JPS5883679A - Pharmacological novel 1,2,3,4,4a,5,10,10a- octahydro-benzo(g)quinoline derivative - Google Patents
Pharmacological novel 1,2,3,4,4a,5,10,10a- octahydro-benzo(g)quinoline derivativeInfo
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- JPS5883679A JPS5883679A JP18202582A JP18202582A JPS5883679A JP S5883679 A JPS5883679 A JP S5883679A JP 18202582 A JP18202582 A JP 18202582A JP 18202582 A JP18202582 A JP 18202582A JP S5883679 A JPS5883679 A JP S5883679A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
本発明はオクタヒドロベンゾキノリン誘導体、更に詳し
くは有用な薬理学的活性を有する新規l。
2.8,4,4a、5.10.1Oa−オクタヒドロ−
ベンゾ〔g〕キノリン誘導体、該誘導体の製造法、該誘
導体を含む薬理学的組成物および該誘導体の薬剤として
の用途に閤する。
特に本発明は、6お5よび/または7−オキシ−5゜
ベンゾ[g]キノリン類(その8位が要すればアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化すれたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはア
リール−チオメチル基、スルファモイルアミノまたはカ
ルバモイルアミノ基で置換された化合物)またはその生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類を提供することができる。
本発明化合物のベンゾCglキノリン核は更に置換基、
すなわち上記置換基にn口うるに6位および/または7
位および3位に置換基を有することができる。本発明の
ベンゾ[g]キノリン類は1位が非置換であるか、また
はC1〜4アルキルで置換されたものが好ましい。1位
のC1〜4アルキル以外に更に置換基が存在しないのが
適当である。
3位に存在することができるアリールチオ基中のアリー
ルはピリジルのような異項環アリール基を包含する。6
位2よび/または7位の好ましい置換基はヒドロキシま
たはメトキシである。3位の好ましい置換基は後記置換
基R4である。
本発明において下記ベンゾ[g]キノリン類(I)およ
びその生理学的に加水分解さ九且つ生理学的に許容さn
るエステル類が特に好ましい:3
〔式中、環へとBはトランス結合である。
R1および顯はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまたは
メトキシ(ただしR1および−はその双方が水素でなく
てもよい。);
抱は水素またはC1〜4アルキル;
R4は−COOH,−C)I20R5,−CH2CN、
−CON(R6)R7−CH2SR8,−N)180
2N(R9)Rloまたは−NI(CON (R9)R
1o;
R5は水素またはC1〜3アルキル。
R6は水素または01〜8アルキル、および臀は水素、
ClN3アルキル、フェニルまたはピリジル(フェニル
およびピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメト
キシで置換されていてもよい。)もしくは
R6およびR7はその双方を合して−(CH2)4−。
−(CH2)5−または−(CH2) 2−0− (C
H2) 2−1R8はC194アルキルまたiピリジル
(ピリジルは要すればハロゲン、メチルまたはメトキシ
で置換されていてもよい。)。
R9およびRloはそれぞれ個別に水素またはC1〜3
アルキル、もしくはR6とR7はその双方を合して−(
CH2)4または−(CH2)5−を表わす。〕。
本発明において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を包含
する。ピリジルは2−13−および4−ピリジルを損金
する。生理学的に加水分解さn且つ生理学的に許容さn
るエステル類は生理学的条件下に酸とアルコールに加水
分解されうる酸またuフルコールとのエステル体であっ
て、それ自体生理学的に許容さnる(所望の投与量で非
毒性の)ものである。かかるエステル類は、3位、6位
および/または7位にヒドロキシ基(たとえばヒドロキ
シおよび/またはヒドロキシメチル)1個ないしそれ以
上を有する本発明のベンゾ[g]キノリン類のアシル化
、および/または3位に酸残緘(たとえばカルボキシル
基)を有する本発明のベンゾ〔g〕キノリン類の工′ス
テル化により得ることができる。このようなエステル類
は、モノおよびジカルボン酸、特に炭素数2〜5のカル
ボン酸トのエステル体、および炭素数1〜4の脂肪属ア
ルコール類とのエステル体を包含する。
化合物(I)中1次の童養およびこれを組合せた化合物
が好ましい。
1.R1およびもがそれぞれ個別に水素またはヒドロキ
シ(最も好ましくは、その一方が水素、他方がヒドロキ
シ)、
2、R3がC1〜4アルキル(特にn−プロピル)、3
、R4が=coon以外の基(就中、−CON(R6)
R7゜CH2S Rs、−NH802N(R9)Rlo
または−N)ICON(R9)R1゜、特に−CH28
R84たは−NH802N(R9)Rlo、殊に−NH
802N(R9)R10)、
4、R5が水素、
5、R6が水素、R7が要すればノ・ロゲン、メチルま
たはメトキシで置換されているピリジル(就中、要スれ
ばハロゲン、メチルまたはメトキシでモノ置換さnてい
るピリジル、特にパラ位がメトキシでモノ置換されてい
る3−ピリジル)、6、R8がC1〜4アルキル(特に
メチル)、7、R9が一水素またはC1〜4アルキル(
就中、C1〜4アルキル、特にエチル)、Rloが水素
またはC1〜4アルキル(就中、C1〜4アルキル、特
にエチル)。
本発明の前記ベンゾ[glキノリン類(I)は次の第1
群の化合物を包含する二
R1およびR2の双方がヒドロキシまたは双方がメトキ
シ、もしくはRtと〜の一方が水素、他方かヒドロキシ
またはメトキシ、
R3がCト4アルキル。
R4カーCH20H1”Cti2 CN、−CON (
Re、)R7、−C1i2S R8−NHbo 2 N
(R9) Rloまたは−NHCON (Rta )
R1o、R6が水素またはC1〜3アルキル、
R7が要す7″Lはハロゲン、メチルまたはメトキシで
置換されているビリ□シル。
R8、R9およびRloは式(I)と同意義である化合
Th(I)およびその生理学的に加水分解され且つ生理
学的に許容されるエステル類。
本発明の前記ベンゾ[g]キノリン類(I )ハ次の第
2群の化合物を包含する:
Rh 、 R2およびR3が前記式(I)と同意義、R
4カー C00I(、−CI(20H1−CH2CN、
−CON(R6)R7、−CH2SR8、−NH80
2N(R9)Rloまたは−NHCON(R9) Rt
□、
R6、R7、R8、R9およびRlo は式(I)と同
意義である化合物(I)およびその生理学的に加水分解
され且つ生理学的に許容されるエステル類。
更に本発明の前記ベンゾ〔g〕キノリン類(I)は次の
群の化合物を包含する:R1および顯のうちの一方が水
素、他方がヒドロキシまたはメトキシ、R3〜R1oが
式(I)と同意義である化合物(I)およびその生理学
的に7I0水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類。
本発明化合物は遊離型および塩型、たとえば酸付加塩、
またはたとえばR4がカルボキシルであるとき塩基との
塩として存在することができる1本発明はかかる遊離型
および塩(特に薬理学的に許容される塩)型化合物を包
含する。薬理学的に許容される適当な塩型に包含される
化合物として塩酸塩およびマレイン酸塩が例示される。
薬理学的に許容される塩基との塩は、たとえばナトリウ
ム塩を包含する。
本発明化合物のベンゾ[glキノリン核の3位の置換基
(式(I)中のR4)はα−配置またはβ−配置のいず
れであってもよい。この核はトランス配置を有する(た
とえば式←、T )の環AとBはトランス結合であって
それ故43位と10a位の水素もまた互にトランス結合
である)ので、本発明化合物は2個のエナンチオマ一対
から成る4個の異性体として存在する。更に他に置侠基
が存在する場合または置侯基自体が光学活性中心・を含
む場合、それぞれの異性体が存在する。本発明は双方の
各異性体およびラセミ化合物(すなわち単一エナンチオ
マー異性体対の混合物)と他の異性体混合物を包含する
ことは理解できることである。
式(I)において核に存在する光学活性中心のみは4個
の異性体型を与える3位、4個位および101位の中心
である。これら次の構造式で示すことができる:
(Ia) (Ib)(’Ic)
(id)本発明は式(I)に関
する個々の異性体、たとえば化合物(Ia)、(Ib)
、(IC)または(Id)およびその混合物、特に(I
a )と(Ib)もしくは(IC)と(Id)のラセミ
化合物を包含する。
薬理学的適用のため1本発明の個々の異性体およびラセ
ミ化合物が好ましい。
ラセミ混合物は本明細書(特許請求の範囲を含む)を通
じて、存在する2組のエナンチオマー(たとえば8α、
4aα、10aβまたは3β、4aα、tOaβ)のい
ずれか一方の名称(ラセミ化合物と呼称)と同一である
。
前記に加うるに本発明は以下に記載の(al〜([1か
ら成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の遊離型また
は塩型化合物の製造法を提供することができる。
(a)6および/または7−ミドギ、;/ −tran
s −1゜2.3,4,4a、5.10.10a−オク
タヒドローヘンゾ〔g〕キノリン(その1位は非置換、
3位はアミド化されたカルボキシル基、要すればエーテ
ル化されたヒドロキシルチIし基、シアンメチル基また
はアルキルもしくはアリールチオメチル基で置換されて
いる化合物)、または上記ベンゾ[g]キノリン体の生
理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステ
ル類(その3位がエステル化されたカルボキシル基また
はエステル化されたヒドロキシメチル基で置換されてい
る化合物)、たとえば式(I”):
〔式中、環へとBはトランス結合である。R(およびR
2はそれぞれ個別に水素またはメトキシ(ただしR1′
とR2はその双方が水素でなくてもよい)。
Rイは−C■20R5、−CH2CN、−CON(R6
) R7、−CH2SR8、エステル化された二〇〇O
H,またはエステル化されたーCH20Hを表わす。
R5,R6,R7およびR8は式(I)と同意義。〕で
示される化合物を製造するため、
対応する6および/または7−ミドキシーt r an
s−1,2,8,4,4a、5.10.10a−オク
タヒドロ−ベンゾ[g]キノリンもしくはベンゾ〔g〕
キノリンエステル(その1位がベンジルオキシ基または
C1〜4アルコキシ基で置換された化合物)、たとえば
式(■):
X
〔式中、環AとBはトランス結合である。Xはべ、ジル
またはC1〜4アヤキ、、を表9す。R1・、R2およ
びR4は式CI )と同意義。〕で示される化合物を
、そのペンシルオキシ基またはC1〜4てルデキシ基(
たとえば基−0X)が離脱するように開裂せしめ;
(b)6および/または7−ミドキシー trans
−1゜2.8,4,4a、5.10.1、Oa−オクタ
ヒドローヘンゾ[g〕キノリン(その1位がたとえばC
1〜4アルキルで置換されており、その3位がアミド化
されたカルボキシル基、要すればエーテル化されたヒド
ロキシメチル基、シアノメチル基またはアルキルモジく
ハアリールチオメチル基で置換された化合物)、または
上記ベンゾ[g]キノリンの生理学的に加水分解され且
つ生理学的に許容されるエステル類(その3位がエステ
ル化されたカルボキシル基またはエステル化されたヒド
ロキシルメチル基で置換された化合物)、たとえば&(
I)。
a
c式中、環AとBはトランス結合である。〜はC1〜4
アルキルを表わす。Rt 、 R2およびR逼tti式
(■1)と同意義。〕
で示さ九る化合物を製造するため、
対応する6お・よび/または7−ミドキシーtrans
−1,2,8,4,4a、5.10. lOa −オク
タヒドロ−ベンゾ[glキノリン、またはベンゾ′〔g
〕キノリンエステル(1位が置換されてbない化合物)
の1位に置換基を導入し、たとえばアルキル化してC1
〜4アルキル基を導入し、たとえば前記化合物(11)
をアルキル化して1位に01〜4アルキル基を導入し;
(C)6および/または7−ミドキシーtrans
i。
2、f3,4,4a、5.10.10a−オクタヒドロ
ーヘンゾ〔g〕キノリン(その3位がスルファモイルア
ミノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合物
)、たとえば式(I6) :
〔式中、環AとBはトランス結合である。Rjは−Ni
(802N(R9)Rloまたは−NICON (R9
−)Rloを表わす。R3、R9およびRloは式(I
)と同意義、R1′およびR6は式(■1)と同意義。
〕
で示される化合物を製造するため、
対応する6および/または7−ミドキシーt ran
s−1,2,3,4,4a、5.10.10a−オクタ
ヒドロ−、ベンズ[g]キノリン(その3位かアミノ基
(−Nu−12)で置換された化合物)、たとえば式(
m):3
」
2
〔式中、環へとBはトランス結合である。RI、R6お
よびR3は式(I3)と同意義。〕で示される化合物と
、アミノスルホン酸、アミノカルボン酸もしくはこれら
の反応性誘導体、たとえば式(IVa)または(IVb
):
HO−802−N(R9)Rlo(IVa ))10−
CO−N(R9)Rlo (バb)[式中、R9お
よびRlo は式(、I)と同意義。]で示される化
合物もしくはこれらの反応性誘導体を反応させ;
(d)6および/または7−ミドキシー trans
−1゜2.8,4,4a、5.10.・1Oa−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン類(この8位がカルボキ
シル基で置換された化合物)、たとえば式(■4)::
2
〔式中、環AとBはトランス結合である。R1およびR
2は式(■1)と同意義、R3は式(I)と同意義。〕
で示される化合物を製造するため。
対応する6および/または7−ミドキシーtrans−
1,2,8,4,4a、5.10.101−オクタヒド
ローヘンゾ[glキノリン(こめ8位がエステル化され
たカルボキシル基で置換された化合物)、たとえば式(
V):
3
■
〔式中、環へとBはトランス結合である。2はエステル
化されたカルボキシル基を表わす。R1′。
R晶およびR3は式〔■4〕と同意義。]で示さnる化
合物を加水分解し;
(e1本発明の6および/または7−オキシ−tran
s−1,2,3,4,4a、5.10.10a−オクタ
ヒドロ−ベンゾ[g]ギノリン(その6位および7位に
少なくとも1個のヒドロキシル基を有する化合物)、た
とえば式(■ )。
3
C式中、環AとBはトラ4ス結合である。
RfおよびRりはそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ(ただしRi/とR5の少なくとも一方はヒ
ドロキシである。)、
Rs spよびR4は式(I)と同意義。〕で示される
化合物を製造するため、
対応する6および/または7−オキシ−trans−1
,2,8,4,4a、5.10.1Oa−オクタヒドロ
−ベンゾ[glキノリン(その6位および7位に少なく
とも1個のメト阜シ基を有する化合物)、たとえば式(
’Vl):
3
■
〔式中、環へとBはトランス結合である。
R7およびR2はそれぞれ個別に水素、ヒドロキシまた
はメトキシ(ただしR1′とR旦′の少なくとも1個は
メトキシである。)、
R3およびR4は式(I)と同意義。〕で示される化合
物をエーテル開裂させ;(f)6および/または7−オ
キシ−rrans −1,2゜8.4,4a、5.10
.1Oa−オクタヒドロ−ベン:/[g]キノリン(そ
の3位がアミド化さ几たカルボキシルで義侠された化は
物)、または本発明の6および/または7−オキシ−t
rans −1,2,3,4,4a。
5.10,10a−オクタヒドローヘンゾ[g]キノリ
ン類の生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容され
るエステル類を製造するため、
6および/または7−オキシ−trans −1,2,
8゜4.4a、5.10.10a −オ99 ヒFC2
−ヘン7”[g ]キノリン(この3位がカルボキシル
基で義侠された化合物)またはその反応性誘導体をアミ
ド化するか、もしくは本発明の6および/貰たは7−オ
キシ−trans −1,2,9,4,4a、5.10
.1oa−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(たと
えば3位、6位および/または7位に1個ないしそれ以
上のヒドロキシおよび/またはカルボキシル基を有する
化合物)またはその反応性誘導体をアシル化あるいはエ
ステル化し、
たとえば前記ベンゾ°[gllキノンR4がカルボキシ
ル基である化合物(I))またはその反応性誘導体とア
ミン: HN (Rs ) R7(R6およびR7は式
(I)と同意義。)を反応させるか、もしくは式(I)
のベンゾ[glキノリン(R1,R25−よびR4のう
ちの少なくとも1個がヒドロキシ(R1トもの場合)ま
たはヒドロキシメチル(R4の場合)である化合物(I
))もしくは式(I)のベンゾ[glキノリン(R4が
カルボキシである化合物(■))またはその反応性誘導
体と、適当な酸もしくはその反応性誘導体あるいは適当
なアルコールを反応させ;
得られたベンゾ[glキノリンまたはベンゾ〔g〕キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
から成るオクタヒドロベンゾキノリン誘導体の製造法。
上記製造法(al〜(flはこの技術分野で知られた標
準操作に従って行なうことができる。
製造法(alのため、1位のベンジルオキシおよびC1
〜4アルコギシ(たとえば化合物(rl)の−〇X基)
は、これを還元的開裂、たとえば耶鉛と酢酸の存在下の
還元により脱離させることができる。
製造法tblによる1位の置換基の導入は、たとえばア
ルキル化またはアシル化により行なうことができる。C
1〜4の導入は、たとえば直接アルキル化、趙冗的アル
キル化、またはアシル化に続いてアミド生放物を鑞元す
ることにより達成さ几る。
直接アルキル化は、たとえば化合物:R5−Q(Qは脱
離させうる基、RiはC1〜4アルキルを表わす)との
反応により行なうことができる。脱離させうる基Qは塩
素、臭素、ヨウ素および有機スルホン酸残基(たとえば
メチル−またはp−)ルエンースルホニルオキシ基)を
包含する。この反応は酸結合剤(たとえば炭酸アルカリ
金属または炭酸アルカリ土類金属および不活性有機浴媒
または希釈剤(たとえばジメチルホルムアミド)の存在
下に行なうの力(好ましい。
還元的アルキル化は、たとえばアルデヒド体:R:i
−cuo (C5は水素またはC1〜3アルキルを表わ
す)との反応および適当な触媒(たとえばパラジウム/
炭素)の存在下における同時的水素化により行なうこと
ができる。この反応は、不活性有機溶媒または希釈剤(
たとえば対応するアルコール体: Rg−CH20H)
の存在下、常圧ないしわずかに加圧して行なうのが適当
である。
アシル化と還元によるアルキル化は、たとえば酸ハライ
ド: R5−C0−tlal (R5は前記と同意義、
Halは塩素または臭素であってよい)との反応、次い
で還元剤としてたとえば水素化アルミニウムリチウムも
しくはジボランを用いる還元により行なうことができる
。
製造法(C)は、適当なスルファミノ酸またはカルバミ
ン酸たとえば前記化合物(IVa )または(バb)も
しくはその反応性誘導体を用いるアシル化により行なう
ことができる。適当な反応性誘導体は対応する酸クロリ
ドまたは酸プロミドを包含する。
この反応は有機塩基(たとえばトリエチルアミン)の存
在下、不活性有機溶媒または希釈剤(たとえばクロロホ
ルム)中、常温もしくはわずかに加塩して行なうのか適
当である。
製造法+d+における加水分解は、適当なアルカリ処理
または酸加水分解たとえばトリフルオロcI1.酸の存
在Fの処理により行なうことができる。
製造法telにおけるエーテル開裂は、たとえば不活性
有機溶媒または希釈剤(二塩化メチレン、1)MPなど
)の存在F、臭化水素、臭化ホウ素または硫化メチルナ
トリウムとの反応により行なうことができる。この反応
は、たとえば−70〜0°C(HBr、BBra )場
合)’t*H100’cないし還流温度(Na 8 C
Haの場合)の温度で行なうのが適当である。形成さ几
たヒドロキシ基はこnを、常套の操作たとえば製造法f
flに従ってアシル化することにより、容易に他のオキ
シ置換基に変換することができる。
製造法(f)・疋おけるアミド化またはエステル形成は
、この技術分野における常套の操作たとえばヒドロキシ
基をアシル化する場合には選択された酸の反応性誘導体
(たとえば酸クロリドまたは酔無水物)との反応、3位
のカルボキシル基をアミド化もしくはエステル化する場
合にはたとえば対応する3−カルボニルハライドまたは
無水物と選択されたアミド化もしくはアル、コールとの
反応によシ行なうことができる。
上記製造法で使用する出発物質、たとえば化合物(II
)、(Ill)、(V ) オヨヒ(Vl )ハ、 生
bi物(I)で説明した前記のような異性体に対応する
種々の異性体型として存在する。上記それぞnの製造法
は1個々のエナンチオマー型のいすnか、または混合物
型(特にそのラセミ混合物)の出発物質を用いて行なう
ことができる。使用する出発物質はラセミ型であるのが
好都合である。これらの出発物質は後記のような方法に
より製造することができる。
出発物質のジアステレオマー混合物を使用する場合、生
成物もまたジアステレオマー混合物型である。
ジアステレオマーはこnを、たとえばり、ロマトグラフ
イーで分離してジアステレオマーで汚染していないラセ
ミ化合物を得ることができる。得ら庇たラセミ化合物を
、公知分JJJ力法を便ルして分割することにより、た
とえば光学活性のmで酸イ1加塩を形成させ、生成した
ジアステレオマー塩を分利することにより、個々の光学
活性エナンチオマーを得ることかできる。
本発明化合物は、こ7″1.を初めに告らnた反応混合
物から遊4型筐たは塩たとえば酸1寸加塩として回収す
ることができる。また初めに傷られた塩をその遊離型に
友侠するか、もしくはその逆の変換を行なうことかでき
る。
製造法1alにおける出発物質の製造、たとえば化合物
(11)の製造は1次に示す反Ls系に従って行なうこ
とかでさる。
YY
(ラセミ化合物v“)(ラセミ化合物v′〃)上記反応
工程図において、R1′、Rル およびXは前記式(I
′)と同意義、各YはC1〜4アルキルまたはアリール
(特にフェニル)もしくはYの双方ヲ合して03〜4ア
ルキレン、R11ハC1〜4アルキル(特にメチル、イ
ンプロピルまた(dL−〕4−tv)を表わす。
上記反応工程図における各工程は公知技術、たとえば後
記実@例に従って進めることができる。
出発物質(■)は公知であるが、もしくは公知方法と類
似の方法で吸造することができる。
実施例1The present invention relates to octahydrobenzoquinoline derivatives, and more particularly to novel compounds having useful pharmacological activity. 2.8,4,4a,5.10.1Oa-octahydro-
The present invention relates to benzo[g]quinoline derivatives, methods for producing the derivatives, pharmacological compositions containing the derivatives, and uses of the derivatives as drugs. In particular, the present invention provides 6-, 5- and/or 7-oxy-5°benzo[g]quinolines (an amidated carboxyl group if required at the 8-position, an etherified hydroxymethyl group if required, a cyanomethyl (alkyl- or aryl-thiomethyl, sulfamoylamino or carbamoylamino groups) or physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters thereof. The benzoCglquinoline nucleus of the compound of the present invention further has substituents,
That is, the above substituents include n-positions, especially the 6-position and/or the 7-position.
