JPS59112987A - 1',2'-diacyl-(6r,s)-5,6,7,8-tetrahydro-l-biopterin and preparation thereof - Google Patents
1',2'-diacyl-(6r,s)-5,6,7,8-tetrahydro-l-biopterin and preparation thereofInfo
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- JPS59112987A JPS59112987A JP22360582A JP22360582A JPS59112987A JP S59112987 A JPS59112987 A JP S59112987A JP 22360582 A JP22360582 A JP 22360582A JP 22360582 A JP22360582 A JP 22360582A JP S59112987 A JPS59112987 A JP S59112987A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
− (6R,s) − 5+ 6,I s−テトラヒド
ローLービオプテリンおよびその製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION - (6R,s)-5+ 6,Is-tetrahydro-L-biopterin and its production method.
異型のフェニルケトン尿症(以下、PKUトいう)また
はジヒドロプテリン−レダクターゼ欠乏症の患者の治療
に、(6i’t, s)−s, 6+ 71 a −
7トラヒドo−L−ビオプテリンおよび7,8−ジヒド
ロ−L−ビオプテリンが有効に使用されうることが最近
判明した( A, Niederwieser, H.
一〇H. Ourtius。For the treatment of patients with atypical phenylketonuria (hereinafter referred to as PKU) or dihydropterin-reductase deficiency, (6i't, s)-s, 6+ 71 a-
It has recently been found that 7tohydro-L-biopterin and 7,8-dihydro-L-biopterin can be used effectively (A, Niederwieser, H.
10H. Urtius.
0、 Bettoni, J.H. Bieri, B
. Schircks, M. Viscontini
およびJ. Schaub, Lancet, 197
9 、151ならびにH. −OH。0, Bettoni, J. H. Bieri, B.
.. Schircks, M. Viscontini
and J. Schaub, Lancet, 197
9, 151 and H. -OH.
Ourtius, A. Niederwiese
r, M.Viscontini, A. Ot
ten, J.Schaub 。Urtius, A. Niederwiese
r, M. Viscontini, A. Ot
Ten, J. Schaub.
S. Scheibenre土terおよびH. Sc
hmidt, Olin, Ohim. Acta 。S. Scheibenre et al. and H. Sc
hmidt, Olin, Ohim. Acta.
93 、251 (1979’))。93, 251 (1979')).
しかしながら両化合物とも、脳内においてLートリプト
ファンおよびL−チロシンをヒドロキシル化してそれぞ
れ5−ヒドロキシトリプトファンおよびドーパとする反
応に触媒作用を果すものであるが、いずれも脳膜壁を通
過しにくい。そのため前記両欠乏症の治療中に、(6R
,S )一テトラヒドローLービオプテリンと共に神経
伝達物質前駆体を投与しなければならないという欠点が
ある。However, although both compounds catalyze the hydroxylation of L-tryptophan and L-tyrosine into 5-hydroxytryptophan and dopa, respectively, in the brain, they are difficult to pass through the brain membrane wall. Therefore, during the treatment of both of the above-mentioned deficiencies, (6R
, S) has the disadvantage that the neurotransmitter precursor must be administered together with tetrahydro-L-biopterin.
本発明者は脂質親和性物質が容易に脳膜壁を通過すると
いう事実および両性化合物および糖誘導体としてのテト
ラヒドローLービオプテリンがきわめて極性の大きい化
合物であるという更ドローLービオブテリンの側鎖の遊
離の水酸基がアシル化された新規化合物11. 、I−
ジアシル(6R。The present inventors have discovered the fact that lipophilic substances easily pass through the brain membrane wall, and that tetrahydro-L-biopterin as an amphoteric compound and sugar derivative is an extremely polar compound. Novel compound in which is acylated 11. ,I-
Diacyl (6R.
s) −5. 6, 7. 8−テトラヒドローLービ
オプテリンが、極性が小さく、神経伝達物質前駆体を用
いることなく゛異型のPKUおよびジヒドロプテリン−
レダクターゼ欠乏症の治療に、(6R I S) −
5+6+7、8−テトラヒドローLービオブテリンにま
さるとも劣らない効果を発揮することを見出し、本発明
を完成するに至った。s) -5. 6, 7. 8-tetrahydro-L-biopterin is less polar and can be used to synthesize ``atypical PKU and dihydropterin'' without the use of neurotransmitter precursors.
For the treatment of reductase deficiency, (6R IS) -
It was discovered that it exhibits an effect comparable to that of 5+6+7,8-tetrahydro-L-biobuterin, and the present invention was completed.
本発明の化合物は、一般式(I):
五
(式中、R1およびR2はアシル基である)で示さロー
Lービオプテリンに関する。The compounds of the present invention relate to rho-L-biopterin having the general formula (I): 5, where R1 and R2 are acyl groups.
式(1)で示される化合物における水酸基の保護基であ
るアシル基(R1およびR2)としては、たとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イに炭素数1〜10の
範囲が好ましい。一般にはR300(式中、R3はHま
たは炭素数1以上、好ましくは1〜9の直鎮状または分
枝鎖状あるいは環状炭化水素を含む飽和アルキル基また
は不飽R7およびR8は水素原子または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基であるが、好ましくはその炭素数
の合計が3を超えない)で示される置換9
11
(式中、Rは水素原子またはメチル基である)で示され
る置換または未置換のアラルキル基である)で示される
。As the acyl group (R1 and R2) which is a protecting group for the hydroxyl group in the compound represented by formula (1), for example, acetyl, propionyl, butyryl, and i preferably have 1 to 10 carbon atoms. Generally, R300 (wherein R3 is H or a saturated alkyl group containing a straight, branched or cyclic hydrocarbon having 1 or more carbon atoms, preferably 1 to 9 carbon atoms, or unsaturated R7 and R8 are hydrogen atoms or straight A chain or branched alkyl group, preferably the total number of carbon atoms does not exceed 3) Substituent 9 11 (wherein R is a hydrogen atom or a methyl group) is a substituted or unsubstituted aralkyl group).
