JPS59161383A - Manufacture of 6-beta-brompenicillanic acid derivative as beta-lactamase inhibitor - Google Patents

Manufacture of 6-beta-brompenicillanic acid derivative as beta-lactamase inhibitor

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JPS59161383A
JPS59161383A JP58252408A JP25240883A JPS59161383A JP S59161383 A JPS59161383 A JP S59161383A JP 58252408 A JP58252408 A JP 58252408A JP 25240883 A JP25240883 A JP 25240883A JP S59161383 A JPS59161383 A JP S59161383A
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sodium
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solution
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JP58252408A
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Japanese (ja)
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マイケル・スチ−ブン・ケロツグ
ア−ネスト・セイイチ・ハマナカ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一連の6−β−ブロムペニシラン酸およびその
組成吻に関するもので、これらの化合物は微生物のβ−
ラクタム分解酵累の有力な阻害剤であり、β−ラクタム
抗生物質の効果を高めるものである。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a series of 6-β-bromopenicillanic acids and their composition, and these compounds
It is a potent inhibitor of lactam degradation and enhances the effectiveness of β-lactam antibiotics.

屓もよく知られ、汎用されている部類の抗蘭任桑剤の一
種がいわゆるβ−ラクタム抗生物質である。これらの化
合物はチアゾリジン或いはジヒドロ−1.3−チアジン
桔に接合した2−アゼチジノン(β−ラクタム)環より
なる俵を肩するという性徴がめる。チアゾリジン環を含
む核の場合、化合物は総称的にペニシリン類と通常云わ
れ、一方、核がジヒドロナアジン環を含む場合、化合物
はセファロスポリン類と云われている。臨床の実際に進
言用いられているペニシリン類の典型的な例はヘンシル
ペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシメチルペニシ
リン(ペニシリンV)、アムビシリンおよびカルベニシ
リンである、常用のセファロスボリン類の典型的な例は
セファロチン、セファレギシンおよびセファゾリンであ
る。
A well-known and widely used class of anti-orchidicides is the so-called β-lactam antibiotics. These compounds are characterized by having a 2-azetidinone (β-lactam) ring attached to a thiazolidine or dihydro-1,3-thiazine ring. When the nucleus contains a thiazolidine ring, the compounds are commonly referred to generically as penicillins, while when the nucleus contains a dihydronaazine ring, the compounds are referred to as cephalosporins. Typical examples of penicillins used in clinical practice are Hensylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), amvicillin and carbenicillin. Typical examples of commonly used cephalosborins are cephalothin, cephalegicin and cefazolin.

しかしβ−ラクタム抗生物質の丁益な化学療法をとして
の汎用および広範な採用にもかゝわらず、これらの物質
群の酸化合物が或徹生物に刈して不品性であるというそ
しりをこうむっている。多くの例で、特殊な微生物の与
えられたβ−ラクタム抗生物質に対するこの抵抗性は、
微生物がβ−ラクタム分九醇素を産生ずることによる結
末であると考えられる。後者の吻質は、ペニシリン類お
よびセファロスポリン類のβ−ラククム環を丹心して抗
菌活性のない物質にする酵素である。しかし、或重の勿
質はβ−ラクタム分解酵各も訂否する能力を有するそし
てβ−ラクタム分解酵択がペニシリン或はセファロスポ
リンとの組合で用いられる揚台、ペニシリンあるいはセ
ファロスポリンの或釉の微生物に対する抗菌作用効求を
増加或いは高めることか出来る。β−ラクタム分解酵菓
阻当剤とβ−ラクタム抗生物質との組合において抗拍活
注が、面々の成分の抗菌活性の合計より光分太きい場合
に、抗菌効果の増犬があると考えられる。
However, despite the general and widespread adoption of beta-lactam antibiotics as a beneficial chemotherapy, the acid compounds of these groups have been criticized by some organisms for their vulgarity. This is happening. In many instances, this resistance of specialized microorganisms to a given β-lactam antibiotic
It is thought that this is the result of microorganisms producing β-lactam fraction. The latter proboscis is an enzyme that cleaves the β-lactum ring of penicillins and cephalosporins to render them devoid of antibacterial activity. However, some substances have the ability to inhibit β-lactam degrading enzymes as well, and β-lactam degrading enzymes are used in combination with penicillin or cephalosporin. Alternatively, the antibacterial efficacy of the glaze against microorganisms can be increased or enhanced. In the combination of a β-lactam decomposition inhibitor and a β-lactam antibiotic, the antibacterial effect is considered to increase if the anti-pulmonary activity is greater than the sum of the antibacterial activities of the ingredients. It will be done.

6置換ペニシラン醒類および或エステル類は6−ジアゾ
ペニシラン酸役を経由して製造されて米だ(Helv、
Chim、Acta、50.1327(1967))が
、置摂基の方向はα−位である。6−α−ハイドロキシ
ペニシラン尺も又6−ジアシベニシラン酸およびそのエ
ステルから製造される(J、Org。
6-substituted penicillanes and certain esters are produced via 6-diazopenicillanic acid (Helv,
Chim, Acta, 50.1327 (1967)), but the direction of the substituent is the α-position. 6-α-Hydroxypenicillane is also prepared from 6-diacibenicilanic acid and its esters (J, Org.

Chem、39.1444(1974))。Chem, 39.1444 (1974)).

6−α−ペンジルオキシペニンラン酸メチルエステルは
Manhas等(J、Heterocycl、Chen
6-α-penzyloxypenine lanic acid methyl ester was prepared by Manhas et al. (J, Heterocycle, Chen
.

15、601(1978))により報告されている。15, 601 (1978)).

或種の6、6−ジハロ−および6−バロペニシラン醸類
はHarrision等(J、Chem、Soc、。
Certain 6,6-dihalo- and 6-valopenicillane preparations are described by Harrision et al. (J. Chem. Soc.).

1772(1977))により報告されている。1772 (1977)).

モノ置換ペニシラン酸の各側では6−α−エピマーが記
述されている。
A 6-α-epimer is described on each side of the monosubstituted penicillanic acid.

更に最近、Loosemore等(J、Org、Che
m.43、3611(1978)が、6−α−ブロモペ
ニシラン酸を塩基で処理して化合物の一部をエピマー化
すると6−α−および6−β−ブロモペニシラン熾(1
2%)の混合物を与えると報告した。類似の混合物はβ
−エピマーが全体の約30%言まれている6,6−ジプ
ロモベニシラン改の水素添刀によって倚られた。6−α
−あよび6−β−ブロモペニシラン酸の混合物のβ−ラ
クタム分解酵素虱害江は肖鋏混合吻甲の6−β−ブロモ
ペニシラン酸の量に関係していたという報告かPrat
t等(Proc、Natl、Acad、Sci、、75
、4145(1978))によっても示された。
More recently, Loosemore et al.
m. 43, 3611 (1978), when 6-α-bromopenicillanic acid was treated with a base to epimerize a part of the compound, 6-α- and 6-β-bromopenicillane (1
2%) of the mixture. Similar mixtures are β
- Hydrogenation of 6,6-dipromobensilane, in which about 30% of the epimer is said to be present. 6-α
- It is reported that the amount of β-lactam degrading enzyme in the mixture of Ayo and 6-β-bromopenicillanic acid was related to the amount of 6-β-bromopenicillanic acid in the mixed proboscis.
t, etc. (Proc, Natl, Acad, Sci, 75
, 4145 (1978)).

Pratt等のこの知見はKnott−Hwnzike
r等(Biochem.J、、177、365(197
9))による、5%6−β−ブロモペニシラン酸と95
%6−α−ブロモペニシラン酸の混合物かβ−ラクタム
分子罫酵累を阻害し、一方α−エピマー単独では本質的
に不品性であるということの芙証から確証てれた。
This finding of Pratt et al.
r et al. (Biochem. J, 177, 365 (197
9)) with 5% 6-β-bromopenicillanic acid and 95
It has been established from evidence that mixtures of %6-α-bromopenicillanic acid inhibit the fermentation of β-lactam molecules, while the α-epimer alone is essentially adulterated.

米国特許第4.093,625号の特許請求の範囲は抗
菌剤としての6−β−メルカプトペニシラン酸およびそ
の誘導体の製造方法である。
U.S. Pat. No. 4,093,625 claims a process for the preparation of 6-β-mercaptopenicillanic acid and its derivatives as antibacterial agents.

Cartwright等(Natrtre278.36
0(1979))は、6α−クロロペニシラン版はβ−
ラククム分解酵糸に幻する阻吾活性が低いのに、相当す
るスルホンはかなり艮好な阻害剤であると報告している
Cartwright et al. (Natortre278.36
0 (1979)), the 6α-chloropenicillane version is β-
It has been reported that although the inhibitory activity of Rakukum-degrading fermentation filament is low, the corresponding sulfone is a very good inhibitor.

Roets等(J.Chem、Sac、(Perkin
 I〕704(1976)は6−オキンペニシラン峡ヘ
ンシルエステルの侘元、次いで生成物を塩酸で処理する
過樫の副産物として6β−クロロペニシラン産ベンジル
エステルを同定している。
Roets et al. (J. Chem, Sac, (Perkin
I] 704 (1976) identified the benzyl ester of 6β-chloropenicillan as a by-product of the process of treating the product with hydrochloric acid.

取返、John病(J、Chem、Soc、Chem、
Uomn。
John's disease (J, Chem, Soc, Chem,
Uomn.

345(1979))は6.6−ジプロモペニシラン酸
ベンジルエスアルから錫水素化還元法を用いて6β−ブ
ロモペニシラン父ヘンシルエステルの製造方法を報告し
た。
345 (1979)) reported a method for producing 6β-bromopenicillane parent hensyl ester from benzyl ester of 6,6-dipromopenicillane using a tin hydrogenation reduction method.

本劣明の化合物は式: で示される化合物で、6−α−ブロモエピマーが実際上
ない化合物あるいはその桑沖的に適当な塩基塩である。
The compound of the present invention is a compound represented by the following formula, which is substantially free of 6-α-bromo epimer, or a suitable base salt thereof.

又不発明か包宮するのは哺乳動物における細菌感染の治
療のための胆成物であり、こりらは薬剤的に適当な担体
とβ−ラククム抗生物質および式:で示される化合物で
、6−α−ブロモエピマーが実質的に授いもの、あるい
はその薬炸的に適当な塩基塩が含まれる。
Also disclosed is a bile composition for the treatment of bacterial infections in mammals, which comprises a pharmaceutically suitable carrier, a β-lactum antibiotic and a compound of the formula: 6 -α-bromo epimers or their pharmacologically suitable base salts are included.

