JPS5852273A - Aconitine-alkaloid, its preparation, and antiphlogistic anodyne containing it - Google Patents
Aconitine-alkaloid, its preparation, and antiphlogistic anodyne containing itInfo
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- JPS5852273A JPS5852273A JP15013481A JP15013481A JPS5852273A JP S5852273 A JPS5852273 A JP S5852273A JP 15013481 A JP15013481 A JP 15013481A JP 15013481 A JP15013481 A JP 15013481A JP S5852273 A JPS5852273 A JP S5852273A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアコニジアルカロイド、その製造法及び
それを含有する消炎鎮痛剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel aconidial alkaloid, a method for producing the same, and an anti-inflammatory analgesic containing the same.
附子は+シボウゲ科のトリカプト及びその同属植物の球
根であり、古来よシ漢方治療において神経痛、リウマチ
の治療薬として使用されてきた。Tsushi is the bulb of atricapt and its congenerous plants belonging to the family Ceramicaceae, and has been used as a treatment for neuralgia and rheumatism in traditional Chinese medicine since ancient times.
この薬効成分は附子中に含有されるアルカロイド成分に
正体があるものと煮えられ、ア]二チン、メサコニチン
、ヒバコニチン□、ジュサアコニチシ等のアコニジアル
カロイドが単離され詳細に検討されている。しかしなが
ら、これらアコニジアルカロイドは、古来毒矢に使用さ
れてきたように、非常に毒性が強く、臨床上上記疾患に
使用する有効量と中毒量が非常に近接してお夛、シかも
その有効量及び中毒量は各個人及びその症候条件によっ
て異なる為、これら疾患に対しての附子の使用は、非常
にむずかしいものとなっていた。The true identity of this medicinal ingredient is believed to be the alkaloid component contained in tsuji, and aconidial alkaloids such as a]nithine, mesaconitine, hibaconitine□, and jusaaconitine have been isolated and studied in detail. However, these aconidial alkaloids are extremely toxic, as they have been used in poisonous arrows since ancient times, and the effective dose used clinically for the above-mentioned diseases is very close to the toxic dose. It has been extremely difficult to use Tsushi for these diseases because the amount of poison and the amount of toxicity varies depending on each individual and their symptoms and conditions.
本発明者らは附子とシわけ生附子を修治加工した1g附
子の消炎鎮痛成分について研究を重ねた結果、アコエチ
ルより低毒性かつ効力の優れた新規なアコニジアルカロ
イドを単離するに成功し、ここに本発明を完成するに至
った。As a result of repeated research on the anti-inflammatory and analgesic components of 1 g of tsuji, which is obtained by re-processing tsuji and raw shiwawa tsuji, the present inventors succeeded in isolating a new aconidial alkaloid that is less toxic and more effective than acoethyl. The present invention has now been completed.
本発明の新規なアコニジアルカロイドは、下記一般式(
I)で表わされる。The novel aconidial alkaloid of the present invention has the following general formula (
I).
(式中R工は低級アル中ル基、R2は水素原子又は水酸
基、R3はリノール酸、バルミチン酸、オレイシー、ス
テアリン酸又はリルイシ酸の各酸残基及びfjzはペン
リイル基を示す。)一般式(I)中R□の低級アル中ル
基の好ましい例としてはメチル基、エチル基等を例示で
きる。(In the formula, R represents a lower alkyl group, R2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 represents each acid residue of linoleic acid, balmitic acid, oleic acid, stearic acid, or lylisic acid, and fjz represents a penlyl group.) General formula ( Preferred examples of the lower alkyl group for I) R□ include a methyl group, an ethyl group, and the like.
上記一般式(I)に包含される本発明化合物の好ましい
ものとしては、以下の式(n)〜■)で表わされる化合
物を例示することができる。Preferred examples of the compounds of the present invention included in the above general formula (I) include compounds represented by the following formulas (n) to (■).
ocn3utn3 (各式中R3及びBZFI上記と同一の意味を有する。ocn3utn3 (R3 and BZFI in each formula have the same meanings as above.
)
本発明のアコニジアルカロイドは、1乙附子のアルコー
ル抽出液をカラムク0マトタ5フ法によシ分離すること
により得られる。) The aconidial alkaloid of the present invention can be obtained by separating an alcoholic extract of 100% of 100% of the total amount of alcoholic acid using a column method.
原料として用いる比附子社、生附子を修治加工して得ら
れる公知のもの例えば生附子を苦汁液に浸し煮沸後砂糖
液に浸し蒸し乾燥して得られるものをいずれも利用でき
る。また上記I乙附子のアルコール抽出液は、該広附子
を例えばメタノールで抽出し次いでり00ホルム−メタ
ノール−水で分配抽出することによシ得られる。本発明
方法は上記抽出液を通常のカラムク0マトク5フイー例
えばシリカゲルを充填したカラムに通し、これを適当な
溶出液例え嵯り00ホルム−酢酸エチル、りOOホルム
−酢酸エチル−メタノール−水で溶出し、溶出液を更に
例えばアルミナを充填し意力5ムに通し、これをベシゼ
シ、ペンゼシーアセトシ尋の溶出液で溶出させることに
より実施される。It is possible to use any of the known products obtained by reconditioning and reprocessing raw Tsuji used as raw materials, such as those obtained by soaking raw Tsuji in bittern liquid, boiling, soaking in sugar solution, and steaming and drying. The above-mentioned alcoholic extract of Hirofuji can be obtained by extracting the Hirofuji with, for example, methanol, and then partitioning and extracting with 00 form-methanol-water. The method of the present invention involves passing the above-mentioned extract through a conventional column, such as a column packed with silica gel, and using an appropriate eluent such as 00 form-ethyl acetate or 00 form-ethyl acetate-methanol-water. Elution is carried out by passing the eluate through a column filled with, for example, alumina, and eluting it with an eluent of beshizeshi or penzeshiacetoshihiro.