具体的な化合物名としては、たとえば、1.2−ジアセ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビーテトラ
ヒドロ−L−ビオプテリン、1,2−ジブチリル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオブチ5、6.7.
8−テトラヒドロ−L−ビオプテリン、1′、2−ジイ
ソバレリル−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオ
プテリンがあげられる。Specific compound names include, for example, 1,2-diacetyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-bitetrahydro-L-biopterin, 1,2-dibutyryl-5,
6,7,8-tetrahydro-L-biobutyl 5,6.7.
Examples include 8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diisovaleryl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin.
また本発明の一般式(1)で示される化合物は6位の炭
素原子に関して2つのジアステレオマーすなわち1′、
2−ジアシル−(6R) −5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−L−ビオプテリンおよび1,2−ジアシル−(6
S) −5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプテ
リンを有しているが、本発明の式(I)で示される化合
物はそれら2つのジアステレオマーおよびそれらの混合
物を含むものである。 ′□本発明の一般式(1)
で示される化合物は一般式但):
(式中、R1およびR2は前記と同じ)で示される媒の
存在下に水素添加することにより容易にえられる。Furthermore, the compound represented by the general formula (1) of the present invention has two diastereomers regarding the carbon atom at the 6-position, namely 1',
2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1,2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin
S) -5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin, but the compounds of formula (I) of the present invention include these two diastereomers and mixtures thereof. '□General formula (1) of the present invention
The compound represented by the general formula (wherein R1 and R2 are the same as above) can be easily obtained by hydrogenation in the presence of a medium represented by the above formula.
触媒としては、たとえはPt % Ni、Ors pH
1SRhなどが用いられうる。As a catalyst, for example, Pt%Ni, Ors pH
1SRh etc. may be used.
水素添加は溶媒中で行なうが、用いる溶媒は(IL)一
般式(II)で示される化合物が溶解するもの、たとえ
ばトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、プロパ
ツール(1)、プロパツール(2)、濃塩酸も含めた酸
性の水または塩基性の水であっても、(b)一般式(I
I)で示される化合物は溶解しないが一般式(1)で示
される化合物は溶解するもの、たとえば酢酸であっても
よい。Hydrogenation is carried out in a solvent, and the solvent used is one in which the compound represented by the general formula (II) (IL) can be dissolved, such as trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, propatool (1), propatool (2), Even if it is acidic water including concentrated hydrochloric acid or basic water, (b) general formula (I
The compound represented by I) may not dissolve, but the compound represented by formula (1) may dissolve, such as acetic acid.
前記(a)の溶媒、とくにトリフルオロ酢酸を使用する
ばあいは、たとえばベルナルト シュルクス、ジョスト
・H・ビエリおよびマックス・ビスコンテイ一二(Be
rnard 5ohirahs、 、Tost HBi
eri 8jxd Max Visaontini)
(He1vetica Ohimlca Acta
。When using the solvent (a), in particular trifluoroacetic acid, for example Bernard Schulx, Jost H. Bieri and Max Viscontei (Be
rnard 5ohirahs, , Tost HBi
eri 8jxd Max Visa ontini)
(He1vetica Ohimlca Acta
.
61Q)、2731 (1978))に記載のL−ビオ
プテリンのpt触媒下における水素添加する方法に準じ
て行なうことができる。61Q), 2731 (1978)), in which L-biopterin is hydrogenated under a PT catalyst.
一般式(I)で示される化合物は医薬用途に供せられる
ため、トリフルオロ酢酸が残存していることは好ましく
なく、危険性がより少ない酢酸溶媒の方が実用上有用で
ある。なお、酢酸を使用する方法は一般式(I)で示さ
れる化合物に限らずL−ビオプテリンの水素添加にも適
用できる。Since the compound represented by the general formula (I) is used for pharmaceutical purposes, it is not preferable that trifluoroacetic acid remains, and an acetic acid solvent, which is less dangerous, is more practically useful. Note that the method using acetic acid is applicable not only to the compound represented by the general formula (I) but also to the hydrogenation of L-biopterin.
前記の水素添加反応においては通常、1.2−ジアシル
−(6R) −5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビ
オプテリンと1′、2−ジアシル−(6S)−5゜6、
7.8−テトラヒドロ−L−ビオプテリンの約1=1の
混合物かえられるが、これらの混合物はたとえば、(6
RSS) −5,(5,7,B−テトラドローL−ビオ
プテリンのはあい(y、 BioL (%em、 、2
55.1593(1978)を参照)と同様に高速液体
クロマトグラフィーにより分離されうる。In the above hydrogenation reaction, 1,2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diacyl-(6S)-5゜6,
Approximately 1=1 mixtures of 7.8-tetrahydro-L-biopterin can be substituted;
RSS) -5,(5,7,B-tetradraw L-biopterin ratio (y, BioL (%em, ,2
55.1593 (1978)) by high performance liquid chromatography.
一般式(II)で表わされる化合物のうち1−2′−ジ
アセチル−L−ビオプテリンは知られており(Bern
ardSohirchs、 Jost HBieri
and Max Visoontini : Helv
eticaOhimica Acta、 60 (1)
、211 (1977)を参照)、他の新規なジアシル
体も該ジアセチル体と同様にL−ラムノース、2.4.
5−)リアミノ−6−ヒトロキシビリミシンおよびアシ
ル化剤を主原料として製造することができる。このばあ
い、J、A+ner。Among the compounds represented by the general formula (II), 1-2'-diacetyl-L-biopterin is known (Bern
ard Sohirchs, Jost HBieri
and Max Visoontini: Helv
etica Ohimica Acta, 60 (1)
, 211 (1977)), and other novel diacyl forms as well as L-rhamnose, 2.4.
