JPS5867619A - 抗ぜん息剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 詳しくは、本発明は式（■）： で表わされる５−（１−ヒドリキシ−２−イソプ四ピル
アミノ）−ブチル−８−ヒトジキシ−キノリン−（２＃
ＩＭ）−オンまたはその薬理学的に許容しうる酸付加塩
を有効成分とする抗ぜん車側において、吸入投与に好適
な形態に製剤されたことを特徴とする抗ぜん車側に関す
る。

式（１）で表わされる化合物は一般名プ四カテロールと
して知られており、β−アドレナリン受容体としての活
性を有しているため気管支拡張作用を有している。その
ため一般にプｐカテｗ　−ルは閉鎖性気管支肺疾患の治
療剤として用いられてきている。かかるｉ療剤の極側形
態として従来から知られているものは、経口投与製剤ま
たは非経口投与製剤のみであり、気管内投与（・ｒｕＬ
ｏ−ｔｒａａｈｅａｌ−山ｉ１ｇｔｒａＭｅｎ　）　Ｌ
／たばあいの有効性（また゛は活性度）などについての
薬理効果はまったく知られて−いない。

本発明者らはプリカテ四−ルまたはその酸付加塩を気管
内投与に好適な形態に製剤したものを気管内投与したば
あい、従来の投与形態のものよりも治療効果が高く′か
つ良好な耐性を示すことを見出した。一般に、ぜん息の
治療において好ましい方法は吸入法による方法であり、
体循環内投与したばあいと殆んど同等の効果がえられる
ということは知られている。

事実、薬剤が目標となる臓器などに直接投与されたばあ
い、その薬理作用を最大限に発揮し、また投与量および
吸収量が少なくせられることにより、副作用（β−アド
レナリン受容体のばあい、心臓−血管系への影響）が顕
著に減少する。

本発明により、プ田カテ四−ルが吸入法（−ａｔｉｍ　
）によって投与されたばあい、ヒトに対して良好な抗ぜ
ん息活性を示し、したがって吸入投与に好適な形態に製
剤して用いることが有利であるということが見出された
。

本発明に用いるプ田カテ田−ルは公知の方法によって製
造しうる。その−例として８−ヒトジキシ−５−（２−
イソプ！ビルア叱ノプチ９ｋ）−キノリン−（２１１１
り一オンの接触還元による方法があげられる（ベルギー
特許第８２Ｌ８４１号明細書参照）。プロカテロールの
塩酸塩は結晶物であり、２１５〜２１５°Ｏの融点を有
する。該塩酸塩の気管支拡張活性を調べるために、つぎ
の薬理試験を行なった。

（ａ）モルモットの摘出された気管の力ｋ　／（コ−ｋ
によって誘発される収縮に対する作用（試験管内試験） （ｂ）麻酔およびクラーレ麻酔をかけられたモルモット
にオケるヒスタミンによって誘発された気管支痙彎に対
する作用（生体内試験） （Ｑ）麻酔およびクラーレ麻酔をかけらられたモルモッ
トにおけるアドレナリンによって誘発された気管支痙彎
に対する作用（生体内試験）これらの試験において、プ
ロカテロールの気管支拡張活性をほかの気管支平滑筋に
対してβ−アゴニスト活性を有する物質と比較した。見
られた結果を以下に示す。

（摘出されたモルモツ）の気管に対する活性）アルピノ
−ダンキシーハートレイ系雄性モルモット（平均体重６
００〜２ｓ５０　ｐ　’）の気管を工！−ソンとマツカ
イの方法（−ｒｇｏｎ　、ｒ、、−鴇１．−１・ｗｉｇ
−ｗａｇ　　ｔｒａａｈ＠ａｌ　　廖ｔｒｉｐ−Ｔ、　
　エ１１１０−．　　Ｐｈａｒ醜ａｃｏｌ＊　　、　３
１’　、７９８（１９７９）参照）にしたがって摘出し
、ついでそれを３７°ａの恒温槽上の容量２０ｍｊのク
レブス−ヘンセライト溶液中につりさげた０つぎにこの
試料（モルモットの気管）を１ｇの力で引き伸し、つづ
いて３Ｘ１０　　？７となる量のカルバコールを加えて
収縮させた。供試化合物は累積濃度法（ｗａｍｔｈｃｄ
　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｕｍｌａｔｉｖｓ　ｅｗａｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ蓼）にしたがい、カルバコールによって刺激
されている試料系に加えた（Ｖａｎ　Ｒｏ＠ｍｕｍ　％
Ａｒａｂ、　Ｔｈｔ、　Ｐｈａｎａａａｏａｙｎ、　Ｔ
ｈ＊ｒ、　。