その詳細及び上記方法によシ得られる本発明化合物の各
種理化学的性質は、後記実施例に示す通シである。The details and various physical and chemical properties of the compound of the present invention obtained by the above method are as shown in the Examples below.
かくして得られる本発明化合物は、消炎鎮痛活性を有し
、低毒性であり、消炎鎮痛剤として有用なものである。The compound of the present invention thus obtained has anti-inflammatory analgesic activity, low toxicity, and is useful as an anti-inflammatory analgesic.
本発明は、かかる消炎鎮痛剤をも提供するものであする
。The present invention also provides such anti-inflammatory analgesics.
本発明の消炎鎮痛剤は、上記一般式(I)で表わされる
アコニジアルカロイドを有効成分とし、これと共に任意
の製剤用担体或は賦形剤を用いて、常法に従い適当な製
剤組成物として調製され、使用に供される。上記にシい
て製剤用担体及び賦形剤は、得られる製剤組成物の形態
に応じて、慣用される各種のものを使用できる。例えば
経口投与用の錠剤、力′″55セル剤粒剤、散剤等を得
るに当っては当業界において一般的に用いられている賦
形剤、例えば炭酸カルシウム、リシ酸カルシウム、デシ
づン、ショ糖、乳糖、タルク、ステアリシ酸マグネシウ
ム、ゼ5チシ、ポリビニルピロリドシ、アラビアコム、
ソルビット、微結晶セルロース、ポリエチレジクリコー
ル、カルボ+ジメチルセル0−ス、シリカ、ポリビニル
アセタール、ジエチ゛ルア!ノアセテート、しドロ中シ
づ0ピルメチルセル0−ス、シェラツク等を利用できる
。The anti-inflammatory and analgesic agent of the present invention contains an aconidial alkaloid represented by the above general formula (I) as an active ingredient, and is prepared into a suitable pharmaceutical composition according to a conventional method using an arbitrary pharmaceutical carrier or excipient. prepared and ready for use. In view of the above, various commonly used pharmaceutical carriers and excipients can be used depending on the form of the pharmaceutical composition to be obtained. For example, in order to obtain tablets for oral administration, 55 cell granules, powders, etc., excipients commonly used in the art, such as calcium carbonate, calcium ricinate, decide, Sucrose, lactose, talc, magnesium stearicate, ze5tish, polyvinylpyrrolidoshi, arabicum,
Sorbit, microcrystalline cellulose, polyethylene diglycol, carbo+dimethyl cellulose, silica, polyvinyl acetal, diethyl chloride! Noacetate, methylcellulose, shellac, etc. can be used.
錠剤は当業界において周知の方法でコーティングされて
もよい。Tablets may be coated by methods well known in the art.
又経口投与用の液体製剤、具体的には水性又は油性の懸
濁液、溶液、シ0ツづ、エリ中シル剤等や、非経口投与
用の注射剤、具体的には水性又は油性の懸濁液、溶液あ
るいは用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等は、通常
の方法によシ調製される。2等液剤の形態に調製するに
当っては、当業界において慣用される希釈剤例えば蒸留
水、エチルアルコール、プロピレンクリコール、エト十
シ化イソステアリルアルコール、ポリオ+シ化イソステ
゛アグルアルコール等のアルコール類等を利用できる。In addition, liquid preparations for oral administration, specifically aqueous or oil-based suspensions, solutions, drops, intravenous pills, etc., and injections for parenteral administration, specifically aqueous or oil-based Suspensions, solutions, powder fillers that dissolve before use, lyophilizers, etc. are prepared by conventional methods. When preparing the form of a second solution, diluents commonly used in the art such as distilled water, ethyl alcohol, propylene glycol, isostearyl ethyl ocyanide, polyol + isostearyl sulfide alcohol, etc. are used. Alcohol, etc. can be used.
注射剤は殺菌されまた血液と等張であるのが岐ま゛しく
従って等優性溶液とするために食塩、−ブドウ糖等を添
加されてもよい。Injectable preparations are sterilized and are isotonic with blood, so salt, glucose, etc. may be added to make them an isodominant solution.
更に製剤組成物は、直腸投与用の坐剤の・形態或は局所
投与用の外用剤例えば軟膏、クリーム、パップ剤等の形
態に調製されてもよい。゛2等形態への調製は常法に従
って行なうことができ、通常の担体を用いることができ
る。例えば、坐剤の形態に調製するに当シ用いられる担
体としてはポリエチレシクリコール、5ノリシ、カカオ
脂、ゼラチシ、脂肪酸クリ上リド等を例示できる・
上記各種形態の本発明消炎鎮痛剤は、その形態に応じて
各種経路で投与される。その投与量は、勿論投与経路(
投与形態)、患者の病状、年令等に応じ適宜に決定でき
るが、通常有効成分化合物換算で成人1人1日当り約・
0.5〜100011F好ましくは約lO〜500岬の
範囲とすればよく、これを1〜3回に分けて投与すれば
よい。Furthermore, the pharmaceutical composition may be prepared in the form of a suppository for rectal administration or in the form of an external preparation such as an ointment, cream, poultice, etc. for topical administration. Preparation into a 2-isomorphic form can be carried out according to a conventional method, and a conventional carrier can be used. For example, examples of carriers that can be used to prepare the form of suppositories include polyethylene cyclohexylcol, 5-nolysiloxane, cacao butter, gelatin, fatty acid chloride, and the like. It is administered by various routes depending on the form. The dose, of course, depends on the route of administration (
(Dosage form) can be determined as appropriate depending on the patient's medical condition, age, etc., but usually the dosage per adult per day in terms of active ingredient compound is approximately .
The dosage may range from 0.5 to 100011 F, preferably from about 10 to 500 capes, and may be administered in 1 to 3 doses.
以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。Examples of the production of the compounds of the present invention are listed below as examples.
