JPS59108791A - 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivative, its preparation and antimicrobial agent containing the same - Google Patents

7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivative, its preparation and antimicrobial agent containing the same

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JPS59108791A
JPS59108791A JP21772682A JP21772682A JPS59108791A JP S59108791 A JPS59108791 A JP S59108791A JP 21772682 A JP21772682 A JP 21772682A JP 21772682 A JP21772682 A JP 21772682A JP S59108791 A JPS59108791 A JP S59108791A
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JP
Japan
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group
carboxylic acid
oxo
cephem
methyl
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Pending
Application number
JP21772682A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Yoshimasa Machida
町田　善正
Seiichiro Nomoto
野本　誠一郎
Shigeto Nemoto
根本　茂人
Taku Kamiya
卓 神谷
Kyosuke Kito
恭輔 紀藤
Isao Saito
勲 斉藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R1 is OH or lower alkanoyloxy; R2 is H or methoxy; R3 is lower alkanoyloxy or (substituted) N-containing heterocyclic-thio; A is group of formula II-IV (R4 and R5 are H or lower alkyl)] and its salt. EXAMPLE:7beta-[D-2- ( 4-Carboxymethoxyphenyl ) -2-( 6, 7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo- 4H-1- benzopyran-3-carboxamido )acetamido ]-7alpha-methoxy-3-( 1-carboxymethyl-5- tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. USE:An antimicrobial agent. Dose: 10-100mg/kg daily by oral or parenteral administration. PROCESS:The objective compound is prepared by reacting the compound of formula V or its salt with the compound of formula VI or its reactive derivative in the presence of a condensation agent, preferably N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, etc. at -20-+30 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は一般式 〔式中、Ｒ１は水酸基または低級アルカノイルオキシ基
、Ｒ２は）：テ素原子またはメトキシ基、Ｒ１は低級ア
ルカノイルオキシ基、置換基を有していてもよい含窒素
複素ｒ：！、チオ基、Ａは次に示される基。 ニルア七ドアミドー３−セフェム誘専体＋　その非毒性
塩、その製造法、および抗菌剤に関するものである。 上記一般式（Ｉ）中、Ｒ３およびＲ５の低級アルカノイ
ルオキシ基としてはアセトキシ、プロビオニルオキシ、
フ゛チリルオキン、イソブチリルオキンなど、また、Ｒ
４およびＲ２の低級アルキル基としてはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　５
ｅｅ−ブチル、　ｊｅｒｋ−ブチルなどがあげられる。 また、一般式（１）のＲ１の置換基を有していてもよい
含窒素複素環チオ基とは、ヘテロ原子として窒素原子を
１以上含む複素環チオ基またはその置換体を意味する。 その含窒素複素環基としては単環もしくは多環で、ヘテ
ロ原子として窒素原子のみ含むもの、および窒素原子の
他に硫黄原子。 酸素原子を含むものがあげられる。Ｃ・：１えは、ピロ
リル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラ
シロ［４，５−ｂ）ピリダジニル、ＩＨ−１，２，４−
）リアゾリル、　　４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
　　ＩＨ−１，２，３−）リアゾリル。 ２Ｈ−１，２，３−）リアゾリル、ｌ、２，５．６−テ
トラヒドロ−５，６−シオキソーａＳ−）リアジニル。 ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チアゾリル
、Ｉ、２．３−チアジアゾリル、１．２．４−チアジア
ゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、オ牛すゾリル、
１，３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジ
アゾリル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ゾリルなどの複索環基があげられる。これらの基は、メ
チル、エチル、プロピル。 イソプロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｅ−ブチル
、　ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；カルボキ
シメチル、カルボキシエチルなどのカルボキシアルキル
基；スルフォニルメチル、スルフォニルメチルなどのス
ルフォニルアルキル基；アミノ基；ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノエチル。 ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル
基などを置換基として有していてもよい。 一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、セファロス
ポリン誘導体において１通常用いられる塩があげられる
。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アンモニウムＬＭエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、プロ力イン塩などがあげられる。 近年、特１３１昭５５−１３６２９２号公報、特し］１
昭５６−５４８７号公報、特開昭５６−７３０８７号公
報、特開昭５６−１２２３８４号公報、特開昭５７−４
５１８５号公報、特開昭５７−１６５３８９号公報、特
開昭５（３−４８４３８号公報などに示されるように、
ベンゾピラン、キノリンなどを有する７−フェニルアセ
トアミド−３−セフェム誘尋体が知られている。これら
の化合物は、ダラム陰性菌、特にシュードモナス・アエ
ルギノーザ（Ｐｓｅｕｄ、　ｎｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、
　　タレブシェラ・ニューモニア工（Ｋｌｅｂ、　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）　、　−ｃラチアーマル七ソセンス
（Ｓｅｒ−ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）などに強い抗日力を
示し、各睡感染症に非常に有効である。しかし、これら
の化合物は、動物に投与した場合、胆汁中にほとんどが
排泄され、尿中への排泄率は、マウス（皮下投与）にお
いては】９０にみたない。これらの化合物は非常に強い
抗菌力を有するため、この程度の尿中排泄率でも、尿路
感染症に対して有効ではあるが。 より尿中排泄率の高い化合物が望まれる。 本発明は、上記公知化合物の改良を目的としたものであ
る。すなわち、上記公知の７−フエニルア七ドアミド−
３−セフェム誘尋体のフェニル基のパラ位は無置換また
は水酸基で置換されているが、このフェニル基のパラ位
にカルボキシメトキシ基を導入することにより、尿中排
泄率を向上させたものである。このカルボキシメトキシ
基の導入によっても２本発明化合物は前記公知化合物と
同等の強い抗菌力を保持し、ダラム陰性山、９０にシュ
ードモナス・アエルギノーザ、クレブシェラ・ニューモ
ニアエ、セラチア・マル七ツ七ンスなどに対し、非常に
優れた抗菌力を発（；Ｆする。また。 前記公知化合物においては、−目的に水溶性が低く、最
も水溶性の高い化合物でも溶ｎＹ度１０数９５にすぎな
いが１本発明化合物においては、この水溶性も向上する
。このことは、注射剤等の製造において有利である。 本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。 製造方法（１） 一般式 （ＩＩ） 〔式中、Ｒ７およびＲ３は前記の定義に同じ〕で表わさ
れる化合物またはその塩に一般式 ［式中、Ｒ３およびＡは１ｉｉｓ記の定義に同じ］で表
わされる化合物またはその反応性誘導体を反応させて、
前記一般式（１）の化合物を得る。 上記反応において、カルボンＱ　（−ＣＯＯＨ）である
一般式（Ｉｌｌ）の化合物を用いる場合には１例えば。 Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’
−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド。 亜リン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、オキザリル
クロライドなどの縮合剤の存在下に反応を行うのが好ま
しい。また、一般式（Ｉｌｌ）の化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体を用いる場合９反応性誘尋体と
しては、酸塩化物、酸某化物などの酸ハロゲン化物：対
称酸（ＩＫ水物：クロル炭酸エステル、トリメチル酢酸
、ジフェニール酢酸などとの混合酸蕪水物＝２−メルカ
プトピリジン、シアノメタノール、Ｐ−二トロフェノー
ル。 Ｎ−アシルフタルイミドなどの活性酸アミドが用いられ
る。 上記反応は、不活性溶媒中、塩基性試薬あるいはシリル
化剤の存在下または非存在下に、　　５０℃〜５０℃、
好ましくは−２０“０〜３０℃の温度で行うことができ
る。 不活性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン、
ジメチルアセトアミド、ジメチルポルムアミド、ジオキ
サン、ジクロルメタン、クロロポルム、ベンゼン、トル
エン、酢酸エチルアルいはこれらの混合溶媒があげられ
る。 塩基性試朶としては１例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウノ、などの水酸化アルカリ：炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ：トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリンなどのアミン類があげられる。 シリル化剤としては１例えば、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ
−トリメチルシリルア七ドアミドなどがあげられる。 製造方法（′２） 一般式 〔式中、　Ａ、　Ｒ２，Ｒ３は前記の定義に同じ、Ｒζ
は低級アルカノイルオキシ塩を示す〕で表わされる化合
物またはその塩を塩基の存在下に加水分解反応て、一般
式 〔式中、　Ａ、　Ｒ，、Ｒ，は前記の定義に同じ〕で表
わされる化合物またはその非毒性塩を得る。 上記加水分解反応においては、エステルの加水分解に通
常用いられる方法を採用することができる。塩基として
は１例えば、水口化ナトリウム。 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリなどがあ
げられる。 製造方法（３） 一般式 〔式中、　Ｒ，、Ｒ２，Ａは前記の定義に同じ、Ｒ８′
は低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表わされる化合
物またはその塩に一般式Ｈ−Ｒ，；［町は置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環チオ基を示す］で表わされる
化合物を反応させ、一般式〔式中、Ｒ＋、Ｒ２，Ｒｓ　
、　Ａは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物または
その非毒性塩を得る。 上記反応は、特開昭５６−５４８７号公報、特開昭５６
−１２２３８４号公報、　！Ｉ′、ｙ開１１８５３　１
３０６８９号公報などに示されるように、常法により行
なうことができる。例えば、水、緩杓液などの溶媒中。 炭酸水素す）　ＩＪウム、水酸化す）　ＩＪウムなどの
存在下、温度５０′Ｃ〜７０°Ｃで行なうことができる
。 一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩は９通常の造塩反応に
より一般式（Ｉ）の化合物より得ることができる。また
、上記製造法（１）〜（３）において９反応後、一般式
（１）の化合物を単口することなく。 続いて造塩反応を行ない、非毒性塩として重臣してもよ
い。 本発明の原料化合物である前記一般式（ＩＩ）の化合物
は９次に示す方法により得ることができる。 −→←氏− １０７０位メトキシ化 屯 〔式中、Ｒ２，Ｒ，は前記の定義に同じ、Ｘは）１０ゲ
ン原子、Ｙはアミノ基の保護基、Ｚはエステル残基を示
す〕 また９次に示す方法によっても一般式（ＩＩ　）の化合
物を得ることができる。 （ＩＷ） ［式中、　Ｒ２，Ｒ，、Ｘ、Ｙ、Ｚハ前記の定ｆｉニ同
シＪ上記、一般式ｔ　ＩＩ　）の化合物の２つの製造方
法において、一般式（Ｖ）の化合物としてＲ１が低級ア
ルカノイルオキシ基である化合物を得、ついでこの低級
アルカノイルオキシ基を、前記の本発明化合物の製造方
法（３）に示した方法で、置換基を有していてもよい含
窒素複素環チオ基に変換した後、７α位メトキン化、脱
保説基などの次の反応工程に進む方法をとってもよい。 本発明の！を体向化合物としては９例えば９次の化合物
およびそのすトリウム塩があげられる。 ７β−１，Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル
）−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド」−７α−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル’
）−２−（７，８−ジヒドロキン−２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミドＪ−７α−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルホン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル２チオメチルー３−七フエム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリルリチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒＩ！ロキン−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カル；にキサミド）アセトアミ
ド」−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カ
ルボン０ ７β−しＤ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトンアセトアミド」
−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４ニカルボ
ン酸 ７β−〔Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（，６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４８−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
Ｊ−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフＪ。 ニー４−カルボン酸 ７β−１Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ
−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−プロピル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド」−７α−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７β−〔Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−エチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルホキづミド）ア
セトアミドＪ−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシ
メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド］
−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−
テトラゾリルフチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７β−ＣＩ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
Ｊ−７α−メトキン−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボンａ ７β−しＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド］
−３−ｘ−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−しＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒドロ牛シー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミトコ−７α−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミドＪ−３−（１−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリルリチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン７β−ＦＤ−２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）−２−（６，７−シヒドロキシー２−
メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カ
ルボキサミド）アセトアミドＪ−７α−メトキシ−３−
アセトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルホキシートキシフェニル）
−２−１７，８−ジヒドロキン−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミトノア
セトアミドＪ−７α−メトキシ−３−ア七ト牛ジメチル
ー３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−：Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（Ｃｉ、７−シヒドロキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミトリ
アセトアミドＪ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸７β−ＥＤ−２−（４−カルホキ／メ
トキシフェニル）　　２　　（７，８−ジヒドロキシ−
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボキサミトノアセトアミド」−３−アセトキシメ
チルー３−セフェム−４−カルボン酸７β−ＬＤ−２−
（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−（６，７−
シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−カルボキサミド）アセトアミドＪ−７α−メトキン
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸７β−１１）−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ
トコー７α−メトキン−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７β−ＣＤ−２−（４−カルボ
キシメトキシフェニル）−２−（６，７−シヒドロキシ
ー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキ
サミトノアセトアミドＪ−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ７β−：Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−１７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド２アセトアミドＦ
３−アセトキンメチル−３＝セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＬＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトノアセトアミド〕
−７α−メトキン−３−アセトキシメチルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸７β−［１）−２−（４−カルボキ
シメトキシフェニル）−２−（６，７−シヒドロキ７−
２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサ
ミド）アセトアミドクー３−ア七トキシメチルー３−セ
フェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｉ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（６，７−シヒドロキシー１．４−ジヒドロ−
１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド
）ア七ドアミド〕−７α−メトキシ−３−アセトキシメ
チル−３−セフエムー４＝カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミドクー３−アセトキシメチル−３−セフエム
ー４−カルボン酸７β−！Ｄ−２−（，４−カルボキシ
メトキシフェニル）−２−＜６．７−シヒドロキシー２
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサミド）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３
−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−
セフエムー４−カルボン酸７β−ｒＤ−２−（４−カル
ボキシメトキンフェニル）−２−（７，８−ジヒドロキ
シ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−３−セフエムー４−カルボン酸７β−１−２−（４−
カルボキシメトキシフェニル）−２−（６，７−シヒド
ロキンー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサミド」アセドアミド］−３−（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７β−Ｎ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトンアセトアミド］
−７α−メ對キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフエムー４−カルボン前 ７β−＋Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド３
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ｒＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトンアセトアミドＪ
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフエムー４−カルボン酸 ７β−ｒＤ−２−＜４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−、（６，７−シヒドロキシー１．４−ジヒドロ−
１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド
）アセトアミドローフα−メトキン−３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシ
フェニル）−２−（６，７−シヒドロキシー１．４−ジ
ヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボ
キサミトンアセトアミドＪ−３−（１−メチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７β−１Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド〕−７α−メトキシ−３−［１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−５−テトラゾリル」チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル
ンー５−テトラソーリルｊチオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメト
キシフェニル）−２−＜６．７−シヒドロキシー４−オ
キ７−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド（−７α−メトキシ−３−〔１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−５−テトラゾリルコチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ７　／−４Ｄ−２−＋　４−カルホキジメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−７ヒドロキンー４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ
ド３−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
テトラゾリル］チオメチルー３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７β−ｆ−Ｄ−２−４４−カルホキジメトキシフェニル
）−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
ア七ドアミド〕−７α−メトキシ−３−［５−メチル−
２−（１，３，４−チアジアゾリル）」チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド］−３−［５−メチル−２−（１，３，４−
チアジアゾリル）ｊチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７β−ＬＤ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ１」
−７α−メトキン＝３−１５−メチル−２−（１，３゜
４−チアジアゾリル）〕〕チオメチルー３−セフェムー
４−カルボン 酸β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド］
−３−［５−メチル−２−（１゜３．４−チアジアゾリ
ル）Ｊチオメチル−３−セフェム−４−カルボンじ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメト・トシフ工二ル
）−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
ア七ドアミド〕−７α−メトキシ−３−１５−カルボキ
シメチル−２−（１，３゜４−チアジアゾリル）」チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボンの ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４０−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−ｆ：５−カルボキシメチル− チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７β−［Ｄ
−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−１６
．７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボキサミド）アセトアミド」−７α−メ
トキシ−３−［５−カルボキシメチル−２−（１，３．
４−チアジアゾリル）」チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ７β−ＬＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６．７−シヒドロキシー４−Ａ°キソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
、］−３−［、５−カルボキシメチル−２−（１．３．
４−チアジアゾリル）Ｊチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ７β−ＣＩ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２　−　（６．　７−°ジヒドロキシー２ーメチル
ー４ーオキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキ
サミド）ア七ドアミド］ー７α−メ）・キシ−３−（１
−スルフＡニルエチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−３−セフエムー４ーカル４ζン酸 ７β−１：Ｄ−２−（４−カルボ干７メトキシフエニル
）−２−（６．７−ジアセドキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド」−７α−メトキシ−３−（ｌ−カルボキ
シメチル−５−テトラソーリル）チオメチル−３−七フ
エム−４−カル目ｆン酸７β−ｒＤ−２−（４−カルボ
キシメトキシフェニル）−２−（７，８−ジアセトキシ
−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−カルボキサミド）アセトアミド」−７α−メトキシ
−３−（１−カルホキジメチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＬＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミＦＪ−３−（１−カルボキンメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジアセトキシ−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミトコ−３−（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド〕アセトアミド」
−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジアセトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド」
−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７β−ＬＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド、
］−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−［、Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（７，８−ジアセトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
］−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸 ７β−ｒＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−オキ７−２１１−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド」ア七トアミド
コー７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カル
ボン酸 ７β−ｔ、Ｉ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−ジアセドキンー２−オキｖ　−２
０−１−−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセト
アミド）−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾ
リル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボンＱ ７β−ｔＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキンー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミドローフα−メトキシ−３−（１−カルボキ
シメチル−５−テトラゾリルラチオメチルー３−セフェ
ム−４−カルボン７ェニル）−２−（６．７−ジアセド
キシー１．４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボキサミド）アセトアミド］−３−（１
−ブＪルボキシメチルー５ーテトラゾリル）チオメチル
−３−セフエムー４ーカルボン戯 ７β−ＦＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７．８−ジアセトキシ−１．４−ジヒドロ−１
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミド」−７α−メト片−シー３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４ーカルｉ＜ン酸 ７β−！’，Ｄー２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ルＪ−２−４６．７−ジアセドキシー２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
）アセトアミドＪー７αー７トキシー３−ア七トキシメ
チルー３−セフェム−４ーカルボン酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジアセトキシ−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド」−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−＋Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−ネギ
ソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドロー３−アセトキシメチル−３−セフ、ニー
４−カルボン酸７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメト
キシフェニル）−２−（７，８−ジアセトキシ−２−メ
チル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル
ボキサミド）アセトアミド」−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸７β−しＤ−２−（４−
カルボキシメトキシフェニル）−２−（６，７−ジアセ
ドキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カ
ルボキサミド）アセトアミドターフα−メトキシ−３−
７セトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン酸７β
−ＬＤ−２−（４−カルボキシメトキノフェニル）−２
−（゛７，８−ジアセトキシー４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド〕−
７ａ−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸７β−ｒＤ−２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）−２−（６，７−ジアセドキシー４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
′ファセトアミドＪ−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７β−ＦＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジアセトキシ−４−オキソ−４８−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドロ
ー３−アセトキシメチル−３＝セフェム−４−カルボン
酸 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−オキソ−２ｌ−ｌ
−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ
ド、ｌ−７０−メトキシ−３−アセトキンメチルー３−
セフェム−４−カルボン酸７β−ＣＤ−２−（４−カル
ボキシメトキシフェニル）−２−（６，７−ジアセドキ
シー１．４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリ
ン−３−カルボキサミド）アセトアミド」−７α−メト
キシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７β−１−２−（４−カルボキシメトキシフェニルノー
２−（６，７−ジアセドキシー１．４−ジヒドロ−１−
エチル−４−オキソキノリン−３＝カルボキサ−、Ｖ）
アセトアミドｒ−３−アセトキシメチル−３−セフエム
ー４−カルボン戯７β−「Ｄ−２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル、’−２−＋６．７−ジアセドキシー２
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
カルボキサミド）アセトアミドＪ−７α−メトキシ−３
−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸７β−ｒＤ−２−（４−カル
ボキシメトキシフェニル）−２−（０，７−ジアセドキ
シー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ
キサミドファセトアミド」−７α−メトキシ−３−（１
−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン０ ７β−［）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド３
−３−（１−メチル−５−テトラゾリルノチオメチルー
３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−１Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
了セトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフ
ェニル）−２−（６，７−ジアセドキシー１．４−　　
ジヒドロ−１−エチル−４−オキンキノリン−３−カル
ボキサミド）アセトアミドＪ−３−（１−メチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７β−ＩＤ〜２−（４−カルボキシメトキシ７エ二ル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミトンア
セトアミトコ−７α−メトキシ−３−〔５−メチル−２
−（１，３，４−チアジアゾリル）Ｊチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメト＋７フエニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルポキサミドファ
七ドアミドＪ−７α−メトキシ−３−［５−カルボキン
メチル−２−（１，３，４−チアジアゾリル）ｊチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 本発明化合物は、シュードモナス・アエルギノーザ、ク
レブシェラ−ニューモニアエ、セラチア・マルセッケン
スをはじめとするダラム陰性Ｇ］に対し、特に強い抗菌
活性を示す。また、急性毒性（ａ　［ＬＤ、。（マウス
、経口）〕は９次の化合物ではいずれも４１１／＃以上
である。 ７声（Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−
２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）アセ
トアミド」−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸トリナトリウム塩 ７７−　［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）　　２−　（６，７−シヒドロキシー２−Ｊｆルー４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミ
ド）アセトアミドＪ−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸　トリナトリウム塩 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−カルホキ・サミド）アセトアミド
Ｊ　−７ｔｘ−メトキシ−３−（ｌ−カルボキンメチル
−５−テＩ・ラゾリルノチオメチルー３−七フエム−４
−カルボン酸トリナトリウム塩 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミド〕−３−（１−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−３−七７工五−４−カルボン酸 したがって本発明化合物は抗日剤として有用である。本
発明化合物を抗日剤として使用する際の投与量は、一般
的に２〜３００〜ｈ、９ノ日、好ましくは１０〜１００
　ｘｇ　／ｋｙ　／口である。本杭＆ｉ剤は、散剤、顆
粒剤、カプセル剤１錠剤などのかたちで経口的に。 あるいは注射剤、坐剤などのかたちで非経口的に投与さ
れる。これらの製剤は、■≦学的に許容される担体を用
い、常法により製造することができる。 次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ ７β−〔Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）アセトアミド」
−３−アセトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン
酸 ａ）Ｐ−メトキシベンジルブロモアセテートブロモアセ
チルブロマイド２４９をジクロルメタン２００ｖｉに溶
ｆｉ’ニジ、　　０“Ｃｆｕ拌下、ベンジルアルコール
１６．４＆およびピリジン９．４１．！／のジクロルメ
タン（２００＋、＋ｔ）溶液を滴下し、さらに３０分間
撹拌した。反応液を水洗した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：ベンゼン＝２＋３）で
錆裏し、目的物２７．１５　ｇを（ｑた。 ｂ）７β−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
セトアミド」−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸トリエチルアミン１０．４５　ｍｌおよ
び水７０１ｎｔを水冷下に撹拌しておき、これに７β−
１１Ｄ−２−（４−ヒドロキンフェニルノー２−アミノ
ア七ドアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸２１．１　ｙを加えて溶解した。この
溶液に、Ｐ−メトキシベンジル　５−（４，６−シメチ
ルピリジンー２−イル）チオカーボネート１５．２ｇの
ジメチルピリジンｉ　Ｆ　（７５ｉｔ’　）溶液を、水
冷下。 １５分間かけて滴下した。同温度で２０分間４ｊｌ拌し
た後、室温下で１時間３０分撹拌した。反応液に水３０
０　ｍｊを加え、ら１酸エチルで洗浄した。水層に酢酸
エチル２００ｒｎｉを加え、０′Ｃ撹拌下、ＩＮ塩酸（
）Ｏｍｔを加えた。Ｏｉ′酸エチェチル層層を公然した
。水層を酢酸エチル２００・ｎ（で３回抽出し、この抽
出液と上記酢酸エチル層をあわせ、無水硫酸マダイ、シ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエチルエー
テル−ヘキサン（２：１）の混液に懸１１し、撹拌した
後、固体を１取し、目的物２５．８６　ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−’、ヌジョール）＝１７
８０、　１７２０．　１６６５．　１６１ＯＮＭＲスペ
クトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：２．０１　（３Ｈ
，ｓ）　　　　　　、　３．３４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１８Ｈｚ　）。 ３．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　　３．
７３　（３）１．　　ｓ）４．６３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２）１ｚ）　、　　４．８５−５．１　（４１１，
ｍ）　　。 ５．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　５．
６８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）。 ６．６５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　６．
８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　。 ７．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　７．
２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　。 ７．７３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　９．
０６　（１１−１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）ｃ）７β−［Ｄ
−２−［４−ＣＰ−メトキシベンジルオキシ力ルボニル
メ］・キシ）フェニルＪ−２−（Ｐ−メトキシベンジル
オキン力ルポニルアミノ）アセトアミド」−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルホン０５５％水Ｆ
ｋ化ナトリウム（４４ηｇ、１ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド−テトラヒドロフラン（１”　１　４　ｍｌ
　）　ｕＱ液に、ドライアイス−アセトンで冷却下、上
記ｂ）で得た化合物２９３ｒ・Ｆのジメチルホルムアミ
ド−テトラヒドロ７ラン（１：１，４ｍｔ）溶液を撹拌
下に滴下した。同冷却下で５分間撹拌後、この溶液にＰ
−メトキシベンジルブロモアセテート１３ｏｒｙのテト
ラヒドロフラン（ｌａ＋）溶ａｋを撹拌下に滴下した。 同冷却下で２０分間、ついで室温下で２時間撹拌した。 反応液を６ｒ酸エチル留去した。残渣をシリカゲルの薄
層クロマトグラフィーで精ジコし、目的ご１４９Ｐ！９
を得た。 赤外採暖１ススベクトル（ｃ＝’、ヌジョール）：１７
７５、　１７２０．　１６５０．　１６１０ボ重スペク
トル（δ、ＤＭＳＯ−屯−Ｄ２０）：２．０１　（３Ｈ
，ｓ）　　　　　、　３．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
７Ｈｚ）　。 ３．５２　（１）（、ｄ、　Ｊ＝１７１−（ｚ）　、　
３．７３　（６Ｈ，ｓ）４．６５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
１３Ｈｚ）　、　４．８−５．０３　（４Ｈ，ｍ）　　
。 ５．１０　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　５．２８　（Ｉ
Ｈ，ｓ）５．６４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）　
、　６．７−７．０　（６Ｈ，ｍ）　　。 ７．１−７．４５　（６Ｈ，ｍ） ｄ）７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）アセトアミド」−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩 上記Ｃ）で得た化合物１２５Ｅ・ｇを、０″Ｃ撹打下。 トリフルオル酢酸−ア二ソールの混合Ｍ　（２，５：１
、　１．５＋＋、ｔ）ニ加えた。０″ｃで２時間３０分
撹拌した後、エチルエーテル−ヘキサン（２：　１　、
１５ｒ：ｔ）を加えた。析出物をＰ取してエチルエーテ
ルで洗浄し、目的物９０　ｒ９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｔ−ｍ−’、　　ヌジコール）
１７６５、　１７２０．　１６６０−１７１０．　１６
０５ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、　−Ｄ、　
Ｏ）　：２．００　（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　３．３
０　（ｌ）（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．６４
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ４．６９　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　４．８−５．１
（３Ｈ，ｍ）　　。 ５．５１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　６．９６
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。 ７．４０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）Ｃ）７β−ＣＤ
−２−（４−カルボ牛ノメトキシフェニル）−２−（６
，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−３−カルボキサミド）アセトアミド」−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸上記ｄ）
で得た化合物５９ｒ、ｙをテトラヒドロフランにｒＪ濁
し、これにＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア七ドア
ミド１１１μｌを加えた。これを０℃に冷却し、６，７
−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−カルボニルクロライド２６りを加え、２時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル６Ｑ　ｒｉｌを加えた後、０
２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾煙した後、溶媒を留去した。残渣をテト
ラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、撹拌下、エチルエーテ
ル３ＯｒｄＬ中に滴下した。生じた沈殿を１取してエチ
ルエーテルで。しい、１１１白’：’Ｊ７．（）　　ノ
・λ−（：）ｊこ。 赤外線吸収スペクトル（こτ１−１．ヌジョール）：１
７５０−１７８０．１７１０−１７４０．　１６５５゜
６０５ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−山）２．０１　（３
Ｈ，ｓ）　　　　、　　４．６５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１２Ｈｚ）。 ４．６６　（２Ｈ，ｓ）　　　、　　４．９８　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ５．０３　（１１１，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　５．
６５−５．８５（２Ｈ，ｍ）　　。 ６．８９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚλ６．９７　
（ＩＨ，ｓ）７．３６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ
）、　７．４１　（ＩＨ，ｓ）８．８３　（ＩＨ，ｓ）
、　　９．４０　（１１（、ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）１０
．３０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキンー４−オキソ−４８−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド〕＝３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム
塩 ７β−［、Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル
ノー　２−イ６，７−ノヒトロ；１−ノー４〜７１−１
ソー４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
９０ｉ＋ｙとメタノール５ｍｔの混合物に１λ１酢酸ナ
トリウム−メタノール溶液２７７μｌを加えさらにメタ
ノール１０ｍ１．を加えた。不溶物をＰ去しｅ液を濃縮
した。残渣をエタノールついでエチルエーテルで洗浄し
、目的物８４ｒ９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｍ−’、ヌジョール）：１７４
０−１７７０．　１６６０．　１６０ＯＮ八ＩＲスペク
トル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）２．００　（３Ｈ，ｓ）
　　　　　、　３．１７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７）Ｌ
ｚ）　。 ３．４２　（ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１７ｆｌｚ）、　４．
３１　（２Ｈ，ｓ）４．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２
Ｈｚ）、　４．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　　
。 ５．０２　（１１１，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．５
８　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８１し、５±）５．８０　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｊｈ）　、　６．７７　（ＩＨ，ｓ
）６．８４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８）（ｚ）　、　７．
２７　（ＩＨ，ｓ）７．３４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　、　８．７６　（ＩＨ，ｓ）溶解度（２５Ｃ（Ｄ
蒸留水に対し）：２０％以上実施例 ７β−ＣＤ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキンー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）ア七ドアミド３
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ａ）７β−ＣＤ−？、−Ｃ４−（Ｐ　−）　）　４　シ
ヘ７　シルオキン力ルポニルメトキシンフェニルＪ−２
−（Ｐ−メトキンベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
七ドアミドＪ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ＣＤ−２−［４−（Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルメトキシ）フェニルＪ−２−（Ｐ−メトキン
ベンジルオキシカルボニルアミノ）ア七ドアミドＪ−３
−アセトキシメチル−３−セフエムー４−カルボン酸１
．５２８　、Ｆ　、　　Ｉ−メチル−５−メルカプトテ
トラゾール１．１６　、！？　、およびアセトニトリル
６０．’！ｊの混合物を９時間加貼り　ｉＡ　Ｌだ後。 溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフランｌ　Ｑ　：
ｔｌに溶解し、撹拌下にエチルエーテル１５０ｉ＋ｔ′
中に、ｉ′；ｊ下した。沈Ｐ２１ＥをＰ取し、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノー
ル：　”−ｉ’ｔ　酸−９９０：　１０：　］　ンでｖ
ｒＩ’Ｊし、目的物７５５　ｒ９を得た。 赤外線吸収スペクトル（σ−１，ヌジョール）＝１７８
０、　１７２０．　１６６０．　１６０５、　　Ｎ：〜
ｉＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄｅ）　：３Ｊ７　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．６８　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．７１　（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　３．７２　（３
Ｈ，ｓ）３．９０（３Ｈ，ｓ）　　　　　、４．１７（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．３３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．７７（２
Ｈ，ｓ）４．９３（２１−１，ｓ）　　　　　、４．９
６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．０８（２Ｈ，ｓ）　　　　　、５．３２（１８，ｃ
ｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。 ５．６５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８１士＋、、５Ｈｚ）、
６．７−７．０　　（６Ｈ，ｍ）　　　　。 ７．０５−７．４　（６Ｈ，ｍ） ｂ）７β−［Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキンメ
トキシフェニル）アセトアミトコ−３〜（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カ
ルボン酸トリフルオル酢醇塩 上記ａ）で得た化合物３２８すをトリフルオル酢酸−ア
ニソール混液（２，５：　１．４ｍｔンにｏ’ｃ）覚拌
下に加え、同温度で５時間撹拌した。これにエチルエー
テル−ヘキサン混液（３：　１．３０１１ｔ）を加えた
。沈殿物を１取し、エチルエーテルで洗い。 目的物２３０　ｘ７を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃ：ｍ−’　、　　ヌジョール
）＝１７５０−１７８０．　１６６０−１７１０．　１
０１００５Ｎスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
３．４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ１　３．６４（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８ｆ（ｚ）。 ３．９０　（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　　４．２４　（
２Ｈ，ｂｒｓ）４．６７　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　
　４．９５　（ＩＨ，ｓ）４．９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　５．７１（ＩＨ，ｍ）６．９４（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．３９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ）ｃ）７β−［Ｄ−２−（４−カルボキンメトキ
シフェニル）−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−（１−”メチル−５−テトラゾリル
ンチオメチルー３−七フエム−４−カルボン酸 上記ｂ）で得た化合物１３０　Ｅｌ？をテトラヒドロフ
ラン５　ｍｌに思濡し、　Ｎ、　Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド１９８μｌを加えた後、水浴で冷
却した。この液に６．７−シヒドロキシー４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド５
３　ａ９を撹拌下に加え、０℃でさらに２時間撹拌した
。反応液に酢酸エチル１００ｍ１を加え、０，２Ｎ塩酸
、水、飽和食塩水で順次洗浄した。これに無水硫酸マグ
イ、シウムを加えてに燥後、溶媒を留去シタ。残渣をテ
トラヒドロフラン５渭ｌに溶解シ。 撹拌下にエチルエーテル５０ｍ１中に加えた。沈殿物を
１取、乾條して目的物１１４νｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｔＭ−’　、　ヌジョール）＝
１７６０、　１６５５．　１６０５ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）３．５２（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３−７２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．９３　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　４．２１　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．６７（