It can have a substituent at the position and the 3-position. The benzo[g]quinolines of the present invention are preferably unsubstituted at the 1-position or substituted with C1-4 alkyl. Suitably, there are no further substituents other than the C1-4 alkyl at the 1-position. The aryl in the arylthio group that can be present at the 3-position includes heterocyclic aryl groups such as pyridyl. 6
Preferred substituents in positions 2 and/or 7 are hydroxy or methoxy. A preferred substituent at the 3-position is substituent R4 described below. In the present invention, the following benzo[g]quinolines (I) and their physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable n
Particularly preferred are esters: 3 [wherein B is a trans bond to the ring]. R1 and square are each individually hydrogen, hydroxy or methoxy (however, both of R1 and - do not have to be hydrogen); H is hydrogen or C1-4 alkyl; R4 is -COOH, -C)I20R5, - CH2CN,
-CON(R6)R7-CH2SR8,-N)180
2N(R9)Rlo or -NI(CON (R9)R
1o; R5 is hydrogen or C1-3 alkyl. R6 is hydrogen or 01-8 alkyl, and the buttock is hydrogen,
ClN3 alkyl, phenyl or pyridyl (phenyl and pyridyl optionally substituted with halogen, methyl or methoxy) or R6 and R7 taken together -(CH2)4-. -(CH2)5- or -(CH2) 2-0- (C
H2) 2-1R8 is C194 alkyl or ipyridyl (pyridyl may be optionally substituted with halogen, methyl or methoxy). R9 and Rlo are each individually hydrogen or C1-3
Alkyl or R6 and R7 together are -(
Represents CH2)4 or -(CH2)5-. ]. In the present invention, halogen includes fluorine, chlorine, and bromine. Pyridyl displaces 2-13- and 4-pyridyl. Physiologically hydrolyzed and physiologically tolerated
The esters are esters with acids or alcohols that can be hydrolyzed under physiological conditions to acids and alcohols and are themselves physiologically tolerable (non-toxic at the desired dosage). be. Such esters are acylated benzo[g]quinolines of the invention having one or more hydroxy groups (e.g. hydroxy and/or hydroxymethyl) in the 3-, 6- and/or 7-positions, and/or It can be obtained by esterification of the benzo[g]quinolines of the present invention having an acid residue (for example, a carboxyl group) at the 3-position. Such esters include esters of mono- and dicarboxylic acids, especially carboxylic acids having 2 to 5 carbon atoms, and esters with fatty alcohols having 1 to 4 carbon atoms. Preferably, the primary form of compound (I) and a combination thereof are preferred. 1. 2, R3 is C1-4 alkyl (particularly n-propyl), 3
, R4 is a group other than =coon (especially -CON(R6)
R7゜CH2S Rs, -NH802N(R9)Rlo
or -N)ICON(R9)R1゜, especially -CH28
R84 or -NH802N(R9)Rlo, especially -NH
802N(R9)R10), 4. R5 is hydrogen, 5. R6 is hydrogen, R7 is pyridyl substituted with halogen, methyl or methoxy if necessary (in particular, pyridyl substituted with halogen, methyl or methoxy if necessary) 6, R8 is C1-4 alkyl (especially methyl), 7, R9 is monohydrogen or C1-4 alkyl (
C1-4 alkyl, especially ethyl), Rlo is hydrogen or C1-4 alkyl (especially C1-4 alkyl, especially ethyl). The benzo[gl quinolines (I) of the present invention include the following first
The group includes compounds in which both R1 and R2 are hydroxy or both methoxy, or one of Rt and is hydrogen and the other is hydroxy or methoxy, and R3 is Ct4 alkyl. R4 car CH20H1"Cti2 CN, -CON (
Re,)R7, -C1i2S R8-NHbo2N
(R9) Rlo or -NHCON (Rta)
R1o, R6 are hydrogen or C1-3 alkyl, and R7 is a bilysyl substituted with halogen, methyl or methoxy. R8, R9 and Rlo are a compound Th having the same meaning as in formula (I). (I) and its physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters. The benzo[g]quinolines (I) of the present invention include the following second group of compounds: Rh, R2 and R3 has the same meaning as the above formula (I), R
4 car C00I(, -CI(20H1-CH2CN,
-CON(R6)R7, -CH2SR8, -NH80
2N(R9)Rlo or -NHCON(R9)Rt
□, R6, R7, R8, R9 and Rlo have the same meanings as in formula (I), and a physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable ester thereof. Furthermore, the benzo[g]quinolines (I) of the present invention include the following group of compounds: one of R1 and Sylvia is hydrogen, the other is hydroxy or methoxy, and R3 to R1o are the same as in formula (I). Compound (I) and its physiologically 7I0 hydrolyzable and physiologically acceptable esters. The compounds of the present invention can be used in free and salt forms, such as acid addition salts,
or, for example, when R4 is carboxyl, it can exist as a salt with a base. The present invention includes such compounds in free and salt (particularly pharmacologically acceptable salt) forms. Examples of compounds included in suitable pharmacologically acceptable salt forms include hydrochloride and maleate. Salts with pharmacologically acceptable bases include, for example, sodium salts. The substituent at the 3-position of the benzo[gl quinoline nucleus (R4 in formula (I)) of the compound of the present invention may be in either the α-configuration or the β-configuration. This nucleus has a trans configuration (for example, rings A and B in the formula ←, T are trans bonds, and therefore the hydrogens at positions 43 and 10a are also trans bonds with each other), so the compounds of the present invention are It exists as four isomers consisting of a pair of enantiomers. Furthermore, when other free radicals are present or when the free radical itself contains an optically active center, respective isomers exist. It is to be understood that the present invention encompasses both individual isomers and racemates (ie, mixtures of single enantiomeric isomer pairs) as well as other isomer mixtures. In formula (I), the only optically active centers present in the nucleus are the centers at positions 3, 4, and 101, giving four isomeric forms. These can be represented by the following structural formulas: (Ia) (Ib) ('Ic)
(id) The invention relates to individual isomers of formula (I), such as compounds (Ia), (Ib)
, (IC) or (Id) and mixtures thereof, especially (I
Includes racemic compounds of a) and (Ib) or (IC) and (Id). For pharmacological applications the individual isomers and racemates of the invention are preferred. Racemic mixtures are referred to throughout the specification (including the claims) as two sets of enantiomers present (e.g. 8α,
4aα, 10aβ or 3β, 4aα, tOaβ) (referred to as racemic compound). In addition to the above, the present invention can provide a method for producing a free or salt type compound of an octahydrobenzoquinoline derivative consisting of (al~([1) as described below. (a) 6 and/or 7 -Midogi;/ -tran
s -1゜2.3,4,4a,5.10.10a-octahydrogenzo[g]quinoline (the 1st position is unsubstituted,
A compound in which the 3-position is substituted with an amidated carboxyl group, optionally an etherified hydroxyl group, a cyanmethyl group, or an alkyl or arylthiomethyl group), or the above benzo[g]quinoline compound [ In the formula, B is a trans bond to the ring.R (and R
2 is each individually hydrogen or methoxy (however, R1'
and R2 do not both need to be hydrogen). R is -C■20R5, -CH2CN, -CON(R6
) R7, -CH2SR8, esterified 200O
H, or esterified -CH20H. R5, R6, R7 and R8 have the same meanings as in formula (I). ], the corresponding 6- and/or 7-midoxy tran
s-1,2,8,4,4a,5.10.10a-octahydro-benzo[g]quinoline or benzo[g]
A quinoline ester (a compound in which the 1st position is substituted with a benzyloxy group or a C1-4 alkoxy group), for example, the formula (■): X [In the formula, rings A and B are a trans bond. X represents Be, Jill or C1-4 Ayaki. R1., R2 and R4 have the same meaning as formula CI). ], the penyloxy group or C1-4 rubexy group (
(b) 6 and/or 7-midoxy trans
-1゜2.8,4,4a,5.10.1, Oa-octahydrogenzo[g]quinoline (the 1st position is, for example, C
(a compound substituted with 1 to 4 alkyl, whose 3-position is substituted with an amidated carboxyl group, optionally an etherified hydroxymethyl group, a cyanomethyl group, or an alkylmodyl arylthiomethyl group), or Physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters of the above benzo[g]quinoline (compounds substituted at the 3-position with an esterified carboxyl group or an esterified hydroxylmethyl group), such as & (
I). a In the formula, rings A and B are trans-bonded. ~ is C1~4
Represents alkyl. Same meaning as Rt, R2 and Rtti formula (■1). ] In order to produce the compound represented by
-1, 2, 8, 4, 4a, 5.10. lOa -octahydro-benzo[glquinoline, or benzo'[g
]Quinoline ester (compound with no substitution at the 1st position)
A substituent is introduced into the 1-position of C1, for example, by alkylation.
~4 alkyl group is introduced, for example, the above compound (11)
alkylating to introduce a 01-4 alkyl group into the 1-position; (C) 6- and/or 7-midoxy trans
i. 2, f3,4,4a,5.10.10a-Octahydrohenzo[g]quinoline (a compound whose 3-position is substituted with a sulfamoylamino group or a carbamoylamino group), such as formula (I6) In the formula, rings A and B are a trans bond. Rj is -Ni
(802N (R9) Rlo or -NICON (R9
-) represents Rlo. R3, R9 and Rlo are of the formula (I
), R1' and R6 have the same meanings as formula (■1). ] In order to produce the compound represented by
s-1,2,3,4,4a,5.10.10a-octahydro-, benz[g]quinoline (a compound substituted with an amino group (-Nu-12) at the 3-position), for example, the formula (
m): 3'' 2 [In the formula, B is a trans bond to the ring. RI, R6 and R3 have the same meanings as in formula (I3). ] and aminosulfonic acids, aminocarboxylic acids or reactive derivatives thereof, such as formula (IVa) or (IVb
): HO-802-N(R9)Rlo(IVa))10-
CO-N(R9)Rlo (b) [wherein R9 and Rlo have the same meanings as in formula (, I). ] or a reactive derivative thereof; (d) 6- and/or 7-midoxy trans
-1゜2.8,4,4a,5.10.・1Oa-octahydro-benzo[g]quinolines (compounds in which the 8-position is substituted with a carboxyl group), for example, formula (■4)::
2 [In the formula, rings A and B are a trans bond. R1 and R
2 has the same meaning as formula (■1), and R3 has the same meaning as formula (I). ] To produce the compound shown in The corresponding 6 and/or 7-midoxy trans-
1,2,8,4,4a,5.10.101-octahydrogenzo[glquinoline (a compound substituted with an esterified carboxyl group at the 8-position), for example, the formula (
V): 3 ■ [In the formula, B is a trans bond to the ring. 2 represents an esterified carboxyl group. R1'. R crystal and R3 have the same meaning as formula [■4]. ]; (e1 6- and/or 7-oxy-tran of the present invention);
s-1,2,3,4,4a,5.10.10a-octahydro-benzo[g]gynoline (a compound having at least one hydroxyl group in its 6- and 7-positions), for example formula (■). In the 3C formula, rings A and B are a 4-torus bond. Rf and R are each individually hydrogen, hydroxy, or methoxy (at least one of Ri/ and R5 is hydroxy), and Rs sp and R4 have the same meanings as in formula (I). ], the corresponding 6 and/or 7-oxy-trans-1
, 2,8,4,4a, 5.10.1 Oa-octahydro-benzo[glquinoline (a compound having at least one methoxy group in its 6- and 7-positions), for example of the formula (
'Vl): 3 ■ [In the formula, B is a trans bond to the ring. R7 and R2 are each individually hydrogen, hydroxy or methoxy (at least one of R1' and R' is methoxy), R3 and R4 have the same meaning as in formula (I). ]; (f) 6 and/or 7-oxy-rrans -1,2°8.4,4a, 5.10
.. 1Oa-octahydro-ben:/[g]quinoline (with an amidated carboxyl at position 3), or 6- and/or 7-oxy-t of the present invention
rans-1, 2, 3, 4, 4a. 5.10,10a-Octahydrogenzo[g]quinolines for producing physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters of 6 and/or 7-oxy-trans-1,2,
8゜4.4a, 5.10.10a -O99 HiFC2
- 7"[g]quinoline (a compound in which the 3-position is substituted with a carboxyl group) or a reactive derivative thereof, or the 6 and/or 7-oxy-trans-1 of the present invention, 2,9,4,4a,5.10
.. Acylation or esterification of 1oa-octahydro-benzo[glquinoline (e.g. a compound having one or more hydroxy and/or carboxyl groups in the 3-, 6- and/or 7-position) or a reactive derivative thereof, e.g. Reacting the benzo [compound (I) in which gllquinone R4 is a carboxyl group) or a reactive derivative thereof with an amine: HN (Rs ) R7 (R6 and R7 have the same meanings as in formula (I)), or Formula (I)
benzo[glquinoline (I
)) or benzo[glquinoline (compound (■) in which R4 is carboxy) of formula (I) or a reactive derivative thereof with a suitable acid or a reactive derivative thereof or a suitable alcohol; [A method for producing octahydrobenzoquinoline derivatives, which comprises recovering glquinoline or benzo[g]quinoline ester in free form or salt form. The above preparation method (al to (fl) can be carried out according to standard procedures known in the art. Preparation method (for al, benzyloxy and C1
~4 alkoxy (e.g. -X group of compound (rl))
can be eliminated by reductive cleavage, e.g. reduction in the presence of lead and acetic acid. The introduction of a substituent at the 1-position according to the production method tbl can be carried out, for example, by alkylation or acylation. C
Introduction of 1-4 is accomplished, for example, by direct alkylation, indirect alkylation, or acylation followed by addition of the amide native product. Direct alkylation can be carried out, for example, by reaction with the compound R5-Q (Q is a leavingable group, Ri represents C1-4 alkyl). Groups Q that can be eliminated include chlorine, bromine, iodine and organic sulfonic acid residues (eg methyl- or p-)luene-sulfonyloxy groups). The reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder such as an alkali or alkaline earth metal carbonate and an inert organic bath or diluent such as dimethylformamide. :R:i
-cuo (C5 represents hydrogen or C1-3 alkyl) and a suitable catalyst (e.g. palladium/
This can be carried out by simultaneous hydrogenation in the presence of carbon. This reaction can be carried out using an inert organic solvent or diluent (
For example, the corresponding alcohol: Rg-CH20H)
It is appropriate to carry out the reaction in the presence of normal pressure or slightly increased pressure. Acylation and alkylation by reduction, for example, acid halide: R5-C0-tlal (R5 has the same meaning as above,
Hal may be chlorine or bromine) followed by reduction using, for example, lithium aluminum hydride or diborane as reducing agent. Preparation process (C) can be carried out by acylation using a suitable sulfamino or carbamic acid, such as the aforementioned compound (IVa) or (b) or a reactive derivative thereof. Suitable reactive derivatives include the corresponding acid chlorides or acid bromides. This reaction is suitably carried out in the presence of an organic base (eg triethylamine) in an inert organic solvent or diluent (eg chloroform) at room temperature or with slight salt addition. Hydrolysis in production process +d+ can be carried out by suitable alkali treatment or acid hydrolysis, such as trifluoro cI1. This can be carried out by treatment in the presence of an acid. The ether cleavage in the preparation process tel can be carried out, for example, in the presence of an inert organic solvent or diluent (methylene dichloride, 1) MP, etc.), by reaction with hydrogen bromide, boron bromide or sodium methyl sulfide. This reaction is carried out, for example, from -70 to 0°C (HBr, BBra)'t*H100'c to reflux temperature (Na 8 C
In the case of Ha), it is appropriate to carry out the reaction at a temperature of The formed hydroxyl group can be removed by conventional operations such as the manufacturing method f.
