JPS59193829A - 特発性流産の治療用薬剤及び治療方法 - Google Patents

特発性流産の治療用薬剤及び治療方法

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JPS59193829A
JPS59193829A JP59040612A JP4061284A JPS59193829A JP S59193829 A JPS59193829 A JP S59193829A JP 59040612 A JP59040612 A JP 59040612A JP 4061284 A JP4061284 A JP 4061284A JP S59193829 A JPS59193829 A JP S59193829A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は人間の特発性流産の治療用薬剤に関するもので
あり、詳しくは婦人の特発性流産の再発を防止するのに
用いるための薬剤、即ち分離された胎盤のトロホブラス
ト（ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓ　Ｌ）膜に関するものである
。
〈技術背景ン 妊娠ｈＩ人が一度特発性流産を経験する点その後の妊娠
もまた特発性流産をしてしまうという結果になりがらな
ごとが知られている。なぜある婦人がその、１、うな特
発性流産をおこすのか、その明ｎ′Ｗなｆ１白１１はわ
かっていないが、遺伝１；的、内分泌学的、微生物学的
、或いは解剖学的には何らその根１処となるような異常
性は認められていないので、多くの場合再発性の特発性
流産については免疫学的な欠陥によるものではないかと
考えられている。
そのような異常のために胎児を保護する物質の合成が欠
如し母体と胎児の界面で発育中の胎児を拒絶してしまう
という結果に終わる。トロホブラストは胎児側胎盤及び
妊娠期間中胎児を覆っている胎児膜の内股細胞である。
それ故トロホブラストは妊娠期間中胎児組織と母体とが
接触する唯一のそして継続的に接触する場である。健康
妊娠の母体では免疫学的な認識が行われるが、再発性の
特発性流産をおこす婦人では認識されないような細胞表
面抗原複合体の性質についてはよく判っていない。しか
しそれは今日普通の臨床検査で調べられている白血球や
赤血球の表面抗原ではないかと考えられている。
にも拘らず、少なくとも血液中の白血球細胞（ｌｅｕｃ
ｏｃｙｔｅｓ）の一部がこれに関係する抗原を発現して
いるというｂ正１処はある。
かくして異種の（ｆｆＩＪち遺伝学的に異なるかまたは
組織適合型が異なる）白血球＃縮物を用いた免疫法が、
る案され、流産が習慣性になっている婦人にお←ノる４
１ｉ発性特発性流産を防止するのに成功した例がある（
参考文献　Ｔ　ａ　ｙ　Ｉ　ｏ　ｒ　＋　Ｃ、＆　Ｆ　
ａ　ｕ　Ｉ　ｋ　＋　Ｗ　、　Ｐ、　＋著Ｈ１８１年発
行“Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、ｉｉ”第６８頁〜第７０頁
及び八、Ｉｉ、＋［］ｕｅｂｂｅｒｍａｎ、Ｊ、Ｆ、＋
　　Ａｙｅｒｅｓ、Ｊ、Ｍ、Ｔ、、　　１（ａｉｅｓ。
）ぜ汀１．著１９８１年発行　”Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｏｂｓ
、Ｇｙｎｅｃ、　１４１第９）３７頁〜第９９９頁）。
ところが、ノυ体の免疫細胞が胎盤を遇して子宮内で発
育する胎児まで到達するため、上記のよう２１手当てを
受けた妊娠で生まれた子どもには時々免疫異常の危険が
あると言う点では、このような方法も臨床的に問題をか
かえていると言えよう。
これは血液中の白血球上に発現する（　トロボブラスト
上には発現しない）主要な絹ｍ適合性複合系（ＭＪ（Ｃ