２Ｈ，ｓ）５．０２（１）１．　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　
、　５．６５−５．８５（２Ｈ，ｍ）　。 １３．９０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）　、　６．９
９（ＩＨ，ｓ）７．３７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）　
、　７．４３（ＩＨ，ｓ）８．８６（ＩＨ，ｓ）　　　
　、　８．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８１（ｚ）　。 １０．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４ ７β−ＣＤ−２−（４−カルポキシメトキ／フェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３〜カルボキサミド）アセトアミド〕
−：３−（１−メチル−５−テトラゾリルンチオメチル
ー３−セフェム−４−カルボン酸　ジナトリウム塩 ７β−ＬＤ−２−（４−カルポキシメトキシフ工二ル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキ゛ソー４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド９アセトアミド
Ｊ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボンＵ　９０　ｔｙをメタノ
ール３　ａｒｌに后渇し、撹ｆｊ下に１八ｉ酢酸ナトリ
ウム−メタノール溶液２５６　ｌｔｉヲ加えた。更にメ
タノール１２　＋、ｌｊを加え、不溶物を１去した後、
８縮した。残渣をエタノールついでエチルエーテルで洗
浄後、真空乾燥して目的Ｑｂ　８８　ｖｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ａｍ−’　、　ヌジコール）：
１７４０−３７８０．　　１６５５．　　１６０５ＮＭ
Ｒスペクトル（ｌｒ　、　ＤｈｉＳＯ−ｄ、　−Ｄ２０
　）　：３．２７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　
３．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．８８（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　　４．１４（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．２１（３Ｈ，ｓ）　　　　、　　４．３２（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　　５．６４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．６９（ＩＨ，ｓ）　　　、　　　　６．８０（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ６．８７（ＩＨ，ｓ）　　　、　　　　７．３０（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．３５　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　　　　　８．７７
　（ＩＨ，ｓ　）溶解度（２５℃の蒸留水に対し）：２
０９６以上実施例５ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４８−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ
−３−［５−メチル−２−（１，３゜４−チアジアゾリ
ル）Ｊチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ａ）７β−［Ｄ　　２　　Ｌ４　　（Ｐ−１トキンヘ：
ｙジルオキ／カルポニルメトキンンフェニルＪ−２−Ｃ
Ｐ−メトキシベンジルオキ７カルポニルアミノ）アセト
アミド］−３−［５−メチル−２−（１，３，４−チア
ジアゾリル）ｊチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸７β−ＣＤ−２−ｔ　４−（Ｐ−メトキシベンジル
オキン力ルボニルメトキシ）フェニル］−２−（Ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド
」−３−アセトキシメチルー３−七フ１．ムー４−カル
ボン酸１．５２８　Ｎ　、　　２−メルカプト−５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾリル１．３２ｙおよびア
セトニトリル６０ｍ１の混合物を１０時間加熱還流した
後、溶媒を留去した。残渣を、加熱下に約１５ｍＺのア
セトニトリルに溶解した後、室温に放置した。析出した
結晶を１去し、Ｐ液をＱ縮した。残渣をテトラヒドロフ
ラン少量に溶解し、１０％テトラヒドロフラン−エチル
エーテルの混液中に撹拌下に加え、析出物をｌ」取した
。これをシリカゲル（１０Ｍ）のカラノ４クロマトグラ
フィーで積装した。目的物の含まれるフラクションを集
めて。 溶媒を留去した。残渣を少量のテトラヒドロフランに溶
解し、５％テトラヒドロフラン−エチルエーテル中に撹
拌下に加えた。析出物をＰ取し、真空乾燥して目的物４
８２１！！／を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｒｒＬ−’＋　スジョール）
＝１７８０、　１７４０．　１７２０．　１６８０．　
１６５０゜６１Ｏ ＮｈｌＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．６６
（３Ｈ，ｓ）　　　　　、３．４４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
１８Ｈｚ）。 ３．６８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８１（ｚ）、３．７２（
３Ｈ，ｓ）３．７３（３１−１，ｓ）　　　　　、４．
１７（Ｈ（、ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．４７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．７７（２
Ｈ，ｓ）４．９５　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　４．９
８　（ＩＨ，屯Ｊ＝５±）。 ５．０９（２Ｈ，ｓ）　　　　　、５．３３（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝８）（ｚ）　。 ５．６６（１１（、ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５聡６．７５−
７．００　（６Ｈ，ｍ）　　。 ７．１５−７．４５　（６Ｈ，ｍ）　、７．８４　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　。 ９．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）ｉｚ） ′ｏ）７β−［Ｄ−２−アミ／−２−（４−ｈルポキン
メトキシフェニルノアセトアミド−３−［５−メチル−
２−（１，３，４−チアジアゾリル）しチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸　トリフルオル酢酸塩 上記ａ）で得た化合物３５０　Ｒｉを、トリフルオル酢
酸−アニソールの２昆”（２，５：　１．　４ｒｒａ　
）に０°Ｃ撹拌下に加え、同温度で４時間撹拌した。こ
れにエチルエーテル−ヘキサンの混液（３：１，３０The present invention is based on the general formula [wherein R1 is a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group, R2 is]: the element atom or a methoxy group, R1 is a lower alkanoyloxy group, a nitrogen-containing hetero compound r that may have a substituent: ! , thio group, A is the group shown below. The present invention relates to nil-heptamide 3-cephem derivative + its non-toxic salt, its production method, and antibacterial agent. In the above general formula (I), the lower alkanoyloxy groups of R3 and R5 include acetoxy, probionyloxy,
Butyryluoquine, isobutyryluoquine, etc., and R
4 and R2 lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 5
Examples include ee-butyl and jerk-butyl. Further, the nitrogen-containing heterocyclic thio group which may have a substituent as R1 in the general formula (1) means a heterocyclic thio group containing one or more nitrogen atoms as a hetero atom or a substituted product thereof. The nitrogen-containing heterocyclic group is monocyclic or polycyclic and contains only a nitrogen atom as a heteroatom, and a sulfur atom in addition to a nitrogen atom. Examples include those containing oxygen atoms. C.:1 is pyrrolyl, pyridyl and its N-oxide, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetracylo[4,5-b)pyridazinyl, IH-1,2,4-
) riazolyl, 4H-1,2,4-triazolyl,
IH-1,2,3-)riazolyl. 2H-1,2,3-)riazolyl,l,2,5.6-tetrahydro-5,6-thioxoaS-)riazinyl. IH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, thiazolyl, I, 2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, bullazolyl,
Examples include polycyclic groups such as 1,3.4-oxadiazolyl, 1,2.5-oxadiazolyl, morpholino, benzothiazolyl, and benzothiazolyl. These groups are methyl, ethyl, and propyl. Lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, 5ee-butyl, tert-butyl; carboxyalkyl groups such as carboxymethyl and carboxyethyl; sulfonylalkyl groups such as sulfonylmethyl and sulfonylmethyl; amino groups; dimethylaminomethyl and diethylaminoethyl . It may have a dialkylaminoalkyl group such as dimethylaminoethyl as a substituent. Non-toxic salts of the compound of general formula (I) include salts commonly used in cephalosporin derivatives. For example, sodium salt, potassium salt, calcium salt,
Examples include ammonium LM ethylamine salt, dicyclohexylamine salt, and prohydroline salt. In recent years, Special Publication No. 131-136292, Special] 1
JP-A-56-5487, JP-A-56-73087, JP-A-56-122384, JP-A-57-4
As shown in JP-A-5185, JP-A-57-165389, JP-A-5-3-48438, etc.
7-phenylacetamido-3-cephem derivatives having benzopyran, quinoline, etc. are known. These compounds are effective against Durham-negative bacteria, especially Pseudomonas neruginosa,
Talebshera Pneumonia Engineer (Kleb, pn
It exhibits strong anti-Japanese activity against S. eumoniae), -c. Ser-marcescens, etc., and is very effective against C. eumoniae infections. However, when these compounds are administered to animals, most of them are excreted into bile, and the rate of excretion into urine is lower than that in mice (subcutaneous administration). These compounds have very strong antibacterial activity, so even with this level of urinary excretion, they are effective against urinary tract infections. A compound with a higher urinary excretion rate is desired. The present invention aims at improving the above-mentioned known compounds. That is, the above-mentioned known 7-phenyla7adoamide-
The para-position of the phenyl group of the 3-cephem derivative is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group, but the urinary excretion rate has been improved by introducing a carboxymethoxy group to the para-position of this phenyl group. be. Even with the introduction of this carboxymethoxy group, the compounds of the present invention maintain strong antibacterial activity equivalent to that of the above-mentioned known compounds, and are effective against Durham negative mountain, 90, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Serratia malus 77ns, etc. , exhibits very excellent antibacterial activity (; The water solubility of the compound is also improved. This is advantageous in the production of injections, etc. The compound of the present invention can be produced by the following method. Production method (1) General formula (II) A compound represented by the general formula [wherein R7 and R3 are the same as defined above] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula [wherein R3 and A are the same as defined in 1iis] or a reactive derivative thereof. Let me,
A compound of the general formula (1) is obtained. In the above reaction, when a compound of general formula (Ill) which is carvone Q (-COOH) is used, for example, 1. N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'
-diethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'
-(2-morpholinoethyl)carbodiimide. The reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as ethyl phosphite, phosphorus oxychloride, or oxalyl chloride. In addition, when using a reactive derivative at the carboxyl group of the compound of general formula (Ill), the 9-reactive derivative includes acid halides such as acid chlorides and acid chlorides: symmetric acid (IK hydrate: chlorocarbonate). Mixed acid hydroxides with esters, trimethylacetic acid, diphenylacetic acid, etc. = 2-mercaptopyridine, cyanomethanol, P-nitrophenol. Active acid amides such as N-acylphthalimide are used. The above reaction is carried out in an inert solvent. 50°C to 50°C, in the presence or absence of a basic reagent or silylating agent,
It can be carried out preferably at a temperature of -20°C to 30°C. Examples of inert solvents include acetone, tetrahydrofuran,
Examples include dimethylacetamide, dimethylpolamide, dioxane, dichloromethane, chloroporm, benzene, toluene, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof. Examples of basic reagents include: 1) Alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; and amines such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline, and N-methylmorpholine. There are many types. Examples of silylating agents include 1, N, O-bis(trimethylsilyl)acetamide, hexamethyldisilazane, N
-Trimethylsilyl heptamide, etc. Manufacturing method ('2) General formula [wherein A, R2, and R3 are the same as defined above, Rζ
represents a lower alkanoyloxy salt] or a salt thereof in the presence of a base to produce a compound represented by the general formula [wherein A, R,, R, are the same as defined above] or its non-toxic salts. In the above hydrolysis reaction, methods commonly used for hydrolysis of esters can be employed. As a base, for example, sodium mizukuchi. Examples include alkali hydroxides such as potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Manufacturing method (3) General formula [wherein R,, R2, A are the same as the above definitions, R8'
represents a lower alkanoyloxy group] or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula HR,; [Machi represents a nitrogen-containing heterocyclic thio group which may have a substituent]. and the general formula [wherein, R+, R2, Rs
, A is the same as defined above] or a non-toxic salt thereof. The above reaction is described in JP-A-56-5487, JP-A-56-56
-122384 publication,! I', y open 11853 1
As shown in Japanese Patent No. 30689, etc., it can be carried out by a conventional method. For example, in a solvent such as water, ladle solution, etc. It can be carried out at a temperature of 50'C to 70C in the presence of hydrogen carbonate, IJium hydroxide, IJium hydroxide, etc. A non-toxic salt of the compound of general formula (I) can be obtained from the compound of general formula (I) by a conventional salt-forming reaction. Further, in the above production methods (1) to (3), after 9 reactions, the compound of general formula (1) is not injected. Subsequently, a salt-forming reaction may be performed to form a non-toxic salt. The compound of general formula (II), which is the raw material compound of the present invention, can be obtained by the method shown below. -→←Mr.- 1070th position methoxylation [In the formula, R2, R, are the same as the above definitions, The compound of general formula (II) can also be obtained by the method shown below. (IW) [wherein R2, R,, A compound in which R1 is a lower alkanoyloxy group is obtained, and then this lower alkanoyloxy group is converted into a nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent by the method shown in the method (3) for producing the compound of the present invention. After conversion to a thio group, a method of proceeding to the next reaction step such as methquination at the 7α position or debinding group may be used. The invention! Compounds that can be used for this purpose include, for example, 9-order compounds and their thorium salts. 7β-1,D-2-(4-carphokydimethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide'-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl')
)-2-(7,8-dihydroquine-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide J-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carphonic acid 7β-[D-2-(4-carboxydimethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl2thiomethyl-3-7fem-4- Carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyllithiomethyl-3-cephem -4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihi I! Loquin-4-oxo-4H-
1-benzopyran-3-car;nixamide)acetamide''-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-
5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephemu-4-carvone 0 7β-D-2-(4-calphokydimethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-Benzopyran-3-carboxamitone acetamide”
-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4dicarboxylic acid 7β-[D-2-(4-calphokydimethoxyphenyl)
-2-(,6,7-cyhydroxy-4-oxo-48-
1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cef J. 4-carboxylic acid 7β-1D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J
-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxydimethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide'-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxydimethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-ethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-calhokidumido)acetamide J-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-oxo-2H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolylphthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CI)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-
1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-7α-methquin-3-(1-carboxymethyl-5
-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon a 7β-D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-oxo-2H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-3-x-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihydro-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamitoc-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamide J-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamide]-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyllithiomethyl-3-cephem-4-carvone7β-FD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7 -cyhydroxy 2-
Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-7α-methoxy-3-
Acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxytoxyphenyl)
-2-17,8-dihydroquine-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamitonoacetamide J-7α-methoxy-3-acetate bovine dimethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-:D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(Ci, 7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamitriacetamide J-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-ED-2- (4-carphoki/methoxyphenyl) 2 (7,8-dihydroxy-
2-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3
-Carboxamitonoacetamide"-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-LD-2-
(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-
cyhydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-
3-carboxamide) acetamide J-7α-methquin-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-11)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-4- Oxo-4H
-1-Benzopyran-3-carboxamido)acetamitocor 7α-methquine-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-4 -Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamitonoacetamide J-3-acetoxymethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 7β-: D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-17,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-Benzopyran-3-carboxamide 2acetamide F
3-acetoquinemethyl-3=cephem-4-carboxylic acid 7β-LD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-oxo-2H-1
-benzopyran-3-carboxamitonoacetamide]
-7α-Methquin-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[1)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy7-
2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamide) acetamidocou 3-a7toxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[I)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6, 7-cyhydroxy-1,4-dihydro-
1-Ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamido) a7doamide]-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephemu 4=carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamidocou 3-acetoxymethyl-3-cefemu 4-carboxylic acid 7β-! D-2-(,4-carboxymethoxyphenyl)-2-<6.7-cyhydroxy-2
-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-
carboxamide)acetamide]-7α-methoxy-3
-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-
Cefemu 4-carboxylic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethquinphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J- 7α-Methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid 7β-1-2-(4-
carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroquine-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)-3-(1
-Methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-N)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamitone acetamide]
-7α-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J
-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephemu 4-carvone 7β-+D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide 3
-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-oxo-2H-1
-Benzopyran-3-carboxamitone acetamide J
-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephemu 4-carboxylic acid 7β-rD-2-<4-carboxymethoxyphenyl)
-2-, (6,7-cyhydroxy-1,4-dihydro-
1-Ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide) acetamide alpha-methquine-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamitonacetamide J-3- (1-Methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-1D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]-7α-methoxy-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl ”Thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-[1-(2-dimethylaminoethyl-5-tetrasolyljthiomethyl-3- Cephem
4-Carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-<6.7-cyhydroxy-4-ox7-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide (-7α-methoxy-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolylcothiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7 /-4D-2-+ 4-calphokidimethoxyphenyl )-2-(6,7-7hydroquine-4-oxo-4H
-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide 3-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-5-
Tetrazolyl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-f-D-2-44-calphokydimethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3 -carboxamide)
7α-methoxy-3-[5-methyl-
2-(1,3,4-thiadiazolyl)"thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-calphokidimethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-
thiadiazolyl)jthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-LD-2-(4-carphokydimethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide 1”
-7α-methquine = 3-15-methyl-2-(1,3゜4-thiadiazolyl)]]thiomethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-3-[5-Methyl-2-(1゜3.4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4-carbondi7β-[D-2-(4-carboxymeth-tosif-enyl)-2 -(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
7β-[D-2-(4-carboxymethoxy)]-7α-methoxy-3-15-carboxymethyl-2-(1,3゜4-thiadiazolyl)”thiomethyl-3-cephem-4-carvone phenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-40-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-f: 5-carboxymethyl-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β −[D
-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-16
．． 7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamide"-7α-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3.
4-thiadiazolyl)” thiomethyl-3-cephem-4
-Carboxylic acid 7β-LD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6.7-cyhydroxy-4-A°xo-4H-
1-benzopyran-3-carboxamido)acetamide,]-3-[,5-carboxymethyl-2-(1.3.
4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4
-carboxylic acid 7β-CI)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6.7-°dihydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)a7adoamide]-7α- me)・kiss-3-(1
-sulfanylethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephemu-4-car4zeta-7β-1: D-2-(4-carbohydrate-7methoxyphenyl)-2-(6.7-diacedoxy-2-methyl- 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
acetamido'-7α-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrasolyl)thiomethyl-3-heptamine-4-caramic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-( 7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-
7β-LD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-Diacedoxy2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide FJ-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4 -Carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamitoco-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4- Carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy4-oxo-4H-1
-Benzopyran-3-carboxamide]acetamide"
-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide”
-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-LD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide,
]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-[, D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-
1-benzopyran-3-carboxamido)acetamide]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy-2-oxy7-211-
1-benzopyran-3-carboxamide” a7toamideco7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5
-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid 7β-t, I)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoquine-2-oxyv-2
0-1--benzopyran-3-carboxamido)acetamide)-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone Q 7β-tD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoquin-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamidolph α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolylthiomethyl-3-cephem-4-carbon7phenyl)-2-(6.7-diacedoxy1,4-dihydro-1-ethyl -4-oxoquinoline-3-carboxamide)acetamide]-3-(1
-J-ruboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephemu-4-carbonyl-7β-FD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-1,4-dihydro-1
-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamide'-7α-Metho-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-cari<7β-! ', D-2-(4-carboxymethoxyphenyl J-2-46.7-diacedoxy-2-methyl-4-
Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide) acetamide J-7α-7toxy 3-a7toxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide"-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β- +D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy2-methyl-4-negiso4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamido-3-acetoxymethyl-3-ceph,ni-4-carboxylic acid 7β-[D-2-( 4-Carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamide"-3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid 7β-D-2-(4-
Carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoxy4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamidoturf α-methoxy-3-
7cetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β
-LD-2-(4-carboxymethoquinophenyl)-2
-(゛7,8-diacetoxy4-oxo-4H-1-
Benzopyran-3-carboxamide)acetamide]-
7a-Methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoxy4-
Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide'facetamide J-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-FD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-48-1
-benzopyran-3-carboxamide) acetamide 3-acetoxymethyl-3=cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy-2-oxo-2l-l
-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide, l-70-methoxy-3-acetoquinemethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoxy1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamido)acetamide"- 7α-Methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-1-2-(4-carboxymethoxyphenyl-2-(6,7-diacedoxy1,4-dihydro-1-
Ethyl-4-oxoquinoline-3=carboxa-, V)
Acetamide r-3-acetoxymethyl-3-cepheme 4-carboxylated 7β-'D-2-(4-carboxymethoxyphenyl,'-2-+6.7-diacedoxy2
-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-
carboxamide) acetamide J-7α-methoxy-3
-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(0,7-diacedoxy4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide facetamide"-7α-methoxy- 3-(1
-Methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone0 7β-[)-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide 3
-3-(1-methyl-5-tetrazolylnotiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-1D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Cetamide]-7α-methoxy-3-(1-methyl-
5-Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoxy1.4-
Dihydro-1-ethyl-4-okynequinoline-3-carboxamide)acetamide J-3-(1-methyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-ID~2-(4-carboxymethoxy7enyl)
-2-(6,7-Diacedoxy2-methyl-4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carboxamitonacetamitoco-7α-methoxy-3-[5-methyl-2
-(1,3,4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-(4-carboxymeth+7phenyl)
-2-(6,7-Diacedoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carpoxamide pha-7doamide J-7α-methoxy-3-[5-carboxinmethyl-2-(1 , 3,4-thiadiazolyl)j-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid The compound of the present invention has particularly strong antibacterial activity against Durham negative G, including Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, and Serratia marsequens. In addition, the acute toxicity (a [LD, . (mouse, oral)] is 411/# or higher for all of the 9th-order compounds.
2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carboxamido)acetamide'-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem −
4-Carboxylic acid trisodium salt 77-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl) 2-(6,7-cyhydroxy-2-Jf-4
-oxo-4H-1-benzobilane-3-carboxamide)acetamide J-3-(1-carboxymethyl-5
-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trisodium salt 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzobilane-3-carphoxamido)acetamide
-carboxylic acid trisodium salt 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamide]-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-77-5-4-carboxylic acid Therefore, the compound of the present invention is useful as an anti-sun effect agent. When the compound of the present invention is used as an anti-Japanese agent, the dosage is generally 2 to 300 hours, 9 days, preferably 10 to 100 days.
xg/ky/mouth. This Hung & I agent is administered orally in the form of powder, granules, capsules, etc. Alternatively, it can be administered parenterally in the form of injections, suppositories, etc. These preparations can be manufactured by conventional methods using a chemically acceptable carrier. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzobilane-3-carboxamide)acetamide”
-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid a) P-methoxybenzyl bromoacetate Bromoacetyl bromide 249 was dissolved in dichloromethane 200vi, 0"Cfu under stirring, benzyl alcohol 16.4 and pyridine 9. A solution of 41.!/ in dichloromethane (200+, +t) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes.The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.The residue was subjected to silica gel column chromatography ( 7β-[D-2-(4-hydroxyphenyl)-2]
-(P-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamide"-3-acetoxymethyl-3-cephem-
10.45 ml of triethylamine 4-carboxylate and 701 nt of water were stirred under water cooling, and 7β-
21.1 y of 11D-2-(4-hydroquinphenylno-2-aminoa-7doamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was added and dissolved. To this solution, 5 y of P-methoxybenzyl A solution of 15.2 g of -(4,6-dimethylpyridin-2-yl)thiocarbonate in dimethylpyridine iF (75it') was added dropwise over 15 minutes under water cooling. After stirring at the same temperature for 20 minutes, , and stirred for 1 hour and 30 minutes at room temperature. 30% of water was added to the reaction solution.
0 mj was added and washed with ethyl monate. 200rni of ethyl acetate was added to the aqueous layer, and while stirring at 0'C, IN hydrochloric acid (
) Omt was added. The ethethyl Oi' acid layer was exposed. The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate 200·N (200·N), this extract and the above ethyl acetate layer were combined, dried over anhydrous red sea bream sulfate and sium, and the solvent was distilled off.The residue was extracted with ethyl ether-hexane (2 : After stirring the mixture of 1) and stirring, one solid was taken to obtain 25.86 g of the target product. Infrared absorption spectrum (Cm-', Nujol) = 17
80, 1720. 1665. 161ONMR spectrum (δ, DMSO-d,): 2.01 (3H
,s), 3.34 (IH,d, J=
18Hz). 3.54 (IH, d, J=18Hz), 3.
73 (3)1. s) 4.63 (IH, d, J
=12)1z) , 4.85-5.1 (411,
m). 5.26 (IH, d, J=8Hz), 5.
68 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz). 6.65 (2H, d, J=8Hz), 6.
88 (2H, d, J=8Hz). 7.20 (2H, d, J=8Hz), 7.
27 (2H, d, J=8Hz). 7.73 (IH, d, J=8Hz), 9.
06 (11-1, d, J=8Hz)c)7β-[D
-2-[4-CP-Methoxybenzyloxycarbonyl]-xy)phenylJ-2-(P-methoxybenzyloxylponylamino)acetamide -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-calphone 055% water F
Sodium chloride (44 ηg, 1 mmol) in dimethylformamide-tetrahydrofuran (1” 14 ml)
) A solution of compound 293r·F obtained in b) above in dimethylformamide-tetrahydro7ran (1:1, 4mt) was added dropwise to the uQ solution while stirring while cooling with dry ice-acetone. After stirring for 5 minutes under the same cooling, add P to this solution.
