JPS58172317A - 平滑筋細胞増殖抑制および脳腱黄色腫症検知用２６−ヒドロキシコレステロ−ル製剤 - Google Patents
平滑筋細胞増殖抑制および脳腱黄色腫症検知用２６−ヒドロキシコレステロ−ル製剤Info
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- JPS58172317A JPS58172317A JP57107488A JP10748882A JPS58172317A JP S58172317 A JPS58172317 A JP S58172317A JP 57107488 A JP57107488 A JP 57107488A JP 10748882 A JP10748882 A JP 10748882A JP S58172317 A JPS58172317 A JP S58172317A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明祉、平滑筋細胞増殖抑制用２６−ヒドロキシコレ
ステロール製剤に関する本のである。
ステロール製剤に関する本のである。
身体組織におけるコレステロール蓄積は多くの病気にお
ける１費原因であると考えられている。
ける１費原因であると考えられている。
特に、アテローム性動脈硬化症は、組織中への脂肪物質
の沈着量および／または生成量の増加によりもたらされ
る動脈壁部の異常な硬化および肥厚を％像とし、その主
成分は一般にコレステロールである。
の沈着量および／または生成量の増加によりもたらされ
る動脈壁部の異常な硬化および肥厚を％像とし、その主
成分は一般にコレステロールである。
コレステロールｒ１通常の血漿成分であり、実質止金て
の細胞膜にも存在する。細胞増殖する（二は。
の細胞膜にも存在する。細胞増殖する（二は。
細胞がより多量のコレステロールを生産するか。
或いは血漿プールからコレステロールを取入れなけれは
ならない、細胞は、血漿からコレステロールを誘引しか
つこれと結合する受容体を有し、コレステロールを細胞
の内部に送ることができる。
ならない、細胞は、血漿からコレステロールを誘引しか
つこれと結合する受容体を有し、コレステロールを細胞
の内部に送ることができる。
今日、コレステロール代謝に関係する病気を治療する際
に考慮ナベ考重要な事項は、（１）コレステロール生成
速度および（２）血管やその池の組織へのその沈着量を
左右する諸因子であると信じられている。これら２つの
事項のうちで１発病は主として組織中沈着量に関係があ
り、次いで病状自体が成る程度生成速良および血漿中存
在菫と本関連性をもつようになる。
に考慮ナベ考重要な事項は、（１）コレステロール生成
速度および（２）血管やその池の組織へのその沈着量を
左右する諸因子であると信じられている。これら２つの
事項のうちで１発病は主として組織中沈着量に関係があ
り、次いで病状自体が成る程度生成速良および血漿中存
在菫と本関連性をもつようになる。
したがって１本発明は体内コレステロールの合成１分布
および組織内濃度を調整することに関する。さらに詳細
には１本発明は身体組織中の異常に高いコレステロール
蓄積を減少させることに関する。前記したように、身１
体＃１織中の異常に＾い１１ コレステロール蓄積は１通常の身体代耐に必要とされる
量よりも一層多量のコレステロールを細胞が生産する結
果であると考えられ、および／または代趣機能のため必
要とされる量よりも一層多量の血漿コレステルールが組
織中に沈着する結果であると考えられる。
および組織内濃度を調整することに関する。さらに詳細
には１本発明は身体組織中の異常に高いコレステロール
蓄積を減少させることに関する。前記したように、身１
体＃１織中の異常に＾い１１ コレステロール蓄積は１通常の身体代耐に必要とされる
量よりも一層多量のコレステロールを細胞が生産する結
果であると考えられ、および／または代趣機能のため必
要とされる量よりも一層多量の血漿コレステルールが組
織中に沈着する結果であると考えられる。
今同、Ｚ６−ヒドロキシコレステロールはμを一度にお
いてさえ脈管平滑筋細胞増殖抑制作用を有し、したがっ
て人間或いはその他哺乳動物におけるアテローム性動脈
硬化症の治療剤として有用であることが突き止められ虎
。
いてさえ脈管平滑筋細胞増殖抑制作用を有し、したがっ
て人間或いはその他哺乳動物におけるアテローム性動脈
硬化症の治療剤として有用であることが突き止められ虎
。
さらに、今回１体内血漿中の２６−ヒドロキシコレステ
ロールの存在量（Ｆレベル」と称する）がＩｊｉ織中の
コレステロール蓄積量に関係することも見出された。よ
り詳細にいえば、崩清中の２６−ヒドロキシコレステロ
ールの一度低下は１組織中のコレステロール蓄積を伴う
ものである。したがって、本発明の目的は１体ろのコレ
ステロールレベル、〜にａｍコレステロールのレベルを
、２６−ヒドロキシコレステロールの監視すなわちモニ
タリングおよび／または投与により調整する方法を提供
することである。
ロールの存在量（Ｆレベル」と称する）がＩｊｉ織中の
コレステロール蓄積量に関係することも見出された。よ
り詳細にいえば、崩清中の２６−ヒドロキシコレステロ
ールの一度低下は１組織中のコレステロール蓄積を伴う
ものである。したがって、本発明の目的は１体ろのコレ
ステロールレベル、〜にａｍコレステロールのレベルを
、２６−ヒドロキシコレステロールの監視すなわちモニ
タリングおよび／または投与により調整する方法を提供
することである。
本発明の他の目的に、血管内部にコレステロールが蓄積
した人に投与することによって、新たなコレステロール
の蓄積を抑制でき、すなわち蓄積速度を低下させること