It can be easily converted to other oxy substituents by acylation according to fl. Amidation or ester formation in process (f) is a conventional procedure in the art, e.g. when acylating hydroxy groups, with a reactive derivative of the selected acid (e.g. acid chloride or anhydride). When the carboxyl group at the 3-position is amidated or esterified, it can be carried out, for example, by reacting the corresponding 3-carbonyl halide or anhydride with a selected amidation or alcohol. Starting materials used in the above production method, such as compound (II
), (Ill), (V) Oyohi (Vl) Ha, Exist in various isomeric forms corresponding to the above-mentioned isomers explained for biological substance (I). The preparation of each of the above compounds can be carried out using starting materials in one individual enantiomeric form or in the form of a mixture (in particular a racemic mixture thereof). The starting materials used are advantageously in racemic form. These starting materials can be produced by the methods described below. If a diastereomeric mixture of starting materials is used, the product is also of the diastereomeric mixture type. The diastereomers can be separated, for example, by chromatography, to obtain the racemic compound uncontaminated by the diastereomer. By dividing the obtained racemic compound using the known JJJ force method, for example, by forming an acid salt with optically active m, and separating the resulting diastereomeric salt, Individual optically active enantiomers can be obtained. The compound of the present invention can be recovered as a free form or a salt, such as an acid salt, from the reaction mixture initially prepared. The production of the starting material in production method 1al, for example, the production of compound (11), can be carried out according to the anti-Ls system shown below.YY ( Racemic compound v") (racemic compound v'〃) In the above reaction process diagram, R1', R1 and
'), each Y is C1-4 alkyl or aryl (especially phenyl), or both Y together are 03-4 alkylene, R11 is C1-4 alkyl (especially methyl, inpropyl or (dL-)) -tv). Each step in the above reaction process diagram can be carried out according to known techniques, for example, the examples given below. The starting material (■) is known or can be produced by suctioning using a method similar to a known method. Example 1
【で説明するように、終りから2番目の原生放
物(環へとBがシス結合またはトランス結合である化合
物(V’))はわずがな痕跡蓄のラセミ化合物(Vm)
を含む。しかし存在するラセミ化合物<V”)の量は、
たとえばアルカリ媒体中(たとえば後記実施例5a)、
エビ化により容易に増大させることができる。エビ化の
ためR1、かメチルであるのが好ましい。
ラセミ化合物の単離は式(V′)の段階で行なうのか好
都合であるが、必要に応じて単離を合成の後段階で行な
ってもよい。同様にラセミ化合物(V“)および(V#
)を次反応工程に直接使用するか、または個々のエナン
チオマーに分割してこのエナンチオマー型を用いて次反
応を行なうことができる。
環AとBがトランス結合である化合物(V′)は前記化
合物(V)である。基ニーCOOR1、が生理学的に加
水分解され、且つ生理学的に許容されるエステル基であ
るとき、これらの化合物は前記化合物(n)の範囲内に
包含さ几る。化合物(n)は化合物(V)から次の製造
法により得ることができる:
fil化合物(V )ヲm元L −c R2カーcu2
on −cする化合物(…)を得る;
(1:)上記(1)で得られた化合物をエーテル化して
R14か−CI(20R5、R5”がC1〜4アルキル
である化合物(11)を得る;
(++i+上記(1)ニより得ら几た化合物をメシル化
し、3位の直侠基がC1(3so20C112−である
対応する化合物を得、この化合物と化合物:R85F■
を反応させてR4が−C112SR8である化合物(1
1)を得る;6Vl上記+m+ +C従ってメシル化し
、生成物とシアン化アルカリ金属を反応させてR′4が
−CH2CNである化合物(II)を、[4る;
M化合物(V)をアミド化してRイが一〇〇N(4%)
%である化合物(ロ)を得る;
+vD化合物(V)をトランス−エステル化シて更にR
5がエステル化さnた一COOHである化合物(II)
を得る;
(vll)上記(1)で得られた化合物をアシル化して
R4がエステル化された一CH20Hである化合物(ロ
)を得る。
反応(1)〜(vif)はすべて標準操作、たとえば後
記実施例に記載の操作に従って進行させることができる
。
化合物(ffl)は標準操作、たとえばクルチウス゛反
応に従って化合物(V)から得ることかできる。
化合物(■)を除−た前記中間体はすべて新規であって
、本発明の一部を構成する。
後記のような薬理学的有用性に加うるに種々の化合物(
I)は、更に他の1ヒ合物(1)!i!!造のための中
間体として有用であることは評価さnるべきことである
。たとえば化合物(I’)、 (I2)。
および(工3)は製造法(elの出発物質として、また
化合物(I )は製造法(flの出発物質として使用す
ることができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例中、略記は次の意義を有する
:
DMF−ジメチルホルムアミド、i(MP T−ヘキサ
メチルホスホトリアミド、MeOH=メタノール、Et
OH=エタノール、T)lF=テトラヒドロフラン、M
S−質量スペクトル分析法。
実施例1
8α−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1゜[g]
ギノリン(ラセミ化合物)の装造ニー酢酸85Jnlと
水18−にl−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−
6−メトキラー1.2.3.4゜4aα、5,10.l
Oaβ−オクタヒドローヘンゾ[g]キノリン(ラセミ
化合物)3.5gを溶解し、この浴故に粉床亜鉛179
を加える。混合物を室を品で約15時間攪拌し、濾過し
て濃縮する。残渣全塩化メチレンに吸収させて再濾過し
、残留物を塩化メチレンで洗う。′/P腋をIN炭酸水
素カリウム/水で抽出し、有機層を硫酸すl−IJウム
で乾燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得た
。これを放置して結晶化する。融点66〜68°C6上
記製造法における出発物質は次の方法で得る。
fal l、 1−ビス(フェニルチオ)−5−メトキ
シ−2−テトラロンの製造ニー
5−メトキシ−2−テトラロン70g、ベンゼンスルホ
ン@S−フェニルエステル150gおよび酢酸ナトリウ
ム120gをメタノール1100−中、室幅で24時間
攪拌する。反応の過程で標記化合物が沈殿する。反応混
合物を1/2容に濃縮してlOoCに冷やし、濾過して
標記化合物を得る。融点189〜l 41 ’C0
(b)β−[1,2,8,4−テトラヒドロ−1,1−
ビス(フェニルチオ)−2−オキソ−5−メトキシ−3
−ナフチル〕−a−メチリデンープロピオン酸【−ブチ
ルエステルの製造ニー
ヘキサン中n−ブチルリチウム1.6 N 溶液、5
B−に、ジエチルエーテル24〇−中ジインプロピルア
ミン12.6−を一70°Cで添加する。混合物を15
分間放置して一20℃に暖め、−90°Cに再冷却する
。約−70℃より昇温しないように。
上記(al工程の生成物28.4 ftDTHF 25
0.nt/nMPT25−浴液を満願する。満願終了後
、混合物を一70℃で60分間放置し、THF50.n
l中2−プロモーメチルアフリルミt−ブチルエステル
19.8fを加える。温度は一20°Cに昇温する。
2N塩酸の過剰量を加え、得られた混合物を塩化メチレ
ン/水の間に分配抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、黄色油状物として標記化合物を得る。こ
れを−20℃で7エチルエーテル/ヘキサンから結晶化
する。融点120〜121’C0
f(lβ−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−オキ
ソ−5−メトキシ−3〜ナフチル)−α−メチリデンプ
ロピオン#【−ブチルエステルのH&’−Ti(F2,
700−と水800.z中、上it I a (biの
生成物1ooyに、新鮮なアマルガム化アルミ△
ラム粉末140IIを加える。混合物を攪拌しながら2
時間で50°Cに加温する。混合物を冷やし、塩化メチ
レンを加えた後、濾過する。残留物を塩化メチレンで数
回洗い、炉液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン/水の間
に分配抽出する。有機層を硫酸ナトIJウムで乾燥し、
蒸発させる。残留物をジエチルエーテル/ヘキサンから
一20°Cで再結晶しくあらかじめ得られた種結晶を用
いるのが好ましい)、標記化合物を得る。融点95〜9
6℃。
(dlβ−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−メト
キシイミノ−5−メトキシ−3−ナフチル)−α−メチ
リデン−プロピオンvi【−ブチルエステルの製造ニー
・メタノール160〇−中、上記工程(C)の生成物7
9f、O−メチルヒドロキシルアミンYin塩41.5
fIおよびリン酸水素二す)IJウム0二氷水和物44
5gを室温で4時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、
残渣を塩化メチレン/水の間に分配抽出する。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ヘキサンから再結晶
して標記化合物を得る。
融点72〜73℃。
(elβ−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−メト
キシアミノ−5−メトキシ−3−ナフチル)−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステルの製造ニー
上記工程(dlの生成物609のメタノール220〇−
溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム52yを加える。
反応過程においてメタノール性7.5 N塩酸を満願し
てpf(3〜4に保持し、22時間後、反応を完結する
。緩衝液を加えてpH7に調節し1反応混か物を蒸発さ
せ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥、蒸発させた後、ジアステレオY−として標記化
合物を得る。薄層クロマトクラフィー分析結果はすでに
上程(」)の生成物少門の仔在を示す。
ff) 1−メトキシ−3−【−プチルオキシカルホ=
ルー6−Jトギ:/−1,2,8,4,4a、5,10
,10a −オクタヒトローベンゾ[g]キノリンの製
造ニー上記工程telの生成物61.Ofのメタノール
120〇−溶液にリン酸水素カリウム96.Ofi加え
る。混合物を室温で3日間撹拌し、蒸発させて塩化メチ
レン/水の間に分配抽出する。有機層を硫嗜す) IJ
ウムで乾燥、蒸発させ、褐色油状物として標記化合物を
得る。薄層クロマトグラフィーは生成物か4対のエナン
チオマーから成るジアステレオマー混合物であることを
示す。これらを次式で示さnるそれぞAfA)〜fl)
1に分離する。この4個のラセミ化合物の式はそれぞれ
存在する2個のエナンチオマーのうちの1個の構造を表
わすものである。
(ラセミ化合物)融点=100〜1OrC(ラセミ化合
物)融点=104−105G(ラセミ化合物)融点−1
15〜117°C(ラセミ化合物)融点=83〜84°
C初めに得られたジアステレオマー混合物は主としてラ
セミ化合物(B)および(D)から成り、少量であるが
ラセミ化合物(A’)と痕跡綾のラセミ化合物(C)を
含有する。4種のラセミ化合物(A)〜(D)uこnを
中圧液体クロマトグラフィーにより容易に分離すること
ができる。
(gl 1−メトキシ−3σ−力lレボキシ−6−メド
キシー1.2.8.4.4 aα、5,10,10aβ
−オクタヒトローベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物
)の製造前記工程(f)で得られたラセミ化合物(B)
4gをトリフルオロ酢酸40−に浴解い溶液を室温で7
5分間放置する。反応混合物をiJl[して減圧下に乾
燥し、灰色固体として侍られた標記化合物を再結晶する
。融点196〜197°C0’th) 1−メトキシ−
3α−メトキシ力!レポニlレー6−メトキシ川、 2
.3.4.4 aα、5,10.lOaβ−オクタヒト
ローベンゾ[glキノリノ(ラセミ、化合物)の製造ニ
ー
上記工程fglで得られた粗生成物6.6Fの塩イヒメ
チレン5〇−溶液に過剰量のジアソ゛メタンとジエチル
エーテルの混合物を加える。反応混合物を減圧下に濃縮
、蒸発させた後、褐色固体として標Σ己化合物全得る。
この粗生成物を一11記次工程に直接使用する。再結晶
後の融点111〜112°C0実施例2
1−n−7’口ピル−3α−メトキシカIレボニル−6
−メドキシー1.2.8.4.4 aα、5,10.l
Oaβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノ1ノン(ラセ
ミ化合物)の製造:−
3α−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1゜2.8
,4,4allt、5.10.101/−オクタヒドロ
−ベンゾ〔g〕キノリン(実施例1にょシ製せられたラ
セミ化合物)8.Ofi、n−プロパツール3o−に溶
解する。n−プロピオンアルデヒド8ffItf加え、
10%パラジウム/炭素1.2Fを用め約15時間撹拌
させて水素化する。反応混合物を沖過、蒸発させた後、
黄色油状物として標記化合物を得た。このものはゆっく
り固化する。融点81〜83°CQ
実施例8
l−n−プロピル−3α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−6−メトキシ−1,2,8,4,4aα、 5.
I O。
10aβ−オクタヒドロ−ベンゾCglキノqノ(ラセ
ミ化合物)の製造ニー
ジエチルスルファモイルクロリド1.9fのクロロホ/
l/450 wtmHに、1−n−プロピル−3α−7
ミ/−5−メトキシ−1,2,8,4,4ad、5.1
0゜10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(
ラセミ化合Va)1.5gとトリエチルアミ73、Om
Zを加え、混合物を50℃で約15時++lJ攪拌する
。
IN炭拶ナトリウム溶液5o−を加え、混合物を室臨で
2時間撹拌し、塩化メチレン/水の間に分配抽出する。
有機層を硫酸す) IJウムで乾燥、蒸発させてクロマ
トクラフィーで精製し、黄色油状物として標記化合物を
得た。こt″Lをジエチルエーテル/ヘキサンから−2
0”Cで結晶化する。融点88〜89’C0
この実施例における出発物質は次の方法で得ることがで
きる。
fall−n−プロピル−3α−カルバゾイル−6−ミ
ドキシー 1,2,8,4.4aα、5,10.10a
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合
物)の製造ニー
1−n−プロピル−3ct−メトキシカルボニル−6−
) ) ’fフシ−,2,8,4,4ad、5,10.
