JPH11514088A

JPH11514088A - Improvements in detection systems and methods for predicting drug dissolution curves from pharmaceutical formulations

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Publication number: JPH11514088A
Application number: JP10500947A
Authority: JP
Inventors: ロインステッド，カート; チェン，フランク，エス．; パレルモ，フィリップ，ジェイ．; バイナム，ケヴィン
Original assignee: ユーロ―セルティーク，エス．エー．
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 1999-11-30
Anticipated expiration: 2017-06-04
Also published as: EP0938657A4; CA2257106C; EP0938657A2; AU729814B2; WO1997046860A3; CA2257106A1; WO1997046860A2; JP3380864B2; AU4326297A

Abstract

(57)【要約】本発明は、溶解媒質を含む１または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良であって、混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器の外に配置した紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出特性を測定することができるプローブの使用を含んでなる該改良に関する。本発明はまた、徐放性(controlled release)医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出されると予想される期間の一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含んでなる該方法に関する。 (57) Abstract: The present invention provides for continuous release of a drug from a pharmaceutical formulation, comprising one or more dissolution vessels containing a dissolution medium and a measuring device for detecting the amount of drug released at a particular point in time. Improvement in a detection system for quantitative measurement, comprising ultraviolet light, infrared spectroscopy, near-infrared spectroscopy, fluorescence spectroscopy, The improvement comprising the use of a probe capable of measuring the release profile of the drug using analytical techniques and Raman spectroscopy. The present invention also provides a method of predicting the dissolution curve provided by a controlled release pharmaceutical formulation, comprising determining the amount of drug released from the formulation for a portion of the time period during which the drug is expected to be released. Measuring continuously and predicting the rest of the dissolution curve based on the obtained values.

Description

【発明の詳細な説明】医薬製剤からの薬物の溶解曲線を予測するための検出系および方法における改良発明の背景所望の治療効果を達成するためには薬物の吸収を必要とする全ての固形経口医薬製剤について、溶解試験が求められる。米国薬局方（ＵＳＰ）は、そのような製剤に関する論文の大多数において溶解および薬物放出試験を提供する周知の標準的情報源の１つである。溶解の完全性、または可溶性もしくは放射性標識化薬物についての迅速な（10〜15分）崩壊のための要件を満たす錠剤については例外がある。溶解試験の装置および手順は、例えばＵＳＰ第23版711章（溶解）第179 1〜1793頁に記載の要件および明細に従う。溶解試験は品質管理、安定性および均一性の尺度として、ならびにin vitro薬物放出特性をin vivo 薬物放出特性と相関させる手段として役立つ。現在のＵＳＰ溶解試験は最も一般的には、中にサンプル容器を有する、約37℃ に維持された、温度をプログラム管理できる水浴を使用する。これらのサンプル容器は、あらかじめ定められた容量の溶解媒質および容器の内容物を攪拌するための手段を含んでいる。これは、シャフトに取り付けた回転バスケット、またはこれもシャフトに取り付けたパドル(paddle、かい)によって達成することができる。両手段ともＵＳＰ第23版711章（溶解）第1791〜1793頁に概要が記述されている。０（ゼロ）時点で媒質を満たした容器に固形製剤を入れ、特定の容器温度および混合速度を維持する。一定の間隔（例えば２、４、８時間等）で各容器からサンプルを少量取り（通常は多チャンネルポンプ系(multi channeled pumping system)により行なう）、次に行なう分光測光による分析または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析のためにそれぞれキュベットまたはサンプルバイアルに移す。経時的に固形製剤の溶解パーセントをプロットすることにより溶解曲線(dissolution profile)が得られる。上記の２つの方法のうち、通常ＨＰＬＣ法は分光測光法よりも好都合である。ＨＰＬＣ溶解は特異性、許容できる正確さ、精度および感度という有利な点を提供するが、現状での不利な点はむしろ膨大な数のシーケンスおよびデータファイルを作製し、操作し、そして保存するという固有の重荷にある。ＨＰＬＣ、カラム、移動相、および排出された溶剤の処分、等の費用は相当なものであり、また測定できるデータポイントが少ないことは固形製剤の決して理想的とは言えない経時放出曲線をもたらしうる。さらに、ＨＰＬＣ分析は連続的な時間のかかるプロセスである。一般に、典型的な24時間溶解は、溶解曲線を作製するのに60時間を要する。現在使用できる系には上記の不利な点があるので、in situ溶解法が望ましい。発明の概略本発明は、溶解媒質を含む１または複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するのに使用される検出系における改良に関する。