ができるような化合物を提供することである。
した人に投与することによって、新たなコレステロール
の蓄積を抑制でき、すなわち蓄積速度を低下させること
ができるような化合物を提供することである。
本発明のさらに池の目的は１体内におけるコレステロー
ルの合成速度を低下させる化合物を提供することである
。
ルの合成速度を低下させる化合物を提供することである
。
さらに本発明の他の目的は１組織コレステロールの蓄積
が起り易い体質かどうかを各個人毎に予測する手段を提
供することである。
が起り易い体質かどうかを各個人毎に予測する手段を提
供することである。
本発明のより％建的な目的は、アテローム性動脈硬化症
が起り易い体質かどうかを各個人毎に予＃］する手段ｔ
−提供することである。
が起り易い体質かどうかを各個人毎に予＃］する手段ｔ
−提供することである。
本発明の他の目的は、ｉｊｉ繊中におけるコレステロー
ルの異常レベルでの蓄積が将来起り易い傾向がある人に
、その傾向をなくするかまたは少なくと本著しく低下さ
せる方法（ｆ−提供することである。
ルの異常レベルでの蓄積が将来起り易い傾向がある人に
、その傾向をなくするかまたは少なくと本著しく低下さ
せる方法（ｆ−提供することである。
本発明のその池の目的は、以Ｆの詳細な説明から当業者
にＦｉ明らかになるであろう。
にＦｉ明らかになるであろう。
したがって１本発明は１組織コレステロールの蓄積を減
少させる独善の手段の使用を包含する方法を提供するも
のであって、しかしてこの方法は、組織コレステロール
の蓄積量が異常に高い人に、組織コレステロール蓄積速
度を低下させることがで永る量の２６−ヒドロキシコレ
ステロールを投与することを特徴とするものである。
少させる独善の手段の使用を包含する方法を提供するも
のであって、しかしてこの方法は、組織コレステロール
の蓄積量が異常に高い人に、組織コレステロール蓄積速
度を低下させることがで永る量の２６−ヒドロキシコレ
ステロールを投与することを特徴とするものである。
また本発明は、組織コレステロール蓄積が起り易い体質
かどうかを個人毎に診断する方法を本提供するものであ
って、この診断方法は、各個人の２６−ヒドロキシコレ
ステロールの血清中レベル値を測定し、このレーシル値
を襟準血清レベル値と比較することｔ−％倣とするもの
である。
かどうかを個人毎に診断する方法を本提供するものであ
って、この診断方法は、各個人の２６−ヒドロキシコレ
ステロールの血清中レベル値を測定し、このレーシル値
を襟準血清レベル値と比較することｔ−％倣とするもの
である。
さらにまた本発＃４は１体内の２コレステロ一ル合成量
（合成！ｉ）を減少させるのに光分な供与量で２６−ヒ
ドロキシコレステロールを人に投与することをも包含す
るものである。
（合成！ｉ）を減少させるのに光分な供与量で２６−ヒ
ドロキシコレステロールを人に投与することをも包含す
るものである。
さらにまた本発明は、Ａ常許容され得る蓄積量を越えた
多量のコレステロールの組轍内蓄積を予防しまたは有意
に減少させる方法にも関し、しかしてこの方法は患者の
２６−ヒドロキシコレステロールの血清中レベルを監視
しく＃１足し）、このレベルを２６−ヒドロキシコレス
テロールの血清中レベルの正常範囲と比較し、そして患
者のレベルが正常範囲より低い場合または正常範囲の下
限値（すなわち下方２０優の範囲内の値）に近い場合に
は２６−ヒドロキシコレステロールの血清中レベルを正
常範囲内まで（または正常範囲内のより商い値まで）増
大させるのに充分な投与量で２６−ヒドロキシコレステ
ロールを患者に投与するこ１１： と全特徴とするものである１本発明の好適具体例におい
ては、必要とする監視（＃１定）および投与を、できる
だけ水手にわたって長期問屋期的に行なう。
多量のコレステロールの組轍内蓄積を予防しまたは有意
に減少させる方法にも関し、しかしてこの方法は患者の
２６−ヒドロキシコレステロールの血清中レベルを監視
しく＃１足し）、このレベルを２６−ヒドロキシコレス
テロールの血清中レベルの正常範囲と比較し、そして患
者のレベルが正常範囲より低い場合または正常範囲の下
限値（すなわち下方２０優の範囲内の値）に近い場合に
は２６−ヒドロキシコレステロールの血清中レベルを正
常範囲内まで（または正常範囲内のより商い値まで）増
大させるのに充分な投与量で２６−ヒドロキシコレステ
ロールを患者に投与するこ１１： と全特徴とするものである１本発明の好適具体例におい
ては、必要とする監視（＃１定）および投与を、できる
だけ水手にわたって長期問屋期的に行なう。
また本発明は、平滑筋ｌ＄ｌｌＩ胞増殖抑制方法をも提
供するものである。
供するものである。
さらにまた本発明は１本発明の方法に使用するのに充分
な童の２６−ヒドロキシコレステロールまたはその誘導
体本しくけ同族１．トを含有する医薬製剤にも関する。
な童の２６−ヒドロキシコレステロールまたはその誘導
体本しくけ同族１．トを含有する医薬製剤にも関する。
本発明の好適具体例においては、２６−ヒドロキシコレ
ステロールに経口もしくは静脈内に投与される。
ステロールに経口もしくは静脈内に投与される。
本出願人の知る限り、２６−ヒドロキシコレステロール
（コレスト−５−エン−３８，２６−ジオール）が通常
新生児誕生後の生物体液中に存在することを姑のて見出
したのは不覚ψＪ者であった（、ｒａｖｌｔｔａｔ ａ
ｌ−「２６−ヒドロキンコレステロールの四足およびＶ
と血清中の定：ｉｆＪ 、 Ｊ、 Ｂ１１１ ｃｈｓｕ
ｏ、 １ｉ４２５６巷、第１２６４４貞（１９８１）参
照〕。
（コレスト−５−エン−３８，２６−ジオール）が通常
新生児誕生後の生物体液中に存在することを姑のて見出
