JPS58225047A - N-substituted glycine compound - Google Patents
N-substituted glycine compoundInfo
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- JPS58225047A JPS58225047A JP10954882A JP10954882A JPS58225047A JP S58225047 A JPS58225047 A JP S58225047A JP 10954882 A JP10954882 A JP 10954882A JP 10954882 A JP10954882 A JP 10954882A JP S58225047 A JPS58225047 A JP S58225047A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用なN−置換グリシンイヒ金物お
よびその製造法をこ関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to N-substituted glycine metals useful as pharmaceuticals and methods for producing the same.
さらに詳しくは本発明は式
%式%
〔式中、AはカルボギシlL/基、アルコキVカルポ二
μ基、ンアノ基、フエニIv基、シクロアルキ/I/基
tfcはベンゾシフ11アルキル基を、Xt:ti7I
Mまたは分校状の7〜キレン基を、R1は水素または低
級アルキル基を、R2はアブルキ)v基を、R3および
R4は水素“または低級アルキル基を示す〕で表わされ
るN−置換グリンン化合物ま九はその塩およびその製造
法に関するものである。More specifically, the present invention is based on the formula % formula % [wherein A is a carboxyl L/ group, an alkoxy V carpo 2 μ group, an ano group, a phenylated IV group, a cycloalkyl/I/ group, tfc is a benzoshif 11 alkyl group, and Xt: ti7I
M or a branched 7-kylene group, R1 is hydrogen or a lower alkyl group, R2 is an alkyl group, and R3 and R4 are hydrogen or a lower alkyl group. Item 9 relates to the salt and its manufacturing method.
上記式(1)に関し、Aで示されるアpコキンカ/L/
)Nニル基としてはたとえばメトキシカルレボ二〜基
、エトキVカルボニル基、プロポキシカルボ=ρ基、プ
トキV力Iボニ〃基、 tart−プトキンカμボニル
基などの炭素数2−5の低級7〜コキシカμボニル基が
、シクロアμギ/L/基としてはたトat’s’クロプ
ロピμ基、Vクロプ六ル基、Vクロベンナμ基、シクロ
ヘキV〜試、Vクロヘプチ〜基、Vクロオクチfi7基
などの炭素数3−8のシ2クロア〃ギμ基が、ベンゾV
クロアμキル基としてはたとえばインダニル基、テトラ
ヒドロナフチル基、ペンゾシクロヘデテニp基などがあ
げられる。Regarding the above formula (1), Apcoquina /L/ denoted by A
)Nyl groups include lower 7- to carbon atoms having 2 to 5 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbo=ρ group, ptoquine carbonyl group, and tart-ptoquine carbonyl group. Coxycarbonyl group is a cycloaμ/L/ group such as at's' clopropyμ group, V clopropyl group, V clovenna μ group, cyclohexV~ group, V cloheptyl~ group, V clooctyfi7 group. A cycloagiμ group having 3-8 carbon atoms such as benzo V
Examples of the chloroμkyl group include an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a penzocyclohedetenyl p group.
Xで示される直鎖状7μキレン基としてはたとえばメチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基。Examples of the linear 7μ xylene group represented by X include a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group.
テトフメチレン基などの択素数1−4の低級アルキレン
基が、分校状アルキレン基としてはこれらの低級アルキ
レン基の任意の位置にたとえばメチμ基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基。A lower alkylene group having an elective number of 1 to 4, such as a tetofumethylene group, is used as a branched alkylene group, such as a methyμ group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, at any position of these lower alkylene groups.
ブチμ基など択素数1−4の低級ヂルキ〜基が置換し九
アμキレン基があげられる。Examples include a 9-μ-kylene group substituted with a lower diylkylene group having an elective number of 1 to 4, such as a butyμ group.
Hl、R3およびR4で示される低級アμキμ基として
はたとえばメチル基、エチル基、プロピ〜基、イソプロ
ピμ基、ブチμ基、イソブチA/基。Examples of the lower atom group represented by H1, R3 and R4 include a methyl group, an ethyl group, a propy group, an isopropy group, a buty group, and an isobuty group.
BθC−ブチ/L/基、 tart−ブチ〃基などの択
素数l−4の低級ア〃キ〃基があげられ HEで示され
るアラルギル基としてはたとえばベンジμ基、フエネチ
〃基、3−フェニ〃プロピl’M、(1)f〜ベンジ〃
基、α−メチ、A/7エネチp基、2−メCニー41〜
キ〜基があげられる。Examples of the aralgyl group represented by HE include a benzene μ group, a phenethyl group, a 3-phenylene group, and 〃Propyl'M, (1) f~benji〃
group, α-methy, A/7 enethy p group, 2-methy 41~
Key groups can be mentioned.
化合物(I)の塩としては、たとえば塩酸塩。Examples of the salt of compound (I) include hydrochloride.
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ツマ−μ酸
塩、マレイン酸&、)μエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩、力A/S/ウム塩、アルミニウム塩などの金属
塩、たとえばアンモニウム塩、ヒドラゾン塩、グアニジ
ン塩、トリエチルアミン塩、ジンクロヘキ¥ルアミン塩
、キニーネ塩、s/ンコニン塩などの塩基との塩などの
薬学的に許容される塩があげられる。Inorganic acid salts such as hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, such as acetates, tartrates, citrates, tuma-μ salts, maleic acids &)μ-enesulfonates, methanesulfonic acids Organic acid salts such as salts, such as sodium salts, potassium salts, A/S/U salts, metal salts such as aluminum salts, such as ammonium salts, hydrazone salts, guanidine salts, triethylamine salts, dichlorohexylamine salts, quinine salts, Examples include pharmaceutically acceptable salts such as salts with bases such as s/nkonine salt.
本発明化合物(1)はたとえば式
%式%
()
〔式中、ム、 X 、 R1,R4は前記と同意義〕で
表わされる化合物と式
〔式中、R2およびR3は前記と同意義〕で表わされる
化合物とを還元的条件下に縮合反応させることにより、
あるいはti式
%式%()
〔式中、A 、 X 、 R’は前記と同意義〕で表わ
される化合物と式
〔式中、R1、R2、R3は前記と同意義〕で表わされ
る化合物またはその力μボギシ/I/、!iil、にお
ける反応性誘導体とを縮合反応させることによって製造
することができる。The compound (1) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula: By carrying out a condensation reaction with the compound represented by under reductive conditions,
Or a compound represented by the formula % formula % () [wherein A , That power μbogishi/I/,! It can be produced by carrying out a condensation reaction with the reactive derivative of (iii).