１４６．２９９　（１９６３）参照）。この試験による
投与量一応答面４Ｉ（ｄｏｇ・−ｒ＠甲−・ｏｕｒｖ・
）をもとに算出した各供試化合物の肋、。値（モル基準
）はつぎのとおりである。

プロカテロール　　　１．２Ｘ１Ｇ−輛体重イツブ四テ
レノール　　　１Ｓ−２Ｘ１（１’　　　　＃フェッチ
レール　　　３．？Ｘ１０→　　　ｌサルメファモール
　　　　！−３Ｘ１０’　　　　ｔサルブタモール　　
　４−２Ｘ１（１’　　　　ｉｐ叙上のデータから明ら
かなように、プ胃カデロールはこの薬理試験においてイ
ソプ■テレノールやフェッチ讐−ルとほぼ同等の活性を
示し、サルメアアそ−ルやサルブタ毫−ルにくらべて約
３２〜３５倍高い活性を有する。

（モルモットにおけるヒスタミンで誘発された気管支痙
拳に対する活性） 平均体重５４０　Ｎ５６０ｐを有するオスのアルビ／・
ダンキン−八−）レイ・モルモット（社す臘０−戯ｎ　
−Ｈａｒｔｌｔｙ−・ａ　ｐｉｇ）にウレタンで麻酔を
かけた。

つぎに、モルモットが連続的に呼吸できるようにするた
めに呼吸ポンプ（Ｉｌｉｏｓａｉｆｉｏ＊、Ｈａｒｖａ
ｒｄ　）が連結された気管にカニユーレな挿入した。ヒ
スタミンを静脈内注射（４〜１０Ｊ＆ｌＡ１体重）して
気管支痙彎を誘発させ、各投与量で供試化合物を静脈内
注射し、痙拳の抑制率（至）を調べた（　Ｋｃｍｘｓｔ
ｔ＆ＩＭＩ　ＲＭｓ＊ｅｌ・ｒ、　Ａｒａｈｊ呻、　ｈ
ｈｏＬ−１−１，，１９５，７１（１９４Ｇ）参照）。

この試験結果から見られた投与量一応答曲線をもとにし
て算出した］！馬。値をつぎに示す。

プνカテロール　　　　（１’、２３ナノ七Ｖ吟体重イ
ソプｐテレノール　　　０．４５　　　　　＃フェノテ
ーール　　　　０−９０　　　　＃サルメ７アモール　
　　　　９．５０　　　　　Ｆサルブタモール　　　　
４．３０　　　　＃叙上のデータから明らかなように、
この試験においてもプ田カテ冒−ルは各供試化合物のな
かでもつとも高い活性を有している。

（モルモットにおけるアセチルコリンで誘発された気管
支ｍｌ１ｌに対する活性） 前記の試験と同様に；ンツエッ）　（Ｋｏｍ＠ｔｔ）お
よびレッジエラー（Ｒ５ｇｇａｌ・ｒ）の方法にしたが
って、アセチルコリン１８〜６０階〜体重を静脈内注射
することによって誘発せしめた気管支痙拳に対する各供
試化合物の気管支拡張活性について調べた＠なお比較例
として用いた化合物は前記と同じβ−アドレナリン作動
剤である。えられた結果は、つぎに示す幻。値から明ら
かなように前記試験データを追認するものであった。

プロカテ四−ル　　　０．６６ナノもＶ〜体重イソプｐ
テレノール　　　　１．２５ナノｅ／ζ体重フェノテー
ール　　　　１．４５　　　　ＩＦ！ルメ７アモール　
　　　１６．００　　　　　＃サルブタモール　　　１
！、００　　　　＃本発明の抗ぜん車側の気管支拡張活
性をより詳細に評価するため独自の試験を行なった。す
なわちプロカテ四−ルの微粉末を実験動物の気管に直接
投与し、それによってえられる気管支拡張活性が従来の
投与法に（らぺてどの程度すぐれているかを調べた。

（モルモットにおけるアセチルコリンで誘発された気管
支痙−に財し、微粉末を内気管投与したばあいの活性） 平均体重６４０〜３６０ｇを有するオスのアルピノ・ｆ
ン’ｔンーハートレイ・モルモットを、あらかじめウレ
タンで麻酔をかけておき、連続的通気によって呼吸させ
ておき、試験に供した。式（Ｉ）で表わされる化合物（
プ四カテ費−ル）の微粉末状での投与はつぎに述べる方
法にしたがって行と ・なった。

