JPS58146507A - モルヒネ様作用増強剤 - Google Patents
モルヒネ様作用増強剤Info
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- JPS58146507A JPS58146507A JP57027436A JP2743682A JPS58146507A JP S58146507 A JPS58146507 A JP S58146507A JP 57027436 A JP57027436 A JP 57027436A JP 2743682 A JP2743682 A JP 2743682A JP S58146507 A JPS58146507 A JP S58146507A
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- morphine
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- enhancer
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はモルヒネ等の麻薬様物質によってもたらさ几る
鎮痛作用を増強するモルヒネ様鎮痛作用増強剤に関する
ものである。
鎮痛作用を増強するモルヒネ様鎮痛作用増強剤に関する
ものである。
モルヒネに代表さ几る麻薬様物質は、継続して使用する
と習Ｊ撃耽溺性による中毒を引き起こすという難点があ
るＫも拘らず、鎮静作用、麻酔作用、催眠作用や幸福感
を引き起こす作用のある極めて有用な薬品であるため、
内科や外科を問わずに用いら几ているものであるが、前
記諸難点に鑑みればできる限りその使用を避けるように
することが医薬学界の常識となっている。
と習Ｊ撃耽溺性による中毒を引き起こすという難点があ
るＫも拘らず、鎮静作用、麻酔作用、催眠作用や幸福感
を引き起こす作用のある極めて有用な薬品であるため、
内科や外科を問わずに用いら几ているものであるが、前
記諸難点に鑑みればできる限りその使用を避けるように
することが医薬学界の常識となっている。
近年になってモルヒネの薬理理論が発運し、モルヒネの
鎮痛作用は、モルヒネと同じレセブ４−を共用するオピ
オイドと称さｎるベプダイド頌カモルヒネの投与により
体内に遊離し、このオピオイドが体内の自動鎮痛を司ど
っていることが明らかになると共に、その中のいくつか
に構造も解明さルるようＦＣなった。
鎮痛作用は、モルヒネと同じレセブ４−を共用するオピ
オイドと称さｎるベプダイド頌カモルヒネの投与により
体内に遊離し、このオピオイドが体内の自動鎮痛を司ど
っていることが明らかになると共に、その中のいくつか
に構造も解明さルるようＦＣなった。
而して、ラットに於てにモルヒネケ投与してもルヒネ無
効うットヲ、オピオイドの一種であるエンケファリン？
分解する酵素であるエンヶファリネースの作用を阻害す
る物質（以下、エンケファリネース阻害剤という）とし
て知らｎているチオルファンやＤ−フェニルアラニン等
で前処輩すると、モルヒネの鎮痛作用が有効に転じて個
体差がなくなり、又、このエンケファリネース阻害剤の
作用はナロキソンて拮抗さ几ることか良く知られている
が、この現象は前記モルヒネの薬理理論によれば次のよ
うに説明することができる。
効うットヲ、オピオイドの一種であるエンケファリン？
分解する酵素であるエンヶファリネースの作用を阻害す
る物質（以下、エンケファリネース阻害剤という）とし
て知らｎているチオルファンやＤ−フェニルアラニン等
で前処輩すると、モルヒネの鎮痛作用が有効に転じて個
体差がなくなり、又、このエンケファリネース阻害剤の
作用はナロキソンて拮抗さ几ることか良く知られている
が、この現象は前記モルヒネの薬理理論によれば次のよ
うに説明することができる。
即ち、ラットにモルヒネを投与し念場合の痛覚煽値の上
昇に個体差があるの框、モルヒネが投与されることによ
り体内に遊離するエンケファリン等のオピオイドの活性
の個体差によるものであり。
昇に個体差があるの框、モルヒネが投与されることによ
り体内に遊離するエンケファリン等のオピオイドの活性
の個体差によるものであり。
父、モルヒネ鎮痛無効ラット會前記エンケファリネース
阻害剤で前処置すると有効に転するのは、該エンケファ
リネース阻害剤が、モルヒネが投与されることにより体
内に遊離した前記エンケファリンを分解する酵素のエン
ケファリネースの作用１１１沓ｆることｖｃ工９、エン
ケファリン、即ちオピオイドに体内の自動鎮痛作用を司
どらせて、モルヒネの鎮痛作用を増強するというもので
あり、従って、この理論に工ｎば、前とオピオイド七分
解する酵素の作用を強く阻害すればする程、オピオイド
が体内で有効Ｋ ｉｔ、１７き、同一の鎮痛効果を得る
友めに使用されるモルヒネの投４ｔ’を減するこ本発明
の発明者らは上述した考え方に基いて、チオルファンや
Ｄ−７エニルアラニンのように、モルヒネ等麻薬様物質
の投与により体内に遊離されるオピオイドを分解するｌ
Ｗ！素の作用？阻害して、該オピオイドを体内の自動鎮
痛に有効に利用してモルヒネ等の鎮痛作用を増強し、そ
の投４１１ｔｌ−減することができ、しかもその作用に
前ｄピチオルファンやＤ−フェニルアラニンよｐ強カで
ある化合物を見出すため、数多くの有機化合物について
検討を重ねた結果、本発明全完成させたもので、本発明
のモルヒネ様鎮痛作用増強剤に、氏（式中、Ａ及びＢに
水素原子看しくに低級アルキル基を、又、Ｒ１−ｊ水酸
基、低級アルキル基着しくにアミン基？示す） で表わさルる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
ｔ％徴とするものである。
阻害剤で前処置すると有効に転するのは、該エンケファ
リネース阻害剤が、モルヒネが投与されることにより体
内に遊離した前記エンケファリンを分解する酵素のエン
ケファリネースの作用１１１沓ｆることｖｃ工９、エン