化合物(1)と(墓)の反応における還元的条件として
1よ、たとえば白金バッジラム、ラネーニッケμ、ロジ
ウムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒
とする接触還元、たとえばリチウムアルミニウムヒドリ
ド、リチウムボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリ
ド、ナトリウムポルヒドリド、ナトリウムシアノボロヒ
ドリドなどの金属水素化6−物による還元、金属す)I
Jウム、金属マグネシウムなどとアルコール類による還
元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還
元、電解還元、還元酵素fCよる還元などの反応条件を
あげることができる。上記反応は通常水t 友ハ有*溶
媒(例、メメノール、エタノール、エチルニーデル、ジ
オキサン、メナレンクμリド、クロロホルム、ベンゼン
、トルコ―ン、ジメナルホμムアミド、ジメチルアセト
γミFなど)の存在下に行われ、反応温度は還元中Wに
よって異なるが一般には一り0℃〜+l (10’e程
度が好′ましい。本反応は常圧で充分目的を達成rるこ
とができるが、都合によっては加圧あるいは減圧千−に
反応を行なってもよい。Reductive conditions for the reaction of compound (1) and (grave) include catalytic reduction using a metal such as platinum badge rum, Raneynicke μ, rhodium, or a mixture of these with an arbitrary carrier as a catalyst, such as lithium aluminum hydride, Reduction with metal hydrides such as lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium polhydride, sodium cyanoborohydride, metal
Examples of reaction conditions include reduction using hydrogen, magnesium metal, etc. and alcohols, reduction using metals such as iron or zinc and acids such as hydrochloric acid or acetic acid, electrolytic reduction, and reduction using reductase fC. The above reaction is usually carried out in the presence of water or other solvents (e.g., memenol, ethanol, ethyl needle, dioxane, menalinyl chloride, chloroform, benzene, turquoise, dimenalformamide, dimethylacetylamide, etc.). The reaction temperature during reduction varies depending on W, but is generally between 0°C and +10°C (approximately 10°C).This reaction can be carried out at normal pressure to achieve the desired purpose, but depending on circumstances, The reaction may be carried out under elevated pressure or reduced pressure.
化合物(fV)と(Y)の縮重反応において、化合物(
マ)のカルボキV〜基における反応性誘導体としてはた
とえば酸クロリド、酸グμミドなどの酸ハライド、(マ
)2分子から水1分子を脱水することによって得られる
酸無水物、(v)の力μボキ¥p基の水素が九とえばエ
トギシ力ルボニル基、イソゾチルオキシカルボニμ基、
ベンジルオキシカルボニル基などで置き換えられた混合
無水物などの誘導体からげられる。反応は一般に適当な
溶媒中で行われ、溶媒としては反応を阻害しない@シあ
らゆる溶媒が使用できる。(マ)を反応性誘導体とぜず
にその′まま用いる場合は、九とえばジンクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニ〜ジイミダゾー7V、S/ア
ノリン酸ジエチp、ゾフエニ!ホスホリμアチドなどの
脱水試薬の存在下に反応を行なうのが有利である。また
たとえばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、択酸ナトリウムなどの塩基の存在下に反
応させることもできる。反応温度は通常約−20〜+1
50℃程度の範囲で行なわれ、はとんどの場合常温でも
充分反応が進行する。In the degeneracy reaction of compound (fV) and (Y), compound (
Examples of the reactive derivatives at the carboxy V group in (ma) include acid halides such as acid chloride and acid gamide; acid anhydrides obtained by dehydrating one molecule of water from two molecules of (ma); Hydrogen of μbox¥p group is 9, for example, ethoxycarbonyl group, isozotyloxycarbonylμ group,
Derived from derivatives such as mixed anhydrides substituted with benzyloxycarbonyl groups, etc. The reaction is generally carried out in a suitable solvent, and any solvent that does not inhibit the reaction can be used. When (ma) is used as it is without converting it into a reactive derivative, for example, zinclohexylcarbodiimide, carboni-diimidazo 7V, S/diethyl anophosphate, zofenyl! It is advantageous to carry out the reaction in the presence of a dehydrating reagent such as phosphorymu-acid. The reaction can also be carried out in the presence of a base such as pyridine, picoline, triethylamine, sodium hydroxide, or sodium electorate. The reaction temperature is usually about -20 to +1
The reaction is carried out at a temperature of about 50°C, but in most cases the reaction proceeds satisfactorily even at room temperature.
前記式(1)においてR3および/またはR4が水素で
ある化合物はR3および/またはR4が水素以外の基で
ある化合物を加水分解することによっても製造し得る。A compound in which R3 and/or R4 are hydrogen in the formula (1) can also be produced by hydrolyzing a compound in which R3 and/or R4 are groups other than hydrogen.
加水分解は一般に水、有機溶媒もしくはこれらの混合溶
媒中、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
、酢酸、トリフロロ酢9.ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホニz酸、p−)μエンスルホン酸などの酸、ある
いはたとえばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンなどの塩基の存在下あ
るいは非存在下に行なわれ、反応温度としては一般に約
−20〜+150℃程度の範囲の温度が用いられるが、
はとんどの場合常温でも充分反応が進行する。Hydrolysis is generally carried out in water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, or trifluoroacetic acid9. In the presence of acids such as benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-)μenesulfonic acid, or bases such as ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, pyridine, picoline, etc. The reaction temperature is generally in the range of about -20 to +150°C.
In most cases, the reaction proceeds satisfactorily even at room temperature.
また上記とは逆にR3および/またはR4が低級ア〃キ
1%/基である化合物(1)はR3および/゛またはR
4が水素である化合物をアルキル化することによっても
製造することもできる。該ア〃キμ化方法としては、対
応するアルコール化合物との通常の方法によるエステル
化反応、たとえばジアゾメタン、ハロゲン化ア〜等N、
アルコーp化合物のアルキA/またはアリールスルホン
酸エステル類などを用いる通常の方法((よるアルキル
化反応、たとえばイソブチンなどのオレフィン化合物の
付加反応などがあげられる。Contrary to the above, the compound (1) in which R3 and/or R4 is 1%/group of lower
It can also be produced by alkylating compounds in which 4 is hydrogen. The oxidation method includes an esterification reaction with a corresponding alcohol compound by a conventional method, such as diazomethane, halogenated a-N, etc.
Usual alkylation reactions using alky-A or aryl sulfonic acid esters of alcohol-p compounds, such as addition reactions of olefin compounds such as isobutyne, etc., can be mentioned.
かくして得られる目的化合物(1)またはその塩は反応
混合物から通常の分l1M#精製手段、たとえば抽出、
濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトダブフィー
。薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。The target compound (1) or its salt thus obtained is purified from the reaction mixture by conventional purification means such as extraction,
Concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography. It can be isolated by using means such as thin layer chromatography.
式(1)で表わされる化合物は分子内に不斉脚素を有す
る丸め、複数個の光学異性体が存在するが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれもが当然本発明
の範囲に包含されるものであり、所望によってはこれら
の異性体を個別に製造することもできる。すなわち予め
光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体
を用いて上記の反応を行なうことによって対応する(I
)曵
の光学異性体を得ることができる。原料化合物の少くと
も一方がラセミ体の場合には、(1)は通常異性体の混
合物として得られるが、この異性体混合物を所望によシ
通常の分離方法、たとえば光学H性NM(例、S/ンコ
ニン、Vンコニジン、キニーネ、ギニνンなど)との塩
を生成させる方法や、各棹のクロマトグラフィー、分別
再結晶などを用いて処理することによってそれぞれの異
性体に分離することもできる。The compound represented by formula (1) has an asymmetric leg element in its molecule and has multiple optical isomers, but both of these individual isomers and mixtures thereof naturally fall within the scope of the present invention. These isomers can also be prepared individually if desired. That is, the reaction is carried out by carrying out the above reaction using each one of the optical isomers of the raw material compound that has been optically resolved in advance (I
) It is possible to obtain the optical isomer. When at least one of the starting compounds is a racemate, (1) is usually obtained as a mixture of isomers, but this isomer mixture can be separated as desired by a conventional separation method, such as optical H-NM (e.g. It can also be separated into its respective isomers by forming salts with S/nconidine, Vnconidine, quinine, quinine, etc., or by treating each column with chromatography, fractional recrystallization, etc. .
