JPS5925373A

JPS5925373A - Sulfonate derivative

Info

Publication number: JPS5925373A
Application number: JP13395782A
Authority: JP
Inventors: Senji Kakeya; 掛谷　宣治; Susumu Nishizawa; 西沢　進; Satoshi Tamaki; 田巻　聰; Hiroshi Matsui; 博松井; Masayasu Kasai; 正恭笠井
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1982-07-31
Filing date: 1982-07-31
Publication date: 1984-02-09

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I (X and X' are halogen; R is alkyl). EXAMPLE:alpha-Chloroethyl-chlorosulfonate. USE:Useful as a synthetic intermediate for compounds, e.g. penicillin and cephalosporin, etc. PROCESS:A compound of the formula X-SO3H is slowly dropped into a compound of formula III (Y is halogen), and the resultant reaction mixture is separated and purified by the well-known method, e.g. distillation, etc. to give the compound of formula I in high yield.

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規スルホネ−ト誘導体に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to novel sulfonate derivatives.

本発明者らは、一般式％式％（１）（式中、Ｘ及びＸ′はそれぞれ）１０ゲン原子を、■は
アルキルＪｊ（を示す。）で表わされるスルホネ−１・
誘導体を創製することに成功すると共電こ当該化合物＋
１）　、！、；、たとえばペニシリン、セファロス」ソ
１ノンその細化合物の合成中間体として有用であること
を見出して本発明を完成しｔこ。The present inventors have developed a sulfone-1.
If we succeed in creating a derivative, Kyodo will develop the compound +
1) ,! We have completed the present invention by discovering that, for example, penicillin and cephalosolone are useful as intermediates for the synthesis of their fine compounds.

即ち１本発明は化合物ｔｌ）を提供するものである。That is, the present invention provides compound tl).

一般式（１）に関してＸ及びＸ′におけるハロゲン原子
としては、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子などが列挙
でれる。Regarding the general formula (1), examples of the halogen atom in X and X' include a chlorine atom, an iodine atom, a bromine atom, and the like.

また、一般式ｆｌ）に関してＲで示されるアルキル基は
、ｉｌ！−ｆ鎖状１分枝状のいずれでもよく、その好ま
しい炭素原子数は１〜４である。かかるアルキル基の具
体例としては、ｊことえばメチノペエチル、ｎ−プロピ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチルな
どがあげられる。In addition, the alkyl group represented by R in the general formula fl) is il! -f It may be either linear or mono-branched, and the preferred number of carbon atoms is 1 to 4. Specific examples of such alkyl groups include methinopeethyl, n-propyl, 1so-propyl, n-butyl, 1so-butyl, and the like.

本発明化合物（１１は、たとえば次の様にして製造され
る。The compound of the present invention (11) is produced, for example, as follows.

（方法１）一般式％式％（［１（Ｘは前記と同意＠）で表わされる化合物と一般式怠義）で表わされる化合物を反応させる方法。(Method 1) general formula % expression % ([1 (X agrees with the above @) Compound and general formula represented by A method of reacting compounds represented by

一般式（ＩＩＩ）においてＹで示されるハロゲン原子と
してはｘ、　ｘ’におけるハロゲン原子と同様の本シり
が例示さ１れる。Examples of the halogen atom represented by Y in the general formula (III) include the same halogen atoms as x and x'.

化合物ｉｎ）と化合物１１１１）との反応は、化合物ｔ
ｍ）を化合物＋Ｉ＋＋中に滴下することによって行って
もよいが、化合物１ｌｌ）を化合物（１「）中に滴下す
る方が収率が良いので好ましい。The reaction between compound in) and compound 1111) results in compound t
Although it may be carried out by dropping m) into compound +I++, it is preferable to drop compound 111) into compound (1'') because the yield is better.

（方法２）化合物ｔｒｎと一般式％式％）（式中、Ｒは前記と同意義）で表わされる化合物とを反
応させる方法。(Method 2) A method of reacting the compound trn with a compound represented by the general formula % (% formula %) (wherein R has the same meaning as above).

かくして得られる１的化合物［１）は、自体既知の手段
、たとえば蒸留などによって分離、精製されろ。The single compound [1] thus obtained is separated and purified by means known per se, such as distillation.

