JPS58170715A - インタ−フエロンの誘起剤 - Google Patents
インタ−フエロンの誘起剤Info
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- JPS58170715A JPS58170715A JP58007187A JP718783A JPS58170715A JP S58170715 A JPS58170715 A JP S58170715A JP 58007187 A JP58007187 A JP 58007187A JP 718783 A JP718783 A JP 718783A JP S58170715 A JPS58170715 A JP S58170715A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
こＯ尭−はインター７８−ン鱒趨方論羞びに医学及び獣
医外科学Ｋｓ？けるその応用、畳に−くつかの病気（ウ
ィルス感染勢）の予防及び治療、並びにインターフェロ
ンの製造に関する。
医外科学Ｋｓ？けるその応用、畳に−くつかの病気（ウ
ィルス感染勢）の予防及び治療、並びにインターフェロ
ンの製造に関する。
現在、次のものを用いるインターフェロン誘起方法が知
られている。ウィルス、腸内細菌の７ツイコリビド（ｆ
ｌｙｃｏｌｌｐｉｄ ）及び他の細菌性５工／トドキシ
ン、二本鎖７アージ訳ム（大腸菌のファージｆ２の二本
鎖ＲＮＡ 、スタトロン（ｓｔａ’ｔｏｌｏｍ ））
、合成二本鎖ポリリがヌクレオチド（／すＩ：Ｃ，ポリ
Ｇ：Ｃ，デリム：Ｕ勢）、いくつかのＩリアニオン（ピ
ラン、Ｉリアクリル駿、Ｉリメタクリル酸、４リアセタ
ールカル−ン酸等）及びいくつかの合成低分子物質：塩
酸チロロン（ｔｔｌｏｒｅｌ・）及び他のフルオレン生
童愉；陽イオン性染喜（トルイジンブルー、トリ／ダツ
ラピン（ｔｒｙｐａｆｌａｖｉｎｊ ） 、アクリジン
オレンジ、メ／譬りリンジヒドロクロリド、アクラニル
ジヒドロクロリド等）ｉＮ、Ｎ−ゾオクタデシルーｙ、
Ｎ′−ビス（２−と・ドロキシエチル）−ｆｒｓノ譬ン
ジアーミン（ＣＰ −２０，９６・１）：４／”ｌ−ゾ
メチルア建ノデロビルアミノ−１，３−ジメチルーＩＨ
−ピラゾ０−［３，４−ｂ］キノリン−ジヒドロクロリ
ド（ＢＬ −２０８０３）、その７−メチル誘導体（Ｂ
Ｌ−３８４９ム）及び他ノＬ”ラゾロ（３，４−ｂ）キ
ノリン；ビス−ピペリジニルアセチルベンゾフランヒド
ロクロリド（ＭＡ−５６）：Ｓ、２−ア建ノエチルイソ
チオウロニウムａｂｄ関連化合物；２−ア建ノー５−プ
ロモー６−メチル・４−ピリきシノール（Ｕ−，２５，
１ｓ６ ）及び他の関連化合物；３・１５．７−シメ
チルー４−オキソ−２−ヒドロキシ−６，８−デカジェ
ニル／−グルタルイ建ド（９−メチルストレグトイミド
ン）及び他の一連物質（参考文献１〜７参照）。
られている。ウィルス、腸内細菌の７ツイコリビド（ｆ
ｌｙｃｏｌｌｐｉｄ ）及び他の細菌性５工／トドキシ
ン、二本鎖７アージ訳ム（大腸菌のファージｆ２の二本
鎖ＲＮＡ 、スタトロン（ｓｔａ’ｔｏｌｏｍ ））
、合成二本鎖ポリリがヌクレオチド（／すＩ：Ｃ，ポリ
Ｇ：Ｃ，デリム：Ｕ勢）、いくつかのＩリアニオン（ピ
ラン、Ｉリアクリル駿、Ｉリメタクリル酸、４リアセタ
ールカル−ン酸等）及びいくつかの合成低分子物質：塩
酸チロロン（ｔｔｌｏｒｅｌ・）及び他のフルオレン生
童愉；陽イオン性染喜（トルイジンブルー、トリ／ダツ
ラピン（ｔｒｙｐａｆｌａｖｉｎｊ ） 、アクリジン
オレンジ、メ／譬りリンジヒドロクロリド、アクラニル
ジヒドロクロリド等）ｉＮ、Ｎ−ゾオクタデシルーｙ、
Ｎ′−ビス（２−と・ドロキシエチル）−ｆｒｓノ譬ン
ジアーミン（ＣＰ −２０，９６・１）：４／”ｌ−ゾ
メチルア建ノデロビルアミノ−１，３−ジメチルーＩＨ
−ピラゾ０−［３，４−ｂ］キノリン−ジヒドロクロリ
ド（ＢＬ −２０８０３）、その７−メチル誘導体（Ｂ
Ｌ−３８４９ム）及び他ノＬ”ラゾロ（３，４−ｂ）キ
ノリン；ビス−ピペリジニルアセチルベンゾフランヒド
ロクロリド（ＭＡ−５６）：Ｓ、２−ア建ノエチルイソ
チオウロニウムａｂｄ関連化合物；２−ア建ノー５−プ
ロモー６−メチル・４−ピリきシノール（Ｕ−，２５，
１ｓ６ ）及び他の関連化合物；３・１５．７−シメ
チルー４−オキソ−２−ヒドロキシ−６，８−デカジェ
ニル／−グルタルイ建ド（９−メチルストレグトイミド
ン）及び他の一連物質（参考文献１〜７参照）。
インターフェロン誘起剤には次の用造があることがよく
知られている。（ａ）外見性インターフェロンの製造手
段（センダイウィルス及び二。
知られている。（ａ）外見性インターフェロンの製造手
段（センダイウィルス及び二。
−キャッスル病ウィルス）−外見性インターフェロンは
タンノ母り質性の物質であって、ウィルス感染性疾病及
びいくつかの膿瘍性疾病の予防及び治療技術として用い
られる（参考文献ｌ。
タンノ母り質性の物質であって、ウィルス感染性疾病及
びいくつかの膿瘍性疾病の予防及び治療技術として用い
られる（参考文献ｌ。
３．６．８参照） ＠ （ｂ）抗ウイルス手段：大腸菌
のファージｆ２の二本鎖ＲＮＡ 、ポリＧ：Ｃ，プシ４
−ル（鱒油から単離され九ポリフェノール）、及びその
他（参考文献１．２，４．５参照）。
のファージｆ２の二本鎖ＲＮＡ 、ポリＧ：Ｃ，プシ４
−ル（鱒油から単離され九ポリフェノール）、及びその
他（参考文献１．２，４．５参照）。
既知のインターフェロン誘起蝋天然物質及び合成型物の
両方）のうち、大腸菌のファージｆ２の二本鎖麗ム（参
考文献１．２，４．５参照）及びゴシポー減参考文献２
，４．５参照）だけが臨床的に用いられている。
両方）のうち、大腸菌のファージｆ２の二本鎖麗ム（参