5-) It can be produced using riamino-6-hydroxybilimicin and an acylating agent as main raw materials. In this case, J, A+ner.
Ohem、 Soc、 、98.2301 (1975
)の方法にしたがってL−ラムノースの水和物をエタン
チオールと反応させ、L−ラムノース−ジエチルメルカ
プタールから1,1−ジエチルスルフォニル−L−ラム
ノースを経て5−デオキシ−L−アラビノースに変換す
る。これにフェニルヒドラジンを作用すせて5−デオキ
シ−L−アラビノース−フェニルヒドラジンにし、アシ
ル化剤を作用させて2,6゜4−トリアジル−5−デオ
キシ−L−アラビノース−フェニルヒドラゾンをつる。Ohem, Soc, 98.2301 (1975
), the hydrate of L-rhamnose is reacted with ethanethiol to convert L-rhamnose-diethylmercaptal to 5-deoxy-L-arabinose via 1,1-diethylsulfonyl-L-rhamnose. . This is reacted with phenylhydrazine to form 5-deoxy-L-arabinose-phenylhydrazine, and reacted with an acylating agent to form 2,6°4-triazyl-5-deoxy-L-arabinose-phenylhydrazone.
この化合物に2゜4.5−)リアミノ−6−ビトロキシ
−ピリミジン2塩酸塩を作用させたのち、ヨウ素などの
酸化剤で酸化して1′、2′−ジアシル−L−ビオプテ
リンをうる。さらにL−ビオプテリンをうるにはこれを
脱アシル化する。This compound is treated with 2°4.5-)riamino-6-bitroxy-pyrimidine dihydrochloride and then oxidized with an oxidizing agent such as iodine to obtain 1',2'-diacyl-L-biopterin. Further, to obtain L-biopterin, this is deacylated.
しかしながら、前記の公知の方法に準じて製造するばあ
いには、大量の溶媒が必要であり、しかも操作が繁雑で
あるためロスが多く、その結果全収率がわるいなど工業
的プロセスとしては不適当である。本発明者は1,1′
−ジエチルスルフォニル−L−ラムノース以後、目的と
する1゜2−ジアシル−L−ビオプテリン、必要によっ
てはL−ビオプテリンを採取するまでの全工程を中間体
を単離することなく連続的に反応させる方法、すなわち
one pot製造法(必要により1つの反応器中で行
なえる方法)を見出した。、これにより従来法の欠点が
改良され、全収率の向上、使用溶媒量の軽減、操作の簡
略化が達成され工業的に有利な製造法となった。However, when manufacturing according to the above-mentioned known method, a large amount of solvent is required, and the operation is complicated, resulting in a large amount of loss.As a result, the overall yield is low, making it unsuitable for industrial processes. Appropriate. The inventor is 1,1'
A method of continuously reacting all steps from -diethylsulfonyl-L-rhamnose to collecting the target 1゜2-diacyl-L-biopterin and, if necessary, L-biopterin, without isolating intermediates. In other words, we have discovered a one pot production method (a method that can be carried out in one reactor if necessary). This improved the drawbacks of the conventional method, improved the overall yield, reduced the amount of solvent used, and simplified the operation, making it an industrially advantageous production method.
このばあい使用するメルカプタールはエタンチオールに
限らずメチルメルカプタールやプロパンチオールも使用
でき、これに対応して1,1−ジメチルスルフォニル−
L−ラムノース、1−1′−ジブロピルスルフオニルー
L−ラムノースかえられ、これらがone pot製造
法の出発原料となる。The mercaptal used in this case is not limited to ethanethiol, but also methylmercaptal and propanethiol, and correspondingly 1,1-dimethylsulfonyl-
L-rhamnose and 1-1'-dibropylsulfonyl-L-rhamnose are converted and serve as the starting materials for the one pot production method.
前記の新規な製造法は一般式(II)で示される化合物
に限らず、類縁のL−ビオプテリンやさらに6位の側鎖
の異なるモナプテリンやネオプテリンに対しても適用す
ることができ、広範な応用が可能である。The above-mentioned new production method can be applied not only to the compound represented by the general formula (II) but also to the related L-biopterin, as well as monapterin and neopterin, which have different side chains at the 6-position, and has a wide range of applications. is possible.
本発明の一般式(1)で表わされる化合物は反応液から
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩など無
機または有機の塩、あるいは錯塩の形で単離することが
できる。The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be isolated from the reaction solution in the form of an inorganic or organic salt such as a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, an acetate, an oxalate, or a complex salt. .
つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびその製造法
を説明するが、本発明はかがる実施例のみに限定される
ものではない。Next, the compound of the present invention and its production method will be explained with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
実施例1
(1’、2’−ジアセチル−L−ビオプテリンのone
pot製造〕 (全工程は黄色燈のもとで行なった。Example 1 (one of 1',2'-diacetyl-L-biopterin)
Pot production] (The entire process was performed under yellow light.
)ジエチルスル7オニルーL−ラムノース14゜(42
,1mmol )を水120m/に懸濁し、pHカ9〜
1゜になるまで4N−NH40Hを攪拌しながら加えた
。時折攪拌しながら22°aで14時間放置したのち、
ジエチルスルフォニルメタンの沈殿を沢夫し、P液を4
0°0で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール80m
4に溶解し、精製したフェニルヒドラジン5g (46
mmo/)を加え、室温で1時間放置したのち40°C
で減圧下に乾燥した。残渣を1回当り50m1のエーテ
ルで2〜6回洗浄し乾燥したのち、ピリジン35m/に
溶解し冷却した。ついで0〜5°0に氷冷した無水酢酸
35m1をゆっくり添加し、完全に添加し終わったのち
水浴中で約10分間、ついで室温で5時間放置した。こ
の溶液にメタノール200m1を添加し、さらに室温で
10〜15時間(−皮面放置した。) diethyl sulfur 7 onyl-L-rhamnose 14° (42
, 1 mmol) was suspended in 120 ml of water, and the pH was adjusted to 9~9.