ケファリン、即ちオピオイドに体内の自動鎮痛作用を司
どらせて、モルヒネの鎮痛作用を増強するというもので
あり、従って、この理論に工ｎば、前とオピオイド七分
解する酵素の作用を強く阻害すればする程、オピオイド
が体内で有効Ｋ ｉｔ、１７き、同一の鎮痛効果を得る
友めに使用されるモルヒネの投４ｔ’を減するこ本発明
の発明者らは上述した考え方に基いて、チオルファンや
Ｄ−７エニルアラニンのように、モルヒネ等麻薬様物質
の投与により体内に遊離されるオピオイドを分解するｌ
Ｗ！素の作用？阻害して、該オピオイドを体内の自動鎮
痛に有効に利用してモルヒネ等の鎮痛作用を増強し、そ
の投４１１ｔｌ−減することができ、しかもその作用に
前ｄピチオルファンやＤ−フェニルアラニンよｐ強カで
ある化合物を見出すため、数多くの有機化合物について
検討を重ねた結果、本発明全完成させたもので、本発明
のモルヒネ様鎮痛作用増強剤に、氏（式中、Ａ及びＢに
水素原子看しくに低級アルキル基を、又、Ｒ１−ｊ水酸
基、低級アルキル基着しくにアミン基？示す） で表わさルる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
ｔ％徴とするものである。
次に不発明完成の基礎となった実験例１／Ｃついて述べ
る。
る。
尚、以下述べる実験は体重８００ ｇ前後の雄性ウィス
ター系ラットを用い、該ラットＶＣＱ、５ａｙ／Ｋｆの
モルヒネを腹腔同投与して、桶覚暢値が５％以下の危険
率で上昇した群）と上昇しな刀１つた郡とに予め区別し
、痛覚時値の上昇しなかったｓＫついて、それぞｎのラ
ットの尾部にスポット状の熱＋１！を当てて尾部の逃避
反応が起る迄の時間を痛覚醜値として測定する方法によ
りモルヒネ様＠硼増強作用を検定した。又、本発明増強
剤としては式■で表わされる化合物中のＡ＝Ｂ＝Ｈ，Ｒ
＝ＯＨの化合物を主剤としたものを用いた。
ター系ラットを用い、該ラットＶＣＱ、５ａｙ／Ｋｆの
モルヒネを腹腔同投与して、桶覚暢値が５％以下の危険
率で上昇した群）と上昇しな刀１つた郡とに予め区別し
、痛覚時値の上昇しなかったｓＫついて、それぞｎのラ
ットの尾部にスポット状の熱＋１！を当てて尾部の逃避
反応が起る迄の時間を痛覚醜値として測定する方法によ
りモルヒネ様＠硼増強作用を検定した。又、本発明増強
剤としては式■で表わされる化合物中のＡ＝Ｂ＝Ｈ，Ｒ
＝ＯＨの化合物を主剤としたものを用いた。
実験ｆ１１１
モルヒネ鎮痛無効ラットの６匹を一膵として、その一群
に本発明阻害剤２５０■／Ｋｆ ｔ−腹腔同投与し、１
０分後にモルヒネα５り／＜ｙを腹腔同投与して投与群
とする一方、他の−ｎＫはモルヒネのみα５ｗｑｉＫ４
ｔ−腹腔内投与して対照群とし、投与群；と対照群との
間で不発明増強剤の作用を検定したところ、６例の食倒
がモルヒネ礪（ｉｌｌ有効に転じ、平均で８２．４士５
９゜の痛覚幅値の上昇があった（第１図参照）。
に本発明阻害剤２５０■／Ｋｆ ｔ−腹腔同投与し、１
０分後にモルヒネα５り／＜ｙを腹腔同投与して投与群
とする一方、他の−ｎＫはモルヒネのみα５ｗｑｉＫ４
ｔ−腹腔内投与して対照群とし、投与群；と対照群との
間で不発明増強剤の作用を検定したところ、６例の食倒
がモルヒネ礪（ｉｌｌ有効に転じ、平均で８２．４士５
９゜の痛覚幅値の上昇があった（第１図参照）。
実験例２
次に、本発明増強剤の経口投与によるモルヒネ様鎮痛増
強作用を検定する九めに、本発明増強剤及びモルヒネｔ
−経口投与し、そ几ぞれの血中濃度のピーク管測足した
ところ、本発明増強剤は投与後８時間で、又、モルヒネ
は投与後８０分でそれぞれの血中濃度はピークに達し喪
。
強作用を検定する九めに、本発明増強剤及びモルヒネｔ
−経口投与し、そ几ぞれの血中濃度のピーク管測足した
ところ、本発明増強剤は投与後８時間で、又、モルヒネ
は投与後８０分でそれぞれの血中濃度はピークに達し喪
。
そこで、モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その
−＃にはまず本発明増強剤５００岬／匂を経口投与し、
本発明増強剤とモルヒネの血中濃度のピークを合致させ
るため、その２時間８０分後にモルヒネα５’Ｐ／Ｋｆ
ｔ−腹腔同投与して投与群とする一方、他の一群ＫＨモ
ルヒネのみα５’ｌＦ／Ｋｆｔ腹腔内投与して対照群と
し、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定
したところ、６例の平均で１４．７±８俤の痛覚嶋値の
上昇かあつ几（第２図参照）。
−＃にはまず本発明増強剤５００岬／匂を経口投与し、
本発明増強剤とモルヒネの血中濃度のピークを合致させ
るため、その２時間８０分後にモルヒネα５’Ｐ／Ｋｆ
ｔ−腹腔同投与して投与群とする一方、他の一群ＫＨモ
ルヒネのみα５’ｌＦ／Ｋｆｔ腹腔内投与して対照群と
し、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定
したところ、６例の平均で１４．７±８俤の痛覚嶋値の
上昇かあつ几（第２図参照）。
上記実験結果から明らかなように、本発明増強剤は腹腔
円投与によっても経口投与によっても、モルヒネ様鎮痛
作用を増強することがわかったのであるが、もしこの作
用がチオルファンやローフェニルアラニンと同様にオピ
オイドを分解する酵素の阻害によるものであれば、上記
作用はナロキソンで拮抗されることＫなるので、本発明
増強剤に対するナロキソンの影響についても検討した。
円投与によっても経口投与によっても、モルヒネ様鎮痛
作用を増強することがわかったのであるが、もしこの作
用がチオルファンやローフェニルアラニンと同様にオピ
オイドを分解する酵素の阻害によるものであれば、上記
作用はナロキソンで拮抗されることＫなるので、本発明
増強剤に対するナロキソンの影響についても検討した。
実験例８
モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その一群に本