考文献１．２，４．５参照）及びゴシポー減参考文献２
，４．５参照）だけが臨床的に用いられている。
これらは両方ともヘル（スウイルスによって引き起こさ
れるウィルス感染疾病において局所的（軟膏及び他の局
所的影線）にのみ用いられている。
れるウィルス感染疾病において局所的（軟膏及び他の局
所的影線）にのみ用いられている。
デ四ノ中ンジアミンが鼻ウィルス性疾患に局所的に用い
られ九場合には有効であるという、？ランティアを用い
九限られ九研究の証拠があるが、いくつかの金成−リリ
？ヌクレオチド（＄すＩ：ＣＳ／すＧ：Ｃ，＃リム：Ｕ
）の局所的適用、主としてヘルペス角紬膜炎におけるそ
の効果に□ ついては、議論のあるデータが得られている（参考文献
９〜１１．２，４．６参照）、１１者、４１に／す■：
Ｃは内的に毒性であることがわかっ九、実験的（生体内
）Ｋ高い活性を有する低分子インターフェロン誘起剤で
ある塩酸チロロンもまた毒性を有し、臨床的適用には適
さないことがわ□が、りた（参考文献１〜６参照）、ウ
ィルス感染予防として不活性化したウィルスを誘起剤と
して用いることは展望を欠く、なぜなら、インターフェ
ロンの製造を鱒超する九めには、多数のウィルスを投与
することが必要であ勢、これは無、害からほど遠いから
である。生１１えワクチンウィルス株を適用することも
、多くの不利益を秘めている。すなわち、抗ウィルス涌
、性時間が短い９、抗原性の異なる感染ウィルス株Ｏ全
系列をしばしば導入しなければならない、感染剤に対す
るウィルスの抵抗性が低下することがある１、抗体が産
生されて好壇しくない影響を与えることである（参考文
献６参照）、フィルス感染における非特異的抵抗性を誘
起する基本的なアプローチを用いるという黴債を大幅に
増大させる、内部的適用の丸めの効果的な内発性インタ
ーフェロン誘起剤が現在のとζろ存在しない仁とが明ら
かになってＩ九、これ壕では、外見性インターフェロン
の生産誘起剤として、わずか２種のウィルス、すなわち
センダイウィルスと二、−キャッスルウィルスが用いら
れてきえ、しかし、合成誘起剤を用いることは、あるチ
ャンス、特に感染性誘起剤ウィルスを排除していくつか
の工業的操作を減少させるチャンスを与える。
られ九場合には有効であるという、？ランティアを用い
九限られ九研究の証拠があるが、いくつかの金成−リリ
？ヌクレオチド（＄すＩ：ＣＳ／すＧ：Ｃ，＃リム：Ｕ
）の局所的適用、主としてヘルペス角紬膜炎におけるそ
の効果に□ ついては、議論のあるデータが得られている（参考文献
９〜１１．２，４．６参照）、１１者、４１に／す■：
Ｃは内的に毒性であることがわかっ九、実験的（生体内
）Ｋ高い活性を有する低分子インターフェロン誘起剤で
ある塩酸チロロンもまた毒性を有し、臨床的適用には適
さないことがわ□が、りた（参考文献１〜６参照）、ウ
ィルス感染予防として不活性化したウィルスを誘起剤と
して用いることは展望を欠く、なぜなら、インターフェ
ロンの製造を鱒超する九めには、多数のウィルスを投与
することが必要であ勢、これは無、害からほど遠いから
である。生１１えワクチンウィルス株を適用することも
、多くの不利益を秘めている。すなわち、抗ウィルス涌
、性時間が短い９、抗原性の異なる感染ウィルス株Ｏ全
系列をしばしば導入しなければならない、感染剤に対す
るウィルスの抵抗性が低下することがある１、抗体が産
生されて好壇しくない影響を与えることである（参考文
献６参照）、フィルス感染における非特異的抵抗性を誘
起する基本的なアプローチを用いるという黴債を大幅に
増大させる、内部的適用の丸めの効果的な内発性インタ
ーフェロン誘起剤が現在のとζろ存在しない仁とが明ら
かになってＩ九、これ壕では、外見性インターフェロン
の生産誘起剤として、わずか２種のウィルス、すなわち
センダイウィルスと二、−キャッスルウィルスが用いら
れてきえ、しかし、合成誘起剤を用いることは、あるチ
ャンス、特に感染性誘起剤ウィルスを排除していくつか
の工業的操作を減少させるチャンスを与える。
この発明の目的は、生体及び生体外で培養され九細胞に
おける高いタイターのインターフェロン産生を保証する
、インターフェロンの誘起剤を提供することである。
おける高いタイターのインターフェロン産生を保証する
、インターフェロンの誘起剤を提供することである。
この問題は、次の化合物を適用することによって解決さ
れる。
れる。
Ｈ２
２，６−ビス（ジエ！ノールア建））−４，８−ジピペ
リジノビツ建ド〔４，４−纏〕−ビリ々ジ／（ジビリダ
モール） このジピリメモール化合物は知られておｐ。
リジノビツ建ド〔４，４−纏〕−ビリ々ジ／（ジビリダ
モール） このジピリメモール化合物は知られておｐ。
医薬、すなわち冠動脈拡張剤及び抗疑集鋼（ａｌｔｌａ
ＢＦ’６ｇａｌｌ ）として用いられてい九が、いくつ
かのウィルスが含むＤＮＡ及びｙｈに対する、生体外（
細胞培養）試験における抗ウイルス効果が見い出され九
。
ＢＦ’６ｇａｌｌ ）として用いられてい九が、いくつ
かのウィルスが含むＤＮＡ及びｙｈに対する、生体外（
細胞培養）試験における抗ウイルス効果が見い出され九
。
ゾビリダモールのインターフ・エロン誘起活性が、ヒト
及びマウスのリン・譬球細膓培養（移植された株細胞）
及び非リン・中球細胞（−次ｉ養、株細胞及び菌株）に
おいて生体外で、並びにホ、ワイドマウス及びヒトにお
いて生体外で確かめられた。
及びマウスのリン・譬球細膓培養（移植された株細胞）
及び非リン・中球細胞（−次ｉ養、株細胞及び菌株）に
おいて生体外で、並びにホ、ワイドマウス及びヒトにお
いて生体外で確かめられた。
ジビリダモールのインターフェロン誘起活性を生体外で
決定する丸めに、主として２つの方法が採用されている