-Methoxybenzyl bromoacetate 13 ory in tetrahydrofuran (LA+) was added dropwise with stirring. The mixture was stirred for 20 minutes under the same cooling, and then stirred for 2 hours at room temperature. Ethyl 6r acid was distilled off from the reaction solution. The residue was purified using silica gel thin layer chromatography to obtain 149P! 9
I got it. Infrared heating 1 soot vector (c=', Nujol): 17
75, 1720. 1650. 1610 volume spectrum (δ, DMSO-Tun-D20): 2.01 (3H
,s), 3.28 (IH,d, J=1
7Hz). 3.52 (1)(, d, J=171-(z),
3.73 (6H, s) 4.65 (LH, d, J=
13Hz), 4.8-5.03 (4H, m)
. 5.10 (2H,s), 5.28 (I
H,s)5.64 (LH,d, J=4.5Hz)
, 6.7-7.0 (6H, m). 7.1-7.45 (6H, m) d) 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetic acid Salt 125E・g of the compound obtained in C) above was stirred at 0″C. Mixture M of trifluoroacetic acid and anisole (2,5:1
, 1.5++, t) added. After stirring for 2 hours and 30 minutes at 0″c, ethyl ether-hexane (2:1,
15r:t) was added. The precipitate was collected and washed with ethyl ether to obtain the desired product 90r9. Infrared absorption spectrum (tm-', Nudicol)
1765, 1720. 1660-1710. 16
05NMR spectrum (δ, DMSO-d, -D,
O): 2.00 (3H, s), 3.3
0 (l) (d, J=18Hz). 3.54 (IH, d, J=18Hz), 4.64
(IH, d, J=12Hz). 4.69 (2H,s), 4.8-5.1
(3H, m). 5.51 (IH, d, J=5Hz), 6.96
(2H, d, J=8Hz). 7.40 (2H, d, J-8Hz)C)7β-CD
-2-(4-carbogynomethoxyphenyl)-2-(6
,7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carboxamido)acetamide"-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid d) above
Compounds 59r and y obtained in the above were suspended in tetrahydrofuran, and 111 μl of N,O-bis(trimethylsilyl)7adamide was added thereto. Cool this to 0°C, 6,7
-Sihydroxy-4-oxo-4H-1-benzobyrane-3-carbonyl chloride (26 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After adding ethyl acetate 6Q ril to the reaction solution, 0
It was washed successively with 2N hydrochloric acid, water, and saturated saline. After drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to 3 OrdL of ethyl ether while stirring. Take one portion of the formed precipitate and dilute with ethyl ether. 111 white':'J7. ()ノ・λ−(:)jko. Infrared absorption spectrum (τ1-1.nujol): 1
750-1780.1710-1740. 1655°605 NMR spectrum (δ, DMSO-mountain) 2.01 (3
H, s), 4.65 (IH, d, J=
12Hz). 4.66 (2H,s), 4.98 (IH
, d, J=12Hz). 5.03 (111, d, J=12Hz), 5.
65-5.85 (2H, m). 6.89 (2H, d, J=8.5Hzλ6.97
(IH,s)7.36 (2H,d, J=8.5Hz
), 7.41 (IH, s) 8.83 (IH, s)
, 9.40 (11(,d, J=811z)10
．． 30 (LH, d, J=8Hz) Example 2 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroquine-4-oxo-48-1
1 -No 4~71-1
So4H-1-benzobilane-3-carboxamide]-
To a mixture of 90i+y of 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 5mt of methanol was added 277μl of a 1λ1 sodium acetate-methanol solution, followed by 10ml of methanol. added. The insoluble matter was removed by P and the e solution was concentrated. The residue was washed with ethanol and then ethyl ether to obtain the desired product 84r9. Infrared absorption spectrum (m-', Nujol): 174
0-1770. 1660. 160ON8 IR spectrum (δ, DMSO-d,) 2.00 (3H, s)
, 3.17 (IH, d, J=17)L
z). 3.42 (IIL d, J=17flz), 4.
31 (2H,s)4.75 (IH,d, J=12
Hz), 4.82 (IH, d, J=5Hz)
. 5.02 (111, d, J=12Hz), 5.5
8 (1)1. dd, J=81, 5±)5.80 (
LH, d, J=8Jh), 6.77 (IH, s
)6.84 (2H, d, J=8)(z), 7.
27 (IH, s) 7.34 (2H, d, J=8H
z), 8.76 (IH,s) solubility (25C(D
relative to distilled water): 20% or more Example 7 β-CD-2-(4-calphokidimethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroquine-4-oxo-4H-1
-benzobilane-3-carboxamide) a7doamide 3
-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid a) 7β-CD-? , -C4-(P-) ) 4 Shihe7 Siloquinyl methoxine phenyl J-2
-(P-methquinbenzyloxycarbonylamino)anidamide J-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-[4-(P-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl J-2-(P-methoxybenzyloxycarbonylamino)anidamide J-3
-acetoxymethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid 1
．． 528, F, I-methyl-5-mercaptotetrazole 1.16,! ? , and acetonitrile 60. '! After applying the mixture of j for 9 hours. The solvent was distilled off. The residue was diluted with tetrahydrofuran Q:
150i+t' of ethyl ether dissolved in tl and stirred.
In the middle, i′;j was lowered. Precipitate P21E was collected and subjected to column chromatography on silica gel (ethyl acetate: methanol: 990:10: ).
rI'J to obtain the desired product 755 r9. Infrared absorption spectrum (σ-1, nujol) = 178
0, 1720. 1660. 1605, N:~
iR spectrum (δ, DMSO-de): 3J7
(IH, d, J=18Hz), 3.68 (IH,
d, J=18Hz). 3.71 (3H,s), 3.72 (3
H, s) 3.90 (3H, s), 4.17 (
IH, d, J=13Hz). 4.33 (IH, d, J=13Hz), 4.77 (2
H, s) 4.93 (21-1, s), 4.9
6 (LH, d, J=5Hz). 5.08 (2H, s), 5.32 (18, c
l, J=8Hz). 5.65 (IH, dd, J=81+, 5Hz),
6.7-7.0 (6H, m). 7.05-7.4 (6H, m) b) 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxinemethoxyphenyl)acetamitoco-3-(1-methyl-
5-Tetrazolyl)thiomethyl-3-cepheme 4-carboxylic acid trifluoroacetic acid diluted salt Compound 328 obtained in a) above was added to a trifluoroacetic acid-anisole mixture (2,5: 1.4 mt o'c) under stirring. The mixture was added and stirred at the same temperature for 5 hours. To this was added an ethyl ether-hexane mixture (3: 1.3011 t). Take one precipitate and wash with ethyl ether. Objective object 230 x 7 was obtained. Infrared absorption spectrum (c:m-', Nujol) = 1750-1780. 1660-1710. 1
01005N spectrum (δ, DMSO-d6):
3.44(IH, d, J=18Hz1 3.64(I
H, d, J=18f(z). 3.90 (3H,s), 4.24 (
2H, brs) 4.67 (2H, s),
4.95 (IH, s) 4.98 (IH, d, J=
5Hz), 5.71 (IH, m) 6.94 (2H,
d, J=9Hz), 7.39(2H, d, J=
9Hz) c) 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-3-(1- "Methyl-5-tetrazolylenethiomethyl-3-7fem-4-carboxylic acid Compound 130 El? obtained in b) above was wetted with 5 ml of tetrahydrofuran, and 198 μl of N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide was added. After the addition, the solution was cooled in a water bath.6,7-hydroxy-4-oxo-
4H-1-benzopyran-3-carbonyl chloride 5
3a9 was added under stirring, and the mixture was further stirred at 0°C for 2 hours. 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with 0.2N hydrochloric acid, water, and saturated brine. Anhydrous sulfuric acid and sium are added to this, and after drying, the solvent is distilled off. Dissolve the residue in 5 liters of tetrahydrofuran. It was added to 50 ml of ethyl ether while stirring. One precipitate was taken and dried to obtain 114 νg of the desired product. Infrared absorption spectrum (tM-', Nujol) =
1760, 1655. 1605 NMR spectrum (δ, DMSO-d,) 3.52 (I
H, d, J=18Hz), 3-72 (IH, d,
J=18Hz). 3.93 (3H,s), 4.21 (IH
, d, J=13Hz). 4.37 (IH, d, J=13Hz), 4.67 (
2H,s)5.02(1)1. d, J=5Hz)
, 5.65-5.85 (2H, m). 13.90 (2H, d, J=8)1z), 6.9
9 (IH, s) 7.37 (2H, d, J=8H2)
, 7.43 (IH, s) 8.86 (IH, s)
, 8.45 (IH, d, J = 81 (z). 10.32 (IH, d, J = 8 Hz) Example 4 7β-CD-2-(4-carpoxymethoxy/phenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3~carboxamide)acetamide]
-:3-(1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid disodium salt 7β-LD-2-(4-carpoxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-hydroxy-4-oxo4H-
1-Benzopyran-3-carboxamide 9acetamide J-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone U 90 ty was depleted in 3 arl of methanol, and 18i acetic acid was added under stirring. 256 liters of sodium-methanol solution was added. Furthermore, methanol 12 +, lj was added, and after removing the insoluble matter,
It shrunk by 8. The residue was washed with ethanol and then ethyl ether, and then dried in vacuo to obtain the target Qb 88 vg. Infrared absorption spectrum (am-', Nudicol):
1740-3780. 1655. 1605NM
R spectrum (lr, DhiSO-d, -D20
): 3.27 (IH, d, J=18Hz),
3.50 (IH, d, J=18Hz). 3.88 (3H, s), 4.14 (IH
, d, J=13Hz). 4.21 (3H, s), 4.32 (IH,
d, J=13Hz). 4.83 (IH, d, J=5Hz), 5.64
(IH, d, J=5Hz). 5.69 (IH, s), 6.80 (2H
, d, J=8Hz). 6.87 (IH, s), 7.30 (2H
, d, J=8Hz). 7.35 (IH,s), 8.77
(IH,s) Solubility (in distilled water at 25°C): 2
Above 096 Example 5 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-48-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J
-3-[5-Methyl-2-(1,3゜4-thiadiazolyl)Jthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid a) 7β-[D 2 L4 (P-1 Tokine:
y Zyroki/Carponylmethquinenphenyl J-2-C
P-methoxybenzylox7carponylamino)acetamide]-3-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)jthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-CD-2-t 4- (P-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phenyl]-2-(P-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetamide"-3-acetoxymethyl-3-7F1. A mixture of 1.528 N of Mu-4-carboxylic acid, 1.32 y of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl and 60 ml of acetonitrile was heated under reflux for 10 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in acetonitrile at about 15 mZ under heating and then allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were removed and the P solution was subjected to Q-condensation. The residue was dissolved in a small amount of tetrahydrofuran, added to a 10% tetrahydrofuran-ethyl ether mixture with stirring, and 1" of precipitate was collected. This was loaded on Calano 4 chromatography on silica gel (10M). Collect fractions containing the target substance. The solvent was distilled off. The residue was dissolved in a small amount of tetrahydrofuran and added to 5% tetrahydrofuran-ethyl ether with stirring. Collect the precipitate and dry it under vacuum to obtain the target product 4.
821! ! I got /. Infrared absorption spectrum (crrL-'+ Sujoor)
=1780, 1740. 1720. 1680.
1650°61O NhlR spectrum (δ, DMSO-d,): 2.66
(3H,s), 3.44(LH,d, J=
18Hz). 3.68 (IH, d, J = 181 (z), 3.72 (
3H, s) 3.73 (31-1, s), 4.
17 (H (, d, J = 13 Hz). 4.47 (IH, d, J = 13 Hz), 4.77 (2
H, s) 4.95 (2H, s), 4.9
8 (IH, tun J=5±). 5.09 (2H, s), 5.33 (IH, d
, J=8)(z). 5.66 (11 (, dd, J=8Hz, 5 Satoshi6.75-
7.00 (6H, m). 7.15-7.45 (6H, m), 7.84 (I
H, d, J=8Hz). 9.12(IH,d,J=8)iz)'o)7β-[D-2-ami/-2-(4-hlupoquinemethoxyphenylnoacetamide-3-[5-methyl-
2-(1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl-3
-Cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate Compound 350 Ri obtained in a) above was mixed with trifluoroacetic acid-anisole (2,5: 1.4 rra
) under stirring at 0°C, and stirred at the same temperature for 4 hours. Add to this a mixture of ethyl ether and hexane (3:1,30

【
ｉ）を加えた。析出物をｉ】取し、エチルエーテルで洗
浄した後、乾燥して目的物１５９　ｔｑを得た。 赤外線吸収スペクトル（（−Ｉｎ７’　、ヌジョール）
＝１７６０−１７８０．　１６６０−１６９０．　１６
０５ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）２．６７
（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　３．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ）。 ３．６８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　４．１９
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３）Ｌｚ）。 ４．４７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　４．６９
（２Ｈ，ｓ）４．９６（ＩＨ，ｂｒｓ）　　　　、　５
．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５１（ｚ）　。 ５．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５）ｈ）、　　６
．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５４ｈ）。 ７．４１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：８．５Ｈｚ）　、　９．
４６（ｌＨｌｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｃ）７β−ｒＤ−２−
（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−（，６，７
−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ−３−ｔ５−メ
チル−２−（’１，３．４−チアジアゾリル）〕〕チオ
メチルー３−セフェムー４−カルボン酸上記ｂで得た化
合物１３３Ｆ、ｇをテトラヒドロ７ラン５−１１こＤＦ
３し、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
１９８μｌを加えた後、水浴で冷却した。この液に、撹
拌下、６，７−シヒドロキンー４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド５３すを加え
、０℃で２時間撹拌した。反応液に６″１酸エチル１０
０　ｍｌを加え、０．２Ｎ塩酸（２０ｍｔ　）　、水（
２０ｒｇｘ４　）　、飽和食塩水（２０ｍｌ　）で順次
洗浄した。溶液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン５　
ｖ＋ｉに溶解し、撹拌下にエチルエーテル中に加えた。 析出物をＰ取し、真空乾燥して目的物１１１■を得た。 赤外線吸収スペクトル（ＣＴＬ−’、ヌジョール）：１
７６０、　１７２０．　１６５５．　１６０５Ｎλ４Ｒ
スペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ５）：２．６７　（３
Ｈ，ｓ）　　　　、　３．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
８Ｈｚ）。 ３．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．１８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３）ｉｚ）、　４．６５
（２Ｈ，ｓ）５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５）Ｌｚ）　
、　５．６−５．８５　（２Ｈ，ｍ）　　。 ６．８９（２１（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　６．９８
（ＩＨ，ｓ）７．３５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｉ−１
ｚ）、　７．４２（ＩＨ，ｓ）８．９４（ＩＨ，ｓ）　
　、　　　、９．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 １０．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８比） ７β−ＦＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド、
］−３−［５−メチル−２−（１，３゜４−チアジアゾ
リル）Ｊチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　
ジナトリウム塩 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒドロ士ノー４−オ牛ソー４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトリアセトアミドｊ
−３−［５−メチル−２−（１゜３．４−チアジアゾリ
ル）」チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸９０
ｃｑをメタノール５　ｍｌおよびＩＮＩＨｋ酸ナトリウ
ム−メタノール溶液２５０μｌ中で撹拌し、不溶物を１
去した。ｄ５液を儂縮し、残渣にエタノールを加えた。 沈殿を１取し、エチルエーテルで洗浄した後、乾燥して
目的物８５ｒ！／を待だ。 赤外線吸収スペクトル（ｃｉ−’、ヌジコール）＝１７
６０、　　１６６０．　　１６０５Ｎ　ＸＩ　Ｒスペク
トル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄｅ　）２．６６（３Ｈ，ｓ）
　　　　　、　３．４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）
。 ３．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．１８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）　　　　、　４．５２（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．９０　（１１−１，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．
５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ）。 ５．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　６．７２（
ＩＨ，ｓ）６．８３（２）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝８．５１恥
、　７．２５（１）１．　　ｓ）７．３２（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８．５ｌ−ｔｚ）　８．７３（ＩＨ，ｓ）９．３
２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８…へ１０．５０　（１桟ｄ、Ｊ
＝ＢＨり実施例７ ７β〜ｌ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−
２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドｌ−
３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリルンチオ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸 ａ）７β−［Ｄ−２−（４−第３級ブトキシカルボニル
メトキシフェニル）−２−（Ｐ〜メトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセトアミドＪ−３−（］−］カ
ルボキシメチルー５−テトラゾリルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 Ｄ−２−（４−第３級ブトキシカルボニルメトキシフェ
ニル）−２−（Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
アミノ）酢ｖ　１１．６５　ｇのジメチルホルムアミド
４５ｒ′ｊ″溶液を−４０〜−４５°Ｃで撹拌し。 クロル蟻ρエチル２．５７ｚａｌ、　Ｎ−メチルモルホ
リン２．９７　ｍＩを順次滴下した。同温で更に３０分
間撹拌して白１コ液を得た。 Ｎ−ト、リメチルシリルアセトアミド２０．２０９およ
びメタンスルホン酸０．６２２１７のジメチルホルムア
ミド８０．＋Ｉｌ溶液に７β−アミノ〜３−（１−カル
ボキシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１０．０５．９を加え、室温に
て３０分間撹拌した。得られた溶液を一４０’Ｃ；に冷
却し、これを前記の白濁液中に撹拌下に加え。 −４５〜−２０’Ｃにて１時間撹拌した。反応液にメタ
ノール２．−、ｔを加えた後、氷冷した０、５Ｎ塩＠３
００７１ｔおよび酢酸エチル２００　ｐｒｔを加えて撹
拌した。酢酸エチル層を分液し、水層は更に酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層をあわせ、氷水２００ｎ、Ａ
で２回洗浄した後、無水硅酸マグネシウムを加えて乾燥
した。これをｌλ圧ｉＱ縮し、得られた残渣を、ソリ力
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロ
マトグラフィーはクロロホルムを用いてチャージし、ク
ロロホルム／メタノール／蟻ａ９７５：２５：２．同９
７０：３０：２．’同９６０　：　４０　：　２の混合
溶媒で順次溶出した。目的物を含む溶出画分をあわせ減
圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラを ンｌＱｍｌに溶解し１過した。Ｐ液堀チルエーテル７′
石浦エーテル（１：　２　）３００ｍｔ中に撹拌下に高
下した。生じた沈殿を１取し９石油エーテルにて洗浄後
、減圧く・乾燥し、目的物６．０２．９を黄白色粉末と
して得た。 赤外線吸収スペクトル（ｒｍ−’、ヌジョールノ：１７
７０、　　１７００．　　１６０ＯＮＭＲスベ９　）ル
Ｌ　δ、ＤＭＳＯ−ｄ９＋：１．４０　（９Ｈ，ｓ）　
　　　、　３．７２　（３Ｈ，ｓ）４．１６　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１３比）、　４．３８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１３１（ｚ）。 ４．６０　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　　４．９３　（
２Ｈ，ｓ）４．９４　（１１も　ｄ、　Ｊ二５１（ｚ）
　、　　　５．２２　（２）丸　Ｓ）５．３０（１１−
１，ｄ、　Ｊ＝８ｉ（ｚ）、　　５．６４（１）１．ｄ
ｄ、Ｊ＝８１（ｚ、５）１ｚ）。 ６．８０（２１（、ｄ、　Ｊ＝８１−１２）、　　６．
８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．２６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　　７．３２（
２１Ｌ　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）７．８８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）　、　　９．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）ｔ））７β−（Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボ
キシメトキシフェニル）アセトアミドＪ−３−（］−］
カルボキシメチルー５−テトラゾリルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸　トリフルオル６′￥Ｑ塩 上記ａ）で得た化合物３．８　ｍＷを、０゛Ｃ撹拌下。 トリフルオル酢酸−アニソール混液（２，５：　１゜４
９ｒ；ｒｔ　）に加え、同温度で４．５時間撹拌した。 これにエチルエーテル−石油エーテル（１：ｌ、２５０
ｍ１）を加えた。沈殿物を１取し、エチルエーテルで洗
浄して目的物２．６６８　ｎｙを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｉ−’、ヌジョール）：１７
７０、　　１６８０．　　１６０５Ｎλ１Ｒスペクトル
（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６　＞　：４．２１　（２）Ｉ、
　　ｂｒｓ）　　　　、　４．６５　（２Ｈ，ｓ）４．
８−５．２　（４Ｈ，ｍ）　　　、　５．６９　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５比）。 ６．９２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５比）、　７．３６　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５±）。 ９．４５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ） ｃ）７β−！Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４１
４−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトア
ミド）−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸上記ｂ
）で得た化合物１１０ｒ−をテトラヒドロフラン５．π
ｌに懸濁し、これにＮ、Ｏ−ビス（トリメチル７リル９
アセトアミド１９７μｔを加えた後、水浴で冷却した。 この液に６．７−ジヒドロキシ−４＝オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾビラン−３−カルボニルクロライド４２．Ｉ　
Ｑを撹拌下に加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を酢
酸エチル１５０ｍ１１月こ加え。 ０．２Ｎ塩酸（５０”　）　＋水（４０ｍＬＸ４　）、
飽和食塩水（４０，Ｍｔ’　）で順次洗浄した。飢水硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を留去した。 残渣を少量のテトラヒドロフランに溶解し、撹拌下にエ
チルエーテル中に加えた。析出物を１取し、目的物１０
０町ｌを得た。 赤外線吸収スペクトル（（ｆｆ−’、ヌジョール）：１
７６０、　１７３０．　１６５５．　１６０５ＮＭＲス
ペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：４．１８（１１４，
ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．４４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝１３Ｈｚ）。 ４．６４（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　　４．９７（ＩＩ
Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．２８（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　　５．６−５．８
（２Ｈ，ｍ）　　　。 ６．８７（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．５）Ｌｚ）、　　６
．９４（１１′Ｉ、　　ｓ）７．３３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８．５）１ｚ）、　　７．４０（１）１．　ｓ）８．
８１　（ＩＨ，ｓ）　　　　　、　　９．４０（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝８１−１ｚ）　。 １０．２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８１七）実施例 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オ；トソー４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
］−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸　トリナト
リウム塩 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド）
−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリルリチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボンａ　９０１１９
をメタノール２ｒｎｔとジメチルホルムアミドＱ、　３
　ｍｌの混液に溶解し、ついで１Ｍ酢酸ナトリウム−メ
タノール溶液４６０μｌを加えた。ジメチルホルムアミ
ド０．３　ｒｎ７を加えて均一溶液とした後、メタノー
ルを留去した。残渣にエチルエーテルを加え、析出する
沈殿（９５■）をＰ取シタ。このうち８８１ｇをとり、
メタノール６＋＋ｆに溶解した。酢酸５．３μｌを加え
た後、溶媒を留去シ、残渣をエタノールついでエチルエ
ーテルテ洗い、目的物８０ｙｑを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｒｒｒ−’　、ヌジョール）
＝１７３０−１７７０．　　１６８０．　　１６７０゜
１６３０−１６６Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）：４．１
０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．２２（２１
１，ｓ）４．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４
．５７（２１上　Ｓ）４．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５±
）　　、　　５．５１（ＩＨ，ｄ屯Ｊ＝８Ｈｚ、　５±
）。 ５．７１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　６．３２
（ＩＨ，ｓ）６．８０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）
、　　７．０７（１１（ｓ）７．２９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、　　８．５９（ＩＨ，ｓ）溶解度（２
５℃蒸留水に対し）：３０％以上実施例９ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド３
−３−＜１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ７．８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４ｌｌ−１−ベン
ゾピラン−３−カルボン酸２２．２　ａ９にチオニルク
ロライドｌＱｍｔを加え、３時間還流した後、チオニル
クロライドを留去した。残渣にベンゼン５　ｍｌを加え
て再び溶媒を留去し、減圧乾燥して酸クロライドを得た
。 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミド］−３−（１−メチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリフルオルｆｆｒ！５［５５ｅｚをテトラヒドロ
７ラン３　ｍｉに懸濁し、Ｎ、０−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド９９μｌを加えた後、氷冷した。こ
の液に上記の酸クロライド全ｎを２ｍ（のテトラヒドロ
フランと共に加え、水冷下２時間撹拌した。反応液に１
３ｔ０エチル１００　ｍｌを加えた後、０．５Ｎ塩Ｅ　
（２０ｎ＋ｌ゛）、水（２（Ｊｎｔ　Ｘ　４）。 飽和食塩水（２０・＋４７で順次洗浄した。これに無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥彼、溶媒を留去した。残
渣をテトラヒドロフラン２．５　ｍｉに溶解し。 撹拌下にエチルエーテル２５．ｒ、ｌ中に加えた。析出
物を１取し、乾燥して目的物５０式ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（Ｃｒｎ−’、ヌジョール）−１
７５０−１７８５，１７２０，１６６０，１６１ＯＮＭ
Ｒスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：３．５２
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　　３．７２　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．９４（３）Ｌ　ｓ）　　　　　、　４．２０（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　。 ４．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　４．６７
（２Ｈ，ｓ）５．０２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）
、　５．６５−５．８５　（２Ｈ，ｍ）　　。 ６．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．０
７　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝８．５）Ｌｚ）。 ７．３９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．５７
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ８．９２　（ＩＨ，ｓ） 実施例ＩＯ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−１
ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ−
３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 実施例９と同様にして、７．８−ジヒドロキシ−２−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸２２．
２　巧をチオニルクロライドにより酸クロラドとし、こ
の酸クロライド全量と７β−［Ｉ）　−２−アミノ−２
−（４−カルポキシメトキシフエニルンアセトアミド〕
−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸　トリフルオル酢酸塩６
５１９を反応させてＤ約物３８　ｆｆ１ｆ’を得た。 赤外線吸収スペクトル（（Ｔ＋＋−’、ヌジョール）：
１７６０−１７８０．　１７０５．　１６６５．　１６
２０゜６０５ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５２
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　３．７２（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ３．９４（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　４．２１（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．３８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　４．６７
（２Ｈ，ｓ）５．０３（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ−４−５Ｈｚ
）、　５．６５−５．８５（２Ｈ，ｍ）　　。 ６．９１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５士）、　７．３４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５比）。 ７．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　８．７６
（ＩＨ，ｓ）実施例１】 ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキンフェニル）
−２−＜６．７−ジアセドキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
アセトアミドつ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミドＪ−３−（１−メチル−５−
テトラゾリルコチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリフルオル酢酸塩９３Ｑ、　Ｎ、Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド１５０μｌおよび酢酸エチ
ル２０　ｍｂを２０分間撹拌した後、６．７−ジア＋ト
キシー１．４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボニルクロライド５２峠を加えた。１時
間撹拌後９反応液を１Ｎ塩！　２０　ｍｉ　、水２０ｍ
１．飽和食塩水２０ｒｒｒｌで順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を留去した。残
渣にエチルエーテルを加えて固化し、ｒ取して目的物７
２１Ａｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（＞−’、　ヌジョール）；１７
６０、　　１６４０．　　１６０ＯＮＭＲスペクトル（
δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）：１．３５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７）Ｌｚ）　、　　２．３２（３Ｈ，’　ｓ）２．３
５　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　　３．８９　（３Ｈ，ｓ
）４．６０（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　４．９６（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）５．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ、５）ｈ）　　６．８３　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
８Ｈｚ）７．３２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　　７
．８８（ＩＨ，ｓ）８．１２　（ＬＨ，ｓ）　　　　　
　　８．７９　（ＩＨ，ｓ）実施例１２ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー１．４−ジヒドロ−１
−エチル−４−オキンキノリンー３−カルボキサミド）
アセトアミド、］−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸 ７β−ｒ−Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシ７エ二ル
）−２−（６，７−ジアセドキシー１．４−ジヒドロ−
１−エチル−４〜オキソキノリン−３−カルボキサミト
リアセトアミド〕−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸３７ｒ
ｇ、炭酸水素ナトリウム２θｒｇ、エタノール２ｒ、１
（および水２１７１ｉを５０℃で２時間半撹拌した。反
応液を希塩酸で酸性とした後。 酢ｍエチル２０ｍ１を加えて抽出した。抽出液を水洗加
え、沈殿物をｆ取して目的物９ｆｆｉ９を得た。 赤外線吸収スペクトルＴ、ＧＩ４．ヌジョール）＝１７
６０、　　１６４０．　　１６０ＯＮＭＲスペクトル（
δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：１．３８（３Ｉ（、ｔ、　
Ｊ＝８）Ｌ＋）、　　３．９７（３Ｈ，ｓ）４．６８（
２Ｈ，ｓ）　　　　、　　５．０３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ）。 ５．６０−５．９２　（ＩＨ，ｍ）　、　　６．９２（
２Ｊ−１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．１２（ＩＨ，ｓ）　　　　、　　７．４０（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．６７　（ＩＩ（、ｓ）　　　　、　　８．６３　（
ＩＨ，ｓ）実施例１３ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミドＪ
−３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−テト
ラゾセフコチオメチル−３−七フエム−４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−Ｃ６，７−シヒドロキンー４−オーｌ
−７−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドロ
ー３−アセトキシメチル−４−カルボン９２９Ｂｖａ９
．　１−　（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカ
プトテトラゾール２７７　ｍｇおよび炭酸水素ナトリウ
ム３４　ｔ＝ｙをリン酸級衝液（ｐＨ６，４）　１０ｍ
１に溶解し、６５℃で６時間撹拌した。反応液を氷冷し
。 ＩＮ塩酸を加えて反応液をｐＨ２，０に、ＩＨした。生
じた沈殿を１取、水洗、乾燥して目的物１８５　ｉｆを
得た。 ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　−Ｄ２０　
）　：２．１８（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　３．００（
２Ｈ，ｍ）４．２４　（２Ｈ，ｍ）　　　　　、　　４
．６３　（２Ｈ，ｍ）４．９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．
５Ｈｚ）、　　５．６４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ
）５．６６（ＩＨ，Ｓ）　　　　　、　　６．７７（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。 ６．９８（ＩＨ，ｓ）　　　　　、　　７．３５（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．４２　（ＩＨ，ｓ）　　　　　、　　８．８２　（
ＩＩＬ　ｓ）実施例 ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド］
　−３−［１−（’２−ジメチルアミノエチル）−５−
テトラゾリルＪヂオメチルー３−セフェム−４−カルボ
ン酸　ジナトリウム塩７β−ＣＤ−２−（４−カルボキ
シメトキシフェニルＪ−２−（６，７−シヒドロキンー
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサ
ミド）アセトアミド、Ｊ　−３−４１−＜　２−ジメチ
ルアミノエチル）−５−テトラゾリルＪヂオメチルー３
−セフェム−４−カルボン酸１６８と９を水１．６ｒ＋
＋ｌに懸濁し、これに酢酸ナトリウム４５Ｔ９を加えた
。 水冷後、エタノール４．８・、１ｔを滴下し、生じた沈
殿をＰ取した。エチルエーテルにて洗浄後、乾燥して目
的物１１７ｒｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｒｒＬａ＊　ヌジョール）＝
１７６０、　　１６６０．　　１６０５ＮＭＲスペクト
ル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　−Ｄ、　Ｏ）　：２．１８
　（６Ｈ，ｓ）　　　　　　２．７６　（２Ｈ，ｍ）３
．４０　（２Ｈ，ｍ）　　　　　４．３４　（４Ｉｌ　
ｍ）４．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．
５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．７０（ＩＨ，
ｓ）　　　　　　、　６．８０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　。 ６．９０（ＩＨ，ｓ）　　　　　　、　７．３０（２）
１．　ｄ、　Ｊ＝８±）。 ７．３６（ＩＨ，ｓ）　　　　　　、　８．７６（ＬＨ
，ｓ）実施例１５ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４１１−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド）−３−（１−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチセフ３−七フエムー４−カルボン
酸　トリナトリウム塩ａ）５．７−シヒドロキシー２−
メチル−４−オ千ソー４８−１−ベンゾピラン−３−カ
ルボニルクロライド ６．７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸１５０！！９．チ
オニルクロライド２．５ｍｌ、　　ジメチルホルムアミ
ド１滴の混合物を１時間還流した。反応液を減圧濃縮し
、目的物を得た。 ｂ）７β−ｒＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボ
ン酸　トリナトリウム塩 ７β−［Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルポキシメトキ
シフェニルノアセトアミドＪ−３−（１−カルボキシメ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸トリフルオル酢酌塩０．４１６　＆を酢
酸エチル２５ｒ：ｌ、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｑ、　４　ｍｌおよびＮ−）リメチルノリルアセドアミ
ド０．６ｇの混合物中に加え、室温にて１０分間撹拌し
た。得られた溶液を水冷し。 撹拌下、上記ａ）で得られた酸クロライド全景の１ａｒ
ｆｆ＞酸エチル溶液を加えた。同温にて３０分間撹拌後
１反応液に酢酸す）　ＩＪウム１４７　ｆ＋Ｑの水１．
８ｍｊ溶液を加えて抽出した。水層をとり、これにエタ
ノールｌＱｍｌを加えた。生じた沈殿を１取し、エタノ
ール、エチルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して目的
物１０６蔚２を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、ヌジョール）：１７
５０、　　１６５０．　　１６０ＯＮＭＲスペクトル（
δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　−Ｄ、Ｏ）　：２．６０　（３
１１，ｓ）　　　　、　　３．４４　（２Ｈ，ｍ）４．
２０　（４Ｈ，ｍ）　　　　、　　４．６３　（２Ｈ，
ｍ）４．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５
８（２Ｈ，ｍ）６．６５（ＩＨ，ｓ）　　　　　　、　
　　６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．０９（ＩＨ，ｓ）　　　　、　　７．３４（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）溶解度（２５“Ｃの蒸留水に対し）
：３０％以上実施例１６ ７β−（Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
　−２−（７，８−ジアセトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
旬−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−しＤ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミド、］−３−（１−カルボキシ
メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩０．９８８．９　
、酢酸エチル３０ｎＩｉ、　ｌ’Ｊ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドｌ、　５　ｒｕｅの混合物中に、　室ｆｍｔ５
１゜扛下、　Ｎ　−）　ＩＪメメチンリルアセトアミド
１．８８．９の酢酸エチルｌ　Ｊｎｌ溶液を加え、さら
に３０分間同温にて撹拌した。得られた溶液を氷冷し、
６．７−ジアセドキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−３−カルボニルクロライド０．４６４．９を撹
拌下に加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液にＩＮ
塩酸１０；＋−ｇ、　ｆｉｉ：酸エチに４Ｑｒｕｌ、　
エタノール１Ｑ７Ｌを加えて撹拌後１分液した。有機層
を水３Ｑ　ｍｌで３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した。 溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加えて固化した
。生じた固体をｆ取し、エチルエーテルで洗浄後、乾燥
して目的物１．０５９．９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’　＋　　ヌジョール）
：１７８０、　１７３０．　１６６０．　１６０５ＮＭ
Ｒスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ、Ｏ）二２．３
６　（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　　２．４２　（３Ｈ，
ｓ）３．６０（２Ｈ，ｍ）　　　　、　　４．１８（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．６４
（２Ｈ，ｓ）４．９６　（１氏ｄ、　Ｊ＝５Ｅ（ｚ）　
、　　５．２０（２Ｈ，ｓ）５．６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝５）（ｚ）　、　　５．７１（ＩＨ，ｓ）６．８８（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　７．３６（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７−５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）　、　　８．１
２（ＩＨ，山Ｊ＝９土）。 ８．９３　（ＩＨ，ｓ） 実施例１７ ７β−１Ｄ−２−（４−カルホキ／メトキシフェニルＪ
−２（７，８−ジアセトキン−４−オキソ−４１１−１
へ／ゾビランー３−カルボキサミド）アセトアミド」−
３−ア七トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−ｊＤ２−アミノ−２−（４−カルレボキシメト片
ジフェニル９アセトアミド］−３−アセトキシメチル−
３−セフエムー４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩６．
１２　＆　、酢酸エチル２００＋ｚｌ。 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１Ｑｉｔの混合物中に。 Ｎ−）リメチルシリルアセトアミドｓ、ｏ、ｙの酪酸エ
チル５　ｍＬ温溶液室温撹拌下に加えた。得られた溶液
を１０′Ｃに冷却し、撹拌下、６．７−ジアセドキシー
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボニル
クロライド３．２５　＆を加えた。同温にて３０分間撹
拌後、０．５Ｎ塩酸４０ｍ１．酢酸エチル２００ｍ１．
　　メタノール２Ｑｎｌｔを加えて撹拌した。ＴＴ　４
ａ層をとり、これを水−メタノール（５：１）混液１２
０ｍ１で３回洗浄し、ａ水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥した。溶媒を留去し、残渣にメタノールを加えて固化
し、生じた固体をＰ取した。母液より溶媒を留去し、残
渣にメタノールを加えて固化し。 生じた固体を１取した。Ｐ取した固体をあわせ。 メタノール、エチルエーテルで順次洗浄後、乾燥して目
的物５．００９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｒ＊−’＋　ヌジョール）：１
７８０、　１７３０．　１６６０．　１６］ＯＮＭＲス
ペクトル（δ、ＤＭＳＯ−屯−Ｄ２０　）　：２．００
　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　　２．３６　（３Ｈ，ｓ）
２．４１　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　　３．４４　（２
Ｈ，ｍ）４．６４　（２Ｈ，ｓ）　　　　　、　　４．
６７　（ＩＨ１屯Ｊ：１３土）。 ４．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、）、　　４．９
９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．７０（１１−１，ｄ、　Ｊ＝５七）　、　　５．７
２（ＩＨ，ｓ）６．８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８！（ｚ）
　、　　７．３６（２）（、ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。 ７．５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　　８．１３
（ＩＩ（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。 ８．９４　（ＩＨ，ｓ） 実施例１８ ７β−１−Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
Ｊ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液５２ｍ１．エタノー
ル２２ｍ１の混合液中に、７β−ＣＤ−２−（４−カル
ボキシメトキシフェニル）−２−（７，８−ジアセトキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ
キサミド）アセトアミド］−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸５．００　！／を室温撹拌
下に加えた。得られた溶液を４５℃に加温し、３０分間
撹拌した。反応液を氷冷し。 撹拌下にＩＮ塩酸を加えｐＨ２，０に調整した。生じた
沈殿をＰ取し、水洗、乾燥して目的物４．２１９を得た
。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、ヌジョール）：１７
６０、　１７１０．　１６６０．　１６０５ＮＭＲスペ
クトル（δ、ＤＭＳＯ−山−Ｄ２０）：２．０１　（３
Ｈ，ｓ）　　　　、　　３．４６　（２Ｈ，ｍ）４．６
４（２Ｈ，ｓ）　　　　、　　４．６６（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１３１と）。 ４．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．９９
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　　５．７２（
ＩＨ，ｓ）６．８８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　
　７．０４（１１（、ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　７．５４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８．８８　（ＩＨ，ｓ） 実施例１９ ７β−（Ｉ）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
ロー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸　ジナトリウム塩７β−ＬＤ−２−（４−カルボキ
シメトキシフェニル）−２−（７，８−ジヒドロキシ−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサ
ミド）アセトアミド」−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸４．０２０．９を酢酸エチル／
エタノール（６：　１　）７００ｉｊに溶解し９６酸ナ
トリウム１ｇの水１００ｍ１水溶液を加えた。水層をと
り、撹拌下にエタノール４００ｍ１を加えた後、氷冷し
た。 生じた沈殿を１取し、エタノール、エチルエーテルで順
次洗浄後、乾燥して目的物２．ＯＩを得た。 赤外線吸収スペクトル（（ｍ−’Ｉ　ヌジョール）＝１
７５５、　　１６５０．　　１６０ＯＮＭＲスペクトル
（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄ２０）：１．９７　（３Ｈ
，ｓ）　　　　、　　３．３４　（２Ｈ，ｍ）４．１８
（２Ｈ，ｓ）　　　　、　　４．７２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１３Ｈｚ）４．８６　（ＩＨ，山Ｊ＝５土）、　　４
．９２（１艮山Ｊ＝１３±）５．５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ）　、　　５．７８（ＩＨ，ｓ）６．７６（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　　６．９２（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ）。 ７．２７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　　７．４４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。 、８．８０（ＩＨ，Ｓ） 実施例２０ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミトノアセトアミド］
−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾリル９チ
オメチル−３−セフエムー４−カルボン酸　トリナトリ
ウム塩 ７β−（Ｄ−２−＜４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−４７，８−ジアセトキシ−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド］
−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラゾセフジチ
オメチル−３−七フエム−４−カルボン酸１．０４１　
ｇをエタノール４ｍＬおよび０．５Ｎ炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液１２ｍｔの混合液中に室温撹拌下に加えた
。得られた溶液を４５℃に加温し３０分間撹拌した。反
応液を氷冷し、酪酸エチル２５ｍ１を加えた後、ＩＮ塩
酸を加えてｐＨ２，０に調整した。有機層をとり、水／
エタノール（１０：１）２１ｍｌ＜２回）、水２０ｔＬ
ｌ　（２回）、水／エタノール（１０：　１　）１１ｍ
ｌ（１回）で順次洗浄した。これに酢酸す）　ＩＪウム
２９５”９の水１０ＩＩＩｔ水溶液を加え、水層を分離
した。水層にイソプロ←−ｙノ＜ノールｌＱｍｔ、　ｗ
エタノール３Ｑ　ｍｌを撹拌下に加え、氷冷しＩこ。生
じた沈殿をｒ取し、エタノール、エチルエーテル順次洗
浄後，乾燥して目的物０．　５　４　０　ｓをｉ！）だ
。 赤外線吸収スペクトル（　ｃｒｎ’　＋　ヌジコール）
＝１７５５、　　１６５０．　　　１６０ＯＮＭＲスペ
クトル（δ，ＤＭＳＯーｄ，ーＤ，Ｏ）：３、４４　（
２Ｈ，　ｍ）　　　　　、　４．１６　（ＩＨ，　ｄ，
　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４、１７（２Ｈ，　ｓ）　　　　　、　４．２８（ＩＨ
，　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４、６０　（２Ｈ，　ｓ）　　　　　、　４．８６　（
ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝４．５１１ｚ）。 ５、５４　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．
７２　（ＩＨ，　ｓ）６、８１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
９Ｈｚ）　　、　６．９５　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈ
ｚ）　。 ７、３０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．４
８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　。 ８、８４（ＩＨ，　　Ｓ） 実施例２１ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６．７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド〕ー７ａーメトキシ−３−（１−カルボキシ
メチル−５−テトラゾ９ル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ａ）６．７−ジアセドキシー２−メチ
ル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−プＪル
Ｓ＝ン酸 ６、７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾビラン−３−カルボン酸２．２４９、ジメ
チルホルムアミド３Ｑｒｎｌ，酢酸エチルｌＯｍｌ。 ピリジン２．　３　ｍｌ，無水酢酸２．　３　ｍｔの混
合物を室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル］
ＱＱ＋ｎＪを加え，６Ｎ塩酸および水で洗浄後，無水硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，残漬
，減圧乾燥して目的物１．９３　９を白色品として得た
。 赤外Ｈ　吸収スペクトル（　ｃＩｒＬ−’Ｉ　ヌジョー
ル）：１７８０、　　　１７５０，　　　１７２０．　
　　１６０５ｂ）６．７−ジアセドキシー２−メチル−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボニル
クロライド 上記ａ）で得た６．７−ジア七トキシー２−メチル−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボンｒ１
１１．０ｇ，　　ジメチルホ／Ｌ，ム７ミド０、０４ｍ
ｌ。 塩化チオニル０．５４ｍ１．ベンゼン１００ｎｔの混合
物全１時１１０還流した。反応液を減圧８縮し，残渣１
こｎ−ヘキサンを加えて固化した。固体を１取し，減圧
乾燥して目的物１．０ｇを得た。 赤外緑吸収スペクトル（ｃｍ−’＋　　ヌジョール）：
１７７０、　　　１６５０．　　１６２０ｃ）７β−Ｃ
Ｄ−２−（４−第３級ブトキシカルボニルメトキンフェ
ニル）−２−（Ｐ−メトキシベンジルオキシ力ルポニル
アミノ）アセトアミドＪー７αーメトキシ−３−（１−
カルボキシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３
−セフエムー４ーカルボン酸 リチウムメトキサイド１．１４　９をメタノール２４　
ｍｌに加え，室温で撹拌し，溶解した。ついでテトラヒ
ドロフラン／ジメチルホルムアミド（［１）９０コを加
え，−５５℃に冷却した。これに、実施例７のａ）で得
た化合物４．７１９のテトラヒドロフラン／ジメチルホ
ルムアミド（　１　：　］　）　２４ｒｒｔ溶液を撹拌
下に滴下した。２分後，第３級ブチルハイポクロライド
０．９３Ｉ！Ｉｌを滴下し，同温度で１５分間撹拌し。 酢酸３，　Ｑ　ｍｌを加えた。この溶液に酢酸エチル６
００ゴを加え，０．５Ｈ塩Ｍ　３０Ｑ　ｍｌで洗浄した
。水層を更に酢酸エチル３００ＫＺで抽出し，上記のＰ
ｉｉ：ｍエチル層とあわせた。これを水，飽和食塩水で
洗浄後。 無水硫にマグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
，残渣をクロロホルム３６ｍｌに溶解し，　　ｎ　−へ
キサン／エチルエーテル（　１　：　１　）　６００ｍ
／．中に滴下した。生じた沈殿をｅ取し，ｎ−ヘキサン
／エチルエーテル（１：１）にて洗浄，乾燥して目的物
４，０９を淡黄色粉末として得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃＩｎ−’，　　ヌジョール）
：１７７０、　　　１７００．　　　１６０５Ｎ　Ｍ　
Ｒ　スペクトル（　６　、　ＤＭＳＯ−ｄｅ　）　＋。 １、３９　（３Ｈ，　ｓ）　　　　、　　３，（Ｏ　（
３Ｈ，　ｓ）３、７０　（３Ｈ，　　ｓ）　　　　　　
　、　　４．２１　　（ＩＨ，−ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．４３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．５
８　（２Ｈ，Ｓ）　　、　　　。 ４．９２　　（２Ｈ，ｓ）　　　　　　　、　　４．９
６　（１）Ｌ　　Ｂ）５．１９　（２Ｈ，ｓ）　　　　
　、　　５．２９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ６．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　６−８
５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　７．３
３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．７５　（１１１，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　　９．
３９　（ＩＨ９ｓ）ｄ）７β−しＤ−２−アミノ−２−
（４−カルボキシメトキンフェニル）アセトアミド〕−
７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルホン
酸トリフルオル酢酸塩トリフルオル酢酸／アニソール（
１：　１　）４５．５ｍｌを水冷し、撹拌下、上記Ｃ）
で得た化合物３．５９を加え、同温にて更に３時間撹拌
した。反応液を石油エーテル／エチルエーテル（１：　
１　）２５０ｍｉ中に撹拌下に加えた。生じた沈殿を１
取し１石油エーテル／エチルエーテル（１：１）で洗浄
、乾燥して目的物２．９５９を粉末として得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、ヌジョール）：１７
６０、　　１７００．　　１６６０．　　１６０ＯＮＭ
Ｒスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３４０（３Ｈ，
ｓ）　　　　　、　　４．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
３Ｈｚ）。 ４．３６　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　　
４．６６　　（２Ｈ，ｓ）４．９６　（ＩＨ，ｓ）　　
　　　、　　５．０６　（ＩＨ，ｓ）５．１３　（２）
ｉ、　　Ｓ）　　　　　　　　、　　６．９３　（２Ｈ
，ｄ、　　ＪＪＨｚ）。 ７．４１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）ｅ）　　７β−
ＣＤ−２−１４−カルボキシメトキシフェニル）−２−
１６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１−ペンツビラン−３−カルボキサミド）アセトア
ミド１−７α−メトキシ−３−（１−カルホキジメチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 上記ｄ）で得た化合物１．０３５９　、酢酸エチル３（
Ｊｍｔ。 Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１．５ｍｊに、Ｎ−トリ
メチルシリルアセトアミド１．４３９の酢酸エチル・１
ゴ溶液を加え、　６０分間撹拌した。得られた溶液を５
°Ｃに冷却し、上記ｂ）で得た６、７−ジアセドキシー
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３
−カルボニルクロライド４８４ｍｙを加え。 同温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル３０　ｍ
ｌ。 １Ｎ塩ｆｆｊ３０ｙｌ、メタノール１ゴを加え、撹拌後
。 分液した。酢酸エチル層をＩＮ塩酸、水で順次洗浄した
後、無水硫Ｑｘマグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／仏「俊９６０
　：　４０　：　２　）　ｌこて４￥７製した。目的物
を含む溶出画分をあわせ減圧儂縮した。残渣をテトラヒ
ドロフラン２厄に溶解し、これにエチルエーテルを加え
た。生じた沈殿をＰ取し、エチルエーテルで洗浄、乾燥
してｌ」曲物２９４ｍ９を白色粉末としてｉ；ｌだ。 赤外線吸収スペクトル（ｃｒｎ−’、ヌジョール）：１
７６０、　　１６５０．　　１６２ＯＮＩ〜ＩＲスペク
トル（δ、　Ｄ：ｗＩＳＯｄｅ　）　：２．３０　ｆ、
３Ｈ，ｓ）　　　　、　２．３２　（３Ｈ，Ｓ）２．５
４　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　３．４０　（３Ｈ，５）
３−５６　Ｃ２Ｈ，Ｓ）　　　　、　４．１０　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．２４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．６２
　（２Ｈ，ｓ）４．９９　（１）Ｌ　ｓ）　　　　、　
５．２０　（２Ｈ，ｓ）５．６１　　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　　　　６．８６　　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝３）１ｚ）。 ７．３８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．６８
　（ＩＨ，ｓ）７．８６　（ＩＨ，ｓ）　　　　　、　
　９．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ：＋。 ９．５８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 実施例２２ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，１−ジアセトキン−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンツ゛ピランー３−カルボキサミド）
アセトアミド（］−３−（１−カルボキンメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボ
ン酸 ７β−ＩＤ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
ンフェニル）アセトアミドＪ−３−（１−カルボキシメ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸トリフルオル酢酌塩０．２７７９．酢酸
エチル１０ｍｔ、Ｎ、Ｎ−ジメチルア七ドアミド０．４
ａのｉ昆合物に、室温にて。 Ｎ−トリメチルノリルアセトアミド０．４０９の酢酸エ
チル０．５　＝を溶ン１支を加え６０分間撹拌した。得
られた溶液を５℃に冷１ｌＩＬ、　４；、１拌下、６，
７−ジアセドキンー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド０．１３５
ｓを加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル１０１１７ｔ′、　　ＩＮ塩ｒ’１１５ｄ、メタ／
　−ルＱ、　５　ｆｎｔを加え撹拌した。分液し、酢酸
エチル層をＩＮ塩酸。 水で順次洗浄し、無水硫酸マグネンウムを加えて乾燥し
た。溶液を濃縮し、析出した結晶に酢酸エチル／エチル
エーテル（２：１）を加えてｔ取した。これを酢酸エチ
ル／エチルエーテル（２：１）にて洗浄、乾燥して目的
物１９０１”＆を淡黄結晶として得た。 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ　−’Ｈヌジョール）：１
７Ｃ＋０．　　１７２０．１６５０．１６１ＯＮＭＲス
ペクトル（δ、Ｄλ４８０−ｄ、　）　：２．３１　（
３Ｈ，ｓ）　　　　、　２．３３　（３Ｈ，ｓ）２．５
６　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　３．５４　（２Ｈ，ｍ）
４．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．４２
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．６３　（２Ｈ，ｓ）　　　　、　４．９６　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．２７　（２）１．　ｓ）　　　　、　５．６０〜５
．７７　（２Ｈ，ｍ）。 ６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．３６
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．６９　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　　７．８９　（Ｉ
Ｈ，ｓ＞９３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）、　　９
．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２’、！実施例２３ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（７，８−ジアセトキシ−２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミドＪ−３−（１−カルボキシメチル−５−テト
ラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン酸 ７β−［Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキンメトキ
シフェニル）アセトアミド］−３−（１−力ルボキシメ
チル−５−テトラゾリル〕チオメチルー３−セフェム−
４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩０．４８６９と７．
８−ジアセトキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド０．２３７
９を実施例２２と同様に反応させ目的物３１６ｍｙを得
た。 赤外線吸収スペクトル（閏−“、スジ−１−ル＋　：１
７０５、　　１６５５．　　１６３５．　　１６１ＯＮ
ｒ〜４Ｒスペクトル（δ、　ＤｋｉＳＯｄｏ　）　”２
．３５　（３ｔｌ、　　ｓ）　　　　　、　　２．４２
　（３Ｈ，Ｓ）２．５３　（３Ｈ，ｓ）　　　　　、　
　３．５６　（２）Ｌ　　ｍ）４、ＩＣ（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１
３Ｈｚ）。 ４．６４　（２Ｈ，ｓ＞　　　　　、　　４．９５　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。 ５．２８　（２ｉ１．　　ｓ）　　　　　、　　５．６
２〜５．７８　（２Ｈ，ｍ）　　。 ６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．２８
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。 ７．３１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．９７
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。 ９．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２’）、　　９．４
４　＜ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２４ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキンメトキンフェニル）
−２−１７，８−シア七トキンー２−メチルー４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３〜カルボキサミド）ア
セトアミド」−７α−メトキシ−３−１１−カルボキシ
メチル−５−テトラゾリルシンチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸７β−しＤ−２−アミノ−２−（４
−カルボキシメトキシフェニル）アセトアミド〕−７α
−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−テトラ
ゾリル）チオメチル−３−−ｔ−フェムー４−カルボン
酸トリフルオル酢酸塩０．５０６９と７．８−ジアセト
キシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボニルクロライドｏ２３７９を実１企例２
１と同様にして反応させ、目的物１４３ｍ９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｉ−’、　　ヌジョール）＝
１７６０、　　１６５０．　　１６０５Ｎ八１Ｒスペク
トル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．３４　（３Ｈ，ｓ）
　　　　、　２．４２　（３Ｈ，ｓ）２．５１　（３Ｈ
，ｓ）　　　　、　３．５２　（２Ｈ，ｓ）４．０８　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．４６　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）。 ４．６３　（２Ｈ，ｓ）　　　　、　４．９９　（ＩＨ
，５ｏ１５．２４　（２Ｈ，ｓ）　　　　、　５．６１
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　。 ６．８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）　、　７．３９
１’：４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．９５　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．３０
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８１（ｚ）　。 ９．５８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） 実施例２５ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド」−
７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸トリナトリウム塩 ７β−１Ｄ−２−（４−カルボキンメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジアセドキンー２−メチル−４−第４
゛−ソー４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
）アセトアミドローフα−メトキシ−３−（１−カルボ
キンメチル−５−テトラゾリルシンチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボンｍ　２７４　ｒｎｙを０．５　Ｎ
炭酸水素ナトリウム水溶％　３　ｍｌおよびエタノール
Ｑ、　７　ｍｉの混合液に溶解し、４５°Ｃで６０分間
撹拌した。反応液を水冷後、酢酸エチル１０献を加えて
撹拌した。これにＩＮ塩酸を加えてｐ）（２，０とした
。酢酸エチル色をとり、これに夕景のエタノールを加え
た後、水洗し、ｆ過した。１液に０．３Ｎ酢酸す）　Ｉ
Ｊウム水水溶液３ｍ合加え撹拌した。水層をとり、これ
に撹拌下にエタノールを加え、生じた沈殿を１取した。 これをエタノール。 エチルエーテルで洗浄後、乾燥して目的物１２３１ｎ９
を淡黄粉末として得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　　スジ。１−ルノ
：１７５５、　　１６５０．　　１６１ＯＮＭＲスペク
トル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄ、、０）　：２．５８
　（３Ｈ，ｓ）　　、　　　　３．４０　（３Ｈ，ｓ）
４．２２　（４Ｈ，Ｓ）　　、　　　　４．６１　（２
Ｈ，ｓ）４．８７　　（ＩＨ，ｓ）　　　、　　　　　
　　５．６２　　（ＩＨ，ｓ）６．６９　（ＩＨ，ｓ）
　　、　　　　６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）
。 ７．１８　（ＩＨ，ｓ）　　、　　　　７．３４　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）溶解度（２５℃の蒸留水に対し
）：３０％以上実施例２Ｇ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトギンフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキンー２−メチル−４−オキ
ソ−４）ｉ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミドｌ−３−（Ｊ−カルボキシメチル−５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン
酸　トリナトリウム塩７β−１Ｄ−２−（４−カルボキ
ンメトキシフェニル）−２−（６，７−ジアセドキシー
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボキサミドンア七ドアミドＪ−３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
エムー４−カルボン酸１６８〜を実施例２５と同様に加
水分解して目的物５　ｎ、ｙを得た。 得られた化合物の赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペク
トルは実施例１５の化合物のそれと一致した。 実施例２７ ７β−［−Ｄ−２−（４−カルボキンメトキシフェニル
）−２７（７，８−ジヒドロキン−２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミドｊ−３−（１−カルボ牛ジメチルー５−テ
トラゾリル）チオメチル−３−セフエムー４−カルボン
酸　トリナトリウム塩７β−［Ｄ−２−（４−カルボキ
ンメトキシフェニル）−２−（７，８−ジアセトキシ−
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボキサミド）アセトアミドｊ−３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２６４Ｌ１９を実施例２５と同様
にして加水分解し、目的物１２２＃Ｉｙ’を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　ヌジ：Ｉ−ル）：
１７Ｅ１５．　　１６４５．　　１６０ＯＮＭＲスペク
トル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄ、Ｏ）：２．６２　（３
Ｈ，ｓ）　　　　、　３．４０　（２Ｈ，ｍ）４．１２