該改良は混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器外に配置したプローブを使用することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法およびラマン分光法を用いて溶解特性を測定することができるものである。本発明はまた、徐放性(controlled release)医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法に関する。該方法は、薬物が放出されると予想される時間のうち一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することからなる。本発明は、医薬組成物の溶解特性を評価し、試験するためのin situ溶解法に関する。この方法は、光ファイバー、紫外分光法、蛍光分光法、ＮＭＲ、等を含む系を使用する。本発明は特に、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法、およびＮＭＲを用いて医薬製剤の溶解特性を測定するための検出系に関する。本発明が提供する詳細な説明および方法を読むことによって、当業者は本発明のこれらの、およびその他の態様を理解することができる。図面の簡単な説明以下の図面は本発明を説明するものであって、請求の範囲を限定するものではない。図１は、４つの異なる濃度のトラマドール（tramadol）標準溶液の紫外可視スペクトルを示す。図２は、実施例１の塩酸トラマドール溶液の直線性プロットである。図３は、実施例２の塩酸トラマドール200 mg錠剤（１日１回用）について、25 時間にわたって30分間隔で繰り返した紫外可視スキャンをグラフに表したものである。図４は、実施例２の塩酸トラマドール錠剤（１日１回用）３個の平均溶解をプロットしたもの、およびＨＰＬＣの結果を示す。図５は、実施例３のトラマドール錠剤の溶解を45分間にわたってプロットしたものである。図６は、表１の平均溶解結果を用いて、TableCurve 2D プログラムを用いることによって最も適した式(equation)（実施例４に記述）を用いた、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線のグラフである。図７は、最も適した式（実施例４に記述）を用いて、１時間間隔で12時間サンプリングしたデータから得た実施例４に記載のトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。図８は、最も適した式（実施例４に記述）を用いて、１時間間隔で16時間サンプリングしたデータから得たトラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。図９は、30分間隔で16時間サンプリングしたデータを用いて最も適した曲線（実施例４に記述）を見いだした場合の、トラマドール徐放性錠剤の溶解曲線を示すグラフである。図10は、光ファイバー法およびＨＰＬＣ法で得た溶解データ（実施例６に記載）のプロットの比較を示す。図11は、本発明の好ましい配置を示す。図12は、本発明の閉鎖容器実施態様を示し；そして図13は、本発明のシャフト内に納めたＵＶプローブの実施態様を示す。発明の詳細な説明本発明の１つの態様は、溶解媒質を含む溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外（ＵＶ）分光法、赤外（ＩＲ）分光法、近赤外（ＩＲ）分光法、電気化学的技法、およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。本発明はさらに、プローブが紫外分光法、電気化学的技法、赤外（ＩＲ）分光法、近赤外（ＩＲ）分光法またはラマン分光法を用いる改良を提供する。本発明の別の態様は、徐放性医薬製剤によってもたらされる溶解曲線を予測する方法であって、薬物が放出されると予想される期間の一部分について該製剤から放出される薬物の量を連続的に測定し、そして得られた数値に基づいて溶解曲線の残りの部分を予測することを含んでなる該方法を提供する。本発明による方法は、溶解媒質を含む１または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる検出系を使用する。この検出系における改良は、混合シャフトおよび該シャフト内または各溶解容器の外に配置したプローブの使用を含み、該プローブはＵＶ分光法、ＩＲ分光法、近ＩＲ分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出特性を測定することができるものである。本発明のさらに別の態様は、溶解媒質を含む複数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、蛍光分光法、紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の放出を測定することができるプローブを内臓する混合シャフトの使用を含む。本発明のこの態様においては、場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含む少なくとも２つの容器を用いることが、さらに提供される。本発明はまた、溶解媒質を含む１または多数の溶解容器および放出された薬物の量を特定の時点で検出する測定装置を含んでなる、医薬製剤からの薬物の放出を連続的に測定するための検出系における改良に関する。該改良は、混合シャフトを配置し、かつ各溶解容器の外にプローブを配置することからなり、該プローブは紫外分光法、赤外分光法、近赤外分光法、蛍光分光法、電気化学的技法およびラマン分光法を用いて該薬物の溶解特性を測定することができるものである。さらに、本発明の系の少なくとも２つの容器が場合により溶解媒質またはベースライン補正のためのプラシーボ組成物を含むことが提供される。本発明は特に、紫外分光法、ＩＲ分光法、近ＩＲ分光法およびラマン分光法ならびにポーラログラフィ等の電気化学的技法を用いて医薬製剤の溶解特性を測定する検出系に関する。本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための溶解装置に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該溶解装置は、該治療上活性な作用物質の１以上の物理的および／または化学的特性を定量するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で溶解媒質に接触させた該検出器；および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は、生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含む。本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／または化学的データを連続的に生成させる工程；および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理し、該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。本発明の別の好ましい実施態様は、活性作用物質を含む製剤からの該作用物質のin vitro放出を測定するための溶解装置(dissolution arrangement)に関し、該溶解装置は各容器が溶解媒質および測定すべき活性作用物質を含有する製剤を含む複数の容器；該容器のそれぞれに接触した光ファイバープローブであって、それぞれが溶解媒質中の活性作用物質の濃度を同時かつ連続的に測定する検出器を含む該光ファイバープローブ；および該光ファイバープローブに連結したデータプロセッサーであって、該プローブから受け取った該薬物の濃度に関する情報を連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る該データプロセッサーを含む。