。即ち、リンパ様＃１１ＩＩＩ！懸濁培養−Ｌａａｋｖ
ｉｒｅ十ｍ１．に基づいて製造された移植され九マウス
の腹膜白血球（培地１９９プラス１０嘩の不活性のこう
しの血清からなる培地１ｍｌ中細＠数２．５ Ｘ １０
’）−にオイテ、ｍｍ。
決定する丸めに、主として２つの方法が採用されている
。即ち、リンパ様＃１１ＩＩＩ！懸濁培養−Ｌａａｋｖ
ｉｒｅ十ｍ１．に基づいて製造された移植され九マウス
の腹膜白血球（培地１９９プラス１０嘩の不活性のこう
しの血清からなる培地１ｍｌ中細＠数２．５ Ｘ １０
’）−にオイテ、ｍｍ。
調造後直ちにジピリ〆モールが加えられ、単層１胞培１
１（Ｌ−細胞、マウスの受精纏維芽細胞、ヒトの倍数受
精肺動脈纏艙芽細胞）において３７℃で２０時間の細胞
培養の後、インターフェロン滴定サンプルが採取される
。インターフェロンの滴定量が同時に測定され、抗ウイ
ルス性条件が決定される。他の方法では、細胞（好壕し
くは長時間−９６時間培養されえもの）が（培地１９９
グラスｌ０ｆｉの不活性なζうしの血清において）３７
℃で４時間、ジピリ〆モールで処理され、次いで２回洗
浄し、新しい培ｊ１！（培地１９９プラス２−の不活性
なこうじの血清）−ジピリダモールを含む−が３７℃で
２４時間培養される。その細胞毒を頴黴鏡で特定し大後
の培地がインターフェロンの滴定の九めＫｌｌ収され、
細胞がＲａｎｋの食塩水で洗浄され、京痕性口内炎の１
００ＴＣＩＤ、。ウィルス（インディアナ株）が接種さ
れ、細胞刺通効果および感染ウィルスの収量（それに基
づいて抗ウイルス性の状態が決定される）が求められる
。
１（Ｌ−細胞、マウスの受精纏維芽細胞、ヒトの倍数受
精肺動脈纏艙芽細胞）において３７℃で２０時間の細胞
培養の後、インターフェロン滴定サンプルが採取される
。インターフェロンの滴定量が同時に測定され、抗ウイ
ルス性条件が決定される。他の方法では、細胞（好壕し
くは長時間−９６時間培養されえもの）が（培地１９９
グラスｌ０ｆｉの不活性なζうしの血清において）３７
℃で４時間、ジピリ〆モールで処理され、次いで２回洗
浄し、新しい培ｊ１！（培地１９９プラス２−の不活性
なこうじの血清）−ジピリダモールを含む−が３７℃で
２４時間培養される。その細胞毒を頴黴鏡で特定し大後
の培地がインターフェロンの滴定の九めＫｌｌ収され、
細胞がＲａｎｋの食塩水で洗浄され、京痕性口内炎の１
００ＴＣＩＤ、。ウィルス（インディアナ株）が接種さ
れ、細胞刺通効果および感染ウィルスの収量（それに基
づいて抗ウイルス性の状態が決定される）が求められる
。
生体内でのインターフ、ロンｌｌ赳活性の決定のために
は、２０〜２５Ｉのメスのホワイトマウスに対し、異な
る経路、即ち静脈から、腹膜から、又は経口投与によ）
ジビリメ篭−ル化會物が１同筒される。インターフェロ
ン滴定量を測定する丸めの血清サンプルが６時間、１２
時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間俵
に採取される（最小８１１の動物の回収血清サングル）
。ジピリ〆モールが施されない動物について比較テスト
が行なわれる０種々の投与方法について鋭敏な化合物毒
性（ＬＤ５゜）力！願に決定される。
は、２０〜２５Ｉのメスのホワイトマウスに対し、異な
る経路、即ち静脈から、腹膜から、又は経口投与によ）
ジビリメ篭−ル化會物が１同筒される。インターフェロ
ン滴定量を測定する丸めの血清サンプルが６時間、１２
時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間俵
に採取される（最小８１１の動物の回収血清サングル）
。ジピリ〆モールが施されない動物について比較テスト
が行なわれる０種々の投与方法について鋭敏な化合物毒
性（ＬＤ５゜）力！願に決定される。
（ゾピリダモール投与直前の）ヒトニツイテ血清におけ
るインターフェロン滴定量が順に決定される。（！ａ々
に）インターフェロンの滴定量を決定す“るために、１
００■のジビリダモールの１回の投与後、２４時間およ
び４Ｂ時間後に血清サンプルが採取される。
るインターフェロン滴定量が順に決定される。（！ａ々
に）インターフェロンの滴定量を決定す“るために、１
００■のジビリダモールの１回の投与後、２４時間およ
び４Ｂ時間後に血清サンプルが採取される。
インターフェロンの滴定量は次のようにして決定される
。即ち、Ｌ−細胞又はヒトの受精倍数繍維芽細胞におけ
る、指示ウィルスによる水痘性口内炎ウィルス（インデ
ィアナ株）のプラーク阻止方法、および（ヒトの受精倍
数ｌＩ雑芽細胞を用いる）同じウィルスの細胞刺通的効
果阻止方法である。それは、マウス又はヒトのインター
フェロンの参照標本を比較することによ多ＩＵ、ＡＩ！
で表わされる。
。即ち、Ｌ−細胞又はヒトの受精倍数繍維芽細胞におけ
る、指示ウィルスによる水痘性口内炎ウィルス（インデ
ィアナ株）のプラーク阻止方法、および（ヒトの受精倍
数ｌＩ雑芽細胞を用いる）同じウィルスの細胞刺通的効
果阻止方法である。それは、マウス又はヒトのインター
フェロンの参照標本を比較することによ多ＩＵ、ＡＩ！
で表わされる。
ジピリダモールによシ誘起されたインターフェロンの同
定は一連のテストにニジなされる。
定は一連のテストにニジなされる。
即ち、生体内効果の欠除の丸めの接触サンプル、抗ウイ
ルス性欠除テスト、種決定の丸めのデス）、ｐＨ２，０
における耐性テスト、耐熱性テスト（５６℃、６５℃お
よび７５℃で３０〜６０分）、すが核酸酵素、デスオキ
シリが核酸−素に対するトリグシン感度、抗インターフ
ェロン血清、試験され九インターフェロンの１，２およ
び４ＩＵおよび参照標本を用いたインターフェロンの中
和テストである。