発明増強剤２５０■／Ｋｌを腹腔内投与し、１分後にナ
ロキソンα５ｗｌｌ１／Ｋｆｔ−１更ｔ／ｃ９分ｖｋＫ
−ｖ−ルヒネα５Ｗ／鞄を腹腔内投与して投与群とす
る一方、他の一群Ｋｄモルヒネのみ０．５１１Ｐ／Ｋｆ
ｔ’腹腔内投与して対照群とし、投与群と対象群との間
で本発明増強剤の作用を検定したところ、６例とも全く
無効でめつ一瓦。（第８図参照］ 従って、本発明増強剤の作用機作にチオルファンやＤ−
フェニルアラニンと同様オピオイドの分解酵素を阻害す
るものであることがわかつ友。
発明増強剤２５０■／Ｋｌを腹腔内投与し、１分後にナ
ロキソンα５ｗｌｌ１／Ｋｆｔ−１更ｔ／ｃ９分ｖｋＫ
−ｖ−ルヒネα５Ｗ／鞄を腹腔内投与して投与群とす
る一方、他の一群Ｋｄモルヒネのみ０．５１１Ｐ／Ｋｆ
ｔ’腹腔内投与して対照群とし、投与群と対象群との間
で本発明増強剤の作用を検定したところ、６例とも全く
無効でめつ一瓦。（第８図参照］ 従って、本発明増強剤の作用機作にチオルファンやＤ−
フェニルアラニンと同様オピオイドの分解酵素を阻害す
るものであることがわかつ友。
本発明は以上の通りであって、本発明増強剤はオピオイ
ド床用率を高めることによりモルヒネ様鎮痛作用會増強
することができ、しかも本発明増強剤の主剤であるＣＴ
で表わされる化合物群ＫＨ抗腫瘍性に優れ且つ人体に対
して全く毒性のない化合物も含まれているので、％に癌
性疼痛や骨疼痛等の礫治性疼痛を緩和する薬剤として好
適である。
ド床用率を高めることによりモルヒネ様鎮痛作用會増強
することができ、しかも本発明増強剤の主剤であるＣＴ
で表わされる化合物群ＫＨ抗腫瘍性に優れ且つ人体に対
して全く毒性のない化合物も含まれているので、％に癌
性疼痛や骨疼痛等の礫治性疼痛を緩和する薬剤として好
適である。
第１図乃至第３図は本発明増強剤の作用全検討した結果
を表わし友もので、第１図にａＬ腔内投与の場合、第２
図に経口投与の場合、第８図づナロキノンを併用した場
合である。 代理人 小 泉 艮 邦 噂 第１図 第２！Ｉ ％ 第３図 手 続 補 正 書 昭和５７年４月１６日 特許庁長官 島 １）春 樹 殿 １、事件の表示 昭和５７年秀許該第２７４８６号 λ発明の名称 モルヒネ様鎮痛作用増強剤 五補正をする省 事件との関係 特許出願人 東京都千代田区神田鍛治町８−７ 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 代表者 浅 井 −彦 ４、代理人 郵便番号 １０５ 東京都港区新橋２丁目５番６号 （２）同じく 「発明の詳細な説明」の欄＆補正の内容 （１）本願の「特許請求の範囲」を添附別紙のとおり補
正する。 （２１本願の「発明の詳細な説明」に於て、明細書第４
頁第１４行の「・・・・・・、低級アルキル基Ｉｋ・・
・・・・低級アルコキシ基 に補正する。 特許請求の範囲 式 （式中、Ａ及びＢは水素原子着しくに低級アルキル基を
、父、Ｒは水酸基、低級７に三まｙ基若しくはアミン基
を示す） で表わζｎ、る有機ゲルマニウム化合物を主４１するこ
とを特徴とするモルヒネ様鎮痛作用増！！斉ｊ０手続補
正書（自発） 昭和５７年１０月２６日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １０．ｌＩゆ、）、オ 、４昭和５
７年特許Ｂ第２７４３６号 ２発明の名称 モルヒネ様鎮痛作用増強剤 五補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都千代田区神田鍛冶町３−７ 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 代表者 浅 井 −彦 ４、代理人 郵便番号 １０５ 東京Ｓ港区新橋２丁目５番６号 （２）明細書全文 （３）図 面 ＆補正の内容 に補正する。 （２）本μの明細書管添附別紙のとおり補正する。 （３）本葬の図面中、第１図を添附別紙のとおり補正す
る。 明 細 書 １、発明の名称 モルヒネ様作用増強剤 ２、特許請求の範囲 式 ％式％（） （式中、Ｒは水酸基、〇−低級アルキル基若しくはアミ
ノ基管示す） で表わさｎる有接ゲルマニウム化合物を主剤すること全
特徴とするモルヒネ様作用増強剤。 ３、発明の詳細な説明 本発明はモルヒネ等の麻薬様物質によっても友らさする
作用中１等に鎮痛作用全増強するモルヒネ様作用増強剤
Ｋ１１ｌするものである。 モルヒネに代表さｆる麻薬様物質は、継続して使用する
と１慣性や耽溺性による中毒？引き起こすという難点が
あるＫも拘らず、鎮痛作用、鎮静作用、麻酔作用、催眠
作用や幸福感を引き起こす作用のある極めて有用な薬品
である丸め、内科や外科を問わずに広く用いらｎている
ものであるが。 前記諸難点に鑑みｎばできる限りその使用管避けるよう
にすることが医薬学界の常識となっている。 近年になってモルヒネ以外の麻薬様物質の研究が進むに
つ１１体内に植物由来の化合物であるモルヒネと同様の
効果を奏するオピオイドと称されるペグタイド類の存在
することが解明さｎるよう５Ｃ−６つた。例えば、１９
７５年英国のＪ 、 Ｈｎｇｈｅｓらは豚や牛の脳より
オピオイドの一種管単離すると共にその構造を下記のよ
うに決定してエンケファリンと命名したのをはじめとし
て、今日までＫｌｌ々のオピオイドが単離さｎている。 ＨｖＮ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｏ
Ｈ而して、一方ではモルヒネの薬理理論も発達し、モル
ヒネの鎮痛作用等はモルヒネの投与によりモルヒネと同
じレセプター管共用するオピオイドが体内に遊離し、該
オピオイドが体内の自働鎮痛管司どっていることが、前
記オピオイドの研究と相俟って明らかとなった。 而して、ラットに於てはモルヒネ管投与しても痛覚閾値
が通常のラット程上昇しないもの（以下、モルヒネ鎮痛
無効ラットという）が存存し、こｎらモルヒネ無効ラッ
トを、オピオイド管分屑する酵素の作用管阻害する物質