したのは不覚ψＪ者であった（、ｒａｖｌｔｔａｔ ａ
ｌ−「２６−ヒドロキンコレステロールの四足およびＶ
と血清中の定：ｉｆＪ 、 Ｊ、 Ｂ１１１ ｃｈｓｕ
ｏ、 １ｉ４２５６巷、第１２６４４貞（１９８１）参
照〕。
２６−ヒドロキシコレステロールは血清中に遊離状態で
或いはエステル化物の形で存在し、すなわち、たとえは
オレイン酸のような天然脂肪酸と形成されるエステルの
アルコール部分として存在する。理論的には、脂肪酸２
モル当りに１モルの２６−ヒドロキシコレステロールが
結合しつる。
或いはエステル化物の形で存在し、すなわち、たとえは
オレイン酸のような天然脂肪酸と形成されるエステルの
アルコール部分として存在する。理論的には、脂肪酸２
モル当りに１モルの２６−ヒドロキシコレステロールが
結合しつる。
血清２６−ヒドロキシコレステロール（Ｚ）ＩＩＪ１／
：５μ通常非エステル型の物質として存在する。今日ま
で測定された２６−ヒドロキシコレステロールの正常血
清中全＃Ｆ！Ｌ（遊離ステロール型およびエステル型の
ものとして）Ｆｉ血清ｌｏｏｍ当り約４．３〜２５．６
μｔである。広範囲の多数の人につき検討したならは、
この正常範囲は上記範囲を少なくとも２０％越える範囲
であ０うと予想される。
：５μ通常非エステル型の物質として存在する。今日ま
で測定された２６−ヒドロキシコレステロールの正常血
清中全＃Ｆ！Ｌ（遊離ステロール型およびエステル型の
ものとして）Ｆｉ血清ｌｏｏｍ当り約４．３〜２５．６
μｔである。広範囲の多数の人につき検討したならは、
この正常範囲は上記範囲を少なくとも２０％越える範囲
であ０うと予想される。
したがって、血清中の２６−ヒドロキシコレステロール
の菫の正常範囲ｒ′ｉ、１０〇−当り約３〜３１μ２で
あろう。
の菫の正常範囲ｒ′ｉ、１０〇−当り約３〜３１μ２で
あろう。
上記文献（ＪａＶｉｔｔ ａｔ ａｌ 、 Ｊ、Ｂ１０
１． ＣＭｍ、 ＪｆＩ２５６巻、第１２６４４頁（１
９８１））に記載されているように、生物体液中の２６
−ヒドロキシコレステロールの濃度は、既知菫のデユー
テロ化同族体を標準物質として使用してＧＬＯ−Ｍ８分
析法により測定することができる。２６−ヒドロキシコ
レステロール分析に関し、より迅速かつより容易な定性
および足音分析法を、たとえは酵素基質、放射能トレー
サーなどの使柳により標準免疫体分析技術を利用して開
発しうることが予想される。
１． ＣＭｍ、 ＪｆＩ２５６巻、第１２６４４頁（１
９８１））に記載されているように、生物体液中の２６
−ヒドロキシコレステロールの濃度は、既知菫のデユー
テロ化同族体を標準物質として使用してＧＬＯ−Ｍ８分
析法により測定することができる。２６−ヒドロキシコ
レステロール分析に関し、より迅速かつより容易な定性
および足音分析法を、たとえは酵素基質、放射能トレー
サーなどの使柳により標準免疫体分析技術を利用して開
発しうることが予想される。
池の研究者による従来の研究は１人の生木内の粥騰中に
存在する２６−ヒドロキシコレステロールが酵素白米の
ものであることを示している（ １ｅａｎ Ｌｉｅｒ
ｅｔ ａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、 ｊｉ
６巻Ｍ３２６９貞（１９６７）およびＡｒｉｎｇｅｒ
ａｔａｎ、 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、 Ａｃｔａ、 、 第６６５巻、Ｗ４１３ ｊｊ （
１９８１） ） ｏ本発明はこれニ一致するが、勿論本
発明より以前には１人の全生鮭にわたり正常血清中に２
６−ヒドロキシコレステロールか存在することは知られ
ていなかった。
存在する２６−ヒドロキシコレステロールが酵素白米の
ものであることを示している（ １ｅａｎ Ｌｉｅｒ
ｅｔ ａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、 ｊｉ
６巻Ｍ３２６９貞（１９６７）およびＡｒｉｎｇｅｒ
ａｔａｎ、 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ
、 Ａｃｔａ、 、 第６６５巻、Ｗ４１３ ｊｊ （
１９８１） ） ｏ本発明はこれニ一致するが、勿論本
発明より以前には１人の全生鮭にわたり正常血清中に２
６−ヒドロキシコレステロールか存在することは知られ
ていなかった。
たとえＦｉ２５−ヒドロキシコレステロールのような成
る種の酸素化ステロールは、Ｆ験管内におけるコレステ
ロール合成を抑制することが知られていた。また、生体
内におけるコレステロール合成の律速酵素はヒドロキシ
メチルグルタリール−０ｏ−Ａレダクターゼ（以’Ｆ、
［ＨＭａ−○ＯＡレダクターゼ」と言う）であって、こ
の酵素はヒドロキシメチルグルタル酸からのメバロン酸
の生成を、触媒として促進するものであることも知られ
ている。さらに、コレステロール合成反応の調節は＋
ＨＭＧ−００Ａレダクターゼの活性Ｆにおいて酸素化ス
テロールによる媒介を通じて行ないつると考えられてい
る［ Ｋａｎｄｕｔｓａｈ ａｔ ａｌ。
る種の酸素化ステロールは、Ｆ験管内におけるコレステ
ロール合成を抑制することが知られていた。また、生体
内におけるコレステロール合成の律速酵素はヒドロキシ
メチルグルタリール−０ｏ−Ａレダクターゼ（以’Ｆ、
［ＨＭａ−○ＯＡレダクターゼ」と言う）であって、こ
の酵素はヒドロキシメチルグルタル酸からのメバロン酸
の生成を、触媒として促進するものであることも知られ
ている。さらに、コレステロール合成反応の調節は＋
ＨＭＧ−００Ａレダクターゼの活性Ｆにおいて酸素化ス
テロールによる媒介を通じて行ないつると考えられてい