本発明に係る化合物＋１＋は、種々化合物の合成中間体
として有用である。たとえば、化合物ｆｌ＋を式（）（式中、Ａはｔ−ブチル基葡示す９又はその金属塊（Ｎ
ａ塩、Ｋ塩等）と反応させることによって（式中、Ｘ−
几、Ａは前記と同意義。）が得られるが、この化合物（
Ｍ）は、たとえばセファロスポリン誘導体、ペニシリン
誘導体などのエステル化剤として有用でアル。Compound +1+ according to the present invention is useful as a synthetic intermediate for various compounds. For example, the compound fl+ is expressed by the formula () (where A is t-butyl group 9 or its metal mass (N
a salt, K salt, etc.) (in the formula, X-
几 and A have the same meaning as above. ) is obtained, but this compound (
M) is useful as an esterifying agent for, for example, cephalosporin derivatives and penicillin derivatives.

ところで、化合物＋１１を原料とするエステル化剤であ
る化合物■）の合成に当っては、室温、中性などの緩和
ｆ（条件下で反応が進行するので、〜：？性又は熱など
に不安定な置換基を有する場合でも容易に当該エステル
が得られる。また、当該化合物へｎに−てエステル化さ
れたセファロスポリン誘導体、ペニシリン誘導体などは
適度な脂溶性の付与が容易となるので、経口投与にてよ
り吸収されうるものの合成が可能となる、しかも、かく
して得られたセファロスポリン誘導体、ペニシリン誘導
体は、これを経口投与した場合、通常の経口投与用セフ
ァロスポリン、ペニシリンなどにしばしばみられるホル
ムアルデヒドの発生がないところから、極めて毒性の低
いものである。By the way, in the synthesis of Compound (1), which is an esterifying agent using Compound +11 as a raw material, the reaction proceeds under relaxed f (conditions such as room temperature, neutrality, etc.). The ester can be easily obtained even when it has a stable substituent.Also, cephalosporin derivatives, penicillin derivatives, etc. that are esterified with n to the compound can easily impart appropriate fat solubility. It is possible to synthesize substances that can be absorbed by oral administration, and when the cephalosporin derivatives and penicillin derivatives obtained in this way are administered orally, they often differ from ordinary oral cephalosporins, penicillins, etc. It has extremely low toxicity as it does not generate formaldehyde.

本発明化合物＋１）カニら経口投与可能なセファロスポ
リン誘導体の製造工程の一例を示せば次の通りである。An example of the manufacturing process of the compound of the present invention +1) orally administrable cephalosporin derivative is as follows.

化合物（１１化合物■）ＯＯ実施例１て徐々に滴下する。その後、ガスの発生が止む迄、同温
度にて１）γ拌する。Compound (11 Compound ■) OO Example 1 is gradually added dropwise. Thereafter, 1) γ stirring was performed at the same temperature until gas generation stopped.

その後、反応溶液に冷塩化メチレン、氷水を加えしばら
く攪拌し、二相を分離する。水層をさらに冷塩化メチレ
ンにて抽出し、先の塩化メチレン層と合せて冷冷炭酸水
素ナトリウム溶液、次いで冷飽和食塩水にて充分に洗浄
し、芒硝にて乾燥する。その後、減圧下、塩化メチレン
を留去し、残渣を減圧蒸留すると３１１（収率５６Φ）
のα−クロルエチル−クロルスルホネートが得うれる。Thereafter, cold methylene chloride and ice water are added to the reaction solution and stirred for a while to separate the two phases. The aqueous layer is further extracted with cold methylene chloride, combined with the previous methylene chloride layer, thoroughly washed with cold sodium bicarbonate solution, then cold saturated brine, and dried over Glauber's salt. Thereafter, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to give 311 (yield 56Φ)
.alpha.-chloroethyl-chlorosulfonate is obtained.