　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞、　　４．２８　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ４．３６　ｔ、２Ｈ，ｓ）　　　　、　４．６２　（２
Ｈ，ｓ）４．９５　　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　
５．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．６０　（ＬＨ，Ｓ）　　　　、　６．８２　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝ＢＨｚ）　。 ６−９６　ＣＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７−３４
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）　。 ７．４３　＜１）（、ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２８ ７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキノフＪ。 ニル）−２−（７，８−ジヒドロキシ−２〜メチル−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミ
ド）アセトアミド）　−７ａ−メトキシ−３−（１−カ
ルボキンメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ト　リ　す　ト　リ　ラム塩 ７β〜［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（’７．８−シア七トキシー２−メチル−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミドＪ−７α−メトキノ−３−（１−カルボキ
ンメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１１９１”９を実施例２５と同様に
して加水分解し、目的物３０１：４９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｒｎ−’、　ヌジョール）：
１７６０、　　１６５０．　　１６０ＯＮＭＲスペクト
ル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄ２０）　：２．５９　（
３Ｈ，ｓ）　　　　、　３．４０　（３Ｈ，ｓ）４．１
７　＜４１１．　ｍ）　　　　、　４−６０　（２Ｈ，
５）４−８８　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　５．６３　（
ＩＨ，ｓ）６．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｉ−ｈ）、
　６−８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．３４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３５　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例２９ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
〜２−（６，７−シヒドロキ７〜２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド９ア
セトアミドＪ−３−アセトキシメチル−３〜セフェム−
４−カルボン酸ジナトリウム塩 −Ｉｌｌ）　　７β−：Ｄ−２−＜４−カルボキシメト
キシフェニル）−２−＋６．７−ジア七トキシ−２−メ
チル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル
ボキサミド）アセトアミドＪ−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−「Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミド１−３−アセトキシメチル−
３−セフエムー４−カルホン酸トリフルオル酢酸塩５０
０ｒｎ９をテトラヒドロフラン２５ｍ１に懸濁させ、氷
冷した。これにＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド１．１５ｍｔを加えて撹拌後、６．７−ジアセ
ドキシー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−３−カルボニルクロライド２８５１１１りを加え
、水冷下、２時１？ｊ　５０分撹拌した。反応液に酢酸
エチル３００＋＋＋ｚ’を加え。 ＩＮ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト
リウムを加えて※２燥した。溶液をパ圧心縮し、これに
エチルエーテル２００ｍ１を商工した。生じた沈殿をｔ
Ｊ＋ｚ、乾燥し、　ｆＪ的曲物０２　Ｌｄ９　ヲ得た。 ｂ゛１７β−ＪＤ２（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（（５，７−シヒドロキシー２−メチル−４−
τ千ソー４Ｈ−１−ベンゾピランー３−カルボキサミド
）アセトアミド」−３−アセトキノメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジナトリウム塩 上記ａ）で得た化合物１００ワに、０．５Ｎ炭酸水素ナ
トリウム水溶液１．０’；Ｔｌ、エタノール０．４５！
ｒｄ−を加え、４５℃にて３０分間撹拌した。反応液に
酢酸エチル３０ｍ１’、１Ｎ塩酸１５ｖｊを加え撹拌し
た。酢酸エチル層をとり、これを水、飽和食塩水、水で
順次洗浄した。これに酢酸す）　ＩＪウム２１〜の水Ｑ
、３　ｍＬ水溶液を加え撹拌した。水石をとり、これに
エタノール７ｒｐ（を滴下した。生じた沈殿をｔ−′取
、乾燥し。 目的！１勿３０）・７９をｊ；ｌた。 赤外線吸収スペクトル輸１１．ヌジョールン：１６００
、　　１６２０．　　１６５０．　　１７５ＯＮｋｌＲ
スペクトル（δ、　ＤＮｉｓｏ−ｄ＊−Ｄ、Ｏ）：１．
９９　（３Ｈ，ｓ、）、、、　　　、　２．６０　（３
Ｈ，ｓ）３．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ”１８Ｈｚ、）、
　３．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。 ４．７５　（２Ｈ，Ｓ）　、　　　４．８２　（２１１
，ｄｄ、Ｊ＝１３．５）１ｚ、２３）１ｚ）。 ４．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５２　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２）　。 ５．６３　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　６．５７　（ＩＨ
，ｓ）６．７７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ？８．５１−１融７
．１６　（ＩＨ，ｓ）７．３０　（２）Ｌ　ｄ、　Ｊ＝
８．５Ｈｚ）実施例３０ ７β−１１）−２−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−２−（６，７−シヒドロキシー４−オ十ソー４Ｈ−
１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）アセトアミド
Ｊ−７０−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４〜カル
ボｌ酸　トリナトリウム塩７β−ＬＤ−２−アミノ−２
−（４−カルボキシメトキシフェニル）アセトアミトコ
ー７α−メトキシ−３−（１−カルボキンメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸　トリフルオル酢酸塩１９１１ｊｆ、　Ｎ、０−ビ
ス（トリメチルシリル）ア七ドアミド２６１．ｃＬｅ、
　ＷＦＨエチル１５ｍ１を２０分間撹拌し、６．７−シ
ヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボニルクロライド６０ｖｙを加えた。１時間撹拌
後。 ＩＮ塩ｒＴ１１０ｍｔを加え、ついで酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水ついて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣に
エチルエーテルを加えて固化し、固体を１取した。これ
をシリカゲルのカラムクロマトクラフィー（溶媒：クロ
ロホルム／メタノール／情酸８０：１０：１）にて精製
した。ｊｑられた固体４０ｍ９にＮ［ナトリウム１４〜
．メタノール２ｍｔを加え、不溶物を１去した。ｆ液を
減圧濃縮し、エタノールを加えた。生じた沈殿をη４取
し、エチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物５０すを得
た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、ヌジョール）：１７
６０、　　１６６０．　　１６０ＯＮ　ＮＩ　Ｒスペク
トνしくδ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．４０　（３Ｈ，ｓ
）　　、　　　　４．２８　（２Ｈ，５）４−６０　（
２Ｈ，ｓ）　　、　　　　４．８５　（ＩＨ，ｓ）６．
２８　（ＩＨ，ｓ）　　、　　　　６．８０　（２）１
．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．０３　（ＩＨ，ｓ）　　、　　　　７．３５　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ８．５８　（ＩＨ，ｓ）　　。 実施例３１ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキノフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ペンゾピンンー３−カルボキサミド）アセトアミトコ
−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ａ）７β−ｒＤ−２−（Ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−［４−（Ｐ
　−メトキシベンジルオキシカルボニルメトキシ）フェ
ニル〕アセトアミド」−７α−メトキシ−３−７セトキ
シメチルー３へセフェム−４−カルボン酸 ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフランの混ＰＡ（
１：　１　）２５ｒｒ＋ｉに５５９０水素化ナトリウム
３４９と１９を加えて一７８゛Ｃで撹拌した。同温度で
７β−（Ｄ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（
Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノンア七ド
アミド」−７ａ−メトキシ−３−アセトキシメチル−３
−セフエムー４−カルボン酸２．４６９のジメチルポル
ムアミド−テトラヒドロフラン（１：１）２５ｍ（溶液
を２０分かけて滴下し９滴下終了後冷却浴を水浴に変え
た。１時間後に、０℃でＰ−メトキシベンノルブロモア
セテート１．０３６　ｇのテトラヒドロフラン３ｒ、を
溶ｌｆｋを５分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。反
応液に酢酸エチル１５Ｑ＝Ｌを加え、０５Ｎ塩酸ＩＱＱ
ｍｔ、水１００ｍ（（３回）、飽和食塩水５０九で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロポルム−メタノール−６辷酸、　　９．５　：　０．
８　：　０．２　）でオ？ｉ製し、目的物の固体１．１
１４９を得た。 赤外線吸収スペクトル（１−’ｌ　　ヌジ・Ｊ−ル）：
１７７０、　　１６６０〜１７３０．　　１４３０ＯＮ
　ｈｌ　Ｒｘ　ヘ９　）　ル（Ｂ、　ＤｋｉＳＯ−ｄａ
　　ｐ、ｏ　）　＝１．９８　（３Ｈ，Ｓ）　　　　、
　３．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１９Ｈｚ）。 ３．３４　（３Ｈ，Ｓ）　　　　、　３．７１　（６Ｈ
，Ｓ）４．５７　（１ｆＬ　ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　
４．７４　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．８６　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１９Ｈｚ）、　４．９２　（２Ｈ，ｓ）５．０３
　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　５．０７　（２Ｈ，ｓ＞５
．２９　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　６．７〜６．９５　
（６Ｈ，ｍ）　　。 ７．１〜７．４５　（６Ｈ，ｒｒｒ） ｂ）７β−ＩＤ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメ
トキシフェニル）アセトアミドＪ−７α−メ］・キシ−
３−アセトキシメチル−３−セフエムー４−カルボン酸
　トリフルオル酢酸塩 トリフルオル酢ｒｉ２／アニソール（２，５：１）６ｍ
ｔ’を水浴で冷却し、これに上記ａ）で得た化合物６０
０ｒ９を撹拌下に加え、さらに２時間３０分撹拌した。 反応液にエチルエーテル／ｎ−へキサン（１：　１　）
　ｅｒｏｍｉを加えた。生じた沈りをＮＪ取し、エチル
エーテルで洗浄し、乾燥して目的物４４０”９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｆｆ１−’　、　　ヌジョール
ン：１７７０、　　１６７０〜１７２０．　　１６０Ｏ
ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：１．９９　
（３Ｈ，Ｓ）　　　　　、３．４２　（３Ｈ，ｓ）４．
５７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．６６　（２
Ｈ，５）４−８８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、４
．９５　（ＩＨ，ｓ）５．１５　（ＩＨ，Ｓ）　　　　
　、６．９２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ７．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｃ）　　７
β−ｆ’Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−ジヒドロキシ−４＝オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミドラアセトアミド）
−７ｃｚ−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 上記ｂ）で得た化合物３７４呼をテトラヒドロフラン１
５ｍｔ中に懸濁させ、０℃にてＮ、Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド５９３ｄを加え、さらに１５分
間撹拌した。これに６．７−シヒドロキシー４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド
１４４ｍ９を加え、０℃で２時間撹拌した。以後、実施
例３０と同様に処理し、目的物２５０ｍ９を得た。 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−’、　ヌジコール）：１
７７０、　１６９０〜１６２０．　１６５０．　１６０
ＯＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄう）：２．０
０　（３Ｈ，ｓ）　　　　、　　３．４１　（３Ｈ，ｓ
）４．６６　（２Ｈ，ｓ）　　　　、　５．０９　（Ｉ
Ｈ，ｓ）５．７３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６
．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。 ６．９９　（ＬＨ，Ｓ）　　　　、　７．４１　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ’）。 ７．４１　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　８．８６　（ＩＨ
，ｓ）９．７０　（ＩＨ，ｓ）　　　　、　１０．２１
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）次に本発明化合物の抗菌
力および尿中排泄率を示す。 （１）抗菌力（Ｉｖｌ　Ｉ　Ｃ） （２）　　尿中排泄率 ＩＣＲ系雄系中マウス重２０〜３０ｇ）を用い、化合物
をＭ／１５リンＭ緩衝液（ｐＨ７，ＯＪに溶解し、２０
ｍ９　／ｈ９を皮下投与した。投与後６時間までの尿を
採取シ、シュードモナス・アエルギノーザを検定日とす
るパイオア・７セイ（アガーウェル法）により尿中０度
をＪ！’Ｉ定した。これより排泄Ｊａをもとめ。 投与りに対する排泄呈の０１合を算出して排泄率とした
。 茨城県新治郡桜村下広岡６７０−６ 手続補正書 昭和５８年１２月よ１日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２１７７２６号 ２、発明の名称 ７−カルボキシメトキシフェニルアセトアミド−３−セ
フエム誘導体、その製造方法およびそれからなる抗菌剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　東京都文京区小石川４丁目６番１０号５、補正
の内容 １１）町か１古第１２頁第１０行〜１１行の「スルフォ
ニルメチル、・・・・・・・・スルフォニルアルキル基
」ヲ「スルホメチル、スルホエチルナトのスルホアルキ
ル基」と訂正する。 （２）明細書第５５頁下から第３行のｒ５．０３（ＩＨ
。 ｄ、　Ｊ＝１２Ｈ２）Ｊを１５．０３（Ｉ　Ｈ，ｄ　、
　Ｊ＝５Ｈｚ）と訂正する。 （３）明ｉＪ！ｌ吉第７２頁第１２行の「３．８ｍｇ　
Ｊをｒ３．８ｒｊと訂正する。 （４）明細書第７２頁第１７行の「２．６６８＋＋＋ｇ
　Ｊを［２，６６８ｇＪと訂正する。 （５）明細書第１２０頁第３行の「実施例３０と同様−
１を［実施例１のｅ）と同様」と訂正する。 （６）明細書第１２０頁第１３行の次に下記文章を挿入
します。 「 実施例３２ ７β−ｒＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４１（−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド３　７ａ−メトキシ−３−アセトキシメチ
ルー３−セフェム−４−カルボン酸 ３）　　７β−（Ｄ−２−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２−（４−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルメトキン）フェニル〕アセトアミ
ド〕−７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジメチルホルムアミド−テトラヒドロフランの１昆ｉ’
ｉＨ１：　］）２５１ｒ、Ｌに５５ろ水系化ナトリウム
３４９ｍμをＷｌえて−７８でで撹拌した。同温度で７
β−二〇−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトア
ミド）−７ａ−メトキン−３−アセトキ／メチル−３−
セフエムー４−カルボン酸２．４６９のジメチルホルム
アミド−テトラヒドロフランメトキシベンジルブロモア
セテート１．０３６９のテトラヒドロフラン３ｖＬｌ溶
液を５分かけて滴下し。 室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル１５０ｖｒＬ
を加え、　０．５Ｎ塩酸１００ｍ１．水１００ｍＬ（３
回）、飽和食塩水５０ｍ１で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残消をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
−（ｋ酸、　９．５：　０．８：　０．２）で精製し、
目的物の固体１．１１４ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’、　　スジ３−ル）：
１７７０、１６ＧＯ〜１７３０．１６０ＯＮｋｉＲｙ、
　ヘクトル（ｂ　、　ＤＭＳＯｄｓ−Ｄ２０；ｌ：１．
９８（３Ｈ，ｓ）、　３．１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１９
Ｈｚ）。 ３．３４　（３Ｈ，ｓ）、　３．７１　（６Ｈ，ｓ）。 ４．５７４：ＬＨ，ｄ＋、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．７
４　（２Ｈ，ｂｒ、　Ｓ＞。 ４．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１９Ｈｚ）、　４．９２（
２Ｈ，ｓ）。 ５．０３　（ＩＨ，ｓ）、　５．０７　（２１１，ｓ）
。 ５．２９　（ＩＨ，ｓ）、　６．７〜６．９５　（６Ｈ
，ｍ）。 ７．１〜７．４５　（６Ｈ，ｍ） ｂ）７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキンメ
トキシフェニル）アセトアミド〕−７α−メトキン−３
−アセトキシメチル−３−セフェム４−４カルボン酸ト
リフルオル酢酸塩 トリフルオル酢酸／アニソール（２，５：１）　６１１
１１を水浴で冷却し、これに上記ａ）で得た化合物６０
０ｍｇを（ｊｌｌ上下ｊ）Ｈｌえ、さらに２時間３０分
撹拌した。反応液にエチルエーテル／ｎ−ヘキサンＣ１
：　１）　６０ｔｒ、ｌを加えた。生じた沈澱をｌ゛取
し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して［］１的物４４
０ｍｇを？！ｌた。 赤外線吸収スペクトル（α−″、ヌジョール）：１７７
０、１６７０〜１７２０．１６０ＯＮＭＲスペクトル（
δ、　ＤＭＳＯ−ｄａ’）　：１．９９（３Ｈ，ｓ）、
　３．４２（３Ｈ，ｓ）。 ４．５７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．６６
（２８，ｓ）。 ４．８８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．９５（
ＩＨ，ｓ）。 ５．１’５　（ＩＨ，ｓ）、　６．９２　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ７．４２　（ＩＨ，ｄ、　ＪＪ、５１１ｚ）Ｃ）７β−
ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−
（６，７−ジアセドキシー２−メチル−４−オキソ−４
Ｈ−１ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ
ド〕−７ａ−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 上記ｂ）の化合物５．２ｇ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド８．２＋ｎＬおよびテトラヒドロ
フラン２００　ｍＬの混合物を１０分間撹拌後、６゜７
−ジアセドキシー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボニルクロライド２．６９　、
を加えた。】時間ｆｊ７拌後、３Ｎ塩酸を加えて溶液を
酸性とし、酢酸エチル４００　ｍＬで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後。 無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、残渣を酢酸エチルに溶解し、これをエチルエーテル４
００ｒｎｌ中に加えた。生じた沈＆を１取し、乾燥して
目的物６．１ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−“、スジ９−ル）：１７
７０、１６９０〜１７６０．１６５０．１６２ＯＮＭＲ
スペクトル（ａ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：２．００（３Ｈ，
ｓ）、　　２．３２（３Ｈ，ｓ）。 ２．３４（３Ｈ，ｓ）、　　２．５７（３Ｈ，ｓ）。 ３．４４（３Ｈ，ｓ）、　　４．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ）。 ４．６６　Ｃ２Ｈ，ｓ）、　　４．９０１’ｌＨ，ｄ、
　　Ｊ＝１２Ｈｚ）。 ５．１０（ＩＨ，ｓ）、　　５．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈ２）。 ６．８８　（２ＪＴ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．４
１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ’）。 ７．７’ｌ　（ＩＨ，ｓ）、　　７．９１　（ＩＨ，ｓ
）。 ９．３９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．６６（Ｉ
Ｈ，Ｓ）ｄ）　　７Ｇ−ＣＤ−２−（４−カルボキシメ
トキシツユニル）　−’２−　（６，７−ジヒト′ロキ
シー２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−カルボキサミド）アセトアミド〕−７α−メト牛
シー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 上記Ｃ）で得た化合物６．１ｇをエタノール゛ｏｏｒｒ
ＬＬ中に懸濁し、　０．５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液
６゜ａＬを加えて、４０°Ｃで１時間３０分（ｉ２拌し
た。反応液をＩＮ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエ
チルエーテルを加えて固化し。 Ｐ取して目的物３．２８９を得た。 赤外線吸収スペクトル（ロー″、７．・−ル゛）二１７
７０、１７５０．１７０５．１６２ＯＮＭＲスペクトル
（δ、ＤＭＳｏ−ｄ、’）：２．０１（３Ｈ，ｓ’）、
　２．５９（３Ｈ，ｓ）。 ３．４３（３Ｈ，Ｓ＞、　４．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１２Ｈｚ）。 ４．６６（２Ｈ，ｓ’）、　４．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１２Ｈｚ）。 ５．０９（ＩＨ，ｓ’ｌ、　５．６６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）。 ６．８８（ＬＨ，ｓ’ｌ、　６．９３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）。 ７．３１　（ＬＨ，ｓ’、　７．４０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例 ７β−ｒＤ−２−（４−カルボキンメトキシフェニル）
−２−（０，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド」−７ａ−メトキシ−３−アセトキシメチル
−３−七フ□ム〜４−カルボン酸ノナトリウム塩 実施例３２で得た化合物３．２８ｇ１．酢酸す）　ＩＪ
ウム９１４Ｉ＋Ｉｇに水９．８ｍｌを加え、撹拌溶解し
た。溶液じ にメタノール２０　ｍｌを加え、これをインプロゲルア
ルコール２００ＴＩＬＬ中に加えた。生じた沈ｌフを１
取、イソプロピルアルコール、エチルエーテルで洗浄し
て（１的物３．１２ｇを待た。 赤外線吸収スペクトル（σ−１，ヌジョール）＝１７５
０、１６１０〜１６５Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：１．９８（
３Ｈ，ｓ）、　２．５９Ｃ３Ｈ，ｓ）。 ２．９７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｉ（ｚ）、　３．４
１　（３Ｈ，ｓ’）。 ３．４４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　４．２６（
２Ｈ，ｓ）。 ４．９０　（ＩＨ，ｓ）、　５．６５　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）。 ６．７１　（ＩＨ，ｓ）、　６．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）。 ７．１７（ＩＨ，ｓ）、　　７．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ二
８Ｈｚ）実施例３４ ７β〜（Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミド〕
−７α−メトキシ−３−アセトキンメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジナトリウム塩 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−ア
セト牛ジメチルー３−セフェム−４−カルボン酸トリフ
ルオル酢酸塩１．９００ｇをテトラヒドロ７ラン９５耐
に懸勾さぜ、氷冷した。 これにＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
３．７７　ｍｌを加えて撹拌後、６．７−シヒドロキシ
ー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３一カルポニ
ルクロライド８０６ｎ＋を加え、０℃で２時間】０分担
ｔ１２シた。反応液に酢酸エチル５００ｍ１を加え、Ｉ
Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。 これに酢酸ナトリウム水溶液（５５０■／１５．２＋ｎ
ｊ）を加え、水層をとった。水層にエタノール７０　ｍ
Ｌ　。 インプロパツール７０　ｍｌを加えた。生じた沈澱を１
取し、イソプロパツール、エチルエーテルで洗浄して目
的物１．４１２ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（α−°、ヌジョール）：１７５
５、１７２０．１６５０．１５９５ＮＭＲｘ　ヘクｌ−
ル（Ｊ　、　ＤＭＳＯ−ｄｏ−Ｄ、０）　：１．９０（
３Ｈ，ｓ）、　　　２．９７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１８
Ｈｚ）。 ３．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．４１　
（３Ｈ，ｓ）。 ４．２０（２Ｈ，ｓ）、　４．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１３．５！Ｉｚ）。 ４．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ：１３．５Ｈｚ’ｌ、　４．
９０（：ＩＨ，ｓ）。 ５．７０（ＩＨ，Ｓ＞、　６．６０（ＩＨ，ｓ）。 ６．８３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ’）、　７．
２２　（１）（、ｓ）。 ７．３（３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ）、　８−
７１　（ＩＨ，ｓ’）。 実施例３５ ７β−’Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー１−エチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）
ア七ドアミド］−３−アセトキンメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジナトリウム塩 ａ）　　７β−（Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフ
ェニル）−２−（６，７−ジア七トキシー１−エチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキ
サミド）アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−ア七トキ／メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩５，
２６９　、　Ｎ、　Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミＩ−’　８．３ｍＬ、テトラヒドロフラン２００
ｒ：ｒｔを２０分間撹拌（り、これに６．７−ジアセド
キシー１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボニルクロライド２．７ｇを加え、２時
間（ｊＬ拝した。反応液に水３００ｒｎＬ、酢酸エチ／
ｌ／　４００ｒＬＬを加え、生じた沈Ｊをｔ４去した。 有桜層をとり、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した。 溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを加えて固化し　
ｉ５取して目的物３．０１ｇを？ηた。 赤外緑吸収スペクトルＣＣｍ−’、　　スジ９−ル）：
１７００〜１７８０．１６００ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：１−３８（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ：ｌ、　２．００（３Ｈ，ｓ）
。 ２．３３（３Ｈ，ｓ’）、　　２．３５（３Ｈ，ｓ）。 ３．３３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２１Ｈｚ）、　３．５８（
ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝２１Ｈｚ）。 ４．１〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、　４．６２（２Ｈ，ｓ
）。 ４．６３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．９７（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）。 ５．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ；）、　５．６〜５
．９（２Ｈ，ｍ）。 ６．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ’ｌ、　　７．３
４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＢＨｚ）。 ７．９０（ｌ）（、ｓ）、　８．１６（ＩＨ，ｓ）。 ８．８２　（ＩＨ，ｓ） ｂ′）７β−（Ｄ２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）〜２−（６，７−ジヒドロキ／−］−］エチルー１
，４−ジヒドロー４−オキソキノリン３−カルボキサミ
ド）アセトアミド〕−３−アセトキンメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 上記ａ）で得た化合物２．９１ｇ、炭酸水素ナトリウム
１．１９ｇ、水２５　ｒｎＬおよびエタノール５０　ｍ
Ｌを４０℃で１時間１５分７３を拌した。反応液を希塩
酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
、飽和食塩水で洗浄した後、無水硅酸マグネ／ラムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを
加え固化し、を取して目的物２．１４６９を得た。 赤外線吸収スペク］・ルＣｃｍ−’、　スジ９−ル）：
１７６０、１７００．１６５０．１６００ｃ）　　７β
−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）−２
−（６，７−ジヒドロキシ−１−エチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ牛すミト゛）ア
七ドアミド゛〕−３−アセトキンメチル−３−セフエム
＝４−カルボン酸ジナトリウム塩 上記ｂ）で得た化合物２．１４６ｇ、　ｆｉｌ′０ナト
リ・クム５９４　、ｇを水１４．ｌに撹拌溶解後、エタ
ノール１４０ｍ１を加えた。生じた沈澱を１取し、エチ
ルエーテルで洗浄し、乾燥して［１的物２．２ｇを得た
。 赤外線吸収スペクトル（α−１，ヌジョール）：１７５
０、１６３０．１６０Ｏ ＮＭＲスヘ９　）　ル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄ、Ｏ
）　：１．３６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．１
２（Ｈ（、ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）。 ３．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　４．１７
（２Ｈ，ｓ）。 ４．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０１１ｚ）、　　４．
８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。 ４．９２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１０）１ｚ）、　　　５
．５３（ＨＬ　　ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）。 ５．７４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　６．７
９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８）（ｚ）。 ７．０３（Ｔ）（、ｓ）、　　？、３０（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）。 ７．６０　（ＩＨ，ｓ）　、　　８．５４　（Ｈ（、ｓ
）実施例３６ ７β−〔Ｄ　　２　　［６，７−ビス（エトキシ力ルポ
ニルオキン）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ〜１−ベ
ンゾビラン−３−カルボキサミドコア七ドアミドニー３
−アセトキンメチルー３−セフェム−４−カルボン酸 ７“β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボ牛ジメト
キシフェニル〕アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩１
．１８７９を、水冷下、テトラヒドロフラン２４　ｍｌ
とＮ、Ｏ−ビス（トリノチルシリル）アセトアミド１．
９８ｍ１の混液中に加え、撹拌溶解した。 ６．７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキソ−４８
−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸４７２■とテトラ
ヒドロフラン２０　ｒｒ、ｌの？昆合物を食塩−氷浴で
冷却し、撹拌下にトリエチルアミン８７８μｌ、Ｊつい
でクロル蟻酸エチル６００μｌを加えた。 これに上記で得た溶液を加え２０分間反応させた。 反応液に０．４Ｎ塩酸５０　ｍｌを加えた後、ｆｉ′￥
酸エチル１５０ｍＬで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒を留去した
。残存にエチルエーテルを加えて固化し、！１的物１．
１４５９を得た。 赤外線吸収スペクトル（Ｃ７ｎ−’、ヌジョール）：１
７６０、１７３０．１６４０．１６１ＯＮＭＲスペクト
ル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：１．２９ｒ６Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、　２．００（３Ｈ，ｓ）。 ２．５７（３Ｈ，ｓ）、　４．２７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ）。 ４．２９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．６３
（２Ｈ，ｓ’）。 ４．６３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　４．９５（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌｌＨｚ）。 ４．９９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６〜５．
８（２Ｈ，ｍ）。 ６．８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３７（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。 ７．８８（ＩＨ，ｓ）、　　８．０５（ＩＨ，ｓ）実施
例３７ ７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２〜（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ペンゾビラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド）−３−アセトキンメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　ジナトリウム塩 実施例３６で得た化合物９４４ｍｒ）、炭酸水素ナトＩ
Ｊウム３７７ｒ：ｇ、水８．ＢｍＬおよびエタノール４
．４ｒｈＬの混合物を４５℃〜５０°Ｃに加熱し、１時
間３０分撹拌した。反応液に０．５Ｎ塩酸１２ｍ１を加
えた後、酢酸エチル５０ｎＬで抽出した。抽出液を１５
％のメタノールを含む水で洗浄した。 有機層にＭナトリウム引◇ｌ＋１９を含む水２．５＊Ｌ
を加えて抽出した。この水層にイソプロピルアルコール
３５　ｒｎＬ　ヲ加え、析出する固体を１取し、エタノ
ールついでエチルエーテルで洗浄し、目的物５９０ｍｇ
を得た。 得られた化合物の赤外線吸収スペクトルおよびＮＭＲス
ペクトルの測定値は実施例２９で得られた化合物のそれ
と一致した。 実施例３８ ７β〜ｒＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸　ジナトリウム塩 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−カルボキシメトキ
ンフェニル〕アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩１．
１８７９を、水冷下、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド１．９８ｍ１を含むアセトニトリル２４
　ｍＬに溶解した。 ６．７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキ７−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸４７２．９とアセ
トニトリル２０ｒｐ、Ｌとの混合物を食塩−氷浴で冷却
し、撹拌下にトリエチルアミン８７８μＬ。 ついでクロル蟻酸エチル６０μＬを加えた。これに上記
で得た溶液を加え２０分間反応させた。反応液に０．４
Ｎ塩酸５０ｒｎＬを加えた後、酢酸エチル１２０＋ｎＬ
で抽出した。抽出、−ｋを水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム６７２号を含む水２４
ｍＬ、ついで水６ｍｌで抽出した。水層をあわせ、酢酸
エチルで洗浄した後、５０’（の油浴で１時ｒｉｉＪ　
２０分加いした。冷却後１反応液に醇ｒ賛〆 エチル８０ｒａｌ、ＩＮ塩酸１０−およびｌタノール１
０ａｌを加えてよく振とうし、酢酸エチル層を分取した
。酢酸エチル層を水？；シシた後、酢酸ナトリウム３４
５ｒｇを含む水３ｔｄで（（ｊ１出した。この水層にイ
ンプロパツール３０　ｍｌを加え、生ずる沈？’２をυ
″取し、エタノールついでエチルエーテルで＜５ｕ７γ
；し＋　　１１　ｒＩＪ物５５２　ｖｇをｉ？Ｊた。 得られた化合９′７Ｊの赤外線吸収スペクトルおよびＮ
！、ＩＲスペクトルの、１！ｉ定値は実ｈＱ例２９で得
られた化合１２りのそれと一致した。 実施例３つ ７β−ＩＤ−２−（′４−カルボキシメト牛ンフェニル
’、ｒ　−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−
４−二゛キソー４Ｈ−１ベンゾピラン−３−カルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸　ジナトリウム塩 ａ）６．７−シヒドロキシー２−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボンｒ６　Ｎ−ヒド
ロキンサクンンイミドエステル ６．７−ジヒドロキシ−２−メチル〜４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾビラン−３−カルボン酸４．７２Ｑ、　Ｎ
−ヒドロキシサクシノイミト−５，７５ｇ、ジメチルホ
ルムアミド７１ｍｊおよびピリジン４．８５ｍＬの；昆
合物に、水冷下、チオニルクロライド４，３３ｒｔＬを
加え、同温度で１０分間１ｊＬ拌した。１′コ応液を室
温にもどし、　０．２Ｎ塩酌０．３ＬをＩＪＩＩえた後
、酢酸エチル１１で抽出した。抽出ｒ１ｋを水６Ｌ後、
メタノール５ｒｎＬを加えた。活性炭を加えて脱色した
後。 無水信、正マグネシウムを加えて乾燥した。溶１某を留
去し、　１３．ｆｌｉにエチルエーテルを加えて固化し
、目的物３．６６２９を得た。 赤外絆吸収スペクトル（Ｃ−・、ヌジ円−ル）：１８０
０．１７８０．１７２０．１６１５．１５９ＯＮｌ〜ｉ
Ｒスペクトル（δ、　ＤＮｌＳＯｄｓ）　：２．６３（
３Ｈ，ｓ）、　２．８８（４Ｈ，ｓ）。 ６．９０（ＩＨ，ｓ）、　７．２８（ＩＨ，５）ｂ）　
　７β−（Ｄ−２−（４−カルホキジメトキシフェニル
）−２−（６，７−シヒドロキソー２−メチル−４−オ
キソ−４８−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）
アセトアミド〕−３−アセトキンメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ンナトリウム塩 ７β−、−Ｄ−２−７ミ／−２−（４−ｈルホ＋／ｌ　
）４ンフエニル）アセドアｓト１−３−ア七トキンメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩
１．７８９を、水冷下、テトラヒドロフラン３６　ｍＬ
およびＮ、０−ヒス（Ｉ・リメチルンリル）アセトアミ
ド３．３７　ｒｎＬの混２１ν中に加え、撹拌溶解した
。これに上記ａ）で得た化合物１ｇを加え、水冷下で２
時間、ついで室温下で２時間４３２打した。反応液に０
．２Ｎ塩酸２００＋ｎｊを加えた後、酢酸エチル３００
ｍＬで抽出した。抽出液を水洗した後、酢酸ナトリウム
５４１ｍｇを含む水３　ｖｒＬで抽出した。有に層を再
度水１．５ｉＬで抽出した。 水層をあわせ、生じた沈澱をｔ″′取し、工′・ノール
およびエチルエーテル ｇを得た。また、ｔｊ液にエタノール１５ｍｊを加え。 た［」曲物の総量は１．６２４ｇであった。 得られた化合物の赤外線吸収スペクトルおよびＮＭＲス
ペクトルの測定値は，実施例２９で得られた化合物のそ
れと一致した。[
i) was added. Take the precipitate i] and wash it with ethyl ether.