式(1)で示されるN−置換グリシン化合物およびその
塩は、動物とシわけ哺乳動物に対してアンジオデンシン
変換酵素抑制作用、プブジキニン分解酵素(キニナーゼ
)抑制作用などを示し、友とえば高血圧症の診断、予防
または治療剤として有用である。化合物(1)は低毒性
で経口投与でも吸収がよく、安定性にもすぐれているの
で、上記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適
宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し
、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組
成物として経口的また&1非経口的に安全に投与するこ
とができる。投与垣は対象疾患の状態、投与μ−Fによ
っても異なるが、たとえば高血圧症の治療の目的で成人
患者に投与する場合、経口投与では通常11HJjt約
0.02〜20岬/kg 、!:如わけ約0.2〜2q
/kg程度が、静注投与では1ljl!If電約0.0
02〜0.2岬/ kgとりわけ約0402〜0.2q
/kg程度が好゛ましく、これらの服用址を症状に応じ
て1日約1〜3回程度投与するのが望ましい。The N-substituted glycine compound represented by formula (1) and its salts exhibit angiodensin-converting enzyme inhibitory activity, pubudykinin degrading enzyme (kininase) inhibitory effect, etc. in animals and mammals, and are effective against hypertension, for example. It is useful as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for diseases. Compound (1) has low toxicity, good absorption even when administered orally, and excellent stability. Therefore, when used as the above-mentioned medicine, compound (1) may be used alone or in appropriate pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and diluents. It can be safely administered orally or parenterally as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules, or injections. Although the dosage range varies depending on the condition of the target disease and the administration μ-F, for example, when administered to adult patients for the purpose of treating hypertension, oral administration is usually about 0.02 to 20 m/kg. : Approximately 0.2~2q
/kg, but when administered intravenously, it is 1ljl! If electric approx. 0.0
02~0.2 cape/kg especially about 0402~0.2q
/kg, and it is desirable to administer these tablets about 1 to 3 times a day depending on the symptoms.
なお上記製造方法における原料化合物(l[)ifたと
えば次の反応式によって示される方法で製造することが
できる。Note that the raw material compound (l[)if in the above production method can be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula.
信
〔式中、A 、 X 、 R1,R’は前記と同意義、
2はペンジルオギシカ〜ボニ/Vmt示ス〕上記反応に
おいて、(ff)と(II)の反応には(1v)と(Y
)の反応と同様の反応条件が、(VI )−(1)の反
応に#1通常の常温常圧における接触還元反応のlsE
応条件が用いられる。[In the formula, A, X, R1, R' have the same meanings as above,
2 indicates Penzyl Ogishika ~ Boni/Vmt] In the above reaction, the reaction between (ff) and (II) involves (1v) and (Y
) The same reaction conditions as for the reaction of
conditions are used.
また原料化合物(Y)はたとえば次の反応式によって示
される方法で装辿することができる。Further, the starting compound (Y) can be prepared, for example, by the method shown by the following reaction formula.
tBu00cDHN% + (閂) −!■2
〉(Vll) R1
(IX) x1u4
tert−ブチル基を示す〕
上記反応において、(VMI )と(蓋)の反応には(
1)と(薯)の反応と同様の反応条件が、(IX)から
(マ)への反応には通常の酸加水分解反応の反応条件が
用いられる。tBu00cDHN% + (bar) -! ■2
〉(Vll) R1 (IX) x1u4 represents a tert-butyl group] In the above reaction, the reaction between (VMI) and (lid) involves (
The same reaction conditions as for the reaction between 1) and (y) are used, and the reaction conditions for the usual acid hydrolysis reaction are used for the reaction from (IX) to (ma).
以下に参考例、夾流側および調剤例を示して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定さ
れるものではない。The present invention will be explained in more detail by showing reference examples, drainage side and formulation examples below, but the scope of the present invention is not limited thereto.
参考例/
L−アラニンtert−ブチルエステルしゆう酸塩10
gをエタノ−A’ 200 he VCl2解し、酢酸
lOす、酢酸ナトリウム79.エナ/L/2−オギソー
4−フェニルグナレート13fおよび七しギュブーシー
プ3ム20fを順次加えた俵、ブネーニツケ11/10
fを加え、常温常圧で接触還元する。水素の吸収が停止
し死後、上m=を#A斜して採取し、これに沈澱物をエ
タノールで2〜3回洗浄して得 “た
洗液を合わせ、減圧下に濃縮する。残貿物を酢酸エチル
300111に溶解し、IA酸水累ナトリウム水を加え
て珪藻土20gとともに濾過する。ろ液から酢酸エチル
層を分離、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去すると、油状物が得うレる。水晶をシリカゲルカ
ラふクロマYグラフィー(ヘキサンニア七トン−50=
1〜20:1)で分離、精製すると、最初の流出両分か
ら、N−(1(R)−エトキシカμボニ)v−3−フェ
ニルフμビμ)−L−アラニン tart−ブチルエス
テル3.89が無色油状物として得られる。Reference example/ L-alanine tert-butyl ester oxalate 10
Dissolve 200 g of ethanol-A' in VCl2, 10 s of acetic acid, and 79.9 g of sodium acetate. Ena/L/2-Ogiso 4-Phenylgunarate 13f and Nanashi Gyubusheep 3mu 20f bales, Bunenitsuke 11/10
f and catalytic reduction at room temperature and pressure. After hydrogen absorption has stopped and death, the upper m= is collected diagonally with #A, and the precipitate is washed with ethanol 2 to 3 times. Dissolve the substance in ethyl acetate 300111, add sodium IA acid hydrate, and filter with 20 g of diatomaceous earth.The ethyl acetate layer is separated from the filtrate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain an oily substance. is obtained.The crystal is chromagraphed on silica gel (hexanenia 7 tons-50=
1 to 20:1), N-(1(R)-ethoxycarbonyl)v-3-phenylphubiμ)-L-alanine tart-butyl ester was extracted from both first effluents at 3.89 is obtained as a colorless oil.
I Rスヘク)/L/ νnaatcm ’: 3
310(NH)。IRshuek)/L/vnaatcm': 3
310 (NH).
&1X 1720(C=O)。&1X 1720 (C=O).
NMRヌベクトル(CDC13)δ: 1.1−1.
3(61(、m)、1.4(9H,s)、1.6 2.
2(3H,u+)、Z5−2.9(2H,n+)、2.
9 3.3(2H,m)、4.1(2H,q、J=7H
z)、7.1(5H,s)。NMR Nuvector (CDC13) δ: 1.1-1.
3 (61 (, m), 1.4 (9H, s), 1.6 2.
2 (3H, u+), Z5-2.9 (2H, n+), 2.
9 3.3 (2H, m), 4.1 (2H, q, J=7H
z), 7.1 (5H, s).
〔α〕璧−22,5°(o=l、メタノ−/v)さらに
後の流出両分から、a−C1(s)−エトギシ力〜ボニ
ルー3−フエニ〜ブaビル)−L−アラニン t=r
t−ブチルエステル3.8gが無色油状物として得られ
る。[α] -22,5° (o=l, methano-/v) From both later outflows, a-C1(s)-ethogycin-bonyru-3-pheni-bu-avir)-L-alanine t =r
3.8 g of t-butyl ester are obtained as a colorless oil.