より好ましい実施態様においては、溶解装置はデータプロセッサーを用いて活性作用物質の将来の濃度を予測することをさらに含む。別の好ましい実施態様においては、溶解装置は全所望溶解時間枠の50% が経過した後にデータプロセッサーを用いて活性作用物質の全溶解曲線を予測することをさらに含む。例えば、溶解装置は16時間の溶解時間が経過した後にデータプロセッサーを用いて24時間溶解曲線を予測することをさらに含む。放出可能な量という用語は、本発明の目的上、溶解試験期間に医薬製剤から放出されうる治療上活性な作用物質の最大量と定義される。当業者には、この放出可能な量とは医薬製剤に含まれる作用物質の全量の100%未満であってよいことが理解されるであろう。溶解試験期間は、好ましくは少なくとも１時間であり、ある実施態様においては８〜24時間、またはそれ以上、例えば48、72または96時間である。物理的および／または化学的特性という用語は、本発明の目的上、特定の治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／または化学的特性を意味する。物理的および／または化学的特性の非限定的例は、紫外吸収または紫外線スペクトル；赤外吸収または赤外線スペクトル；α、βまたはγ線；電子状態；極性；磁気共鳴；濃度電気化学特性等を含む。ある作用物質の物理的および／または化学的特性とは、該作用物質の例えば存在、不在、量、物理的状態または化学的状態を検出するのに用いることのできる、該作用物質または作用物質の群に特徴的な任意の特性である。本発明の目的上、作用物質という用語は、検出器によって検出可能な任意の化学的または物理的存在物、または存在物、微粒子または生物の組合せと定義される。作用物質の具体例は、化学薬品、治療上活性な作用物質、放射線粒子（例： β粒子）；細菌、ウイルス等の微生物；多細胞器官由来の個々の細胞（例：血液細胞）；等を含む。本発明の目的上、検出器という用語は、作用物質の物理的および／または化学的特性を検出し、その物理化学的特性に関するデータを生成する装置と定義される。検出器の例は、紫外分光測光計、ガイガー計数管、蛍光透視法装置等を含む。検出器によって検出される物理的および／または化学的特性、および検出器によって生成されるデータの種類は本発明にとって重大ではない。「機能しうる形で接触させた」という用語は、本発明の目的上、対象の作用物質に特徴的な所望の物理的および／または化学的特性を検出器が定量でき、そのデータをデータプロセッサーに送ることができるように、該作用物質を含む容器に近接して検出器を配置することと定義される。発明の詳細な説明本発明の溶解装置は、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む、容器内の溶解媒質中に浸漬されている医薬製剤の溶解曲線を測定するのに特に有用である。該溶解装置は、該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／または化学的データを生成するための検出器であって、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は機能しうる形で該溶解媒質に接触させてある該検出器；および、少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間は生成されるデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得るデータプロセッサーを含むものである。上記検出器は、被験作用物質の物理的および／または化学的データを生成する、当分野で公知の任意の検出器、例えば紫外分光測光計などであってよい。好ましくは、検出器は伝達しうる形で(communicably)取り付けられたプローブを有する。好ましい実施態様においては、サンプル容器１個につき少なくとも１つの検出器がある。すなわち、検出器：サンプル容器の比は少なくとも１：１である。つまり、分析すべき各サンプルについて、分析すべき作用物質に特徴的な物理的および／または化学的データを連続的に生成することができる対応する検出器が１個ある。データプロセッサーは、検出器によって生成されたデータを連続的に処理することができる任意の装置であってよい。好ましい実施態様においては、データプロセッサーはコンピュータである。検出器によって生成されたデータは好ましくはコンピュータによって保存および／または分析される。特に好ましい実施態様においては、データ収集体はデータ処理ソフトウエア、例えば Microsoft Excel 5.0またはTablecurveを有するコンピュータである。検出器によって生成されたデータは上記ソフトウエアによって処理され、好ましい形、例えばグラフまたは表に再編成される。好ましくは、データは検出器から受け取られたら、そのまますぐにソフトウエアで連続的に処理される。別の実施態様においては、上記装置はさらにシャフトを含む。シャフトは少なくとも１つの開口部を有し、この開口部は検出器が上記作用物質の必要な物理的および／または化学的特性を検出し、そして必要な物理的および／または化学的データを生成するのを可能とする。シャフト上の開口部の大きさおよび位置は、用いられる検出器の種類、および検出すべき物理的および／または化学的特性を含むがそれらだけに限定されない種々の因子に依存する。好ましい実施態様においては、シャフトは検出器を受け入れるための穴を有する。シャフトがコネクターによって支えられる場合は、検出器をシャフトに取り付けることが好ましい。好ましい実施態様においては、溶接、接着剤、はんだ付け、ねじ、摩擦等を含むがこれらだけに限定されない当分野で公知の任意の取り付け手段によって検出器をシャフトに取り付ける。好ましい実施態様においては、検出器は、例えばはんだ付けによって、永久的にシャフトに固定される。別の好ましい実施態様においては、検出器がシャフト内に入れられた時に、シャフトが検出器の回りを自由に回転して検出器と関係なく他の機能を果たすことができるように、検出器は回転可能にシャフトに取り付けられる。次に、例えばシャフトを回転させた時にパドル（paddle、かい）またはバスケットもまた回転して、これらが外部環境（例えば溶解媒質）に接触した時に例えば攪拌をもたらすように、パドルまたはバスケットをシャフトの少なくとも一端に取り付けてもよい。本発明の特定の好ましい実施態様においては、検出器は製剤を取り巻く媒質（例えば模造胃液または模造腸液）中の作用物質（例えば治療上活性な作用物質）の濃度を測定する。媒質中の作用物質の濃度を測定することによって製剤から放出された作用物質の量を計算することができる。本発明はまた、放出可能な量の治療上活性な作用物質を含む医薬製剤の溶解曲線を決定するための方法に関し、ここで該医薬製剤は容器内の溶解媒質中に浸漬されており、該方法は少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、検出器を機能しうる形で該溶解媒質に接触させることにより該治療上活性な作用物質に特徴的な物理的および／または化学的データを連続的に生成させる工程；および少なくとも該製剤が最大放出可能量の該治療上活性な作用物質を放出するのに必要な期間、データプロセッサーを用いて生成されたデータを連続的に処理して該製剤の溶解曲線を得る工程を含む。好ましい実施態様では、本発明は従来の溶解装置と紫外線検出ユニット並びにウインドウズ95(Windows 95)およびエクセル5.0(Excel 5.0)ソフトウエアを稼働させるペンティアム(Pentium)コンピューターの３つの構成部品を含む。この従来の溶解装置、Distek 5100バスレスユニット（または同等ユニット）はファイバーオプテック伝送浸漬プローブ(fiber optic transmission dip probes)を備えた紫外線放射源、およびペンティアムコンピューターに内蔵されている一連の電荷結合検出(charge coupled detector，CCD)分光計にインターフェースで連結されている。