（以下、オピオイド分率酵素阻害物質という）例えばエ
ンケファリンのＧｌｙ−Ｐｈｅ結合を切断することによ
り分解する酵素の一種であるエンケファリネースの作用
ｔｍ害する物質として知られているチオルファンやＤ−
フェニルアラニン等で前処置すると１モルヒネの鎮痛作
用が有効に転じて個体差がなくなり、又、このオピオイ
ド分率酵素阻害物質の作用はナロキソンで拮抗されるこ
とが良く知られているが、この現象はモルヒネの薬理理
論によｎ１４次のように説明することができる。 即ち、ラットにモルヒネを投与し次場合の痛覚閾値の上
昇に個体差があるのは１モルヒネが投与されることによ
り体内に遊離するオピオイドの活性の個体差によるもの
であり、又、モルヒネ鎮痛無効ラツ）？前記オピオイド
分解酵素阻害物質で前処置すると有効に転するのは、＃
オピオイド分解酵素阻害物質が１モルヒネが投与される
ことにより体内に遊離した前記エンケファリンを分解す
る酵素であるエンケファリネースの作用管阻害すること
によＶ、エンケファリン、ａちオピオイドに体内の自動
鎮痛作用を司どらせて、モルヒネの鎮痛作用を増強する
結果、痛覚閾値が上昇するというものであり、従って、
この理論によｊば、紡記オピオイド管分解する酵素の作
用管強く阻害すｎ、ばする程、オピオイドが体内で有効
に働き、同一の鎮痛効果を得るために使用されるモルヒ
ネの投与量１減することができると考えらｎるのである
。 本発明の発明者らは上述した考え方に基いて。 公知オピオイド分解酵素阻害勧賞のチオルファンやＤ−
フェニルアラニンのように１モルヒネ郷麻薬様物質の投
与により体内に遊離されるオピオイド管分解する酵素の
作用！阻害して、該オピオイド管体内の自動鎮痛に有効
に利用してモルヒネ等の鎮痛作用全増強し、その投与量
１減することがでキ、シかもその作用は前記チオルファ
ンやＤ −フェニルアラニンより強力である化合物を見
出すため、数多くの有機化合物について検討管１ね友結
果１本発明管完成させたもので１本発明のモルヒネ様作
用増強剤は１式 ％式％（） （式中％Ｒは水醗基、〇−低級アルキル基若しくはアミ
ノ基ケ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物全主剤とすること
号％徴とするものである。 次に本発明増強剤について詳述する。 本発明増強剤の主剤となる式ａ）で表わさｎる有機ゲル
マニウム化合物はいずれも公知の方法で製造することが
できるもので、例えば弐〇）中のＲ＝ＯＨの化合物 （ＧｅＣＨ＊ＣＨｔＣＯＯＨ） ｐｐｍ （Ｔ
−ａ ）ハ、トリクロルゲルマン（ＨＧ ｅ Ｃ−ｅｓ
）とアクリル酸（ＣＭ！＝ＣＨＣ００Ｈ）からトリク
ロルゲルミｈプロピオンＩＩ （ＧＪＬＧｅＣＨ曾ＣＨ
ｙＣＯＯＨ）を得、こｎ’ｉｉ加水分解すれば良＜、Ｒ
＝Ｏ−低級アルキル基の化合物（Ｔ−ｂ）−？Ｒ＝ＮＨ
，ノ化合物（ｒ−ｃ）は。 前記Ｒ＝ＯＨの化合物（Ｔ−ａ）を常法によりエステル
化やアミド化すｎは良いのである。 而して、以上のようにして合成さｎた有機ゲルマニウム
化合物を主剤とする本発明増強剤とオピオイド分解酵素
の作用との関連は１次のような実験食通じて検討さｎ２
゜ 即ち、サル（カニクイザル）の大脳の細胞膜抽出物管カ
ラムクロマイトグラフィー郷？用いて精製すると数種の
粗酵累が得られるので、こｎらｔ更に精製すると共に前
記エンケファリンに作用せしめ、該エンケファリンの分
解フラグメイトである Ｔｙｒ 、 Ｔｙｒ−Ｇｌｙ及
びＴｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙｐ高′？−液体クロマト
グラフィ及びオートラジオクローｒトゲラフイー郷で定
性定量して活性成分のみ単離し友ところ、そｎらは下記
の公知エンケファリネースであることが判明し友のであ
る。 ・アミノペブテデース ・ジベプチジルアミノペブチデース（エンケファリネー
スＢ） ・アンジオテンシンを換酵票（Ａ（１）・ジベプチジル
カルボキシペプチデース（エンケファリネースＡ） 上記エンケファリネースがエンケファリンを切断する特
有の部位はすでに知られているので、次に前記エンケフ
ァリネースをそれらが切断する特有の結合を有する化合
−を基質に選択して、本発明増強剤の存在下にエンケフ
ァリネースを当該基ＩＫ作用させてその分幣作用阻害を
調べたところ、本発明増強剤はジベプチジルアミノベプ
チデースの作用を最も良く阻害し、次いでジペブチジル
カルボキシベプチデースの同作用を阻害したのであシ、
又、その阻害効率を示すＩＣ５ｏ （ｓｏ％有効率）は
、すでにオピオイド分−解酵累阻害物質として知られて
いるペスタチンよシ良好であったのである。 尚、本発明に用いる有機ゲルマニウム化合物中、化合物
（Ｔ−＆）はすてに抄−腫瘍剤等としての薬理活性が認
められておシ、その作用機作は解明されていないがゲル
マニウム−Ｗ１ｇ結合に由来すると考えられるので、同
様にゲルマニウム−酸素結合を有する化合物（Ｔ−ｂ）
、 （Ｔ−ｃ）も（ヒ合物Ｃｌ−１）と同様の効果を
発揮すると思われる、以上はｉｎ Ｖｉｔｒｏ の実験
結果であり、実際に臨床的に本発明増強剤を使用した場
合の効果に期待が持たれるが、実際にモルヒネを本発明
増強剤の存在下若しくは存在無に人体に投与して本発明
増強剤の効果を検討する臨床試験はすでに述べたモルヒ
ネの性質から不可能であるので、前記モルヒネ鎮痛無効
ラットを用い、尾部の痛覚閾値の上昇によシ本発明増強
剤の効果を測定したところ、極めて良く痛覚閾値を上昇
させた。 次に本発明についての実験例を詳述する。 実験例１ カニクイザルの大脳の細胞膜をホモジナイズし、遠心分
離した後上澄を１チドリトンＸ−１００を含□ むトリス塩酸バッファーによシ抽出し、誼抽出液を再度
遠心分離して上澄をセルロースを坦体とするカラムクロ
マトグラフィーによシ分離し、４ｍ類の酵素を得た。 これらを更に他のカラムクロマトグラフィー等に付すと
共に各フラクションをエンケファリンに作用させ、その