本発明の化合吻よ式 (式中Xはクロロ、ブロモあるいはヨード、R10は常
法のペニシリンカルボキシ保護基)の化合物を有機錫モ
ノ水素化物と約0−110℃で反応させ、R19基を弦
去する。
A compound of the formula (wherein X is chloro, bromo or iodo, and R10 is a conventional penicillin carboxy protecting group) of the present invention is reacted with an organotin monohydride at about 0-110°C, and the R19 group is leave

不工程の十召は一般式: HSnR16R17R18 (式中R16、R17およびR18は各々1から5炭系
原子のアルキル、フェニルあるいはヘンジル)で示きれ
る有機錫水素化物を用いることである。
A critical step is to use an organotin hydride of the general formula: HSnR16R17R18, where R16, R17 and R18 are each alkyl, phenyl or henzyl of 1 to 5 carbon atoms.

本工程の次の特徴はR10が常法のペニシリンカルボキ
シ保護基で以下のものから選択される化合吻を用いてい
ることである。即ぢ a)−PR2R3(式中R2およびR3は各々1から3
ヶの炭素原子のアルキル、1かし3ヶの炭素原子のアル
コキシあるいはフェニル)。
The next feature of this process is that R10 is a conventional penicillin carboxy protecting group using a compound selected from the following: a) -PR2R3 (wherein R2 and R3 are each from 1 to 3
alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms or phenyl).

b)3.5−ジ−t−ブチル−4−ハイドロキシベンジ
ル、 c)−CH2−F(式中Yは−C(O)R4但しR4は
フェニルあるいは1から3ケの炭素原子のアルキル、シ
アンあるいは2から4グの炭素原子のカルボアルコキシ
) d)−N=CHR5(式中R3はフェニルあるいは1か
ら3ヶの炭素原子のアルキル] e)−CH(COCH3)CO2R5(式中R6は1か
ら4ケの炭素原子のアルキル) f)−CR7R8R9(式中R7およびR3は各々水素
、フェニルあるいはメチル、そしてR9はフェニル、4
−メトキシフェニル、あるいはメチル。但しR7および
R8が各々メチルの時R9がメチルである。) g)−Si(CH3)3および−Si(CH3)2t−
C4H9:h)−SnR10R17R18(式中R16
、R17およひR18は各々1から5ケの炭素原子のア
ルキル、フェニルあるいはベンジル) 特に好ましい工程はR19が當用のペニシリンカルボキ
シ保護基−SnR10R16R17R18(式中R18
、R17およびR18は谷々n−ブチルである。昌該保
急基は加水分解によって取り除かれる。特に好ましい工
程はR2Oが常法のペニシリンカルボキシ保護摩−Si
(CH3)3.Xがブロモ、クロロそしてXがヨード、
有機錫モノ水素化物が水素化トリ−n−ブチル嶋である
工程で、当該泳護基は加水分群ににり取り除かれる。同
様に特に好ましい工程はR10が常法のペニシリンカル
ボキシ保護基−CR7R8R9(式中R7およひR8は
各々水素ぞしてR9は4−メトキシフェニル、有機錫モ
ノ水系化物は水素化トリーnーブチル錫であるもので、
当該保睦基は加水分解により取り除かしる。
b) 3.5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl, c) -CH2-F (wherein Y is -C(O)R4, where R4 is phenyl or alkyl of 1 to 3 carbon atoms, c) or carboalkoxy of 2 to 4 carbon atoms) d) -N=CHR5 (wherein R3 is phenyl or alkyl of 1 to 3 carbon atoms) e) -CH(COCH3)CO2R5 (wherein R6 is 1 to alkyl of 4 carbon atoms) f) -CR7R8R9 (wherein R7 and R3 are each hydrogen, phenyl or methyl, and R9 is phenyl, 4
-Methoxyphenyl or methyl. However, when R7 and R8 are each methyl, R9 is methyl. ) g) -Si(CH3)3 and -Si(CH3)2t-
C4H9:h)-SnR10R17R18 (R16 in the formula
, R17 and R18 are each alkyl of 1 to 5 carbon atoms, phenyl or benzyl) A particularly preferred process is where R19 is the penicillin carboxy protecting group -SnR10R16R17R18 (wherein R18
, R17 and R18 are n-butyl. The key group is removed by hydrolysis. A particularly preferred process is that R2O is a conventional penicillin carboxy protective
(CH3)3. X is bromo, chloro and X is iodine,
In the step where the organotin monohydride is tri-n-butyl hydride, the migrating group is removed by the hydrolytic group. Similarly, a particularly preferred process is such that R10 is a conventional penicillin carboxy protecting group -CR7R8R9 (wherein R7 and R8 are each hydrogen atom, R9 is 4-methoxyphenyl, and the organotin monoaqueous compound is tri-n-butyltin hydride. That is,
The retaining group is removed by hydrolysis.

不工程は6−p−ブロムペニシラン酸を相当する6−α
−エピマーを実質的に金まないで合成する方法を考慮し
、β−エピマーを少くとも75%含をれる6β−ブロム
ペニシラン吸が倚られる点がユニークである。多くの例
で必要なβ−エピマー宮計ば99.5%の高さでめる。
The unprocessed 6-α corresponding to 6-p-brompenicillanic acid
- It is unique in that a 6β-bromopenicillane containing at least 75% β-epimer is used, considering the method of synthesizing the epimer virtually free of gold. In many cases, the required β-epimer mass can be as high as 99.5%.

α−エピマーはβ−ラクタム分解酵累阻害削として本質
的に不活性でめろので、合成物のβ−エピマー含景を川
床るだけ高く侍ることかこれを利用するために必須であ
る。α−エピマーを多電に含む合成物はβ−ラクタム分
解酵素を阻害させ、β−ラクタム抗生物賀を有効にする
ために大量の薬用量で用いられなけれけならない。これ
らの物質の大量投与は甫乳勤吻の宿主に走性をもたらす
Since the α-epimer is essentially inactive as a inhibitor of β-lactam degrading enzymes, it is essential to utilize the β-epimer content of the compound as high as possible. Compounds containing α-epimers inhibit β-lactamase and must be used in large doses to make β-lactam antibiotics effective. Large doses of these substances cause chemotaxis in the lactating host.

本発明の生物学的に活性な化合物は次式に描かれた工程
により合成される。
The biologically active compounds of the present invention are synthesized by the steps depicted in the following formula.

(式中X、R10、R16、R17およひR18は前に
足代でれた通り) 一役に還元は溶媒を便用しないで手際よぐ実施さけ得る
し、あるいは当該溶媒が反応条注下反云吻あるいは生成
物とまとんど反応することなく反応物を多少とも浴力す
る反応不活性猫匹てあるならば温媒中で反応を行い得る
。溶媒が用いられる時当該谷媒は非プロトン溶媒であり
.水と混合せず、そして反尾温度を沸点および凝固点と
一致させて行うことが望捷しい。その溶媒めるいは混合
勿にはベンゼンあるいはトルエンの如き芳香族答媒が含
まれる。
(In the formula, X, R10, R16, R17, and R18 are as described above in Ashishiro.) In part, the reduction can be easily carried out without using a solvent, or if the solvent is The reaction can be carried out in a hot medium if there is a reaction-inert cat that absorbs the reactants to some extent without reacting with the proboscis or product all at once. When a solvent is used, the solvent is an aprotic solvent. It is desirable to do so without mixing with water and with the reaction temperature matching the boiling and freezing points. The solvent or admixture includes aromatic solvents such as benzene or toluene.

前述の反応を府必なしで行う時、反応物を先金に混合し
、記述反応温度まで加熱する。
When carrying out the above-mentioned reactions in situ, the reactants are mixed into the pre-metal and heated to the described reaction temperature.

出発物質のペニシラン酸活二体と有機錫モノ水素化物と
のモル比は時計請求の範囲に対し決定的なものではない
。錫水素化物を少過剰、等伊以上10%過剰針まで用い
ることによって反応の完結を助け、目的生成物を純粋な
型で単価するのにこれが太してさしつかえない。
The molar ratio of the starting penicillanic acid diform to the organotin monohydride is not critical for the scope of the claims. A small excess of tin hydride, up to a 10% excess, is used to help complete the reaction, which is sufficient to obtain the desired product in its pure form.

反応時間は濃度、反応詩度および出発試薬の反応性に本
質的に依存している。不工程は浴表なしの場合、60〜
100℃の反応温度で行われる。
The reaction time essentially depends on the concentration, the degree of reaction and the reactivity of the starting reagents. For non-processing, if there is no bath table, 60~
The reaction temperature is 100°C.

この温度館件では反応は通常5〜8時間で元結する。温
媒が用いられる時、80〜100℃の反応釘用で行われ
、反応完結せで4〜6時間要する。
At this temperature, the reaction usually takes 5 to 8 hours to complete. When a hot medium is used, the reaction temperature is 80-100° C., and it takes 4-6 hours to complete the reaction.

反応時間と反応温度は紫外腺の照射下本工程を行うこと
により著しく減少され得る。この条件下反応をアゾビス
インブチロニトリルの様なフリーラジカル起燥薬で始め
させ、約15〜25℃に温度を保つ様な冷条件下で導び
かれる。この条件下反応時間は約15分から数時間であ
る。
The reaction time and reaction temperature can be significantly reduced by carrying out this step under ultraviolet gland irradiation. The reaction under these conditions is initiated with a free radical inducing agent such as azobisin butyronitrile and carried out under cold conditions such that the temperature is maintained at about 15-25°C. The reaction time under these conditions is about 15 minutes to several hours.

反応温度は山元仄檗あるいは凸亥工梶の生成勿の熱分贋
を起すことなく、央用運度で反応を進めさせる温度であ
る。従って0〜100℃で傑作される。
The reaction temperature is a temperature that allows the reaction to proceed at a normal rate without causing heat dissipation that would result in the formation of heat exchangers or heat exchangers. Therefore, a masterpiece is produced at 0 to 100°C.

加える試薬の油類は決定的なものではないので、有歳錫
モノ水緊化物を6,6−ジ置換ペニシラン液誘導住に加
えることが望なしい。この俊先方云で6,6−シハロペ
ニシラン酪誌導体が用いられた時、2回の脱ハロゲン化
反応が最低におさえられる。
Since the oil as a reagent to be added is not critical, it is not desirable to add aged tin monohydrogen to the 6,6-disubstituted penicillane solution. When a 6,6-cyhalopenicilane derivative is used in this method, two dehalogenation reactions are minimized.

前述の式の化合吻において二核式ペニシラン虚核に対す
る置換基の破録結合は置換基が当該拶の平面以下にある
ことを示し、これをα−記憶にあると云う。桶該核に飽
換の実綜結合は誼俣基が平面上に結合していることを示
し、β−配置と云われる。波線は2種のエピマーあるい
よその混合物を壓すことを意図されている。
In the compound proboscis of the above-mentioned formula, the substituent bond to the dinuclear penicillane imaginary nucleus indicates that the substituent is below the plane of the proboscis, and this is said to be in α-memory. A real diagonal bond saturated with the core indicates that the Yoshimata group is bonded on a plane, and is called a β-configuration. The wavy line is intended to capture two epimers or even a mixture thereof.