IRスペクトμ ν副没0(、:l1l−1= 333
0(NH)11720(C=0 )。IR spectrum μ ν sub-depression 0(,: l1l-1 = 333
0 (NH) 11720 (C=0).
NMRスペクト/L/(CDC13)δ: J、1−
14(1、m)、1.7 2.1(3t(、u+)、2
.5 2.8(2H,at)。NMR spectrum/L/(CDC13)δ: J, 1-
14 (1, m), 1.7 2.1 (3t (, u+), 2
.. 5 2.8 (2H, at).
3.0−34(2H+”)、4.15(2H,q、J=
7Hz)。3.0-34 (2H+”), 4.15 (2H, q, J=
7Hz).
7.1(5H,s)。7.1 (5H, s).
〔a″12b4−17.9°(””toメタノール)(
NMRスペクトルの略号= 8は一東hx 、 a r
x二重線、tは三重線、qは四電線9mは多車線を示す
。以下の参考例、夾流側においても同様である)参考例
λ
参考例/で得られたH−(1(R)−エトキシカルボニ
/L/−3−フェニルグロビル〕−L−アラニン ta
rt−ブチルエステル2 、 s t 全6ti福化水
素〜酢酸エチル溶液40JfC7d解し、室温で4時間
放置する。減圧で濃縮しエーテ/’ l U Omlを
加え、析出した無色針状晶を戸数すると、■i −(1
(R)−エトキンカルボニA’−3−フェニルプロピル
)−L−アラニンL[&”AA 2 、 3 &がイ1
られる。融点167−173℃、 (a〕2青5−26
.0゜(cml、メタノール)。[a″12b4-17.9°(””to methanol)(
NMR spectrum abbreviations = 8 is Ichito hx, a r
x is a double line, t is a triple line, q is a four-wire line, and 9m indicates a multi-lane line. The same applies to the following reference examples and the backflow side) Reference example λ H-(1(R)-ethoxycarboni/L/-3-phenylglobil)-L-alanine ta obtained in Reference example/
Dissolve rt-butyl ester 2, st total 6ti hydrogen-ethyl acetate solution 40JfC7d and leave at room temperature for 4 hours. Concentrate under reduced pressure, add ether/' l U Oml, and calculate the number of colorless needle crystals that precipitate.
(R)-EtquincarbonyA'-3-phenylpropyl)-L-alanine L[&"AA2,3&gai1
It will be done. Melting point 167-173℃, (a)2 blue 5-26
.. 0° (cml, methanol).
参考例3
e考例/で得られ九N−(1(8)−エトキシカルボニ
/L’−3−フェニルプロヒA/)−L−アフニン t
art−ブチルエステA/2.59を参考例λと同様に
して塩化水素酢酸エチル溶液で処理すると、N−(1(
8)−エトキVカ〜ポニA/ −3−フェニルデルヒル
)−L−アラニン塩WI塩2.zVが無色針状晶として
得られる。融点136−142し。〔α)”j5 +2
9.6” (0−1,メタノ−)v)。Reference Example 3 eReference Example/9N-(1(8)-ethoxycarboni/L'-3-phenylprohyA/)-L-afnin t
When art-butyl ester A/2.59 was treated with a hydrogen chloride ethyl acetate solution in the same manner as in Reference Example λ, N-(1(
8)-EthokiVka-PoniA/-3-phenylderhir)-L-alanine salt WI salt2. zV is obtained as colorless needles. Melting point 136-142. [α)”j5 +2
9.6” (0-1, methano-)v).
参考例り
2−インダンカルバルデヒド
tart−ブチルエステル亜すン酸塩1.46F,¥ア
ノ水素化ホウ累ナトリウふ14とメタノ−lv2C)m
lの混僑物を室温で1夜放置する。反応液をリン酸水浴
液で弱酸性とした後、IN水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にして、酢酸エチ/L’ 200mlで抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
し、残留物にロト酸エチ/’ 2 5 hrlとエナル
エーテ/L/25−を加えて溶解し、204エタノール
性塩酸を少量ずつ滴下すると11 − (インダン−2
−イルメチ/L/)グリシン tert−プチルエヌテ
)V塩酸塩が無色の結,1もとし2て析出する。Reference example 2-indanecarbaldehyde tart-butyl ester arsenite 1.46F, ¥ anoborohydride sodium fluoride 14 and methano-lv2C)m
1 of the mixture was left overnight at room temperature. The reaction solution was made weakly acidic with a phosphoric acid water bath, then made alkaline with an IN aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with 200 ml of ethyl acetate/L'. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated under reduced pressure. Ethyl rotate/'25 hrl and enalate/L/25- were added and dissolved in the residue, and 204 ethanolic hydrochloric acid was added dropwise little by little to give 11- (Indan-2
-ylmethy/L/)glycine tert-butylente)V hydrochloride precipitates as a colorless crystal.
収量1v,融点166−1681;。Yield 1v, melting point 166-1681;.
I R7ヘク)# y”u:J”’cm ’: 1
740 ( ニスfax
fi7)
参考例よ
2−インダンカルバルデヒドの代すにアセl「」1・酸
エチA’lfを用いて、参考倒置と同様に反応させ、粗
生成物をVリカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、
n−ヘキサン 酪酸エチ/l/( 1 5:1)で溶出
、精製するとN−〔(2−4)キシカルボニル−1−メ
チル)エチル〕グリンン tart−プチルエスデ/’
1.459を無也油状物質として得る。I R7h) #y”u:J”’cm’: 1
740 (varnish fax fi7) Reference example: Using acetyl 1-acid ethyl A'lf in place of 2-indanecarbaldehyde, the reaction was carried out in the same manner as in the reference inversion, and the crude product was subjected to a V lica gel column chromatography. attached to the fee,
Elution and purification with n-hexane ethyl butyrate/l/(15:1) yields N-[(2-4)oxycarbonyl-1-methyl)ethyl]grin tart-butyl esde/'
1.459 is obtained as a muya oil.
I Rスヘク)/L/ yn8atcb+ ”:
1740 ( エフf[
lv)
マススペクト/L/m/e: 245(M’−)参考
例6
2−インダンカルバルデヒドの代りにベンジ/レプロピ
ルケトン】Vを用いて、参考例グ,3と同1
様に反応,処理することによシ、N−((1−
ベンジ/L/)ブチル〕クリVン tart−プナルエ
ステル1.1gがλ(li色油状物貿として得られる。IR SHEK)/L/yn8atcb+”:
1740 (F f[lv) Mass spectrum/L/m/e: 245 (M'-) Reference Example 6 Using bendi/lepropyl ketone]V in place of 2-indanecarbaldehyde, Reference Example G, 3 and Same 1
By reacting and treating as follows, N-((1-
1.1 g of benzene/L/)butyl]chloride tart-punal ester are obtained as a λ(li color oil).
I Rスヘ9 )A/ y”=”cm 1: 17
40 ( エステaX
ル)
NMRスペクトルδ(CDCl2): 1.40(3
H.a、CH3X3) 、 2.7(2H,a,CH
2)、 &30(2H,a。IR Suhe9) A/y”=”cm 1: 17
40 (Aesthetics aX Le) NMR spectrum δ (CDCl2): 1.40 (3
H. a, CH3X3), 2.7 (2H, a, CH
2), &30(2H, a.