ｌ！ｌｌ１点：５４〜５６°Ｃ（２Ｑｍ＋ｘ）Ｉ　ｇ　
）１４２０−．１１り９０．９００，７９０，６９０１
．９９　（ｃｔ、　ａＨ，Ｊ＝６Ｉｉｚ、　　ＣＨ３）
６．４８　（ｑ、　ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＨ）実施
例２実施例１と同様にしてα−クロルプロピルクロルホルメ
ートが得られる。、沸点６５〜７０°Ｃ（１５ｍＪ（ｇ
）ド４．４９ｐを徐々に加え、３０分同温度にて攪拌する
。その後に２Ｓ０４約１．５ｙを加え、しばらく攪拌し
、塩化メチレン及び氷水を加える。二相を分離口、水Ｊ
ｕｌをさらに塩化メチレンにて抽出し、先の塩化メチレ
ン層と合せて冷冷炭酸水嵩ナトリウム溶液、冷飽和食塩
水にて充分洗浄し、芒硝にて乾燥する。その後、塩化メ
チレンを減圧下留去し、残渣を減圧蒸留すると、α−ク
ロルエチルクロルスル小ネート１．Ｏｙが得られる（収
率１２％）。l! ll1 point: 54-56°C (2Qm+x)I g
)1420-. 11ri90.900,790,6901
．． 99 (ct, aH, J=6Iiz, CH3)
6.48 (q, LH, J=6Hz, -CH) Example 2 α-chloropropyl chloroformate is obtained in the same manner as in Example 1. , boiling point 65-70°C (15 mJ (g
) Gradually add 4.49p of methane and stir at the same temperature for 30 minutes. After that, add about 1.5y of 2S04, stir for a while, and add methylene chloride and ice water. Separate two phases, water J
The ul is further extracted with methylene chloride, and the mixture is combined with the methylene chloride layer, thoroughly washed with cold sodium carbonate solution and cold saturated saline, and dried over sodium sulfate. Thereafter, methylene chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was distilled under reduced pressure to obtain α-chloroethyl chlorsulfate 1. Oy is obtained (yield 12%).

参考例１１′−クロルエチル−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−グリシル）アミノ−安息否酸の合成・・１、水の２
００ｄ中に←　（Ｎ−１−ブトキシカルボニル−グリシ
ル）アミノ−安Ｊａ杏Ｍ　０．２　モル、炭ｉｆ水索す
トリウム０．７６モルを加え、しばらく攪拌する。その
後、塩化メチジ２２００Ｍ／、重硫酸テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム０．０２モル、α−クロルエチルクロル
スルホネー　ト（実施例１の化合物）０２３モルを順次
加え、室温にて２〜３時間、激しく攪拌する。後、二相
を分１ニーｑｉＣＬ、水層を塩化メチレンにて抽出し、
先の塩化メチレノ層と合せて、減圧留去する。残渣に酢
酸エチルを加え、飽和食塩水にて充分洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。後、酢酸エチルを減圧留去する
と、標的化合物が収率６１％で得られろ。Reference Example 1 Synthesis of 1'-chloroethyl-4-(N-t-butoxycarbonyl-glycyl)amino-benzoic acid...1, water 2
Add 0.2 mole of (N-1-butoxycarbonyl-glycyl)amino-anjam and 0.76 mole of thorium to the solution and stir for a while. Thereafter, 2200 M of methidichloride, 0.02 mol of tetra-n-butylammonium bisulfate, and 0.23 mol of α-chloroethyl chlorosulfonate (compound of Example 1) were sequentially added, and the mixture was vigorously heated at room temperature for 2 to 3 hours. Stir. After that, the two phases were extracted with qiCL for 1 min, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
The mixture is combined with the methylene chloride layer and evaporated under reduced pressure. Add ethyl acetate to the residue, wash thoroughly with saturated brine, and dry over magnesium sulfate. Thereafter, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound in a yield of 61%.