4N-NH40H was added with stirring until the temperature reached 1°. After being left at 22°A for 14 hours with occasional stirring,
Remove the precipitate of diethylsulfonylmethane and add 40% P solution.
Dry under reduced pressure at 0°0. 80ml of pure methanol from the residue
5 g of purified phenylhydrazine (46
mmo/) was added, left at room temperature for 1 hour, and then heated to 40°C.
and dried under reduced pressure. The residue was washed 2 to 6 times with 50 ml of ether each time and dried, then dissolved in 35 ml of pyridine and cooled. Then, 35 ml of ice-cooled acetic anhydride to a temperature of 0 to 5° was slowly added, and after complete addition, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. 200 ml of methanol was added to this solution, and the skin was left for 10 to 15 hours at room temperature.
ついで亜ニチオン酸ナトリウム(Na2S204) j
、 Opと酢酸ナトリウム・!1H2012,5gを水
300m1に溶解した溶液と、水500m1に6−ヒド
ロキシ−2,4゜5−トリアミノピリジンサルフェート
H20を懸濁させた液を前記メタノール/ピリジン溶液
に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換
して密封し、35〜40°0で20時間攪拌して均一な
赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール300m4
にヨウ素25.を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ
添加することにより、生成しているテトラヒドロビオプ
テリン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナト
リウム(NagS203)で除去し、過剰のヨウ素が存
在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加えて酸化
を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえ
られた。この懸濁液を約100m/に濃縮し、数時間冷
蔵庫中で冷却したのち濾過した。i13取した粗ジアセ
チルビオプテリンを冷水50m1.冷エタノール100
m1およびエーテル1−1−0Oで洗浄して乾蜂した。Then sodium dithionite (Na2S204) j
, Op and sodium acetate! A solution of 5 g of 1H2012 dissolved in 300 ml of water and a suspension of 6-hydroxy-2,4°5-triaminopyridine sulfate H20 in 500 ml of water were successively added to the methanol/pyridine solution. The entire reaction mixture obtained was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 35-40°0 for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. Add 300m4 of methanol to this solution.
Iodine 25. The resulting tetrahydrobiopterin derivative was oxidized by adding it little by little while stirring. Excess iodine was removed with sodium thiosulfate (NagS203) and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation. During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated. The suspension was concentrated to about 100 m/ml, cooled in a refrigerator for several hours, and then filtered. i13 The extracted crude diacetylbiopterin was added to 50 ml of cold water. cold ethanol 100
Washed with m1 and ether 1-1-0O and dried.
乾燥した残渣を約1200m1の沸統水中に溶解し、活
性倹約0.59で脱色した。この溶液を加熱状態で濾過
し、活性炭部分は50m/の沸騰水で洗浄し、p液を室
温まで放冷したのち0〜5°0に10時間保った。The dried residue was dissolved in about 1200 ml of boiling water and decolorized with an activity parsimony of about 0.59. The solution was filtered while heated, the activated carbon portion was washed with 50 m/ml of boiling water, and the p solution was allowed to cool to room temperature and then kept at 0-5°0 for 10 hours.
析出したジアセチル−L−ビオプテリン結晶、をp取し
、1回当り50m1のエタノールで2回、ついでエーテ
ルで洗浄して乾燥し、112′−ジアセチル−L−ビオ
プテリンの結晶8.1gをえた。収車は60%であった
。The precipitated diacetyl-L-biopterin crystals were collected, washed twice with 50 ml of ethanol each time, then washed with ether, and dried to obtain 8.1 g of 112'-diacetyl-L-biopterin crystals. The collection rate was 60%.
実施例2
〔1:2−ジブチリル−L−ビオプテリンのonθp、
o を製造〕 (全工程は黄色燈のもとで行なった。)
ジエチルスル7オニルーL−ラムノース14゜(42,
1mmol)を水120m1に懸濁し、I)Hが9〜1
0になるまで4N−NH40Hを攪拌しながら加えた。Example 2 [1: onθp of 2-dibutyryl-L-biopterin,
(The entire process was carried out under yellow lights.)
Diethylsul7onyl-L-rhamnose 14゜(42,
1 mmol) was suspended in 120 ml of water, and I)H was 9 to 1.
4N-NH40H was added with stirring until it reached 0.
時折攪拌しながら22°0で14時間放置したのち、ジ
エチルスル7オニルメタンの沈殿をp去し、P液を40
°0で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノ−k 80m
4 ニ溶解し、精製したフェニルヒドラジン5p (4
6mmo/)を加え、室温で1時間放置したのち40°
0で減圧下に乾燥した。残渣を1回当り50m/のエー
テルで2〜3回洗浄し乾燥したのち、ピリジン55m1
に溶解し、冷却した。ついで0〜5°0に氷冷した無水
酪酸35m1をゆっくり添加し、完全に添加し終わった
のち水浴中で約10分間、ついで室温で5時間放置した
。この溶液にメタノール200m/を添加し、さらに室
温で10〜15時間(−夜間)放置した。After leaving it for 14 hours at 22°0 with occasional stirring, the precipitate of diethylsulf7onylmethane was removed, and the P solution was
Dry under reduced pressure at 0°C. Convert the residue into pure methanol 80m
4 Dissolved and purified phenylhydrazine 5p (4
6 mmo/) was added, left at room temperature for 1 hour, and then heated at 40°
Dry under reduced pressure at 0. After washing the residue 2 to 3 times with 50 ml of ether each time and drying, 55 ml of pyridine was added.
and cooled. Then, 35 ml of ice-cooled butyric anhydride was slowly added to a temperature of 0 to 5°, and after complete addition, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. 200 m/m of methanol was added to this solution, and the mixture was further left at room temperature for 10 to 15 hours (-overnight).