CH2)、7.15(5f(、a,〕c二lv)参考例
Z
ブロム^ト酸エナ/L’lfおよびグリシン tart
−ブチルエステル亜燐酸塩1gをエタノ−/1’lOd
に溶解し、トリエチルアミン1.6mlを加えて80℃
に2時間加熱後、反応液を減圧下に貿夫し、残留物を酪
酸エチlv30mlで2回抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、留去し、残留物をシリカゲル3(lのカラムクp
マトグフフイーに付し、n−ヘキサン・1ト酸エチ/l
/(3:1)で溶出させて精製スるト1(−工1ーキン
カμボニルメナル グリシン tart−プナルエステ
ル0.3!Mが無色油状物として得られる。CH2), 7.15 (5f(,a,]c2lv) Reference example Z Brom^tate/L'lf and glycine tart
-1 g of butyl ester phosphite in ethanol/1'lOd
Add 1.6 ml of triethylamine and heat to 80°C.
After heating for 2 hours, the reaction solution was transferred under reduced pressure, and the residue was extracted twice with 30 ml of ethyl butyrate. The extract was washed with water, dried, and then distilled off.
Attach to matoguffy, n-hexane/ethyl tonic acid/l
/(3:1) to give 0.3!M of purified salt 1(-1-quincarbonylmenalglycine tart-pnal ester) as a colorless oil.
I R Xヘクト、l y””cy ” : l
74Q ( Z:ATbX
/L/)
MMRy.ベクトルδ(cI)cx3) : 1.3
( 3 l(、 L。I R
74Q (Z:ATbX /L/) MMRy. Vector δ(cI)cx3): 1.3
(3 l(, L.
CH3)、 1.5(9H 、 a 、 CH3x3)
、 :う35(2H,a。CH3), 1.5 (9H, a, CH3x3)
, :U35(2H, a.
CH2)、3.40(211,a,Cl12)、4.2
(J(1,q。CH2), 3.40 (211, a, Cl12), 4.2
(J(1, q.
(’,H2)
参考例と
参考例Zと同様の反応,処理することf(、よって、3
−ブロムプロピオン酸エチ/l’0.85&から、IJ
− ( 2−エトキシカルボニルエチル′)グリシン
tartーブチルエステNo.”13tt無邑油状物と
して得ることができる。(', H2) The same reaction and treatment as Reference Example and Reference Example Z f(, Therefore, 3
- Ethyl bromopropionate/l'0.85&, IJ
- (2-ethoxycarbonylethyl')glycine tart-butyl ester No. It can be obtained as a 13tt mubu oil.
iRスペクトル シHtcIIlー1 : 1 7
4 0 (ニスデル)
NMRスペクトルδ(tl)cl:s): 1.10
(3H, t、CH3) 、1.42(9” 、 a
、CH3X3) 、 24 4.2(8H,eHgX
4 )
参考例2
参考イΔI7と同様の反応.処jlすることによー)て
、3−クロル1S:lビオニトリIv0.4SMから、
N(2−syアノエチ/L/)グリシン tert−グ
チルエステ/L10.651Fを無色油状物質として得
ることができる。iR spectrum HtcIIl-1: 1 7
40 (Nisder) NMR spectrum δ(tl)cl:s): 1.10
(3H, t, CH3), 1.42 (9”, a
, CH3X3) , 24 4.2 (8H, eHgX
4) Reference Example 2 Same reaction as Reference A ΔI7. from 3-chlor 1S:l bionitri Iv0.4SM by treating
N(2-syanoethyl/L/)glycine tert-glycine/L10.651F can be obtained as a colorless oil.
IRスペクトル シ嵩二″cIo”: 2240 にト
リルマススペクト7しn+/e: 185(M”)参
考例10
L−アラニン tar L−ブチルエステ/L/蓚酸塩
19 、 りu yVIihBi tert−グチl
v0.6g,)リエチルアミン2.2f,エタノ−/L
/12mを参考例7と同様に反応、処理することにより
、N − tert−プトギシ力ルポ二μメチルーLー
アフニンtex・t−グチルエステIし0.6gを無色
油状物として得る。これをニゲノール性塩酸−グチルエ
ーテルで処理すると、一点165−168℃(分解)の
塩酸塩結託を得る。Cm−3”lp−0. so(Cm
1。IR spectrum 2"cIo": 2240, tolyl mass spectrum 7, n+/e: 185 (M") Reference example 10 L-alanine tar L-butyl ester/L/oxalate 19,
v0.6g,) ethylamine 2.2f, ethanol/L
/12m was reacted and treated in the same manner as in Reference Example 7 to obtain 0.6 g of N-tert-ptomethylpolymethyl-L-afnin-tex-t-glyester I as a colorless oil. When this is treated with nigenolic hydrochloric acid-butyl ether, a hydrochloride condensate is obtained at a temperature of 165-168°C (decomposition). Cm-3”lp-0.so(Cm
1.
エタノ−/L/)
参考しj//
r4−ベンジル−N−7クロベンチルメチルアミン1.
5fとクロ/L’自ト酸 tert−グチルエステ〜i
.stを参考例7の反応条件で反応、処理することによ
って、N−ベンジル−N−シクロペンチルメチμ グリ
シン tart.−ゾナルエステルの油状物2.259
を得る。水晶をメタノール30aJに溶解して5mパラ
ジウム伏素o.bytmL、水素気流中常温常圧で2時
間接触還元し、触媒を除去後、炉液を留去すると1(−
シクロベンナルメナルグリシン tart−プチルエス
デ/L’1.4f71無色油秋物として得られる。#適
例10と同様にして塩酸塩に導くと、融点1 8 5
− 1 8 7 t;の結晶となる。Ethanol/L/) Reference j// r4-benzyl-N-7 clobentylmethylamine 1.
5f and Chloro/L'autoic acid tert-glutyl ester~i
.. By reacting and treating st under the reaction conditions of Reference Example 7, N-benzyl-N-cyclopentylmethymu glycine tart. - Zonal ester oil 2.259
get. Dissolve the crystal in 30aJ of methanol and add 5m palladium atom. BytmL was catalytically reduced in a hydrogen stream at room temperature and pressure for 2 hours, the catalyst was removed, and the furnace liquid was distilled off to give 1(-
Cyclobenalmenalglycine tart-butyl esde/L'1.4f71 Obtained as a colorless oil. # When converted to hydrochloride in the same manner as in Example 10, the melting point is 1 8 5
−187t; becomes a crystal.