After washing and drying, 159 tq of the target product was obtained. Infrared absorption spectrum ((-In7', Nujol)
=1760-1780. 1660-1690. 16
05NMR spectrum (δ, DMSO-d,) 2.67
(3H,s), 3.43(IH,d, J
= 18Hz). 3.68 (IH, d, J=18Hz), 4.19
(IH, d, J=13)Lz). 4.47 (IH, d, J=13Hz), 4.69
(2H, s) 4.96 (IH, brs), 5
．． 02 (IH, d, J = 51 (z). 5.74 (IH, dd, J = 8 Hz, 5) h), 6
．． 96 (2H, d, J=8.54h). 7.41 (2H, d, J: 8.5Hz), 9.
46(lHld, J=8Hz)C)7β-rD-2-
(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(,6,7
-cyhydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran
-3-carboxamide)acetamide J-3-t5-methane
thyl-2-('1,3,4-thiadiazolyl)]]thio
Methyl-3-cephemu-4-carboxylic acid The compound obtained in b above
Compound 133F, g to tetrahydro 7ran 5-11 DF
3,N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide
After adding 198 μl, it was cooled in a water bath. Stir this solution.
Under stirring, 6,7-cyhydroquine-4-oxo-4H-1-
Add 53 s of benzopyran-3-carbonyl chloride
, and stirred at 0°C for 2 hours. Add 10 ethyl esters to the reaction solution.
Add 0 ml, 0.2N hydrochloric acid (20mt), water (
20rg x 4) and saturated saline (20ml) sequentially.
Washed. Add anhydrous magnesium sulfate to the solution and dry.
After that, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in tetrahydrofuran 5
v+i and added into ethyl ether under stirring. The precipitate was collected and dried under vacuum to obtain the desired product 111. Infrared absorption spectrum (CTL-', Nujol): 1
760, 1720. 1655. 1605Nλ4R
Spectrum (δ, DMSO-d5): 2.67 (3
H,s), 3.46 (IH,d, J=1
8Hz). 3.70 (IH, d, J=18Hz), 4.18 (
IH, d, J=13Hz). 4.50 (IH, d, J=13)iz), 4.65
(2H,s)5.02(IH,d, J=5)Lz)
, 5.6-5.85 (2H, m). 6.89 (21(d, J=8.5Hz), 6.98
(IH,s)7.35(2H,d, J=8.5I-1
z), 7.42 (IH, s) 8.94 (IH, s)
, , 9.43 (IH, d, J = 8 Hz). 10.32 (IH, d, J=8 ratio) 7β-FD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide,
]-3-[5-methyl-2-(1,3゜4-thiadiazo
Ril) Jthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
Disodium salt 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihydro-shino 4-Oushiso 4H-1
-Benzopyran-3-carboxamitriacetamide j
-3-[5-methyl-2-(1゜3.4-thiadiazoli
)” thiomethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid 90
cq with 5 ml of methanol and sodium INIHk acid.
Stir in 250 μl of methanol solution to remove insoluble matter.
I left. The d5 solution was evaporated, and ethanol was added to the residue. One precipitate was taken, washed with ethyl ether, and dried.
Target 85r! Wait for /. Infrared absorption spectrum (ci-', Nudicol) = 17
60, 1660. 1605N XI R Spec
Torr (δ, DMSO-de) 2.66 (3H, s)
, 3.48 (IH, d, J=18Hz)
. 3.52 (IH, d, J=18Hz), 4.18 (
IH, d, J=13Hz). 4.32 (2H, brs), 4.52 (IH
, d, J=13Hz). 4.90 (11-1, d, J=5Hz), 5.
56 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz). 5.86 (IH, d, J=8Hz), 6.72 (
IH, s) 6.83 (2) I, d, J = 8.51 shame
, 7.25(1)1. s) 7.32 (2H, d,
J=8.5l-tz) 8.73(IH,s)9.3
2 (IH, d, J=8...to 10.50 (1 crosspiece d, J
=BH Example 7 7β~l-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-
2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1-
benzopyran-3-carboxamide)acetamide l-
3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolylthio)
Methyl-3-cephem-4-carboxylic acid a) 7β-[D-2-(4-tertiary butoxycarbonyl
methoxyphenyl)-2-(P~methoxybenzyloxy
cycarbonylamino)acetamide J-3-(]-]ka
ruboxymethyl-5-tetrazolylthiomethyl-3-se
Fem-4-carboxylic acid D-2-(4-tertiary butoxycarbonylmethoxyphene)
Nyl)-2-(P-methoxybenzyloxycarbonyl
amino) vinegar v 11.65 g dimethylformamide
45r'j'' solution was stirred at -40 to -45°C.
2.97 mI of phosphorus was added dropwise in sequence. Another 30 minutes at the same temperature
After stirring for a while, a white liquid was obtained. N-t, lymethylsilylacetamide 20.209 and
and dimethylformua of methanesulfonic acid 0.62217
Mid 80. +Il solution contains 7β-amino~3-(1-cal)
Boxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-se
Add fem-4-carboxylic acid 10.05.9 and bring to room temperature.
The mixture was stirred for 30 minutes. Cool the resulting solution to -40'C;
This was added to the cloudy white liquid while stirring. Stirred at -45 to -20'C for 1 hour. meth in the reaction solution
Nord 2. −, 0.5N salt @3 ice-cooled after adding t
Add 0071t and 200 prt of ethyl acetate and stir.
Stirred. Separate the ethyl acetate layer, and add the aqueous layer to ethyl acetate.
Extracted with. Combine the ethyl acetate layers, add 200n of ice water, A
After washing twice with water, add anhydrous magnesium silicate and dry.
did. This is compressed by lλ pressure iQ, and the resulting residue is
Purified by gel column chromatography. Black
Charging was performed using chloroform, and the chromatography was
loloform/methanol/ant a975:25:2. Same 9
70:30:2. '960:40:2 mixture
It was eluted sequentially with solvents. Combine and reduce the elution fractions containing the target product.
It was concentrated under pressure. The residue was dissolved in 1Qml of tetrahydrofuran and filtered for 1 hour. P liquid Hori chill ether 7'
Add to 300 mt of Ishiura ether (1:2) under stirring.
I put it down. Take 1 part of the resulting precipitate and wash with 9 petroleum ether.
, vacuum and dry to obtain the target product 6.02.9 as a yellowish white powder.
I got it. Infrared absorption spectrum (rm-', Nujoorno: 17
70, 1700. 160ONMR smooth 9) le
L δ, DMSO-d9+: 1.40 (9H, s)
, 3.72 (3H, s) 4.16 (IH,
d, J=13 ratio), 4.38 (IH, d, J=
131(z). 4.60 (2H,s), 4.93 (
2H,s) 4.94 (11 also d, J251(z)
, 5.22 (2) Circle S) 5.30 (11-
1, d, J=8i(z), 5.64(1)1. d
d, J=81(z,5)1z). 6.80 (21 (, d, J=81-12), 6.
87 (2H, d, J=8Hz). 7.26 (2H, d, J=8H2), 7.32 (
21L d, J=8Hz) 7.88(IH, d, J
=8Hz), 9.11 (IH,d, J=8H
z)t))7β-(D-2-amino-2-(4-carbo
ximethoxyphenyl)acetamide J-3-(]-]
Carboxymethyl-5-tetrazolythiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid trifluoro6'\Q salt 3.8 mW of the compound obtained in a) above was added under stirring at 0°C. Trifluoroacetic acid-anisole mixture (2,5: 1°4
9r; rt) and stirred at the same temperature for 4.5 hours. To this was added ethyl ether-petroleum ether (1:l, 250
m1) was added. Take one precipitate and wash with ethyl ether.
The product was purified to obtain 2.668 ny of the desired product. Infrared absorption spectrum (ci-', Nujol): 17
70, 1680. 1605Nλ1R spectrum
(δ, DMSO-d6 > :4.21 (2) I,
brs), 4.65 (2H,s)4.
8-5.2 (4H, m), 5.69 (IH
, dd, J=8Hz, 5 ratio). 6.92 (2H, d, J=8.5 ratio), 7.36
(2H, d, J=8.5±). 9.45 (IH, d, J=8Hz) c) 7β-! D-2-(4-carboxymethoxyphenylene)
)-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-41
4-1-benzopyran-3-carboxamide) aceto
(mido)-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazoli
b) Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
) Compound 110r- obtained in 5.) was dissolved in tetrahydrofuran. π
N,O-bis(trimethyl7lyl9
After adding 197 μt of acetamide, the mixture was cooled in a water bath. Add 6,7-dihydroxy-4=oxo-4H-1 to this solution.
-benzobilane-3-carbonyl chloride42. I
Q was added under stirring, and the mixture was stirred at 0°C for 2 hours. Add the reaction solution to vinegar
Added 150ml of ethyl acid in November. 0.2N hydrochloric acid (50") + water (40mL x 4),
It was washed successively with saturated saline (40, Mt'). starvation sulfur
After drying by adding magnesium acid, the solvent was distilled off. Dissolve the residue in a small amount of tetrahydrofuran and evaporate with stirring.
Added in chill ether. Take 1 precipitate, 10 target
Obtained 0 town l. Infrared absorption spectrum ((ff-', Nujol): 1
760, 1730. 1655. 1605NMR
Spectrum (δ, DMSO-d, ): 4.18 (114,
d, J=13Hz), 4.44(LH, d, J
= 13Hz). 4.64 (2H, s), 4.97 (II
I, d, J=5Hz). 5.28 (2H, s), 5.6-5.8
(2H, m). 6.87 (2H, d, J=8.5)Lz), 6
．． 94 (11'I, s) 7.33 (2H, d, J
=8.5)1z), 7.40(1)1. s)8.
81 (IH, s), 9.40 (IH,
d, J=81-1z). 10.29 (IH, d, J=817) Example 7 β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-o; Toso 4H-
1-benzopyran-3-carboxamide) acetamide
]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trinate
Lium salt 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide)
-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolylrich)
Omethyl-3-cephem-4-carbon a 90119
methanol 2rnt and dimethylformamide Q, 3
ml of the mixture, then add 1M sodium acetate
460 μl of tanol solution was added. dimethylformamide
Add 0.3 rn7 to make a homogeneous solution, then add methanol
The liquid was removed. Add ethyl ether to the residue and precipitate
Pour off the precipitate (95cm). Take 881g of this,
Dissolved in methanol 6++f. Add 5.3μl of acetic acid
After that, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in ethanol and then ethyl ethyl.
-Terte washing to obtain 80 yq of the target product. Infrared absorption spectrum (crrr-', nujol)
=1730-1770. 1680. 1670°
1630-166O NMR spectrum (δ, DMSO-d, ): 4.1
0 (IH, d, J=13Hz), 4.22 (21
1, s) 4.33 (IH, d, J=13Hz), 4
．． 57 (21 upper S) 4.86 (IH, d, J=5±
), 5.51 (IH, dtun J=8Hz, 5±
). 5.71 (IH, d, J=8Hz), 6.32
(IH, s) 6.80 (2H, d, J=8.5Hz)
, 7.07 (11 (s)) 7.29 (2H, d, J
=8.5Hz), 8.59(IH,s) solubility (2
5℃ distilled water): 30% or more Example 9 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide 3
-3-<1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid 7,8-dihydroxy-4-oxo-4ll-1-ben
Zopyran-3-carboxylic acid 22.2 thionylc on a9
After adding loride lQmt and refluxing for 3 hours, thionyl
Chloride was distilled off. Add 5 ml of benzene to the residue
The solvent was distilled off again, and the acid chloride was obtained by drying under reduced pressure.
. 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy
Cyphenyl)acetamide]-3-(1-methyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
Trifluoroacid ffr! 5[55ez as tetrahydro
7 runs 3 mi, N,0-bis(trimethylsiloxane)
After adding 99 μl of acetamide, the mixture was cooled on ice. child
Add 2 m of the above acid chloride to the solution of tetrahydrochloride.
It was added together with furan and stirred for 2 hours under water cooling. 1 in the reaction solution
After adding 100 ml of 3t0 ethyl, add 0.5N salt E
(20n+l゛), water (2 (Jnt
It was dried by adding magnesium sulfate and the solvent was distilled off. Residue
The residue was dissolved in 2.5 mi of tetrahydrofuran. Ethyl ether under stirring25. Added to r and l. precipitation
One sample was taken and dried to obtain 50 g of the desired product. Infrared absorption spectrum (Crn-', Nujol)-1
750-1785, 1720, 1660, 161ONM
R spectrum (δ, DMSO-d, ): 3.52
(IH, d, J=18Hz), 3.72 (
IH, d, J=18Hz). 3.94(3)Ls), 4.20(IH
, d, J=13Hz). 4.37 (IH, d, J=13Hz), 4.67
(2H, s) 5.02 (IH, d, J=4.5Hz)
, 5.65-5.85 (2H, m). 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.0
7 (1)1. d, J=8.5)Lz). 7.39 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57
(IH, d, J=8.5Hz). 8.92 (IH,s) Example IO 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-1
Benzopyran-3-carboxamide)acetamide J-
3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3
-Cephem-4-carboxylic acid 7,8-dihydroxy-2-ol in the same manner as in Example 9.
Xo-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid22.
2. Convert Takumi to acid chloride with thionyl chloride, and
total amount of acid chloride and 7β-[I)-2-amino-2
-(4-carpoxymethoxyphenyl acetamide)
-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate 6
519 was reacted to obtain D compound 38 ff1f'. Infrared absorption spectrum ((T++-', Nujol):
1760-1780. 1705. 1665. 16
20°605 NMR spectrum (δ, DMSO-d6): 3.52
(IH, d, J=18Hz), 3.72 (IH,
d, J=18Hz). 3.94 (3H, s), 4.21 (IH,
d, J=13Hz). 4.38 (IH, d, J=13Hz), 4.67
(2H, s) 5.03 (1B, d, J-4-5Hz
), 5.65-5.85 (2H, m). 6.91 (3H, d, J=8.5shi), 7.34
(IH, d, J=8.5 ratio). 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 8.76
(IH,s) Example 1 7β-CD-2-(4-carboxymethquinphenyl)
-2-<6.7-diacedoxy1,4-dihydro-1
-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
Acetamide-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)
) Thiomethyl-3-cefemu 4-carboxylic acid 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
Cyphenyl)acetamide J-3-(1-methyl-5-
Tetrazolylcothiomethyl-3-cephem-4-carbo
trifluoroacetate 93Q, N,O-bis(trifluoroacetate)
150 μl of methylsilyl)acetamide and ethyl acetate
After stirring 20 mb of 6.7-dia + trichloride for 20 minutes,
xy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquino
Phosphorus-3-carbonyl chloride 52 was added. 1 o'clock
After stirring for a while, add 1N salt to the 9 reaction mixture! 20 mi, water 20m
1. It was washed successively with 20 rrrl of saturated saline. sulfuric anhydride
After adding magnesium and drying, the solvent was distilled off. Residue
Add ethyl ether to the residue to solidify it, and collect it to obtain the desired product 7.
21Ag was obtained. Infrared absorption spectrum (>-', Nujol); 17
60, 1640. 160ONMR spectrum (
δ, DMSO-d, ): 1.35 (3H, t, J
=7)Lz), 2.32(3H,'s)2.3
5 (3H,s) , 3.89 (3H,s
) 4.60 (2H, s) 4.96 (IH
, d, J=5Hz) 5.79 (IH, dd, J=1
0Hz, 5) h) 6.83 (2H, d, J=
8Hz) 7.32 (2H, d, J=8Hz) 7
．． 88 (IH, s) 8.12 (LH, s)
8.79 (IH,s) Example 12 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-1,4-dihydro-1
-ethyl-4-okynequinoline-3-carboxamide)
Acetamide, ]-3-(1-methyl-5-tetrazoly
7β-r-D-2-(4-carboxymethoxy-7enyl)thiomethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid
)-2-(6,7-diacedoxy1,4-dihydro-
1-Ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamito
[lyacetamido]-3-(1-methyl-5-tetrazoly
) Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 37r
g, sodium bicarbonate 2θrg, ethanol 2r, 1
(and water 2171i was stirred at 50°C for 2.5 hours.
After making the reaction solution acidic with dilute hydrochloric acid. Extraction was carried out by adding 20 ml of ethyl acetate. Wash the extract with water
Then, the precipitate was collected to obtain the desired product 9ffi9. Infrared absorption spectrum T, GI4. Nujol) = 17
60, 1640. 160ONMR spectrum (
δ, DMSO-d, ): 1.38(3I(,t,
J=8)L+), 3.97(3H,s)4.68(
2H,s), 5.03(IH,d, J=
5Hz). 5.60-5.92 (IH, m), 6.92 (
2J-1, d, J=8Hz). 7.12 (IH, s), 7.40 (2H,
d, J=8Hz). 7.67 (II(,s), 8.63 (
IH,s) Example 13 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide J
-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tet
lazocefcothiomethyl-3-7fem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-C6,7-cyhydroquin-4-ol
-7-4H-1-benzopyran-3-carboxamidro
-3-acetoxymethyl-4-carvone 929Bva9
．． 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-merca
277 mg of puttetrazole and sodium bicarbonate
Mu34 t=y in phosphoric acid grade buffer solution (pH 6,4) 10m
1 and stirred at 65°C for 6 hours. Cool the reaction solution on ice
. The reaction solution was brought to pH 2.0 by adding IN hydrochloric acid and subjected to IH. Living
Take 1 portion of the collected precipitate, wash with water, dry and obtain the target substance 185 if
Obtained. NMR spectrum (δ, DMSO-d, -D20
): 2.18 (3H, s), 3.00 (
2H, m) 4.24 (2H, m), 4
．． 63 (2H, m) 4.93 (IH, d, J=4.
5Hz), 5.64(IH, d, J=4.5Hz
) 5.66 (IH, S), 6.77 (2
H, d, J=8Hz). 6.98 (IH, s), 7.35 (2H
, d, J=8Hz). 7.42 (IH,s), 8.82 (
IIL s) Example 7 β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-3-[1-('2-dimethylaminoethyl)-5-
Tetrazolyl J-diomethyl-3-cephem-4-carbo
Disodium salt 7β-CD-2-(4-carboxylic acid)
Cymethoxyphenyl J-2-(6,7-cyhydroquine-
4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxa
mido)acetamide, J-3-41-<2-dimethy
(ruaminoethyl)-5-tetrazolyl Jdiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid 168 and 9 in water 1.6r+
+l and added sodium acetate 45T9 to this.
. After cooling with water, 4.8.1 t of ethanol was added dropwise to the resulting precipitate.
I got P for Tono. After washing with ethyl ether, dry the eyes.
A target of 117 rg was obtained. Infrared absorption spectrum (crrLa* Nujol) =
1760, 1660. 1605NMR spectrum
Le (δ, DMSO-d, -D, O): 2.18
(6H, s) 2.76 (2H, m)3
．． 40 (2H, m) 4.34 (4Il
m) 4.82 (IH, d, J=4.5Hz), 5.
52 (IH, d, J=4.5Hz) 5.70 (IH,
s), 6.80 (2H, d, J=8H
z). 6.90 (IH, s), 7.30 (2)
1. d, J=8±). 7.36 (IH, s), 8.76 (LH
,s) Example 15 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-411-1-benzopyran-3-carboxamide)
acetamido)-3-(1-carboxymethyl-5-te
trazolyl) thiomethicef 3-7femu 4-carvone
Acid trisodium salt a) 5,7-cyhydroxy-2-
Methyl-4-o-48-1-benzopyran-3-ka
Rubonyl chloride 6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H
-1-benzopyran-3-carboxylic acid 150! ! 9. blood
2.5 ml of onyl chloride, dimethylformamide
The mixture was refluxed for 1 hour. Concentrate the reaction solution under reduced pressure.
, got the object. b) 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenylene)
)-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-
Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide
)acetamide]-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carbo
trisodium salt 7β-[D-2-amino-2-(4-carpoxymethoxy)
Cyphenylnoacetamide J-3-(1-carboxyme
thyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-
4-carboxylic acid trifluoroacetic acid diluted salt 0.416 & vinegar
Ethyl acid 25r:l,N,N-dimethylacetamide
Q, 4 ml and N-)limethylnolylacedoamide
Add 0.6 g of the mixture to the mixture and stir at room temperature for 10 minutes.
Ta. Cool the resulting solution with water. 1ar of the entire view of the acid chloride obtained in a) above under stirring
ff> Ethyl acid solution was added. After stirring for 30 minutes at the same temperature
1 Add acetic acid to the reaction solution) IJum 147 f + Q water 1.
8mj solution was added for extraction. Take the water layer and add etchant to it.
Qml of Nord was added. Take one portion of the formed precipitate and add ethanol.
After sequentially washing with alcohol and ethyl ether, dry and use for the purpose.
Obtained 106 pieces. Infrared absorption spectrum (cm-', Nujol): 17
50, 1650. 160ONMR spectrum (
δ, DMSO-d, -D, O): 2.60 (3
11,s), 3.44 (2H,m)4.
20 (4H, m), 4.63 (2H,
m) 4.87 (IH, d, J=5Hz), 5.5
8 (2H, m) 6.65 (IH, s),
6.85 (2H, d, J=8Hz). 7.09 (IH, s), 7.34 (2H,
d, J=8Hz) solubility (in distilled water at 25"C)
:30% or more Example 16 7β-(D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-4-oxo-4H-
1-benzobilane-3-carboxamide) acetamide
Shun-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
Cyphenyl)acetamide, ]-3-(1-carboxy
Methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem
-4-Carboxylic acid trifluoroacetate 0.988.9
, ethyl acetate 30nIi, l'J, N-dimethylacetate
In a mixture of toamide l, 5 rue, chamber fmt5
1°, N-) IJ memethine lylacetamide
Add ethyl acetate l Jnl solution of 1.88.9 and further
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The resulting solution was cooled on ice,
6.7-Diacedoxy4-oxo-4H-1-benzo
Stir 0.464.9 of biran-3-carbonyl chloride
The mixture was added under stirring and stirred at the same temperature for 30 minutes. IN to the reaction solution
Hydrochloric acid 10; +-g, fii: 4 Qrul for acid ethyl,
After adding 1Q7L of ethanol and stirring, the mixture was separated for 1 time. organic layer
After washing with 3Q ml of water three times, anhydrous magnesium sulfate was added.
Added and dried. The solvent was distilled off, and ethyl ether was added to the residue to solidify it.
. The resulting solid was collected, washed with ethyl ether, and then dried.
The target product 1.059.9 was obtained. Infrared absorption spectrum (cm-' + Nujol)
:1780, 1730. 1660. 1605NM
R spectrum (δ, DMSO-d6-D, O)22.3
6 (3H,s), 2.42 (3H,
s) 3.60 (2H, m), 4.18 (I
H, d, J = 13Hz). 4.36 (IH, d, J=13Hz), 4.64
(2H,s)4.96 (1 Mr.d, J=5E(z)
, 5.20 (2H, s) 5.69 (IH, d, J
=5)(z), 5.71(IH,s)6.88(
2H, d, J=8Hz), 7.36 (2H, d
, J=8Hz). 7-53 (IH, d, J=91(z), 8.1
2 (IH, mountain J = 9 soil). 8.93 (IH,s) Example 17 7β-1D-2-(4-carphoki/methoxyphenyl J
-2(7,8-diacetoquine-4-oxo-411-1
to/Zobiran-3-carboxamide)acetamide”-
3-a7toxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7β-jD2-amino-2-(4-callevoxymethane)
diphenyl9acetamide]-3-acetoxymethyl-
3-Cefemu 4-carboxylic acid trifluoroacetate 6.
12 &, ethyl acetate 200+zl. In a mixture of 1 Qit of N,N-dimethylacetamide. N-) Limethylsilylacetamide s, o, y of butyrate
5 mL of the hot solution was added under stirring at room temperature. the resulting solution
was cooled to 10'C, and while stirring, 6,7-diacedoxy
4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carbonyl
3.25 ml of chloride was added. Stir for 30 minutes at the same temperature
After stirring, add 40ml of 0.5N hydrochloric acid. Ethyl acetate 200ml 1.
2Qnlt of methanol was added and stirred. TT 4
Take layer a and add it to water-methanol (5:1) mixture 12
Wash 3 times with 0ml, add aqueous magnesium sulfate and dry.
It was dry. Distill the solvent and add methanol to the residue to solidify it.
The resulting solid was collected as P. Distill the solvent from the mother liquor and remove the residue.
Add methanol to the residue to solidify it. One portion of the resulting solid was taken. Combine the P-removed solids. After washing with methanol and ethyl ether, dry and clean the eyes.
A target of 5.009 was obtained. Infrared absorption spectrum (r*-'+nujol): 1
780, 1730. 1660. 16] ONMRS
Spectrum (δ, DMSO-Tun-D20): 2.00
(3H,s) , 2.36 (3H,s)
2.41 (3H,s), 3.44 (2
H, m) 4.64 (2H, s), 4.
67 (IH1 Tun J: 13 Sat). 4.92 (IH, d, J=13Hz,), 4.9
9 (IH, d, J=5Hz). 5.70 (11-1, d, J=57), 5.7
2(IH,s)6.84(2H,d, J=8!(z)
, 7.36(2) (,d, J=8Hz). 7.53 (IH, d, J=9Hz), 8.13
(II(d, J=9Hz). 8.94 (IH,s) Example 18 7β-1-D-2-(4-carboxymethoxyphenyl
)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-
1-benzopyran-3-carboxamide) acetamide
J-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo
acid 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution 52 ml. ethanol
7β-CD-2-(4-cal
boxymethoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy)
C-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbo
xamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid 5.00! / Stir at room temperature
Added below. The resulting solution was heated to 45°C for 30 minutes.