分解フラグメントであるＴｙｒ 、 ’ｆｙｒ−Ｇｌｙ
及びＴｙｒ −Ｔｙｒ −Ｇｌ ｙを高速液体りＣ１”
ｆトゲラフイー及びオートラジオクロマトグラフィー等
により定性定量することにょシ活性部分のみ集めたとこ
ろ、４種類の公知エンケファリネース、即ち、 ・アミノペプチデース ・ジペプチジルアミノベブチデース（エンケファリネー
スＢ） ・アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＢ ）ｅジペプチジ
ルカルボキシベブチデース（エンケファリネースＡ） が単離された、これら各エンヶファリネースはゲル電気
泳動等で重工物質であることが確紹され友。 実験例２ 実験例１で得られた４ｓ類のエンケファリネースに対す
る本発明増強剤の効果を測定した。 実験はエンケファリンや、当該エンケファリネースが切
断する特有の結合と同じ結合を有する他の化合物、例え
ば、アミノペプチデースに対して拡了ルギニンーβ−ナ
フチル了ミド等をＸ質トｔ。 て用い、化合物（Ｔ−ａ）を主剤とする本発明増強剤存
在下に該基質に前記エンヶファリネースを作用させてそ
の阻害効率を測定することにより行ったところ、次表に
示すような結果が得られた。 次に実験例３乃至５について述べるが、これらの実験例
は体重３００ｇ前後の雄性ウィスター系ラットを用い、
該ラットにαｓ ｑ／Ｋｅのモルヒネを腹腔内投与して
、痛覚閾値が５−以下の危険率で上昇した群と上昇し擾
かった群とに予め区別し、痛覚閾値の上昇しなかつ九群
について、それぞれのラットの尾部にスポット状の熱線
を邑てて尾部の逃避反応が起こる迄の時間を痛覚−値と
して源１定する方法によシモルヒネ様鎮痛増強作用を検
定した。又、本発明増強剤としては化合物（Ｔ−１１）
を主剤としたものを用いた。 実験例３ モルヒネ鎮痛無効ラットの６匹を一群として、その一群
に本発明増強剤２５０ ｉｙ／Ｋｇを腹腔内投与し、１
０分後にモルヒネｃＬ５１１Ｐ／Ｋｆを腹腔内投与して
投与群とする一方、他の一群にはモルヒネのみα５ｗｑ
ルを腹腔内投与して対照群とし、投与群と対照群との間
で本発明増強剤の作用を検定したところ一１６例の金側
がモルヒネ鎮痛有効に転じ、平均で３２．４±５９．の
痛覚閾値の上昇があった（第１図参照）。 実験例４ 本発明増強剤の紗口投与によるモルヒネ様鎮痛増強作用
を検定するために５本発明増強削及びモルヒネを経口投
与し、それぞれの血中濃度のピークを測定［７たところ
１本発明増強剤は投与後３時間で、又１モルヒネは投与
後３０分でそれぞれの血中濃度はピークに達し九。 そこで、モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その
一群ＫＦｉまず本発明増強剤５００ｖ９／Ｋｆを経口投
与し、本発明増強剤とモルヒネの血中濃度のピークを合
致させるため、その２時間３０分後にモルヒネ０．５岬
／に９を腹腔内投与して投与群とする一方、他の一群に
はモルヒネのみａ５■／訃を腹腔内投与して対照群とし
、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定し
たところ、６例の平均で１４．７±３％の痛覚８値の上
昇があった（第２図参照）。 上記寮験結果から明らかなように、本発明増強剤は腹腔
内投与によっても経口投与によっても。 モルヒネ様鎮痛作用を増強することかわかっ九のである
が、もしこの作用がテオルフ了ンやローフェニルアラニ
ンと同様にオピオイドを分解する酵素の阻害によるもの
であれば、上１作用はナロキソンで拮抗されることにな
るので、本発明増強剤に対するナロキソンの影ＩＫつい
ても検討した。 実験例５ モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その一群に本
発明増強剤２５０■／Ｋｆを腹腔内投与し、１分後にナ
ロキソンα５も働を、更に９分後にモルヒネα５ｑ／匂
を腹腔内投与して投与群とする一方、他の一群にはモル
ヒネのみｌ１５ｗ９／に４を腹腔内投与して対照群とし
、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定し
たところ、６例とも全く無効であった。（第３図参照） 従って、本発明増強剤の作用機作はチオルファンやＤ−
フェニルアラニンと同様オピオイドの分解酵素を阻害す
るものであることがわかった。 本発明は以上の通シであって、本発明増強剤はオピオイ
ドを分解する酵素の作用をよく阻害して、オピオイドの
利用率を高めることによシモルヒネ様鎮痛作用を増強す
ることができ、しかも本発明増強剤の主剤である式■で
表わされる化合物群には抗１ｌｌＩ瘍性に優れ且つ人体
に対して全く前件の彦い化合物も含まれているので、特
に癌性疼痛や骨疼痛等の難治性疼痛を緩知する薬剤とし
て好適である。 ４、図面の簡単な説明 第１図乃至第３図は本発明増強剤の作用を検討した結果
を表わしたもので、第１図は腹腔内投与の場合、第２図
は経口投与の場合、第３図はナロキソンを併用した場合
である。 代理人 小 泉 良 邦 謄 １因 に
を表わし友もので、第１図にａＬ腔内投与の場合、第２
図に経口投与の場合、第８図づナロキノンを併用した場
合である。 代理人 小 泉 艮 邦 噂 第１図 第２！Ｉ ％ 第３図 手 続 補 正 書 昭和５７年４月１６日 特許庁長官 島 １）春 樹 殿 １、事件の表示 昭和５７年秀許該第２７４８６号 λ発明の名称 モルヒネ様鎮痛作用増強剤 五補正をする省 事件との関係 特許出願人 東京都千代田区神田鍛治町８−７ 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 代表者 浅 井 −彦 ４、代理人 郵便番号 １０５ 東京都港区新橋２丁目５番６号 （２）同じく 「発明の詳細な説明」の欄＆補正の内容 （１）本願の「特許請求の範囲」を添附別紙のとおり補
正する。 （２１本願の「発明の詳細な説明」に於て、明細書第４
頁第１４行の「・・・・・・、低級アルキル基Ｉｋ・・