参考例/2
N−ベンジルオキシカμボニルーLーアラニン6gと)
リグチルアミン3,5vをテトブヒドロフラン50I&
tに浴解し、−1(lでかきl昆ぜなからクロfi/j
J(酸イソブチ/L’3.24Mのクロロポルム10d
#液を滴下後、N−ベンジ〜グリシンエ
1”1チμエステA/69のクロロホルム5 0 w
rl m M t −5℃で滴下する。1時間−5℃〜
室温でかき混ぜた後、水300*Zを加えて、クロロホ
ルム層を分離、乾燥、留去する。残留物をエタノ−/L
/20Mlに溶解し、INN水酸化ナトワウ20s?を
加えて室温10分間かき混ぜた後、水100dを加えエ
ナlレエーテ〜50mlで抽出する。水層を塩酸酸性と
し、クロロホルム10011tで抽出し、抽出液を乾燥
後、減圧下に留去すると、N−ペン!//I/−に−(
N−ベンジルオキシ力μボニμ−L−アフニlv)グリ
シンが無色粉末として得られる。これを30%臭化水素
酸−酢酸溶液50#11K溶解し、30しで30分間か
き混ぜた後、エチμエーテμ300JIItを加え、沈
澱物をエタノ−μ・エチル工ーデ〜混液から再結晶する
と、N−L−アブ二ρーNーベンジpグリVン臭化水素
酸塩8fが無色プリズム晶として得られる。融点171
−173℃。Reference example/2 6g of N-benzyloxycarbonyl-L-alanine)
Ligutylamine 3,5v to tetobuhydrofuran 50I &
Dissolve in water and -1 (kiln with l)
J (acid isobutylene/L'3.24M chloroporm 10d
#After dropping the solution, add N-benzi to glycine
1" 1ch μ Esthe A/69 Chloroform 50w
rl m M t Add dropwise at -5°C. -5℃ for 1 hour
After stirring at room temperature, 300*Z of water is added, and the chloroform layer is separated, dried, and distilled off. Convert the residue into ethanol/L
Dissolved in /20ml, INN hydroxide natwau 20s? After stirring for 10 minutes at room temperature, add 100 d of water and extract with ~50 ml of Enalleate. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with 10011 t of chloroform, and the extract was dried and evaporated under reduced pressure to give N-pene! //I/-ni-(
N-benzyloxyglycine is obtained as a colorless powder. This was dissolved in 30% hydrobromic acid-acetic acid solution 50#11K, stirred for 30 minutes at 30°C, 300 JIIt of ethyl ether was added, and the precipitate was recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl alcohol. , N-L-abdiρ-N-benzip-glycan hydrobromide 8f is obtained as colorless prismatic crystals. Melting point 171
-173℃.
夾流側/
N−((2−エト等Vカμボニルーlーメチル)エチル
コグリシン tart−グチルエステlv0。Flow side/N-((2-EthoVcarbonyl-l-methyl)ethylcoglycine tart-glutyl ester lv0.
45gとn−(l−(s)−エトキVカμボ二〃−3−
フェニルプロピ、A/)−L−アブニン塩酸塩0、6f
をジメチルホルムアミド811に絣解し、氷冷下でかき
混ぜながら、シアノリン酸ジエf/vO.45fとトリ
エチルアミン0.8vを加える。45 g and n-(l-(s)-ethoxy V carbon 2-3-
Phenylpropy, A/)-L-abunine hydrochloride 0,6f
was dissolved in dimethylformamide 811, and while stirring under ice cooling, cyanophosphoric acid die f/vO. Add 45f and 0.8v of triethylamine.
室温で4時間かき混ぜた後、反応液に氷水を加えて、酢
酸グチ/′L730IItで2凹抽出する。抽出液を希
塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ソーダで乾燥する。溶
媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲA’30fのカ
ラムクロマトグツフィーに付し、n−ヘキサン・酢酸エ
チル(5:1)の溶媒系で溶出される分画を集めて濃縮
すると、N−(N−(1(S)−エトキシカpボニμm
3ーフエニ/I/10ビル)−L−アツニ#)−N−(
( 2−エトギシ力μボニ〜−1−メチ/V)エチル
〕グリシンtertーグチμエヌテ,A’0.54gが
無籍油状物質として得られる。After stirring at room temperature for 4 hours, ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with two wells of acetic acid Guchi/'L730IIt. The extract is washed with dilute hydrochloric acid, then water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to column chromatography on Silicage A'30f, and the fractions eluted with a solvent system of n-hexane/ethyl acetate (5:1) were collected and concentrated. , N-(N-(1(S)-ethoxycarboniμm
3-Fueni/I/10 Building)-L-Atsuni#)-N-(
0.54 g of (2-ethylglycine--1-methy/V)ethylglycine, A', is obtained as a free oil.
I RZへ9 )/L/ ν”8atcv 1: 1
740 ( x)iraX
/I/)、1640 (アミド)
マススペクト/I’m/8: 506(M4→夾施例
コーと
対応スるN−置換グリシンtart−1ナルエステルを
用いて実施例/と同様の反応、処理を行なう lこ
とによって、表1に示す化合物をいずれも無色飴状物質
として得ることができる。I RZ9)/L/ν”8atcv 1: 1
740 (x) iraX /I/), 1640 (amide) Mass Spect/I'm/8: 506 (M4 → Example using N-substituted glycine tart-1 nal ester corresponding to Example code) By carrying out reactions and treatments similar to those described above, all of the compounds shown in Table 1 can be obtained as colorless candy-like substances.
■−CM−(1(13)−エトキVカ〜ボニルー3−フ
エ二〜プロピA/)−L−アブニル〕−N−(インダン
−2−イルメチlv)グリシン tert−ブチルエス
テμ0.5fを3.5N塩化水素酢酸工チlv溶液10
m1に溶解し、室温で1夜放置する。■-CM-(1(13)-ethoxyVcarbonyl-3-pheni-propylA/)-L-abnyl]-N-(indan-2-ylmethyllv)glycine tert-butyl ester μ0.5f 3 .5N Hydrogen chloride and ethyl acetate lv solution 10
Dissolve in ml and leave at room temperature overnight.
反応液を減圧で濃縮し、残留物にエーテ/’ 10 m
lを加えると、a−(N−(i(s)−エトキシカ〜ボ
ニA/−3−フェニμプロピ〜)−I、−7ラニ〜)−
N−(インダン−2−イルメチ/V)グリシン塩酸塩0
.45fが無色の粉末状物質として得られる。(a)’
j”−13,9°(c=t+メメノー/1/)元素分析
値” C27H34N206・HCIと【2て計算値
C64,47,H7,01,M 5.57寮測値 C6
4,16,H6,95,N 5.36HMRスペクト〜
δ(nuso−C6): 1.1−1.6(6H=m
)、2.1−4.6(17H,、m)、7.15(4H
,a)。The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ether/'10 m
When l is added, a-(N-(i(s)-ethoxyca~boniA/-3-pheniμpropy~)-I, -7rani~)-
N-(indan-2-ylmethy/V)glycine hydrochloride 0
.. 45f is obtained as a colorless powder. (a)'
j"-13,9° (c=t+memeno/1/) elemental analysis value" C27H34N206・HCI and [2 calculated value
C64, 47, H7, 01, M 5.57 dormitory measurement C6
4,16,H6,95,N 5.36HMR spectrum~
δ (nuso-C6): 1.1-1.6 (6H=m
), 2.1-4.6 (17H,, m), 7.15 (4H
, a).
7.3(5H,a)。7.3 (5H, a).
実施例10−/!
対応するN−置換−a−(a−(1(s)−エトキシカ
ルボニ/L’−3−フエ二μデロヒIv)−L−アラニ
ル〕グリVン tart−ブチルエステμを用いて、実
施例Zと同様の反応、処理を行なうことによって、実施
例10−/jの化合物を無色粉末状物質として得ること
ができる。Example 10-/! Performed using the corresponding N-substituted By performing the same reaction and treatment as in Example Z, the compound of Example 10-/j can be obtained as a colorless powdery substance.