すなわち、あらかじめＭ意されたルア・讐ツク栓を介し
て１−容注射器が連結された１ｏｏＰｔ容ガラス製マイ
ク胃ビベツ）（ブックバンド・インシツ！−ターカル四
・エルバ）にツクドースとプ四カテ四−ルとの微粉化混
合物を充填したもの（充填層の厚み［ｃｍ、これは７岬
の投与量に相当する）を、気管に取りつけたカニユーレ
を介して気管支の分妓点の１ａｌ前にまでもってゆき、
注射器で１−に相当する空気を吹きつけると同時に栓を
開きただちに微粉化混合物を分散させて呼吸管にプ讐カ
テリールを投与した。

気管支拡張活性の評価はつぎの（＆）〜（６）の事項に
ついて行なった。

（＆）投与１分経過後から４１分経過するまでの間にお
ける５分ごとの気管支痙−〇阻止割合−〜）最高阻止割
合（５）（ただし、投与後から最高阻止力が衷われるま
での時間は考慮していない）（０）投与後４１分経過す
るまでに起った気管支痙彎の全回数に対する阻止割合（
４） 前記（ａ）の事項については、ム、１７．０　（Ａｒｅ
ａ　ｔｈａｅｒＧｕｒｖｓ　）　（０〜４０分子ＪＪ）
として定義されているものであり、その値は計算器（オ
リペッテ・Ｐ４Ｏ１０）を用いて経過時間軸に対して阻
止割合をプ胃ットしてえた曲線（阻止曲線）下の全面積
を測定し、この測定値について算出した。結果はパーセ
ントで表わしたが、その基準となる値は％、！ｇ１止率
が１００−のばあいにえられる曲線の全面積であり、４
０５０である。

えられた結果を第１表に示す。

第１麦に示した結果から、プｐカテ豐−ルを内気管投与
することにより気管末痙拳をいちじるしく抑制できるこ
とがわかる０ つぎに内気管投与、静脈注射またげ十二指腸投与におけ
るプ胃カテ胃−ルの気管支拡張効果を比較するために、
前記のアセチルコリンで気管支痙彎させたばあいとほぼ
同一の条件で試験した。

えられた投与量一応答曲線から算出されたｗ５ｏ値はつ
ぎのとおりであったＯ 静脈内注射　　０．５８ナノ鷺Ａ−ｐ体重的気管投与　
　２．８＃ 十二指腸投与　　　１１００　　　１ また、投与１分間経過後から４１分経過するまでの間の
５分ごとの測定値から算出した気管支痙拳の阻止割合（
４）をそれぞれの投与方法について調べた。その結果を
、第１図（静脈内注射）、第２図（内気管投与）および
第５１ｍ（−二指腸投与）に示す。

第１図から静脈注射において、プーカテロールは気管支
痙拳の強い阻止活性を示すが、その持続時間がきわめて
短いことがわかる。

一方、第２図から内気管投与によれば、静脈注射方式に
くらべてその阻止効果が少し弱いだけで、はるかに長い
持続時間を発現することがわかる。

最後に第３図から十二指腸投与によれば、長時間の持続
時間を示すが、はかの２方式にくらべて効果を発現する
のに必要な投与量がはるかに高いことがわかる。

さらに、ブ四カテ四−ルの気管支拡張効果の選択性を評
価するため、−一アドレナリン作動薬として知られてい
る他の物質との比較において、心血管における起りうる
副作用を調べたＯ（麻酔されたキプにおけるる直管効果
）平均体重１．６〜３．２ｋｌを有する１３匹のネフな
連続的ケ通気条件下に麻酔させ、これにカニエーレを取
りつけ、ポリグラフと流動計を連結した０ポリグラフと
流動計はつぎのパラメーノを計測し、記録するためのも
のである。

（１）心　電　図（ｗｏｅ） （ロ）心　拍　＆（鼓動話／分） （ロ）平均大動脈圧（膳−） ｋ）心室圧ｆ）正ノ第１３１１１１ｉ１　（ａｌＡｔ　
（ｍＨｇ４＄）　）（マ）瞬間大動脈流（−４０ （ロ）平均大動脈流（４分） （ただし、数例についてのみ記録） −）収縮期排気量（、ｊ） （大動脈波信号に連動させて一時に集積；レスビラトリ
ー・インチグレイター　８８１５ム型使用） つぎに心臓中の血液流量（崎匍およびつぎの計算式で算
出される末梢抵抗値（ダイン・秒・ａｌＩｌ）を算出し
た。