コンピューターはシステムの運用のためのウインドウズ95およびエクセル5.0に合わせて構成し、データ保存用のNovellファイルサーバーに連結する。内部のエクセルソフトウエアは本システムを稼働するのに用いられるテンプレートである。溶解装置は、容器が電気抵抗性の素材(Distek Premiere 5100 Ba thless Unit)からなる薄い外装で急速に加熱されるところで使用される。各パドルの回転軸に存在する熱電対は各容器の温度を絶えずモニターする。該ユニットでは、特定の高さでファイバーオプティックプローブをしっかりと保持するように工作された容器カバーが使用される。また、バスレスユニットの代わりに水浴を利用する溶解装置を用いてもよい。伝導装置に使用されるファイバーオプティック浸漬プローブは、外装ファイバーを介してジューテリウムランプへとインターフェースで連結し、分析用紫外線放射源とする。浸漬プローブはCCD分光計に連結する。放射はプローブからCCD分光計へと戻り、そこで分析、定量される。ファイバー内部の心材(core)は、紫外線放射を効果的に伝搬する溶融ケイ素からなることが好ましい。紫外線放射は光源から（プローブへと延長する）ファイバーを通じて、またフローセルの上に直接設置された石英レンズを通じて伝わる。紫外線放射はフローセルを通じて進み、そのプローブの末端に設置された鏡で反射される。次いで、その放射はフローセルおよび石英レンズを通って後戻りする。それは第二のファイバーへと導かれ、そこで分析用分光計へと進む。薬物の定量は、フローセルを通じて伝えられた際の紫外線放射の強度の変化を求めることにより達成される。分光計自体は、コンピューターシステム内に設置された印刷配線回路板上に取り付けられた密閉光学ベンチからなる。紫外線放射は、分光計に入った際、光学スリットを通じ、さらに鏡を介して回折格子へと伝搬される。次いで、放射は第二の鏡で反射し、さらに電荷結合検出器へと映し出される。各々のファイバーオプティックプローブは、一般的なSMA取付部品を用い、独自の分光計にインターフェースで連結する。このCCD分光計は、波長精度、また定量精度および精密度の双方に関して校正される。二次多項式を用いて波長精度を求める。この方程式は、CCDに当たる各波長の光を配列上の離散画素に合わせる。制御ユニットは、N ovellネットワークにインターフェースで連結され、いくつかのCCD分光計に適合したペンティアム級コンピューターからなる。この分光計は、複数のシートからなるマイクロソフト・エクセル5.0テンプレートを通じて完全に制御される。エクセルはディバイス・ドライバー・ライブラリーを介して分光計と交信する。システムパラメーターは、エクセル・ワークシート内のデータ捕捉パラメーターとアクセスすることにより調節できる。分光計制御に関するパラメーターは、マウスかまたはキー入力のいずれかを用いることにより設定できる。ロット番号やパッケージタイプなどの適宜の情報は、試験開始前にスプレッドシートに手動で入力される。次いで、溶解中、実時間データを提示するワークシートにアクセス可能である。データは収集されて、ネットワーク上に保存される。一般に、薬剤は溶媒に溶解させるが、本発明の目的のためには、薬剤は固形または半固形媒質中の溶媒中に分散、もしくは懸濁していてもよい。かくして、本発明の目的のためには、薬剤は溶媒に溶解している必要はなく、代わりにその薬剤用の分散もしくは懸濁媒質を提供するものである。本発明の好ましい実施態様では、装置は薬剤の化学的および／または物理的特性をモニターする検出器を含み、検出器は該検出手段を受信することができる中空部分を有する回転軸に取り付けられ、該回転軸は、該検出手段がその中空部分によって受信される場合に、外部環境との交信を可能にする装置を有する。この検出手段は回転軸に固定して永久的に取り付けてもよいし、また好ましくは、回転軸と検出手段の無限に近い組み合わせを可能にするよう、回転軸に着脱可能なように取り付ける。容易に交換できるようにするためには、取付台(mount)は検出手段と回転軸のほとんど無限の組み合わせを可能にする万能取付台であることが好ましい。好ましい具体例では、検出手段は、紫外線放射、赤外線放射、核磁気共鳴、Ra man分光学、電気化学、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される方法により、特定の薬剤のデータ特性を得ることができ、ここでは紫外線放射検出が特に好ましい。特に好ましい実施態様では、回転軸はこの検出手段に回転可能なように取り付けられ、その結果、検出手段は、回転軸の中空部分に設置されている場合には、回転手段の周辺端部の周りを自在に回転できるようになる。この実施態様では、所望のように、検出手段は、回転軸の中空部分内の軸の周りを独立して回転させるようにして取り付けられてもよいし、またそのように取り付けられなくともよい。本発明の他の実施態様では、装置はデータ収集手段、例えばコンピューターを含む。特に好ましい実施態様では、コンピューターは検出手段によって作製されるデータの解析はまた収集を容易にするデータ収集ソフトウエアを稼働させることができる。例えば、このソフトウエアは単にデータの保存にのみ働けばよく、または対照標準との比較解析を提供するものであってもよいし、データ（例えば時間に対する溶解曲線）または当該技術分野で公知の他の分類ファンクションのグラフ表示を提供するものであってもよい。該ソフトウエアは検出手段からのデータを連続的に受信できることが好ましく、このことにより所与の試験から得られたデータにほとんど即時的にアクセスできるようになる。本発明は、また、外部環境、例えば溶解媒質中の薬剤を連続的にモニターする方法であって、検出手段を受信できる中空部分を有する回転軸（該回転軸は検出手段を外部環境と交信させる装置を有する）に取り付けられた、外部環境中の薬剤を検出するための検出手段を含む、外部環境中の薬剤を連続的にモニターする装置を、外部環境から有効な距離をおいて配置することによって、外部環境中の特定の薬剤に対するデータ特性を収集し、次いで、装置が外部環境に曝されている間、検出手段から得られたデータを連続的に受信する工程を含む方法に関する。本発明に用いられる電気化学技術は、所望により、標的分析物の濃度変化を定量するよう、変換器を生物素子に連結したバイオセンサーを含み得ることが理解されるはずである。好ましい実施態様の詳説以下の実施態様は、本発明の種々の局面を例示するものである。それらは決して請求の範囲を限定するものではない。 1. 方法 1.1 材料医薬製剤、例えば、塩酸トラマドールQD錠およびヒドロモルホンカプセルなどの鎮痛製剤の溶解特性を試験するために、新規溶解システムを適用した。 1.2 装置 1.2.1 ファイバーオプティックス/紫外線分光学紫外線プローブと共にOCean Optics社製のPC Plug-In Fiber Optic Miniature Spectrometerを検出法として用いた。このプローブはLS-1ジューテリウム光源と連結し、S1000分光計を用いて検出を行った。データは、SpectraScopeおよびマイクロソフト・エクセル5.0ソフトウエアを用いて処理した。この検出器は全紫外線および可視スペクトルを2秒以内にスキャンすることができる。固形製剤の溶解分析の現行法との比較を行った。また、より強い光量が必要とされる時には、LS-1ジューテリウムランプの代わりにOriel Corporation，Stratford，CTのより強力なジューテリウム光源を用いることもできる。この光源はまた、ファイバーオプテックス・インターフェースに当たる光質を操作するための集光レンズを用いるという利点を有する。