る［ Ｋａｎｄｕｔｓａｈ ａｔ ａｌ。
５ｃｉｅｎｃｅ、 第２０１巻、ａｉＩ４９８貞（１
９７８））。
９７８））。
ＨＭ（）−００Ａレダクタ−４；活性に及ばす２６−ヒ
ドロキシコレステロールの影響の度合が、 ｃｈａｎｇ
ｅｔ ａｌ、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ８２５
６巻、＄６３０４貢（１９８１）の方法を用いて測足さ
れた。
ドロキシコレステロールの影響の度合が、 ｃｈａｎｇ
ｅｔ ａｌ、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ８２５
６巻、＄６３０４貢（１９８１）の方法を用いて測足さ
れた。
支那ハムスター卵巣ｍ胞＋ ＣＨＯ−Ｋｌ細胞（野性型
とも言う）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレク
ションから入手して％ファルコンフラスコ中で１ｏｌＧ
牛脂児血清を官有するＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地上にて
増殖させた。細胸を保存用フラスコ培養物から堆り出し
てベトリ皿（６０謔）に接種した。各ベトリ皿はそれぞ
れ０．０３Ｘ１０”個の細胞を含んでいた。ペトリ皿に
接種してから約２−ｉ日後に、これらを燐酸緩衝塩浴ｇ
（ｐＢｓ）にて洗浄し、次いで脱脂質された牛胎児血清
ｌＯ嚢を含有するＦ−１２ｊｌ地において４８時間増殖
させ、その間培地を１回取り換えた。これに続き１ＭＴ
鮮な培地（脱脂實牛血清ｔ−言む）またに０．１４饅の
０Ｍ８０のみもしくは２６−ヒドロキシコレステロール
を含有する新鮮な培地を加え、ａ廁を檜々の時間にわた
って培養した。本発明における０Ｍ８０の最終濃度はＯ
ｈａｎｇ Ｏものより世＜：（０，１４％対０．３％）
、０Ｍ８０を含有しない培地との５時間培養におけるＨ
ＭＧ−ＯｏＡレダクターゼ活性の比較ハ同一もしくは僅
かに高い（Ｊｉｌｉｉ著でない）値を与えた。これらの
条件Ｆにおいて、０．２５μＭｉｌ１度の２６−ヒドロ
キシコレステロールを使用しかつ５時間培養することに
より５０％以上の抑制が確認された。対照試料との平均
値の差異は高度に有意的な値であり、かつまた個々の対
照フラスコの鉤定値ハいずれも２６−ヒドロキシコレス
テロールを官有する個々のフラスコの測定値とは重複し
ない、１０倍以上（２，５μＭ）の＃に度の２５−ヒド
ロキシコレステロールを用いて、 Ｏｈａｎｇ は５
時間で８０％の抑制を報告している。
とも言う）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレク
ションから入手して％ファルコンフラスコ中で１ｏｌＧ
牛脂児血清を官有するＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地上にて
増殖させた。細胸を保存用フラスコ培養物から堆り出し
てベトリ皿（６０謔）に接種した。各ベトリ皿はそれぞ
れ０．０３Ｘ１０”個の細胞を含んでいた。ペトリ皿に
接種してから約２−ｉ日後に、これらを燐酸緩衝塩浴ｇ
（ｐＢｓ）にて洗浄し、次いで脱脂質された牛胎児血清
ｌＯ嚢を含有するＦ−１２ｊｌ地において４８時間増殖
させ、その間培地を１回取り換えた。これに続き１ＭＴ
鮮な培地（脱脂實牛血清ｔ−言む）またに０．１４饅の
０Ｍ８０のみもしくは２６−ヒドロキシコレステロール
を含有する新鮮な培地を加え、ａ廁を檜々の時間にわた
って培養した。本発明における０Ｍ８０の最終濃度はＯ
ｈａｎｇ Ｏものより世＜：（０，１４％対０．３％）
、０Ｍ８０を含有しない培地との５時間培養におけるＨ
ＭＧ−ＯｏＡレダクターゼ活性の比較ハ同一もしくは僅
かに高い（Ｊｉｌｉｉ著でない）値を与えた。これらの
条件Ｆにおいて、０．２５μＭｉｌ１度の２６−ヒドロ
キシコレステロールを使用しかつ５時間培養することに
より５０％以上の抑制が確認された。対照試料との平均
値の差異は高度に有意的な値であり、かつまた個々の対
照フラスコの鉤定値ハいずれも２６−ヒドロキシコレス
テロールを官有する個々のフラスコの測定値とは重複し
ない、１０倍以上（２，５μＭ）の＃に度の２５−ヒド
ロキシコレステロールを用いて、 Ｏｈａｎｇ は５
時間で８０％の抑制を報告している。
ド紀第１表は、１日で何なったこの実績の平均結果を示
している。
している。
第１表
支那ハムスター卵巣細胞培養
ＨＭＧＯＯＡ レダクタ−抑制係
０．１４％ＤＭ８０（対照） ′ノ、０４８ＤＭＳ
Ｏ０，１４チ＋２６−ヒ ル（０，２５μＭ） ＊１分当り蛋白質１〜当りの／ｆモル数実験を池の場合
につき反復して、同様な結果ｒ得た。
Ｏ０，１４チ＋２６−ヒ ル（０，２５μＭ） ＊１分当り蛋白質１〜当りの／ｆモル数実験を池の場合
につき反復して、同様な結果ｒ得た。
ＨＭＧ−ＣＯＡ レダクターゼ活性は、ｐｉｔｏｔ
ａｔａｌ、 Ｊ、 Ｌｉｐｉｄ Ｒａｓ、ｉ、１４１２
巻、第５１２負（１９）１）の二重１１１ＩＲ技術およ
び８ｈａｐｉｒｏ ａｔ ａｌ。
ａｔａｌ、 Ｊ、 Ｌｉｐｉｄ Ｒａｓ、ｉ、１４１２
巻、第５１２負（１９）１）の二重１１１ＩＲ技術およ
び８ｈａｐｉｒｏ ａｔ ａｌ。
Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ＄ ３１巷、＃！３
８３負（１９６９）の薄層分離技術を用いて測定した。
８３負（１９６９）の薄層分離技術を用いて測定した。
実質上、破壊ｍ胞から得た液体を、必要なコファクター
をすべて含有する培地に加え、１０分間予備培養した後
ＯＩ４−ＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼにューイング