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、　ｔａｎ　’）　：　１７３５．１
６７５．１６０ＯＮＭＲ（ＣＤ３Ｃ＃、　ｐｐｍ）：１、４８　（ｓ　、　９Ｈ１ＯＪ（３Ｘ８　）１．９２
　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ１ＣＪｊＨ３）３．９６
（ｄ−Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ１ＯＨ２）５、５０　（ｔ　、
　Ｊ　＝６　Ｉ（ｚ　、Ｌ　ＨｌＮＴ（ＯＨ２）６．７
７　（ｑ、　Ｊ＝６Ｉ−Ｉｚ、　ＩＨ，−ＯＨ−）７、
６０　、８．０２　（ｄ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　４■
１．　　ｃ６ｎ、　）−８、７６（ｂ　ｒ　、　Ｌ　Ｈ
，−ＮＩ■−）参考例２１′−（４−グリシルアミノ−安息香酸）−エチル−７
−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イセフエムー４
−カルボキシレート塩酸塩の合成参考例１の化合物６ｍ
モルをアセトン中ヨウ化ナトリウム３０２ｎモルと公知
の方法にて反応させることにより得られる粗ヨードメチ
ルエステル体を単離精製することなく、７−（２−（２
−アミナトリウ（ム４ｍモルの４０ｍ？ジメチルホルム
アミド溶液に一２０°Ｃで加えそのままＩＯ分〜１時間
攪拌する。その後、酢酸エチルを加え、希炭酸水素ナト
リウム溶液次いで飽和食塩水にてよく洗浄し、芒硝にて
乾燥する。その後、酢酸エチルを減圧下留去し、イソプ
ロピルエーテルにて結晶化することにより得られたＬ’
−（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル）ア
ミノ−安Ａ［ｊｍ〕−エチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−＃エム−４−カルホキシレーｈ　Ｏ，５ｙｎモル
を、下記の脱保護基反応法に従って処理することによシ
、標記化合物を収率５４％で得る。IR (Nujol, tan'): 1735.1
675.160ONMR (CD3C#, ppm): 1,48 (s, 9H1OJ (3X8) 1.92
(d, J=6Hz, 3H1CJjH3) 3.96
(d-J-6Hz, 2H1OH2)5,50 (t,
J = 6 I(z, L HlNT(OH2)6.7
7 (q, J=6I-Iz, IH, -OH-)7,
60, 8.02 (d, d, J=9Hz, 4■
1. c6n, )-8, 76 (br, L H
, -NI■-) Reference Example 2 1'-(4-Glycylamino-benzoic acid)-ethyl-7
-C2-(2-aminothiazole-4-isefuemu 4
- Synthesis of carboxylate hydrochloride Compound 6m of Reference Example 1
7-(2-(2
- Aminatrium (4 mmol) is added to a 40 m² dimethylformamide solution at -20°C and stirred for 10 minutes to 1 hour. Then, ethyl acetate is added, and the mixture is thoroughly washed with a dilute sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine. Dry with Glauber's salt. Then, ethyl acetate is distilled off under reduced pressure, and L' obtained by crystallizing with isopropyl ether.
-(4-(N-t-butoxycarbonyl-glycyl)amino-anA[jm]-ethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-methoxyiminoacetamide)]-#m-4 The title compound is obtained in a yield of 54% by treating 5yn moles of -carboxyleneh O, according to the deprotecting group reaction method described below.

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｒｎ−”）：　Ｌ７７５，１７３
５．１７００、）６３０，１６０ＯＮＭＲ（ＣＤ３（ＪＤ、　ｐｉ）ｍ）　：１．６９　（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ，−ＣＨ５）２．１４　（ａ
、　３Ｈ，Ｃ５−ＣＨ５）３．３６〜３．７２　（ｍ、
　２Ｈ，Ｃ２−Ｈ２）３．９８　（ａｔ　２ＨＩ　　Ｎ
Ｈ２）４．１２　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ３）５．１８
　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１’Ｈ，Ｃ６−Ｈ）５．８６
　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＬＨ，Ｃ７−Ｈ）７．１０
　（ｓ、　　ＬＨ，チアゾール５−Ｈ）７．２７　　　
（（１，Ｊ＝６：）ｌｚ、　　　ＬＨ，−ＣＨ−）７．
７５　ａｎｄ　８．０５　（ｄ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、
　４Ｈ，−Ｃ６Ｈ４）（脱保訛基反応法）当該化合物０．５ｍモルを３〜６ｍｌの酢酸に溶解し、
飽和塩化水素酢酸溶液２〜４ｍｌを加え、室温にて１０
〜３０分攪拌する。その後、酢酸エチルを加え、析出結
晶全ろ取し、酢酸エチルにて洗浄することによシ標記化
合物を得る。IR (Nujol, crn-”): L775,173
5.1700,) 630,160O NMR (CD3(JD, pi)m): 1.69 (
d, J=6Hz, 3H,-CH5)2.14 (a
, 3H, C5-CH5) 3.36-3.72 (m,
2H, C2-H2) 3.98 (at 2HI N
H2) 4.12 (s, 3H, -0CH3) 5.18
(d, J=5Hz, 1'H, C6-H)5.86
(d, J=5Hz, LH, C7-H)7.10
(s, LH, thiazole 5-H) 7.27
((1, J=6:)lz, LH, -CH-)7.
75 and 8.05 (d, d, J=9Hz,
4H, -C6H4) (Deprotection group reaction method) Dissolve 0.5 mmol of the compound in 3 to 6 ml of acetic acid,
Add 2 to 4 ml of saturated hydrogen chloride acetic acid solution and stir at room temperature for 10
Stir for ~30 minutes. Thereafter, ethyl acetate was added, all precipitated crystals were collected by filtration, and the title compound was obtained by washing with ethyl acetate.

Claims

[Claims]

(1) General formula % Formula % (In the formula, X and each represent 10 gene atoms, and 几 represents an alkyl group. ) A sulfonate derivative represented by