また、ヒドロモルホンおよびヒドロコドン徐放製剤など、感度を増大させることが要求される適用には、Oriel社製のキセノンアーク光源を使用することもできる。加えて、Albuquerque NMのCIC Photonics社製の種々の光路長の浸漬プローブを、所与の製剤についての最適なフローセル光路長を決定する方法開発目的のために使用することができる。 1.2.2 蛍光分光学パーキン・エルマーモデルLS5蛍光分光計(Perkin Elmer model LS5 Luminesce nce Spectrometer)を用いて蛍光試験を行った。励起スペクトルは220nmないし50 0nmが得られ、蛍光スペクトルは300nmないし800nmが得られた。 1.2.3 溶解装置溶解槽は、II型（パドル）攪拌を備えたハンセン・リサーチモデルSR5(Hansen Research model SR5)であった。溶解槽の温度は37+/-0.5℃に維持し、溶液は10 0rpmで攪拌した。 1.2.4 ソフトウエア・モジュール Ocean Optics製のスペクトラ・スコープソフトウエアおよびマイクロソフト・エクセル5.0をデータ収集に使用した。Jandel Scientific Software社製のTable Curve 2DおよびTable Curve 3Dを用いて、表にされたデータを数学的にモデル化し、実験結果を予測した。一般にJandel Scientific Software社製の前記ソフトウエアを記載する開示は別紙添付書類Ｉに含まれ、それは参考として本明細書に取り込まれる。実施例実施例１紫外線−可視分光計を用いるin-situ系：図1は4つの異なる濃度におけるトラマドール(Tramadol)標準溶液のUV-可視スペクトルを示す。図1のスペクトルの調査により、十分明確なスペクトル特性を有する、比較的ノイズのないデータが示された。極大吸収(272nm )での濃度に対するトラマドールの吸光度は下記表1に示されている。回帰直線の相関係数は0.999825であり、これは濃度と吸光度との間の直線関係を示すものである。直線性のプロットは図2に示されている。これは、分光計としてのファイバーオプテックスプローブの使用が実施可能であることを示すものである。実施例２トラマドール200mgQD錠の溶解： in-situ系において、3個のトラマドール200mgQD錠を溶解媒質中に置き、異なる3日間にわたってその放出速度を調べた。錠剤1個につき、25時間にわたって30 分間隔で繰り返したUV-可視スキャンを図3に示している。これら錠剤の溶解データを表2に示す。表2はまた、この3個の平均値および比較のための既存の批准HPL C法により得られた溶解結果も示す。表は明らかに、in-situ溶解系が正確、かつ現行のHPLC法とよく相関するという結果となることを証明している。図4は3個の錠剤の平均溶解のプロットおよび HPLC法による結果を示す。実施例３実時間で作製された溶解プロフィール：トラマドール200mgのQD錠を、in-situ溶解システムに置き、放出されたトラマドールの量を実時間でモニターした。これは、分析物の紫外線−可視スキャンが約2.5秒おきに得られる、いわゆるヒストリーチャンネル評価(history channel evaluation)という方法によって得られた。あらかじめ選択した波長における吸収を時間に対してプロットして、溶解プロフィールを作製した。図5は、45分にわたるトラマドール錠の溶解のプロットを示す。この例は、実時間で溶解プロフィールを作製するためのin-situシステムの適用が実施可能であることを示すものである。FDAはますますこのような情報を要求しており、従って、これは即時放出製剤用に発案されたシステムの最も重要な適用例の1つである。実施例４適合する曲線による溶解プロフィールの予測：徐放性医薬製剤は一般に、マトリックスの物理的および化学的特性によって制御されたある放出パターンに従う。これらの放出パターンを、数学的に予測することが可能である。例えば、TableCurve 2Dプログラムを用いることにより、表1から得られた平均溶解結果を用いて、この溶解データを図6に示す式に当てはめることができる。図6の一番上に、このデータに最も適合した式を示す。１時間間隔、12時間のデータを用い、それらを最も適合した式に当てはめれば、作製される溶解プロフィールは図7に示されたものとなるであろう。１時間間隔、16時間のデータを用い、最も適合した式を見つける場合には、図8の曲線が得られる。この曲線は、図7で作製されたデータよりも実際の実験データにより近いということに注目して欲しい。最後に、30分おきに作製された16時間のデータを用いて最も適合した曲線を見つける場合には、図9に示されたような式が得られ、それはまさに図6に示された 24時間の実験で得られるものそのものである。この実施例は、短時間にさらに頻繁にデータを取ることによって実験を短縮し、数学的モデリングを用いて後の結果を予測することが可能であることを明らかに実証するものである。このin-situシステムは、実時間で即時データを作製するので、この目的を果たすことができる。従って、より短時間で、処方者に対して予測された結果を得ることが可能となる。実施例５低投与濃度を有する製剤の検出：徐放性塩酸ヒドロモルホン12mgカプセルのような、低投与濃度製剤に対する従来の分光学的方法による溶解試験は、溶解槽中の有効薬剤が低濃度であるために困難であると考えられる。強力なランプと比較的長い光路長(20mm)を有するプローブチップとを併用し、公認のHPLC法から得られたものに匹敵する塩酸ヒドロモルホン12mgについて24時間の溶解プロフィールを作製した。結果を表3および図1 0に示す。本発明はまた、一般に以下に記載する技術および装置を用いて実施することができる。 II.1．検出システム II.1.1．他のファイバーオプテックスシステム回折格子システムまたは干渉計システムのいずれかを用いる、Glazier，S.A. ら，Analytical Letters（1995）28，2607-24により刊行物に記載された蛍光、K rska，R.ら，Appl．Phys．Lett．（1993）63，1868-70により記載された赤外線技術、Cram，D.J.およびHammond，G.S.，Organic Chemistry，McGraw-Hill(1959 )により記載された近赤外線およびRaman分光技術（これらすべては参考として本明細書中に取り込まれる）は、溶解試験に有用な、潜在的効力を持つ技術である。この技術は、紫外線の場合と同様のファイバーオプテックス分光計と併用することができる。これらの技術は、紫外線検出の場合と同様のin-situシステムに組み込み取み得る。 II.1.2．電気化学的検出システム Differential Pulse Voltametry，Current Polarography and Osteryoung Squ are Wave Voltametryを含むCooper，Ｊ.C.およびHall，E.A.，Journal of Biome dical Engineering，（1988）10，210-219により記載された定量的電気化学的技術を応用して、溶解媒質中に溶解した分析物をモニターすることができる。これらの技術を、異なる製剤を評価するためのプラチナまたはガラス炭素電極などの種々の電極設計を備えたin-situシステムに使用されるであろう。 II.1.3．バイオセンサートランスデューサーを生物素子に連結したバイオセンサーを用いて、参考として本明細書中に取り込まれる、Buerk，D.G.，Biosensors: Theory and Applicat ions，Technomic Publishing，(1993)により記載された標的分析物の濃度変化を定量することができる。