ランド・ヌクレア社）を零次数反応速度とするのに充分
な濃度で加える。通常、ｊｌ終濃度が８７μＭとなりか
つ総数が９０．０００ ｄｐｍとなるように比活性を調
整する。振とうしながら３７℃で６０分間培養した後、
Ｈａ−メバロネートを加えそして酸性化（ｎｏｔ）に
より培養を停止させるが、この酸性化はラクトン化反応
をも生せしめる。メツくロンラクトンを薄層クロマトグ
ラフィーによって分離しテＣｌ４ＺＨｓ 比を決定し
、これからＣＩ４の総１ｉｆｔ算出しく回収Ｈａにつき
補正）そしてローリ−法（二よりｊｌＩＩｊｌｉ貴蛋白
質ｇ当りの値りして記録する。
をすべて含有する培地に加え、１０分間予備培養した後
ＯＩ４−ＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼにューイング
ランド・ヌクレア社）を零次数反応速度とするのに充分
な濃度で加える。通常、ｊｌ終濃度が８７μＭとなりか
つ総数が９０．０００ ｄｐｍとなるように比活性を調
整する。振とうしながら３７℃で６０分間培養した後、
Ｈａ−メバロネートを加えそして酸性化（ｎｏｔ）に
より培養を停止させるが、この酸性化はラクトン化反応
をも生せしめる。メツくロンラクトンを薄層クロマトグ
ラフィーによって分離しテＣｌ４ＺＨｓ 比を決定し
、これからＣＩ４の総１ｉｆｔ算出しく回収Ｈａにつき
補正）そしてローリ−法（二よりｊｌＩＩｊｌｉ貴蛋白
質ｇ当りの値りして記録する。
Ｋａｎｄｕｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ、 ８ｂｉｅｎｃｅ、
７１．２０１巻。
７１．２０１巻。
第４９８．Ｊ（１９７８）には、酸素化コレスフ。
−ルが試験管内において繊維芽ｍＪ＠およびリンノ（細
胞の増殖に対し抑制作用を有することも記載されており
、これ＃′ｉ恐ら（ｈＭａｃｏ＊レダクターゼ（すなわ
ちコレステロール生合成における律速＃素）の作用を抑
制することにより生ずる。これに−コレステロールがＭ
胞増殖にとって必須であるという考えと一散する。試験
管内において兎動脈平滑筋細胞（ＲＡ８ＭＯ） の増
殖に対する抑制効果につ、４２６−ヒドロキシコレステ
ロールを試験スるため、１６閣培養ウエル中に低密度で
接種した 、ＲＡ ＳＭ Ｏを２０僑の牛脂児血消（
Ｆｅ２ ） および０．０１％エタノール中にて前記
化合物で処理した。
胞の増殖に対し抑制作用を有することも記載されており
、これ＃′ｉ恐ら（ｈＭａｃｏ＊レダクターゼ（すなわ
ちコレステロール生合成における律速＃素）の作用を抑
制することにより生ずる。これに−コレステロールがＭ
胞増殖にとって必須であるという考えと一散する。試験
管内において兎動脈平滑筋細胞（ＲＡ８ＭＯ） の増
殖に対する抑制効果につ、４２６−ヒドロキシコレステ
ロールを試験スるため、１６閣培養ウエル中に低密度で
接種した 、ＲＡ ＳＭ Ｏを２０僑の牛脂児血消（
Ｆｅ２ ） および０．０１％エタノール中にて前記
化合物で処理した。
化合物のＲ加後２日月および５日月に、細胞の４真を撮
影した。６８目に培地を加え、古いＪ＠地を捨てた後薬
剤処理を反復した。７５目に、５反復ウェルからの細胞
を、適切にセットされたコルター計数器によって計数し
た。
影した。６８目に培地を加え、古いＪ＠地を捨てた後薬
剤処理を反復した。７５目に、５反復ウェルからの細胞
を、適切にセットされたコルター計数器によって計数し
た。
Ｆ記第２表は、ｌ、μｆ／ｗｔの１１１１１の２６−ヒ
ドロキシコレステロールが増殖ｒ５０囁抑制したことを
示している。
ドロキシコレステロールが増殖ｒ５０囁抑制したことを
示している。
第 ２ 表
２６−ヒドロキシコレ ７３．９士０．０２ ４
５．６％Ｐ（０，００１本発明者により、脳腟黄色肺症
（ｃｅｒｅｂｒｏ−ｔｅｎｄｉｎｏｕｓ＋ ｘａｎｔｈ
ｏｍａｔｏｓｉ８．略ｍ ｒＣＴｘＪ）を有する患者
はその血清中に、存在するにしても僅かの２６−ヒドロ
キシコレステロールしか百Ｍしないことが見出さｎた。
５．６％Ｐ（０，００１本発明者により、脳腟黄色肺症
（ｃｅｒｅｂｒｏ−ｔｅｎｄｉｎｏｕｓ＋ ｘａｎｔｈ
ｏｍａｔｏｓｉ８．略ｍ ｒＣＴｘＪ）を有する患者
はその血清中に、存在するにしても僅かの２６−ヒドロ
キシコレステロールしか百Ｍしないことが見出さｎた。
ＯＴＸは正常のコレステロール血清レベルを％像とする
が１組線中において異常に商いコレステロール蓄積を伴
なうものである。アテローム性動脈硬化症にしはしはＣ
ＴＸと関係がある。ａＴＸｓ省のミトコンドリアには０
１丁ステロイド２６−ヒドロキシラーゼが存在しないが
、このことは恐ら＜ ＣＴ Ｘ’Ｊ！１者においてはコ
レステロールから２６−ヒドロキシコレステロールへの
酸化反応が起らないことを証明する１拠となるであろう
。しかしながら、２６−ヒドロキシコレステロールの欠
如は、ＯＴＸ患者におけるコレステロール沈着量の増加
に直接関係すると思われる。２６−ヒドロキシコレステ
ロールは血清と組輪との間のコレステロールの分配に影
響を与えるものであると思われる。
が１組線中において異常に商いコレステロール蓄積を伴
なうものである。アテローム性動脈硬化症にしはしはＣ
ＴＸと関係がある。ａＴＸｓ省のミトコンドリアには０
１丁ステロイド２６−ヒドロキシラーゼが存在しないが
、このことは恐ら＜ ＣＴ Ｘ’Ｊ！１者においてはコ
レステロールから２６−ヒドロキシコレステロールへの
酸化反応が起らないことを証明する１拠となるであろう
。しかしながら、２６−ヒドロキシコレステロールの欠
如は、ＯＴＸ患者におけるコレステロール沈着量の増加
に直接関係すると思われる。２６−ヒドロキシコレステ