本工程に試薬としで用いられる竹伝名モノ水素化吻はこ
の分野の専門家に既知の方法で製造される。市販に人手
不便な試薬はHayashi寺(J。
The bamboo monohydrogenase used as a reagent in this step is prepared by methods known to those skilled in the art. Commercially available reagents that are labor-intensive are available from Hayashi Temple (J.

Organametal、Chem、10.81(19
67))により教えらしる方法で製造され得る。
Organametal, Chem, 10.81 (19
67)).

上記ペニシリン力ルボギシ保護基の第1はホスフィンエ
ステルである。西虫特許出放第2,218,209号の
処理に従えは、適当な6β−ハイドロキシメチルあるい
は6,6−ジ置捉ペニシラン酸をトリエチルアミン塩と
しておき、ジアルキル、あるいはジアルコキシ−クロロ
ホスフィンと反応させ。不工程に対し目的の出元試薬を
生成させる。
The first of the penicillin protecting groups is a phosphine ester. According to the process of Nishimushi Patent Publication No. 2,218,209, a suitable 6β-hydroxymethyl or 6,6-displaced penicillanic acid is prepared as a triethylamine salt and reacted with dialkyl or dialkoxy-chlorophosphine. Let me. Generate the desired source reagent from the non-process.

当該試薬とハロゲン化試薬あるいけ有機錫モノ水累化物
との反応の光示時に、水を加えることによって、呆冷光
が6−β−フロムペニシリン酸から説温し、この生成物
になる。
When the reaction between the reagent and the halogenated reagent or organotin monohydric complex occurs, by adding water, the reaction mixture is separated from 6-β-frompenicillic acid to form this product.

第2の保設蟇は3,5−ジーt−ブチルー4−ハイドロ
キシベンジルエステルである。これは必須の6β−ハイ
ドロキシメチルめるいは6,6−ジ置換ペニシラン而か
ら西独特訂出貝第2.033.493号の処理に従って
容易に合成される。その処理には前述のペニシラン酸を
トリエチルアミン藩としてクロル蟻酸エチルと反応させ
、得られた訴合灯水物で3,5−ジ−t−ブチル−4−
ハイドロキシベンジルアルコールと仄に反応ざぜること
が含まれている。出発試薬とハロゲン化試薬あるいは有
狩錫モノ刀索化物との不工呈による反応に亡いて、pH
8.0で水加水分屏することにより保護基が脱離される
The second reservoir is 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl ester. It is easily synthesized from the essential 6.beta.-hydroxymethyl or 6,6-disubstituted penicillane according to the procedure of West German Special Edition Dekai No. 2.033.493. For the treatment, the aforementioned penicillanic acid was reacted with ethyl chloroformate in the form of triethylamine, and the obtained 3,5-di-t-butyl-4-
Contains a substance that may react slightly with hydroxybenzyl alcohol. Due to the reaction between the starting reagent and the halogenated reagent or the Arikari tin monochloride, the pH
The protecting group is removed by hydrohydration at a temperature of 8.0.

不発明の工程において適当な第3のタイプの保義基はR
10が−CH2Y(式中Yは前に定紀した通り)である
糸である。これらの6β−ハイドロキシメチルおよび6
,6−ジ戊換ペニシラン酸エステル頂は、相当するペニ
シラン酸トリエチルアミン盛を適当なハライドと共にア
ルキル化ど行うことにより製造をれる〔Acta、Ch
em、Scand、21.2210(1967)参照〕
。前述の試薬とハロゲン化試薬るるいは有幾錫モノ水素
化物との次の反応に続いて、保読基はなるべくカリウム
チオフエンオキザイドと共に脱北させる。
A third type of protecting group suitable in the process of the invention is R
This is a thread in which 10 is -CH2Y (in the formula, Y is as defined previously). These 6β-hydroxymethyl and 6
, 6-disorted penicillanic acid esters can be prepared by alkylating the corresponding triethylamine penicillanate with a suitable halide [Acta, Ch.
See Em, Scand, 21.2210 (1967)]
. Following the subsequent reaction of the aforementioned reagents with the halogenating reagent lubrication or tin monohydride, the preservative group is liberated, preferably together with potassium thiophene oxide.

R10が−N=CHR5(式中R5が前に定義した通り
)であるこのシリーズにおける渠4のタイプの株眠基は
〔J、Chem、Soc、、1917(1971C))
の文矛に従い6β−ハイドロキシメチルあるいは(6,
6−ジ置換ベニノラン酸に組入れられる。そして必第の
6β−ハイドロキシメチルあろいぽ6.6−ジ二換ペニ
シラン厳およびクロロ公翼エテルから生成されこ混合無
水物を適当なアルテヒドオキシムと反応をせろことが言
まれる。
The strain groups of type 4 in this series where R10 is -N=CHR5 (where R5 is as defined previously) [J, Chem, Soc, 1917 (1971C)]
6β-hydroxymethyl or (6,
Incorporated into 6-disubstituted beninolanic acid. It is then suggested that the mixed anhydride produced from the necessary 6.beta.-hydroxymethyl acid 6,6-didiconverted penicillane and chloro ether be reacted with the appropriate altehyde oxime.

6−ハイドロキンメチル化合物のハロゲン化試薬とある
いは6β−ハイドロキシメチル化合物と錫水素化物と本
工程で反応させるに続いて、カリウムチオフェノキサイ
ドて処理することにより6ーβ−置換ベニシラン酸から
保直基が脱陥される。
Following the reaction of the 6-hydroquinemethyl compound with a halogenating reagent or the 6β-hydroxymethyl compound with a tin hydride in this step, 6-β-substituted benicillanic acid is recovered by treatment with potassium thiophenoxide. The base is decapitated.

第5のタイプの呆誤基はアセト曹酸エステルから誘導し
たエステルである。このタイプの保誦基をペニシリン力
ルポギシ基へ導入する万去はIshimaru等[Cb
emjstry Letters、1313あよび13
17(1977)]により記載されている。ぞして6β
−ハイドロキシメチルあるいは6.6−ジ置換ペニシラ
ン酸のナトリウム塩を適当なα−ハロアセト酢酸アルキ
ルで処理することが君なれる。この住底物をハロゲン化
試薬あるいは竹俊錫モノ水素化物さ反応抜、兇硝酸ナト
リウムの水溶液で処理することにより6−β−ペニシラ
ン酸誘導体から保護苅が脱離される。
A fifth type of monomer group is an ester derived from acetocarbonate. The introduction of this type of binding group into the penicillin binding group has been described by Ishimaru et al. [Cb
emjstry Letters, 1313 Ayo and 13
17 (1977)]. Then 6β
-Hydroxymethyl or the sodium salt of 6,6-disubstituted penicillanic acid can be treated with the appropriate alkyl α-haloacetoacetate. The protective layer is removed from the 6-β-penicillanic acid derivative by treating the substrate with a halogenating reagent or an aqueous solution of sodium nitrate.

第6タイプの校込秤はR10は−CR7R8R9である
基で多くの方法で製造され得る。それらの詐田は化学文
献にすへて示されている。告光合成法は既矧の6−β−
アミノペニシラン酸エステルを出発物欠としで、入いて
、例えはCama等(J.Am。
A sixth type of calibration balance can be produced in a number of ways with the group R10 being -CR7R8R9. These deceptions have already been demonstrated in the chemical literature. Photosynthesis method uses 6-β-
Using aminopenicillanic acid esters as starting materials, for example Cama et al. (J. Am.

Cgen.Soc、94.1408(1972)およひ
Harrison等(J、Chem、Svc、(Per
kin I)、1772(1976))の文秋により、
6−ジアゾ凸で6−アミン部分を置換することと含んで
いる。常法のペニシリン力ルボギシ保護基を3−カルボ
キシ基で結合している6、6−ジ置換へニアラン良を有
機錫モノ水累化物て反応さぜると、保睨片は脱区される
。置換基R7、R8およびR9の2ケ以上がフェニルで
つるが、あるいはもしR9が4−メトキシフェニルある
いはR1、R8およびR9が各々メチルである時、保誤
基はトリフルオロ酢酸で処理することにより脱離される
。脱離のこの方式は6−β−位における可能な置換基で
すべて一致している。R7あるいはR6がメチルあるい
はR7およびR8が水素そしてR9がフェニルでおる場
合、洒該保証基は沃化トリメチルシリルで処理すること
により脱離される〔Jung等J.Am、Chern、
Soc、。99.968(1977)〕いずれにせよこ
れらの基は、もし6−β−随俟基がハロゲンあるいはア
ルキルチオ部分でないならば氷詰化により、説離され得
る。
Cgen. Soc, 94.1408 (1972) and Harrison et al.
kin I), 1772 (1976)) by Bunshu,
This includes substituting the 6-amine moiety with a 6-diazo convex. When a penicillin protective group is reacted with a 6,6-di-substituted hemylamine bonded with a 3-carboxy group with an organotin monohydric complex in a conventional manner, the protective group is released. If two or more of the substituents R7, R8 and R9 are phenyl, or if R9 is 4-methoxyphenyl or R1, R8 and R9 are each methyl, the conservative group can be removed by treatment with trifluoroacetic acid. Will be detached. This mode of elimination is consistent with all possible substituents in the 6-β-position. When R7 or R6 is methyl, R7 and R8 are hydrogen and R9 is phenyl, the guarantee group is removed by treatment with trimethylsilyl iodide [Jung et al. Am, Chern,
Soc. 99.968 (1977)] In any case, these groups can be dissociated by icing if the 6-β-substituted group is not a halogen or alkylthio moiety.

必要な6β−ハイドロキシメチルペニシラン酸塩の製造
は活性な罵水物として相当する6β−ハイドロキシメチ
ルペニシランQC2トA当なアルコールを反応させるこ
とにより、あるいは当該散の項をR7R8R8C−ハラ
イドでアルキル化することによって央燕され得る。6β
−ハイドロキシメチルペニシラン液塩を適当なハロゲン
化剤で処理した欽、保護基に、上記に示された通り脱陥
される。
The required 6β-hydroxymethylpenicillanate can be produced by reacting the corresponding 6β-hydroxymethylpenicillane QC2 with a suitable alcohol as an active compound, or by reacting the 6β-hydroxymethylpenicillane QC2 with a suitable alcohol, or by converting the salt with an R7R8R8C-halide. It can be made central by becoming. 6β
-Hydroxymethylpenicillane liquid salt is treated with a suitable halogenating agent and decapitated into a protecting group as indicated above.