）により決定される他細胞表面抗原であり、これで母体
を免疫感作することに基づくものである。
しかしながら正常な妊娠では母体の血液及び組織蝮合体
という免疫系に直接曝されている胎児組織か胎児保護の
免疫応答を刺激する細胞膜を全く欠失することなくつく
る。それは特にヒトの胎盤内細胞の表面を指し、多核ト
ロボブラスト微小絨毛突起状細胞膜と呼ばれているもの
である。この細胞表面膜は妊娠における保護免疫応答を
刺激するのに関係した適切な抗原を発現するが、その他
の潜在的に有害なＭＢＣ抗原を発現することはない。
全胎盤組織から高純度にこの膜を分離する方法はすでに
開発されている（参考文献　Ｓｎ＋ｉｔｈ、　Ｎ、Ｃ，
＋Ｂｒｕｓｈ、Ｍ、Ｇ、、　ＬｕｃｋｅｔＬ、Ｓ、著”
Ｎａｔｕｒｅ＋　２５２”、　１９７４年発行第３０２
頁〜第３０３頁）。これらの方法は本出願人によって広
範囲にわたって開発されており、生化学的かつ実験的方
法に関してはおそらく最も詳細な経験がある。
この分離された多核トロホブラス１−微小絨毛突起状細
胞膜ば゛Ｓｔ肝門”（多核１−ロポフラストの微小絨毛
突起状形質膜）と呼はれているが、脂質組織の小胞を形
成しており、その小胞は表面に結合された蛋白質及び糖
蛋白質を含むものである。これまでは、分肖１１された
胎盤ＳｔＭＩＩＭは実験室の研究のみに用いられていた
に過ぎず、治療に用いられたことはない。
現在、かっ゛ζ着床した胚の１−ロボブラス１−膜にう
まく反応できず、その結果再発性特発性流産のおそれが
ある婦人に対し、前もって胎盤ＳｔＭＰＭで免疫するこ
とにより妊娠を維持するに必要な保護免疫応答を刺激す
るのに使用され、成功しうろことが明らかになりつつあ
る。
〈発明の構成〉 本発明によれば、婦人の再発性特発性流産を防止する薬
剤を提供することができ、その薬剤は分離された多核ト
ロポプラスト微小絨し突起状形質膜、或いはその膜から
得られた蛋白質或いは糖蛋白質含有画分を含むという特
徴を有するものである。
これ以後”Ｓ　ｔＭＰＭ”という略語を用いるが、ごれ
は多核トロボブラストの微小絨毛突起状形質膜及びその
１模から得られる蛋白質或いは糖蛋白質含有画分につい
て述べるものである。
本発明によれば、り１９大の再発性特発性流産を防止す
る方法をも提供することができ、その方法とは、分離さ
れた多核トロボブラストの微小絨毛突起状形質膜、或い
はその膜から得られた蛋白質或いは糖蛋白質含有画分を
含む物質を婦人に与える方法、という特徴を有するもの
である。
ＳｔＭＰＭは、再発性特発性流産があるとわかっている
、或いは再発するかも知れないと思われる婦人に対して
、好ましくは静脈注射により投与される。Ｓ　ｔＭＰＭ
は、一般的な方法としては母体の免疫認識能の欠如、ま
た保護的な応答を惹き起こさない、などの理由によって
一度流産を経験した婦人に対して投与されるものであり
、もし母体の免疫認識能の欠如や保護的な応答の発現が
ないといった理由そのもので流産がおこったのであれば
、同一配偶者によってその後の妊娠があった場合の早期
流産は防がれることとなる。
Ｓ　ｔＭＰＭは、再発性流産のおそれのある婦人に出産
までの良好な状態を持続するのに必要な母体の免疫認識
能や保護的な応答の発現を刺激することを目的とするも
のであるから、ＳｔＭＰＭは投与される必要のある再発
性流産のおそれのある婦人から取り出されるのではなく
、別の１人或いは複数の婦人から取り出されるものでな
ければならない、ということは極めて明白である。
ＳＬＭＰＭは、例えば以下に述べるよ・うな方法で自由
に取り出される。即ち予め血液型のわがっている正常な
妊娠をしている婦人から健康な胎盤を取り出し、これら
の胎盤を滅菌した容器に移し、更にＳＬＭＰＭを単離す
るために冷食塩水抽出により、胎盤の絨毛組織を処理し
て高速遠心分離に付す（参考文献　Ｓｍ１ｔｈ、Ｎ、Ｃ