ロールは血清と組輪との間のコレステロールの分配に影
響を与えるものであると思われる。
ゼルーム（血清）２６−ヒドロキシコレステロールはア
イソトープ・ダイリューション・マス・スペクトロメト
リーによりｇｔできる。既知量（５μＶ）のデューテレ
ート化された２６−ヒドロキシコレステロールを生″＠
試料（すなわち血漿または血清２．５ｍ）に〃１えるっ
この試料に其後に慣用処理操作を行い、すなわち蛋白賀
除云、およびＭ機浴媒を使用するコレステロール、２６
−ヒドロキシコレステロールおよび池のステロールの抽
出操作を行う。次いで、孔隙径の調節されたガラスコラ
ムおよびクリコツニーズｏ （ｏｌｙｃｏｐｈａｓ・Ｇ
）を用いてフラクショネーションを行って２６−ヒドロ
キシコレステロールを単離する。トリメチルシリルエー
テルとしての当該溶出液（エルニー））をＧＬ（３−Ｍ
８装置に入れる。この装置は同時的イオンモニタリング
プログラムを使用して操作し、天然に豊富に存在する種
類の２６−ヒドロキシコレステロールト前記の一デュー
テレート化種との比の値を定量的に測定する。天然豊富
存在種とデューテレート化種とからなる混合比既知混合
物を用いてグラフ上に標準曲線を画いておく。
イソトープ・ダイリューション・マス・スペクトロメト
リーによりｇｔできる。既知量（５μＶ）のデューテレ
ート化された２６−ヒドロキシコレステロールを生″＠
試料（すなわち血漿または血清２．５ｍ）に〃１えるっ
この試料に其後に慣用処理操作を行い、すなわち蛋白賀
除云、およびＭ機浴媒を使用するコレステロール、２６
−ヒドロキシコレステロールおよび池のステロールの抽
出操作を行う。次いで、孔隙径の調節されたガラスコラ
ムおよびクリコツニーズｏ （ｏｌｙｃｏｐｈａｓ・Ｇ
）を用いてフラクショネーションを行って２６−ヒドロ
キシコレステロールを単離する。トリメチルシリルエー
テルとしての当該溶出液（エルニー））をＧＬ（３−Ｍ
８装置に入れる。この装置は同時的イオンモニタリング
プログラムを使用して操作し、天然に豊富に存在する種
類の２６−ヒドロキシコレステロールト前記の一デュー
テレート化種との比の値を定量的に測定する。天然豊富
存在種とデューテレート化種とからなる混合比既知混合
物を用いてグラフ上に標準曲線を画いておく。
この比が未知の前記試料のデーターｒ前記４！ｌ準曲線
と比較し、そして既知量・の前記試料に添加されたデュ
ーテレート化種の添加量を考慮に入れて計算することに
より、前記の天然２６−ヒドロキシコレステロールの正
確な量が算出できる。
と比較し、そして既知量・の前記試料に添加されたデュ
ーテレート化種の添加量を考慮に入れて計算することに
より、前記の天然２６−ヒドロキシコレステロールの正
確な量が算出できる。
第３表
〔μり／１００ ｓｍｇ（血清〕〕
〔正常） １ １２．５
２ １３．０３
５．８４
４．３５
７．７６
１’ ２．０（ｏ’ｒｘ） ｌ”
０．０２
０．６３ ０．
４５第３表に示されているように、１膚な人における血
清中の２６−ヒドロキシコレステロール濃度Ｆｉ、４．
３−１３．０ 、ａｒ／１６ｏ−であり、３人０ＣＴＸ
患者における血清中の２６−ヒドロキシコレステロール
濃度ｋ度Ｆｉｏ−０，６−ｆ／１００−であった、かよ
うに、この方法は＋ ｃ’ｒｘの検知（診断）のために
有用な方法であり、また、池のステロール障害および胆
汁酸代Ｓ障害の検知のためにも多分有用な方法であると
思われる。
２ １３．０３
５．８４
４．３５
７．７６
１’ ２．０（ｏ’ｒｘ） ｌ”
０．０２
０．６３ ０．
４５第３表に示されているように、１膚な人における血
清中の２６−ヒドロキシコレステロール濃度Ｆｉ、４．
３−１３．０ 、ａｒ／１６ｏ−であり、３人０ＣＴＸ
患者における血清中の２６−ヒドロキシコレステロール
濃度ｋ度Ｆｉｏ−０，６−ｆ／１００−であった、かよ
うに、この方法は＋ ｃ’ｒｘの検知（診断）のために
有用な方法であり、また、池のステロール障害および胆
汁酸代Ｓ障害の検知のためにも多分有用な方法であると
思われる。
２６−ヒドロキシコレステロールはクリプトゲニンから
製造することができる（ Ｗａｃｈｔｅｌ ｅｔａｌ、
Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、第２４β巻、第５２０７
貞（１９６Ｂ）および８ｃｈ＠ｅｒ ｅｔ ａｌ、＾ｍ
、 ｃｈｅｍ。
製造することができる（ Ｗａｃｈｔｅｌ ｅｔａｌ、
Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、第２４β巻、第５２０７
貞（１９６Ｂ）および８ｃｈ＠ｅｒ ｅｔ ａｌ、＾ｍ
、 ｃｈｅｍ。
ｓｏｃ 、第７８巻、第４フ３３．Ｍ、（１９５６）＠
照〕。
照〕。
クリプトゲニンは、公知方法を用いてベス（Ｂｅｔｈ）
の根および規程かのメキシコ・ジオショレア（Ｄｉｏｓ
ｃｈｏｒｅａ ）から得られる。また、クリプトゲニン
は、カリホルニア州、パロアルト在のンンテツクス・コ
ーポレーション社からも入手できる。
の根および規程かのメキシコ・ジオショレア（Ｄｉｏｓ
ｃｈｏｒｅａ ）から得られる。また、クリプトゲニン
は、カリホルニア州、パロアルト在のンンテツクス・コ
ーポレーション社からも入手できる。
２６１：Ｆロキシコレステロールｈ−一般ｔ−約５〜／
〜〜２５〜／初の範囲内の量にて１日１〜３回投与され
る。
〜〜２５〜／初の範囲内の量にて１日１〜３回投与され
る。
約１〜約９０亀量囁の２６−ヒドロキシコレステロール
を含有する医薬組成物Ｆ′ｉ、液体もしくは固体組成物
として、或いはたとえば静脈注射のような注射液として
投与することができ、この場合慣用の医薬用キャリヤが
使用される。