lOaβ−、tフタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(実
施例2により製せられたラセミ化合物)185−のメタ
ノール60 rrt溶1&K、ヒドラジンヒトし〜1−
18.54を加え、混合物を50℃で約15時間撹拌す
る。こnを濃縮して高度減圧下に乾燥した後、残渣をジ
エチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、黄色油状物として標記化合物を得る。これを放置
して結晶化する。融点84〜86℃。
(bll−nLプロピル−3α−アミノ−6−メドキシ
ー1.2.8.4.4 aα、s、io、toaβ−オ
クタヒドロ−ベンゾCg]キノリン(ラセミ化合物)の
製造ニ −
上記工程(alの生成物2.5vのTHF8□−溶液に
、T )I F中塊化ニトロシルIN溶液8−を〃oえ
る。5分以内に反応を終る。この混合物を1時間煮沸還
流し、2N塩酸50−を加え、溶液を史に2時間煮沸還
流し、これを冷やしてa猫し、残留物に2N水酸化ナト
リウムを加えてPi(12に調″節し、塩化メチレンで
抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥、蒸発させ、褐
色油状物として標記化合物を得る。この生成物を前記次
工程に直接使用する。
実施例4
1− n −7’口ピル−3α−ジエチルスルファモイ
ルアミノ−6−ヒドロキシ−1,2,3,4,4aα、
5゜10.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキ
ノリン(ラセミ化合物)の製造ニー
1−n−□プロピルー3α−ジエチルスルファモイルア
ミノ−6−メトキシ−1,2,a、 4.42α、5,
10゜10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン
(実施例3により得られたラセミ化合物)1.9Fの塩
化メチレン7〇−溶液に、三臭化ホウ素2.7−と塩化
メチレン30−の混合物を、−80℃で満願する。混合
物を−30〜−10°Cで4,5時間撹拌し、IN炭酸
水素カリウム100−を加え、lN水[化すl−IJウ
ムでp)i 12に調節して得られた混合物を塩化メチ
レンで数回抽出する。有機層が中性になるまでこれを水
洗し、硫酸す) IJウムで乾燥、a樹することにより
褐色泡状物の生成が進ム。こnf塩化メチレン/メタノ
ール(l:1)80−に溶解し、メタノール性7N塩酸
9−を加え、全体?−15分間煮沸還流する。゛これを
濃縮し、塩化メチレン/IN水酸化ナトリウムの間に分
配抽出し、有機層が中性にモるまで水洗し、硫酸す)
IJウムで乾燥、蒸発させる。一体残渣を沸騰ジエチル
エーテル/ヘキサンに吸収させ、冷やして1過し、ベー
ジュ色粉末として標記化合物を得た。融点122.5〜
124°C0
実施例5
3β−、メチルチオメチル−6−メドキシー1,2゜8
、4.4 aσ、5,10,10aβ−オクタヒドロー
ヘンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合物)の製造ニー17
メトキシー3β−メチlジチオメチル−6−メトキシ−
1,2,8,4,4aα、5,10,10aβ−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔g]キノリン(ラセミ化=物>2゜4
fを酢酸24rnlと水12−に溶解し、このm液に亜
鉛末11.6Nを加える。混合物を室温で約15時間撹
拌し、濾過してP液を濃縮する。残渣を塩化メチレンに
溶解し、再び濾過する。ipHをlN炭酸水素カリウム
水溶液で抽出し、有機層を乾燥、蒸発させて標記化合物
を得た。融点107.5〜108.5°C0
この製造における出発物質は次の方法により得ることが
できる。
+a+ 1−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−6
−メトキシ−1,2,8,4,4aα、5,10,10
aβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化
合物)の製造ニー
l−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−6−メトキ
シ−1,2,3,4,4aα、5,10,10aβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(実@VA+ 1
(hlにより得らnる)8.59を、メタノール/水(
9:l)にとかした水酸化ナトリウムのlN溶液中、室
温で2日間反応させる。この反応によりメトキシカルボ
ニル基が加水分解され、また3位が部分的にエビ化され
る。反応混合物をa紬し、4N塩酸を加えてpill〜
2に調節し、塩化メチレン/メタノール(95:5)で
数回抽出する。有機層を乾燥、蒸留させ、粗生成物とジ
アゾメタン過装置を反応させ、蒸発させる。この操作を
2回繰返えすことによりエビ化を完成して標記化合物を
得る。こt′L1rエーテル/ヘキサンから最終的に結
晶化する。融点ios〜109”c。
(bl l−メトキシ−3β−ヒドロキシメチル−6−
メドキシー1.2.8.4.4 aα、5,10.lO
aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(ラセミ化
合物)の製造ニー
Tt[F2O,j中水素化アルミニウムリチウム0゜5
7LIの懸濁液(室温)に、上記(alの生成Th 1
1VのTtiF50mj/谷液を加える。混合物を室温
で更に2時間攪拌し、水0.6i、20%水酸化ナトリ
ウム0.6 、j 、次いで水2−を注意しながら添υ
0゛する。10分後、混合物を岬過してp液を蒸発させ
、白色粉末として標記化合物を得る。融点149〜15
1℃。
(C11−メトキシ−3β−メシルオキシメチル−6−
メトキシ−1,2,3,4,4aα、5.10. lO
aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ化
合物)の製造ニー
メタンスルホニルクロリド1.6−(0℃)に。
上記工程(blの生成物2.8gとピリジン40−の混
合物を加える。混合物を室温で約15時間放置した後、
INN電電水素) IJウム20−を加えて全体を30
分間撹拌する。反応混合物をm&Iし、塩化メチレン/
水の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣
を酢酸エチルから結晶化して標記化合物を侍る。融点1
88〜189°C01dl 1−メトキシ−3β−メチ
ルチオメチル−6−メドキシー1.2,8,4.4aα
、5.10.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キ
ノリン(ラセミ化合物)の製造ニー
DMF20−中メチルメルカプタン4−に水素化すl−
IJウム2.5g(油中50%懸′濁液)を加える。次
いで上記工程fclの生成物3yの懸濁液をOoCで添
力0し、混合物を水冷しながら2時間撹拌する。反応混
合物を高ル減圧下−にa節し、残渣を塩化メチレン/水
の間に分配抽出する。有機層を乾燥、蒸発させて標記化
合物を得る。生成物はこ庇をml記次工程の反応に直接
使用する。
実癩例6
1−〇−プロピルー3β−メチルチオメチル−6−メド
キシー1.2.8.4.4a(t、5.10.10aβ
−オクタヒドローベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物
)の製造ニー
3β−メチルチオメチル−6−ミドキシーl、2゜8、
4.4 aα、5,10.10aβ−オクタヒドロヘン
ゾ〔g〕キノリン(実施例5の方法により得られたラセ
ミ化合物)1.9fのl)MF20−溶液に、ヨウ化n
−プロピル0.874と炭酸カリウム1.9gを7JO
え、混合物を室温で約15時間撹拌し、沖過して高度減
圧下にa稲する。残渣を塩化メチレン/水の間に分配抽
出し、有機層を乾燥、蒸発させ、黄色油状物として得ら
れた生成物を放置して結晶化し、標記化合物を得た。融
点74〜75℃。
実施例7
l−n−プロピル−3β−メチルチオメチ/L) −6
−ヒドロキシ−1,2,8,4,4aσ、5,10,1
0aβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ
化合物)の製造ニー
1−n−プロピル−3β−メチルチオメチル−6−メド
キシー1.2.8.4.4 aα、5,10,10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(実施例6の方
法により得られたラセミ化合物)2.Ofを、塩化メチ
レン100−に俗解し、三臭化ホウ素3.6−の塩化メ
チレン80m1K+侠を一30゛cで簡加する。混合物
を−30〜−1O°Cで5時間攪拌する。
炭酸水素カリウム125−を6≦加し、2N水酸化ナト
リウムを加えてpi(l 2に調節し、この混合物を塩
化メチレンで数回抽出する。有機層か中性となる捷でこ
nを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、調節する(黄色沈
殿の生成が進む)。沈殿を塩化メチレノ/メタノール(
1:1)100−JK吸収させ、メタノール性7N塩酸
溶液lO−を加え、この混合物を10分間煮沸還流する
。得られた混合物をa縮し、塩化メチレン/l水酸化ナ
トリウムの間に分閂己佃出する。有機層を中性となるま
で洗い、乾燥、蒸発させる。固体残渣tジエチルエーテ
ルに吸収させて′/Fi取し、ベージュ色粉末として標
記化合物を得た。融点173〜174°C0実細例8
3α−メトキシカルボニル−7〜メトキシ−1゜2、
B、 4.4 aα、5.10.10aβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン(ラセミ化合物)の製造ニー
前記実施例1と同様の操作を行ない、F記中間体を経由
して標記化合物を得た。
(a)1. l−ビス(フェニルチオ)−6〜メトキシ
−2−テトラロン、融点97〜99°C0(blβ−[
1,2,8,4−テトラヒドロ−1,1−ビス(フェニ
ルチオ)−2−オキソ−6−メドキシー3−ナフチル〕
−α−メチリデンープロピオン酸【−ブチtvエフ、f
ル、d1点lts〜119−C。
(C)β−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−オキ
ノー6−メトキシ−3−ナフチル)−α−メチリデン−
プロピオン酸【−ブチルエステル、融点58〜60℃。
(d)β−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−メト
キシイミノ−6−メトキシ−8−ナフチル)−α−メチ
リデン−プロピオン酸【−ブチルエステル。
黄色油状物。
(elβ−(1,2,8,4−テトラヒドロ−2−メト
キシアミノ−6−メトキシ−8−ナフチル)−α−メチ
リゾノープロピオ7M【−ブチルエステル。
ff1次の4対のエナンチオマーから成るジアステレオ
マー%合物としてl−メトキシ−3〜【−ブチルオキシ
カルボニル−7〜メトキシ−1,2,8,4゜4a、5
,10,1Oa−オクタヒトローヘンゾ[glキノリン
:
tAl l−メトキシ−3β−(−ブチルオキシカルボ
ニル−7−メトキ:/−1,2,8,4,4aβ、5,
10,10aβ−オクタヒドローベンゾ[glキノリン
(ラセミ化合物)、融点75℃、
fBl l−メトキシ−8α−【−ブチルオキシカルボ
ニル−7−メトキシ−1,2,8,4,4aα、5.1
0.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(
ラセミ化合物)、融点94℃、
(C)1−メトキシ−3β−【−ブチルオキシカルボニ
ル−7−メトキシ−1,2,3,4,4aα、5.10
.10aβ−オクタヒドローベンゾ[glギノリン(ラ
セミ化合物)、融点118’C1
IDI 1−メトキシ−3α−【−ブチルオキンカルボ
ニル−7−メトキシ−1,2,8,4,4aβ、5,1
0,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(
ラセミ化合物)、融点91’C0
初めのジアステレオマー混合物は主としてラセミ化合物
(B)と(D)から成り、少祉ニーはあるが(A)と痕
跡量の(C)を含む。
中圧液体クロマトクラフィーにより1固々のラセミ化合
物を容易に分離することができる。
ラセミ化合物を用い、更に次のような化合物の合成法を
行なった。
Igl 1−メトキシ−8α−カルボキシ−7−メドキ
シー1.2,8,4,4aα、5.10. loaβ−
オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(ラセミ化合h>
。
(h) l−メトキシ−3α−メトキシカルボニル−7
−メトキシ−1,2,8,4,4aα、5.10. l
Oaβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ
化合物)、融点101〜tOa°C(出発物質)。
実施例9
l−n−プロピル−3α−メトキシカルボニル−7−メ
トキシ−1,2J、4.4aα、5.10.10aβ−
オクタヒドロ−ベンゾ〔g]キノリン(ラセミ化合物)
の製造ニー
上記実施例8の生成物を出発物質とし、実施例2と同様
の処理を行なって標記化島物牙?0だ。
MS:M”=817゜
実IMVAll。
1−n−7’ロヒ/L/ −3α−ジエチルスルファモ
イルアミ7〜7−メドキシー1.2.8.4.4 aα
、5,10゜10aβ−オクタヒトローベンゾ[glキ
ノリン(ラセミ化合物)のJ&I造ニー
上記実施例9の生成物を出発物I七し、実施例3と同様
の処理を行なって次の中111j体を経由し、油状物と
して標記化合物を得た。
fal l −n−プロピル−3α−カルバゾイル−7
−ミドキシー 1.2.8.4.4 aα、 5.10
.10 aβ−71−り’ 9ヒドロ−ベンゾ〔g〕キ
ノリノ(ラセミ化合物)、油状物。
(bl 1− n−プロピル−3α−アミノ−7−メド
キ:/−1,2,8,4,4aに(,5,10,10a
β−オクタヒドロ・−ベンゾCg〕キノリン(ラセミ化
合物)。
実施例11
1−n−プロピル−8α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−7−ヒドロキシ−1,2,8,4,4aα、 5゜
10.10aβ−オクタヒドローベンソゴg〕キノリン
(ラセミ化合物)の製造ニー
上記実施例1Oの生成物を出髭物質として用い、実施例
4と同様の処理を行なって標準化き物を得た。融点21
0〜211’C(塩酸塩として)。
実施例12
′ 8β−メチルチオメチル−7−メドキシー1.2゜
8.4,4a(r、5.10. lOaβ−オクタヒド
ローヘンゾCg〕キノリン(ラセミ化合物)の製造ニー
前記実施例8(h)の生成物を出発物質として用い、実
施例5と同様の処理を行ない、次の中浦体を経由し、油
状物として標記化合物を得た。
(a) 1−メトキシ−3β−メトキシ力ルポニIレー
アーメトキシ−1,2,8,4,4aα、5,10.I
Qaβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ
化合物)、融点74〜76°C0
(bl 1−メトキシ−3β−ヒドロキシメチル−7−
メドキシー1.2,8,4.4aα、5,10,10a
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合
物)。
fcl t−メトキシ−3β−メシルオキシメチル−7
−ミドキシニl、 2.8.4.4 aα、5,10.
lOaβ−yi−フタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(
ラセミ化合物)。
fdl l−メトキシ−3β−メチルチオメチル−7−
メドキシー1.2.:(,4,4aα、5,10,10
aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ化
−1+)、融点92〜94°c0
実施例l5
l−n−プロピル−8β−メチルチオメチル−7−ミド
キシー 1.2.8,4,4aα、5.10. lOa
β−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合
物)の製aニー
上記実施例12の生成物を出発物質として用b、実施例
6と同様の処理を行なって標記化合物を得た。融点23
6〜238℃(塩酸塩として)。
実施例14
1−n−プロピル−3β−メチルチオメチル−7−ヒド
ロキシ−1,2,8,4,4aα、5,10,10aβ
−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合物
)の製造ニー
水素化ナトリウム50%懸濁液(油中>49をヘキサン
で数回洗い、L)MF50−に懸濁する。
メチルメルカプタン12−1次いで1−n−プロピル−
8β−メチルチオメチル−7−ミドキシー1、2.8.
4.4 aα、5,10,10aβ−オクタヒドロ−ベ
ンゾ[glキノリン(実施例13に従って製せられる)
’8.5I/のDMF少量溶液を少数つつ加える。
混合物を160℃で5時間撹拌し、冷やして高度減圧下
にDMFを除く。残渣を塩化メチレンに俗解し、初め2
N塩酸、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで2回抽出する
b得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、ク
ロマトグラフィーで精製し、主要分画を塩化メチレン/
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。融を182
〜184°C0
実施例15
3β−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1゜2、8
.4.4 aα、5,10,10aβ−オクタヒ”ドロ
ーベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物)のW造ニー1
−メトキシ−3β−メトキシカルボニル−6一メトキシ
−1,2,8,4,4aα、5,10.lOaβ−オク
タヒドロ−ベン11g3キノリン(実砲例5(a)のラ
セミ化合物)12.2gの酢酸/水(2:’1)180
rnl浴l侠に、亜鉛末601を)JIJえ、混合物を
室温で8日間撹拌する。実施+yI+ 1と同様に生成
物を単離して標記化合物を得た。
実施例16
1−メチル−3β−メトキシ力ルホニル−6−メトキシ
−1,2,3,4,4aα、5,10.lOaβ−オク
タヒドロ−ベンツ゛〔g〕キノリン(ラセミ化合物)の
′M潰ニー
上記実@例15の生成¥/Al0fのメタノール180
、z#;敵にホルムアルデヒド35%水溶液56−を加
え、触媒としてパラシウ1,2g/炭素を用いて混合物
を約15時間水素化する。生成物を/II取する。がj
液を濃縮して残渣を塩化メチレン/IN炭酸水素カリウ
ム溶液の間に分配抽出し、有機層を硫酸す) IJウム
で乾燥、蒸発させ、標記化合物を得た。再結晶後の融点
93〜94°C0実施例17
1−メチル−8β−メト割ジカルボニル−6−ヒドロキ
シ−1,2,8,4,4aα、5.to、loaβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ化合Th)
の製造ニー
上記実施例16の生成物1.2fIの塩化メチレン10
0−溶液に、三臭化ホウ素2.4 mtの塩化メチレン
2〇−溶液を、−20℃で両灯し、混合物を−5〜−1
0°Cで8時間撹拌する。水5o−を卯える(室温に昇
温する)。この懸濁液を1遇して残留物をメタノール性
IN塩酸溶液5o−中で1時間煮沸後、蒸発させ、有機
層か中性となるまで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させ、、W定形粉末として標記化合物を得た。融点1
82°c。
実施例】8
1−メチル−3β−カルボキシ−6−ヒド【Jキシ−1
,2,8,4,4ad、5.10.101β−オクタヒ
ドロヘンゾ[g〕キノリン(ラセミ化合物)の製造ニー
上記実施例17の生成物o、’iyのエタノールlOm
10m1fij、エタノール性IN水酸化カリウム溶液
7.5−を加え、この溶液を1一時間煮沸還流する。冷
後、混合物にメタノール性lN塩酸溶液7.5−を加え
て中性に1、蒸発させる。残渣を水2rrllに@濁し
、不溶性部分を戸別して標記化合物を得た。融点250
〜260℃(分解)。
実施例19
6〜ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−5−ピリジル)
−1−メチル−1,2,8,4,4aα、5,10.l
Oaβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−3β−
カルボキサミド(ラセミ化合物)の製造ニー上記実施例
18の生成物1.1’とア七トニ) IJル35Wll
の愁l蜀液に、トリフルオロ酢酸無水物1゜35rnl
とトリフルオロ酢酸0.6−のアセトニトリル74俗液
を、−20°Cで添加する(添加により懸濁物資の俗解
が起こる)。混合物を0°Cで40分間攪拌し、−20
°Cに再冷却し、5−アミノ−2−メトキシピリジン1
.4gのピリリフ12m/溶液を加える。混合物をOo
Cで更に4時間攪拌する。生成した浴液を塩化メチレン
/水の間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発(未反応の不溶性出発物質を分配し、次いでこれを戸
別して回収する)させる。残渣をクロマトグラフィーに
より精製して標記化合物を得た。融点209〜211’
0゜
実施例20
8β−メトキシカルボニル−7−メトキシ−1゜2、8
.4.4 aα、5,10,10aβ−オクタヒドロ−
ベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物)の製造ニー前記
実施例121alの生成物を出発物質として用b、実施
例15と同様に処理して標語化合物を瀉た。゛融点tl
O’c。
実施例21
1−メチル−8β−メチルカルボニル−7−メドキシー
1.2.8.4.4 aα、5,10.lOaβ−オク
タヒドロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物)の製
造ニー
上記実施例20の生成物を出発物質として用い、実施例
16と同様に処理して標記化合物を得た。
実施例22
1−メチ1v−3β−メトキシカルボニル−7−ヒドロ
ギシー1.2.8.4.4 aα、5,10.]]Oa
β−オクタヒドローベンゾg]キノリン(ラセミ化合物
)の製造ニー
上記実施例21の生成物を出発物質として用い、実施例
17と同様に処理して標記化合物を得た。融点197〜
199℃。
実施例23
1−メチル−3β−カルボキシ−7−ヒドロキシ−1,
2,8,4,4aα、5.10. lOaβ−オクタヒ
ドロ−ベンゾ[g〕キノリン(ラセミ化合物)の’il
l a ニー上記実施例22の生成物を出発物質として
用い、実施例18と同様に処理して標記化合物を得た。
融点194〜196°c0
実施例24
7−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−5−ピリジル)
−1−メチル−1,2,8,4,4aα、5,10,1
0aβ−オクタヒドーーベンゾ〔g〕キノリン−3β−
カルホキサミド(ラセミ化合物)の製造ニー上記実施例
23の生成物を出発物質として用因警、実施例19と同
様に処理して標記化合物を得た。融点244〜246°
C0
実施例25
1−n−プロピル−8α−ジエチルスルファモイルアミ
ノ−T6−1ベンゾイルオキシ−1,2,8,4゜4a
α、5.10.lOaβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]
キノリ゛ン(ラセミ化合物)の製造ニー前記実施例4の
生成物1.5Fのピリジン20〇−溶液にベンゾイルク
ロリド4.4 、t ヲ、0°Cで層別する。混合物を
水冷しながら1時間攪拌し、a縮して残留物を塩化メチ
レン/水の間に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させ、残渣會エーテルから再結晶して塩酸塩型
化介物を得た。融点166〜168℃。
本発明の最終のベンゾ[glキノリン生成6、特にベン
ゾ[g]キノリン類(I)およびその薬理学的に許容さ
れる塩類は、動物試験で示されるように有用な薬理学性
質を保持する。
本発明化合物は特に、これをたとえば0.O1〜8.0
4/kf(皮下投与)の投与量で授精後5日目の酸ラッ
トに対する投与による妊娠(卵子着床)の抑制、および
たとえば0.001〜0.1mg/kg(皮下投与)の
投与量で雄ラットに投与4時間後にRIAにより画定さ
れるような血清(s鹸rum )プロラクチン濃度の抑
制により示されるように、プロラクチン分泌抑制活性を
現わすC双方の抑制試験はExperientia 第
34巻1380頁(1978年)に記載の方法により行
なう]。
それ数本発明のベンゾ[g]キノリン類およびその塩類
は、プロラクチン分泌抑制剤として、たとえばプロラク
チン分泌濃度の減少の状態または障害の処置、たとえば
分娩後(postpartum )乳汁分泌過多を包含
する乳汁分泌過多の処置、無月経を包含するプロラクチ
ン依存性月経不順の処置、分娩後乳汁分泌と病的乳汁分
泌を包含する乳汁分泌に対する抑制処置、ならびに男女
の過プロラクチン血症性(hyperprolacti
naernic )性機能不全およびプロラクチン腫瘍
(proIac t inoma )の処置のための用
途が示唆される。
かかる用途のために指摘される1日当り投与量は約0.