酵素および抗原／抗体は、参考として本明細書中に取り込まれる、LoweらのJournal of Chromatography（1990）510，347-354により記載された選択の生物素子として優位を占めるが、生物素子は酵素または酵素系、抗原／抗体、レクチン、タンパク質、細胞小器官、細胞、または組織であってもよい。生物素子は一般に、参考として本明細書中に取り込まれる、CouletらのJo urnal of Pharmaceutical and Biomedical Engineering（1988）10，210-219により記載された支持体に固定化されている。トランスデューサーは、オプティックまたはファイバーオプティック（吸収または発光の変化を最も一般的に測定する）、または電気化学であってよい。優れた特異性は、バイオセンサーの利点の 1つである。本発明者らのシステムでは、このようなセンサーを用いる。 II.2．プローブ設計 II.2.1．回転軸のプローブ各々の溶解槽の混合回転軸内に全体が含まれるプローブのデザインの明瞭な構成については、現行技術ではまだ調べられていない。このシステムの利点は、もはやプローブを溶解媒質中に浸漬する必要がないので、流量の乱れがないということである。 II.2.2．槽外部のプローブ上記とは別の設計では、溶解槽の外部にプローブを配置する。ガラス槽などの容器からの干渉を制限された近赤外線は、このような検出プローブの良い候補となる。 III．温度制御 in-situシステムにおける溶解槽の温度は、適切な温度を維持するために槽を浸漬する水浴か、または各槽の周りを加熱素子で囲んだバスレス構成のいずれかによって制御することができる。後者の構成は、装置およびそれに続く作業空間の大きさを縮小し、同時に維持装置を最小にする。それはまた、各槽の温度制御を可能にし、また熱循環に伴う振動を最小にする一助となる。これは、Distek社から市販されている。 IV．システム設計上記構成を用い、これによってシステムを図11のように設計する。図には7つの槽が示され、うち6つはサンプルであり、1つは溶解媒質そのもの、またはベースライン補正用の偽薬処方であり得る。実際のシステムは、もちろんシステムの中にいくつの槽があってもよい。このシステム設計では、図12に示すように「密閉槽」設計と共に組み込んでよい。この密閉設計の主要な利点は、溶解媒質の損失を最小にすることである。図 13は、本発明の実施態様の回転軸内の紫外線プローブを示す。前掲のすべての参考文献は、参考として本明細書中に取り込まれる。先に供された実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変形や変更は、当業者ならば容易に理解するであろうし、添付の請求の範囲に包含されるものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION For predicting the dissolution curve of a drug from a pharmaceutical formulation Improvements in detection systems and methodsBackground of the Invention All solid oral physicians that require absorption of the drug to achieve the desired therapeutic effect Dissolution tests are required for drug formulations. The United States Pharmacopeia (USP) Well-known standard providing dissolution and drug release testing in the majority of formulation papers One of the standard sources. Dissolution integrity or soluble or radiolabeled drug Exceptions for tablets that meet the requirements for rapid (10-15 minutes) disintegration of the product There is. The dissolution test apparatus and procedure are described in, for example, USP 23rd Edition Chapter 711 (Dissolution) No. 179. The requirements and specifications described on pages 1-1793 are followed. Dissolution testing involves quality control, stability and As a measure of homogeneity, and in vitro drug release characteristics as in vivo drug release characteristics Serves as a means of correlation. Current USP dissolution tests most commonly have a sample container in them at about 37 ° C. Use a water bath that can be programmatically maintained at a controlled temperature. These samples The container was used to stir a predetermined volume of dissolution medium and the contents of the container. Means. This can be a rotating basket mounted on the shaft, or This can also be achieved with a paddle attached to the shaft You. Both measures are outlined in USP 23rd Edition, Chapter 711 (Dissolution), pp. 1791-1793. I have. At 0 (zero), place the solid formulation in a container filled with the medium, and And maintain the mixing speed. At regular intervals (eg, 2, 4, 8 hours, etc.) A small amount of sample (usually a multi-channeled pumping system)), followed by spectrophotometric analysis or high-performance liquid chromatography. Cuvettes or sample vials for chromatography (HPLC) analysis Transfer to Al. Dissolve by plotting the percent dissolution of the solid formulation over time A curve (dissolution profile) is obtained. Of the above two methods, HPLC is usually more convenient than spectrophotometry. HPLC lysis offers the advantages of specificity, acceptable