ついで亜ニチオン酸ナトリウム(NagSzO4)1.
o gと酢酸ナトリウム・3H2012,5gを水30
0m/!に溶解した溶液と、水500m/に6−ヒドロ
キシ−2,4,5−トリアミノピリジンサルフェートH
20ヲP1i1させた液を前記メタノール/ピリジン溶
液に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置
換して密封し、35〜40°Cで20時間攪拌して均一
な赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール300m
1にヨウ素25gを溶解した溶液を攪拌しながら少量ず
つ添加することにより、生成しているテトラヒドロビオ
プテリン誘導体を酸化した。Then sodium dithionite (NagSzO4)1.
o g and sodium acetate 3H2012, 5 g to water 30
0m/! and 6-hydroxy-2,4,5-triaminopyridine sulfate H in 500 m/water.
The 20 P1i1 solution was continuously added to the methanol/pyridine solution. The entire reaction mixture obtained was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 35-40°C for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. Add 300ml of methanol to this solution.
A solution of 25 g of iodine dissolved in 1 was added little by little with stirring to oxidize the produced tetrahydrobiopterin derivative.
過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウムで除去し、過剰のヨ
ウ素が存在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加
えて酸化を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の
沈殿かえられた。この懸濁液を40°0で減圧下に50
m4に濃縮し濾過したのち、戸数した不溶性画分を水、
冷エタノール40m1およびエーテルで洗浄し、熱エタ
ノールから再結晶した。この際脱色のために活性炭を使
用した。すなわち、活性炭と結晶の混合物を加熱−過し
、p液を冷却して生じる黄色の沈殿を戸取しエーテルで
洗浄後乾燥して1,2−ジブチリル−L−ビオプテリン
10.5.をえた。収率は65%であった。Excess iodine was removed with sodium thiosulfate, and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation. During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated. This suspension was heated at 40°0 under reduced pressure for 50 min.
After concentrating to m4 and filtering, the separated insoluble fraction was dissolved in water,
Washed with 40 ml of cold ethanol and ether and recrystallized from hot ethanol. At this time, activated carbon was used for decolorization. That is, a mixture of activated carbon and crystals is heated and filtered, and the p-liquid is cooled, and the resulting yellow precipitate is collected, washed with ether, and dried to obtain 1,2-dibutyryl-L-biopterin 10.5. I got it. The yield was 65%.
つぎにえられた化合物の特性値を示す。またLH−NM
Rスペクトル分析のチャートを第1図に示す。Next, the characteristic values of the obtained compound are shown. Also LH-NM
A chart of R spectrum analysis is shown in FIG.
Rf値(3%NH404/H20、セルロース)=0.
!+622゜
〔α)58.= −74,3±3°(0=0.8.1.
N −HOl)(施光度は酪酸エステルの氷解のため時
間とともに増加した。)
LH−NMRスペクトル分析(δ値’ ppm): (
9oM[(z 、工NDOl中)9、33 (8、H−
0(7))、6.5 (a 、H−0(1))、5〜6
(m 、 H2O、H−0(25)、3〜2.66
(m、2XJ(20−(OH2−0H3)) 、2JO
〜1.8 (m 、2XH20−(OH3))、1.6
6 (d、 H3−0(3’))、1.66(t、H3
O−(OH2))
元素分析値’ O17H23N505
理論値(イ): o 54.11 H6,I N
18.56実測値((5): 054.09 H6,
99N 18.99実施例3
〔L−ビオプテリンのone pot製造〕 (全工程
は黄色燈のもとで行なった。)
ジエチルスルフォニル−L−ラムノース149(42,
1mmoりを水120mj!に懸濁し、pHが9〜10
になるまで4N−NH40Hを攪拌しながら加えた。時
折攪拌しながら22°Oで14時間放置したのち、ジエ
チルスルフォニルメタンの沈殿をP−IE、し、p液を
40°0で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール80
m1に溶解し、精製したフェニルヒドラジン5g (4
6mmo/)を加え、室温で1一時間放置したのち40
°0で減圧下に乾燥した。残渣を1回肖り50m1のエ
ーテルで2〜6回洗浄し乾燥したのち、ピリジン35m
1に溶解し、冷却した。ついで0〜5°0に氷冷した無
水酢酸65m1をゆっくり添加し、終わったのち水浴中
で約10分間、ついで室温で5時間放置した。この溶液
にメタノール200m4を添加し、ざらに室温で10〜
15時間(−伎間)放置した。Rf value (3% NH404/H20, cellulose) = 0.
! +622° [α)58. = −74,3±3°(0=0.8.1.
N-HOl) (The light intensity increased with time due to the deicing of the butyrate ester.) LH-NMR spectrum analysis (δ value' ppm): (
9oM [(z, in engineering NDOl) 9, 33 (8, H-
0(7)), 6.5 (a, H-0(1)), 5-6
(m, H2O, H-0(25), 3-2.66
(m, 2XJ(20-(OH2-0H3)), 2JO
~1.8 (m, 2XH20-(OH3)), 1.6
6 (d, H3-0(3')), 1.66 (t, H3
O-(OH2)) Elemental analysis value' O17H23N505 Theoretical value (A): o 54.11 H6,I N
18.56 actual value ((5): 054.09 H6,
99N 18.99 Example 3 [One pot production of L-biopterin] (The whole process was carried out under yellow light.) Diethylsulfonyl-L-rhamnose 149 (42,
1mm of water is 120mj! suspended in pH 9-10.