ルス性欠除テスト、種決定の丸めのデス）、ｐＨ２，０
における耐性テスト、耐熱性テスト（５６℃、６５℃お
よび７５℃で３０〜６０分）、すが核酸酵素、デスオキ
シリが核酸−素に対するトリグシン感度、抗インターフ
ェロン血清、試験され九インターフェロンの１，２およ
び４ＩＵおよび参照標本を用いたインターフェロンの中
和テストである。
生体内でのインターフェロン誘起剤としてのジピリダモ
ールの抗ウイルス効果は、８・ｍ１ｌｋｌウイルス、単
純庖疹Ｉｌｌのウィルスおよび’ｆ１ｗ・ウイルスムを
用−いたホワイト！ウス（１０〜１２＆）Ｋおける感染
実験によプ証明された。最初の２つの感染モデル（８・
ｍ１１に１、単純庖疹ＷＩｉ＊ ）においては、１０Ｌ
Ｄ５ｏウイルスが投与されえ。
ールの抗ウイルス効果は、８・ｍ１ｌｋｌウイルス、単
純庖疹Ｉｌｌのウィルスおよび’ｆ１ｗ・ウイルスムを
用−いたホワイト！ウス（１０〜１２＆）Ｋおける感染
実験によプ証明された。最初の２つの感染モデル（８・
ｍ１１に１、単純庖疹ＷＩｉ＊ ）においては、１０Ｌ
Ｄ５ｏウイルスが投与されえ。
ジピリダモールは１回腹膜注射によ如又紘鰻口投与によ
り（ウィルスの接種後２４時間前、２４時間又は７２時
間後に投与された。累積致死パーセントが比較試料（偽
薬）と比較して追跡され九（α−ウィルス性又はヘルペ
ス性脳炎）。
り（ウィルスの接種後２４時間前、２４時間又は７２時
間後に投与された。累積致死パーセントが比較試料（偽
薬）と比較して追跡され九（α−ウィルス性又はヘルペ
ス性脳炎）。
ゾビリダモールは、す／パ様細胞において明白なインタ
ーフェロン誘起活性を示し友。マウスの腹膜白血球にお
いては、最適インターフェロン誘起濃１ｌｌ−（１００
μｍ）の効果の下で誘起され九インターフェロン滴定量
は２！５６ＩＵ／ｍｌ！を越え九。
ーフェロン誘起活性を示し友。マウスの腹膜白血球にお
いては、最適インターフェロン誘起濃１ｌｌ−（１００
μｍ）の効果の下で誘起され九インターフェロン滴定量
は２！５６ＩＵ／ｍｌ！を越え九。
ジピリ〆モールはｔ九、非リンノ一様のヒト又はマウス
の細胞培養（ヒトの受精倍数纏維芽細胞、マウスの受精
纏維芽細胞、Ｌ−細胞）においてもインターフェロンを
誘起し、Ｌ−細胞において誘起され要部定量は１２８１
Ｕ／−を越ええ、この化合物の生体内でのインターフェ
ロン誘起活性についての要約データは表−１に示されて
おり、それ社、最小インターフェロン誘起濃ＩＩ（組ｎ
ＩＮＦ−ＩＣ） 、最適インターフェロン誘起濃度（
ＯＰ＋ＩＮＦ−ＩＣ）、およびＯｐ＋ＩＮＦ−ＩＣによ
シ誘導され九最大インターフェロン滴定量からなるヒト
の定性的パラメゴ−に基づいている。このノピリダモー
ルの満足すべき感度には顕著なものがある。即ち、最大
耐細胞一度と４ｍ１ＮＦ−ＩＣとの比はマウスの腹膜白
血球について１００を越え、Ｌ−細胞では３・０を越え
、ヒトの倍数線維芽細胞では３０を越えている。
の細胞培養（ヒトの受精倍数纏維芽細胞、マウスの受精
纏維芽細胞、Ｌ−細胞）においてもインターフェロンを
誘起し、Ｌ−細胞において誘起され要部定量は１２８１
Ｕ／−を越ええ、この化合物の生体内でのインターフェ
ロン誘起活性についての要約データは表−１に示されて
おり、それ社、最小インターフェロン誘起濃ＩＩ（組ｎ
ＩＮＦ−ＩＣ） 、最適インターフェロン誘起濃度（
ＯＰ＋ＩＮＦ−ＩＣ）、およびＯｐ＋ＩＮＦ−ＩＣによ
シ誘導され九最大インターフェロン滴定量からなるヒト
の定性的パラメゴ−に基づいている。このノピリダモー
ルの満足すべき感度には顕著なものがある。即ち、最大
耐細胞一度と４ｍ１ＮＦ−ＩＣとの比はマウスの腹膜白
血球について１００を越え、Ｌ−細胞では３・０を越え
、ヒトの倍数線維芽細胞では３０を越えている。
ジピリダモールは生体内で極めて明らかなインク、−フ
ェロン誘起活性を示し丸、白マタスにおいて、この化合
物はｔ １２−１０Ｖ′Ｉ？０＠ｆｉの単一経口投与で
特に有効である。血清インターフェロンの高しペ＃（１
２８−２５６ＩＵ／ｓｊ）が１２時間で得られる。最大
滴定は２４−４８時間で４０９６−８１９２１Ｕ〜得ら
れる。インターフェロン量の減少が７２時間後に観察さ
れ九こととは無関係に血中の高インターフェロンレベル
が、１２０時間で得られる。また上記化合物は腹膜内、
投与および静脈内投与でインターフ。
ェロン誘起活性を示し丸、白マタスにおいて、この化合
物はｔ １２−１０Ｖ′Ｉ？０＠ｆｉの単一経口投与で
特に有効である。血清インターフェロンの高しペ＃（１
２８−２５６ＩＵ／ｓｊ）が１２時間で得られる。最大
滴定は２４−４８時間で４０９６−８１９２１Ｕ〜得ら
れる。インターフェロン量の減少が７２時間後に観察さ
れ九こととは無関係に血中の高インターフェロンレベル
が、１２０時間で得られる。また上記化合物は腹膜内、
投与および静脈内投与でインターフ。
ロンを誘起する。これらの場合、有効ドース量ｔｉ−ｔ
ｔＬツレ０．１−１６．７ ｉｉｐ／に９、ｋＬＵＱ、
＠Ｌ−５０ｙｗ／＃であるが、得られる最大滴定量は比
較的低（，１６，７および０，１９／に９の最適ドース
の場合、それぞれ２５６および１２８ＩＵ／−である、
ジピリダモールのインターフェロン誘起能力は充分な選
別によって高まる。経口投与の場合、上記化合物の単−
ＬＤ５ｏは２１５０〜／ユ、即ち選別指数で２１．５−
６８９の範囲である。静脈内投与の場合、単−ＬＤ５ｏ
は１５０ダ／ゆ、即ち選別指数で１５００以下である０
人間に経口で一回１０■（ｌ−２ダ／ユ）投与されたジ
ピリダモール紘投与対象−〇８０−に明らかなインター
フェロン産生を示す・血中インターフェロンの平均滴定
量の２００倍増が最初のレベルに比較して２４−４８時
間で配置され九。即ち５．２±１．７ＩＵ／−初期レベ