25〜10ダであって、これを1日当り2〜4回の分割
投与型または放出持続型として投与するのが好都合であ
る。適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離
型もしく、は薬理学的に許容される塩型の活性成分約0
.05〜5〜を薬理学的に許容される希釈剤または担体
と共に配合して成るものである。
上記に加うるに、本発明の最終ベンゾ[g]1ノリン生
成物、特にベンゾ[g]キノリン類(I)およびその薬
理学的に許容される塩類は、6−ヒドロキシドーパミン
を点質(substantianigra)’中に注射
することにより黒色新線状体(neostriatum
)のドーパミン経路の片側性(unilateral
)障害を誘発させタラット〔U。
Ungerstedt : Acta physiol
、 8cand、 5uppl。
第867巻69〜93頁(1978年)記載の方法によ
り試験をする〕に、たとえば0.05〜2.0〜/呻の
量で腹腔内投与したときの論理的に引き出される対側性
回転(contralateral rotation
)により示されるようなドーパミン[+1活性(dop
aminergic activity)を現わす。ま
た本発明化合物は、これをたとえば約10q/に9の投
与量の投すしたときのアポモルフイン常同症における常
開症(5tereotypy )を現わす。
それ数本発明のベンゾ[g]キノリン類およびその塩類
はドーパミン作動剤として、たとえばパーキンソン病の
処置のための用途が示される。この用途のため指摘され
る1日当り投与量は約′1〜40〜であって、こnを1
日に2〜4回の分割投与型または放出持続型として投与
するのが好都合である。適当な単位投与型たとえば経口
投与用剤型は、遊離型または薬理学的に許容される塩型
の活性成分約0.25〜20〜を薬理学的に許容される
希釈剤もしくは担体と共に配合して成るものである。
また1本発明の最終ベンゾ[g]キノリン生成物、特に
ベンゾ[g]キノリン類(I)およUその薬理学的に許
容さ几る酸付加塩は、麻酔したイヌにおける血圧低下お
よび上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退の誘発に示さ
れるようにドーパミン受容体刺激活性を現わす。この試
験において、ネムプタールで麻酔処置したイヌを使用す
る◎血圧は大腿動脈に挿入したカテーテルにより測定し
、心拍数は心電図により監視する。インプレナリンの最
高に次ぐ投与量(0,5μf/’? )を静脈内に8回
投与し、血圧および心拍数を測定大る。インプレナリン
の8回目投与から10分後、試験物質を大腿動脈に注射
することにより投与し、更に5分、15分、35分、7
5分、155分および315分後、同一投与量でインプ
レナリンの投与を繰返えし、心拍数と血圧を継続的に測
定することによりイソプレナリン誘発頻拍の抑制度を決
定する。本発明化合物は、上記試験においてたとえば2
.5〜100μf/kfの投与量で静脈内投与するとき
血圧の低下および上方腸間膜血管と腎血管抵抗性の減退
を引き起こすことが明らかになった。
それ数本発明のベンゾ[glキノリン類およびその塩類
は、たとえば冠状動脈疾患たとえばうつ血性心不全なら
びに高血圧症および酸銀性腎不全の処置または予防のた
めのドーパミン受容体刺激剤としての用途が指摘される
。この用途のために指摘される1日当り投与量は約1〜
500〜であって、これを1日当り2〜4回の分割投与
型筒たぽ放出持続型として投与するのが好都合である。
適当な単位投与剤型たとえば経口投与剤型は、遊離型ま
たは薬理学的に許容される塩型の活性成分約0.2’5
〜2Eomyを薬理学的に許容される希釈剤もしくは担
体と共に配合して成るものである。
上記のように本発明のベンソゴg〕キノリン類は、これ
を投与するため遊離型またはその薬理学的に許容さnる
塩型(特にその薬理学的に許容される酸付加塩型)であ
ることかできる。かかh塩型化合物は遊離型化合物と同
一程度の活性を現わす。
以上に述べたように本発明は次に示す化合物。
処置方法および薬理学的組成物を提供することかできる
。
1.3位か要すnばアミド化されたこともあるカルポキ
ンル基、要すればエーテル化されたこともあるヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基、アルキルもしくはアリー
ルチオメチル基、スルファモイルアミノ基またはカルバ
モイルアミノ基で置換されており、下記用途を有する6
および/または7−オキシ−trans −1,2%l
、4,4a、5.10. l Qa −オクタヒドロ−
ベンゾ[glキノリン、特に前記ベンゾ[glキノリン
類(I)またはその生理学的に加水分解され且つ生理学
的に許容されるエステル類の遊離型もしくは薬理学的に
許容される塩型化合物:
1.1プロラクチン分泌抑制剤、特に
1、1.1乳汁分泌過多1月経前期障害、過7°ロラク
チン血症性(hyperprolactinaemic
)性機能不全またはプロラクチン腫瘍(prol a
c t inoma )の処置、もしくは乳汁分泌抑制
剤に使用するためのプロラクチン分泌抑制剤。
1.2ド一パミン作働剤(dopaminergic
agent)、特に
1、2.1パーキンソン病の処置に使用するためのドー
パミン作動剤、および
1.8ド一パミン受容体刺激剤、特に
1、8.1冠状動脈疾患特にうつ血性心不全の処置また
は予防、および高血圧症もしくは酸銀性官不全の処置に
使用するためのドーパミン受容体刺廉剤。
2、上記1項記載のベンゾ[glキノリン、エステルま
たは塩の有効量を患者に投与することにより構成される
処置方法であって、プロラクチン分泌から成るかまたは
関連する病因を有する状態ないし疾患、特に上記11.
1項記載の状態ないし疾患の処置方法、パーキンソン病
の処置方法、もしくは上記1.11項に特定した状態な
いし疾患の予防方法あるいは処置方法。
8.1jd1項記載のベンゾ[g]キノリン、エステル
または塩を薬理学的に許容さnる希釈剤もしくは担体と
共に配合せしめて成る薬坤学的組成物。
特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山 葆 外1名[As explained in [, the penultimate protoparabolite (a compound in which B is a cis or trans bond to the ring (V')) is a racemic compound (Vm) with only traces.
including. However, the amount of racemic compound <V”) present is
For example, in an alkaline medium (for example, Example 5a below),
It can be easily increased by turning it into shrimp. R1 or methyl is preferable for shrimp formation. Isolation of the racemic compound is conveniently carried out at the stage of formula (V'), but isolation may be carried out at a later stage of the synthesis if necessary. Similarly, racemic compounds (V“) and (V#
) can be used directly in the next reaction step or can be separated into individual enantiomers and this enantiomeric form used in the next reaction. The compound (V') in which rings A and B form a trans bond is the above-mentioned compound (V). When the group COOR1 is a physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable ester group, these compounds are included within the scope of said compound (n). Compound (n) can be obtained from compound (V) by the following production method: fil compound (V)
on -c to obtain a compound (...); (1:) Etherify the compound obtained in (1) above to obtain a compound (11) in which R14 or -CI (20R5, R5'' is C1-4 alkyl) (++i+Mesylation of the purified compound obtained from (1) d above to obtain a corresponding compound in which the direct group at the 3-position is C1 (3so20C112-), and this compound and the compound: R85F■
to form a compound (1) in which R4 is -C112SR8
1); 6Vl above +m+ +C is mesylated, and the product is reacted with an alkali metal cyanide to obtain compound (II) in which R'4 is -CH2CN; 100N (4%)
%; trans-esterification of +vD compound (V) and further R
Compound (II) where 5 is esterified n-COOH
(vll) The compound obtained in (1) above is acylated to obtain a compound (b) in which R4 is esterified -CH20H. Reactions (1) to (vif) can all be carried out according to standard procedures, such as those described in the Examples below. Compound (ffl) can be obtained from compound (V) according to standard procedures, such as the Curtius reaction. All of the above intermediates except for compound (■) are new and form part of the present invention. In addition to the pharmacological usefulness described below, various compounds (
I) is yet another compound (1)! i! ! Its usefulness as an intermediate for manufacturing should be evaluated. For example, compounds (I'), (I2). and (Step 3) can be used as a starting material for the production method (el), and compound (I) can be used as a starting material for the production method (fl). In the examples, abbreviations have the following meanings: DMF-dimethylformamide, i(MP T-hexamethylphosphotriamide, MeOH=methanol, Et
OH=ethanol, T)IF=tetrahydrofuran, M
S-Mass Spectrometry. Example 1 8α-methoxycarbonyl-6-methoxy-1° [g]
Preparation of gynoline (racemic compound) 85 Jnl of niacetic acid and 18-l-methoxy-3α-methoxycarbonyl-
6-Methokiller 1.2.3.4°4aα, 5,10. l
3.5 g of Oaβ-octahydrohenzo[g]quinoline (racemic compound) was dissolved, and because of this bath 179 g of powder bed zinc was dissolved.
Add. The mixture is stirred at room temperature for about 15 hours, filtered and concentrated. The whole residue is taken up in methylene chloride and refiltered, and the residue is washed with methylene chloride. '/P axillary was extracted with IN potassium bicarbonate/water and the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a yellow oil. Leave this to crystallize. Melting point 66-68°C6 The starting material in the above production method is obtained by the following method. fal l, Preparation of 1-bis(phenylthio)-5-methoxy-2-tetralone 70 g of 5-methoxy-2-tetralone, 150 g of benzenesulfone@S-phenyl ester and 120 g of sodium acetate were mixed in 1100 methanol in a room width room. Stir for 24 hours. The title compound precipitates during the course of the reaction. The reaction mixture is concentrated to 1/2 volume, cooled to 100C, and filtered to give the title compound. Melting point 189~l 41 'C0 (b) β-[1,2,8,4-tetrahydro-1,1-
Bis(phenylthio)-2-oxo-5-methoxy-3
-Naphthyl]-a-methylidene-propionic acid[--Preparation of butyl ester 1.6 N solution of n-butyllithium in nihexane, 5
To B-, 12.6% of diimpropylamine in 240% of diethyl ether is added at -70°C. Mixture 15
Leave to warm to -20°C for a minute and recool to -90°C. Do not let the temperature rise above about -70℃. The product of the above (al step) 28.4 ftDTHF 25
0. nt/nMPT25-I fully request the bath solution. After completing the application, the mixture was left at -70°C for 60 minutes and diluted with THF50. n
Add 19.8 f of 2-promomethyl aphlyl mi-t-butyl ester in l. The temperature is raised to -20°C. An excess of 2N hydrochloric acid is added, the resulting mixture is extracted partitioned between methylene chloride/water, the organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a yellow oil. This is crystallized from 7 ethyl ether/hexane at -20°C. Melting point: 120-121'C0 F2,
700- and water 800. In z, add fresh amalgamated aluminum △ rum powder 140II to 1ooy of the product of above it I a (bi). While stirring the mixture add 2
Heat to 50°C for an hour. The mixture is cooled, methylene chloride is added, and then filtered. The residue is washed several times with methylene chloride, the filtrate is evaporated and the residue is extracted partitioned between methylene chloride/water. The organic layer was dried with sodium sulfate,
Evaporate. Recrystallization of the residue from diethyl ether/hexane at -20°C (preferably using seed crystals previously obtained) gives the title compound. Melting point 95-9
6℃. (dlβ-(1,2,8,4-tetrahydro-2-methoxyimino-5-methoxy-3-naphthyl)-α-methylidene-propion vi [-Preparation of butyl ester) In 1600 methanol, the above steps Product 7 of (C)
9f, O-methylhydroxylamine Yin salt 41.5
fI and Hydrogen Phosphate Disu)IJiumOdiice Hydrate 44
Stir 5 g at room temperature for 4 hours. evaporate the reaction mixture;
The residue is partitioned and extracted between methylene chloride/water. The organic layer is dried over sodium sulfate, evaporated and recrystallized from hexane to give the title compound. Melting point 72-73°C. Preparation of (elβ-(1,2,8,4-tetrahydro-2-methoxyamino-5-methoxy-3-naphthyl)-α-methylidene-propionic acid [-butyl ester) Methanol 2200-
Add sodium cyanoborohydride 52y to the solution. During the reaction process, add methanolic 7.5 N hydrochloric acid to maintain the pf (3 to 4), and complete the reaction after 22 hours. Add a buffer solution to adjust the pH to 7, and evaporate the reaction mixture. Extraction with methylene chloride. After drying the organic layer over sodium sulfate and evaporation, the title compound is obtained as diastereo Y-. The results of thin-layer chromatography analysis already indicate the presence of a small fraction of the above product. ff) 1-methoxy-3-[-butyloxycarpho=
Lou 6-J Togi: /-1, 2, 8, 4, 4a, 5, 10
, 10a - Preparation of octahytrobenzo[g]quinoline The product of the above step tel 61. Potassium hydrogen phosphate in 1200 methanol solution of 96. Add Ofi. The mixture is stirred at room temperature for 3 days, evaporated and partitioned between methylene chloride/water. sulfurizing the organic layer) IJ
Dry over 300 ml and evaporate to give the title compound as a brown oil. Thin layer chromatography shows that the product is a diastereomeric mixture consisting of four pairs of enantiomers. These are expressed by the following formulas, respectively AfA) ~ fl)
Separate into 1. Each of the four racemic formulas represents the structure of one of the two enantiomers present. (racemic compound) melting point = 100-1 OrC (racemic compound) melting point = 104-105G (racemic compound) melting point -1
15-117°C (racemic compound) melting point = 83-84°
The diastereomeric mixture initially obtained consists primarily of racemic compounds (B) and (D), and contains a small amount of racemic compound (A') and traces of racemic compound (C). The four racemic compounds (A) to (D) can be easily separated by medium pressure liquid chromatography. (gl 1-methoxy-3σ-force l levoxy-6-medoxy 1.2.8.4.4 aα, 5,10,10aβ
- Production of octahytrobenzo[gl quinoline (racemic compound) Racemic compound (B) obtained in the above step (f)
Dissolve 4g in trifluoroacetic acid and dissolve the solution at room temperature.
Leave for 5 minutes. The reaction mixture is dried under reduced pressure and the title compound is recrystallized as a gray solid. Melting point 196-197°C0'th) 1-methoxy-
3α-methoxy power! Reponile 6-Methoxy River, 2
.. 3.4.4 aα, 5, 10. Preparation of lOaβ-octahytrobenzo[glquinolino (racemic, compound)] An excess of a mixture of diasomethane and diethyl ether is added to a solution of the crude product 6.6F obtained in the above step fgl in ichmethylene 50-. After concentrating and evaporating the reaction mixture under reduced pressure, the title compound was obtained as a brown solid. This crude product is used directly in the next step. Melting point after recrystallization: 111-112°C0 Example 2 1-n-7′-pill-3α-methoxyca I levonyl-6
-Medoxy 1.2.8.4.4 aα, 5, 10. l
Production of Oaβ-octahydro-benzo[g]quino-1-one (racemic compound): -3α-methoxycarbonyl-6-methoxy-1°2.8
,4,4allt,5.10.101/-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound prepared in Example 1)8. Dissolve in Ofi, n-propatool 3o-. Add n-propionaldehyde 8ffItf,
Hydrogenate using 10% palladium/carbon at 1.2 F and stirring for about 15 hours. After filtering and evaporating the reaction mixture,
The title compound was obtained as a yellow oil. This stuff solidifies slowly. Melting point 81-83°CQ Example 8 l-n-propyl-3α-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-1,2,8,4,4aα, 5.
IO. Preparation of 10aβ-octahydro-benzo-Cglquino (racemic compound) Ni-diethylsulfamoyl chloride 1.9f Chloropho/
l/450 wtmH, 1-n-propyl-3α-7
Mi/-5-methoxy-1,2,8,4,4ad, 5.1
0゜10aβ-octahydro-benzo[glquinoline(
Racemic Va) 1.5g and triethylamide 73, Om
Z is added and the mixture is stirred at 50° C. for about 15 hours + lJ. 5° of IN carbonated sodium solution is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and extracted partitioned between methylene chloride/water. The organic layer was dried over sulfuric acid, evaporated and purified by chromatography to give the title compound as a yellow oil. -2 from diethyl ether/hexane
Crystallizes at 0"C. Melting point 88-89'C0 The starting material in this example can be obtained in the following manner: fall-n-propyl-3α-carbazoyl-6-midoxy 1,2,8,4 .4aα, 5,10.10a
Preparation of β-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) 1-n-propyl-3ct-methoxycarbonyl-6-
) ) 'fushi-, 2, 8, 4, 4ad, 5, 10.
lOaβ-, t-phtahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound prepared according to Example 2) 185- in methanol at 60 rrt 1&K, hydrazine-1-
18.54 is added and the mixture is stirred at 50° C. for about 15 hours. After concentrating and drying under high vacuum, the residue is dissolved in diethyl ether, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a yellow oil. Leave this to crystallize. Melting point 84-86°C. (bll-nL propyl-3α-amino-6-medoxy 1.2.8.4.4 aα,s,io,toaβ-octahydro-benzoCg) Production of quinoline (racemic compound) To 2.5 v of THF 8□ solution, add nitrosyl IN solution 8-, which is agglomerated in THF.The reaction is completed within 5 minutes.The mixture is boiled under reflux for 1 hour, and 2N hydrochloric acid 50- is added. The solution was boiled under reflux for 2 hours, cooled and evaporated, and the residue was adjusted to Pi (12) by adding 2N sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The organic layer was extracted with potassium carbonate. Dry and evaporate to give the title compound as a brown oil, which is used directly in the next step. Example 4 1-n-7'ipyr-3α-diethylsulfamoylamino-6-hydroxy -1, 2, 3, 4, 4aα,
5゜10.10a β-octahydro-benzo[gl Preparation of quinoline (racemic compound) 1-n-□propyl-3α-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-1,2,a, 4.42α,5,
10゜10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound obtained according to Example 3) Into a 1.9F methylene chloride 7〇 solution, a mixture of 2.7㎜ of boron tribromide and 30㎜ of methylene chloride was added. , at -80°C. The mixture was stirred at -30 to -10 °C for 4.5 hours, 100 - of IN potassium bicarbonate was added, the mixture was diluted with methylene chloride and the mixture was diluted with methylene chloride. Extract several times. The organic layer was washed with water until it became neutral, and then dried with sulfuric acid (IJ), and the formation of a brown foamy substance progressed. Dissolve this nf in methylene chloride/methanol (l:1) 80-, add methanolic 7N hydrochloric acid 9-, and dissolve the whole? - Boil at reflux for 15 minutes.゛Concentrate this, partition and extract between methylene chloride/IN sodium hydroxide, wash with water until the organic layer becomes neutral, and add sulfuric acid.)
Dry with IJum and evaporate. The combined residue was taken up in boiling diethyl ether/hexane, cooled and filtered once to give the title compound as a beige powder. Melting point 122.5~
124°C0 Example 5 3β-, methylthiomethyl-6-medoxy 1,2°8
, 4.4 aσ, 5,10,10aβ-Octahydrogenzo[g]Quinoline (racemic compound) Production Knee 17
Methoxy-3β-methyldithiomethyl-6-methoxy-
1,2,8,4,4aα,5,10,10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemization=product>2゜4
Dissolve f in 24rnl of acetic acid and 12ml of water, and add 11.6N of zinc powder to this m solution. The mixture is stirred at room temperature for about 15 hours, filtered and the P solution is concentrated. Dissolve the residue in methylene chloride and filter again. The ipH was extracted with 1N aqueous potassium bicarbonate solution, and the organic layer was dried and evaporated to give the title compound. Melting point: 107.5-108.5°C0 The starting material for this production can be obtained by the following method. +a+ 1-methoxy-3β-methoxycarbonyl-6
-Methoxy-1,2,8,4,4aα,5,10,10
Preparation of aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) Ni-l-methoxy-3α-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aα,5,10,10aβ-octahydro-benzo[g ] Quinoline (Real @VA+ 1
(obtained by hl) 8.59 was mixed with methanol/water (
9:1) in a 1N solution of sodium hydroxide at room temperature for 2 days. Through this reaction, the methoxycarbonyl group is hydrolyzed, and the 3-position is partially converted to shrimp. The reaction mixture was strained, 4N hydrochloric acid was added, and the mixture was poured.
2 and extracted several times with methylene chloride/methanol (95:5). The organic layer is dried and distilled, and the crude product is reacted with a diazomethane filter and evaporated. By repeating this operation twice, shrimp formation is completed and the title compound is obtained. This is finally crystallized from t'L1r ether/hexane. Melting point ios~109"c. (bl l-methoxy-3β-hydroxymethyl-6-
Medoxy 1.2.8.4.4 aα, 5, 10. lO
Preparation of aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) Lithium aluminum hydride in Tt[F2O,j 0°5
The above (al production Th 1
Add 1V TtiF50mj/valley solution. The mixture was stirred for a further 2 hours at room temperature, and 0.6 i of water, 0.6 i of 20% sodium hydroxide, and then 2 − of water were carefully added.