4N-NH40H was added with stirring until the mixture was dissolved. After standing at 22°O for 14 hours with occasional stirring, the precipitate of diethylsulfonylmethane was subjected to P-IE, and the p solution was dried under reduced pressure at 40°O. Pour the residue into pure methanol 80
5 g of purified phenylhydrazine (4
After adding 6 mmo/) and leaving it at room temperature for 11 hours,
Dry under reduced pressure at 0°C. After washing the residue 2 to 6 times with 50 ml of ether and drying, add 35 ml of pyridine.
1 and cooled. Next, 65 ml of ice-cooled acetic anhydride to 0-5°0 was slowly added, and after completion, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. Add 200m4 of methanol to this solution, and stir at room temperature for 10~
It was left for 15 hours (-time).
ついで亜ニチオン酸ナトリウム(Na2S2O4)1.
0gと酢酸ナトリウム・?1H2012,5gを水30
0m1に溶解した溶液と、水500m4に6−ヒドロキ
シ−2,4,5−)リアミノピリジンサルフェート・H
2Oを懸濁させた液を前記メタノール/ピリジン溶液に
連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換し
て密封し、65〜40°Oで20時間攪拌して均一な赤
褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール600mAに
ヨウ素259を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ添
加することにより生成しているテトラヒドロビオプテリ
ン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウ
ムで除去し、過剰のヨウ素が存在しなくなってから、さ
らに少量のヨウ素を加えて酸化を完了させた。Then sodium dithionite (Na2S2O4)1.
0g and sodium acetate? 1H2012, 5g to 30% water
6-hydroxy-2,4,5-) liaminopyridine sulfate H in 500 m4 of water.
The 2O suspension was continuously added to the methanol/pyridine solution. The resulting entire reaction mixture was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 65-40°O for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. A solution of iodine 259 dissolved in 600 mA of methanol was added little by little to this solution with stirring to oxidize the tetrahydrobiopterin derivative being produced. Excess iodine was removed with sodium thiosulfate, and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation.
酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえられた。During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated.
この懸濁液を約100m4に濃縮し、メタノール150
m4と14N−NH40H250m4を加え、50”G
に1時間保ち、脱アセチルした。この溶液を4080で
減圧下に蒸発乾固し、100m1のメタノールに集めて
濾過した。えられた粗ビオプテリンを氷冷水50m/と
エタノール200m1で洗浄し、乾燥することなく活性
炭を加えた1400m/ (最少量)の沸騰水に溶解し
た。この溶液を高温のまま濾過し、涙液を室温まで放冷
したのち5°Cで10時間放置した。えられたビオプテ
リンの結晶を戸別し、冷水、エタノールおよびエーテル
で洗浄し、減圧下(0,01Torr)に40°Cで1
4時間乾燥し、L−ビオプテリン69をえた。収率は6
0%であった。This suspension was concentrated to about 100 m4, and methanol
Add m4 and 14N-NH40H250m4, 50”G
The mixture was kept for 1 hour for deacetylation. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure at 4080°C, collected in 100ml methanol and filtered. The crude biopterin obtained was washed with 50 ml of ice-cold water and 200 ml of ethanol, and dissolved without drying in 1400 ml of boiling water (minimum amount) to which activated carbon had been added. This solution was filtered while still hot, and the tear fluid was allowed to cool to room temperature and then left at 5°C for 10 hours. The biopterin crystals obtained were separated, washed with cold water, ethanol and ether, and incubated at 40°C under reduced pressure (0.01 Torr) for 1 hour.
After drying for 4 hours, L-biopterin 69 was obtained. Yield is 6
It was 0%.
実施例4
〔1’、 2’−ジアセチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−L−ビオプテリンの製造〕
常法によりトリフルオロ酢酵50mj!中で水素を用い
て”tO2!150mpを還元したのち、この懸濁液に
純粋な1′、2−ジアセチル−L−ビオプテリン19を
加えた。ついで水素を通し、40分後に水素の吹き込み
速度を落し、45分後に停止した。ptをただちに濾過
して除き、無色の涙液を液体チッ素で凍結した。ついで
メタノール20m1と12 N、 、+HOI 3ml
との冷混合液をチッ素ガスまたはアルゴンガス気流下に
凍結溶液に加え、さらにエーテル180m1を加えた。Example 4 [Manufacture of 1', 2'-diacetyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin] 50mj of trifluoroacetic acid fermentation by a conventional method! After reducing tO2!150 mp with hydrogen in a vacuum chamber, pure 1',2-diacetyl-L-biopterin 19 was added to the suspension. Hydrogen was then passed through and after 40 minutes the hydrogen blowing rate was reduced. The PT was immediately filtered off and the colorless lachrymal fluid was frozen in liquid nitrogen. Then 20 ml of methanol and 3 ml of 12 N, + HOI
was added to the frozen solution under nitrogen or argon gas flow, and 180 ml of ether was added.
室温で凍結溶液を融解せし−テトラヒドローL−ビオプ
テリン・2HOlが白色の粉末として分解した。この粉
末を遠心分離し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄
し、KOHを用いてデシケータ−中で乾燥し、ついで減
圧下(0,01Torr )に22°Cで15時間乾燥
した(収量:1.1.)。The frozen solution was thawed at room temperature and the tetrahydro L-biopterin 2HOl decomposed as a white powder. The powder was centrifuged, washed with acetonitrile and ether, dried in a desiccator with KOH and then dried under reduced pressure (0.01 Torr) at 22°C for 15 hours (yield: 1.1.) .
えられた1、2−ジアセチル−(6R,5)−5,6゜
7.8−テトラヒドロ−L−ビオプテリンをLH−NM
Rスペクトル分析(d5−ピリジン)および130−
NMRスペクトル分析(D20) シてえられたチャー
トをそれぞれ第2図および第6図に示す。The obtained 1,2-diacetyl-(6R,5)-5,6°7.8-tetrahydro-L-biopterin was purified by LH-NM.