ルから１０６９．０±４７９．７ Ｉ Ｕ／１１７まで
増大した・ジピリメモール投与後に細胞培養中に誘起さ
れそして血清中に含有されたインターフェロンは物思化
学および生物学テストと、ＩＦＮ−α、 ｌ１ＦＮ−β
のような抗インターフェロン血清（グロブリン）Ｋよる
中和の免疫学テストによって同定される。インターフェ
ロン誘起物に相轟する一回の投与によって、ジビリダモ
ールは生体内ウィルス感染に対する明らかな抗ウィルス
活性を示し九〇 ’ｆｌｕ・ウイルスム、８・ｍ１ｌ
ｋｌウイルス、単純庖疹Ｉｌｌのウィルスの試験動物（
ホワイトマウス）におけるウィルス感染の実験において
、ジビリダモールが経口又は腹膜内的にウィルス接種の
２４時間前、又は２４時閲又Ｆ１７２時間後に一回投与
され九場合、明らかな保−効果か見られ九、ゾピリメモ
ール祉看末状、粒状、水溶液、又はエマルジョン又はナ
スベンジ、ンＯ形で投与されてもよい０本発明のインタ
ーフェロンの誘起方法による利点は以下Ｏ過シである。
ｔＬツレ０．１−１６．７ ｉｉｐ／に９、ｋＬＵＱ、
＠Ｌ−５０ｙｗ／＃であるが、得られる最大滴定量は比
較的低（，１６，７および０，１９／に９の最適ドース
の場合、それぞれ２５６および１２８ＩＵ／−である、
ジピリダモールのインターフェロン誘起能力は充分な選
別によって高まる。経口投与の場合、上記化合物の単−
ＬＤ５ｏは２１５０〜／ユ、即ち選別指数で２１．５−
６８９の範囲である。静脈内投与の場合、単−ＬＤ５ｏ
は１５０ダ／ゆ、即ち選別指数で１５００以下である０
人間に経口で一回１０■（ｌ−２ダ／ユ）投与されたジ
ピリダモール紘投与対象−〇８０−に明らかなインター
フェロン産生を示す・血中インターフェロンの平均滴定
量の２００倍増が最初のレベルに比較して２４−４８時
間で配置され九。即ち５．２±１．７ＩＵ／−初期レベ
ルから１０６９．０±４７９．７ Ｉ Ｕ／１１７まで
増大した・ジピリメモール投与後に細胞培養中に誘起さ
れそして血清中に含有されたインターフェロンは物思化
学および生物学テストと、ＩＦＮ−α、 ｌ１ＦＮ−β
のような抗インターフェロン血清（グロブリン）Ｋよる
中和の免疫学テストによって同定される。インターフェ
ロン誘起物に相轟する一回の投与によって、ジビリダモ
ールは生体内ウィルス感染に対する明らかな抗ウィルス
活性を示し九〇 ’ｆｌｕ・ウイルスム、８・ｍ１ｌ
ｋｌウイルス、単純庖疹Ｉｌｌのウィルスの試験動物（
ホワイトマウス）におけるウィルス感染の実験において
、ジビリダモールが経口又は腹膜内的にウィルス接種の
２４時間前、又は２４時閲又Ｆ１７２時間後に一回投与
され九場合、明らかな保−効果か見られ九、ゾピリメモ
ール祉看末状、粒状、水溶液、又はエマルジョン又はナ
スベンジ、ンＯ形で投与されてもよい０本発明のインタ
ーフェロンの誘起方法による利点は以下Ｏ過シである。
生体内に高インターフェロン滴定量が誘起される。
最高のインターフェロン滴定量が経口投与で得られる。
極めて低い誘起毒性、インター７、ロン誘起効果の比験
的高い選別性が得られる。
的高い選別性が得られる。
誘起剤の投与後、９６時間後においてもム清中に連続し
た高インター７エロンレベルが維持される。
た高インター７エロンレベルが維持される。
リンパ様細胞および非リン・譬様細胞の培養で生体外の
明白なインターフェロン誘起を生じた。
明白なインターフェロン誘起を生じた。
上記特性から明らかのように、ジピリダモール線公知の
低分子量インターフェロン誘起剤よプもすぐれている。
低分子量インターフェロン誘起剤よプもすぐれている。
以下に本発明の実施例を述べる。表−１は種種のタイプ
の＃ｌＩＩ培養中におけるジピリダモールのインターフ
ェロン誘起活性についてのデータを示す・生体外で接種
されたマウスの腹膜白血球において、最大インターフェ
ロン滴定量はい・論・ｍ＠ｌ曹ｙ＠ｒ Ｌ−細胞培養に
おいて、３０ｔｓｎＩＩＩ度のジビリ〆モールは１２８
ＩＵ／−を越えて誘起し、この値社４すＩ：Ｃ（１０μ
９／−）のインターフェロン産生を充分に越えている。
の＃ｌＩＩ培養中におけるジピリダモールのインターフ
ェロン誘起活性についてのデータを示す・生体外で接種
されたマウスの腹膜白血球において、最大インターフェ
ロン滴定量はい・論・ｍ＠ｌ曹ｙ＠ｒ Ｌ−細胞培養に
おいて、３０ｔｓｎＩＩＩ度のジビリ〆モールは１２８
ＩＵ／−を越えて誘起し、この値社４すＩ：Ｃ（１０μ
９／−）のインターフェロン産生を充分に越えている。
表 １
（細胞培養中におけるジピリ〆モールのインターフェロ
ン誘起活性） 表 ２ （ジビリダモール静脈内接種後のホワイトマウス内の血
清インターフェロンレベル） 表２および第１．２図はノピリダモールインターフェロ
ン誘起活性をホワイトマウスに対する投与の方法を種々
変えた場合の効果を示している。すなわち、表２では静
脈内投与でお伽、第１図は腹膜内投与であり、第２図は
経口投与である。静脈内投与における０、 １ ｍｌ／
に＃の投与では最大力価が比較的遅く（４８時間後（１
２８ＩＵ／Ｍ））＊われた。これより多い投与では最大
インターフェロンレベルが１２〜２４１１１１１１１”
得られた・ １６．７略勺の腹膜内投与ではゾピリ〆モールによＪ）
ＩＩ種後後２４〜４８時間血筐中に２５６Ｉ Ｕ／Ｍの
インターフェロンレベルのビータが誘起された。この顕
著な濃ｔＦｉ１２０時間後にも認められた。より小さい
投４量（たとえば０．１塾勺穆度）では活性はよ〉低い
ものであったが、良好と云えるものであった（第１図参
照）・経口投与においてジピリダモールは最大のインタ
ーフェロン誘起活性を示した（１１２図参照）。
ン誘起活性） 表 ２ （ジビリダモール静脈内接種後のホワイトマウス内の血
清インターフェロンレベル） 表２および第１．２図はノピリダモールインターフェロ