第7タイプの保畝基はトリメチルシリルあるいはジメチ
ル−t−ブナルシリルエステルで、このものは6,6−
ジ匝換ペニシラン葭のトリエチルアミンと適当なシリル
クロライドとの反応〔文献Ann、673.166(1
964)]で、そこに生成する。保護基を結合した6、
6−ジ置換ペニシラン酸を有機錫モノ水累化物と反応さ
せた後、保護基を水加水分解により脱離をれる。
The seventh type of ridge retention group is trimethylsilyl or dimethyl-t-bunarsilyl ester, which is 6,6-
Reaction of triethylamine of diconverted penicillane lily with appropriate silyl chloride [Reference Ann, 673.166 (1)
964)] to generate it there. 6 attached with a protecting group,
After reacting the 6-disubstituted penicillanic acid with the organotin monowater complex, the protecting group is removed by water hydrolysis.

本発明により予想され、既に回ぜられた第8タイプの保
護基はR10が一SnR10R17R18、そしてR1
6、R17そしてR15は既に定義された通りである。
The eighth type of protecting group envisaged by the present invention and already rotated is R10-SnR10R17R18, and R1
6, R17 and R15 are as previously defined.

尚エステル保履鷹は遊臣の6,6一ジ置換ペニシラン醒
2モルに対し、ビス−錫−オキザイド1モル萱を加える
〔Cher、Ind.1025(1976)]ことによ
り生成される。当該工程の完結時に、保静基は水加水分
解により脱離さする。
In addition, to prepare the ester, 1 mol of bis-tin-oxide is added to 2 mol of Yushin's 6,6-disubstituted penicillane [Cher, Ind. 1025 (1976)]. At the completion of the process, the anchoring group is removed by water hydrolysis.

式IIの化合物の合成に特に有用であるペニシリンカル
ボキシ昧訟基はトリクロロエチルである。
A penicillin carboxylic group that is particularly useful in the synthesis of compounds of Formula II is trichloroethyl.

この基は西独特許出願第1,937,962号に示ぜし
た通りの処理法を用いて適当な6.6−ジ環換ペニシラ
ン摩のカルボキシ基に導入さする。当該ジ置換ベニソラ
ン酸トリクロロエチルエステルを6−ハロー6−アルキ
ルチオペニシラン酸トリクロロエテルエステルあるいは
スルホキザイドへの変換を以下に記述した処理に慴っで
行い、仄いて有機錫モノ水系化物で処理するこきにまり
6−β−アルキルチオペニシラン酸トリタロロエチルエ
ステルあるいはスルホキザイドが製造される。
This group is introduced into the carboxy group of the appropriate 6,6-dicyclic penicillane using a procedure as described in German Patent Application No. 1,937,962. The disubstituted benisolanic acid trichloroethyl ester is converted into 6-halo-6-alkylthiopenicillanic acid trichloroethyl ester or sulfoxide by the treatment described below, and then treated with an organotin monoaqueous compound. Thus, 6-β-alkylthiopenicillanic acid tritaloloethyl ester or sulfoxide is produced.

保誤糸であるトリクロロエチル部分の脱離により式II
(式中R11は水素)の化合物を得ることは緩衝液中亜
鉛末で処理することにより連成される。
By removing the trichloroethyl moiety, which is a holding thread, formula II
Obtaining the compound (wherein R11 is hydrogen) is coupled by treatment with zinc dust in a buffer.

式IIの化合物は敵性で塩基任試薬と塩を形成する。そ
の様な垣は本発明の北男内にあるお考えられる。こえら
の這よ水溶液、非水谷故あるいは翁尚なたけ一部水の糸
媒中、酸性および詰丞性成分を通常に1モル比で接触さ
せるような標準的技法で製造され得る。反応物は濾過、
非水訂媒で沈澱を生成させて濾過、温媒留去により、あ
るいは水浴液の場合は適宜凍結乾燥等により回収される
Compounds of formula II form salts with compatible basic reagents. Such a fence is considered to be within the scope of the present invention. They may be prepared by standard techniques such as contacting the acidic and clogging components, usually in a 1 molar ratio, in an aqueous solution, either a non-Mizutani or a partially aqueous medium. The reaction product is filtered,
A precipitate is generated in a non-aqueous medium and recovered by filtration, distillation of a hot medium, or, in the case of a water bath liquid, by freeze-drying as appropriate.

塩の生成に用いられる適当な塩基性試薬は有機および無
機のタイプの両者に属しており、アンモニア、有機アミ
ン類、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、ハ
ライドおよびアルコキサイド、同様にアルカリ土類金属
水酸化物、炭酸塩、ハイドライドおよびアルコキシド類
を含んでいる。
Suitable basic reagents used for the formation of salts belong to both organic and inorganic types, including ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, halides and alkoxides, as well as alkali Contains earth metal hydroxides, carbonates, hydrides and alkoxides.

その様な基糸の代表的な例はn−プロピルアミンn−ブ
チルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジ
ルアミンおよびオクチルアミンの砂な1級アミン類、ジ
エチルアミン、モルフォリン、ピロリジンおよひピペリ
ジンの木な2六アミン貝、トリエチルアミン、N−エナ
ルビベリジン、N−メチルモルフォリンおよび1,5−
ジアザビシフロ[1,3、0]ノン−5−エンの杵な3
級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウムおよび水酸化バリウムの様な水讃化物、
ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシドの様な
アルコキシド類、水垢化カルシウムおよび水素化ナトリ
ウムのような水素化物類、炭酸カリウムおよび炭酸ナト
リウムの様な炭敵塩鶏、炭酸水素ナトリウム塩およひ炭
畝水累カリウム塩の様な炭酸水累塩鶏、そして2−エチ
ルヘキサン酸ナトリウムのような長鎖脂肪友のアルカリ
金属塩魚がある。
Typical examples of such base threads are the basic amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine, diethylamine, morpholine, pyrrolidine and piperidine. 26-amine shellfish, triethylamine, N-enalbiberidine, N-methylmorpholine and 1,5-
Diazabicyfuro[1,3,0]non-5-ene pestle 3
grade amines, hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide,
Alkoxides such as sodium ethoxide and potassium ethoxide, hydrides such as scaled calcium and sodium hydride, carbonated salts such as potassium carbonate and sodium carbonate, sodium bicarbonate salts and charcoal water. There are carbonated water salts such as potassium salts, and alkali metal salts of long chain fatty acids such as sodium 2-ethylhexanoate.

式IIの化合物の始ましい塩はナトリウム、カリウムと
よびトリエチルアミン塩である。
Preferred salts of compounds of formula II are the sodium, potassium and triethylamine salts.

これまで運べて米た通り、式■の化合物は倣生物のβ−
ラクタム分解酵紫の有力な阻害剤であり、ぞして多くの
微住物、特にβ−ラクタム分解酵素雄午政生物に対して
β−ラクタム抗生物式(ペニシリン類およびセファロス
ポリン員)の抗菌効果を旨める。式IIの当該化合物が
A−ラククム抗生物質の効果を高める方式は与えられた
抗生物質単独の最低素子濃度(MIC)および式■の化
合物土独でのMIC値が遡定された笑験に関して評価さ
れ得る。これらの最低阻止濃度は抗生物質と式IIの化
合物の組合せて得られた最低阻止濃度と比軸される。こ
の組合せの抗菌力が個々の化合物の抗菌力から予期され
た値より充分太きいならば、これは活性の高揚からなる
ものと考えられる。組合せのMIC直はBarryおよ
びSabath[■Manu−al of Clini
cal Aicrobiology”Lenetle、
、SparlcingおよびTrrantによる編集、
第2版、1974、American、Society
 for Microbi−otogy]により著され
た方法を用いて測定される。
As previously reported, the compound of formula
It is a potent inhibitor of lactam-degrading enzymes and is therefore a potent inhibitor of β-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against many microorganisms, especially β-lactam-degrading enzymes. It has antibacterial effect. The manner in which the compound of formula II enhances the efficacy of A-Rakum antibiotics was evaluated with respect to the minimum elemental concentration (MIC) of a given antibiotic alone and the MIC value of the compound of formula II alone was determined. can be done. These minimum inhibitory concentrations are relative to the minimum inhibitory concentrations obtained by combining the antibiotic and the compound of Formula II. If the antibacterial activity of this combination is sufficiently greater than that expected from the antibacterial activity of the individual compounds, this is considered to consist of enhanced activity. The MIC direct of the combination is Barry and Sabath [■Manual of Clini
cal Acrobiology”Lenetle,
, edited by Sparcing and Trant,
2nd edition, 1974, American, Society
for Microbi-otogy].

弐IIの化合物は末生内でβ−ラクタム抗生物質の坑菌
効来を高める。即ちこれらの化合物はあるβ−ラクタム
分解酵素産生相の致死接独物に幻して二十日鼠を保護す
るに心安な抗生物質の景を低める効果をもつ。
Compound II enhances the antibacterial efficacy of β-lactam antibiotics in the terminal organism. In other words, these compounds have the effect of reducing the effectiveness of antibiotics that are safe to protect mice due to the appearance of lethal compounds in the production phase of certain β-lactamases.

式IIの化合吻がもつ、β−ラクタム分解醇素派生閉に
対するβ−ラクタム抗肇物質の効果を高める能力により
、咄帆動物、特に人間にちける菌感染冶庶に際して、β
−ラクタム生貝物質と同時投与に刈してこれらの化合物
が脣効でちる。菌感微の治療に式IIの当該化合物はβ
−ラクタム抗生物質と共に混ぜ合わされ得るので、両試
桑は同時に投与される。もしくは式IIの当該化合物は
β−ラクタム抗生物質で治療中に別々の試薬として投鳥
され得る。ある例では、β−ラクタム抗生物質で初期の
治療を始めるに先立って、式IIの化合物を被検者に前
投与しておくのが有利であろう。
The ability of the compound proboscis of formula II to enhance the effectiveness of beta-lactam anti-inflammatory agents against beta-lactam-degrading enzyme-induced closure makes beta
- When administered simultaneously with lactam raw shellfish substances, these compounds have a mild effect. For the treatment of fungal infections, the compound of formula II
- Both test samples are administered at the same time as they can be mixed together with lactam antibiotics. Alternatively, the compound of formula II can be administered as a separate agent during treatment with a β-lactam antibiotic. In some instances, it may be advantageous to pre-medicate a subject with a compound of Formula II prior to initiating initial treatment with a beta-lactam antibiotic.

式IIの化合物をβ−ラクタム抗生物質の効果を高める
ために用いる場合、標皇の薬剤担体あるいは稀釈片で剤
型化して投与されるのが望ましい。
When the compound of formula II is used to enhance the efficacy of β-lactam antibiotics, it is preferably administered in the form of a pharmaceutical carrier or diluent.