実施例 1
返討1子の粉末18.411にメタノール25tlk加
えて室温で24時間放皺後F遇する。残留物にメタノー
ル251を加えて同様に操作する。この操作を10回繰
返し、ν液を集め、60℃以下で減圧下に溶媒留去して
メタノール抽出工十ス850fを残渣として得る。この
メタノール抽出工十スを、り00ホルム−メタノール−
水(5:6:4 )で分配抽出し、下層のりooホルム
−メタノール層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れる残渣を2チ塩酸水溶液500dに懸濁し、りoo本
ルム2tで抽出する。り00ホルム層゛を重炭酸ナト?
ウム水溶液ついで水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去して
クロロホルム抽出工十ス1332を残渣として得る。Example 1 25 tlk of methanol was added to 18.411 of the powder of 1 child, left to wrinkle at room temperature for 24 hours, and then heated. Add methanol 251 to the residue and operate in the same manner. This operation is repeated 10 times, the ν liquid is collected, and the solvent is distilled off under reduced pressure at 60° C. or lower to obtain methanol extraction product 850f as a residue. This methanol extraction process is performed using 00 form-methanol-
Partition extraction was carried out with water (5:6:4), the lower form-methanol layer was separated, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 500 d of dihydrochloric acid aqueous solution. Extract with lum 2t. Is the 00 form layer ``nat bicarbonate''?
After washing with an aqueous solution of chloroform and then with water, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain chloroform extraction process 1332 as a residue.
得られるりOOホルム抽出工士ス13o2を酢酸エチル
200R1に溶解し、シリカゲル(60〜230メツシ
ユ、メルク社製)+5Ofにまぶして減圧下で溶媒留去
後、シリカゲルカラム(シリカゲJl/ : 1.5K
r160〜230メツシユ、メルク社製)に層積し、り
00ホルム−酢酸エチル(1:l)、900ホルム−酢
酸1予ルーメタノール(5:6:l)ついでりOQホル
ム−酢酸エチル−メタノール−水(5:6:l:1)で
順次溶出する。次いでりOOホルム−酢酸エチル−メタ
ノール−水溶出画分+7fをアルミナ力うムク0マドク
ラフイー〔中性アルミニウムオ+サイド、活性度II
(ALrnina WomL准N、 Akt ][[)
l 、7 Kg、1F’oaZra phar罵α社
製〕に付し、ベンゼン次いでベンゼンーアセトシ(10
0:1.50:1.40;1.30:l、20:1及び
10:1)の溶媒系で順次溶出する。各溶離液は薄層り
0マドlj5フイーに基づいて両分を分割し、減圧下に
溶媒を留去する。The obtained OO form extractor 13o2 was dissolved in ethyl acetate 200R1, sprinkled on silica gel (60-230 mesh, manufactured by Merck & Co., Ltd.) + 5Of, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was added to a silica gel column (silicage Jl/: 1. 5K
R160-230 mesh (manufactured by Merck & Co., Ltd.) was layered with 00 form-ethyl acetate (1:l), 900 form-acetic acid 1 pre-methanol (5:6:l), and then OQ form-ethyl acetate-methanol. - Elute sequentially with water (5:6:l:1). Next, the OO form-ethyl acetate-methanol-water elution fraction +7f was added to the alumina powder [neutral aluminum oxide, activity II].
(ALrnina Woml Associate N, Akt ] [[)
1, 7 kg, 1 F'oa
Elute sequentially with a solvent system of 0:1.50:1.40; 1.30:1, 20:1 and 10:1). Each eluent was divided into two parts based on the thickness of the thin layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
かくして前記式(II)の化合物600q、式@)の化
合物630■、式(至)の化合物62011F及び式(
V)の化合物48011Fを得る。Thus, the compound 600q of the formula (II), the compound 630■ of the formula @), the compound 62011F of the formula (to), and the compound 62011F of the formula (
Compound 48011F of V) is obtained.
得られた本発明の各化合物の物性値並びに分析結果を示
す。The physical property values and analysis results of each compound of the present invention obtained are shown.
■ 式<TI)の化合物
1) (a)J):+12.4(C−1,94、りo
o本ルム)2)赤外吸収スペクトル(り00ホルム)分
析二3503(Ar)、2925.1717.1282
、−1096cm に吸収の極大を示す。■ Compound of formula <TI) 1) (a) J): +12.4 (C-1,94, Rio
2) Infrared absorption spectrum (RI00 form) analysis 2 3503 (Ar), 2925.1717.1282
, -1096 cm shows the absorption maximum.
3)紫外吸収スペクトル(エタノール)分析:227%
[0=16800)K吸収の極大を示す。3) Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) analysis: 227%
[0=16800] indicates the maximum of K absorption.
4)1H核磁気共鳴スベク斗ル(cnct3)分析:次
のシづナル(J PPIII )を示す。4) 1H nuclear magnetic resonance spectrum (cnct3) analysis: The following signal (JPPIII) is shown.
インのH)
5) 13C核磁気共鳴スペクトル(cnct3)分
析:次のシフナルを示す。H) 5) 13C nuclear magnetic resonance spectrum (cnct3) analysis: The following shiftal is shown.
’174.8 (脂肪酸由来のカルボニルのC
)78.9 (14,15位のC)6)FD質
質量スペクト1析析
N/Z−851(R3がオレイシ酸残基である化合物の
分子イオン)、冨/Z−849(R3がリノール酸残基
である化合物の分子イオン)、m/Z=825(R3が
パル!チシ酸残基である化合物の分子イオン)にピーク
を示す。'174.8 (C of carbonyl derived from fatty acid
) 78.9 (C at positions 14 and 15) 6) FD quality mass spectrum 1 analysis N/Z-851 (molecular ion of a compound in which R3 is an oleic acid residue), Tomi/Z-849 (R3 is a linoleic acid residue) The molecular ion of a compound in which R3 is an acid residue) shows a peak at m/Z=825 (the molecular ion of a compound in which R3 is a pallic acid residue).