・・・・低級アルコキシ基 に補正する。 特許請求の範囲 式 （式中、Ａ及びＢは水素原子着しくに低級アルキル基を
、父、Ｒは水酸基、低級７に三まｙ基若しくはアミン基
を示す） で表わζｎ、る有機ゲルマニウム化合物を主４１するこ
とを特徴とするモルヒネ様鎮痛作用増！！斉ｊ０手続補
正書（自発） 昭和５７年１０月２６日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １０．ｌＩゆ、）、オ 、４昭和５
７年特許Ｂ第２７４３６号 ２発明の名称 モルヒネ様鎮痛作用増強剤 五補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都千代田区神田鍛冶町３−７ 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 代表者 浅 井 −彦 ４、代理人 郵便番号 １０５ 東京Ｓ港区新橋２丁目５番６号 （２）明細書全文 （３）図 面 ＆補正の内容 に補正する。 （２）本μの明細書管添附別紙のとおり補正する。 （３）本葬の図面中、第１図を添附別紙のとおり補正す
る。 明 細 書 １、発明の名称 モルヒネ様作用増強剤 ２、特許請求の範囲 式 ％式％（） （式中、Ｒは水酸基、〇−低級アルキル基若しくはアミ
ノ基管示す） で表わさｎる有接ゲルマニウム化合物を主剤すること全
特徴とするモルヒネ様作用増強剤。 ３、発明の詳細な説明 本発明はモルヒネ等の麻薬様物質によっても友らさする
作用中１等に鎮痛作用全増強するモルヒネ様作用増強剤
Ｋ１１ｌするものである。 モルヒネに代表さｆる麻薬様物質は、継続して使用する
と１慣性や耽溺性による中毒？引き起こすという難点が
あるＫも拘らず、鎮痛作用、鎮静作用、麻酔作用、催眠
作用や幸福感を引き起こす作用のある極めて有用な薬品
である丸め、内科や外科を問わずに広く用いらｎている
ものであるが。 前記諸難点に鑑みｎばできる限りその使用管避けるよう
にすることが医薬学界の常識となっている。 近年になってモルヒネ以外の麻薬様物質の研究が進むに
つ１１体内に植物由来の化合物であるモルヒネと同様の
効果を奏するオピオイドと称されるペグタイド類の存在
することが解明さｎるよう５Ｃ−６つた。例えば、１９
７５年英国のＪ 、 Ｈｎｇｈｅｓらは豚や牛の脳より
オピオイドの一種管単離すると共にその構造を下記のよ
うに決定してエンケファリンと命名したのをはじめとし
て、今日までＫｌｌ々のオピオイドが単離さｎている。 ＨｖＮ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ｏ
Ｈ而して、一方ではモルヒネの薬理理論も発達し、モル
ヒネの鎮痛作用等はモルヒネの投与によりモルヒネと同
じレセプター管共用するオピオイドが体内に遊離し、該
オピオイドが体内の自働鎮痛管司どっていることが、前
記オピオイドの研究と相俟って明らかとなった。 而して、ラットに於てはモルヒネ管投与しても痛覚閾値
が通常のラット程上昇しないもの（以下、モルヒネ鎮痛
無効ラットという）が存存し、こｎらモルヒネ無効ラッ
トを、オピオイド管分屑する酵素の作用管阻害する物質
（以下、オピオイド分率酵素阻害物質という）例えばエ
ンケファリンのＧｌｙ−Ｐｈｅ結合を切断することによ
り分解する酵素の一種であるエンケファリネースの作用
ｔｍ害する物質として知られているチオルファンやＤ−
フェニルアラニン等で前処置すると１モルヒネの鎮痛作
用が有効に転じて個体差がなくなり、又、このオピオイ
ド分率酵素阻害物質の作用はナロキソンで拮抗されるこ
とが良く知られているが、この現象はモルヒネの薬理理
論によｎ１４次のように説明することができる。 即ち、ラットにモルヒネを投与し次場合の痛覚閾値の上
昇に個体差があるのは１モルヒネが投与されることによ
り体内に遊離するオピオイドの活性の個体差によるもの
であり、又、モルヒネ鎮痛無効ラツ）？前記オピオイド
分解酵素阻害物質で前処置すると有効に転するのは、＃
オピオイド分解酵素阻害物質が１モルヒネが投与される
ことにより体内に遊離した前記エンケファリンを分解す
る酵素であるエンケファリネースの作用管阻害すること
によＶ、エンケファリン、ａちオピオイドに体内の自動
鎮痛作用を司どらせて、モルヒネの鎮痛作用を増強する
結果、痛覚閾値が上昇するというものであり、従って、
この理論によｊば、紡記オピオイド管分解する酵素の作
用管強く阻害すｎ、ばする程、オピオイドが体内で有効
に働き、同一の鎮痛効果を得るために使用されるモルヒ
ネの投与量１減することができると考えらｎるのである
。 本発明の発明者らは上述した考え方に基いて。 公知オピオイド分解酵素阻害勧賞のチオルファンやＤ−
フェニルアラニンのように１モルヒネ郷麻薬様物質の投
与により体内に遊離されるオピオイド管分解する酵素の
作用！阻害して、該オピオイド管体内の自動鎮痛に有効
に利用してモルヒネ等の鎮痛作用全増強し、その投与量
１減することがでキ、シかもその作用は前記チオルファ
ンやＤ −フェニルアラニンより強力である化合物を見
出すため、数多くの有機化合物について検討管１ね友結
果１本発明管完成させたもので１本発明のモルヒネ様作
用増強剤は１式 ％式％（） （式中％Ｒは水醗基、〇−低級アルキル基若しくはアミ
ノ基ケ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物全主剤とすること
号％徴とするものである。 次に本発明増強剤について詳述する。 本発明増強剤の主剤となる式ａ）で表わさｎる有機ゲル
マニウム化合物はいずれも公知の方法で製造することが
できるもので、例えば弐〇）中のＲ＝ＯＨの化合物 （ＧｅＣＨ＊ＣＨｔＣＯＯＨ） ｐｐｍ （Ｔ
−ａ ）ハ、トリクロルゲルマン（ＨＧ ｅ Ｃ−ｅｓ
）とアクリル酸（ＣＭ！＝ＣＨＣ００Ｈ）からトリク
ロルゲルミｈプロピオンＩＩ （ＧＪＬＧｅＣＨ曾ＣＨ
ｙＣＯＯＨ）を得、こｎ’ｉｉ加水分解すれば良＜、Ｒ