，、Ｂｒｕｓｈ、Ｍ、Ｇ、、　Ｌｕｃｋｅｔｔ、Ｓ。
著１９４７年発行”Ｎａｔｕｒｅ　２５２”第３０２頁
〜第３０３頁及びＯｇｂｉｍｉ、Δ、０゜Ｊｏｈｎｓｏ
ｎ、Ｐ、Ｍ、　Ｂｒｏｗｎ、Ｐ、Ｊ、。
Ｆｏｘ、Ｉｌ、、著“Ｊ、　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ＋　１”１９７９年発行第１２７頁〜第１４０頁）
。
冷食塩水抽出や高速遠心分離によって全胎盤からＳ団Ｐ
Ｍを分離させると、さいの目状にした新鮮胎’ｌｋ　ｌ
ｋ毛組織となるが、そのさいの目状の胎盤組織を組織に
残っている血液を取り除（ために素早く低温（たとえば
０℃〜４℃）で中性Ｐ　Ｈの等張塩化カルシウム溶液或
いは他の緩衝液によって洗浄し、更に低温（例えば０℃
〜４℃）で中性ＰＨの等張食塩水でおよそ６０分間静か
に攪拌する。得られた混合物を濾過し、その濾過液を６
００〜１０１００Ｏ重力加速度）、例えば好ましくはお
よそ８００ｇで遠心分離にイ１ず。−例によれば、この
遠心分離時間はおよそ１０分はどである。得られた溶液
は少なくとももう一度一定時間、例えは１０分ないし３
０分間１０，０００ないし１５．０００ｇで遠心分離に
付す。次に、得られた上清（懸濁状態のＳｔＭＰＭ小胞
を含む）は最後に残る♀■１胞膜の沈澱物（ＳｔＭＰＭ
　）を得るために少なくとも８０，０００ｇ　、好まし
くは少なくとも１００．０００ｇで一定時間、例えば約
６０分高速遠心分離に付す。この沈澱物は湿った状態で
あるが、なるべく速やかに食塩水で洗浄したのち、例ｉ
ば保存のために凍結するのがよい。
重要なのは〜Ｓ　ｔＭＰＭを分離するために上述の方法
で行っている間、無菌的な操作法を用いることである。
それ故に、好ましくは胎盤組織は体内から取り出される
とすくに無菌の容器に入れられ、その組織を取り出した
後可及的に速やかにＳ　ｔＭＰＭを青る操作にとりかが
ることが好ましい。そうす、乙ごとによって組織が細菌
による汚染機会を最小限にとどめうるのである。更にＳ
ＬＭＰＭ分離の操作は滅菌した気流の無菌箱フードの中
で行われるのが望ましい。
溶液や最後に残ったＳｔＭ凹小球への細菌の感染の可能
性を最小限にするためには、全胎盤がらＳｔＭＩＩＭを
取り出す際に、１種若しくはそれ以」二の抗菌性物質を
全ての溶液に加えることが望ましい。
更にまた、ＳｔＭＰＨの最終産物を滅菌するためには例
えばｕ、ｖ−Ｘ線照射などを行ってもよい。
湿った状態、或いは凍結状態の膜成分ＳｔＭｆ’Ｍを保
存するための他の方法としては、これらの標本沈隈物或
いは懸濁液を凍結乾燥するという方法もある。この凍結
乾燥粉末は静脈注射される前に水を加えてもとに戻せば
よいのである。もしＳｔＭＰＭ混合液を凍結乾燥粉末と
して保存するのであれば、仄した後、静脈注射の前に塊
状に凝結した物質を収り除くのがよい。
ＳｔＭＰＭを婦人に静脈注射する場合、例えば１人分の
胎盤ＳｔＭＰＭ標本から取り出されてもよいのだが、何
人分かの胎盤からのＳｔＭＰＭ標本を貯めておいて、投
与することも可能である。このような分離ＳｔＭＰＭの
生材学的性状については本出願人によって科学文献の中
で詳細に述べられている（参考文献　Ｏｇｂｉｍｉ、Ａ
、Ｏ，、Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｐ、Ｍ、、　Ｂｒｏｗｎ、Ｐ
、Ｊ、＋Ｆｏｘ、ｔ１．．　ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｐ、Ｍ、
、著”Ｊ、　Ｒｅｐｒｏｄ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、。
■”１９７９年発行　第１２７頁〜第１４０頁、　　Ｏ
ｇｂｉｍｉ。