ン誘起活性をホワイトマウスに対する投与の方法を種々
変えた場合の効果を示している。すなわち、表２では静
脈内投与でお伽、第１図は腹膜内投与であり、第２図は
経口投与である。静脈内投与における０、 １ ｍｌ／
に＃の投与では最大力価が比較的遅く（４８時間後（１
２８ＩＵ／Ｍ））＊われた。これより多い投与では最大
インターフェロンレベルが１２〜２４１１１１１１１”
得られた・ １６．７略勺の腹膜内投与ではゾピリ〆モールによＪ）
ＩＩ種後後２４〜４８時間血筐中に２５６Ｉ Ｕ／Ｍの
インターフェロンレベルのビータが誘起された。この顕
著な濃ｔＦｉ１２０時間後にも認められた。より小さい
投４量（たとえば０．１塾勺穆度）では活性はよ〉低い
ものであったが、良好と云えるものであった（第１図参
照）・経口投与においてジピリダモールは最大のインタ
ーフェロン誘起活性を示した（１１２図参照）。
すなわち、６．０２〜１００ Ｗ、ｓ勺の１回の投与に
より１２時間後に早くも血清中に１２８〜２５６ＩＵ／
Ｍのインターフェロンレベルが認められた。
より１２時間後に早くも血清中に１２８〜２５６ＩＵ／
Ｍのインターフェロンレベルが認められた。
１２．５ｍ又は２５ｖｖｋｇの投与においてＶｉ４８時
間俵に４０９６〜８１９２ Ｉ Ｕ／ｉｕのインターフ
ェロンレベルのピーク値が認められた。このインターフ
ェロン価Ｆｉ１２０時間後においても対照（偽薬）の場
合より高い値を維持した（ｊ１２図参ｊｌｌｌ）。
間俵に４０９６〜８１９２ Ｉ Ｕ／ｉｕのインターフ
ェロンレベルのピーク値が認められた。このインターフ
ェロン価Ｆｉ１２０時間後においても対照（偽薬）の場
合より高い値を維持した（ｊ１２図参ｊｌｌｌ）。
表３Ｆｉ健康なヒトにおけるジピリダモールのインター
フェロン誘起活性を示したものである。
フェロン誘起活性を示したものである。
すなわち、年令３０〜５５才の２０人の男女に１００■
の経口投与を１回おこなったところ、８０−の人が２４
時間後、および４８時間後において、血清インターフェ
ロンレベルの顕著な上昇を示し九〇 表 ３ （陽性反応を示したヒトにおける血清インターフェロン
価の平均値） ！！４ 、 ｓは試験管内および生体内でゾピ１Ｊ〆モ
ールの効果により誘起されたインターフ、ロンの特性を
示すものである。
の経口投与を１回おこなったところ、８０−の人が２４
時間後、および４８時間後において、血清インターフェ
ロンレベルの顕著な上昇を示し九〇 表 ３ （陽性反応を示したヒトにおける血清インターフェロン
価の平均値） ！！４ 、 ｓは試験管内および生体内でゾピ１Ｊ〆モ
ールの効果により誘起されたインターフ、ロンの特性を
示すものである。
表 ４
（ジビリダモールにより誘起さｈ＋インターフェロンの
物性） 表 ５ （抗インターフェロン血清グロブリンによるゾピリダモ
ール誘起マウスインター７！ロンの中和） （注）−・・・細胞中で誘起 ｍ−・・・ジビリメモール静脈内接種によるマウス血清
サングル 次の表６および７Ｆｉホワイトマウスにおけるセムリキ
ウィルスおよび単純痢疹ｌウィルス感染に対するジピリ
ダモールの抗ウィルス効果ヲ示している。用いた物質は
ウィルス接種の２４時間前に腹腔内に１回投与した。経
口投与では効果Ｆｉはるかに強い。
物性） 表 ５ （抗インターフェロン血清グロブリンによるゾピリダモ
ール誘起マウスインター７！ロンの中和） （注）−・・・細胞中で誘起 ｍ−・・・ジビリメモール静脈内接種によるマウス血清
サングル 次の表６および７Ｆｉホワイトマウスにおけるセムリキ
ウィルスおよび単純痢疹ｌウィルス感染に対するジピリ
ダモールの抗ウィルス効果ヲ示している。用いた物質は
ウィルス接種の２４時間前に腹腔内に１回投与した。経
口投与では効果Ｆｉはるかに強い。
表 ６
（ホワイトマウスにおけるセムルキウィルス感染に対す
るジピリダモールの効１ｋ （５−１０ＬＤ５ｏ） ）
１．８ ３／１０３０Ｄ±１５２７ ３０２ ２．
４ ５８Ｄ＋＋２２ｆｉ±３７７０．１ ４／１０
４０Ｄ±１６３２ ２ｊ５４ １Ｂ ４４Ｄ＋ ２０．
７±３８２偽薬 ７／１０７０Ｄ±１５２７
１２９±２９１（＊）ウィルス接種後
３０日目まで追跡。
るジピリダモールの効１ｋ （５−１０ＬＤ５ｏ） ）
１．８ ３／１０３０Ｄ±１５２７ ３０２ ２．
４ ５８Ｄ＋＋２２ｆｉ±３７７０．１ ４／１０
４０Ｄ±１６３２ ２ｊ５４ １Ｂ ４４Ｄ＋ ２０．
７±３８２偽薬 ７／１０７０Ｄ±１５２７
１２９±２９１（＊）ウィルス接種後
３０日目まで追跡。
表 ７
（ホワイトマウスにおける単純痩疹１ウィルス感染に対
するジピリダモールの効果、レネ、ト（Ｌ＠ｎｎ＊ｔｔ
） （１０ＬＤ５１） ） ）１６−７ １１／２０
５５Ｄ±１１，４１３ｊ４１ＪＩＩ ４４７５ ＋＋
１７社論偽薬 １９／２０９！Ｍ）±５Ｄ６３±１１
（リウィルス接種後３０日目まで追跡。
するジピリダモールの効果、レネ、ト（Ｌ＠ｎｎ＊ｔｔ
） （１０ＬＤ５１） ） ）１６−７ １１／２０
５５Ｄ±１１，４１３ｊ４１ＪＩＩ ４４７５ ＋＋
１７社論偽薬 １９／２０９！Ｍ）±５Ｄ６３±１１
（リウィルス接種後３０日目まで追跡。
なお、以下に、既述の参考文献を列挙しておく。
１＆レクキー、Ｌ：ビルシイ、イム二Ｉ・ア・インター
フェロン、オスグエタ、ブラチスラバ（Ｖｌｒｕｓｙ
＋ ｉｍｕｎｉｔａ ａ １ｎｔ＠ｒｆ＠ｒ＠ｍ ５ｏ
ｓｖｅｔａ ｅＢｒａｔｌｓｌａｖａ （１９７７）ｅ
２、サジコア 、 Ａ、！ｉ、、Ｆ、１．エルシ薗フ、
Ａ、Ｓ、す〆ハトスキイー、Ｎ、ム、アスツノ７．８、
ム、アウエルペコフ：インダクトリ・インター７、ロナ
（Ｉｎｄｕｋｔ＠ｒｉ Ｉｎｔｖｒｆ＊ｒｅｎａ ）
＋ ＦＡＮ ＋Ｉシエケント（１９７８）。