＝Ｏ−低級アルキル基の化合物（Ｔ−ｂ）−？Ｒ＝ＮＨ
，ノ化合物（ｒ−ｃ）は。 前記Ｒ＝ＯＨの化合物（Ｔ−ａ）を常法によりエステル
化やアミド化すｎは良いのである。 而して、以上のようにして合成さｎた有機ゲルマニウム
化合物を主剤とする本発明増強剤とオピオイド分解酵素
の作用との関連は１次のような実験食通じて検討さｎ２
゜ 即ち、サル（カニクイザル）の大脳の細胞膜抽出物管カ
ラムクロマイトグラフィー郷？用いて精製すると数種の
粗酵累が得られるので、こｎらｔ更に精製すると共に前
記エンケファリンに作用せしめ、該エンケファリンの分
解フラグメイトである Ｔｙｒ 、 Ｔｙｒ−Ｇｌｙ及
びＴｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙｐ高′？−液体クロマト
グラフィ及びオートラジオクローｒトゲラフイー郷で定
性定量して活性成分のみ単離し友ところ、そｎらは下記
の公知エンケファリネースであることが判明し友のであ
る。 ・アミノペブテデース ・ジベプチジルアミノペブチデース（エンケファリネー
スＢ） ・アンジオテンシンを換酵票（Ａ（１）・ジベプチジル
カルボキシペプチデース（エンケファリネースＡ） 上記エンケファリネースがエンケファリンを切断する特
有の部位はすでに知られているので、次に前記エンケフ
ァリネースをそれらが切断する特有の結合を有する化合
−を基質に選択して、本発明増強剤の存在下にエンケフ
ァリネースを当該基ＩＫ作用させてその分幣作用阻害を
調べたところ、本発明増強剤はジベプチジルアミノベプ
チデースの作用を最も良く阻害し、次いでジペブチジル
カルボキシベプチデースの同作用を阻害したのであシ、
又、その阻害効率を示すＩＣ５ｏ （ｓｏ％有効率）は
、すでにオピオイド分−解酵累阻害物質として知られて
いるペスタチンよシ良好であったのである。 尚、本発明に用いる有機ゲルマニウム化合物中、化合物
（Ｔ−＆）はすてに抄−腫瘍剤等としての薬理活性が認
められておシ、その作用機作は解明されていないがゲル
マニウム−Ｗ１ｇ結合に由来すると考えられるので、同
様にゲルマニウム−酸素結合を有する化合物（Ｔ−ｂ）
、 （Ｔ−ｃ）も（ヒ合物Ｃｌ−１）と同様の効果を
発揮すると思われる、以上はｉｎ Ｖｉｔｒｏ の実験
結果であり、実際に臨床的に本発明増強剤を使用した場
合の効果に期待が持たれるが、実際にモルヒネを本発明
増強剤の存在下若しくは存在無に人体に投与して本発明
増強剤の効果を検討する臨床試験はすでに述べたモルヒ
ネの性質から不可能であるので、前記モルヒネ鎮痛無効
ラットを用い、尾部の痛覚閾値の上昇によシ本発明増強
剤の効果を測定したところ、極めて良く痛覚閾値を上昇
させた。 次に本発明についての実験例を詳述する。 実験例１ カニクイザルの大脳の細胞膜をホモジナイズし、遠心分
離した後上澄を１チドリトンＸ−１００を含□ むトリス塩酸バッファーによシ抽出し、誼抽出液を再度
遠心分離して上澄をセルロースを坦体とするカラムクロ
マトグラフィーによシ分離し、４ｍ類の酵素を得た。 これらを更に他のカラムクロマトグラフィー等に付すと
共に各フラクションをエンケファリンに作用させ、その
分解フラグメントであるＴｙｒ 、 ’ｆｙｒ−Ｇｌｙ
及びＴｙｒ −Ｔｙｒ −Ｇｌ ｙを高速液体りＣ１”
ｆトゲラフイー及びオートラジオクロマトグラフィー等
により定性定量することにょシ活性部分のみ集めたとこ
ろ、４種類の公知エンケファリネース、即ち、 ・アミノペプチデース ・ジペプチジルアミノベブチデース（エンケファリネー
スＢ） ・アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＢ ）ｅジペプチジ
ルカルボキシベブチデース（エンケファリネースＡ） が単離された、これら各エンヶファリネースはゲル電気
泳動等で重工物質であることが確紹され友。 実験例２ 実験例１で得られた４ｓ類のエンケファリネースに対す
る本発明増強剤の効果を測定した。 実験はエンケファリンや、当該エンケファリネースが切
断する特有の結合と同じ結合を有する他の化合物、例え
ば、アミノペプチデースに対して拡了ルギニンーβ−ナ
フチル了ミド等をＸ質トｔ。 て用い、化合物（Ｔ−ａ）を主剤とする本発明増強剤存
在下に該基質に前記エンヶファリネースを作用させてそ
の阻害効率を測定することにより行ったところ、次表に
示すような結果が得られた。 次に実験例３乃至５について述べるが、これらの実験例
は体重３００ｇ前後の雄性ウィスター系ラットを用い、
該ラットにαｓ ｑ／Ｋｅのモルヒネを腹腔内投与して
、痛覚閾値が５−以下の危険率で上昇した群と上昇し擾
かった群とに予め区別し、痛覚閾値の上昇しなかつ九群
について、それぞれのラットの尾部にスポット状の熱線
を邑てて尾部の逃避反応が起こる迄の時間を痛覚−値と
して源１定する方法によシモルヒネ様鎮痛増強作用を検
定した。又、本発明増強剤としては化合物（Ｔ−１１）
を主剤としたものを用いた。 実験例３ モルヒネ鎮痛無効ラットの６匹を一群として、その一群
に本発明増強剤２５０ ｉｙ／Ｋｇを腹腔内投与し、１
０分後にモルヒネｃＬ５１１Ｐ／Ｋｆを腹腔内投与して
投与群とする一方、他の一群にはモルヒネのみα５ｗｑ
ルを腹腔内投与して対照群とし、投与群と対照群との間
で本発明増強剤の作用を検定したところ一１６例の金側
がモルヒネ鎮痛有効に転じ、平均で３２．４±５９．の
痛覚閾値の上昇があった（第１図参照）。 実験例４ 本発明増強剤の紗口投与によるモルヒネ様鎮痛増強作用
を検定するために５本発明増強削及びモルヒネを経口投
与し、それぞれの血中濃度のピークを測定［７たところ
１本発明増強剤は投与後３時間で、又１モルヒネは投与
後３０分でそれぞれの血中濃度はピークに達し九。 そこで、モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その
一群ＫＦｉまず本発明増強剤５００ｖ９／Ｋｆを経口投