Ａ、０．＋　ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｐ、Ｍ、＋著”Ｊ、　Ｒ
ｅｐｒｏｄ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、＋２”１９８０年発行
第９９頁〜第１０８頁及びＪｏｈｎｓｏｎＰ、Ｍ、著り
、Ｂ、Ｃｒ１ｇ１＋ｔｌｉ　　１９８４年Ｂｕ　ｔ　ｔ
ｅｒｗｏｒ　ｔｈ全発行　Ｉｍｍｕｎｏ−１ｏｇｉｃａ
ｌ　　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ　　ｉｎ　Ｍａｍｍａｌｓ”）。
ＳｔＭＰＭを婦人に静脈注射するには、Ｓ　ｔＭＰＭ沈
籟物は適当な溶液の形に懸濁されていなければならない
。例えば水を含んだＳｔＭＰＭ沈澱物１ｇを食塩水或い
は蔗糖緩ｆＥ液といった適当な溶液にとかして約２０ｍ
１とし、これを１時間以上かけて婦人に静注する。その
他の方法としては、このおよそ２０ｍ７！のＳｔＭＰＭ
を含む溶液を無菌的な食塩或いは蔗糖パックに加えて、
好ましくは少なくとも１時間かけて静注するのもよい。
ＳＬＭＰＭを含む／８液を静脈注射する前に、塊状の凝
結物を取り除くためにもう一度よく熔かし、約１０分間
、およそ５．０００ｇで遠心分離にイ４ずのが好ましい
。
重要なことは、分離Ｓ　Ｌｌ’ｌＰＭが治療用に投与す
るものであるため、この用に供する物質は、細菌及び肝
炎ウィルス、ヘルペスウィルス等の富在ウィルスの混入
していないものでなけれはならない。
さらに、各胎９（ｉ（ＳＬＭＰＭが分離される胎盤）提
供者の血液型（Ａｌ１式とＲｈ式の）は受容溝（ＳｔＭ
ＰＭを段）ｊされる婦人）の胎盤と適合させるために予
めｌｌｄへ、合致させておかなりればならない。最後に
、分離ＳＬＭＰＭ物質の凝結促進機能は生体に投与する
＋’＋ｉｉに調べなりればならないのである。
５ＩＪＩＩＩＦＩ投りによる婦人の治療についての効能
は即し次に止音な出産の妊娠があれば勿論その機能を正
ｆｒ（ｆに判定できる。しかし、抗リンパ球体や抗Ｓｔ
旧■抗体の上昇を追跡することによって（後者は新しい
感度のよい免疫学的分析により高い評価を得ているもの
であるが）有用な消和が得られると考えられている。
丸毎のＳ　ｔＭＰＭ標本中の抗原系がどのような機能を
もっているかということについては明らかでない。しか
し本出願人はＳｔＭＰＨの一つが膜結合性の蛋白質或い
は糖蛋白質構造物であることを発見した。分離Ｓｔｌ’
ｌＰＭ投与に先立って、それを完全に単一のものとして
分離する臨床的必要性はないのだが、分離ＳＬＭＰＭか
ら得られる蛋白質或いは糖蛋白質含有画分を用いてもよ
いのである。この活性をもった抗原系は、トロホブラス
トと白血球上に存在する３０，０００〜４０，０００ド
ルトンの重さのサブユニノ１〜蛋白質分子であり、＋１
３１０及び＋１３１６として知られる２つのマウス単一
クロン抗体に対する反応によって認められる。単一クロ
ン抗体１１３１０及び１１３１６については　Ｍｃｌａ
ｕｇｈｌｉｎ、Ｐ、Ｊ、、　Ｃｈｅｎｇ、Ｈ，Ｍ、、　
５ｌａｄｅ。
Ｍ、Ｂ、及びＪｏｈｎｓｏｎ　Ｐ、Ｍ、によって”Ｉｎ
ｔ、　Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ＋３０”の第２１頁〜第２６頁
（１９８２年発行）及びＪｏｈｎｓｏｎ、　Ｐ。
Ｍ、、　Ｃｈｅｎｇ、Ｉｌ、Ｍ、、　Ｍｏ１ｄｙ、Ｃ，
Ｍ、、　５ｔｅｒｎ、Ｃ，Ｍ、Ｍ、。
５ｌａｄｃ、Ｍ、Ｂ、により”Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃ−Ｌｉｖｅ　１ｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ、　１”の第２４６頁〜第２５４頁（
１９８１４１発行）に記載されている。