薬剤的に適当な担体、β−ラクタム抗生物質および弐I
Iの化合物を含む薬剤組成物は通常、薬剤的に適当な担
体を重量で約5から約80%含むであろう。
A pharmaceutically suitable carrier, a β-lactam antibiotic and a
Pharmaceutical compositions containing a compound of I will normally contain from about 5 to about 80% by weight of a pharmaceutically suitable carrier.

式IIの化合物を他のβ−ラクタム抗生物質との組合せ
で用いる時.轟該化合物は、経口投与、あるいは非経口
投与、即ち筋肉、皮下、腹腔内に投与され得る。指示す
る医師が被検者の人に用いられるべき薬用量を究極的に
決定するのであるが、式IIの化合物とβ−ラクタム抗
生物質の毎日の薬用量の比は通常線1:3から3:1の
範囲である。
When using compounds of formula II in combination with other β-lactam antibiotics. The compounds may be administered orally or parenterally, ie, intramuscularly, subcutaneously, or intraperitoneally. Although the prescribing physician ultimately determines the dosage to be used in a subject, the ratio of the daily dosage of the compound of formula II to the beta-lactam antibiotic is usually within the range of 1:3 to 3. : The range is 1.

付加するに、式IIの化合物を他のβ−ラクタム抗生物
質との組合せで用いる時、各成分の毎日の経口薬用賛は
通常線10から約200mg/yg体重である。そして
各成分の毎日の非経口薬用量は通常線10から約400
mg/km体重である。しかしこれらの数字は単なる例
である、ある場合にはこれらの限界外に薬用量を用いる
必要があるがも知れない。
Additionally, when the compound of Formula II is used in combination with other β-lactam antibiotics, the daily oral dosage of each component is typically between 10 and about 200 mg/yg body weight. and the daily parenteral dosage of each component is from the normal line 10 to about 400.
mg/km body weight. However, these numbers are only examples; in some cases it may be necessary to use dosages outside these limits.

式IIの化合物と共に共同投与ぜを侍る典型的なβ−ラ
クタム抗生物質は次の通りである:5−(2−フェニル
アセトアミド)ペニシラン酸、 6−(2−フェノキシアセトアミト)ペニシラン酸、 6−(2−フェニルブロビオンアミト)ペニシラン酸、 6−(2−カルボキシ−2−フェニルアセトアミド)ペ
ニシラン酸、 ノエニル)−EPJJ−ペニシラン個、6−(2−7エ
ニルアセトアミド)ペニシランアセトギシメチル、 6−(2−フェニルアセトアミド)ペニシランY1−(
工トギシカルホニルオキシラエチル、6−(p−2−ア
ミノ−2−フェニルアドアミド)ペニシランcai−(
エトキシカルニルオキシ)エナノペ 6−J)−2−アミノ−2−4−ヒドロキシフェニルア
ドアミド)ペニシランS− (エトキシカルボニルオキシ)エチル、6−(2−フェ
ニルアセアミド)ペニシラン酸3−フタリジル、 (D2−アミノ−2−フェニルアセトアミドペニシラン
醒3−フタリジル、 6−(1)−2−アミノ−2−〔4−ヒドロキシフェニ
ルアセトアミド)−ペニシラン−3−フタリジル、 6−(2−フェノギシ力ルホニル−2−フェニルアセト
アミド)ペニシラン酸、 6−(2−)ルイルオキシ力ルボニル−2−フェニルア
セトアミド)ペニシラン酸、 6−(2−[5−インダニルボキシカルホニル」−2−
フェニルアセトアミド)ペニシラン酸、b−(2−ノエ
ノキシカルボニルー2−[3−チェニル〕アセトアミド
)ペニシラン−16(2ルイルオキシカルボニル−2− 3−チェニル〕アセトアミド)ペニシラン鍛、 6−(2−[5−インダニルオキシカルボニル]−2−
3−チェニル〕アセトアミド)ペニシラン酸、 6−(2,2−ジメチル−5−オキソ−4−フェニル−
1−イミダゾリジニノ)ペニシラン7−(2−C2−チ
ェニル〕アセトアミ)セファロスポラン酸、 7−(2−11−テトラソリル〕アセトアミド−3−(
2−1、5−メチル−1,3,4−チアジアンリル]チ
オメチル)−3−デスアセトキシメテルセファロスボラ
ン酸、 7−(ρ−2−ホルミルオギシー2−フェニルアセトア
ミド)−3−(5−11−ノチルテトラゾリル」チオメ
チル)−3−デスアセトキシメチルセファロスボラン、 7−(D−2−アミノ−2−フェニルアセトアミド)デ
スアセトキシャファロスボラン醒、7−アルファーメト
キシ−7−(2−42−チェニル〕アセトアミド)−3
−カルバモイルオキシメチル−3−デスアセトキシ−メ
チルセファロスポラン酸、 7−(2−ンアノアセトアミド)セファロスポラン酸、 7−(7−2−ヒドロキシ−2−ンエニルアセトアミ)
3−3−(5−11−メチルテトラソリルナオメチル)
−3−デスセトキシメチルファロスフォラン蔽、 7−(2−アミノ−2−14−ヒドロキシフェニルアセ
トアミド)デスアセトキシセフアワスボラン: 7−(2−L−1−ビリジルナオアセトアミド)セフア
ロスポラン;1 7−2−アミノ−2、4−シクロヘ キナジエニル〕アセトフミドンセファロスホラ 7−(2−アミノ−2−フェニルアセトアミド)セファ
ロスポラン酸、 7−l−(−)−アルファ−(4−エチル−2、3−ジ
オシ)−1−ビペラジンカルボキノアド)−アルファ=
(11−ヒドロキシフェニル−)アセトアミド]−3−
L(1−メチル−1、2、3、4−テトラソール−5−
イルンチオメチル、J−3−セフェム−4−カルボンニ
エ、 7−D−2−アミノ−2−フェニルアドアミド)−3−
クロロ−3−セフェム−4−カルボン敗、 7−12−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−(メ
トキシイミノ)アセトアミドロセファロスポラン峻、 [6R,7−3−カルバモイルオキシメチル−7(2Z
)−2−メトキシイミノ(フル−2−アセトアミド−セ
フエム− 4−カルボキシレイト 7−42−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド」3−〔2−ジメチ ルアミノエチル−1H−テトラゾール−5−イル〕チオ
)メチル〕セフエムー4− カルボン酬、 およびその桑畑的に適轟な塩。
Typical beta-lactam antibiotics for co-administration with compounds of Formula II are: 5-(2-phenylacetamido)penicillanic acid, 6-(2-phenoxyacetamito)penicillanic acid, 6- (2-phenylbrobionamito)penicillanic acid, 6-(2-carboxy-2-phenylacetamido)penicillanic acid, noenyl)-EPJJ-penicillane, 6-(2-7enylacetamido)penicillane acetogisimethyl, 6 -(2-phenylacetamido)penicillane Y1-(
6-(p-2-amino-2-phenyladamide) penicillane cai-(
Ethoxycarnyloxy) enanope 6-J) -2-amino-2-4-hydroxyphenyladamido)penicilane S- (ethoxycarbonyloxy)ethyl, 3-phthalidyl 6-(2-phenylaceamido)penicillanate, ( D2-amino-2-phenylacetamidopenicillane 3-phthalidyl, 6-(1)-2-amino-2-[4-hydroxyphenylacetamido)-penicillane-3-phthalidyl, 6-(2-phenogysilyl sulfonyl- 2-phenylacetamido)penicillanic acid, 6-(2-)ruyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillanic acid, 6-(2-[5-indanylboxycarbonyl"-2-
phenylacetamido)penicillanic acid, b-(2-noenoxycarbonyl-2-[3-thenyl]acetamide)penicillane-16(2-ruyloxycarbonyl-2-3-thenyl]acetamide)penicillane, 6-(2- [5-indanyloxycarbonyl]-2-
3-chenyl]acetamido)penicillanic acid, 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-
1-imidazolidinino)penicillane 7-(2-C2-chenyl]acetamic)cephalosporanic acid, 7-(2-11-tetrasolyl)acetamido-3-(
2-1,5-Methyl-1,3,4-thiadianlyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethercephalosboranic acid, 7-(ρ-2-formyloxy2-phenylacetamide)-3-(5- 11-Notyltetrazolyl (thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosborane, 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)desacetoxychaphalosborane, 7-alphamethoxy-7-(2 -42-chenyl]acetamide)-3
-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxy-methylcephalosporanic acid, 7-(2-one anoacetamido)cephalosporanic acid, 7-(7-2-hydroxy-2-enylacetamide)
3-3-(5-11-methyltetrasolylnaomethyl)
-3-descetoxymethylphalosphoran, 7-(2-amino-2-14-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosborane: 7-(2-L-1-pyridylnaoacetamido)cephalosporan; 1 7-2-amino-2,4-cyclohequinadienyl]acetofumidonecephalosporanic acid, 7-(2-amino-2-phenylacetamido)cephalosporanic acid, 7-l-(-)-alpha-(4-ethyl -2,3-dios)-1-biperazinecarboquinoad)-alpha=
(11-hydroxyphenyl-)acetamide]-3-
L(1-methyl-1,2,3,4-tetrasol-5-
Irunthiomethyl, J-3-cephem-4-carbonier, 7-D-2-amino-2-phenyladamide)-3-
Chloro-3-cephem-4-carvone, 7-12-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamidorosephalosporan, [6R,7-3-carbamoyloxymethyl-7( 2Z
)-2-methoxyimino(flu-2-acetamido-cephem-4-carboxylate 7-42-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide" 3-[2-dimethylaminoethyl-1H-tetrazol-5- [yl]thio)methyl]cephemu 4-carboxylic acid, and its salt suitable for mulberry fields.

この分野の専門家に計価さしている通り、上述のβ−ラ
クタム化合瀕のあるものは経口的投与あるいは非経口的
投与の時効末的であり、一方他のものは非経口的経路に
より投与された時のみ効果的である。
As appreciated by experts in this field, some of the β-lactam compounds mentioned above are suitable for oral or parenteral administration, while others can be administered by the parenteral route. It is effective only when

式IIが非経口投力のみに効果的であるβ−ラクタム抗
生物質と同時(即ち共に混合して)に用いられる時、非
経口投与に適した絹合せ剤型が必要となる。式IIが、
経口的あるいは非経口的に効呆があるβ−ラクタム抗生
物看と同四(共に混合して)に用いらするべぎ時、経口
的あるいは非経口的膜力のどちらかに適する組合ぜが準
二され得る。加うるに、式IIの化合物の製剤を経口的
に投均し、一方間時にβ−ラクタム抗生物質を非経口的
に投与することも出来る。そして同鼾で式IIの化合物
製剤を非経口的に、一方β−ラクタム抗生物質を経口的
に同時投与することも出来る。
When Formula II is used simultaneously (ie, mixed together) with a β-lactam antibiotic that is effective only for parenteral administration, a silk combination dosage form suitable for parenteral administration is required. Formula II is
When used in combination with orally or parenterally effective β-lactam antibiotics, combinations suitable for either oral or parenteral administration may be used. Can be quasi-secondary. Additionally, formulations of Formula II compounds can be administered orally, while the beta-lactam antibiotic can be administered parenterally at intervening intervals. The compound formulation of formula II can then be co-administered parenterally while the beta-lactam antibiotic can be administered orally.