7)性状及び溶解性:
・無色、無臭の油状物質で、エーテル、り00ホルム、
ベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エ
チル、ピリジル、ジメチルスルホ牛シトに可溶で、へ中
サシ、水に不溶である。7) Properties and solubility: - Colorless, odorless oily substance, ether, lyoform,
Soluble in benzene, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, pyridyl, dimethyl sulfonate, and insoluble in water.
8)薄層り0マトク5フイ一分析ニ
ジリカゲル6QF25. (pre−coated、
Q、25諺、メルク社製)を用いた薄層り0マドクラフ
イーにおいて強アシtニア水飽和エーテル:へ中サシ(
3:l)で展開するとRf値0.5を示す。8) Thin layer 0 Matoku 5 Fi 1 analysis Nijiri Kagel 6QF25. (pre-coated,
Q, 25 Proverbs, manufactured by Merck & Co., Ltd.) in a thin layer with a strong acidity water saturated ether: Hechusashi (
3:l) shows an Rf value of 0.5.
9)10%ナトリウムメト牛サイドー乾燥メタノールで
加水分解すると、ヂオ士シア]ニン、脂肪酸メチル〔リ
ノール酸メチル(615G)、バルミチン酸メチル(1
9,5チ)、オレイン酸メチル(19,5慢)、ステア
リン酸メチル(像量)、リノール酸メチル(微f))お
よび安息香酸メチルが等tL匈られる。9) When hydrolyzed with 10% sodium chloride and dry methanol, dioxycyanine, fatty acid methyl [methyl linoleate (615G), methyl balmitate (1
9,5%), methyl oleate (19,5%), methyl stearate (image weight), methyl linoleate (fine f)) and methyl benzoate.
10) ジオ+サンー水(1:1)中で120°、4
0分間加熱すると、ベシリイルデオ+シアコニンおよび
脂肪酸(リノール酸、バルミチン酸、オレイン酸、ステ
アリン酸、リルイシ酸)が得られる。10) Geo+Sun-Water (1:1) 120°, 4
When heated for 0 minutes, besylyyldeo+cyaconine and fatty acids (linoleic acid, valmitic acid, oleic acid, stearic acid, lylisic acid) are obtained.
■ 式@)の化合物
1) [α〕、 +6.0 (C=5.14、り00
ホルム)2)赤外吸収スペクトル(り00ネルム)分析
:3946(Ay、)、2922.1721.1277
゜1097α 、に吸収の極大を示す。■ Compound of formula @) 1) [α], +6.0 (C=5.14, ri00
2) Infrared absorption spectrum (RI00Nelm) analysis: 3946 (Ay, ), 2922.1721.1277
The maximum absorption is shown at 1097α.
3)紫外吸収スペクトル(エタノール)分析:227a
m、(g=21000)に吸収の極大を示す。3) Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) analysis: 227a
The absorption maximum is shown at m, (g=21000).
4)1H核磁気共鳴スペクトル(cnct3.)分析:
次のシフナルを示す。4) 1H nuclear magnetic resonance spectrum (cnct3.) analysis:
Indicates the next shifnal.
(14位のH)
s、) 13C核磁気共鳴スペクトル(CDC13)
分析:次のシフナル(J )を示す。(H at position 14) s,) 13C nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13)
Analysis: The following shifnal (J) is shown.
174.7 (脂肪酸由来のカルボニルのC)
165.6.132.9、」29.9.129.6.1
28.3(ベシリイル基由来のC)
のC)
91.4.89.8.83.2.82.1.75.7.
73.9.70.4 (8,16、夏、6.18.
13.3位のC)78.7 (14、I5のC
)6) Fl)質量スペクトル分析:
m/Z=867(R3がオレイン酸残基である化合物の
分子イオン)、無/Z−865(R3がリノール酸残基
である化合“物の分子イオン)、ML/Z=841 C
R,がバルミチン酸残基である化合物の分子イオン)に
ピークを示す。174.7 (C of carbonyl derived from fatty acid)
165.6.132.9,”29.9.129.6.1
28.3 (C derived from besilyyl group) C) 91.4.89.8.83.2.82.1.75.7.
73.9.70.4 (8.16, summer, 6.18.
13.3rd C) 78.7 (14, I5 C)
) 6) Fl) Mass spectrum analysis: m/Z=867 (molecular ion of a compound in which R3 is an oleic acid residue), no/Z-865 (molecular ion of a compound in which R3 is a linoleic acid residue) ,ML/Z=841C
The molecular ion of a compound in which R is a valmitic acid residue) shows a peak.
7)性状及び溶解性:
無色、無臭の油状物質で、エーテル、り00ネルム、酢
酸エチル、テトラしド0り5ン、四塩化炭素、ベンゼン
、エタノール、メタノール、アセトン、ピリ!;ン、ジ
メチルスル本生シトに可溶で、へ十サン、水に不溶であ
る。7) Properties and solubility: Colorless and odorless oily substance, containing ether, ethyl acetate, tetrachloride, carbon tetrachloride, benzene, ethanol, methanol, acetone, pyri! It is soluble in dimethyl sulfate and insoluble in water.
8)薄層り0マトク5フイ一分析ニ
ジリカゲル60F254(Pra −coatgtL、
0.25藺、メルク社製)を用いた薄層り0マトク5
フイーにおいて強アシモニア水飽和エーテルで展開する
とRf値0.5を示す。8) Thin layer 0 matoku 5 fi 1 analysis Nijirica gel 60F254 (Pra-coatgtL,
Thin layer 0 matoku 5 using 0.25 ink (manufactured by Merck & Co.)
When developed with strong asimonia water saturated ether, it shows an Rf value of 0.5.
9)10%ナトリウムメト十サイドー乾燥メタノールで
加水分解すると、少コニシ、脂肪酸メチル〔リノール酸
メチル(64%)、バル三チン酸メチル(20%)、オ
レイン酸メチル(169G )sステアリシ酸メチル(
微量)、リノール酸メチル(微量)〕および安息香酸メ
チルが等七ル得られる。9) Hydrolysis with 10% sodium methocide and dry methanol yields a small amount of fatty acid methyl (methyl linoleate (64%), methyl baltrinate (20%), methyl oleate (169G), methyl stearicate (
(trace amount), methyl linoleate (trace amount)] and methyl benzoate are obtained.
