有効量含む抗腫瘍性
製剤組成物、。 (18)次式: 〔式中、Rは−Co−CH3,−CHoH−CI(、、
−Co−CH,OH。 −CHOH−CH20H、水酸基、炭素数1〜3のアル
キル基、炭素数1〜3の末端ヒドロキシアルキル基、−
Co、−CH20H,−C)IOH−CH,OH及び−
CHoH−CH,の炭素数2〜7の有機酸エステル及び
ジエステル、1又はそれ以上の水rJ1基が炭素数1〜
6のアルギル又は了り−ルエーテル基置換された −C
o−CH20H。 −CHoH−CH20H及び −CHoH−C)I、並
びに−Co−CH。 及び−COCH20f(の −13−ケトイミン誘導体
より選択され;Yは水素原子又はメトキシ基であり;
Xは−0又は−NHで、R′おびR〃は、一方が水素原
子で他方が水酸基であるか、両者が水素原子であるか、
あるいは、R′が0−メトキシ基でR”が水素原子であ
り;Aは水素原子父はシアノ基であるが、但し、Xが=
OのときAはシアノ基であり;2は酸素原子、イオウ原
子、−CH2−及び−8H; (ここで Rmは 炭
素数1〜3のアルキルAはシアン基である)から選ばれ
る〕 の構造を有する化合物の製造方法において、公知のダウ
ノルビシン、ドキソルビシン及び次式。 H2 (式中、R,R’、 R″、X及びYは前記と同じ意
味を有するう の構造のその類縁体を、 次式: 〔式中、2は酸素原子、イオウ原子、−CH,−。 ばれる〕 の構造を有する化合物又はその好適な先駆体と混合水性
極性有機媒体中で反応させ、その反応がアルカリ金属シ
アノボロハイドライドのごときシアノボロ・・イドライ
ド塩の存在下で行なわれ、目的物質がそれ自体公知の方
法で単離、精製されることを特徴とする製造方法。 (19)次式 (式中、Rは −Co−CI(、、−CHoH−C)(
、。 −Co−CH,OH及び−CHoH−CH20Hから選
ばれる)の構造を有する化合物の製造方法において、次
式: (式中、Rは前記と同じ意味を有する)の構造を有する
化合物を、 次式: の構造を有する化合物又はその好適な先駆体と混合水性
極性有機媒体中で反応させ、その反応がアルカリ金属シ
アノボロハイドライドのごときシアノボロハイドライド
増の存在下で行なわれ、目的物質が公知の方法で単離、
精製されることを特徴とする製造方法4、 (20)次式。 の構造を有する化合物の製冶方法においで、ドキソルビ
シン又はその通常の塩を、ナトリウム又はカリウムのシ
アノボロハイドライドのようなアルカリ金属シアノボロ
ハイドライドの存在下、混合水性極性有機媒体中で 2
,2′−オキシジアセトアルデヒド又はそれをその場で
発生する化合物と反応させ、かつ目的物質をそれ自体公
知の化学物理的方法に従つ−C単gtl 、 IN 製
することを特徴とする製造方法。 (21) ”モルホリノ壌閉項″後に得られる粗反応生
成物を中性および塩基性画分に分離し、中性の画分をク
ロマトグラフィーによる精製を行なって純粋な生成物を
得る特許請求の範囲第20項起重11の化合物OV)の
製造方法。 (22)次式: (式中、I七は −Co−CI、 、 −CHoH−C
H3゜−Co−CH20H及び−CH(M−CH20H
から選ばれ、AはCN及び木葉原子から選ハれる) の+11!¥造をイラーする化合物の製造方法において
、次式: (式中、i(6」上記と同じ意味を有する)の構造を有
する化合物を14−水酸基が存在する場合にし1、好適
にはその14−水酸基を弱酸に対して不安定々1呆、i
φ基によって保I孜1.7た後に、−25℃〜+25℃
のτ品度で:I昂剰のアルコール性アンモニアと反応さ
せ、次いで、前記弱酸に対して不安定な保護基を開裂さ
せた後、目的物質を公知の方法で単離、硝製す呪ことを
%似とする製迄カ法。[Claims] /],) The following formula. [Wherein, R is -Co-(Ji3.-CI(OH-CH
,. -Co-CH20H, -CHoH-CHtOH, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, terminal hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, -Co-CH,OH, -CHo)I
-C)i□OH and -C)IoH-CH, carbon number 2 ~
7 organic acid esters and diesters, one or more hydroxyl groups substituted with alkyl or aryl ether groups having 1 to 6 carbon atoms -Co-CH20H, -CHO) (
-CH20H and -CHoH-CH. and -Co-C1 (and -1 of -COCH20H
3-Ketoimine visiting conductor; Y is a hydrogen atom or a methoxy group; or, R' is an 0-methoxy group and Rn is a hydrogen atom; A is a hydrogen atom or a cyano group, provided that when X is -O, A is a cyano group;
2 is an oxygen atom, an alkyl group with a sulfur atom 3),
However, 2 is -CH. A compound that has the structure of (2) The following formula. (In the formula, R is Co-CH3, CHOH-CH,, Co-
CH20H and Cl-1014-CI'120H, X is selected from 0 and NH force, A is selected from CN and hydrogen nuclear λ; however, when
A compound according to claim 1, which has the structure (N). (3) A characteristic having the structure of the following formula: (4) The compound according to claim 2, which has the structure of the following formula: (5) The compound according to claim 2, which has a structure of the following formula: (wherein R has the same meaning as in claim 2). (6) 3'-deamino-3'-(3'l-cyano-
4″-morpholinyl) daunorubicin. (7) 3′-deamino-3′-(3″-cyano-4
″-morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin. (8) 3′-deamino-3′-(3″-cyano-4
″-morpholinyl) doxorubicin. (9) 3′-deamino-3′-(3″-/ano4″-morpholinyl-13-dihydrodaunorubicin. (10) 3′-theamino-3′-(c′-morpholinyl)- □5-Iminodoxorubicin and its pharmaceutically acceptable salts. (11) The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt mixed with a pharmaceutically acceptable diluent or phase. A pharmaceutical composition comprising an acceptable salt. (12) An antitumor formulation comprising a compound of claims 2 to 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof mixed with a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. (13) 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''
- An antitumor pharmaceutical composition comprising an effective amount of (morpholinyl) daunorubicin. (14) 3'-theamino-3'-(3''-thia) to 4''
An antitumor pharmaceutical composition comprising an effective amount of -morpholinyl)-13-dihydrodaunorubicin. (15) 3'-deamino-3'-(3''-cyano-4''