〈実施例〉 本発明についζは以下の例を用いて更に説明する。
ある’ＪＩｉｉ人は同一配偶者のもとで妊娠したが３度
続りて特発性流産を起こし、またいずれの流産もムト娠
１４週以内に起こるものだった。そこで本発明により、
多核Ｉ・ロポブラスＩ一層の徹小絨毛突起状釧胞股をご
の１）７１１人に投与した。このＳ　ｔＭＰＭ剤は、上
述のような方法によりある１人の１ｍ人の胎盤から取り
出されたものである。そして混圧ｆｉｔ　１　ｇ　Ｏ）
分ぬｊｓＬＭＩ団沈４役物ば２０ｍ＋２　　の蔗糖緩衝
液に懸濁し、その後、２５０　ｒｎ　１２０）無菌的な
食塩点滴水に加えられ、１．５時間以上の時間をかりて
静脈に注射された３、この婦人番Ｊ゛本発明によるＳＬ
ＭＩ）ｌ’ｌを用いた治療の後３か列後に妊娠し、その
時には妊娠２４週をフ！；モ事番こ経過した。そごで、
この妊娠は今後無事な出産へと成功裡に進むであろうと
思われる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１１婦人の再発性特発性流産を予防するのに用いられ
    る物質で、体内から取り出された多核トロボブシストの
    微小絨毛突起状形質膜或いはそこから得られる蛋白質又
    は糖蛋白質含有画分を含んでいることを特徴とする特発
    性流産の治療用薬剤。 （２）湿った状態の膜成分であることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の特発性流産の治療用薬剤。 （３）湿った状態の膜成分でかつ凍結した状態にあるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の特発性流
    産の治療用薬剤。 （４）食塩水或いは蔗糖緩（ｈ液で懸濁した状態にある
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の勃発性
    流産の治療用薬剤。 （５）凍結乾燥粉末状態にあることを特徴とする特許ａ
    ｆ？求の範囲第１項に記載の特発性流産の治療用薬剤。 （６）婦人の再発性特発性流産を防止するために用いら
    れる方法で、体内から取り出された多核トロホブラスト
    の微小絨毛突起状形質膜或いはそこから得られる蛋白質
    又は糖蛋白質含有画分を含んだ物質を婦人に投与するこ
    とを特徴とする特発性流産の治療方法。 （７）該物質が婦人の静脈内に注射されることを特徴と
    する特許請求の範囲第６項に記載の特発性流産の治療方
    法。 （８）該物質を食塩水或いは蔗糖緩衝液に溶かして婦人
    に投与することを特徴とする特許請求の範囲第６項又は
    第７項に記載の特発性流産の治療方法。 （９）およそ２ＱｍＡの食塩水又は蔗糖緩衝液におよそ
    １ｇの該物質のぬれた小球を溶かしこんだ懸濁液の状態
    で婦人に投与し、その懸濁液をおよそ】時間以上婦人に
    静脈注射することを特徴とする特許請求の範囲第６項に
    記載の特発性流産の治療方法。 ＱＯＩおよそ２０ｍｊ２の食塩水又は蔗糖緩衝液におよ
    そ］Ｈの該物質のぬれた小球を溶かしこんだ懸濁液の状
    態で婦人に投与し、その懸濁液は無菌的な食塩水或いは
    ｊ、ｉ：ｉｌ糖パックに加えられ−Ｃ，婦人に静脈注射
    することを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の特
    発性流産の治療方法。
JP59040612A 1983-03-04 1984-03-05 特発性流産の治療用薬剤及び治療方法 Pending JPS59193829A (ja)

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