accuracy, precision and sensitivity. However, the disadvantage at the present time is rather a huge number of sequences and data files. The inherent burden of creating, manipulating, and storing files. HPLC, color The costs of disposal of systems, mobile phases, and discharged solvents are substantial and Fewer measurable data points are less than ideal for solid dosage forms This can result in a time release curve. In addition, HPLC analysis is a continuous and time consuming process. Roses. In general, a typical 24-hour lysis requires 60 hours to generate a dissolution curve. Cost. Currently available systems have the above disadvantages, so in situ lysis is preferred .Summary of the Invention The invention relates to one or more dissolution vessels containing a dissolution medium and the amount of drug released. The release of a drug from a pharmaceutical formulation, comprising a measuring device that detects It relates to improvements in the detection system used to measure continuously. The improvement is a Using a probe positioned inside the shaft and outside the shaft or outside each lysis vessel The probe comprises ultraviolet spectroscopy, infrared spectroscopy, near infrared spectroscopy, fluorescence spectroscopy, Dissolution using electrochemical techniques, nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and Raman spectroscopy Characteristics can be measured. The present invention also provides a solution provided by a controlled release pharmaceutical formulation. The present invention relates to a method for predicting a solution curve. The method includes determining the time at which the drug is expected to be released. Continuously measuring the amount of drug released from the formulation for a portion of the Predicting the rest of the dissolution curve based on the values obtained. The present invention relates to an in situ dissolution method for evaluating and testing the dissolution properties of a pharmaceutical composition. Related. This method includes optical fiber, ultraviolet spectroscopy, fluorescence spectroscopy, NMR, etc. Use the system The invention is particularly applicable to ultraviolet, infrared, near infrared and Raman spectroscopy. Pharmaceutical preparations using electrochemical techniques such as rabbi polarography and NMR The present invention relates to a detection system for measuring dissolution characteristics. By reading the detailed description and methods provided by the invention, those skilled in the art will appreciate These and other aspects of can be understood.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES The drawings, which illustrate the invention, do not limit the scope of the claims. Absent. FIG. 1 shows UV-visible spectra of four different concentrations of tramadol standard solution. Indicates a vector. FIG. 2 is a linearity plot of the tramadol hydrochloride solution of Example 1. FIG. 3 shows the results for the tramadol hydrochloride 200 mg tablet of Example 2 (once daily). A graph of UV-Vis scans repeated at 30 minute intervals over time is there. FIG. 4 shows the average dissolution of three tramadol hydrochloride tablets of Example 2 (once daily). The lot and the result of HPLC are shown. FIG. 5 plots the dissolution of the tramadol tablet of Example 3 over 45 minutes. Things. Figure 6 shows the average dissolution results in Table 1 using the TableCurve 2D program. Using the most suitable equation (described