フェロン、オスグエタ、ブラチスラバ（Ｖｌｒｕｓｙ
＋ ｉｍｕｎｉｔａ ａ １ｎｔ＠ｒｆ＠ｒ＠ｍ ５ｏ
ｓｖｅｔａ ｅＢｒａｔｌｓｌａｖａ （１９７７）ｅ
２、サジコア 、 Ａ、！ｉ、、Ｆ、１．エルシ薗フ、
Ａ、Ｓ、す〆ハトスキイー、Ｎ、ム、アスツノ７．８、
ム、アウエルペコフ：インダクトリ・インター７、ロナ
（Ｉｎｄｕｋｔ＠ｒｉ Ｉｎｔｖｒｆ＊ｒｅｎａ ）
＋ ＦＡＮ ＋Ｉシエケント（１９７８）。
３、 スチェワート璽、Ｗ、Ｅ、：デ・インター７冨ロ
ンφシステム・スプリングラーフェアラータ、つ４イー
ンーニュー曹−り（１９７９）。
ンφシステム・スプリングラーフェアラータ、つ４イー
ンーニュー曹−り（１９７９）。
４、 エルシ曹フ、Ｆ、１．、Ａ、８．ノｌハトスキイ
ー：インターフ！ロン・イ・ニー・インダクトｖ（Ｉｎ
ｔ＠ｒｆ＠ｒ＠ｎ ｌ ｅｖｅ Ｉｎｄｌｌｋｔｏｒｌ
、メデイシナ（Ｍ＠ｄｌ＠ｉｔ＋ａ ） ｒモスタワ
（１９８０）。
ー：インターフ！ロン・イ・ニー・インダクトｖ（Ｉｎ
ｔ＠ｒｆ＠ｒ＠ｎ ｌ ｅｖｅ Ｉｎｄｌｌｋｔｏｒｌ
、メデイシナ（Ｍ＠ｄｌ＠ｉｔ＋ａ ） ｒモスタワ
（１９８０）。
５、 ソログイエフ、 Ｖ、Ｄ、 、 ？、ム、ペクテ
建ロア：インター７、ロン・グ・テオリイ・イ・グラク
ティケ・メディシｘ−（Ｉｎｔ＠ｒｆ＠ｒ＋ｅｎ Ｖ丁
ｅｏｒｌｌ ＩＰｒａｋｔｉｋ＠Ｍ＠ｄｉ＠１ｍｌ ）
、メディシナ、モスクワ（１９８１）。
建ロア：インター７、ロン・グ・テオリイ・イ・グラク
ティケ・メディシｘ−（Ｉｎｔ＠ｒｆ＠ｒ＋ｅｎ Ｖ丁
ｅｏｒｌｌ ＩＰｒａｋｔｉｋ＠Ｍ＠ｄｉ＠１ｍｌ ）
、メディシナ、モスクワ（１９８１）。
６、 ノシク、 Ｎ、Ｎ、、Ｆ、！、エルシ曹フ：アン
チパイオテ４４Ｐ （ムｍｔｉｂｉｏｔｉｋ％）９．６
９５〜７１０（１９８０）。
チパイオテ４４Ｐ （ムｍｔｉｂｉｏｔｉｋ％）９．６
９５〜７１０（１９８０）。
７、 ライ−レンガ、Ｗ、、Ｈ，１，スカルニック、１
、Ｄ、ウイード、Ｄ、ム、ストリング７エロ：Ｃｕｒｒ
。
、Ｄ、ウイード、Ｄ、ム、ストリング７エロ：Ｃｕｒｒ
。
Ｃｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒ 、ａｎｄ Ｉｎｆ＊ｅｔ 、Ｄ
ｉｍ 、−Ｆｒｅｅ 、１ １ 回Ｉｎｔｅｒｎ 、Ｃ
ｏｎｇｒｔａｍ Ｃｈ＠ｍｅｔｈｓｒ 、ａｎｄ １
１回Ｉｎｔ＊ｒｓｅ 、Ｃｏｎｆ 、Ａｎｔ１ｍｉ＠
ｒ＠ｂ 、ムｇｏａｔｓ ａｎｄＣｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒ
、 ＪＩＥ ２巻、ゲストン、１４０２〜１４０４（１
９８０）。
ｉｍ 、−Ｆｒｅｅ 、１ １ 回Ｉｎｔｅｒｎ 、Ｃ
ｏｎｇｒｔａｍ Ｃｈ＠ｍｅｔｈｓｒ 、ａｎｄ １
１回Ｉｎｔ＊ｒｓｅ 、Ｃｏｎｆ 、Ａｎｔ１ｍｉ＠
ｒ＠ｂ 、ムｇｏａｔｓ ａｎｄＣｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒ
、 ＪＩＥ ２巻、ゲストン、１４０２〜１４０４（１
９８０）。
８、 ｔＪ：／ｆｋ＊に’、イア１−７．ａン１９フ
９゜アカデサ、°り・プレス、ロンドンー二二−璽−り
、１〜２８頁（１９７９）。
９゜アカデサ、°り・プレス、ロンドンー二二−璽−り
、１〜２８頁（１９７９）。
９、 ダグラス＋ Ｒ，Ｇ、Ｊｒ、 、ＲＪ、ペッツ：
Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｃｈ＠ｍ＠ｔｈ＠ｒ ａアテネ、１
９７９，３１２巻、ヘレニック８＠１１ 、 Ｃｈｅｍ
＊ｔｈ＠ｒ ｅ １００１〜１００４頁（１９７４）。
Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｃｈ＠ｍ＠ｔｈ＠ｒ ａアテネ、１
９７９，３１２巻、ヘレニック８＠１１ 、 Ｃｈｅｍ
＊ｔｈ＠ｒ ｅ １００１〜１００４頁（１９７４）。
１０、 カスノ々ロア 、 Ａ、Ａ、 、 Ｌ、Ｌ、
ファデエパ、■、！。
ファデエパ、■、！。
アベチストフ：アンチパイオテ４キ４．４５ｉ〜４６２
（１９７４）＠ １１、 カウフマン、 Ｈ，Ｅ、 ： Ｊ、 Ｉｎｆ
＠＠ｔ 、Ｄｌｓ＊ａｓ＠５１３３．９６〜１００頁（
１９７６）。
（１９７４）＠ １１、 カウフマン、 Ｈ，Ｅ、 ： Ｊ、 Ｉｎｆ
＠＠ｔ 、Ｄｌｓ＊ａｓ＠５１３３．９６〜１００頁（
１９７６）。
第１図はジピリ〆モールのインターフ、ａノ誘起活性を
腹膜投与の場合について示す線間、１Ｅ２１１０ａジピ
リダモールのインターフェロン誘起活性を経口投与の場
合について示す線図である。 出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦特許庁長自 若
杉和夫 殿 １．事件の表示 特相昭５８−７１８７号 ２、発明の名称 インターフェロンの誘起剤 ３、補ｔｌミをする渚 事件との関係 ％ト出願人 ダ当ツヤフッ・スト・？ンヌコ・オペディネニエ″１ア
ルマシム” ４、代理人 紹相５８４−４月２６日 ６、補正の対象
腹膜投与の場合について示す線間、１Ｅ２１１０ａジピ
リダモールのインターフェロン誘起活性を経口投与の場
合について示す線図である。 出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦特許庁長自 若
杉和夫 殿 １．事件の表示 特相昭５８−７１８７号 ２、発明の名称 インターフェロンの誘起剤 ３、補ｔｌミをする渚 事件との関係 ％ト出願人 ダ当ツヤフッ・スト・？ンヌコ・オペディネニエ″１ア