次の実施例は更に説明する目的のみで提供される。核磁
気共鳴スペクトル(NAR)は60メカヘルツ(MHz
)、重クロロホルム(CDCl2)、重ジメチルスルホ
キシド(DMSO−d5)、あるいは重水(D2O)あ
るいは他に記述の溶媒で行わわた。そしてピーク位置は
ブトラメチルシランあるいは2.2−ジメチル−2−シ
ラペンタン−5−スルボン酸ナトリウム塩から低磁場へ
百万分の1(ppn)で表わされる。次の際な略号がピ
ークの型に対して用いられる:S、シングレット(1重
巌);d、グブレット(2重線);t、トリブレット(
3止絵);q、クワルテノト(4市線);m、マルチブ
レット(多重線)。
The following examples are provided for further illustrative purposes only. Nuclear magnetic resonance spectrum (NAR) is 60 mechahertz (MHz)
), deuterated chloroform (CDCl2), deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d5), or deuterated water (D2O), or other solvents as described. The peak positions are then expressed in parts per million (ppn) downfield from butramethylsilane or 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonic acid sodium salt. The following distinctive abbreviations are used for peak types: S, singlet; d, goblet; t, triplet (
3 stationary pictures); q, quartenote (4 city lines); m, multi-bullet (multiple lines).

実施例1 6−β−ブロモペニシラン酸 6.6−ジプロモペニシラン酸5.0gのトリエチルア
ミン1.54mlおよびベンゼン100mlの混合物を
窒禦気凍中、溶液が待られる迄攪拌した。
Example 1 6-β-bromopenicillanic acid A mixture of 5.0 g of 6-dipromopenicillanic acid, 1.54 ml of triethylamine, and 100 ml of benzene was stirred under nitrogen freezing until a solution was obtained.

溶液な0−5Cに2〜3分冷却し、トリメチルシリルク
ロライド1.78mlを加えた。反応混合物を0〜5℃
、2〜3分、それから50C35分攪拌した。冷却した
反応混合物をろ過し、ろ液を0〜5℃に冷却した。アゾ
ビスインブテロニトリルを少柑加え、水素化トリ=n−
ブチル罎3.68mlを加えた。反応フラスコに紫外線
を13分照射した。
The solution was cooled to 0-5C for 2-3 minutes and 1.78 ml of trimethylsilyl chloride was added. The reaction mixture was heated to 0-5°C.
, 2-3 minutes, then stirred at 50C for 35 minutes. The cooled reaction mixture was filtered and the filtrate was cooled to 0-5°C. Add a little azobisinbuteronitrile and hydrogenate tri=n-
3.68 ml of butyl powder was added. The reaction flask was irradiated with ultraviolet light for 13 minutes.

そして反応混合物を約25℃1.75時間撹拌した。The reaction mixture was then stirred for 1.75 hours at about 25°C.

再び反応混合物に紫外純照射15分それから2.5時間
攪拌し続けた。この時点で更に少量のアゾビスイソブチ
ロニトリルを加え、次いで水素化トリ−n−ブチル錫0
.5mlを加え、そして混合物をよび30分照射した。
The reaction mixture was again irradiated with pure ultraviolet light for 15 minutes and then continued to stir for 2.5 hours. At this point a further small amount of azobisisobutyronitrile is added and then tri-n-butyltin hydride 0
.. 5 ml was added and the mixture was irradiated for 30 minutes.

それから溶媒を真空蒸留により留去し、残害に5%炭酸
水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルを加えた。
The solvent was then removed by vacuum distillation and 5% sodium bicarbonate solution and diethyl ether were added to the residue.

この二層系を10分間激しく娠没した。それからpHを
2.0に調整した。エーテル層を移し、乾燥して真空蒸
留すると2.38gの油状物質を得る。この油状物質ど
炭酸水索ナトリウムでナトリウム塩に変換させ、次いで
溶液を凍結乾燥した。このものは6−β−ブロモペニシ
ラン酸ナトリウム塩であり、少量のα−異性体を含む。
This bilayer system was vigorously immersed for 10 minutes. Then the pH was adjusted to 2.0. The ether layer is transferred, dried and vacuum distilled to yield 2.38 g of oil. This oil was converted to the sodium salt with sodium carbonate and the solution was lyophilized. It is 6-β-bromopenicillanic acid sodium salt and contains a small amount of the α-isomer.

ナトリウム九はセファデックスLH−20でクロマトグ
ラフィーで精製ずろ。
Sodium 9 was purified by chromatography on Sephadex LH-20.

この生成物の核磁気共鳴スペクトルは次のジメチルを示
した。5.56(s、2H)、4.25(s、1H)、
1.60(s、3H)および1.50(s、3H)pp
m 実施例2 6−B−ブロモペニシラン酸 乾燥トルエン4000mlへ、6,6−ジブロモペニシ
ラン酸1000gおよびトリエチルアミン390mlを
七え、鞠られたスラリーを20〜25℃までゆっくりと
冷やす。トリメチルクロロシラン(855ml)を10
分以上をかげて滴下し、反応混合物を25Cまで温めて
どいた。トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、固形物をト
ルエン1.75lで洗滌した。そのろ酸と洗夜を合せて
フラスコに入れ、空入気流中でトリ−n−ブチノ錫水素
化物783mlのトルエン1000ml溶液を18−2
0ml/minの速立で加えこ。夛力が完了した時、反
応混合物を1時間撹拌しておき、飽和成畝水素ナトリラ
ム溶液7l中に入れ反応を停止させた。
The nuclear magnetic resonance spectrum of this product showed the following dimethyl. 5.56 (s, 2H), 4.25 (s, 1H),
1.60 (s, 3H) and 1.50 (s, 3H) pp
m Example 2 6-B-bromopenicillanic acid 1000 g of 6,6-dibromopenicillanic acid and 390 ml of triethylamine are added to 4000 ml of dry toluene, and the slurry is slowly cooled to 20-25°C. Trimethylchlorosilane (855 ml) at 10
The reaction mixture was allowed to warm up to 25C. Triethylamine hydrochloride was filtered off, and the solid was washed with 1.75 liters of toluene. The filtrate and the filtrate were put together in a flask, and a solution of 783 ml of tri-n-butynotin hydride in 1000 ml of toluene was added at 18-2
Add at a rapid rate of 0ml/min. When the intensification was completed, the reaction mixture was allowed to stir for 1 hour and then placed in 7 liters of saturated hydrogen sodium trirum solution to stop the reaction.

各層を分離し、有殊層を艷に飽和炭酸水素ナトリウム3
lで抽出した。水層および抽出液を合せて、酢酸エチル
5lで処理し、12N塩酸充分景を用いてpHを1,5
5に調整した。酢酸エチル翁を分離し、水層を房に酢酸
エチル2.5lで抽出した。
Separate each layer and remove the special layer with 3 saturated sodium bicarbonate.
Extracted with l. The aqueous layer and extract were combined, treated with 5 liters of ethyl acetate, and adjusted to pH 1.5 using 12N hydrochloric acid.
Adjusted to 5. The ethyl acetate was separated and the aqueous layer was extracted with 2.5 liters of ethyl acetate.

もどの酢酸エチル層と抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム
で寸燥し、2−エチルヘキサン酸ナトリウム諭の等荒を
含む酊醒エチル溶液2.26lで処理した。ナトリウム
蛾の沈澱を8−10℃1夜放置し、ろ過し、乾燥すると
結晶性物質391.5gを得る。
Both ethyl acetate layers and extracts were combined, dried over sodium sulfate, and treated with 2.26 liters of an intoxicated ethyl solution containing sodium 2-ethylhexanoate. The sodium moth precipitate was left overnight at 8-10°C, filtered and dried to yield 391.5 g of crystalline material.

上己のナトリウム塩(380g)を脱イオン水1.9l
に8Cで溶解し、6N塩酸元分社を加えてpHを1.5
にした。冷所(3−5C)で攪拌1時間後、避難酸の沈
詩を沢遍後、冷水500mlで洸條した。水で碕れた避
難酸の素知エチル2l俗液へ、8℃で水100mlを加
え、6N塩酸でpH1.5に調暦した。有望層を分離し
、水層を一に酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出
散を活性炭で処理し、炭威マグネシウムで乾燥した。酢
酸エチル層を攪拌しておき、2−エチルへキサン酸ナト
リウム塩約1当量の酢酸エチル311ml溶液を加える
。1.25時間覚拌後沈澱した固体をろ過し、卓燥する
と6−β−ブロモベニンランと酸ナトリウノ塩262g
を得た。
Add sodium salt (380 g) to 1.9 liters of deionized water.
Dissolve at 8C and add 6N hydrochloric acid to adjust the pH to 1.5.
I made it. After stirring in a cold place (3-5C) for 1 hour, the precipitate of the evacuated acid was poured into a bowl, and the mixture was poured with 500 ml of cold water. 100 ml of water was added to 2 liters of Sochi ethyl solution of evacuated acid at 8° C., and the pH was adjusted to 1.5 with 6N hydrochloric acid. The promising layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer and extracted powder were treated with activated carbon and dried over magnesium carbide. The ethyl acetate layer is stirred and a solution of about 1 equivalent of sodium 2-ethylhexanoate in 311 ml of ethyl acetate is added. After stirring for 1.25 hours, the precipitated solid was filtered and dried to give 262 g of 6-β-bromoveninlan and acid sodium salt.
I got it.

この化合物を史に精製するために、上記のナトリウム塩
を脱イオン水1300mlに溶解し、6〜8℃でpHを
1.8に調整した。沈嫂した固体を6〜8℃で1.5時
間撹拌した。そして濾過し、水300mlで洗滌した。
To purify this compound, the above sodium salt was dissolved in 1300 ml of deionized water and the pH was adjusted to 1.8 at 6-8°C. The precipitated solids were stirred at 6-8°C for 1.5 hours. It was then filtered and washed with 300 ml of water.