10) じオ+サンー水(1:I)中で120℃、4
0分間加熱するとベシリイルアコニンおよび脂肪酸(リ
ノール酸、バルミチシ酸、オレイン酸、ステアリシ酸、
リルイン酸)が得られる。10) Dio + Sun - Water (1:I) at 120℃, 4
When heated for 0 minutes, besiriylaconine and fatty acids (linoleic acid, valmitic acid, oleic acid, stearic acid,
riluic acid) is obtained.
■ 式位)の化合物
1) (α〕ヵ 、 + 13.5 (C= 4.3
3、り00ホルム)2)赤外吸収スペクトル(り00*
ルム)分析二3511 (Jr、)、 2929.1’
718.1094cHI−1の吸収の極大を示す。■ Compound 1) (α]ka, + 13.5 (C= 4.3
3, Ri00form) 2) Infrared absorption spectrum (Ri00*
Lum) Analysis 2 3511 (Jr,), 2929.1'
The absorption maximum of 718.1094cHI-1 is shown.
3)紫外吸収スペクトル(エタノール)分析:227n
vm (a−17000)に吸収の極大を示す。3) Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) analysis: 227n
The maximum absorption is shown at vm (a-17000).
4)1H核磁気共鳴スペクトル(CDC1,J )分析
:次のシクナ・ルを示す。4) 1H Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDC1,J) Analysis: The following signal is shown.
のH)
(6位のH)
2.33 (3H# ) (−N−CH,OH)5
) C核磁気共鳴スペクトル(chct3)分析:
次のシグナル(Jlc)を示す。H) (H at position 6) 2.33 (3H#) (-N-CH,OH)5
) C nuclear magnetic resonance spectrum (chct3) analysis:
The following signal (Jlc) is shown.
174.7 (脂肪酸由来のカルボニルのC)9
1.6.90.1.85.0.83.2.80.0.7
4.0(8,16,1,6,18,13位のC)78.
9 (14,15位のC)
6)FD質量スペクトル分析:
wt/Z−837(R,がオレイシ酸残基である化合物
0分子イオン)、m / Z = 835 (R3がリ
ノ〒ル酸残基である化合物の分子イオン)、+a/Z=
811 CR,がバルミチシ酸残基である化合物の分子
イオン)にピークを示す。174.7 (C of carbonyl derived from fatty acid)9
1.6.90.1.85.0.83.2.80.0.7
4.0 (C at positions 8, 16, 1, 6, 18, 13) 78.
9 (C at positions 14 and 15) 6) FD mass spectrometry analysis: wt/Z-837 (0 molecular ion of a compound where R is an oleic acid residue), m/Z = 835 (R3 is a linoleic acid residue) molecular ion of the compound that is the group), +a/Z=
811 CR, is the molecular ion of the compound in which valmitic acid residue is present).
7)、性状及び溶解性:
無色、無臭の油状物質でニー゛チル、り00*ルム、ベ
シゼン、酢酸エチル、四塩化炭素、エタノール、テトラ
しドロフラン、メタノール、アセトシ、ピリジン、ジメ
チルスル土中シトに可溶でへ士サシ、水に不溶である。7) Properties and solubility: A colorless, odorless oily substance that can be dissolved in nitrogen, ethyl acetate, carbon tetrachloride, ethanol, tetrahydrofuran, methanol, acetate, pyridine, and dimethylsulfate. It is soluble and insoluble in water.
8)薄層り0マドjラフイ一分析: 。8) Thin layer 0 mad j rough 1 analysis: .
シリカゲル60F25. (Pry −coated
、 0.25藺、メルク社製)を用いた薄層り0マド
タラフイーにおいて強アンモニア水飽和エーテル:へ士
サシ(5:1)で展開するRf値0−5を示す。Silica gel 60F25. (Pry-coated
, 0.25, manufactured by Merck & Co., Ltd.), and shows an Rf value of 0-5 developed with strong ammonia water saturated ether:Hejisashi (5:1).
9)10チナトリウムメト+サイド−乾燥メタノールで
加水分解すると、しバコニシ、脂肪酸メチル〔リノール
酸メチル(58−)、パル三チシ酸メチル(23嘩)、
オレイン酸メチル(19チ)、ステアリリ酸メチル(I
I−1)、リノール酸メチル(微量)〕および安息香酸
メチルが等tル得られる。9) 10tinodium meth + side - When hydrolyzed with dry methanol, Shibakonishi, fatty acid methyl [methyl linoleate (58), methyl paltrisitate (23),
Methyl oleate (19T), methyl stearate (I
I-1), methyl linoleate (trace amount)] and methyl benzoate are obtained in equal amounts.
■ 式(V)の化合物
1) 〔a〕iに: + 13.8 <c−+、26
、り00*ルム)2)赤外吸収スペクトル(り00*ル
ム)分析:3495(7r、)、2924.1717.
1280.1099clII に吸収の極大を示す。■ Compound of formula (V) 1) [a]i: + 13.8 <c-+, 26
, Ri00*lum) 2) Infrared absorption spectrum (Ri00*lum) analysis: 3495(7r,), 2924.1717.
It shows an absorption maximum at 1280.1099clII.
3)紫外吸収スペクトル(エタノール)分析=227
nor (#= 18700 )に吸収の極大を示す。3) Ultraviolet absorption spectrum (ethanol) analysis = 227
The maximum absorption is shown at nor (#=18700).
4)1H核磁気共鳴スペクトル(chct、 )分析:
次のシグナル(J ppv* )を示す。4) 1H nuclear magnetic resonance spectrum (chct, ) analysis:
The following signal (Jppv*) is shown.