0゛. After 10 minutes, the mixture is filtered and the p-liquid is evaporated to give the title compound as a white powder. Melting point 149-15
1℃. (C11-methoxy-3β-mesyloxymethyl-6-
Methoxy-1,2,3,4,4aα, 5.10. lO
Preparation of aβ-octahydro-benzo[gl quinoline (racemate) niemethanesulfonyl chloride 1.6-(0°C). A mixture of 2.8 g of the product from the above step (bl) and 40-pyridine is added. After the mixture is left at room temperature for about 15 hours,
INN Denden Hydrogen) Add IJum 20- to make the whole 30
Stir for a minute. The reaction mixture was m&Ied with methylene chloride/
Distribute extraction between water. The organic layer is dried and evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate to give the title compound. Melting point 1
88-189°C01dl 1-methoxy-3β-methylthiomethyl-6-medoxy 1.2,8,4.4aα
, 5.10.10 Preparation of β-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) Hydrogenation of methyl mercaptan 4- in DMF 20-
Add 2.5 g of IJum (50% suspension in oil). The suspension of product 3y of step fcl above is then added to zero with OoC and the mixture is stirred for 2 hours while cooling with water. The reaction mixture is placed under high vacuum and the residue is extracted partitioned between methylene chloride/water. The organic layer is dried and evaporated to give the title compound. The product is directly used in the next step reaction. Leprosy example 6 1-0-propyl-3β-methylthiomethyl-6-medoxy 1.2.8.4.4a (t, 5.10.10aβ
- Production of octahydrobenzo[glquinoline (racemic compound)] 3β-methylthiomethyl-6-midoxyl, 2°8,
Iodide n
- 0.874 propyl and 1.9 g of potassium carbonate in 7JO
The mixture was then stirred at room temperature for about 15 hours, filtered and dried under high vacuum. The residue was partitioned and extracted between methylene chloride/water, the organic layer was dried, evaporated and the product obtained as a yellow oil crystallized on standing to give the title compound. Melting point 74-75°C. Example 7 l-n-propyl-3β-methylthiomethy/L)-6
-Hydroxy-1,2,8,4,4aσ,5,10,1
Preparation of 0aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) 1-n-propyl-3β-methylthiomethyl-6-medoxy 1.2.8.4.4 aα, 5,10,10aβ
-Octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound obtained by the method of Example 6)2. Of is commonly understood as methylene chloride 100-, and boron tribromide 3.6- methylene chloride 80 ml 1 K + 130 ° C is simplified. The mixture is stirred at -30 to -1O<0>C for 5 hours. Add 6≦125 of potassium hydrogen carbonate, adjust the pi (l 2) by adding 2N sodium hydroxide, and extract the mixture several times with methylene chloride. Wash the organic layer, which becomes neutral, with water. Then, dry and adjust with sodium sulfate (a yellow precipitate will form).
1:1) 100-JK is absorbed, methanolic 7N hydrochloric acid solution lO- is added and the mixture is boiled under reflux for 10 minutes. The resulting mixture was condensed and partitioned between methylene chloride/l sodium hydroxide. Wash the organic layer until neutral, dry and evaporate. The solid residue was taken up in diethyl ether and collected with '/Fi to give the title compound as a beige powder. Melting point 173-174°C0 Specific example 8 3α-methoxycarbonyl-7-methoxy-1°2,
B, 4.4 aα, 5.10.10aβ-Octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) Production The title compound was obtained via the intermediate F by carrying out the same operation as in Example 1 above. Ta. (a)1. l-bis(phenylthio)-6-methoxy-2-tetralone, melting point 97-99°C0 (blβ-[
1,2,8,4-tetrahydro-1,1-bis(phenylthio)-2-oxo-6-medoxy-3-naphthyl]
-α-methylidene-propionic acid [-buti tv f, f
Le, d1 point lts ~ 119-C. (C) β-(1,2,8,4-tetrahydro-2-okino-6-methoxy-3-naphthyl)-α-methylidene-
Propionic acid [-butyl ester, melting point 58-60°C. (d) β-(1,2,8,4-tetrahydro-2-methoxyimino-6-methoxy-8-naphthyl)-α-methylidene-propionic acid [-butyl ester. Yellow oil. (elβ-(1,2,8,4-tetrahydro-2-methoxyamino-6-methoxy-8-naphthyl)-α-methylisonopropio7M[-butyl ester. Stereomer% compound: l-methoxy-3~[-butyloxycarbonyl-7~methoxy-1,2,8,4゜4a,5
,10,1Oa-octahytologenzo[glquinoline: tAl l-methoxy-3β-(-butyloxycarbonyl-7-methoxy:/-1,2,8,4,4aβ,5,
10,10aβ-octahydrobenzo[glquinoline (racemic compound), melting point 75°C, fBl l-methoxy-8α-[-butyloxycarbonyl-7-methoxy-1,2,8,4,4aα, 5.1
0.10aβ-octahydro-benzo[glquinoline(
racemic compound), melting point 94°C, (C) 1-methoxy-3β-[-butyloxycarbonyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aα, 5.10
.. 10aβ-octahydrobenzo[gl gynoline (racemic compound), melting point 118'C1 IDI 1-methoxy-3α-[-butyloquinecarbonyl-7-methoxy-1,2,8,4,4aβ,5,1
0,10aβ-octahydro-benzo[glquinoline(
racemic compound), melting point 91'C0 The initial diastereomeric mixture consists primarily of racemates (B) and (D), with a small amount of (A) and traces of (C). Single solid racemic compounds can be easily separated by medium pressure liquid chromatography. Using the racemic compound, the following compound synthesis method was performed. Igl 1-methoxy-8α-carboxy-7-medoxy 1.2,8,4,4aα, 5.10. loaβ-
Octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound h>
. (h) l-methoxy-3α-methoxycarbonyl-7
-methoxy-1,2,8,4,4aα, 5.10. l
Oaβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemate), mp 101 to tOa°C (starting material). Example 9 l-n-propyl-3α-methoxycarbonyl-7-methoxy-1,2J, 4.4aα, 5.10.10aβ-
Octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound)
The product of Example 8 above was used as a starting material, and the same treatment as in Example 2 was carried out to obtain the labeled Shimono Fang? It's 0. MS: M”=817゜Real IMVAll. 1-n-7'Rohi/L/-3α-diethylsulfamoylami7-7-medoxy 1.2.8.4.4 aα
, 5,10°10aβ-Octahitorobenzo[glJ&I Preparation of Quinoline (Racemic Compound) The product of Example 9 above was taken as starting material I7 and treated as in Example 3 to obtain the following compound The title compound was obtained as an oily substance via the body. fal l -n-propyl-3α-carbazoyl-7
- Midoxie 1.2.8.4.4 aα, 5.10
.. 10 aβ-71-ri'9hydro-benzo[g]quinolino (racemic compound), oil. (bl 1-n-propyl-3α-amino-7-medki:/-1, 2, 8, 4, 4a (, 5, 10, 10a
β-octahydro-benzoCg]quinoline (racemic compound). Example 11 1-n-propyl-8α-diethylsulfamoylamino-7-hydroxy-1,2,8,4,4aα, 5゜10.10aβ-octahydrobensogog]quinoline (racemic compound) Production The product of Example 1O above was used as the raw material and the same treatment as in Example 4 was carried out to obtain a standardized product. Melting point 21
0-211'C (as hydrochloride). Example 12' Preparation of 8β-methylthiomethyl-7-medoxy1.2°8.4,4a (r, 5.10.lOaβ-octahydrogenzoCg)quinoline (racemic compound) Example 8 (h ) was used as a starting material, the same treatment as in Example 5 was carried out, and the title compound was obtained as an oily substance via the following Nakaura body. (a) 1-Methoxy-3β-methoxyluponine I Lehrmethoxy-1,2,8,4,4aα,5,10.I
Qaβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemate), melting point 74-76°C0 (bl 1-methoxy-3β-hydroxymethyl-7-
Medoxy 1.2, 8, 4.4aα, 5, 10, 10a
β-octahydro-benzo[g]quinoline (racemate). fcl t-methoxy-3β-mesyloxymethyl-7
- Midokini l, 2.8.4.4 aα, 5,10.
lOaβ-yi-phtahydro-benzo[g]quinoline (
racemic compound). fdl l-methoxy-3β-methylthiomethyl-7-
Medoxie 1.2. :(,4,4aα,5,10,10
aβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemized-1+), melting point 92-94°c0 Example 15 l-n-propyl-8β-methylthiomethyl-7-midoxy 1.2.8,4,4aα,5. 10. lOa
Preparation of β-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound) a. Using the product of Example 12 above as a starting material, the same treatment as in Example 6 was carried out to give the title compound. Melting point 23
6-238°C (as hydrochloride). Example 14 1-n-propyl-3β-methylthiomethyl-7-hydroxy-1,2,8,4,4aα, 5,10,10aβ
-Preparation of octahydro-benzo[g]quinoline (racemate) A 50% suspension of sodium hydride (>49 in oil, washed several times with hexane, L) suspended in MF50-. Methyl mercaptan 12-1 then 1-n-propyl-
8β-methylthiomethyl-7-midoxy 1, 2.8.
4.4 aα,5,10,10aβ-octahydro-benzo[glquinoline (prepared according to Example 13)
Add a small amount of 8.5 I/ml DMF solution in small portions. The mixture is stirred at 160° C. for 5 hours, cooled and the DMF removed under high vacuum. The residue is commonly understood as methylene chloride, and the first 2
Extract twice with N-hydrochloric acid and then saturated sodium bicarbonate.b The resulting solution is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography, the main fraction being extracted with methylene chloride/
Recrystallization from hexane gave the title compound. Melt 182
~184°C0 Example 15 3β-methoxycarbonyl-6-methoxy-1°2,8
.. 4.4 aα, 5,10,10aβ-octahy”drobenzo[gl quinoline (racemic compound) W synthesis 1
-methoxy-3β-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,8,4,4aα, 5,10. lOa β-octahydro-ben 11 g 3 quinoline (racemic compound of Example 5(a)) 12.2 g acetic acid/water (2:'1) 180
Add zinc dust 601) to the rnl bath and stir the mixture at room temperature for 8 days. Run+yI+ The product was isolated as in 1 to give the title compound. Example 16 1-Methyl-3β-methoxysulfonyl-6-methoxy-1,2,3,4,4aα, 5,10. lOa β-octahydro-benz゛[g]quinoline (racemic compound) 'M crush Knee above @Production of Example 15\/Alof methanol 180
, z#; 35% aqueous formaldehyde solution 56- is added to the mixture and the mixture is hydrogenated for about 15 hours using 1.2 g of parasicum/carbon as a catalyst. Take the product /II. gaj
The solution was concentrated, the residue was partitioned and extracted between methylene chloride/IN potassium bicarbonate solution, and the organic layer was dried over sulfuric acid and evaporated to give the title compound. Melting point after recrystallization: 93-94°C0 Example 17 1-Methyl-8β-methodicarbonyl-6-hydroxy-1,2,8,4,4aα, 5. to, loaβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic Th)
Preparation of the product of Example 16 above: 1.2 fI of methylene chloride 10
A solution of 2.4 mt of boron tribromide in methylene chloride was added to the 0-solution at -20°C, and the mixture was heated to -5 to -1.
Stir at 0°C for 8 hours. Add 50ml of water (raise the temperature to room temperature). This suspension was boiled once in a methanolic IN hydrochloric acid solution for 1 hour, then evaporated, washed with water until the organic layer became neutral, dried over sodium sulfate, and evaporated. The title compound was obtained as a shaped powder. Melting point 1
82°c. Example] 8 1-Methyl-3β-carboxy-6-hydro [Jxy-1
, 2,8,4,4ad, 5.10.101 Preparation of β-octahydrohenzo[g]quinoline (racemic compound) Ethanol lOm of the product o,'iy of Example 17 above
10 ml of ethanolic IN potassium hydroxide solution are added and the solution is boiled under reflux for 11 hours. After cooling, the mixture is neutralized by adding 7.5 hours of methanolic 1N hydrochloric acid solution and evaporated. The residue was suspended in 2 ml of water, and the insoluble portion was separated to obtain the title compound. Melting point 250
~260°C (decomposition). Example 19 6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-pyridyl)
-1-methyl-1,2,8,4,4aα, 5,10. l
Oaβ-octahydro-benzo[g]quinoline-3β-
Preparation of carboxamide (racemic compound) Product 1.1' of Example 18 above and A7) IJ Le 35Wll
Add 1°35rnl of trifluoroacetic anhydride to the liquid
and trifluoroacetic acid 74 molar solution in acetonitrile are added at -20°C (addition causes disintegration of the suspended material). The mixture was stirred for 40 min at 0 °C and −20
Recool to °C, 5-amino-2-methoxypyridine 1
.. Add 4g of Pyririf 12m/solution. Mixture Oo
Stir for an additional 4 hours at C. The resulting bath liquor is partitioned between methylene chloride/water, the organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated (unreacted insoluble starting material is partitioned off, which is then collected separately). The residue was purified by chromatography to give the title compound. Melting point 209-211'
0゜Example 20 8β-methoxycarbonyl-7-methoxy-1゜2,8
.. 4.4 aα, 5,10,10aβ-octahydro-
Preparation of benzo[glquinoline (racemate) The product of Example 121al above was used as the starting material and treated in the same manner as in Example 15 to filter out the title compound.゛Melting point tl
O'c. Example 21 1-Methyl-8β-methylcarbonyl-7-medoxy 1.2.8.4.4 aα, 5,10. Preparation of lOaβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic compound) The product of Example 20 above was used as starting material and treated as in Example 16 to give the title compound. Example 22 1-Methylv-3β-methoxycarbonyl-7-hydroxy 1.2.8.4.4 aα, 5,10. ]]Oa
Preparation of β-octahydrobenzog]quinoline (racemic compound) The product of Example 21 above was used as starting material and treated as in Example 17 to give the title compound. Melting point 197~
199℃. Example 23 1-methyl-3β-carboxy-7-hydroxy-1,
2, 8, 4, 4aα, 5.10. lOaβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound)'il
The product of Example 22 above was used as starting material and treated as in Example 18 to give the title compound. Melting point 194-196°c0 Example 24 7-hydroxy-N-(2-methoxy-5-pyridyl)
-1-methyl-1,2,8,4,4aα,5,10,1
0aβ-octahydo-benzo[g]quinoline-3β-
Preparation of carfoxamide (racemic compound) The product of Example 23 above was used as a starting material and treated in the same manner as in Example 19 to obtain the title compound. Melting point 244-246°
C0 Example 25 1-n-propyl-8α-diethylsulfamoylamino-T6-1 benzoyloxy-1,2,8,4°4a
α, 5.10. lOaβ-octahydro-benzo [g]
Preparation of quinolin (racemic compound) The product of Example 4 was added to a solution of 1.5 F in 200 °C of pyridine with 4.4 t of benzoyl chloride at 0°C. The mixture is stirred for 1 hour with water cooling, condensed and the residue is partitioned between methylene chloride/water. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue was recrystallized from ether to obtain the hydrochloride-formed compound. Melting point: 166-168°C. The final benzo[glquinoline products 6 of the present invention, particularly benzo[g]quinolines (I) and their pharmacologically acceptable salts, retain useful pharmacological properties as shown in animal studies. In particular, the compounds of the present invention can be used, for example, at 0.5%. O1~8.0
Suppression of pregnancy (ovum implantation) by administration to acid rats 5 days after insemination at a dose of 4/kf (subcutaneous administration) and e.g. 0.001 to 0.1 mg/kg (subcutaneous administration) Inhibition tests for both C and C exhibit inhibitory activity on prolactin secretion, as shown by inhibition of serum prolactin concentrations as determined by RIA 4 hours after administration in male rats. (1978)]. The benzo[g]quinolines and salts thereof of the present invention can be used as prolactin secretion inhibitors, for example, for the treatment of conditions or disorders in which prolactin secretion levels are decreased, such as lactation, including postpartum hyperlactation. treatment of prolactin-dependent menstrual irregularities, including amenorrhea, suppressive treatments for lactation, including postpartum lactation and pathological lactation, and hyperprolactinemia in men and women.
Uses are suggested for the treatment of sexual dysfunction (naernic) and prolactinoma (prolactinoma). The suggested daily dosage for such use is approximately 0.
25 to 10 da, conveniently administered in divided doses 2 to 4 times per day or as sustained release. Suitable unit dosage forms, such as oral dosage forms, contain about 0% of the active ingredient in free form or in pharmacologically acceptable salt form.
.. 05~5~ together with a pharmacologically acceptable diluent or carrier. In addition to the above, the final benzo[g]1-noline products of the present invention, particularly benzo[g]quinolines (I) and their pharmacologically acceptable salts, are capable of substantianigra 6-hydroxydopamine. )' by injecting it into the black neostriatum (neostriatum).
) of the dopamine pathway (unilateral
) Talat [U. Ungerstedt: Acta physiol
, 8cand, 5uppl. 867, pp. 69-93 (1978)], for example, when administered intraperitoneally at an amount of 0.05 to 2.0 per groan, the contralateral rotation that is logically derived. (contralateral rotation
Dopamine [+1 activity (dop
aminergic activity). The compound of the invention also exhibits a stereotypy in apomorphine stereotypy when administered, for example, at doses of about 9 to 10 q/d. The benzo[g]quinolines and salts thereof of the present invention have several applications as dopaminergic agents, such as for the treatment of Parkinson's disease. The suggested daily dosage for this use is from about 1 to 40, with this n
It is convenient to administer in divided doses 2 to 4 times a day or as a sustained release form. Suitable unit dosage forms, such as oral dosage forms, may contain from about 0.25 to about 20% of the active ingredient in free or pharmacologically acceptable salt form together with a pharmacologically acceptable diluent or carrier. It consists of Additionally, the final benzo[g]quinoline products of the present invention, particularly benzo[g]quinolines (I) and their pharmacologically acceptable acid addition salts, can reduce blood pressure in anesthetized dogs and reduce the upper intestinal tract. It exhibits dopamine receptor stimulating activity as shown by the induction of mesenteric and renal vascular resistance reduction. In this test, dogs anesthetized with Nemptal are used. Blood pressure is measured by a catheter inserted into the femoral artery, and heart rate is monitored by electrocardiogram. The next highest dose of imprenaline (0.5 μf/'?) was administered intravenously 8 times, and blood pressure and heart rate were measured. Ten minutes after the eighth dose of imprenaline, the test substance was administered by injection into the femoral artery, followed by an additional 5 minutes, 15 minutes, 35 minutes, and 7 minutes.
After 5, 155 and 315 minutes, administration of imprenaline is repeated at the same dose and the degree of inhibition of isoprenaline-induced tachycardia is determined by continuous measurement of heart rate and blood pressure. The compound of the present invention was tested in the above test, for example 2
.. It has been shown that intravenous administration at doses of 5 to 100 μf/kf causes a decrease in blood pressure and a decrease in superior mesenteric and renal vascular resistance. Several benzo[gl quinolines and salts thereof of the present invention have been indicated for use as dopamine receptor stimulants, for example, for the treatment or prevention of coronary artery disease, such as congestive heart failure, as well as hypertension and acidic renal failure. Ru. The suggested daily dosage for this use is about 1 to
500 to 500, conveniently administered as a sustained-release tubular tap in divided doses 2 to 4 times per day. Suitable unit dosage forms, such as oral dosage forms, contain about 0.2'5 of the active ingredient in free form or in pharmacologically acceptable salt form.