この遊前酸を酢酸エチル2lおよび水200mlで処理
し、6N塩酸でpHを1.35〜1.40に6調整した
。有機層を公卿し、硫酸マグネシウムで戦慄した。ろ液
へ2−エチルヘキサン酸ナトリウム塩等量を含む酢酸エ
チル802mlを加えた。沈澱したナトリラム塩を室温
1時間撹拌しておき、ろ過し、乾栗すると目的の結晶性
ナトリウム塩227gを得た。
This pre-acid was treated with 2 liters of ethyl acetate and 200 ml of water, and the pH was adjusted to 1.35-1.40 with 6N hydrochloric acid. The organic layer was removed and treated with magnesium sulfate. 802 ml of ethyl acetate containing an equivalent amount of sodium 2-ethylhexanoate was added to the filtrate. The precipitated natrirum salt was stirred at room temperature for 1 hour, filtered, and dried to obtain 227 g of the desired crystalline sodium salt.

上記のナトリウム塩の試料40.0gを水200mlへ
加え、得られた溶液を水浴温度で6N塩酸を用いてpH
1.6に調整した。沈澱した遊離酸をろ過し、水中で2
度再度こねた。室温1夜真空乾録すると、目的の結晶性
化合物34.05gを得た。
A 40.0 g sample of the above sodium salt was added to 200 ml of water and the resulting solution was adjusted to pH using 6N hydrochloric acid at water bath temperature.
Adjusted to 1.6. The precipitated free acid was filtered and dissolved in water for 2 hours.
I kneaded it again. After vacuum recording at room temperature overnight, 34.05 g of the desired crystalline compound was obtained.

融点190−195℃(分解点)。Melting point: 190-195°C (decomposition point).

理論埴 C8H10NO3SBr:C,84,8;H,
3,6;N、5.0実験値             
:C、84.4:H,3,7;N、5.0[α]D=+
292゜ 実施例8 6−β−ブロモペニシラン酸スルホキザイドナトリウム
塩 6−β−フロモペニシラン二ナトリウム255ngの水
5mlの溶液へ過沃紫酸ナトリウム182mgを加え、
得られた溶液を室温8時間撹拌し続けた。
Theory clay C8H10NO3SBr:C,84,8;H,
3, 6; N, 5.0 experimental value
:C, 84.4:H, 3,7;N, 5.0[α]D=+
292゜Example 8 6-β-bromopenicillanic acid sulfoxide sodium salt 182 mg of sodium periodopyrate was added to a solution of 255 ng of disodium 6-β-phromopenicillane in 5 ml of water.
The resulting solution was kept stirring at room temperature for 8 hours.

酢酸エチル80mlを反応溶液へ刀え、6N塩酸を加え
てpH1.3に調整した。酢酸エチル層を分陥し、飽和
食塩水で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
真空蒸留で留去し、残渣の生成物を次に炭酸水素ナトリ
ウム塩の1等量を含む水に溶解した。この水溶液を凍結
乾燥すると目的物をナトリウム塩として285mg得ら
れた。
80 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and 6N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.3. The ethyl acetate layer was separated, backwashed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by vacuum distillation and the residual product was then dissolved in water containing 1 equivalent of sodium bicarbonate salt. This aqueous solution was freeze-dried to obtain 285 mg of the target product as a sodium salt.

実施例4 6−B−ブロモペニシラン酸スルホンナトリウム塩 6−β−ブロモペニシラン酸ナトリウム塩255mgの
水5nl溶液へ過マンガン鼠カリウム140mgとリン
酸0.11mlの水3ml溶液を、水夕化ナトリウムの
注意深い添加によりpBを6.0−6.4に保ちながら
、加えた。反応混合物を0−5Cで15〜20分撹拌し
、酢酸エチル50mlで処理した。
Example 4 6-B-bromopenicillanic acid sulfone sodium salt To a solution of 255 mg of 6-β-bromopenicillanic acid sodium salt in 5 nl of water was carefully added a solution of 140 mg of potassium permanganate and 0.11 ml of phosphoric acid in 3 ml of water. was added while maintaining the pB at 6.0-6.4. The reaction mixture was stirred at 0-5C for 15-20 minutes and treated with 50 ml of ethyl acetate.

pHを6N塩酸で1.5に調整し炭順水索ナトリウム8
80mgを少しずつ口えた。pHを1.7に調整し、酢
沢エナル屑な分濫し、胞和食塙水で逆洗した。頁空然留
で溶媒を留去すると生成吻は油状で216mg得られた
Adjust the pH to 1.5 with 6N hydrochloric acid and add charcoal sodium 8
I took 80mg little by little. The pH was adjusted to 1.7, and the solution was sprinkled with Suzuzawa enal debris and backwashed with Sowa Shokuhan water. When the solvent was distilled off by distillation, 216 mg of the product was obtained in the form of an oil.

遊離散を酢酸エチル10mlに懸濁し、炭浪水累ナトリ
ウム57mgを含む水10ml溶液へ加えた。
The free particles were suspended in 10 ml of ethyl acetate and added to a solution of 10 ml of water containing 57 mg of sodium carbonate.

水習を分離し、葆結乾燥すると目的化合物がナトリウム
塩として140mg得られた。
The solids were separated and dried to obtain 140 mg of the target compound as a sodium salt.

実施例4 6−B−ブロモペニシラン酸スルホンナトリウム塩6−
ブロモ−6−ヨードペニシラン酸 2.5N硫演10ml、臭化沃素6.21gおよび亜硝
限ナトリウム2.16gのメチレンクロライド75ml
浴液を0〜−5℃に冷却しておき、6−β−アミノペニ
シラン酸4.32gをそれへ15分以上をかけて口えた
。−5℃で20分撹拌した後、10%炭酸水鉢ナトリウ
ムを算100mlを口える、その間、反応混合物の温度
を10℃に保つ様配慮して行った。各層を分節し水層を
メチレンクロライド(3X50ml)で抽出した。有機
層と抽出液を合せて、飽和食塩水で洗條、硫酸マクネノ
ウムで乾姥さぜ、真空蒸留により濃縮すると、目的中間
体(融点145−147℃)の5.78gが得られた。
Example 4 6-B-bromopenicillanic acid sulfone sodium salt 6-
10 ml of bromo-6-iodopenicillanic acid 2.5N sulfur, 6.21 g of iodine bromide and 75 ml of methylene chloride with 2.16 g of limited sodium nitrite.
The bath liquid was cooled to 0 to -5°C, and 4.32 g of 6-β-aminopenicillanic acid was added thereto over 15 minutes. After stirring at -5°C for 20 minutes, a total of 100 ml of 10% sodium carbonate was added, taking care to maintain the temperature of the reaction mixture at 10°C. Each layer was separated and the aqueous layer was extracted with methylene chloride (3×50 ml). The organic layer and the extract were combined, washed with saturated brine, dried with macanine sulfate, and concentrated by vacuum distillation to obtain 5.78 g of the desired intermediate (melting point 145-147°C).

6−ブロモ−6−ヨードペニシラン酸スルホン6−ブロ
モ−6−ヨードペニシラン酸4.05gのメチレンクロ
ライド30ml容液そして水60mlを上から層積し、
3N水酸化ナトリウムを加えてpH7.0にした。水層
を分子し、5℃に冷却し、過マンガン酸カリウム1.9
3gおよび85%リン酸1mlの水80ml溶液を15
分以上かげて滴下した。pHは5.8−6.2に8N水
浚化ナトリウムで調整し、そして温度は約5℃に維持し
ておき、滴下が完了した時、酢酸エチル100nlを加
え、pHを6N塩酸で1.5に下げた、反応混合物が淡
黄色になる迄10%、亜流錠販水素ナトリウム溶液(3
0ml)を加えた。治象層を分離し、水層を酢酸エチル
(4X50ml)で抽出した。有機層と抽出液を合わせ
、飽和食塩水で洗滌、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮すると3.6gの物質を得た。層点151〜153
C 6−β−ブロモペニシラン酸スルホンナトリウム戊 6−ブロモ−6−ヨードペニシラン故スルホン3.36
gのトルエン130ml市液を5℃にしておき、窒素名
流中、トリエチルアミン1.09ml、次いでジメチル
−t−ブチルシリルクロライド1.3gをぞれぞれ口え
る。5℃で5勿間、25℃で60分間、45℃で30分
間攪拌を続けろ。それから反応混合卿を25Cに冷却す
る。トリエチルアミン塩酸塩を山去し、そしてアゾビス
インブチロニトリル15ryとジベンジルフェニル艷水
素化勿2.04mlをろ液に加える。混合物を外部を約
20〜25℃に保ち、紫外線照射15分行う。溶依を真
空留去し、残蒼をテトラヒドロフラン−水1:1の混液
に溶解する。pHを7.0に配整し、テトラヒドロフラ
ンを減圧下留去する。水層を酢酸エチル100mlで処
理し、そしてpHを6N塩酸で1.8に訓読する。治機
層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有歿層
と抽出液を合し、斤日食塩水で逆洗滌をし、置端ナトリ
ウムで乾燥する。有機洛液をそれから2−エチルヘキケ
ン酸ナトリウム塩2.2gの酢酸エチル溶液で処理し、
1時間撹拌を炊ける。得られた沈澱の塩をろ取、乾宸す
る。
6-bromo-6-iodopenicillanic acid sulfone 4.05 g of 6-bromo-6-iodopenicillanic acid in a 30 ml volume of methylene chloride and 60 ml of water were layered on top.
3N sodium hydroxide was added to bring the pH to 7.0. The aqueous layer was separated, cooled to 5°C, and potassium permanganate 1.9
3 g and 1 ml of 85% phosphoric acid in 80 ml of water.
It dripped for more than a minute. The pH was adjusted to 5.8-6.2 with 8N aqueous sodium dredging, and the temperature was kept at about 5°C, when the addition was completed, 100 nl of ethyl acetate was added and the pH was adjusted to 1.0 with 6N hydrochloric acid. 5. Add 10% sodium hydrogen solution (3%) until the reaction mixture turns pale yellow.
0 ml) was added. The treated layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4X50ml). The organic layer and extract were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.6 g of a substance. Layer points 151-153
C Sodium 6-β-bromopenicillane sulfone 6-bromo-6-iodopenicillane late sulfone 3.36
130 ml of toluene stock solution was kept at 5 DEG C., and 1.09 ml of triethylamine and then 1.3 g of dimethyl-t-butylsilyl chloride were each added in a nitrogen stream. Continue stirring at 5°C for 5 minutes, at 25°C for 60 minutes, and at 45°C for 30 minutes. Then cool the reaction mixture to 25C. The triethylamine hydrochloride was filtered off, and 15 ml of azobisin butyronitrile and 2.04 ml of dibenzylphenyl hydrogenated salt were added to the filtrate. The mixture is maintained at an external temperature of about 20-25°C and irradiated with ultraviolet light for 15 minutes. The solution is distilled off in vacuo, and the residue is dissolved in a 1:1 mixture of tetrahydrofuran and water. The pH was adjusted to 7.0 and tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer is treated with 100 ml of ethyl acetate and the pH is read to 1.8 with 6N hydrochloric acid. The solid layer was separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. Combine the liquid layer and extract, backwash with saline solution, and dry with sodium hydroxide. The organic liquid was then treated with a solution of 2.2 g of 2-ethylhexenoic acid sodium salt in ethyl acetate,
Cook for 1 hour with stirring. The salt of the obtained precipitate is filtered off and dried.