2.31 (3H’ I) (> A’ −C
H30H)5) 13C核磁気共鳴スペクトル(cD
ct3)分析:次のシグナル(δC)を示す。2.31 (3H' I) (>A' -C
H30H) 5) 13C nuclear magnetic resonance spectrum (cD
ct3) Analysis: Shows the following signal (δC).
174.9 (脂肪酸山菜のカルボニルC)
165.8.133.2.129.7.129.4.1
28.4(ベンリイル基由来のC)
78.8 (14,15位のC)6)FD質
量スペクトル分析:
m/Z=853(Rsがオレイシ酸残基である化合物の
分子イオン) 、III/Z=851 (R3がリノー
ル酸残基である化合物の分子イオン)、w、/Z=82
7(R,がバルミチン酸残基である化合物の分子イオン
)にピークを示す。174.9 (fatty acid wild vegetable carbonyl C)
165.8.133.2.129.7.129.4.1
28.4 (C derived from benlyyl group) 78.8 (C at positions 14 and 15) 6) FD mass spectrometry analysis: m/Z = 853 (molecular ion of a compound where Rs is an oleic acid residue), III/ Z=851 (molecular ion of a compound in which R3 is a linoleic acid residue), w, /Z=82
7 (molecular ion of a compound in which R is a valmitic acid residue) shows a peak.
7)性状、及び溶解性:
無色、無臭の油状物質で、エーテル、り00ホルム、酢
酸エチル、テトラしド0フ5シ、四塩化炭素、ベンゼシ
、エタノール、メタノール、ア七トシ、ピリジン、ジメ
チルスル本生シトに可溶で、へ牛サン、水に不溶である
。7) Properties and solubility: A colorless, odorless oily substance that contains ether, diform, ethyl acetate, tetrachloride, carbon tetrachloride, benzene, ethanol, methanol, acetate, pyridine, dimethyl sulfate. It is soluble in raw meat and insoluble in water.
8)薄層り0マトク5フイ一分析ニ
ジリカゲル6Q F254(Pre −coated
、 0.25U、メルク社製)を用いた薄層りOマド
クラフィーにおいて強アンモニア水飽和エーテルて展開
するとRf値0.4を示す。8) Thin layer 0 mattoku 5 fi 1 analysis Nijirica gel 6Q F254 (Pre-coated
, 0.25 U, manufactured by Merck & Co., Ltd.) in a thin layer O-magnetic acid graphite with strong ammonia water saturated ether, it shows an Rf value of 0.4.
9)SOSナトリウムメト+サイド−乾燥メタノールで
加水分解すると、メサコニン、脂肪酸メチル〔リノール
酸メチ、ル(57チ)、バルミチシ酸メチル(32%)
、オレイン酸メチル(11チ)、ステアリン酸メチル(
1!量)、リルイシ酸メチル(微量)〕および安息香酸
メチルが等℃ル得られる。9) SOS sodium meth + side - Hydrolysis with dry methanol produces mesaconine, fatty acid methyl [methyl linoleate (57%), methyl valmiticate (32%)
, methyl oleate (11), methyl stearate (
1! (amount), methyl lylisinate (trace amount)] and methyl benzoate are obtained in equal amounts.
唱
10) ジオ+サンー水(g:I)中−t’120℃
、40分間加熱すると、ベシリイルメサコニシおよび脂
肪酸(リノール酸、パル三チシ酸、オレイン酸、ステア
リン酸、リルイン酸)が得られる。Song 10) Geo+Sun-Water (g:I) -t'120℃
, heating for 40 minutes yields beslyyl mesaconic acid and fatty acids (linoleic acid, paltritic acid, oleic acid, stearic acid, liluic acid).
次に本発明の製剤例を示す。Next, examples of formulations of the present invention will be shown.
製剤例 I
式av)ノ化合物50wIg
乳 糖 650 !
トウ七〇コシデシプシ 280 l
Ivヒト0+シブ0ピルセル0−ス 20q
l包当り 10100O
上記配合−合で顆粒剤を調、製する。Formulation Example I Compound of formula av) 50wIg Lactose 650!
280 l
Iv Human 0+Siv 0 Pill Cell 0-S 20q
10,100 O per 1 pack Granules are prepared using the above blending.
製剤例 2
式(V)の化合物 0.5 q乳
糖 90.5 W結晶t
ル0−ス 54svしドロ+シづ0ピ
ルスターチ 30岬タ ル り
4
qステアリン酸マクネシウム l雫
1錠当り 180q
上記配合割合で錠剤をamする。Formulation example 2 Compound of formula (V) 0.5 q milk
Sugar 90.5 W crystal t
Ruth 0-su 54sv Shido + Shizu 0 Pill Starch 30 Misaki Taru Ri
4
q Magnesium stearate 1 drop per 1 tablet 180q Am tablets at the above mixing ratio.
製剤例 3 式(Y)の化合物 10℃商品名) 1個当シ 1000岬 上記配合割合で全開を調製する。Formulation example 3 Compound of formula (Y) 10℃Product name) 1 piece 1000 Misaki Prepare full opening with the above mixing ratio.
製剤例 4
式(II)の化合物 1.Of白色ワセ
リン 24.Ofステアリルアルコー
ル 22.0 fづ0ピレングリコー
ル 12゜Of5ウリル硫酸ナトリ
ウム 1.5fバラオ十シ安息香酸
エチル 0.0025 tパラオ+シ安息香
酸づ0ピル 0.0015 F精製水
適量
全量 100 f
上記配合割合で軟膏剤を調製する。Formulation Example 4 Compound of Formula (II) 1. Of white petrolatum 24. Of stearyl alcohol 22.0 f 0 pyrene glycol 12° Of 5 sodium uryl sulfate 1.5 f ethyl benzoate 0.0025 t Palau + 0 pill 0.0015 F purified water
Appropriate amount Total amount: 100 f Prepare an ointment with the above mixing ratio.