R spectrum analysis (d5-pyridine) and 130-
NMR spectrum analysis (D20) The charts obtained are shown in FIGS. 2 and 6, respectively.
第2〜6図から明らかなように、えられた化合物は1,
2−ジアセチル−(6R) −5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−L−ビオプテリンと1,2−ジアセチル−(6
S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプテリ
ンのほぼ1:1の混合物であった。As is clear from Figures 2 to 6, the obtained compounds were 1,
2-Diacetyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1,2-diacetyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin
S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin in an approximately 1:1 mixture.
実施例5
〔1’、 2’−ジブチリル−(6R,S) −5,6
,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプテリンの製造〕P
t0250mgを精製酢酸25m/中でおよそ10分間
水素気流中、室温で攪拌してPtO2触媒を完全に水プ
テリン500mpを加えた。ジブチリル−L−ビオプテ
リンは酢酸には溶解せず懸濁液となるが、攪拌しながら
水素添加することによりテトラヒドロ誘導体が生ずるに
つれて溶液状に移行し、5時間後には清澄な溶液となっ
た。えられた溶液から触媒を戸別、し、食塩と氷を寒剤
として氷冷凍結させた。凍結後、12N−HOllml
、メタノール9mlおよびエーテル600m1より−な
る溶媒を加え、フラスコ全体の温度を室温にもどした。Example 5 [1', 2'-dibutyryl-(6R,S)-5,6
, 7,8-tetrahydro-L-biopterin production] P
250mg of t0 was stirred in 25ml of purified acetic acid for about 10 minutes at room temperature in a hydrogen stream to completely remove the PtO2 catalyst and 500ml of water pterin was added. Dibutyryl-L-biopterin did not dissolve in acetic acid and became a suspension, but by hydrogenation with stirring, a tetrahydro derivative was generated and the mixture turned into a solution, becoming a clear solution after 5 hours. The catalyst was distributed door to door from the resulting solution and frozen using salt and ice as a cryogen. After freezing, 12N-HOllml
, methanol (9 ml) and ether (600 ml) were added, and the temperature of the entire flask was returned to room temperature.
析出したジブチリル−テトラヒドロ−L−ビオプテリン
の2塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用い
て過剰のHO/がなくなるまで洗浄し、減圧下(0,0
1Torr )に60°0で16時間乾燥して溶媒を除
いた。収率はジブチリル−L−ビオプテリンに対しほぼ
定量的であった。The precipitated dibutyryl-tetrahydro-L-biopterin dihydrochloride was separated, washed with ethanol and then ether until excess HO was removed, and then washed under reduced pressure (0,0
The solvent was removed by drying at 60° (1 Torr) for 16 hours. The yield was almost quantitative for dibutyryl-L-biopterin.
えられた1、2−ジブチリル−(6R%S) −5,6
゜71.8−テトラヒドロ−L−ビオプテリンをLH−
NMRスペクトル分析(1NDO4中)のチャートを第
4図に示す。Obtained 1,2-dibutyryl-(6R%S)-5,6
゜71.8-Tetrahydro-L-biopterin as LH-
A chart of NMR spectrum analysis (in 1NDO4) is shown in FIG.
第4図から明らかなように、えられた化合物は1,2−
ジブチリル−(6R) −5,6,7,8−f )ラヒ
ドローL−ビオプテリンと1,2−ジブチリル−(6s
) −5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプテリ
ンの約1=1の混合物であった。As is clear from Figure 4, the obtained compound is 1,2-
Dibutyryl-(6R)-5,6,7,8-f) Lahydro L-biopterin and 1,2-dibutyryl-(6s
)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin in an approximately 1=1 mixture.
実施例6
C(6R,S) −5,6,7,a−テトラヒドロ−L
−ビオプテリンの製造〕
PtO210m(+を精製酢酸60m1中、およそ10
分間水素気流中、室温で攪拌してPtO2触媒を完全に
水素で飽和せしめたのち、精製L−ビオプテリン500
mgを加えた。L−ビオプテリンは酢酸中には溶解せず
懸濁液かえられるが、これが溶液状になるまで水素気流
中で攪拌した。およそ5時間で溶液状になった。えられ
た溶液から触媒を戸別し、p液を固型物が生じるまで寒
剤を用いて氷冷した。固型物が生成したのち、メタノー
ル9ml %エーテル90m1および12N−HO71
mlよりなる溶媒を添加し、フラスコ全体の温度を室温
(こもどした。析出したテトラヒドロビオブチ1ノンの
2塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用いて
過剰のHO7がなくなるまで洗浄し、減圧下で乾燥した
。Example 6 C(6R,S)-5,6,7,a-tetrahydro-L
-Production of biopterin] Approximately 10 m of PtO (+) in 60 ml of purified acetic acid
After completely saturated the PtO2 catalyst with hydrogen by stirring at room temperature in a hydrogen stream, purified L-biopterin 500
mg was added. Although L-biopterin was not dissolved in acetic acid and turned into a suspension, it was stirred in a hydrogen stream until it became a solution. It became a solution in about 5 hours. The catalyst was removed from the resulting solution, and the p solution was cooled on ice using a cryogen until a solid material was formed. After a solid has formed, add 9 ml of methanol, 90 ml of % ether and 71 12N-HO.
ml of solvent was added, and the temperature of the entire flask was returned to room temperature. The precipitated dihydrochloride of tetrahydrobibutycinone was separated, washed with ethanol and then ether until excess HO7 disappeared, and the temperature was reduced under reduced pressure. Dry underneath.