被検化合物は０　、１　ｙｄ７ｋｇ体重当り０．１５ナ
ノ雫４−重、１ナノ！４９体重、６ナノ％ｆｉＡｔｔ体
重または１０　＋／輛体重を右、頚静脈に投与した。

えられた結果はつぎの去おりであった。すなわち、βｌ
−レセプタと−一し七ブタの両方の刺激を受けている心
血管についての前記のパラメータがプーカテリールを投
与することによって受ける変化は、常にイソプロテレノ
ールによるばあいよりも低く、フェッチ璽−ルによるば
あいに匹敵し、さらにほかのばあいにはより弱い気管支
拡張能しか示さないナルメファモールやサルブタモール
によるばあいよりもわずかに高いものであった。

より詳細に述べれば、心血管の中心的パラメータについ
てイソプロテレノールと比較スると、プ四カテ―−ルの
活性はいちじるしく低いものテアツタ。一方、−一レセ
プタに関するプ田カテ胃−ルの気管支における活性はイ
ンプロテレ、ノールの活性と殆んど同じである。このイ
ソプロテレノールと比較した試験での測定・値をつぎに
示す。なお、測定値は１す楠体重の割合で被検化合物を
与えたばあいのちのである。

心拍数　１２．０士８．３（６）　−１６，５±１．９
（１１）大動脈圧　　１７．３±６．３（６）　　２９
．０±！１．２（１１）心室圧ａ！　　　　７．１±３
４（４）　　１９．７±５．２（１１）収縮期排気量　
　７．７±２．６（４）　　　２０．７±１１．５０末
梢抵抗　　２６．３±８．９（４）　　４０．４±６．
９（５）秦０内の数値は測定回数を示す 動物のばあいにおける上記の好結果からブ田カテロール
の新規な投与方式がすぐれていることがわかる。

本発明のぜん車側は、有効成分として含有されるプ駿カ
テ四−ルもしくはその塩またはそれらの薬理的に許容さ
れる酸の付加物と薬理的に許容され、通常用いられてい
るキャリヤーとの混合物として使■に供される。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はそれらの実施例のみに限定されるものではな
い。

実施例１ 内気管投与のための溶液は、塩酸プーカテロー＃　ｔｔ
Ｏ，１〜１を似の濃度範囲、具体的には０．１−１０．
２５−１０．５■ルｔまたは１−の濃度で含有しており
、つぎのような組成比のものである。

０・１〜０・２５〜０・Ｐ〜１〜 塩酸プ四カテ 、、、、　　０．１　　０，２５　０．５　　１クエン
酸（４）　　　２００　　　　２００　　　２００　　
　２００壷　ｌ刀ム−Ｍ＆　エチレンジアミノテトラ酢
酸すＦリウ＾上記、の組成比からなる溶液１ａｔを調製
した。

すなわち、発熱質フリーの蒸留水９．５１にクエン酸２
０ｇ、エチレンジアミノテトラ酢酸ナトリウム２り、塩
化ベンザルコニウム１Ｆを溶解させてえた溶液に０．１
Ｍ−水酸化す）９ウム水溶液を加えてその声を４にｌ１
Ｍｊシ、これに：、塩酸プ胃カテ四−ル０．１ｇ、０．
２５り、０．５９または１ｇを加え、さらに全量を１０
１とした。この溶液を冷却下に攪拌したのち、０．２２
μの孔を有する硝酸七ルｗ　−スのメンプランでｐ過し
た。このようにして有効成分含量が異なる４種類の溶液
型のぜん車側を調製した。

実施例２ 本発明のぜん車側をスプレ一方式のものとするばあい、
ひと吹き中に含まれる有効成分の好適な量は１０〜１０
０ＩＩ９の濃度である。そこで、ひと吹き中に塩醗プ胃
カテｐ−ルを１０ｐ９．２５ＩＡｇ、５０ｐｐｔたは１
００１１９の濃度で含有するぜん車側を調製した。

すなわちトリクロＷフルオ田メタンＳｋｐ中ニｊＪ［醗
）ｖｘカテ四−ルの微粉末７．５２およびソイーレジｆ
ン１．５ｇを均一に分散させた懸濁液にさらにトリク田
ロフルオ四メタンを加えて５．６１１４とし、ついでこ
れを５〜１０°Ｏに冷却したのち、アル１　＋ラム製噴
霧容ＩＩ　（５〜、６Ｆ）に注ぎこみ、つづいてこの噴
霧容器にシタｗ−ジフルオＶメタン１４．８ｊを入れて
密封しシ・ひと吹き２５Ｎとして１０００回噴霧できる
ものを調製した。実際には５０／ＪＪ用弁を取りつけた
ので、ひと吹きて６８ＴＩｑが噴霧される。この６８ｍ
Ｆ中には塩酸プレヵテａ−ルが５ＯＮ含まれている。