実施例5 6−B−ブロモペニシラン酸 A、6.6−ジブロモペニシラン歌ジメトキシフォスフ
インエステル 6.6−ジブロモペニシラン酸の8.58gのメチレン
クロライド40ml容夜へトリエチルアミン1.08g
を加える。そして溶液をジメトキシクロロフォスフイン
1.28gで処理し、30分撹拌しておく。溶媒を真空
留去し、歿渣を乾燥ジエチルエーテル125mlで処理
した。不溶のトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテ
ルを減圧留去すると目的の中間体を得ろ。
Example 5 6-B-bromopenicillanic acid A, 6.6-dibromopenicillane dimethoxyphosphine ester 8.58 g of 6.6-dibromopenicillanic acid, 40 ml of methylene chloride, 1.08 g of triethylamine
Add. The solution is then treated with 1.28 g of dimethoxychlorophosphine and left to stir for 30 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 125 ml of dry diethyl ether. Filter the insoluble triethylamine hydrochloride and distill off the ether under reduced pressure to obtain the desired intermediate.

B、6−B−ブロモペニシラン酸 6.6−ジブロモペニシラン酸ジメトキシフォスフイン
エステル4.5gの乾煉トルエン溶液へ、ジ−n−ブチ
ルフェニル錫水累化物3.4gを加えて、得られた反応
混合物を室温20分撹拌しておく。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液150mlを反応温合物に加え、有機層を分
離して、捨てる。更に水層を酢酸エチル(2×25ml
)で抽出し、pHを6N塩酸で1.5に注意深く周差す
る。酸性にした水層を酢酸エチルで抽出(8×50ml
)し、抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
すると目的物を得る。
B, 6-B-Bromopenicillanic acid 6.6-Dibromopenicillanic acid dimethoxyphosphine ester 4.5g was added to a dry toluene solution of 3.4g of di-n-butylphenyltin aqueous cumulate, obtained. The reaction mixture is left stirring at room temperature for 20 minutes. 150 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added to the reaction mixture and the organic layer is separated and discarded. Furthermore, the aqueous layer was diluted with ethyl acetate (2 x 25 ml
) and carefully adjust the pH to 1.5 with 6N hydrochloric acid. The acidified aqueous layer was extracted with ethyl acetate (8 x 50 ml
), collect the extracts, dry with magnesium sulfate, and concentrate to obtain the desired product.

実施例6 6−B−ブロモペニシラン酸ナトリウム塩A,6、6−
ジブロモペニシラン酸トリ−n−ブチル錫エステル 6.6−ジプロモペニシラン酸85.9gのトルエン7
00mlのスラリーへ、ビス(トリ−n−フチル錫)オ
キサイド29.5gを加え、反応混合物を還流する迄加
熱した。約45分以上経過後トルエンを反応混合物から
蒸溜した水はこの時間中に共沸留去された。溶媒の残り
は室温で真空留去すると目的の中間体78.7gを得た
Example 6 6-B-bromopenicillanic acid sodium salt A,6,6-
Dibromopenicillanic acid tri-n-butyltin ester 6.6-dibromopenicillanic acid 85.9 g toluene 7
29.5 g of bis(tri-n-phthyltin) oxide was added to 00 ml of the slurry and the reaction mixture was heated to reflux. The water that distilled the toluene from the reaction mixture over about 45 minutes was azeotropically distilled off during this time. The remaining solvent was distilled off under vacuum at room temperature to obtain 78.7 g of the desired intermediate.

6−B−ブロモペニシラン酸ナトリウム塩6,6−ジブ
ロモペニシラン酸トリ−η−ブチル酸ニステル1.0g
のトルエン5mlで溶液へ55Cでトリ−n−ブチル錫
水素化吻0.4mlを滴下した。
6-B-bromopenicillanic acid sodium salt 6,6-dibromopenicillanic acid tri-η-butyric acid nister 1.0 g
0.4 ml of tri-n-butyltin hydrogenation solution was added dropwise to the solution with 5 ml of toluene at 55C.

加熱ま8.5時弓佼げた。その後溶媒を留去し、残査を
クロロホルム25mlに溶許した。クロロホルム層を飽
和炭酸水紫ナトリウム溶叡(2×50ml)で旨処した
。水洗液を染めでpHを6N塩酸で1.5に合わせ、酢
酸エチルで生成物を抽出した。
It heated up at 8.5 o'clock. Thereafter, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 25 ml of chloroform. The chloroform layer was treated with saturated sodium carbonate solution (2 x 50 ml). The water washing solution was dyed, the pH was adjusted to 1.5 with 6N hydrochloric acid, and the product was extracted with ethyl acetate.

酢酸エチル抽出液を合し、硫醒マグネシウムで乾燥し、
2−エチルヘキサン皮ナトリウムを含む酢酸エチル(1
.24nmol/cc)1.24mlを加えた。
The ethyl acetate extracts were combined and dried over sulfated magnesium.
Ethyl acetate containing sodium 2-ethylhexane (1
.. 24 nmol/cc) 1.24 ml was added.

冷時1時間役拌後、生成物をろ過乾煉した。114mg
After stirring for 1 hour in the cold, the product was filtered and dried. 114mg
.

実施例7 6−B−ブロモペニシラン酸 A.6、6−ジブロモペニシラン酸アセト酢酸メチルエ
ステル 6.6−ジブロモペニシラン醒ナトリウム塩5.0gの
ジメチルホルムアミド100ml溶液へ2−クロロアセ
ト酢酸メチル1.6mlを加え、得られた反応混合物を
室温−夜攪拌しておいた。混合物を氷水400mlへ注
入し、酢酸エチルで抽出した。
Example 7 6-B-bromopenicillanic acid A. Methyl 2-chloroacetoacetate (1.6 ml) was added to a solution of 5.0 g (5.0 g) of 6,6-dibromopenicillanic acid acetoacetic acid sodium salt in dimethylformamide (100 ml), and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature. It was stirred overnight. The mixture was poured into 400 ml of ice water and extracted with ethyl acetate.

有二重を分離し、水、飽和炭酸水層ナトリウム溶液およ
び食締水で述続的洗益した。有核〆をそれから硫□マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮すると暗色清秋物質(5.0g
)を得、このものはシリカゲル300gでクロマトグラ
フィーを行った。トルエン/酢酸エチル(2:1容量:
容量)からなる溶出液の生成物を含むフラクションを染
め、真空製編すると目的物4.0gを得た。
The solids were separated and washed successively with water, saturated aqueous sodium carbonate solution and saline water. The nucleated grains were then dried over magnesium sulfate and concentrated to give a dark colored substance (5.0g
), which was chromatographed on 300 g of silica gel. Toluene/ethyl acetate (2:1 volume:
The product-containing fraction of the eluate (volume) was dyed and vacuum knitted to obtain 4.0 g of the target product.

B.6−B−ブロモペニシラン酸 缶水条件および璧素気泥中で6,6−ジブロモペニシラ
ン酸アセト酢酸メチルエステル2.0gの乾燥ベンセン
140ml溶液をトリ−n−ブチル錫水素化物1.1m
lで処理し、得られた反応湿合物を室温−夜攪拌し続け
た。ベンゼン溶媒を真空留去し、残渣をヘキサン甲、ス
ラリーにしておき、不溶物をシリ力ゲル250gとトル
エン/酢酸エチル(5:1山中;容量)の溶出剤を用い
てクロマトグラフィーにかけだ。目的物を含むフラクシ
ョンを集め、減圧下濃縮乾固した。
B. 6-B-bromopenicillanic acid can A solution of 2.0 g of 6,6-dibromopenicillanic acid acetoacetic acid methyl ester in 140 ml of dry benzene was added to 1.1 ml of tri-n-butyltin hydride in water conditions and hydrogen gas mud.
The resulting reaction mixture was kept stirring at room temperature overnight. The benzene solvent was distilled off in vacuo, the residue was made into a hexane slurry, and the insoluble material was chromatographed using 250 g of silica gel and an eluent of toluene/ethyl acetate (5:1 by volume). Fractions containing the target product were collected and concentrated to dryness under reduced pressure.

6−β−ブロモペニシラン俊アセト岬酸メチルエステル
3.9g(上記の処理法で合成したもの)のアセトン5
0ml溶液へ、亜硝酸ナトリウム2.1gの水10ml
溶液を攪拌しながら加える。3時間室温揖拌後、溶媒を
真空留去し、残沙水溶液をエーテルで一回押出した。そ
れから水層を6N塩酸でpH1.5まで酸性にし、酢酸
エチルで祁出する。
Acetone 5 of 3.9 g of 6-β-bromopenicillane triacetate methyl ester (synthesized by the above treatment method)
0ml solution, 2.1g sodium nitrite in 10ml water
Add the solution while stirring. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off in vacuo, and the aqueous residue solution was extruded once with ether. The aqueous layer is then acidified to pH 1.5 with 6N hydrochloric acid and purged with ethyl acetate.

有機層を硫酸マグネシウムを乾燥し、誠圧濃縮すると目
的物を得る。
The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under pressure to obtain the desired product.

特許出漁人 ファイザー・インコーホレーテッド代理人
 弁理士 湯浅恭三             (外2名)
Patent applicant: Pfizer, Inc. Representative Patent attorney: Kyozo Yuasa (2 others)

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)式: で示される化合物で、6−アルファブロモエピマーを尖
員的に含まないものあるいはその薬字的に道当な塩基塩
(1) A compound represented by the formula: that does not significantly contain 6-alpha bromo epimer, or a pharmaceutically reasonable base salt thereof.
(2)医薬用担体、ベークーラクタム抗生物質および以
下の式。 で示される化合物で実置市に6−アルフアプロムエビマ
ーを言せないもの、あるいはその薬学的に爬当な塩基広
からなる呻乳勤物における細菌感染の治療用庸成吻。
(2) A pharmaceutical carrier, a bakelactam antibiotic, and the following formula. 6-Alphapromevimer is a compound represented by the formula 6-alphapromevimer, or its pharmaceutically suitable base compound for the treatment of bacterial infections in breast milk products.
JP58252408A 1979-03-05 1983-12-29 Manufacture of 6-beta-brompenicillanic acid derivative as beta-lactamase inhibitor Pending JPS59161383A (en)

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