を含有する医薬組成物Ｆ′ｉ、液体もしくは固体組成物
として、或いはたとえば静脈注射のような注射液として
投与することができ、この場合慣用の医薬用キャリヤが
使用される。
好適な医薬製剤の例には錠剤、カプセル、Ｍ０液および
非軽口注射液があげられる。２６−ヒドロキシコレステ
ロールは周体であるから、たとえば乳糖のような慣用の
希釈剤、補形薬などを慣、用のカプセルおよび錠剤の製
造法において使用して錠剤およびカプセル組成物を製會
して、これを使用することができる。非経口注射液も使
用できるが、これは脂質ｃｌＪ溶性物質と共に慣用溶剤
を用いで製造することができる。或いは当該ステロール
の堰、ただし水性浴媒中に５Ｊ浴な塩１に調製すること
本できる。
非軽口注射液があげられる。２６−ヒドロキシコレステ
ロールは周体であるから、たとえば乳糖のような慣用の
希釈剤、補形薬などを慣、用のカプセルおよび錠剤の製
造法において使用して錠剤およびカプセル組成物を製會
して、これを使用することができる。非経口注射液も使
用できるが、これは脂質ｃｌＪ溶性物質と共に慣用溶剤
を用いで製造することができる。或いは当該ステロール
の堰、ただし水性浴媒中に５Ｊ浴な塩１に調製すること
本できる。
患者の２６−ヒドロキシコレステロールレベルの監視を
行う場合には、上記した定ｌアイソ）−プ・タイリュー
ジョン・マス・スベクトロメトリ−法を用いることがで
きる。上記したように、より日常型の簡単な免疫体分析
法の開発も期待される。
行う場合には、上記した定ｌアイソ）−プ・タイリュー
ジョン・マス・スベクトロメトリ−法を用いることがで
きる。上記したように、より日常型の簡単な免疫体分析
法の開発も期待される。
本発明は神々態様変化しうろことが、当業者には明らか
であろう。
であろう。
代理人件珊士今 村 元
Claims (3)
- （１） 脈管平滑筋細胞増殖を抑制するのに充分な治
療学的有効量にて存在する２６−ヒＦＣ１キシコレステ
ロールを活性成分として含有することｔ″脣黴する。脈
管平ａｙｉｈｍ鞄増殖抑制用医薬製剤。 - （２） 個体の血清中の２６−ヒドロキシコレステロ
ールのレベルを測定し、このレベルを血清中の２６−ヒ
ドロキシコレステロールの正゛帛レベル範囲と比較する
ことを特許とするＩｉＡ趣黄色履症の槍知方法。 - （３） アテローム性動脈硬化症の症状を仰−ｊまた
は＠証するに充分な８１１学的有効量にて存在する２６
−ヒドロキシコレステロールを活性成分として含有する
ことを％徴とする。アテローム性動脈硬化症の症状抑制
または軽減用医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/364,338 US4427668A (en) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | 26-Hydroxycholesterol and derivatives and analogs thereof in regulation of cholesterol accumulation in body tissue |
| US364338 | 1994-12-27 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1253697A Division JPH02117617A (ja) | 1982-04-01 | 1989-09-28 | アテローム性動脈硬化症の抑制または軽減用２６―ヒドロキシコレステロール製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58172317A true JPS58172317A (ja) | 1983-10-11 |
| JPH0319206B2 JPH0319206B2 (ja) | 1991-03-14 |
Family
ID=23434054
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57107488A Granted JPS58172317A (ja) | 1982-04-01 | 1982-06-22 | 平滑筋細胞増殖抑制および脳腱黄色腫症検知用２６−ヒドロキシコレステロ−ル製剤 |
| JP1253697A Granted JPH02117617A (ja) | 1982-04-01 | 1989-09-28 | アテローム性動脈硬化症の抑制または軽減用２６―ヒドロキシコレステロール製剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1253697A Granted JPH02117617A (ja) | 1982-04-01 | 1989-09-28 | アテローム性動脈硬化症の抑制または軽減用２６―ヒドロキシコレステロール製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427668A (ja) |
| JP (2) | JPS58172317A (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743597A (en) * | 1986-01-27 | 1988-05-10 | Javitt Norman B | Composition comprising an oxygenated cholesterol and use thereof for topical treatment of diseases |