また、！１００回噴霧でき、ひと吹きで有効成分の塩酸
プーカテ駿−ルが１０ＩＩｇ、２５ｐ９．５０４または
１００ｐ９噴霧できるものの好ましい原料組成比を第２
表に示す。

第　　　２　　　表 実施例３ 内気管投与のためにパウダ一方式のものとするばあいに
は、ひと吸入量あたりの有効成分濃度を２０〜２００ｐ
ｇの範囲とすることが好ましい。゛そこで、塩酸プロ力
テ胃−ルをひと吸入量あたり２０／４９　Ｓｓｏｐｇ、
１００Ｎまたは２００ｐ９の濃度で含有するぜん車側を
調製した。これらのぜん車側は所定の組成比となるよう
に塩醗プ書カテ四−ルの微粉末と噴霧乾燥させたラクト
ース（粒度５０〜ＩＱＪｍ）とを均一に混合させたもの
である。その組成比をつぎに示す。

２０　　　５０　　１００　　２００ −令帳復一脅鍬ハ（川闘い片腎嘲（１）塩酸プｐカテ 。−ル微粉末り）　０・０６６７　　０・１６，６７　
　０・５３３４　　０・６％７パウダーは、１回吸入量
を６０■ごととすることができる多数回投与に好適な吸
入器につめへこの吸入器は４０〜１００　＠吸入するに
適した量のパウダーを入れることができる。一方、１０
０ｐ９吸入５０回用としてつめた吸入器を１０００個作
るために、微粉化塩酸プーカテロール５Ｆをラクトース
５０ｆとモーターミキサーで混合し、ついで活性濃度を
関節するため”ラクトース（粒度５０〜１０１００ＩＩ
Ｉ　１４４５９を加えてパｔｙ−ｔ”ｖ＋−ｒ混合した
・つぎにこの混合物を１．ｓｐずつ吸入器につめた。こ
の吸入器から１回あたり排出される量は５０ａｐであり
、この中には塩酸プ讐カテ胃−ルが１００ｐ９含まれて
いる。

（エア胃ゾルとしてヒトに投与したばあいの活性）まず
、エアロゾル剤として投与したばあいの臨床学的試験結
果をつぎに示す。

（１）　　エア四ゾルとしてヒトに投与したばあい、プ
レカテ胃−ルはヒトに対して活性であった。

このことはこの種の化金物を評価するために通常用いら
れる呼吸パラメータの改善が認められたことかられかる
。

（２）　　治療のための投与量は、１回吸入あたり２５
−５０／Ａｔであった。これに対し、ブ胃カテレールを
経口投与するばあいに推奨されている投与量は少なくと
も２ＤＯｐｙ’）１４としているし、錠剤のようなかた
まりとしての投与量は５０〜１００Ｎ９であった。

（ｓ）　　本発明の目的とする内気管投与のばあい、プ
胃カテ四−ルは同じ投与方法でｔルプタモールを投与す
るばあいの１／４の量で実質的に同等の活性な示した。

以上述べたように、本発明の抗ぜん車側は、治療指針を
改善することができ、服用に際しての副作用がより低い
という利点がある。

【図面の簡単な説明】

第１図はプ胃カテレールを静脈内注射したときの気管支
痙拳抑制率の経時変化を示すダテ７％第２図はプ四カデ
一一ルを内気管投与したときの気管支痙拳抑制率の経時
変化を示すグツ７、第３図はプ胃カテ胃−ルを十二指腸
投与したときの気管支痙撃抑制率の経時変化を示すグラ
ブである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： で表わされる５−（１−とド■キシー２−イソプロピル
   アミノ）−ブチル−８−ヒト−キシ−キノリン（２，１
   １１）−オンもしくはその塩またはそれらの薬理的に許
   容される酸の付加物を有効成分として含有する抗ぜん息
   剤において、内気管段与剤としたことを特徴とする抗ぜ
   ん息剤Ｏ ２内気管段与剤がスプレー剤である特許請求の範囲第１
   項記載のぜん息剤。 ３　ソイ−レシチンおよび薬剤用推進剤を含有する特許
   請求の範囲第２項記載のぜん息剤◎４　内気管段与剤が
   パウダー剤である特許請求の範囲第１項記載のぜん息剤
   。 ５　噴霧乾燥ラタトースを含有する特許請求の範囲第４
   項記載のぜん息剤。 ６　内気管段与剤が溶液剤である特許請求の範囲第１項
   記載のぜん息剤。 ７　緩衝剤、抗バクテリア剤を含む特許請求の範囲第１
   項記載のぜん息剤。