ルマシム” ４、代理人 紹相５８４−４月２６日 ６、補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ａｓ 町 で示される化食物からなるインターフ、ＷＩン０霞起剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG55032 | 1982-01-19 | ||
| BG8255032A BG36086A1 (en) | 1982-01-19 | 1982-01-19 | Method for inducing interferon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58170715A true JPS58170715A (ja) | 1983-10-07 |
Family
ID=3910170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58007187A Pending JPS58170715A (ja) | 1982-01-19 | 1983-01-19 | インタ−フエロンの誘起剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499093A (ja) |
| EP (1) | EP0084953B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58170715A (ja) |
| BG (1) | BG36086A1 (ja) |
| DE (1) | DE3376570D1 (ja) |
| HU (1) | HU192123B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| AU622104B2 (en) * | 1987-03-11 | 1992-04-02 | Sangtec Molecular Diagnostics Ab | Method of assaying of nucleic acids, a reagent combination and kit therefore |
| EP0295317A1 (en) * | 1987-06-16 | 1988-12-21 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Pharmaceutical composition for the treatment of tumors |
| US5215744A (en) * | 1987-06-16 | 1993-06-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Methods for the treatment of tumors |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| RU2322984C2 (ru) | 2001-10-05 | 2008-04-27 | Комбинаторкс, Инкорпорейтед | Комбинации для лечения иммуновоспалительных расстройств |
| TW200517114A (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| CA2737131A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Zalicus Inc. | Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| JP2011506607A (ja) * | 2007-12-17 | 2011-03-03 | ザリカス インコーポレイティッド | 免疫炎症性障害の処置のための治療法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD116752A1 (ja) * | 1974-03-25 | 1975-12-12 |
-
1982
- 1982-01-19 BG BG8255032A patent/BG36086A1/xx unknown
-
1983
- 1983-01-17 US US06/458,262 patent/US4499093A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-19 EP EP83300269A patent/EP0084953B1/en not_active Expired
- 1983-01-19 JP JP58007187A patent/JPS58170715A/ja active Pending
- 1983-01-19 HU HU83168A patent/HU192123B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-19 DE DE8383300269T patent/DE3376570D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3376570D1 (en) | 1988-06-16 |
| EP0084953A1 (en) | 1983-08-03 |
| BG36086A1 (en) | 1984-09-14 |
| HU192123B (en) | 1987-05-28 |
| US4499093A (en) | 1985-02-12 |
| EP0084953B1 (en) | 1988-05-11 |
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