次に本発明化合物及び対照のためアコニチン及びメサコ
ニチンにつき、之等の急性毒性と薬理作用についての実
験例を示す。Next, experimental examples will be shown regarding the acute toxicity and pharmacological effects of the compounds of the present invention and aconitine and mesaconitine as controls.
実験例1 (急性毒性)
体重22f前後0ddy系雄性マウスに被検薬を皮下投
与し、投与後1時間の致死数からLD5oを求めた。結
果を下記第1Hに示す。Experimental Example 1 (Acute Toxicity) The test drug was subcutaneously administered to 0ddy male mice weighing around 22f, and LD5o was determined from the number of deaths 1 hour after administration. The results are shown in Section 1H below.
第 1 表
同−試験を本発明の式(璽)乃至弐■の化合物につき行
なった結果、之等はいずれも上記式(v)の化合物と同
様のLD5゜値を示した。Table 1 The same tests were carried out on the compounds of formulas (2) to (2) of the present invention, and as a result, all of them showed the same LD5 value as the compound of formula (v) above.
上記結果より本発明化合物は、対照とするアコニチン及
びメサコニチンに比し、実に20〜200倍も低毒性で
あることが判る。The above results show that the compound of the present invention is 20 to 200 times less toxic than the control aconitine and mesaconitine.
実験例2 (力5ゲニシ浮腫抑制作用)体重130を前
後のウィスター(t’z z tαr)系雄性ラットの
右足の容積を測定後、直ちに被検薬を投与した。0.5
時間後に起炎剤としてカラザニジ(1%)0.1dを右
彼肢足跳皮下に注射して腫張を惹起せしめ、2時間後お
よび3時間後に足の容積を測定した。Experimental Example 2 (Strength 5 Genishi Edema Suppression Effect) After measuring the volume of the right leg of male Wistar (t'zz tαr) rats weighing around 130, the test drug was immediately administered. 0.5
After an hour, 0.1 d of charazanidi (1%) as an inflammatory agent was injected subcutaneously into the right heel to induce swelling, and the volume of the paw was measured 2 and 3 hours later.
浮腫率(%)は、起炎側注射2時間又は3時間後の定数
容積CVt)と起炎割注l射前の足歇容積(Fa)より
次の如くして求めた。The edema rate (%) was determined as follows from the constant volume (CVt) 2 or 3 hours after the injection on the inflammation side and the footfall volume (Fa) before the injection on the inflammation side.
浮腫率(*) = −X 100 r路 結゛果を下記第2表に示す。Edema rate (*) = -X 100 r road The results are shown in Table 2 below.
実験例3 (鎮痛作用)
体重22f前後のdcLy系雄性マウスに被検薬を皮下
投与し、30分後に0.61 !l’l−酸をQ、 l
ml/ 10を腹空内投与し、その亀”0分後より1
0分間のライティング(W’ritkiす)回数を測定
した。 ゛結果を下紀第2表に示す。Experimental Example 3 (Analgesic effect) The test drug was subcutaneously administered to dcLy male mice weighing around 22f, and 30 minutes later, the test drug was 0.61! l'l-acid is Q, l
ml/10 was administered intraperitoneally, and after 0 minutes, 1
The number of times of writing (W'ritki) for 0 minutes was measured.゛The results are shown in Table 2 below.
第 2 表
同−試験を本発明の式(1)乃至(5)の化合物につき
行なった結果、略々同様の浮腫率(−)及び鎮痛作用を
示した。Table 2 The same test was conducted on the compounds of formulas (1) to (5) of the present invention, and as a result, they showed approximately the same edema rate (-) and analgesic effect.
1記結果より、本発明化合物が優れ九九5ゲニシ浮腫抑
制作用及び鎮痛作用を有することは明らかである。また
この第21!l!に示す結果と上記第1表に示す結果と
を勘案すれに、本発明化合物社対照とするアコニチン及
びメサコニチンに比し、顕著に優れた消棗鎮痛剤として
利用できることが判る。From the results in Section 1, it is clear that the compounds of the present invention have excellent edema-suppressing effects and analgesic effects. This 21st again! l! Considering the results shown in Table 1 and the results shown in Table 1 above, it can be seen that the compound of the present invention can be used as a significantly superior analgesic drug compared to aconitine and mesaconitine as controls.
(以 上)
手続補正書(自船
1、事件の表示
昭和56年特 許 願第150134 号3、補正を
する者
事件との関係 特許出願人
大鵬薬品工業株式金社
(ほか1名)
4代理人
5 補正命令の日付
自 発
6、補正により増加する発明の数
補正の内容
l 明細書中「特許請求の範囲」の項の記載を2紙の通
り訂正する。(Above) Procedural amendment (own ship 1, indication of the case Patent Application No. 150134 of 1982 3, person making the amendment Relationship with the case Patent applicant Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. (and 1 other person) 4 representatives Person 5 Date of amendment order Issue 6. Number of inventions increased by amendment Contents of amendment 1 The statement in the "Claims" section of the specification is corrected as shown in the two papers.
2 明細1iF第4頁に記載の「一般式(I)」を下藤
の通り訂正する。2 "General formula (I)" stated on page 4 of Specification 1iF is corrected as per Geto.
「
」
3 明細書第5頁及び第6頁に記載の「式(I)」乃至
1式(V)」を、夫々以下の通り訂正する。" 3. "Formula (I)" to "Formula 1 (V)" described on pages 5 and 6 of the specification are respectively corrected as follows.
」
4 明細書第12頁第6行に[Almima Wotl
m J とあるを1−Alumima Wazlm
J と訂正する。” 4 On page 12, line 6 of the specification, [Almima Wotl
m J Toaru wo 1-Alumima Wazlm
Correct it to J.
5 明細書第27頁最下行に「1時間」とあるを「24
時間」と訂正する。5. On the bottom line of page 27 of the specification, the phrase “1 hour” was replaced with “24
"Time," he corrected.