~2Eomy together with a pharmacologically acceptable diluent or carrier. As mentioned above, the bensogoquinolines of the present invention can be administered in free form or in their pharmacologically acceptable salt form (particularly in their pharmacologically acceptable acid addition salt form). I can do it. The salt form of the compound exhibits the same level of activity as the free form. As described above, the present invention relates to the following compounds. Treatment methods and pharmacological compositions can also be provided. If the 1.3 position or n position is required, a carpoquine group, which may be amidated, a hydroxymethyl group, which may be etherified, if necessary, a cyanomethyl group, an alkyl or arylthiomethyl group, a sulfamoylamino group or a carbamoyl group. 6 which is substituted with an amino group and has the following uses:
and/or 7-oxy-trans -1,2%l
, 4, 4a, 5.10. l Qa -octahydro-
Compounds of benzo[gl-quinolines, especially the free or pharmacologically acceptable salts of the said benzo[gl-quinolines (I) or their physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters: 1.1 Prolactin secretion inhibitors, especially 1, 1.1 Hyperlactinemia, premenstrual disorder, hyperrolactinemia (hyperprolactinemia)
) sexual dysfunction or prolactin tumors (prol a
A prolactin secretion inhibitor for use in the treatment of ct inoma) or as a galactinemic agent. 1.2 Dopaminergic
agent), especially 1, 2.1 Dopaminergic agents for use in the treatment of Parkinson's disease, and 1.8 Dopamine receptor stimulators, especially 1, 8.1 Coronary artery disease, especially for the treatment of congestive heart failure or Dopamine receptor stimulant for use in prophylaxis and treatment of hypertension or acidarthropathy. 2. A method of treatment comprising administering to a patient an effective amount of benzo[gl quinoline, ester or salt as defined in 1 above, for treating conditions or diseases, especially those having an etiology consisting of or associated with prolactin secretion. 11 above.
A method for treating a condition or disease according to item 1, a method for treating Parkinson's disease, or a method for preventing or treating a condition or disease specified in item 1.11 above. 8. A pharmaceutical composition comprising the benzo[g]quinoline, ester or salt described in Section 8.1jd1 together with a pharmacologically acceptable diluent or carrier. Patent applicant: Sand Akchengesellschaft, patent attorney Aoyama Aoyama, and 1 other person
Claims (1)
,2゜8.4,4a、5,6.10.10a−オクタヒ
ドローヘンゾ[g]キノリン類であって、その3位が要
すればアミド化されているカルボキシル基、要すればニ
ーfル化されているヒドロキシメチル基、シアツメfル
基、アルキルモしくはアリー゛ルチオメチル基、tたは
スルファモイルアミノモジくハカルパモイルアミノ基で
置換さnた遊離型ベンゾ[glキノリン類、その生理学
的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエステル類
、およびこれらの塩類。 2、1位が非置換、もしくはC1〜4アルキル基で置換
された遊離型化合物、その生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類、およびこれらの塩類
である特許請求の範囲第1項記載のベンゾ[glキノリ
ン類。 3、式(■): 3 で示される遊離型化合物、その生理学的に加水分解され
且つ生理学的に許容されるエステル類、およびこnらの
塩類である特許請求の範囲第2項記載のベンゾ[glキ
ノリン類 〔式中、環AとBはトランス結合である。 R1およびへはそnそれ個別に水素、ヒドロキシまたは
メトキシ(たたしR1およびR2はその双方が水素でな
くてもよい。); R3は水素またはC1〜4アルキル; R4は−C0011、−Ct120R5,−C112C
N、−CON(R6)R7、−CI−12SR8、−N
u(802N(R9)Rlo−f 7tH−NHCON
(R9)Rlo、 へは水素またはC1〜3ア、レキ、し、〜は水素または
C1〜3アルキル、および臀は水素、ClN3アルキル
、フェニルまたはピリジI喧フェニルおよびピリジルは
要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されて
いてもよい。)、もしくは −および臀はその双方を合して−(CH2)4−1−(
CH2)5−または−(CH2)2−0−(CH2)2
−1〜はC1−4アルキルまたはピリジル(ピリジルは
要すればハロゲン、メチルまたはメトキシで置換されて
いてもよい。)、 R9およびRloはそれぞれ個別に水素または01〜3
アルキル、もしくはR6と臀はその双々を合して−(C
I(2)4−または−(CH2) s−を表わす。〕。 4、ラセミ化合物型である特許請求の範囲第1〜8項の
いずれかに記載の化合物。 5、R1および〜の双方がヒドロキシまたは双方がメト
キ7もしくはR1と〜のいずれか一方が水素、他方がヒ
ドロキシまたはメトキシ、 R3がC1+v4アルキル、。 R4が−CH2O■、−CH2CN、−CON(R6)
R7゜−CH2SR8,−Ni(80゜N(Ro)Rl
oまたは−NtICON(R9)klo、 R6が水素または01〜3アルキル、□臀が要すればハ
ロゲン、メチルまたはメトキシで置換さnているピリジ
ルを表わし、 R8、R9およびRloが第8J:14と同意義である
遊離型化合物(■)、その生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類、およびこれらの酸付
加塩である特許請求の範囲第3項記載のベンゾ[g]キ
ノリン類。 6、ラセミ化合物型1める特許請求の範囲第5項記載の
化合物。 ’t、 R1,R2、R3がそれぞれ第3項と同意義、
R4が−CUOt(、−Cf(20f(、−CH2CN
、 −CON(R6)R7、−CH2SR8、−N)1
802N(R9)Rloまたは−NLICON(R9)
Rloを表わし、R6、R7、R8、R9およびRlo
がそれぞれ第3項と同意義である化合物、その生理学的
に/JO水分解され且つ生理学的疋許容されるエステル
類、これらの遊離型およびこれらの酸付加塩型である特
許請求の範囲第3項記載のベンゾ[g]キノリン類(■
)。 8、ラセミ型である特許請求の範囲第7項記載の化合物
。 9、1− n−プロピル−3α−ジエチルスルファモイ
ル7 ミ/ −6−ヒ)−0キシ−1,2,8,4,4
a、5゜10.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[gl
キノリン(ラセミ化合物)の遊離型またはその酸付加塩
型化合物。 i o、 aβ−メチルチオメチル−7−メトキシ=1
.2,8,4,4aα、5.10. toaβ−オクタ
ヒドローヘンゾ[glキノリン(ラセミ化合物);1−
n−プロピル−3β−メチルチオメチル−7−メドキシ
ー 1.2,8,4,4a(t、 5.10.10aβ
−オクタヒドローヘンゾ[glキノリン(ラセミ化合物
) ; l−n −プロピル−3β−メチルチオメチル
−7−ヒドロキシ−1,2,8,4,4aα、 5.1
0.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン(
ラセミ化合物)から選ばれる遊離型またはその酸付加塩
型化合物。 11、8α−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1,
2,8,4,4aα、5,10,10aβ−オクタヒド
ローヘンゾ[g]キノリン(ラセミ化合物) ; 1−
1−プロピル−3α−メトキシカルボニル−6−メトキ
シ−1,2,8,4,4aα、5,10,10aβ−オ
クタヒドロ−ベン:/[g]キノリン(ラセミ化合物)
;1−n−プロピル−3α−ジエチルスルファモイルア
ミノ−6−メトキシ−1,2,a、 4.4 aα、5
,10.lOaβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリ
ン(ラセミ化合物);3β−メチルチオメチル−6−メ
ドキシー1.2.3.4.4 aα、5,10,10a
β−オクタヒドロ−ベンゾ[g)キノリン(ラセミ化f
物)’;l n−プロピル−3β−メチルチオメチル
−6、−メトキシ−1,2,8,4,4aα、5,10
.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラ
セミ化合物、) ; 1−n−プロピル−3β−メチル
チオメチル−6−ヒドロキシ−1,2,8,4,4aα
、5,10.10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキ
ノリン(ラセミ化合Th);3α−メトキシカルボニル
−7−メトキシ−1,2゜8、4.4 aα、5,10
,10aβ−オクタヒドローヘンゾ〔g〕キノリン(ラ
セミ化合物);1−n−プロピル−3α−メトキシカル
ボニル−7−メトキシ−1.2,8,4,4aα、5,
10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキノリン
(ラセミ化合物);1−n−プロピル−3α−ジエチル
スルファモイルアミノ−7−メトキシ−1,2,8,4
,4aα、5,10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ
〔g〕キノリン(ラセミ化合物)il−n−プロピル−
3α−ジエチルスルファモイルアミノ−7−ヒドロキシ
−1,2,8,4,4aα。 5.10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノ
リン(ラセミ化合物);および7−ヒドロキシ−N−(
2−メトキシ−5−ピリジlし)−1−メチル−1,2
,8,4,4aα+ 5+ 10+ 10 aβ−オク
タヒドロ−ベンゾ[glキノリン−8β−カルボキサミ
ド(ラセミ化合物)から選ばれる遊離型またはその酸付
加塩型化合物。 12.3β−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1,
2,8,4,4aα、5,10,10aβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ[glキノリン(ラセミ化合物);1−メチ
ル−3β−メトキシカルボニル−6−メトキシ−1,2
,8,4,4a(g、5,10,10aβ−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合物);1−メチ
Iし1.2,8,4,4aα、5.10.10aβ−オ
クタヒドロ−ベンゾ[g]キノリノ(ラセミ化合!?+
I) i 1−メチル−3β−カルボキシ−6−ヒトロ
キシー1.2.3.4゜4aα;−5,10,101β
−オクタヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(ラセミ化合物
);6−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−5−ピリジ
ル)−1−メチル−1,2,8,4,4aα、5.10
. lOaβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン−
3β−カルボキサミド(ラセミ化合物);3β−メトキ
シカルボニル−7−メトキシ−1,2,3,4,4aα
、5,10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾCg3キ
ノリン(ラセミ化合物);l−メチル−3β−メトキシ
カルボニル−7−メトキシ−1,2,3,4,4aα、
5,10.’10aβ−オクタヒドローベンゾ[g]キ
ノリン(ラセミ化合物);l−メチル−3β−メトキシ
カルボニル−7−ヒドロキシ−1,2,8,4;4aα
、5,10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キ
ノリン(ラセミ化合物) ; 1−メチル−3β−カル
ボキン−7−ヒドロキシ=1、2.’8.4.4 aα
、5,10,10aβ−オクタヒドロ−ベンゾ[glキ
ノリン(ラセミ化合物)纂および1−n−プロピル−3
α−ジエチルスルファモイルアミノ−6−ペンゾイルオ
キシー1.2.8.4.4 aα、 5゜10.10a
β−オクタヒドローベンゾ[g]キノリン(ラセミ化合
物)から選ばれる遊離型またはその酸付加塩型化合物。 18、(R16および/または7−ミドキシー tra
ns−1,2,8,4,4a、5. to、 10a−
オクタヒドローヘンゾ[glキノリン(その1位は非置
換、3位はアミド化されたカルボキシル基、要すればエ
ーテル化さnたヒドロキシメチル基、シアノメチル基ま
たはアルキルもしくはアリールチオメチル基で置換され
ているイζ合物)、または上記ベンゾ[g]キノリン体
の生理学的に加水分解され且つ生理学的に許容されるエ
ステル類(その3位がエステル化されたカルボキシル基
またはエステル化されたヒドロキシメチル基で置換され
ている化合物)、゛たとえば式(11):′ 〔式中、環AとBはトランス結合である。R1′および
R2はそnぞれ個別に水素またはメトキシ(ただしR1
′とR2はその双方か水素でなくてもよい)、 R4′は−CH20R5,−CH2CN、−CoN(R
,)R7、−CH2SR8、エステル化された一〇〇O
H,またはエステル化された一CH201(を表わす。 R5、R6、R7およびR8は第3項と同意義。〕で示
される化合物を製造するため、 対応する6および/または7−ミドキシーtrans−
1,2,8,4,4a、5,10. toa−オクタヒ
ドロ−ベンゾ[glキノリンモジくはベンゾ[g]キノ
リンエステル(その1位かベンジルオキシ基またはC1
〜4アルコキシ基で置換された化合物)、たとえば式(
II ) 、: OX 〔式中、環へとBはトランス結合である。Xはベンジル
またはC1〜4アルキルを表わす。R1′、R2および
R4’は式(■1)と同意義。〕+示される化合物を、
そのベンジルオキシ基またはC1〜4アルコキシ基(た
とえば基−0X)が離脱するように開裂せしめ; (b)6および/または7−ミドキシーtrans −
1゜2.1,4,4a、5.10.10a−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔g〕キノリン(その1位がたとえばC1〜
4アルキルで置換されており、その3位がアミド化され
たカルボキシル基、要すればエーテル化されたヒドロキ
シメチル基、シアノメチル基またはアlレキルもしくは
アリールチオメチル基で置換された化合物)、または上
記ベンゾ[glキノリンの生理学的に加水分解され且つ
生理学的に許容されるエステル類(その3位がエステル
化されたカルボキシル基またはエステル化されたヒドロ
キシメチル基で置換された化合物)、たとえば式(■2
):[式中、環AとBはトランス結合である。■qは0
1〜4アルキルを表わす。R1′、R2およびR4′は
式%式% で示される化合物を製造するため、 対応する6および/または7−ミドキシーtrans−
1,2,8,4,4a、5.10. toa−オクタヒ
ドロ−ベンゾ[g]キノリ゛ン、またはベンゾ[g]キ
ノリンエステル(1位が置換されていない化合物)の1
位に置僕基を導入し、たとえばアルキル化してC1〜4
アルキル基を導入し、たとえば前記化合物(I’ )
eアルキル化して1位にC1〜4アルキル基。 を導入し; (C)6および/または7−ミドキシーtrans −
1゜2.8,4,4a、5.10.101−オクタヒド
ロ−ベンゾ〔g]キノリン(ソの3位がスルファモイル
アミノ基またはカルバモイルアミノ基で置換された化合
物)、たとえば式(I5) :″ 3 ■ 〔式中、環A、!:Bはトランス結合である。R4″は
−NH802N(R9) R1o4たは−NHCON(
R9)Rloを表ゎす。R3,R9およびRloは第3
項と同意義、R1′およびR2は式(11)と同意義。 〕 で示される化合物を製造するため。 対応する6および/または7−ミドキシーtrans−
1,2,8,4,4a、 5.10.101−オクタヒ
ドロ−ベンゾ[glキノリン(その3位がアミノ基(−
NH2)で置換された化合物)、たとえば式(flI)
:c式中、環AとBはトラン、ス結合である。R1′、
R2およびR3は式(■3)と同意義。〕で示される化
合物と、アミノスルボン酸、アミノカルボン酸もしくは
これらの反応性誘導体、たとえば式(IVa)または(
IVb): HO−8,、C)2−N(R9)Rlo(IVa )H
O−CO−N(R9)Rlo(IVb)[式中、R9お
よびRloは第3項と同意義。]“で示される化合物も
しくはこれらの反応性誘導体を反応させ; (d)6および/または7−ミドキシーtrans −
1゜2.8,4,4a、5.10.10a−オクタヒド
ローヘンゾ〔g〕キノリン類(この3位がカルボキシル
基で置換された化合物)、たとえば式(I’):R址 〔式中、環AとBはトランス結合である。R1′および
〜は式(工1)と同意義、〜は第3項と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、 対応する6および/または7−iトキシーtrans−
1,2,’8,4,4a、5,10.10a−オクタビ
トロ−ベンゾカルボキシル基で置換された化合物)、た
とえば式(V): 3 ■ 2 〔式中、環AとBはトランス結合である。2はエステル
化されたカルホーキシル基を表わす。R1′、R2およ
びR3に式(■4)の場合と同意義。〕で示される化合
物を加水分解し; (el第1項記載の6および/または7−オキンーlr
anS− 1.2,3,4,4a,5, 10, lO
a−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(その6位お
よび7位に少なくとも1個のヒドロキシル基を有する化
合物)、たとえば式(I5): 〔式中、環へとBはトランス結合である。 R1//およびR2′はそれぞれ個別に水素,ヒドロキ
シまたはメトキシ(ただしR1″とR2″の少なくとも
一方は°ヒドロキシである。)。 R3およびR4は第3項と同意義。〕 で示される化合物を製造するため、 対応する6および/または7−オギシーtrans−
1.2,8,4,4a,5,10,lOa−オクタヒド
ロ−ベンゾ[g]キノリン(その6位および7位に少な
くとも1個のメ上キシ基を有する化合物)、たとえば式
(■): 3 〔式中、環へとBはトランス結合である。 R1′#およびR,、”はそれぞれ個別に水素、ヒドロ
キシまたはメトキシ(ただしRrと町の少なくとも1個
はメトキシである。)、 R3およびR4は第3項と同意義。〕 で示される化合物をエーテル開裂させ;(f)6および
/または7−オキシ−trans − 1.2。 8、4, 4 a, 5, 10, 1 0a−オクタ
ヒドロ−ベンゾ〔g〕キノリン(その3位がアミド化さ
れたカルボキシルで置換された化合物)、または第1項
記載の6および/または7−オキシ−trans −
1,2.8,4。 4a,−5.10,lOa−オクタヒ)”o −ベンゾ
[ g ] :]!tーノリンの生理学的に加水分解さ
れ且つ生理学的に許容さ几るエステル類を製造するため
、6および/またVま7−オキシ−【rans − 1
. 2,8。 4、4a,5,10,10a−オクタヒトo−ベンゾ[
g]キノリン(この3位がカルボキシル基で置換さ几た
化合物)またはその反応性誘導体をアミド化するか,も
しくは第1項記載の6および/または7−オキシ−Lr
anS − 1.2,8,4,4a,5, 10, 1
01−オクタヒドロ−ベンゾ[g]キノリン(たとえは
3位、6位および/または7位に1個ないしそれ以上の
ヒドロキシおよび/またはカルボキシル基を有する化合
物)またはその反応性誘導体をアシル化あるいはエステ
ル化シ、 たとえば第3項記載のベンゾ[glキノリン(R4がカ
ルボキシル基である化合物(I))またはその反応性誘
導体とアミン:HN(R6)R7(R6およびR7は第
3項と同意義。)を反応させるか、もしくは第3項記載
のベンゾ[g]キノリン(R1、R2およびR4のうち
の少なくとも1個がヒドロキシ(R1とR2の場合)ま
たはヒドロキシメチlしく R4の場合)である化合物
(■))もしくは第3項記載のベンゾ[gllキノンR
4がカルボキシである化合物(■))またはその反応性
誘導体と、適当な酸もしくはその反応性誘導体あるいは
適当なアlレコールを反応させ; 得うれたベンゾ[glキノリンまたはベンゾ〔g〕キノ
リンエステルを遊離型もしくは塩型として回収すること
を特徴とする第1項記載の化合物、特に第8項記載の遊
離型および塩型化合物の製造法。 14、第1−12項のいずnかに記載の遊離型または薬
理学的に許容される塩型化合物を、薬理学的に許容され
る希釈剤もしくは担体と共に配合して成る薬理学的組成
物。 15、プロラクチン分泌を抑制するのに使用する特許請
求の範囲第14項記載の組成物。 16、乳汁分泌過多症、月経前期障害、過プロラクチン
血症性性機能不全、プロラクチン腫瘍の処置に使用のた
め、または乳汁分−抑制のための持17、 パーキンソ
ン病の処置に使用するための特許請求の範囲第15項記
載の組成物。 18、冠状動脈疾患、高血圧症または酸銀性腎不全の処
置に使用するための特許請求の範囲第15項記載の組成
物。 19、式(■): [式中、R1およびR2はそれぞれ個別に水素またはメ
トキシ(ただしR1とR2はその双方が水素でなくても
よい。)、 YはそれぞれC1〜4アルキルまたはアリール(特にC
1〜4アルキルまたはフェニル)もしくはYの双方を合
してC3二4アルキレンを表わす。〕で示される化合物
。 または式(■): に B′ 〔式中、R1および幅は前記と同意義。 DおよびEはその双方を合してオキソまたは−N−OX
(XはベンジルまたはC1〜4アルキル)で示される基
、もしくはDが水素、Eが−NtI −0X(Xは上記
と同意義)′c示される基、A′およびB′はそれぞれ
水素、またはDとEを合してオキソを表わすと′きA′
とB′はそれぞA−8−y(Yは前記と同意義)で示さ
れる基、 R11はClN4アルキル(特にメチル、i−プロピル
または【−ブチル)を表わす。〕 で示される化合物、2 または式(X): 〔式中、R1およびR2は前記と同き義。 Fは一0X(Xは01]記と同意義)、Gは(il−C
OOR1、(R1、は前記と同意義)。 (fil −RQ (Riは−CH20R5、−CI(
2CN、−CON(R6)R7、−CH2SR8,また
はエステlし化された一〇〇〇Hもしくはエステル化さ
れた一CI−12ottから選ば几る薬理学的に許容さ
n且つ薬理学的に加水分解さバうるエステル基(R5、
R6,R7pよびR8は第3項と同意義)または +n++ −cs20802C13または上記(11)
に記載以外のエステル化さnたーC0OH′fr表わす
か、もしくはFは−R3(R3は水素またはC1〜4ア
ルギ々″)・Gは−NH2または上記(11)に記載以
外のエステル化された一cooHを表わす。〕 で示される化合物またはその反応性誘導体(たとえば化
合物(X)の酸・・ワイドもしくは酸無水物(ここにF
は−Rs (Raは水素または01〜4アルキル)、G
は一〇〇〇)lを表わす。))。 20、環AとBがトランス配置である特許請求の範囲第
19項記載の化今’*(X>。 21、ラセミ型化合物である特許請求の範囲第20項記
載の化合物。[Claims] 1.6 and/or 7-oxy-trans -1
, 2゜8.4,4a,5,6.10.10a-octahydrohenzo[g]quinolines, if the 3-position is required, an amidated carboxyl group, if necessary, the ni-f Free benzenes [gl quinolines, Physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters and salts thereof. Free compounds in which the 2 and 1 positions are unsubstituted or substituted with a C1-4 alkyl group, physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters thereof, and salts thereof The benzo [gl quinolines described in item 1]. 3. The benzene according to claim 2, which is a free compound represented by the formula (■): 3 , physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters thereof, and salts thereof. [gl quinolines [wherein, rings A and B are trans-bonded]. R1 and R2 are each individually hydrogen, hydroxy or methoxy (both R1 and R2 may not be hydrogen); R3 is hydrogen or C1-4 alkyl; R4 is -C0011, -Ct120R5 ,-C112C
N, -CON(R6)R7, -CI-12SR8, -N
u(802N(R9)Rlo-f 7tH-NHCON
(R9)Rlo, to is hydrogen or C1-3a, right, to is hydrogen or C1-3 alkyl, and buttocks are hydrogen, ClN3 alkyl, phenyl or pyridyl, phenyl and pyridyl are halogen, methyl, if necessary. Alternatively, it may be substituted with methoxy. ), or - and the buttocks together -(CH2)4-1-(
CH2)5- or -(CH2)2-0-(CH2)2
-1~ is C1-4 alkyl or pyridyl (pyridyl may be substituted with halogen, methyl or methoxy if necessary), R9 and Rlo are each individually hydrogen or 01-3
Alkyl or R6 and buttocks are combined -(C
I(2) represents 4- or -(CH2)s-. ]. 4. The compound according to any one of claims 1 to 8, which is a racemic compound. 5, R1 and ~ are both hydroxy, or both are methoxy, 7 or either R1 and ~ are hydrogen, the other is hydroxy or methoxy, R3 is C1+v4 alkyl. R4 is -CH2O■, -CH2CN, -CON (R6)