- An antitumor pharmaceutical composition containing effective t1 of doxorubicin (molporinyl). (16) 3'-deamino-3'-(3''-cyano-
An antitumor pharmaceutical composition comprising an effective amount of (1'5 3'-deamino-3'-(4〃-morpholinyl)-5-iminodoxorubicin). Antitumor pharmaceutical composition. (18) Following formula: [wherein R is -Co-CH3,-CHoH-CI (,,
-Co-CH,OH. -CHOH-CH20H, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, terminal hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, -
Co, -CH20H, -C)IOH-CH,OH and -
CHoH-CH, organic acid esters and diesters having 2 to 7 carbon atoms, one or more water rJ1 groups having 1 to 7 carbon atoms
-C substituted with argyl or ether group of 6
o-CH20H. -CHoH-CH20H and -CHoH-C)I, and -Co-CH. and -13-ketoimine derivative of -COCH20f; Y is a hydrogen atom or a methoxy group;
X is -0 or -NH, and R' and R〃, one is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, or both are hydrogen atoms,
Alternatively, R' is a 0-methoxy group and R'' is a hydrogen atom; the hydrogen atom of A is a cyano group, provided that X =
When O, A is a cyano group; 2 is an oxygen atom, a sulfur atom, -CH2-, and -8H; (where Rm is an alkyl having 1 to 3 carbon atoms A is a cyan group) structure] In the method for producing a compound having the following formula, known daunorubicin, doxorubicin and the following formula. H2 (wherein R, R', R'', X and Y have the same meanings as above), the following formula: The desired substance is reacted with a compound having the structure - or a suitable precursor thereof in a mixed aqueous polar organic medium, and the reaction is carried out in the presence of a cyanoborohydride salt such as an alkali metal cyanoborohydride. is isolated and purified by a method known per se. (19) The following formula (wherein R is -Co-CI(,,-CHoH-C)(
,. -Co-CH,OH and -CHoH-CH20H) In a method for producing a compound having a structure of the following formula: (wherein R has the same meaning as above), a compound having a structure of the following formula: or a suitable precursor thereof in a mixed aqueous polar organic medium, the reaction is carried out in the presence of a cyanoborohydride, such as an alkali metal cyanoborohydride, and the target substance is produced by a known method. isolated,
Manufacturing method 4, characterized by refining (20) the following formula. In a method for preparing a compound having the structure of
, 2'-oxydiacetaldehyde or a compound generated in situ, and producing the target substance according to a chemical-physical method known per se. . (21) The crude reaction product obtained after "morpholino compound closure" is separated into neutral and basic fractions, and the neutral fraction is purified by chromatography to obtain a pure product. A method for producing the compound OV) in Item 20 of Scope 11. (22) The following formula: (wherein I7 is -Co-CI, -CHoH-C
H3゜-Co-CH20H and -CH(M-CH20H
A is selected from CN and Konoha atoms) +11! In the method for producing a compound that is irritating to ¥, a compound having the structure of the following formula: (in the formula, i (6) has the same meaning as above) is prepared when a 14-hydroxyl group is present, preferably the 14-hydroxyl group. - Hydroxyl group is unstable to weak acids, i
-25°C to +25°C after 1.7% protection by φ group
After reacting with an excess of alcoholic ammonia and then cleaving the protecting group which is unstable to weak acids, the target substance is isolated and nitrified by known methods. A manufacturing method that makes it % similar.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US400120 | 1982-07-20 | ||
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JP2002518293A (en) * | 1998-03-03 | 2002-06-25 | ジェム ファーマスーティカル インク | 5-Imino-13-deoxyanthracycline derivatives, their use and their preparation |
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JPH0232260B2 (en) | 1990-07-19 |
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