6 明細書第29N第12行「腹空内投与」とあるを「
腹腔内投与」と訂正する。6 The phrase “intraperitoneal administration” in line 12 of specification 29N is replaced with “
Corrected to ``intraperitoneal administration.''
7 明細書第29ji第12−13行に[うイテインク
(Writkiす)」とあるを[ライジシジ(Writ
kigy ) Jと訂正する。7 In line 12-13 of specification No. 29ji, the phrase “Writkisu” is replaced by “Writkisu”.
kigy ) Correct it as J.
(以 上)
■ 一般式
(式中R□は几吸アル+ル基、R2は水素原子又は水酸
基、R3はリノール酸、バルミチン酸、オレイン酸、ス
テアリン酸又はリルイン酸の各酸残基及びB1はペンリ
イル基を示す。)
で表わされるアコニンアルカロイド。(The above) ■ General formula (in the formula, R□ is a halogen group, R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 is each acid residue of linoleic acid, valmitic acid, oleic acid, stearic acid, or liluic acid, and B1 indicates a penlyyl group.) Aconine alkaloid represented by.
■ r乙附子のアルコール抽出液をカラムクロマドグラ
フ法により分離して一般式
(式中Riンま低級アル+ル嫉、R2は水素原子又は水
酸基、R3はリノール酸、バルミチン酸、オレイン酸、
ステアリン酸又はリルイン酸の各酸残基及びHgはベン
リイル基を示す。)
で表わされるアコニンアルカロイドを得ることを特徴と
するアコニンアルカロイドの製造方法。■ The alcoholic extract of rotsutsuji was separated by column chromatography to obtain the general formula (in the formula, R is lower alkyl, R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 is linoleic acid, balmitic acid, oleic acid,
Each acid residue of stearic acid or lyluic acid and Hg represent a benlyyl group. ) A method for producing an aconine alkaloid, which comprises obtaining an aconine alkaloid represented by:
■ 一般式
(式中R1は低級アル+ル基、R2は水素原子又は水酸
基、R3はリノール基、バルミチン酸、オレイン酸、ス
テアリン酸又はリノしイン酸の各酸残基及びBzはベン
リイル基を示す。)
で表わされるアコニンアルカロイドを含有する消炎鎮痛
剤。■ General formula (in the formula, R1 is a lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 is a linole group, each acid residue of valmitic acid, oleic acid, stearic acid or linolenic acid, and Bz is a benryyl group) An anti-inflammatory analgesic containing an aconine alkaloid represented by
Claims (1)
酸基、R3はリノール酸、パル三チシ酸、オレイン酸、
ステアリン酸又はリルイン酸の各酸残基及びlJxはベ
シリイル基を示す。)で表わされるアコニジアルカロイ
ド。 ■ 化附子のアルコール抽出液をカラムク0マトタ5フ
法により分離して一般式 (式中R□は低級アル+ル基、R2は水素原子又は水酸
基、R3はリノール酸、パル三チシ酸、オレイン酸、ス
テアリン酸又はリルイシ酸の各酸残基及び13zはベン
リイル基を示す。)で表わされるアコニジアルカロイド
を得ることを特徴とするアコニジアルカロイドの製造方
法。 ■ 一般式 (式中R□は低級アル士ル基、R2は水素原子又は水酸
基、R3はリノール酸、バルミチン酸、オレイン酸、ス
テアリン酸又はリルイン酸の各酸残基及びBzはベシジ
イル基を示す。)で表わされるアコニジアルカロイドを
含有する消炎鎮痛剤。[Claims] ■ General formula (wherein R□ is a lower alkyl group, R2Fi hydrogen atom or hydroxyl group, R3 is linoleic acid, pallic acid, oleic acid,
Each acid residue of stearic acid or lyluic acid and lJx represent a besilyl group. ) is an aconidial alkaloid. ■ The alcoholic extract of Huafuji is separated by the column column method and the general formula (in the formula, R□ is a lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 is linoleic acid, pallic acid, oleic acid) A method for producing aconidial alkaloid, which comprises obtaining an aconidial alkaloid represented by the following formula: each acid residue of stearic acid or lylisic acid, and 13z represents a benlyyl group. ■ General formula (in the formula, R□ is a lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R3 is each acid residue of linoleic acid, valmitic acid, oleic acid, stearic acid, or liluic acid, and Bz is a besidiyl group) ) An anti-inflammatory analgesic containing aconidial alkaloid.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15013481A JPS5852273A (en) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | Aconitine-alkaloid, its preparation, and antiphlogistic anodyne containing it |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15013481A JPS5852273A (en) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | Aconitine-alkaloid, its preparation, and antiphlogistic anodyne containing it |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5852273A true JPS5852273A (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=15490223
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15013481A Pending JPS5852273A (en) | 1981-09-21 | 1981-09-21 | Aconitine-alkaloid, its preparation, and antiphlogistic anodyne containing it |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5852273A (en) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01254625A (en) * | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Tsumura & Co | Anti-allergic agent |
WO1995025517A1 (en) * | 1994-03-18 | 1995-09-28 | Tsumura & Co. | Remedy for infectious diseases |
CN102920797A (en) * | 2012-11-15 | 2013-02-13 | 沈阳药科大学 | Extraction and purification process for active components of kusnezoff monkshood |
CN102973679A (en) * | 2012-12-21 | 2013-03-20 | 四川省中医药科学院 | Preparation method of total alkaloids extract in aconitum medical material or processed products of aconitum plants |
CN103893296A (en) * | 2014-04-02 | 2014-07-02 | 甘肃陇神戎发药业股份有限公司 | Method for microwave-assisted extraction of aconitum sungpanens alkaloid |
-
1981
- 1981-09-21 JP JP15013481A patent/JPS5852273A/en active Pending
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---|---|---|---|---|
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CN103893296A (en) * | 2014-04-02 | 2014-07-02 | 甘肃陇神戎发药业股份有限公司 | Method for microwave-assisted extraction of aconitum sungpanens alkaloid |
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