実施例10
N−(n−(t (8)−エトキシ力μボニμ−3−フ
ェニルプロピル)−L−7フニμ)−N−〔(2−エト
キVカμボニルー1−メチ71I/)エチμ〕グリシン
塩酸塩。融点161−163℃。Example 10 N-(n-(t(8)-ethoxy-μ-3-phenylpropyl)-L-7-p)-N-[(2-ethoxyVcarbonyl-1-methy71I/) Ethiμ] Glycine hydrochloride. Melting point 161-163°C.
IRスペクトs/v”、、:rxcva ”: 37
00−2200 (カルボン酸)、1740(エステル
。力μボン酸)、1640(アミド)
元素分析値” 23H34N207・HCIとして計算
値 C56,72,H7,25,N 5.75夾測値
に 56.33. H7,17,N 5.66実施例/
/
N−(N−(1(S)−エトキシカ〜ボニμ−3−フェ
ニルプロピ〜〕−N−(1−ヘンジpプナル)グリシン
塩酸塩
(a)%、’−32°(c=1+エタノ−μ)I Rス
ヘク)A/ y”rcM+−’: 3700−220
0ax
(カルボン酸)、1740(エステル、力〜ボン酸)、
1640(アミド)
元素分析値” C28H38N205・HCl−%H2
0として計算M C63,68,H7,63,N 5
.30央測値 C63,52,H7,34,N b、
44夾施例12
a−(n−(1(El)−エトキシカルボニ〜=3−フ
ェニルプロピル〕−L−アブニル)−N−エトキVカル
ボニルメチルグリシン塩酸塊〔α)V−12,7’
(c=0. 5 、エタノール)IRスベクFル ν”
”cIll”: 37L)Ll 2200 (la
X
力/l’ボンd)、1740(エステル、力!レボン酸
)。IR spectrum s/v”, :rxcva”: 37
00-2200 (carboxylic acid), 1740 (ester, μ acid), 1640 (amide) Elemental analysis value Calculated value as 23H34N207・HCI C56,72, H7,25, N 5.75 Expected value
to 56.33. H7,17,N 5.66 Example/
/ N-(N-(1(S)-ethoxyca~boniμ-3-phenylpropy~)-N-(1-hendippunal)glycine hydrochloride (a)%, '-32° (c=1+ethano- μ) IR SCHECK) A/y"rcM+-': 3700-220
0ax (carboxylic acid), 1740 (ester, force~boxylic acid),
1640 (amide) Elemental analysis value "C28H38N205・HCl-%H2
Calculated as 0 MC63, 68, H7, 63, N 5
.. 30 median value C63,52,H7,34,N b,
44 Example 12 a-(n-(1(El)-ethoxycarbony~=3-phenylpropyl]-L-abnyl)-N-ethoxyV carbonylmethylglycine hydrochloride mass [α) V-12,7'
(c=0.5, ethanol) IRsubekF ν”
"cIll": 37L)Ll 2200 (la
X force/l' bond d), 1740 (ester, force! levonic acid).
1640(アミド)
元素分析値: C21H3QN207.14C1・”、
41(20として計算値 C53,90,H6,89,
N 5.90実測値 C54,12,H7,08,rイ
5.70東施例/3
N−(N−(i(s)−エトキン力μボニfi’ −3
−フェニル1μピル〕−L−アラニル〕−N−(2−エ
トキシカルボ二ルエチ/L/)グリシン塩酸塩
〔α〕1?0°(c=0−33.エタノ−/I/)I
Rスヘ9 )A/ l/K”rCIO’: 370
0 22001LX
(力〜ボン酸)、1740(エステ/L/、カルボン酸
)、1640(アミド)
X、水分U1餉: (:22H3zN20t・Hcl−
・’に’20として旧算敏 C53,82,H7,19
,N 5.70夾測値 C53,63,H6,86,N
5.45火施例/り
N−(a−(l(s)−エトヤシカルボニル−3−フェ
ニルプロピル)−I、−アラニル)−N−(2−シアツ
ェナμ・)グリシン塩酸塩(a)V t;、5°((
3=、0.7B、エタ/−fi/)元素分析i& 二C
2+)H27N305 ・HCI ・2H20として計
算睡 C52,06,l(6,98,N 9.10実測
社 に 51.88. H7,10,N 8.95夾施
例/j
N−〔1嗜−(1(S)−エト:31−4/カルボニル
−Vクロベンチμメ六μグリシン鴇酸鳩
Cabv −1i、 s° (c =0.c)、xp
) /L/)元素分析tit : c23”34N
205 ・HC’L ・’AH20として計算if
C59,54,H7,82,I(6,00夾測ff
C59,43,H7,52,N 5.90東施例/A。1640 (amide) Elemental analysis value: C21H3QN207.14C1・”,
41 (calculated value as 20 C53,90, H6,89,
N 5.90 Actual value C54, 12, H7, 08, r i 5.70 East Example/3 N-(N-(i(s)-Etkin force μboni fi' -3
-Phenyl 1 μpyl]-L-alanyl]-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl/L/)glycine hydrochloride [α] 1?0° (c=0-33.ethano-/I/)I
R 9) A/l/K"rCIO': 370
0 22001LX (Power ~ Bonic acid), 1740 (Esthetic/L/, Carboxylic acid), 1640 (Amide)
・In '20 as old Sanmin C53, 82, H7, 19
,N 5.70 estimated value C53,63,H6,86,N
5.45 Fire Example/R-N-(a-(l(s)-ethoyaccarbonyl-3-phenylpropyl)-I,-alanyl)-N-(2-cyatzenaμ.)glycine hydrochloride (a) V t;, 5°((
3=, 0.7B, eta/-fi/) elemental analysis i & 2C
2+) H27N305 ・HCI ・Calculated as 2H20 C52,06,l (6,98,N 9.10 Jitsunsha 51.88. H7,10,N 8.95 Example/j N-[1- (1(S)-Etho:31-4/Carbonyl-V clobench μm hexaμglycine Cabv-1i, s° (c = 0.c), xp
) /L/) Elemental analysis tit: c23”34N
205 ・HC'L ・'AH20 if calculated
C59, 54, H7, 82, I (6,00 estimated ff
C59, 43, H7, 52, N 5.90 East Example/A.
N−(N−(1(8)−エトギシ力!レボニルー3−フ
ェニルグロビ〜)−L−アブ二A/ ) −N −(t
art−プトキシカルポニルメナ/L))−L−アブニ
ジ tsrt−グチ〃エヌデ/L/1gを用いて火流側
りと同様に反応、処理することにより、N−(N−(1
(S)−エトキシカルボニル−3−7エ二〜グロビル〕
−L−アラニル〕−N−カルボギシメチμmL〜アブニ
ン塩酸塩の無色粉末状物質0.4fを得る。N-(N-(1(8)-Etogishiki!Levonyl-3-phenylglobin~)-L-Ab2A/) -N-(t
N-(N-(1
(S)-Ethoxycarbonyl-3-7eni-globil]
-L-alanyl]-N-carbogisimethi μmL ~ 0.4 f of a colorless powdery substance of abunin hydrochloride is obtained.