Stirred. Cool the reaction mixture on ice. While stirring, IN hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2.0. occured
The precipitate was collected, washed with water, and dried to obtain the target product 4.219.
. Infrared absorption spectrum (cm-', Nujol): 17
60, 1710. 1660. 1605NMR Spec
vector (δ, DMSO-Mountain-D20): 2.01 (3
H,s), 3.46 (2H,m)4.6
4(2H,s), 4.66(IH,d,
J=131). 4.92 (IH, d, J=13Hz), 4.99
(IH, d, J=5Hz). 5.70 (IH, d, J = 5Hz), 5.72 (
IH, s) 6.88 (2H, d, J=8Hz),
7.04 (11(,d, J=8Hz). 7.36(2H,d, J=8Hz), 7.54
(IH, d, J=8Hz). 8.88 (IH,s) Example 19 7β-(I)-2-(4-carboxymethoxyphenyl
)-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-
1-benzopyran-3-carboxamide) acetamide
Rho-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo
Disodium salt 7β-LD-2-(4-carboxylic acid)
cymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-
4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxa
-3-acetoxymethyl-3-acetamide
fem-4-carboxylic acid 4.020.9 in ethyl acetate/
Dissolved in 700ij of ethanol (6:1) to dissolve 96% sodium chloride.
A solution of 1 g of thorium in 100 ml of water was added. water layer
After adding 400ml of ethanol with stirring, cool on ice.
Ta. Take one portion of the resulting precipitate and add ethanol and ethyl ether in that order.
After washing, dry the object 2. Obtained OI. Infrared absorption spectrum ((m-'I nujol) = 1
755, 1650. 160ONMR spectrum
(δ, DMSO-d, -D20): 1.97 (3H
,s), 3.34 (2H,m)4.18
(2H, s), 4.72 (IH, d, J
= 13Hz) 4.86 (IH, mountain J = 5 soil), 4
．． 92 (1 艮山 J=13±) 5.53 (IH, d, J
=5Hz), 5.78(IH,s)6.76(2
H, d, J=9Hz), 6.92 (IH, d,
J=9Hz). 7.27 (2H, d, J=9Hz), 7.44
(IH, d, J=9Hz). , 8.80 (IH,S) Example 20 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-dihydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamitonoacetamide]
-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl 9th)
Omethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid trinatri
um salt 7β-(D-2-<4-carboxymethoxyphenyl)
-2-47,8-diacetoxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazosefuditi)
Omethyl-3-7fem-4-carboxylic acid 1.041
(g to 4 mL of ethanol and 0.5N hydrogen carbonate) I
It was added to a mixture of 12 mt of Jum aqueous solution under stirring at room temperature.
. The resulting solution was heated to 45°C and stirred for 30 minutes. anti
After cooling the reaction solution on ice and adding 25 ml of ethyl butyrate,
Acid was added to adjust the pH to 2.0. Take the organic layer and add water/
Ethanol (10:1) 21ml <2 times), water 20tL
l (2 times), water/ethanol (10:1) 11m
1 (once). Add acetic acid to this)
Add 10IIIt aqueous solution of 295”9 water and separate the aqueous layer.
did. Isopro←−yノ<norlQmt, w in the aqueous layer
Add 3Q ml of ethanol while stirring and cool on ice. Living
Collect the precipitate and wash with ethanol and ethyl ether sequentially.
After cleaning, dry and remove the target object. 5 40 s i! )is
. Infrared absorption spectrum (crn' + Nudicol)
=1755, 1650. 160ONMR spec
vector (δ, DMSO-d, -D, O): 3, 44 (
2H, m), 4.16 (IH, d,
J=13Hz). 4, 17 (2H, s), 4.28 (IH
, d, J=13Hz). 4,60 (2H, s), 4.86 (
IH. d, J=4.511z). 5, 54 (IH, d, J=4.5Hz), 5.
72 (IH, s)6, 81 (2H, d, J=
9Hz), 6.95 (IH, d, J=9H
z). 7, 30 (2H, d, J=9Hz), 7.4
8 (IH, d, J=9Hz). 8, 84 (IH, S) Example 21 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzobilane-3-carboxamide) a
Cetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxy
Methyl-5-tetrazo9l)thiomethyl-3-cephem
-4-carboxylic acid a) 6,7-diacedoxy-2-methy
Ru-4-oxo-4H-1-benzobilane-3-ru
S = phosphoric acid 6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-4H
-1-Benzobyran-3-carboxylic acid 2.249, dimethyl
Chilformamide 3Qrnl, ethyl acetate 10ml. Pyridine 2. 3 ml, acetic anhydride 2. 3 mt mix
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate in reaction solution]
Add QQ+nJ, wash with 6N hydrochloric acid and water, and add anhydrous sulfur.
It was dried by adding magnesium acid. Distill the solvent and leave the residue
, dried under reduced pressure to obtain the target product 1.939 as a white product.
. Infrared H absorption spectrum (cIrL-'I Nujo
): 1780, 1750, 1720.
1605b) 6,7-Diacedoxy-2-methyl-
4-oxo-4H-1-benzobilane-3-carbonyl
Chloride 6,7-dia7toxy-2-methyl-4 obtained in a) above
-oxo-4H-1-benzobilane-3-carvone r1
11.0g, dimethylpho/L,mu7mid0,04m
l. Thionyl chloride 0.54 ml. Mixture of benzene 100nt
The mixture was refluxed for 1 hour and 110 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure for 8 minutes, leaving a residue of 1
This was solidified by adding n-hexane. Take one solid and reduce the pressure
After drying, 1.0 g of the target product was obtained. Infrared green absorption spectrum (cm-'+nujol):
1770, 1650. 1620c) 7β-C
D-2-(4-tertiary butoxycarbonyl methquine)
nyl)-2-(P-methoxybenzyloxytriponyl)
amino)acetamide J-7α-methoxy-3-(1-
Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3
- Cefemu 4-carboxylic acid lithium methoxide 1.14 9 methanol 24
ml and stirred at room temperature to dissolve. Then Tetrahi
Add 90 pieces of Dorofuran/dimethylformamide ([1)]
Then, it was cooled to -55°C. In addition, the results obtained in Example 7 a)
Tetrahydrofuran/dimethylphosate of compound 4.719
Stir the lumamide (1:]) 24rrt solution
dripped down. After 2 minutes, tertiary butyl hypochloride
0.93I! Il was added dropwise and stirred at the same temperature for 15 minutes. 3.Q ml of acetic acid was added. Add 6 ethyl acetate to this solution.
Add 00g and wash with 30Q ml of 0.5H salt M
. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate 300KZ, and the above P
ii: Combined with m ethyl layer. Add this to water and saturated saline.
After washing. Magnesium was added to anhydrous sulfur and dried. distill off the solvent
, the residue was dissolved in 36 ml of chloroform and converted to n-
Xane/ethyl ether (1:1) 600m
/． dripped inside. The resulting precipitate was collected and diluted with n-hexane.
/ Wash with ethyl ether (1:1) and dry to obtain the desired product.
4,09 was obtained as a pale yellow powder. Infrared absorption spectrum (cIn-', Nujol)
:1770, 1700. 1605NM
R spectrum (6, DMSO-de)+. 1,39 (3H, s) , 3,(O (
3H, s) 3,70 (3H, s)
, 4.21 (IH, -d, J=13Hz). 4.43 (IH, d, J=13Hz), 4.5
8 (2H,S), . 4.92 (2H,s), 4.9
6 (1)L B)5.19 (2H,s)
, 5.29 (IH, d, J=8Hz). 6.78 (2H, d, J=8Hz), 6-8
5 (2H, d, J=8Hz). 7.24 (2H, d, J=8Hz), 7.3
3 (2H, d, J=8Hz). 7.75 (111, d, J=8Hz), 9.
39 (IH9s)d)7β-D-2-amino-2-
(4-carboxymethquinphenyl)acetamide]-
7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-te
trazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-calphone
Acid trifluoroacetate trifluoroacetic acid/anisole (
1: 1) 45.5 ml was cooled with water, and while stirring, the above C)
Add compound 3.59 obtained in and stir at the same temperature for an additional 3 hours.
did. The reaction solution was mixed with petroleum ether/ethyl ether (1:
1) Added to 250mi under stirring. The resulting precipitate is 1
Take 1 and wash with petroleum ether/ethyl ether (1:1)
, and dried to obtain the desired product 2.959 as a powder. Infrared absorption spectrum (cm-', Nujol): 17
60, 1700. 1660. 160ONM
R spectrum (δ, DMSO-d,): 340 (3H,
s), 4.10 (IH, d, J=1
3Hz). 4.36 (IH, d, J=13Hz),
4.66 (2H, s) 4.96 (IH, s)
, 5.06 (IH, s) 5.13 (2)
i, S), 6.93 (2H
, d, JJHz). 7.41 (2H, d, J=8Hz)e) 7β-
CD-2-14-carboxymethoxyphenyl)-2-
16,7-diacedoxy-2-methyl-4-oxo-4
H-1-Pentubiran-3-carboxamide)acetoa
Mido 1-7α-methoxy-3-(1-calphokydimethyl
-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-
Carboxylic acid Compound 1.0359 obtained in d) above, ethyl acetate 3 (
Jmt. To 1.5 mj of N,N-dimethylacetamide, add N-tri
Methylsilylacetamide 1.439 ethyl acetate 1
The solution was added and stirred for 60 minutes. The obtained solution is
6,7-diacedoxy obtained in b) above.
2-Methyl-4-oxo-4H-1-benzobilane-3
- Add 484 my of carbonyl chloride. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Add 30 ml of ethyl acetate to the reaction solution.
l. Add 30yl of 1N salt and 1g of methanol, and stir.
. The liquid was separated. The ethyl acetate layer was washed sequentially with IN hydrochloric acid and water.
After that, anhydrous sulfuric acid Qx magnesium was added and dried. solvent
evaporate and subject the residue to silica gel column chromatography.
(Elution solvent: Chloroform/methanol/French "Shun 960"
: 40 : 2) I made a trowel for ¥4.7. object
The eluted fractions containing 20% were combined and evaporated under reduced pressure. Tetrahyde the residue
Dissolve Dorofuran 2 and add ethyl ether to it.
Ta. The resulting precipitate was collected, washed with ethyl ether, and dried.
The curved material 294m9 is used as a white powder. Infrared absorption spectrum (crn-', nujol): 1
760, 1650. 162ONI~IR Spec
Tor (δ, D: wISOde): 2.30 f,
3H,s), 2.32 (3H,S)2.5
4 (3H,s), 3.40 (3H,5)
3-56 C2H,S), 4.10 (IH
, d, J=13Hz). 4.24 (IH, d, J=13Hz), 4.62
(2H,s)4.99 (1)Ls),
5.20 (2H, s) 5.61 (IH, d,
J=8Hz), 6.86 (2H,d,
J=3)1z). 7.38 (2H, d, J=8Hz), 7.68
(IH, s) 7.86 (IH, s),
9.36 (IH, d, J=8Hz:+. 9.58 (IH, br, s) Example 22 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,1-diacetoquine-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzipyran-3-carboxamide)
Acetamide (]-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carbo
7β-ID-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
phenyl)acetamide J-3-(1-carboxyme
thyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid trifluoroacetic acid diluted salt 0.2779. acetic acid
Ethyl 10mt, N,N-dimethylamide 0.4
a) at room temperature. Acetic acid ethyl acetate of N-trimethylnolylacetamide 0.409
One portion of the solution was added to 0.5 ml of chill and stirred for 60 minutes. profit
Cool the solution to 5°C for 1 liter, 4; 1, under stirring, 6.
7-Diacedoquin-2-methyl-4-oxo-4H-1
-Benzopyran-3-carbonyl chloride 0.135
s was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Add acetic acid to the reaction solution.
chill 10117t', IN salt r'115d, meta/
-L Q and 5 fnt were added and stirred. Separate and acetic acid
Incubate the ethyl layer with hydrochloric acid. Wash sequentially with water, add anhydrous magnesium sulfate and dry.
Ta. Concentrate the solution and add ethyl acetate/ethyl to the precipitated crystals.
Ether (2:1) was added and the mixture was taken up. Add this to ethyl acetate
Wash with 2:1 ethyl ether/ethyl ether and dry.
Product 1901"& was obtained as pale yellow crystals. Infrared absorption spectrum (Cm-'H nujol): 1
7C+0. 1720.1650.161ONMRS
Spectrum (δ, Dλ480-d, ): 2.31 (
3H,s), 2.33 (3H,s)2.5
6 (3H, s), 3.54 (2H, m)
4.16 (IH, d, J=13Hz), 4.42
(IH, d, J=13Hz). 4.63 (2H,s), 4.96 (IH
, d, J=5Hz). 5.27 (2)1. s), 5.60~5
．． 77 (2H, m). 6.85 (2H, d, J=8Hz), 7.36
(2H, d, J=8Hz). 7.69 (IH,s), 7.89 (I
H,s>932 (2H,d, J=8H2), 9
．． 50 (2H, d, J=8H2',!Example 23 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(7,8-diacetoxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3-carboxamide) a
Cetamide J-3-(1-carboxymethyl-5-tet)
lazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxinemethoxy)
Cyphenyl)acetamide]-3-(1-cyphenyl)acetamide
thyl-5-tetrazolyl]thiomethyl-3-cephem-
4-carboxylic acid trifluoroacetate 0.4869 and 7.
8-Diacetoxy-2-methyl-4-oxo-4H-1
-Benzopyran-3-carbonyl chloride 0.237
9 was reacted in the same manner as in Example 22 to obtain the target product 316my.
Ta. Infrared absorption spectrum (jump-", streak-1-l+: 1
705, 1655. 1635. 161ON
r~4R spectrum (δ, DkiSOdo) ”2
．． 35 (3tl, s), 2.42
(3H,S)2.53 (3H,s),
3.56 (2)L m)4, IC(IH, d,
J=13Hz), 4.42 (IH,d, J=1
3Hz). 4.64 (2H,s>, 4.95 (
IH, d, J=5Hz). 5.28 (2i1.s), 5.6
2-5.78 (2H, m). 6.85 (2H, d, J=8Hz), 7.28
(2H, d, J=8Hz). 7.31 (IH, d, J=9Hz), 7.97
(IH, d, J=9Hz). 9.30 (IH, d, J=8H2'), 9.4
4 <IH, d, J=8Hz) Example 24 7β-[D-2-(4-carboquinemethquinphenyl)
-2-17,8-cya-7-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3~carboxamide)a
Cetamide'-7α-methoxy-3-11-carboxy
Methyl-5-tetrazolylsynthiomethyl-3-cephe
Mu-4-carboxylic acid 7β-D-2-amino-2-(4
-carboxymethoxyphenyl)acetamide]-7α
-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetra
zolyl)thiomethyl-3-t-femu-4-carvone
Acid trifluoroacetate 0.5069 and 7.8-diacetate
xy-2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyra
Example 2 Example 1 Example 2
The reaction was carried out in the same manner as in 1 to obtain the target product 143m9. Infrared absorption spectrum (ci-', nujol) =
1760, 1650. 1605N81R Spec
Torr (δ, DMSO-d,): 2.34 (3H, s)
, 2.42 (3H,s)2.51 (3H
,s), 3.52 (2H,s)4.08
(IH, d, J=13Hz), 4.46 (IH,
d, J=13Hz). 4.63 (2H,s), 4.99 (IH
,5o15.24 (2H,s) ,5.61
(IH, d, J-8Hz). 6.87 (2H, d, J-8Hz), 7.39
1': 4H, d, J=8Hz). 7.95 (lH, d, J=8Hz), 9.30
(IH, d, J=81(z). 9.58 (IH, br, s) Example 25 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3-carboxamide”-
7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-te
trazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone
Acid trisodium salt 7β-1D-2-(4-carboxinemethoxyphenyl)
-2-(6,7-diacedoquin-2-methyl-4-4th
゛-So4H-1-benzopyran-3-carboxamide
) Acetamide loaf α-methoxy-3-(1-carbo
Quinmethyl-5-tetrazolylsynthiomethyl-3-se
fem-4-carvone m 274 rny 0.5 N
Sodium bicarbonate aqueous % 3 ml and ethanol
Q. Dissolve in a 7 mi mixture and heat at 45°C for 60 minutes.
Stirred. After cooling the reaction solution with water, 10 parts of ethyl acetate was added.
Stirred. Add IN hydrochloric acid to this to make p)(2,0
. Take the color of ethyl acetate and add ethanol from the evening scene to this.
After that, it was washed with water and filtered. 0.3N acetic acid in 1 solution) I
3 m of Jum water aqueous solution was added and stirred. Take the water layer and this
Ethanol was added to the mixture while stirring, and one portion of the resulting precipitate was collected. This is ethanol. After washing with ethyl ether and drying, the target product 1231n9
was obtained as a pale yellow powder. Infrared absorption spectrum (cm-', streak.1-runo
:1755, 1650. 161ONMR Spec
Tor (δ, DMSO-d, -D,,0): 2.58
(3H,s) , 3.40 (3H,s)
4.22 (4H,S), 4.61 (2
H, s) 4.87 (IH, s),
5.62 (IH, s) 6.69 (IH, s)
, 6.82 (2H, d, J=8Hz)
. 7.18 (IH,s), 7.34 (2
H, d, J=8Hz) Solubility (in distilled water at 25℃
): 30% or more Example 2G 7β-[D-2-(4-carboxymethogynphenyl)
-2-(6,7-cyhydroquine-2-methyl-4-ox
So-4) i-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide l-3-(J-carboxymethyl-5-te
trazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carvone
Acid trisodium salt 7β-1D-2-(4-carboxylate)
(methoxyphenyl)-2-(6,7-diacedoxy)
2-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3
-carboxamidon amide J-3-(1-carbo
xymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cef
Emu-4-carboxylic acid 168~ was added in the same manner as in Example 25.
The target product 5n,y was obtained by water decomposition. Infrared absorption spectrum and NMR spectrum of the obtained compound
The tor was consistent with that of the compound of Example 15. Example 27 7β-[-D-2-(4-carboxinemethoxyphenyl
)-27(7,8-dihydroquine-2-methyl-4-o
xo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide j-3-(1-carbo-bovine dimethyl-5-te)
trazolyl)thiomethyl-3-cefemu-4-carvone
Acid trisodium salt 7β-[D-2-(4-carboxylate)
(methoxyphenyl)-2-(7,8-diacetoxy-
2-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3
-carboxamide)acetamidej-3-(1-carbo
xymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cef
em-4-carboxylic acid 264L19 as in Example 25.
The product was hydrolyzed to obtain the target product 122#Iy'. Infrared absorption spectrum (cm-', I-L):
17E15. 1645. 160ONMR spec
Tor (δ, DMSO-d, -D, O): 2.62 (3
H,s), 3.40 (2H,m)4.12
<IH, d, J=12Hz>, 4.28 (I
H, d, J = 12Hz). 4.36 t, 2H, s), 4.62 (2
H, s) 4.95 (lH, d, J=5Hz),
5.53 (IH, d, J=5Hz). 5.60 (LH,S), 6.82 (2H
, d, J=BHz). 6-96 CIH, d, J=8Hz), 7-34
(2H, d, J=3Hz). 7.43 <1) (,a, J=8Hz) Example 28 7β-[D-2-(4-carboxymethokinofJ.nil)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4
-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxami
(d)acetamide) -7a-methoxy-3-(1-ka)
Luboquin methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid trilam salt 7β~[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-('7.8-cya-7-toxy-2-methyl-4-o
xo-4H-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide J-7α-Methoquino-3-(1-carboxy
methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefe
Mu-4-carboxylic acid 1191''9 was added in the same manner as in Example 25.
The product was hydrolyzed to obtain the desired product 301:49. Infrared absorption spectrum (crn-', nujol):
1760, 1650. 160ONMR spectrum
(δ, DMSO-d, -D20): 2.59 (
3H,s), 3.40 (3H,s)4.1
7 <411. m), 4-60 (2H,
5) 4-88 (IH,s), 5.63 (
IH, s) 6.80 (2H, d, J=8I-h),
6-87 (2H, d, J=8Hz). 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7.35
(IH, d, J=8Hz) Example 29 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
~2-(6,7-dihydrox7-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3-carboxamide 9a
Cetamide J-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid disodium salt-Ill) 7β-:D-2-<4-carboxymeth
xyphenyl)-2-+6.7-dia7toxy-2-meth
Chil-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-cal
Boxamide) Acetamide J-3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid 7β-'D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy
Cyphenyl)acetamide 1-3-acetoxymethyl-
3-cefemu 4-carphonic acid trifluoroacetate 50
0rn9 was suspended in 25 ml of tetrahydrofuran and placed on ice.
It got cold. This is added to N,O-bis(trimethylsilyl)acetate.
After adding 1.15 mt of toamide and stirring, 6.7-diacetate
Doxy 2-methyl-4-oxo-4H-1-benzobi
Add ran-3-carbonyl chloride 285111
, under water cooling, 2:1? j Stirred for 50 minutes. Acetic acid in the reaction solution
Add ethyl 300+++z'. After sequentially washing with IN hydrochloric acid, water, and saturated saline, anhydrous sodium sulfate
Added lium*2 and dried. Compress the solution and add it to
200 ml of ethyl ether was added. The formed precipitate is
I dried J+z and obtained fJ-like curved material 02 Ld9. b゛17β-JD2 (4-carboxymethoxyphenyl
)-2-((5,7-cyhydroxy-2-methyl-4-
τ thousand so 4H-1-benzopyran-3-carboxamide
) Acetamide'-3-acetoquinomethyl-3-cefe
Mu-4-carboxylic acid disodium salt 0.5N sodium bicarbonate was added to 100 liters of the compound obtained in a) above.
Thorium aqueous solution 1.0'; Tl, ethanol 0.45!
rd- was added and stirred at 45°C for 30 minutes. to the reaction solution
Add 30ml of ethyl acetate and 15vj of 1N hydrochloric acid and stir.
Ta. Take the ethyl acetate layer and mix it with water, saturated saline, and water.
Washed sequentially. Add acetic acid to this) IJum 21 ~ Water Q
, 3 mL aqueous solution was added and stirred. Take a water stone and add it to this
Ethanol (7rp) was added dropwise. The resulting precipitate was collected at t-'.
, dry. the purpose! 1 30)・79 was j;l. Infrared absorption spectrum export 11. Nujorun: 1600
, 1620. 1650. 175ONklR
Spectrum (δ, DNiso-d*-D, O): 1.
99 (3H,s,), , , 2.60 (3
H, s) 3.12 (IH, d, J”18Hz,),
3.40 (IH, d, J=18Hz). 4.75 (2H,S), 4.82 (211
, dd, J=13.5)1z, 23)1z). 4.83 (IH, d, J=5Hz), 5.52
(IH, d, J=5H2). 5.63 (IH,s), 6.57 (IH
, s) 6.77 (2H, d, J? 8.51-1 fusion 7
．． 16 (IH, s) 7.30 (2) L d, J=
8.5Hz) Example 30 7β-11)-2-(4-carboxymethoxyphenyl
)-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo4H-
1-benzobilane-3-carboxamide) acetamide
J-70-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5
-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-cal
Boric acid trisodium salt 7β-LD-2-amino-2
-(4-carboxymethoxyphenyl)acetamitoco
-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-
Tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo
trifluoroacetate 1911jf, N, 0-Bi
(trimethylsilyl)7adoamide 261. cLe,
Stir 15 ml of WFH ethyl for 20 minutes and
Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3
- 60vy of carbonyl chloride was added. Stir for 1 hour
rear. Add 110mt of IN salt rT and then extract with ethyl acetate.
did. After soaking the extract and washing with saturated saline, sulfuric anhydride
Magnesium was added and dried. Distill the solvent and leave the residue
Ethyl ether was added to solidify, and one solid was collected. this
Silica gel column chromatography (solvent: chromatography)
Purified with roform/methanol/foamic acid 80:10:1)
did. N [sodium 14 ~
．． 2 mt of methanol was added to remove 1 insoluble material. F liquid
It was concentrated under reduced pressure and ethanol was added. The formed precipitate is collected by η4
Then, wash with ethyl ether and dry to obtain 50% of the target product.
Ta. Infrared absorption spectrum (cm-', Nujol): 17
60, 1660. 160ON NI R spec
(3H,s): 3.40 (3H,s
), 4.28 (2H,5)4-60 (
2H,s), 4.85 (IH,s)6.
28 (IH,s), 6.80 (2)1
．． d, J=8Hz). 7.03 (IH,s), 7.35 (2
H, d, J=8Hz). 8.58 (IH,s). Example 31 7β-CD-2-(4-carboxymethoquinophenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-penzopine-3-carboxamide)acetamitoco
-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephe
Mu-4-carboxylic acid a) 7β-rD-2-(P-methoxy
cybenzyloxycarbonylamino)-2-[4-(P
-methoxybenzyloxycarbonylmethoxy)phene
[Nyl]acetamido”-7α-methoxy-3-7setoxy
Dimethyl-3 to cephem-4-carboxylic acid dimethylformamide-tetrahydrofuran mixed PA (
1: 1) 5590 sodium hydride in 25rr+i
349 and 19 were added and stirred at -78°C. at the same temperature
7β-(D-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(
P-methoxybenzyloxycarbonylaminone anhydride
amide'-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3
-Dimethylpol of cefhemu 4-carboxylic acid 2.469
Muamide-tetrahydrofuran (1:1) 25m (solution
After adding 9 drops over 20 minutes, change the cooling bath to a water bath.
Ta. After 1 hour, P-methoxybennorbromore was added at 0°C.
acetate 1.036 g of tetrahydrofuran 3r,
Solution lfk was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature overnight. anti
Add ethyl acetate 15Q=L to the reaction solution, add 05N hydrochloric acid IQQ
mt, 100 m of water ((3 times), 50 m of saturated salt solution, sequentially
Washed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated the solvent.
Ta. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chromatography).
Loporum-methanol-6-talocic acid, 9.5: 0.
8: 0.2) and O? I made the target solid 1.1
I got 149. Infrared absorption spectrum (1-'l Nuji J-ru):
1770, 1660-1730. 1430ON
hl Rx he9) Le (B, DkiSO-da
p, o) = 1.98 (3H, S),
3.14 (IH, d, J=19Hz). 3.34 (3H,S), 3.71 (6H
, S) 4.57 (1fL d, J=14Hz),
4.74 (2H, br, s) 4.86 (IH, d,
J=19Hz), 4.92 (2H,s)5.03
(IH,s), 5.07 (2H,s>5
．． 29 (IH,s), 6.7-6.95
(6H, m). 7.1-7.45 (6H, rrr) b) 7β-ID-2-amino-2-(4-carboxyme
Toxyphenyl)acetamide J-7α-me]xy-
3-acetoxymethyl-3-cefemu-4-carboxylic acid
Trifluoroacetate trifluorovinegar ri2/anisole (2,5:1) 6m
t' was cooled in a water bath and added with the compound 60 obtained in a) above.
0r9 was added under stirring, and the mixture was further stirred for 2 hours and 30 minutes. Ethyl ether/n-hexane (1:1) in the reaction solution
Added eromi. The resulting sediment was collected by NJ and ethyl
After washing with ether and drying, the desired product 440"9 was obtained. Infrared absorption spectrum (ff1-', Nujol
N: 1770, 1670-1720. 160O
NMR spectrum (δ, DMSO-d,): 1.99
(3H,S), 3.42 (3H,s)4.
57 (IH, d, J=13Hz), 4.66 (2
H, 5) 4-88 (IH, d, J=13Hz), 4
．． 95 (IH, s) 5.15 (IH, s)
, 6.92 (IH, d, J=8.5Hz). 7.42 (IH, d, J=8.5Hz)c) 7
β-f'D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-dihydroxy-4=oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide draacetamide)
-7cz-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ceph
Em-4-carboxylic acid Compound 374 obtained in b) above was dissolved in tetrahydrofuran 1
N,O-bis(trimethylene)
Add Lucilyl) acetamide 593d and continue for 15 minutes.
Stir for a while. To this, 6,7-cyhydroxy-4-oxo
-4H-1-benzopyran-3-carbonyl chloride
144m9 was added and stirred at 0°C for 2 hours. Implemented from now on
The same procedure as in Example 30 was carried out to obtain 250 m9 of the desired product. Infrared absorption spectrum (Cm-', Nudicol): 1
770, 1690-1620. 1650. 160
ONMR spectrum (δ, DMSO-d): 2.0
0 (3H,s) , 3.41 (3H,s
)4.66 (2H,s), 5.09 (I
H, s) 5.73 (IH, d, J=7Hz), 6
．． 91 (2H, d, J=8Hz). 6.99 (LH,S), 7.41 (2H
, d, J=8Hz'). 7.41 (IH,s), 8.86 (IH
, s) 9.70 (IH, s) , 10.21
(IH, d, J=7Hz) Next, the antibacterial effect of the compound of the present invention
It shows the power and urinary excretion rate. (1) Antibacterial activity (Ivl I C) (2) Urinary excretion rate Using ICR male strain mice weighing 20-30 g), compound
was dissolved in M/15 Phosphorus M buffer (pH 7, OJ, 20
m9/h9 was administered subcutaneously. Urine up to 6 hours after administration
The collection date is Pseudomonas aeruginosa.