| US4939134A (en) * | 1988-09-19 | 1990-07-03 | New York University | 26-aminocholesterol and derivatives and analogs thereof in the regulation of cholesterol accumulation in body tissue |
| WO1991015213A1 (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Side-chain hydroxylated cholesterol derivatives, agents for dissolution of cholesterol gallstones |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| US5274088A (en) * | 1992-07-02 | 1993-12-28 | New York University | Method for the preparation of (25r)-26-aminocholesterol |
| US5587368A (en) * | 1993-11-30 | 1996-12-24 | New York University | Administration of a 27-hydroxycholesterol or related compound or sterol-27-hydroxylase stimulant to prevent restenosis following vascular endothelial injury |
| US20040121992A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-06-24 | Javitt Norman B. | Therapeutic methods of reducing cholesterol accumulation |
| WO2005084208A2 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | New York University | A novel class of sterol ligands and their uses in regulation of cholesterol and gene expression |
| WO2006047022A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis |
| US8399441B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-03-19 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of lipid homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hypertriglycerides, fatty liver diseases, and atherosclerosis |
| US9034859B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-05-19 | Virginia Commonwealth University | Sulfated oxysterol and oxysterol sulfation by hydroxysterol sulfotransferase promote lipid homeostasis and liver proliferation |
| SI3086793T1 (sl) | 2013-12-24 | 2022-10-28 | Virginia Commonwealth University | Uporaba oksigeniranih holesterol sulfatov (OCS) za zdravljenje ledvične disfunkcije |
| JP2019524772A (ja) | 2016-08-02 | 2019-09-05 | ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ | ５−コレステン−３，２５−ジオール，３−サルフェート（２５ｈｃ３ｓ）又は薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の環状オリゴ糖を含む組成物 |
-
1982
- 1982-04-01 US US06/364,338 patent/US4427668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-22 JP JP57107488A patent/JPS58172317A/ja active Granted
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1253697A patent/JPH02117617A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0457647B2 (ja) | 1992-09-14 |
| US4427668A (en) | 1984-01-24 |
| JPH02117617A (ja) | 1990-05-02 |
| JPH0319206B2 (ja) | 1991-03-14 |
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