えられた粗テトラヒドロビオプテリンを酢酸とエーテル
から結晶化し、溶媒を除去するため減圧下(0,01T
orr)に60°Cで16時間乾グ1v!シた。The crude tetrahydrobiopterin obtained was crystallized from acetic acid and ether and then heated under reduced pressure (0.01T) to remove the solvent.
orr) at 60°C for 16 hours 1v! Shita.
収率はL−ビオプテリンに対してほぼ定量的であった。The yield was almost quantitative for L-biopterin.
ビオプテリン量、触媒図、酢酸量を変えたばあいに完全
に水素添加するまでに要する時間を第1表に示す。Table 1 shows the time required for complete hydrogenation when the amount of biopterin, the catalyst diagram, and the amount of acetic acid are changed.
第 1 表Table 1
第1図は実施例2でえられた1′、2−ジブチリル−L
−ビオプテリンのLH−NMRスペクトルのチャート、
第2〜6図はそれぞれ実施例4でえられた1′、ダージ
アセチル−(6R,S) −5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−L−ビオプテリンのLH−NMRスペクトル分析
および130−NMRスペクトル分析のチャート、第4
図は実施例5でえられた1、2−ジブチリル−(6RS
S) −5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプテ
リンのLH−NMRスペクトル分析のチャー1・である
。Figure 1 shows 1',2-dibutyryl-L obtained in Example 2.
- Chart of LH-NMR spectrum of biopterin,
Figures 2 to 6 show LH-NMR spectrum analysis and 130-NMR spectrum of 1', diacetyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin obtained in Example 4, respectively. Chart of analysis, 4th
The figure shows 1,2-dibutyryl (6RS) obtained in Example 5.
S) Char 1 of LH-NMR spectrum analysis of -5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin.
Claims (1)
る1、2−ジアシル−5,6,7,8−テトラヒト四−
L−ビオプテリン。 2 R1とR2が同じアシル基である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 3R1とR2が炭素数1〜10個のアシル基である特許
請求の範囲第1項または第2項記載の、化合物。 4 R1とR2がブチリル基、イソブチリル基または
バレリル基である特許請求の範囲第1項、第2項または
第3項記載の化合物。 5一般式(1)で示される化合物が1,2−ジアシル−
(6R) −5,6,7t 8−テトラヒドロ−L−ビ
オプテリンと1′、2−ジアシル−(6s) −5,6
。 7.8−テトラヒドロ−L−ビオプテリンの約1:1の
混合物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6一般式(I)で示される化合物が1,2−ジアシル−
(6R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビオプ
テリンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7一般式(I)で示される化合物が11.21−ジアシ
ル−(6s)−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビ
オプテリンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8一般式(II) : (式中、R1およびR2はアシル基である)で示される
1、2−ジアシル−L−ビオプテリンを溶媒中で触媒の
存在下に水素添加することを特■( (式中、R1およびR2は前記と同じ)で示される1、
2−ジアシル−5,6,7,8−テトラヒドロ−L−ビ
オプテリンの製法。 9 溶媒が一般式(n)で示される化合物を溶解する溶
媒である特許請求の範囲第8項記載の製法。 10 溶媒が一般式(II)で示される化合物を溶解
しないが、一般式(1)で示される化合物を溶解する溶
媒である特許請求の範囲第8項記載の製法。 11溶媒がトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール
、プロパツール、酸性の水または塩基性の水である特許
請求の範囲第8項または第9項記載の製法。 12 溶媒が酢酸である特許請求の範囲第8項または
第10項記載の製法。 16 触媒がPt、Ni、Or、 PdまたはRhで
ある特許請求の範囲第8項記載の製法。 14 一般式(1)で示される化合物を塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、酢酸塩またはシュウ酸塩の形で単離する特
許請求の範囲第8項記載の製法。[Claims] 1 General formula (1): 1,2-diacyl-5,6,7,8-tetrahydro-4- represented by the formula (1): (wherein R1 and R2 are acyile groups)
L-biopterin. 2. The compound according to claim 1, wherein R1 and R2 are the same acyl group. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein R1 and R2 are acyl groups having 1 to 10 carbon atoms. 4. The compound according to claim 1, 2, or 3, wherein R1 and R2 are a butyryl group, an isobutyryl group, or a valeryl group. 5 The compound represented by general formula (1) is 1,2-diacyl-
(6R) -5,6,7t 8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diacyl-(6s) -5,6
. 7. The compound of claim 1 which is an approximately 1:1 mixture of 8-tetrahydro-L-biopterin. 6 The compound represented by general formula (I) is 1,2-diacyl-
The compound according to claim 1, which is (6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 7. The compound according to claim 1, wherein the compound represented by general formula (I) is 11.21-diacyl-(6s)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 8 General formula (II): (wherein R1 and R2 are acyl groups) 1,2-diacyl-L-biopterin is hydrogenated in a solvent in the presence of a catalyst. 1 represented by (in the formula, R1 and R2 are the same as above),
Method for producing 2-diacyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 9. The production method according to claim 8, wherein the solvent is a solvent that dissolves the compound represented by general formula (n). 10. The method according to claim 8, wherein the solvent does not dissolve the compound represented by general formula (II) but dissolves the compound represented by general formula (1). 11. The production method according to claim 8 or 9, wherein the solvent is trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, propatool, acidic water or basic water. 12. The manufacturing method according to claim 8 or 10, wherein the solvent is acetic acid. 16. The production method according to claim 8, wherein the catalyst is Pt, Ni, Or, Pd or Rh. 14. The method according to claim 8, wherein the compound represented by formula (1) is isolated in the form of hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate or oxalate.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP22360582A JPS59112987A (en) | 1982-12-20 | 1982-12-20 | 1',2'-diacyl-(6r,s)-5,6,7,8-tetrahydro-l-biopterin and preparation thereof |
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JP (1) | JPS59112987A (en) |
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