R7゜-CH2SR8,-Ni(80゜N(Ro)Rl
o or -NtICON(R9)klo, R6 represents hydrogen or pyridyl optionally substituted with halogen, methyl or methoxy; R8, R9 and Rlo are 8J:14; The benzo[g]quinoline according to claim 3, which is a free compound (■) having the same meaning, physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters thereof, and acid addition salts thereof. kind. 6. The compound according to claim 5, which is a racemic compound type 1. 't, R1, R2, R3 each have the same meaning as the third term,
R4 is -CUOt(, -Cf(20f(, -CH2CN
, -CON(R6)R7, -CH2SR8, -N)1
802N (R9) Rlo or -NLICON (R9)
represents Rlo, R6, R7, R8, R9 and Rlo
Claim 3, which is a compound having the same meaning as in claim 3, its physiologically/JO-hydrolyzed and physiologically acceptable esters, their free form and their acid addition salt form. Benzo[g]quinolines (■
). 8. The compound according to claim 7, which is racemic. 9,1-n-propyl-3α-diethylsulfamoyl7mi/-6-hy)-0x-1,2,8,4,4
a, 5°10.10a β-octahydro-benzo [gl
Free form of quinoline (racemic compound) or its acid addition salt form. io, aβ-methylthiomethyl-7-methoxy=1
.. 2, 8, 4, 4aα, 5.10. toaβ-octahydrogenzo[glquinoline (racemic compound); 1-
n-propyl-3β-methylthiomethyl-7-medoxy 1.2,8,4,4a(t, 5.10.10aβ
-octahydrogenzo[glquinoline (racemic compound); l-n-propyl-3β-methylthiomethyl-7-hydroxy-1,2,8,4,4aα, 5.1
0.10aβ-octahydro-benzo[glquinoline(
racemic compound) or its acid addition salt form. 11,8α-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,
2,8,4,4aα,5,10,10aβ-octahydrogenzo[g]quinoline (racemic compound); 1-
1-Propyl-3α-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2,8,4,4aα,5,10,10aβ-octahydro-ben:/[g]quinoline (racemic compound)
;1-n-propyl-3α-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-1,2,a, 4.4 aα, 5
,10. lOaβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound); 3β-methylthiomethyl-6-medoxy 1.2.3.4.4 aα, 5,10,10a
β-octahydro-benzo[g)quinoline (racemized f
)';l n-propyl-3β-methylthiomethyl-6,-methoxy-1,2,8,4,4aα,5,10
.. 10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound, ); 1-n-propyl-3β-methylthiomethyl-6-hydroxy-1,2,8,4,4aα
, 5,10.10aβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic Th); 3α-methoxycarbonyl-7-methoxy-1,2°8,4.4 aα,5,10
,10aβ-octahydrohenzo[g]quinoline (racemic compound);1-n-propyl-3α-methoxycarbonyl-7-methoxy-1.2,8,4,4aα,5,
10,10aβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic compound); 1-n-propyl-3α-diethylsulfamoylamino-7-methoxy-1,2,8,4
,4aα,5,10,10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound)il-n-propyl-
3α-diethylsulfamoylamino-7-hydroxy-1,2,8,4,4aα. 5.10,10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemate); and 7-hydroxy-N-(
2-methoxy-5-pyridyl)-1-methyl-1,2
, 8,4,4aα+ 5+ 10+ 10 aβ-octahydro-benzo[glQuinoline-8β-carboxamide (racemic compound) or an acid addition salt thereof. 12.3β-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,
2,8,4,4aα,5,10,10aβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic compound); 1-methyl-3β-methoxycarbonyl-6-methoxy-1,2
,8,4,4a(g,5,10,10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound);1-methyI,1.2,8,4,4aα,5.10.10aβ-octahydro- Benzo[g]quinolino (racemic compound!?+
I) i 1-methyl-3β-carboxy-6-hydroxyl 1.2.3.4゜4aα; -5,10,101β
-Octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound); 6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-pyridyl)-1-methyl-1,2,8,4,4aα, 5.10
.. lOaβ-octahydro-benzo[g]quinoline-
3β-carboxamide (racemic compound); 3β-methoxycarbonyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aα
, 5,10,10aβ-octahydro-benzoCg3quinoline (racemic compound); l-methyl-3β-methoxycarbonyl-7-methoxy-1,2,3,4,4aα,
5,10. '10aβ-octahydrobenzo[g]quinoline (racemic compound); l-methyl-3β-methoxycarbonyl-7-hydroxy-1,2,8,4; 4aα
, 5,10,10aβ-octahydro-benzo[g]quinoline (racemic compound); 1-methyl-3β-carboxyne-7-hydroxy=1,2. '8.4.4 aα
, 5,10,10aβ-octahydro-benzo[glquinoline (racemic compound) series and 1-n-propyl-3
α-diethylsulfamoylamino-6-penzoyloxy-1.2.8.4.4 aα, 5°10.10a
A free type or an acid addition salt type compound thereof selected from β-octahydrobenzo[g]quinoline (racemic compound). 18, (R16 and/or 7-midoxy tra
ns-1, 2, 8, 4, 4a, 5. to, 10a-
Octahydrogenzo[glquinoline (unsubstituted in the 1st position and substituted in the 3rd position with an amidated carboxyl group, optionally an etherified hydroxymethyl group, a cyanomethyl group or an alkyl or arylthiomethyl group) or physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters (carboxyl group esterified at the 3-position or esterified hydroxymethyl group) of the above-mentioned benzo[g]quinoline (For example, formula (11):' [In the formula, rings A and B are a trans bond. R1' and R2 are each individually hydrogen or methoxy (however, R1
' and R2 need not both be hydrogen), R4' is -CH20R5, -CH2CN, -CoN (R
,)R7, -CH2SR8, esterified 100O
H, or esterified one CH201 (represents R5, R6, R7 and R8 have the same meanings as in Section 3), the corresponding 6 and/or 7-midoxy trans-
1, 2, 8, 4, 4a, 5, 10. toa-octahydro-benzo[glquinoline module or benzo[g]quinoline ester (the benzyloxy group or C1
~4-alkoxy-substituted compounds), for example, formula (
II) ,: OX [wherein B is a trans bond to the ring. X represents benzyl or C1-4 alkyl. R1', R2 and R4' have the same meanings as in formula (■1). ]+The indicated compound,
(b) 6 and/or 7-midoxy trans-
1゜2.1,4,4a,5.10.10a-octahydro-benzo[g]quinoline (the 1st position is, for example, C1-
(a compound substituted with 4 alkyl, whose 3-position is substituted with an amidated carboxyl group, optionally an etherified hydroxymethyl group, a cyanomethyl group, or an alkyl or arylthiomethyl group), or the above Physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters of benzo[glquinoline (compounds substituted in the 3-position with an esterified carboxyl group or an esterified hydroxymethyl group), such as those of the formula (■ 2
): [In the formula, rings A and B are a trans bond. ■q is 0
Represents 1-4 alkyl. R1', R2 and R4' are the corresponding 6 and/or 7-midoxy trans-
1, 2, 8, 4, 4a, 5.10. 1 of toa-octahydro-benzo[g]quinolin or benzo[g]quinoline ester (compound not substituted at position 1)
By introducing a servo group at the C1-4 position, for example, alkylating it,
Introducing an alkyl group, for example, the above compound (I')
e Alkylated to create a C1-4 alkyl group at the 1st position. (C) 6- and/or 7-midoxy trans -
1゜2.8,4,4a,5.10.101-octahydro-benzo[g]quinoline (a compound in which the 3-position of ``S'' is substituted with a sulfamoylamino group or a carbamoylamino group), for example, formula (I5) :″ 3 ■ [In the formula, rings A and !:B are trans bonds. R4″ is -NH802N(R9) R1o4 or -NHCON(
R9) Represents Rlo. R3, R9 and Rlo are the third
R1' and R2 have the same meanings as in formula (11). ] To produce the compound shown in The corresponding 6 and/or 7-midoxy trans-
1,2,8,4,4a, 5.10.101-octahydro-benzo[glquinoline (the 3rd position is an amino group (-
Compounds substituted with NH2), for example formula (flI)
:c In the formula, rings A and B are trans and su bonds. R1',
R2 and R3 have the same meanings as in formula (■3). ] and aminosulfonic acids, aminocarboxylic acids or reactive derivatives thereof, such as formula (IVa) or (
IVb): HO-8,,C)2-N(R9)Rlo(IVa)H
O-CO-N(R9)Rlo(IVb) [wherein R9 and Rlo have the same meanings as in the third term. ]" or a reactive derivative thereof; (d) 6- and/or 7-midoxytrans-
1゜2.8,4,4a,5.10.10a-octahydrogenzo[g]quinolines (compounds in which the 3-position is substituted with a carboxyl group), for example, formula (I'): R [formula Inside, rings A and B are trans-bonded. R1' and ~ have the same meanings as in Formula (Technical Engineering 1), and ~ has the same meanings as in the third term. ] To produce the compound represented by the corresponding 6 and/or 7-i toxic trans-
1,2,'8,4,4a,5,10.10a-octavitro-benzocarboxyl group), for example, formula (V): 3 ■ 2 [In the formula, rings A and B are trans bond be. 2 represents an esterified carboxyl group. R1', R2 and R3 have the same meanings as in formula (■4). ) is hydrolyzed;
anS- 1.2, 3, 4, 4a, 5, 10, lO
a-Octahydro-benzo[g]quinoline (a compound having at least one hydroxyl group in its 6- and 7-positions), for example formula (I5): in which B to the ring is a trans bond. R1// and R2' are each individually hydrogen, hydroxy or methoxy (provided that at least one of R1'' and R2'' is °hydroxy). R3 and R4 have the same meaning as in Section 3. ] In order to produce the compound represented by
1.2,8,4,4a,5,10,lOa-octahydro-benzo[g]quinoline (compounds having at least one Mekoxy group in the 6- and 7-positions), for example formula (■): 3 [In the formula, B is a trans bond to the ring. R1'# and R, '' are each individually hydrogen, hydroxy or methoxy (however, at least one of Rr and R is methoxy), R3 and R4 have the same meaning as in Section 3.] ether cleavage; (f) 6 and/or 7-oxy-trans-1.2; 8,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline (with its 3-position amidated 6- and/or 7-oxy-trans-
1, 2. 8, 4. 6 and/or V to produce physiologically hydrolyzed and physiologically acceptable esters of Ma7-oxy-[rans-1
.. 2,8. 4,4a,5,10,10a-octahyto o-benzo[
g] Amidating quinoline (a compound in which the 3-position is substituted with a carboxyl group) or a reactive derivative thereof, or 6- and/or 7-oxy-Lr described in item 1.
anS - 1.2, 8, 4, 4a, 5, 10, 1
Acylation or esterification of 01-octahydro-benzo[g]quinoline (e.g. a compound having one or more hydroxy and/or carboxyl groups in the 3-, 6- and/or 7-position) or a reactive derivative thereof For example, the benzo[glquinoline (compound (I) in which R4 is a carboxyl group) described in Section 3 or a reactive derivative thereof and an amine: HN(R6)R7 (R6 and R7 have the same meanings as in Section 3.) or benzo[g]quinoline according to item 3 (at least one of R1, R2 and R4 is hydroxy (in the case of R1 and R2) or hydroxymethyl (in the case of R4)) ■)) or the benzo [gllquinone R] described in item 3.
React a compound (■) in which 4 is carboxy or a reactive derivative thereof with a suitable acid or a reactive derivative thereof or a suitable alcohol; 9. A method for producing the compound according to item 1, particularly the free form and salt form of the compound according to item 8, which is recovered as a free form or a salt form. 14. A pharmacological composition comprising the free or pharmacologically acceptable salt compound according to any one of Items 1 to 12, combined with a pharmacologically acceptable diluent or carrier. thing. 15. The composition according to claim 14, which is used to suppress prolactin secretion. 16. For use in the treatment of galactorrhea, premenstrual disorders, hyperprolactinaemic sexual dysfunction, prolactin tumors, or for milk suppression 17. Patent for use in the treatment of Parkinson's disease The composition according to claim 15. 18. The composition according to claim 15 for use in the treatment of coronary artery disease, hypertension or acidic renal failure. 19, Formula (■): [In the formula, R1 and R2 are each individually hydrogen or methoxy (however, both of R1 and R2 may not be hydrogen), Y is each C1-4 alkyl or aryl (especially C
(1-4 alkyl or phenyl) or Y together represents C324 alkylene. ] A compound represented by Or formula (■): B' [wherein R1 and width have the same meanings as above. D and E together represent oxo or -N-OX
(X is benzyl or C1-4 alkyl), or D is hydrogen, E is -NtI-0X (X has the same meaning as above)'c, A' and B' are each hydrogen, or When D and E are combined to represent oxo, 'A'
and B' are each a group represented by A-8-y (Y has the same meaning as above), and R11 represents ClN4 alkyl (particularly methyl, i-propyl or [-butyl)]. ] Compound represented by 2 or formula (X): [wherein R1 and R2 have the same meanings as above. F is 10X (X has the same meaning as 01), G is (il-C
OOR1, (R1 has the same meaning as above). (fil -RQ (Ri is -CH20R5, -CI(
A pharmacologically acceptable and pharmacologically hydrated compound selected from 2CN, -CON(R6)R7, -CH2SR8, or esterified 1000H or esterified 1CI-12ott. Ester group (R5,
R6, R7p and R8 have the same meaning as in Section 3) or +n++ -cs20802C13 or the above (11)
ter-C0OH'fr, or F is -R3 (R3 is hydrogen or C1-4 arg), G is -NH2 or esterified other than as described in (11) above. ] or its reactive derivative (for example, the acid wide or acid anhydride of compound (X) (where F
is -Rs (Ra is hydrogen or 01-4 alkyl), G
represents 1000)l. )). 20. The compound according to claim 19, wherein rings A and B are in the trans configuration. 21. The compound according to claim 20, which is a racemic compound.
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---|---|---|---|---|
JP2011525893A (en) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Novel phenolamines and catecholamines and their prodrugs |
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1982
- 1982-10-15 JP JP18202582A patent/JPH0227988B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-15 ZA ZA827576A patent/ZA827576B/en unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2011525893A (en) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Novel phenolamines and catecholamines and their prodrugs |
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