与し、本発明増強剤とモルヒネの血中濃度のピークを合
致させるため、その２時間３０分後にモルヒネ０．５岬
／に９を腹腔内投与して投与群とする一方、他の一群に
はモルヒネのみａ５■／訃を腹腔内投与して対照群とし
、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定し
たところ、６例の平均で１４．７±３％の痛覚８値の上
昇があった（第２図参照）。 上記寮験結果から明らかなように、本発明増強剤は腹腔
内投与によっても経口投与によっても。 モルヒネ様鎮痛作用を増強することかわかっ九のである
が、もしこの作用がテオルフ了ンやローフェニルアラニ
ンと同様にオピオイドを分解する酵素の阻害によるもの
であれば、上１作用はナロキソンで拮抗されることにな
るので、本発明増強剤に対するナロキソンの影ＩＫつい
ても検討した。 実験例５ モルヒネ鎮痛無効ラット６匹を一群とし、その一群に本
発明増強剤２５０■／Ｋｆを腹腔内投与し、１分後にナ
ロキソンα５も働を、更に９分後にモルヒネα５ｑ／匂
を腹腔内投与して投与群とする一方、他の一群にはモル
ヒネのみｌ１５ｗ９／に４を腹腔内投与して対照群とし
、投与群と対照群との間で本発明増強剤の作用を検定し
たところ、６例とも全く無効であった。（第３図参照） 従って、本発明増強剤の作用機作はチオルファンやＤ−
フェニルアラニンと同様オピオイドの分解酵素を阻害す
るものであることがわかった。 本発明は以上の通シであって、本発明増強剤はオピオイ
ドを分解する酵素の作用をよく阻害して、オピオイドの
利用率を高めることによシモルヒネ様鎮痛作用を増強す
ることができ、しかも本発明増強剤の主剤である式■で
表わされる化合物群には抗１ｌｌＩ瘍性に優れ且つ人体
に対して全く前件の彦い化合物も含まれているので、特
に癌性疼痛や骨疼痛等の難治性疼痛を緩知する薬剤とし
て好適である。 ４、図面の簡単な説明 第１図乃至第３図は本発明増強剤の作用を検討した結果
を表わしたもので、第１図は腹腔内投与の場合、第２図
は経口投与の場合、第３図はナロキソンを併用した場合
である。 代理人 小 泉 良 邦 謄 １因 に
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 （式中、ム及びＢは水素原子若しくは低級アルキル基を
、又、Ｒは水酸基、低級アルキル基若しくはアミン基を
示す） で表わさ几る有機ゲルマニウム化合物を主剤することｔ
−特徴とするモルヒネ様鎮痛作用増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57027436A JPS58146507A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | モルヒネ様作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57027436A JPS58146507A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | モルヒネ様作用増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58146507A true JPS58146507A (ja) | 1983-09-01 |
| JPS6158447B2 JPS6158447B2 (ja) | 1986-12-11 |
Family
ID=12221053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57027436A Granted JPS58146507A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | モルヒネ様作用増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58146507A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600251A1 (fr) * | 1986-06-18 | 1987-12-24 | Asai Germanium Res Inst | Medicaments activateurs des osteoblastes contenant des composes organogermaniques |
| JP2013520489A (ja) * | 2010-02-25 | 2013-06-06 | ファイザー・リミテッド | ペプチド類似体 |
-
1982
- 1982-02-24 JP JP57027436A patent/JPS58146507A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2600251A1 (fr) * | 1986-06-18 | 1987-12-24 | Asai Germanium Res Inst | Medicaments activateurs des osteoblastes contenant des composes organogermaniques |
| US4822817A (en) * | 1986-06-18 | 1989-04-18 | Asai Germanium Research Institute | Remedy for bone disease |
| JP2013520489A (ja) * | 2010-02-25 | 2013-06-06 | ファイザー・リミテッド | ペプチド類似体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6158447B2 (ja) | 1986-12-11 |
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