0 degree in urine by Paioa 7sei (Agarwell method)
J! 'I decided. From this, I want excretion Ja. The excretion rate was calculated by calculating the excretion rate for the dose.
. 670-6 Shimohirooka, Sakuramura, Niihari-gun, Ibaraki Prefecture Procedural Amendment December 1st, 1982 Kazuo Wakasugi, Commissioner of the Patent Office 1, Indication of the Case 1982 Patent Application No. 217726 2, Name of the Invention 7 - Carboxy Methoxyphenylacetamido-3-se
Fem derivative, its manufacturing method, and antibacterial agent made from it 3, relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant address: 4-6-10-5 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, amendment
Contents 11) “Sulfo
Nylmethyl,...Sulfonylalkyl group
``Sulfomethyl, sulfoethylnato, sulfoalkyl
Correct it to "Ru group". (2) r5.03 (IH
. d, J=12H2)J to 15.03(I H,d,
J=5Hz). (3) Akira iJ! ``3.8mg'' on page 72, line 12 of lkichi
Correct J to r3.8rj. (4) “2.668+++g” on page 72, line 17 of the specification
Correct J to [2,668gJ. (5) “Same as Example 30” on page 120, line 3 of the specification
1 is corrected to "same as e) of Example 1". (6) Insert the following sentence next to line 13 on page 120 of the specification.
To do. “Example 32 7β-rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-41 (-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide 3 7a-methoxy-3-acetoxymethy
-3-cephem-4-carboxylic acid 3) 7β-(D-2-(p-methoxybenzyloxy)
cyclocarbonylamino)-2-(4-(p-methoxyben)
Zyloxycarbonylmethquin)phenyl]acetamide
]-7α-methoxy-3-acetoxymethyl-3-se
1 unit of fem-4-carboxylic acid dimethylformamide-tetrahydrofuran
iH1: ]) 251r, 55 filtrate sodium in L
The mixture was stirred at -78°C by 349mμ. 7 at the same temperature
β-20-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(p
-methoxybenzyloxycarbonylamino)acetoa
(mido)-7a-methquin-3-acetoxy/methyl-3-
Dimethylform of cefhemu 4-carboxylic acid 2.469
Amido-tetrahydrofuran methoxybenzyl bromore
Dissolve 1.0369 acetate in 3vLl of tetrahydrofuran
Add the liquid dropwise over 5 minutes. Stirred at room temperature overnight. Add 150vrL of ethyl acetate to the reaction solution.
and 100ml of 0.5N hydrochloric acid. 100mL of water (3
(times), washed with 50ml of saturated saline solution, and washed with anhydrous sulfuric acid mug.
It was dried with sodium chloride and the solvent was distilled off. silica gel residue
Column chromatography (chloroform-methanol
- (k acid, 9.5: 0.8: 0.2),
1.114 g of the target solid was obtained. Infrared absorption spectrum (cm-', linear):
1770, 16GO ~ 1730.160ONkiRy,
Hector (b, DMSOds-D20; l:1.
98 (3H, s), 3.14 (IH, d, J=19
Hz). 3.34 (3H, s), 3.71 (6H, s). 4.574:LH, d+, J=14Hz), 4.7
4 (2H, br, S>. 4.86 (IH, d, J=19Hz), 4.92 (
2H,s). 5.03 (IH,s), 5.07 (211,s)
. 5.29 (IH,s), 6.7~6.95 (6H
, m). 7.1-7.45 (6H, m) b) 7β-[D-2-amino-2-(4-carboquine)
Toxyphenyl)acetamide]-7α-methquin-3
-acetoxymethyl-3-cephem 4-4carboxylic acid
Trifluoroacetic acid trifluoroacetic acid/anisole (2,5:1) 611
11 was cooled in a water bath, and the compound 60 obtained in a) above was added to it.
0mg (jll up and down j) Hl, then another 2 hours and 30 minutes
Stirred. Ethyl ether/n-hexane C1 to the reaction solution
: 1) Added 60tr, l. Take 1 of the formed precipitate
washed with ethyl ether and dried to give
0mg? ! It was. Infrared absorption spectrum (α-″, Nujol): 177
0, 1670-1720.160ONMR spectrum (
δ, DMSO-da'): 1.99 (3H, s),
3.42 (3H, s). 4.57 (IH, d, J=13Hz), 4.66
(28, s). 4.88 (IH, d, J=13Hz), 4.95 (
IH,s). 5.1'5 (IH, s), 6.92 (IH, d,
J=8.5Hz). 7.42 (IH, d, JJ, 511z)C) 7β-
CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-
(6,7-diacedoxy-2-methyl-4-oxo-4
H-1 benzopyran-3-carboxamide) acetamide
]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-se
Fem-4-carboxylic acid 5.2 g of compound b) above, N,O-bis(trimethyl
silyl)acetamide 8.2+nL and tetrahydro
After stirring a mixture of 200 mL of furan for 10 minutes, the temperature was 6°7.
-Diacedoxy2-methyl-4-oxo-4H-1-
benzopyran-3-carbonyl chloride 2.69,
added. ] After stirring for time fj7, add 3N hydrochloric acid to make the solution.
The mixture was made acidic and extracted with 400 mL of ethyl acetate. organic layer
After washing with water and saturated saline. It was dried by adding anhydrous magnesium sulfate. distill off the solvent
, the residue was dissolved in ethyl acetate and dissolved in ethyl ether 4
00rnl. Take one portion of the resulting sediment and dry it.
6.1 g of the target product was obtained. Infrared absorption spectrum (cm-", streak 9-l): 17
70, 1690-1760.1650.162ONMR
Spectrum (a, DMSO-d,): 2.00 (3H,
s), 2.32 (3H, s). 2.34 (3H, s), 2.57 (3H, s). 3.44 (3H, s), 4.59 (IH, d, J
= 12Hz). 4.66 C2H,s), 4.901'lH,d,
J=12Hz). 5.10 (IH, s), 5.63 (IH, d, J
=8H2). 6.88 (2JT, d, J=8Hz), 7.4
1 (2H, d, J=8Hz'). 7.7'l (IH,s), 7.91 (IH,s
). 9.39 (IH, d, J=8Hz), 9.66 (I
H,S)d) 7G-CD-2-(4-carboxyme
-'2- (6,7-dihyto'loki)
C2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
-3-carboxamide) acetamide]-7α-methox
C-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbo
6.1 g of the compound obtained in C) above was dissolved in ethanol.
Suspended in LL, 0.5N aqueous sodium bicarbonate solution
Add 6゜aL and heat at 40℃ for 1 hour and 30 minutes (i2 stirring).
Ta. After making the reaction solution acidic with IN hydrochloric acid, it was extracted with ethyl acetate.
I put it out. After washing the organic layer with water and saturated saline, immerse it in anhydrous sulfuric acid solution.
Gnesium was added and dried. The solvent was distilled off and the residue was
Add chill ether to solidify. P was removed to obtain the target product 3.289. Infrared absorption spectrum (Low'', 7.-L) 217
70, 1750.1705.162ONMR spectrum
(δ, DMSo-d,'): 2.01 (3H, s'),
2.59 (3H, s). 3.43 (3H, S>, 4.60 (IH, d, J=
12Hz). 4.66 (2H, s'), 4.90 (IH, d, J
= 12Hz). 5.09 (IH, s'l, 5.66 (IH, d, J
=8Hz). 6.88 (LH, s'l, 6.93 (2H, d, J
=8Hz). 7.31 (LH, s', 7.40 (2H, d, J
=8Hz) Example 7 β-rD-2-(4-carboxinemethoxyphenyl)
-2-(0,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3-carboxamide) a
Cetamido'-7a-methoxy-3-acetoxymethyl
-3-7□hum~4-carboxylic acid nonodium salt 3.28 g of the compound obtained in Example 32 1. acetic acid) IJ
Add 9.8 ml of water to Um914I+Ig and stir to dissolve.
Ta. Add 20 ml of methanol to the solution and add this to the Improgel
Added to Lucor 200TILL. The resulting sediment is 1
Wash with isopropyl alcohol and ethyl ether.
(Waiting for 3.12 g of 1 target. Infrared absorption spectrum (σ-1, Nujol) = 175
0, 1610-165O NMR spectrum (δ, DMSO-d,): 1.98 (
3H,s), 2.59C3H,s). 2.97 (LH, d, J=17I(z), 3.4
1 (3H, s'). 3.44 (IH, d, J=17Hz), 4.26 (
2H,s). 4.90 (IH, s), 5.65 (IH, d,
J=8Hz). 6.71 (IH, s), 6.82 (2H, d, J
=8Hz). 7.17 (IH, s), 7.38 (2H, d, J2
8Hz) Example 34 7β~(D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4H-1
-benzopyran-3-carboxamide)acetamide]
-7α-methoxy-3-acetoquinemethyl-3-cephe
Mu-4-carboxylic acid disodium salt 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
Cyphenyl)acetamide]-7α-methoxy-3-a
Seto beef dimethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trif
1.900 g of fluoroacetate was added to tetrahydro7ran 95 resistant
I hung it on ice and it was cold. To this, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamide
After adding 3.77 ml and stirring, 6.7-cyhydroxy
-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carponi
Add luchloride 806n+ and keep it at 0℃ for 2 hours] 0 share
It was t12. Add 500ml of ethyl acetate to the reaction solution,
Washed with N-hydrochloric acid, water, and saturated saline. Add to this aqueous sodium acetate solution (550■/15.2+n
j) was added and the aqueous layer was removed. 70 m of ethanol in the aqueous layer
L. 70 ml of Impropatool was added. The resulting precipitate is 1
Remove, wash with isopropanol and ethyl ether, and clean the eyes.
1.412 g of target was obtained. Infrared absorption spectrum (α-°, Nujol): 175
5, 1720.1650.1595NMRx hec l-
Le (J, DMSO-do-D, 0): 1.90 (
3H,s), 2.97(IH,d, J=18
Hz). 3.97 (IH, d, J=18Hz), 3.41
(3H, s). 4.20 (2H, s), 4.63 (IH, d, J=
13.5! Iz). 4.82 (IH, d, J: 13.5Hz'l, 4.
90(:IH,s). 5.70 (IH, S>, 6.60 (IH, s). 6.83 (2H, d, J=8.5Hz'), 7.
22 (1) (, s). 7.3 (3(2H, d, J=8.511z), 8-
71 (IH, s'). Example 35 7β-'D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-1-ethyl-1,4-
dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide)
a7doamide]-3-acetoquinemethyl-3-cephem
-4-carboxylic acid disodium salt a) 7β-(D-2-(4-carboxymethoxyf
phenyl)-2-(6,7-dia7toxy1-ethyl-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxy
samido)acetamido)-3-acetoxymethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
Cyphenyl)acetamide]-3-a7toki/methyl-
3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate 5,
269, N, O-bis(trimethylsilyl)acetate
Toami I-' 8.3mL, tetrahydrofuran 200
r: Stir rt for 20 minutes (add 6,7-diacedo to this)
xy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquino
Add 2.7 g of phosphorus-3-carbonyl chloride, and add 2.7 g of phosphorus-3-carbonyl chloride.
300rnL of water, ethyl acetate/
1/400 rLL was added and the resulting precipitate was removed by t4. After removing the cherry layer and washing with water and saturated saline, place it in an anhydrous sulfuric acid mug.
Add nesium and dry. The solvent was distilled off, and ethyl ether was added to the residue to solidify it.
Take i5 and get 3.01g of the target? It was. Infrared green absorption spectrum CCm-', streak 9-l):
1700-1780.1600 NMR spectrum (δ, DMSO-d,): 1-38(
3H,t, J=7Hz:l, 2.00(3H,s)
. 2.33 (3H, s'), 2.35 (3H, s). 3.33 (IH, d, J=21Hz), 3.58 (
lH, d, J=21Hz). 4.1-4.60 (2H, m), 4.62 (2H, s
). 4.63 (LH, d, J=14Hz), 4.97 (
LH, d, J=14Hz). 5.00 (IH, d, J=5Hz;), 5.6~5
．． 9 (2H, m). 6.84 (2H, d, J==8Hz'l, 7.3
4 (2H, d, J-BHz). 7.90(l)(,s), 8.16(IH,s). 8.82 (IH,s) b')7β-(D2-(4-carboxymethoxyphenylene)
2-(6,7-dihydroxy/-]-]ethyl-1
, 4-dihydro 4-oxoquinoline 3-carboxami
d) Acetamide]-3-acetoquinemethyl-3-cef
Em-4-carboxylic acid 2.91 g of the compound obtained in a) above, sodium hydrogen carbonate
1.19 g, 25 rnL water and 50 m ethanol
The L was stirred at 40° C. for 1 hour and 15 minutes. Dilute the reaction solution with salt
After acidification, the mixture was extracted with ethyl acetate. Extract with water
After washing with saturated saline, add anhydrous silicic acid Magne/Rum.
and dried. The solvent was distilled off and ethyl ether was added to the residue.
The mixture was added, solidified, and removed to obtain the desired product 2.1469. Infrared absorption spectrum]・LeCcm-', Stripe9-le)
1760, 1700.1650.1600c) 7β
-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2
-(6,7-dihydroxy-1-ethyl-1,4-dihydroxy
Dro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
Heptamide-3-acetoquinemethyl-3-cepheme
= 4-carboxylic acid disodium salt 2.146 g of the compound obtained in b) above, fil'0 nat
Li Kum 594, g to water 14. After stirring and dissolving in l, evaporate
140 ml of Nord was added. Take one portion of the formed precipitate and
After washing with ether and drying, 2.2 g of [1] was obtained.
. Infrared absorption spectrum (α-1, Nujol): 175
0, 1630.160O NMR spectrum (δ, DMSO-d, -D, O
): 1.36 (3H, t, J=6Hz), 3.1
2(H(,d, J=17Hz). 3.42(IH,d, J=17Hz), 4.17
(2H, s). 4.68 (IH, d, J=1011z), 4.
83 (IH, d, J=5Hz). 4.92 (IH, d, J=10)1z), 5
．． 53 (HL d, J=5Hz). 5.74 (LH, d, J=10Hz), 6.7
9 (2H, d, J=8)(z). 7.03(T)(,s), ? ,30(2H,d,
J=8Hz). 7.60 (IH,s), 8.54 (H(,s
) Example 36 7β-[D 2 [6,7-bis(ethoxylic acid)
Niluoquine)-2-methyl-4-oxo-4H~1-be
Nzoviran-3-carboxamide core heptadamide 3
-acetoquine methyl-3-cephem-4-carboxylic acid 7"β-[D-2-amino-2-(4-carbo-cow dimeth
xyphenyl]acetamido]-3-acetoxymethyl
-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate 1
．． 1879 in 24 ml of tetrahydrofuran under water cooling.
and N,O-bis(trinotylsilyl)acetamide1.
The mixture was added to 98 ml of the mixed liquid and stirred to dissolve. 6.7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-48
-1-benzopyran-3-carboxylic acid 472■ and tetra
Hydrofuran 20 rr, l? Kombucha in a salt-ice bath
After cooling, add 878 μl of triethylamine and J under stirring.
Then 600 μl of ethyl chloroformate was added. The solution obtained above was added to this and reacted for 20 minutes. After adding 50 ml of 0.4N hydrochloric acid to the reaction solution, fi'
Extracted with 150 mL of ethyl acid. Wash the extract with water and make it anhydrous.
After adding magnesium sulfate and drying, the solvent was distilled off.
. Add ethyl ether to the residue and solidify! 1 thing 1.
1459 was obtained. Infrared absorption spectrum (C7n-', Nujol): 1
760, 1730.1640.161ONMR spectrum
Le (δ, DMSO-d,): 1.29r6H,t, J
=7.5Hz), 2.00 (3H, s). 2.57 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=
7.5Hz). 4.29 (2H, q, J=7.5Hz), 4.63
(2H, s'). 4.63 (2H, d, J=11Hz), 4.95 (
2H, d, J=llHz). 4.99 (IH, d, J=5Hz), 5.6-5.
8 (2H, m). 6.87 (2H, d, J=9Hz), 7.37 (2
H, d, J=9Hz). 7.88 (IH, s), 8.05 (IH, s) implemented
Example 37 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2~(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-penzobilane-3-carboxamide) a
cetamide)-3-acetoquinemethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid disodium salt Compound 944mr obtained in Example 36), sodium bicarbonate I
Jum 377r: g, water 8. BmL and ethanol 4
．． Heat the 4rhL mixture to 45°C-50°C for 1 hour.
The mixture was stirred for 30 minutes. Add 12ml of 0.5N hydrochloric acid to the reaction solution.
After that, the mixture was extracted with 50 nL of ethyl acetate. 15% of the extract
% methanol in water. 2.5*L of water containing M sodium ◇l+19 in the organic layer
was added and extracted. Add isopropyl alcohol to this aqueous layer.
Add 35 rnL, take 1 portion of the precipitated solid, and add ethanol.
Then, wash with ethyl ether to obtain 590mg of the target product.
I got it. Infrared absorption spectrum and NMR spectrum of the obtained compound
The measured value of the spectrum is that of the compound obtained in Example 29.
matched. Example 38 7β~rD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)
-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox
So-4H-1-benzopyran-3-carboxamide) a
Cetamide]-3-acetoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid disodium salt 7β-[D-2-amino-2-(4-carboxymethoxy)
phenyl]acetamido]-3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate 1.
1879 was converted into N,O-bis(trimethylsilyl) under water cooling.
) acetonitrile containing 1.98 ml of acetamide 24
Dissolved in mL. 6.7-cyhydroxy-2-methyl-4-ox 7-4H
-1-benzopyran-3-carboxylic acid 472.9 and acetic acid
Cool the mixture with tonitrile 20rp, L in a salt-ice bath.
Then add 878 μL of triethylamine while stirring. Then, 60 μL of ethyl chloroformate was added. This above
The solution obtained in step 2 was added and reacted for 20 minutes. 0.4 to the reaction solution
After adding 50rnL of N hydrochloric acid, 120+nL of ethyl acetate
Extracted with. Extract, wash the -k with water and then saturated saline.
Ta. The organic layer was dissolved in water containing sodium hydrogen carbonate No. 672.
mL and then extracted with 6 mL of water. Combine the aqueous layers and add acetic acid.
After washing with ethyl, 1 h in an oil bath of 50'
Added 20 minutes. After cooling, add 80 ral of ethyl, 10 of IN hydrochloric acid and 1 1 of ethanol to the reaction solution.
0al was added, shaken well, and the ethyl acetate layer was separated.
. Ethyl acetate layer with water? ;After washing, sodium acetate 34
With 3 td of water containing 5 rg ((j1 was taken out.
Add 30 ml of propatool and let the resulting sediment settle. '2 υ
<5u7γ> with ethanol and ethyl ether.
;shi + 11 rIJ thing 552 vg i? J. The infrared absorption spectrum of the obtained compound 9'7J and N
! , of the IR spectrum, 1! The i constant value was obtained from actual hQ example 29.
The results were consistent with those of compound 12. Example 3 7β-ID-2-('4-carboxymethoxyphenyl
', r -2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-
4-Dixo 4H-1 benzopyran-3-carboxa
(mido)acetamide]-3-acetoxymethyl-3-se
Fem-4-carboxylic acid disodium salt a) 6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-oxo-
4H-1-Benzobyran-3-carvone r6 N-hydro
Loquinsacunnimide ester 6,7-dihydroxy-2-methyl~4-oxo-4H
-1-Benzobyran-3-carboxylic acid 4.72Q, N
-Hydroxysuccinoimito-5,75g, dimethylphos
71 mj of lumamide and 4.85 mL of pyridine;
Add thionyl chloride 4,33rtL to the mixture under water cooling.
1 jL was added and stirred at the same temperature for 10 minutes. 1' Pour the reaction solution into the chamber.
After returning to temperature and adding 0.3L of 0.2N shiochu,
, and extracted with 11 portions of ethyl acetate. After extracting r1k with 6L of water,
5rnL of methanol was added. Decolorized by adding activated carbon
rear. Muzushin and positive magnesium were added and dried. I left a certain place
Leave, 13. Add ethyl ether to fli and solidify
, the target product 3.6629 was obtained. Infrared absorption spectrum (C-・, null): 180
0.1780.1720.1615.159ONl~i
R spectrum (δ, DNlSOds): 2.63 (
3H,s), 2.88 (4H,s). 6.90 (IH, s), 7.28 (IH, 5) b)
7β-(D-2-(4-calphokidimethoxyphenyl
)-2-(6,7-cyhydroxo-2-methyl-4-o
xo-48-1-benzopyran-3-carboxamide)
Acetamide]-3-acetoquinemethyl-3-cephem
-4-carboxylic acid sodium salt 7β-, -D-2-7mi/-2-(4-h phospho+/l
) 4-phenyl) acedost 1-3-a-7toquinmethy
Ru-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate
1.789 in 36 mL of tetrahydrofuran under water cooling.
and N,0-his(I.limethyluryl)acetamide
Added to 21ν of 3.37 rnL and stirred to dissolve.
. To this was added 1 g of the compound obtained in a) above, and the mixture was cooled with water for 2 hours.
432 strokes for 2 hours at room temperature. 0 in the reaction solution
．． After adding 2N hydrochloric acid 200+nj, ethyl acetate 300
Extracted with mL. After washing the extract with water, add sodium acetate
Extracted with 3 vrL of water containing 541 mg. Re-layer
Extracted with 1.5 iL of water. Combine the aqueous layers, collect the resulting precipitate, and remove the precipitate.
and ethyl ether g were obtained. Also, add 15 mj of ethanol to the TJ liquid. The total amount of curved objects was 1.624 g. Infrared absorption spectrum and NMR spectrum of the obtained compound
The measured value of the spectrum is that of the compound obtained in Example 29.
It was consistent with that.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 Ｒ２は水素原子またはメトキシ基、Ｒ５は低級アルカノ
イルオキシ基、置換基を有していてもよい含窒素祢素環
チオ基、Ａは次に示される基。 （：Ｒ４，Ｒ，は水素原子または低級アルキル基）を示
す〕で表わされる７−カルボキシメトキシフェニルアセ
トアミド−３−セフェム誘導体およびその非毒性塩 ２）Ｒ３がアセトキシ基、（１−メチル−５−テトラゾ
９ル）チオ基、　（１−カルボキシメチル−５−テトラ
ゾリル）チオ基、〔５−メチル−２−（１，３，４−チ
アジアゾリル）〕チオ基および〔１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−５−テトラゾリルコチオ基から選ばれる
基である特許；Ｔｌ　３にの範囲第１項記載の化合物 ３）Ａが次に示される基。 ４）Ｒ１が水酸基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物 ５）７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸およびその非毒性塩である特許請
求の範囲第４項記載の化合物 ６）７β−ＣＤ−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド
）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１−カルボ
キシメチル−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸およびその非毒性塩である特許請
求の範囲第４項記載の化合物 ７）７β−ＣＤ−，２−（４−カルボキシメトキシフェ
ニル）−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボキサミド）アセトア
ミド〕−７α−メトキシ−３−（１−カルボキシメチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸およびその非毒性塩である特許請求の範囲第
４項記戦の化合物 ８）７β−（Ｄ−２−（４−カルボキンメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−ジヒドロキン−２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルポキザミド
）アセトアミド）−３−（４−カルボキシメチル−５−
テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸およびその非毒性塩である特許請求の範囲第４項記
載の化合物 ９）７β−［Ｄ−２−（４−カルボキシメトキシフェニ
ル）−２−（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド）アセトアミ
ド）−３−（ｉ−カルボキシメチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−３−七フエムー４−カルボン酸およびそ
の非毒性塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物 １０）一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基、Ｒ１は低級
アルカノイルオキシ茫、ユ換基を有していてもよい含窒
素？！　７環チオ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩に、一般式 〔式中、Ｒ４は水Ｎｆｉ　ｊｉ＋；、または低級アルカ
ノイルオキシ基、Ａは次に示される基。 １（。 （Ｒ４，Ｒ５は水素原子または低級アルキル基）を示す
〕で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反応さ
せることを特徴とする一般式〔式中＋　ＲＩｎ　Ｒ，、
Ｒ３およびＡは上記の定収に同じ〕で表わされる化合物
またはその非毒性塩のｓ３造方法 １１）一般式 〔式中、Ｒ；は低級アルカノイルオキシ７、％、　Ｒ，
は水六原子またはメトキシ基、Ｒ１は低級アルカノイル
オキシ基、置換基を有していてもよい含窒素？ご素環チ
オ基、Ａは次に示される基。 （Ｒ，、Ｒ，は水ル原子または低級アルキル基）を示す
〕で表わされる化合物またはその塩を塩基の存在下に加
水分解することを特徴とする一般式し式中、　Ｒ２，Ｒ
，、Ａは前記の定義にｌじ〕で表わされる化合物または
その非毒性塩の製造方法〔式中、Ｒ２は水酸基または低
級アルカノイルオキシｊｌ；、　Ｒ，は水素原子または
メトキシ基、Ｒ４は低級アルカノイルオキシ基、Ａは次
に示される基。 ｉｔ。 （Ｒ４，Ｒ５は水素原子または低級アルキル基）を示す
〕で表わされる化合物またはその塩に一般式Ｈ−Ｒ，’
　［Ｒ，；’は置換基を有していてもよい含窒素複素環
チオ基を示す〕で表わされる化合物を反応させることを
特徴とする一般式 〔式中＋　ＲＩ＋　Ｒ２＋　Ｒ３およびＡは前記の定義
に同じ〕で表わされる化合物またはその非壽性塩の製造
方法 １３）一般式 ［式中、Ｒ２は水酸基または低級アルカノイルオキシ基
、Ｒ７は水素原子またはメトキシ基、Ｒ５は低級アルカ
ノイルオキシ界、置換基を有していてもよい含Ｅｉ素１
１２　Ａ−、”Ｍチオ基、Ａは次に示される基。 揚 （Ｒ，、ｒＬ、は水素原子または低級アルキル基）を示
す〕で表わされる化合物またはその非岩、性塩からなる
抗１７１作ｊ[Claims] l) The general formula R2 is a hydrogen atom or a methoxy group, R5 is a lower alkanoyloxy group, a nitrogen-containing silicate ring thio group which may have a substituent, and A is a group shown below. 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and non-toxic salts thereof 2) R3 is an acetoxy group, (1-methyl-5- (tetrazo9yl)thio group, (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio group, [5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio group and [1-(2-dimethylaminoethyl) Compound 3) A is a group selected from -5-tetrazolylcothio group; Patent: Tl 3 Compound described in item 1. 4) Compound according to claim 1, wherein R1 is a hydroxyl group 5) 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-2-methyl-4-
A patent claim which is oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamide]-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and its non-toxic salts Compound 6) 7β-CD-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(7,8-dihydroxy-2-methyl-4-
A patent claim which is oxo-4H-1-benzobylane-3-carboxamido)acetamide]-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and its non-toxic salts Compound 7) 7β-CD-,2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-cyhydroxy-4-oxo-4)
H-1-Benzobyran-3-carboxamido)acetamide]-7α-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-
7β-(D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6,7-dihydroquine-2-methyl) -4-
Oxo-4H-1-benzopyran-3-carpoxamide)acetamide)-3-(4-carboxymethyl-5-
Compound 9) 7β-[D-2-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-(6 ,7-cyhydroxy-4-oxo-4H
-1-benzopyran-3-carboxamido)acetamido)-3-(i-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-7femu-4-carboxylic acid and its non-toxic salts Compound 10) General formula [wherein R2 is a hydrogen atom or a methoxy group, R1 is a nitrogen-containing compound which may have a lower alkanoyloxy or y-substituted group] ! or a lower alkanoyloxy group, and A is a group shown below. 1 (. (R4 and R5 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group)) or a reactive derivative thereof] [in the formula + RIn R, ,
R3 and A are the same as the above fixed yields] Method for producing s3 of a compound represented by the formula or a non-toxic salt thereof 11) General formula [wherein R; is lower alkanoyloxy 7%, R,
is six water atoms or a methoxy group, R1 is a lower alkanoyloxy group, and is a nitrogen-containing compound that may have a substituent. The elemental ring thio group, A is the group shown below. (R,,R,represents a water atom or a lower alkyl group)] or a salt thereof is hydrolyzed in the presence of a base.In the formula, R2,R
, A is the same as defined above] or a non-toxic salt thereof [wherein R2 is a hydroxyl group or lower alkanoyloxyl; R is a hydrogen atom or a methoxy group; R4 is lower alkanoyl The oxy group and A are the groups shown below. it. (R4 and R5 are hydrogen atoms or lower alkyl groups) or a salt thereof with the general formula H-R,'
[R, ;' represents a nitrogen-containing heterocyclic thio group which may have a substituent] is reacted with a compound represented by the general formula [wherein + RI + R2 + R3 and A are the above-mentioned 13) Method for producing a compound represented by the general formula [same as in the definition] or a non-alkaline salt thereof 13) General formula [wherein R2 is a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group, R7 is a hydrogen atom or a methoxy group, R5 is a lower alkanoyloxy group, a substituted Ei-containing element which may have a group 1
12 A-, “Mthio group, A is the group shown below. Made by
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