I R,1,へl ) /L” シKBrc+u−1:
3700−2300πaχ
(’)J A/7j、’! ) + ] 740 (’
−” 7’ /L’ 、 :b )’>N > 2
””)、166(1(アミド)
元素分析i1[C20H2BN20−711C1・)4
M2(L%(C2H5)20として
計算値 C53,81,H7,19,N 5.71夾測
鎮 C54,11,III 7.28. N 5.47
東施例/Z
l(−アブ二μ−に一ベンジμグリレン臭化水素酸塩2
fをエタノ−μsomKm解し、エチル2−オギソー4
−フエ二μブチレート6−とモレヤユラーV−ブ3A1
Ofを加えてかき混ぜる。I R, 1, hel) /L” KBrc+u-1:
3700-2300πaχ (')J A/7j,'! ) + ] 740 ('
−”7'/L', :b)'>N>2
""), 166 (1 (amide) elemental analysis i1 [C20H2BN20-711C1・)4
M2 (L% (C2H5) Calculated value as 20 C53,81, H7,19, N 5.71 Measurement value C54,11, III 7.28. N 5.47
East Example/Z l(-ab2μ-to-benziμglylene hydrobromide 2
f is ethyl-μsomKm, ethyl 2-ogiso4
-Fenibutyrate 6- and Moreyular V-butyrate 3A1
Add Of and stir.
サラニジアノ水素化ホウ素ナトリウム2fIを加えて室
温で15時間かき混ぜた後、エチA/2−オキソー4−
フェニルグチレート6dとVアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム0.59を追加してさらに24時間擢拝金続ける。反
応液に水300wIlを加え、エチμエーテlv100
g/で抽出し、水層をIN塩酸でpH4として酢酸エチ
/’100m?で抽出する。After adding 2fI of sodium saranidianoborohydride and stirring at room temperature for 15 hours, ethyl A/2-oxo 4-
Add 6d of phenylbutyrate and 0.59 of sodium V-anoborohydride and continue for another 24 hours. Add 300 wIl of water to the reaction solution, and add 100 wIl of water.
The aqueous layer was adjusted to pH 4 with IN hydrochloric acid and diluted with ethyl acetate/'100m? Extract with
抽出液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカッムクμマ
ドグラフィー(メタノ−μ・りμロホルムー1:20)
で精製する。得られた油状物にエチルニーデル中アμコ
ール性塩酸を加え、生成した沈澱物を放置すると、N−
ベンジμ−N−(N−(1−エトキシカ!ボニル−3−
フェニルプロピ/l/)−L−アラニμ〕グリS’ンi
!酔mo、 1 fカ無色結晶として析出する。―点1
00−105℃。The extract was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (methanol-μ/re-μroform-1:20).
Refine with. Adding alcoholic hydrochloric acid in ethyl needles to the obtained oil and leaving the formed precipitate to give N-
Bendiμ-N-(N-(1-ethoxyca!bonyl-3-
phenylpropylene/l/)-L-arani μ
! When drunk, 1 F precipitates as colorless crystals. -1 point
00-105℃.
マススペクト/’11/6: 408(M−1420
)。Massspect/'11/6: 408 (M-1420
).
調剤例
化合物(1)をたとえば高血圧症治療剤として使用する
場合、たとえば次のような処方によって用いることがで
きる。Preparation Example When compound (1) is used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it can be used, for example, in the following formulation.
18錠剤
(1)H−CM−CI(8)−エトキシカルボニ/L’
−3−フエ二μプロピル)−L−アラニル〕−N−(イ
ンダン−2−イμメナ/L/)グリシン塩酸塩
10f(2)乳糖 90f
(3)トウモロコV澱粉 29g(4)
ステアリン酸マグネシウム 1v100
0綻130f
(4) 、 (2)および17gのトウモロコシ教粉を
混和し、79のトウモロコシ澱粉から作ったペーストと
ともfC顆粒化し、との籾粒に51のトウ七ロコ1
V鮨粉と(4)を1.AIえ、混合物
を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤1錠当り(1)lOJvを
含有する直径7鵬の錠剤1000個を製造する。18 tablets (1) H-CM-CI (8)-ethoxycarbony/L'
-3-pheniμpropyl)-L-alanyl]-N-(indan-2-μmena/L/)glycine hydrochloride
10f (2) Lactose 90f (3) Corn V starch 29g (4)
Magnesium stearate 1v100
130 f (4), (2) and 17 g of corn flour were mixed together and granulated with a paste made from corn starch of 79, and the rice grains of
1. Add V-sushi powder and (4). The mixture was then compressed using a tablet compression machine to produce 1000 tablets with a diameter of 7 mm, each containing (1) lOJv.
2、カプセル剤
(1) N−(N−1(S)−エトキシカルボニル−
3−フェニルプロピル〕−L−アブ二μ)−N−シクロ
ベンチμグリVン塩酸塩 0 g
(2)乳 糖 135g
(3)セルロース微粉末 709(4)
ステアリン酸マグネシウム 5f1000
カデセ/l’220f
全成分を混和し、ゼラナンカデセ/I/3号(第10改
訂H本薬局方)1000個に充填し、カプセル1個当坦
1)lOqを含有するカプセル剤を製造する。2. Capsule (1) N-(N-1(S)-ethoxycarbonyl-
3-phenylpropyl]-L-abdiμ)-N-cyclobenziμglycline hydrochloride 0 g (2) Lactose 135 g (3) Cellulose fine powder 709 (4)
Magnesium stearate 5f1000
Kadese/l'220f All ingredients are mixed and filled into 1000 gelanan Kadese/I/3 (10th revision H present pharmacopoeia) to produce capsules containing 1) 1Oq per capsule.
3、注射剤
(11N −(N −(1(s )−エトキシカ〜ボニ
ル−3−フェニルプロピル)−L−アブ二ノL’、)−
N−C(2−エトキシカルポ二μm1−メチノν)エフ
’−/L’)グリシン塩酸塩1(1
(2)塩化ナトリウム 9v(3
) クロロブタノ−/L15g
全成分を蒸留水1000dに溶解し7、褐龜アンプ/’
1000個に1dずつ分注し、窒素ガスで置換して封入
する。全工程は無菌状態で行われる。3. Injection (11N-(N-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-abinoL',)-
N-C (2-ethoxycarpo diμm 1-methino ν) F'-/L') glycine hydrochloride 1 (1 (2) Sodium chloride 9v (3
) Chlorobutano/L 15g Dissolve all ingredients in 1000d of distilled water 7.
Dispense 1 d into 1000 pieces, replace with nitrogen gas, and seal. The entire process is performed under sterile conditions.
Claims (1)
、ンアノ基、フエニlL’M*Vりpアルキμ基マタは
ベンゾVクロアpキyvl&を、Xは直鎖または分枝状
のアルキレン基を、R11ま水素tたは低級アルキル基
を、R2はアブ〃キル基を、R3およびR4は水素また
は低級アμキ/L’基を示す〕で表わされるN−置換グ
リシン化合物ま7Ic&よその塩。[Claims] Formula % Formula % [In the formula, A is a force~boxyμ group, 1μoxycarbonyμ group, anano group, phenyl L'M yvl&; N-substituted glycine compound represented by [shown] or 7Ic & other salts.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10954882A JPS58225047A (en) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | N-substituted glycine compound |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10954882A JPS58225047A (en) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | N-substituted glycine compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58225047A true JPS58225047A (en) | 1983-12-27 |
Family
ID=14513031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10954882A Pending JPS58225047A (en) | 1982-06-24 | 1982-06-24 | N-substituted glycine compound |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58225047A (en) |
-
1982
- 1982-06-24 JP JP10954882A patent/JPS58225047A/en active Pending
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