in Example 4) It is a graph of the dissolution curve of a sustained-release tablet. FIG. 7 shows that the most suitable equation (described in Example 4) was used for 12 hours at 1 hour intervals. Dissolution curve of tramadol sustained release tablet described in Example 4 obtained from the coupled data It is a graph which shows a line. FIG. 8 shows that the most suitable equation (described in Example 4) is used for 16 hours at one hour intervals. Graph showing the dissolution curve of tramadol sustained release tablets obtained from the coupled data is there. FIG. 9 shows the most suitable curve using data sampled at 30 minute intervals for 16 hours ( FIG. 10 shows the dissolution curves of tramadol sustained release tablets when they were found in Example 4. This is a graph. FIG. 10 shows dissolution data obtained by the optical fiber method and the HPLC method (described in Example 6). 3) shows a comparison of the plots. FIG. 11 shows a preferred arrangement of the present invention. FIG. 12 shows an enclosure embodiment of the present invention; FIG. 13 shows an embodiment of the UV probe housed in the shaft of the present invention.Detailed description of the invention One aspect of the invention relates to a dissolution vessel containing a dissolution medium and the amount of drug released. Continuous release of drug from a pharmaceutical formulation, comprising a measuring device that detects at a specific point in time The present invention relates to an improvement in a detection system for performing dynamic measurement. The improvement is in fluorescence spectroscopy, ultraviolet (UV) spectroscopy, infrared (IR) spectroscopy, near infrared (IR) spectroscopy, electrochemical techniques And a probe that can measure the release of the drug using Raman spectroscopy. Includes the use of a built-in mixing shaft. The invention further provides that the probe may be of the ultraviolet, electrochemical, infrared (IR) spectroscopy type. Method, near infrared (IR) spectroscopy or Raman spectroscopy. Another aspect of the invention predicts the dissolution curve provided by a sustained release pharmaceutical formulation. The drug for a portion of the time period during which the drug is expected to be released. The amount of drug released from the drug is continuously measured, and the dissolution curve is The method comprises predicting the rest of the line. The method according to the invention comprises one or more dissolution vessels containing a dissolution medium and a discharge vessel. A detection system is used that comprises a measuring device that detects the amount of the drug at a particular point in time. This The improvement in the detection system of Including the use of externally located probes, which may be UV spectroscopy, IR spectroscopy, The drug is identified using IR spectroscopy, fluorescence spectroscopy, electrochemical techniques and Raman spectroscopy. The emission characteristics can be measured. Yet another aspect of the invention is a method for dissolving a plurality of dissolution vessels comprising a dissolution medium and a discharged Comprising a measuring device for detecting the amount of a drug at a particular point in time, comprising: It relates to improvements in detection systems for continuously measuring emission. The improvement is due to the fluorescence Optical, UV, infrared, near-infrared, electrochemical, and Raman spectroscopy A mixing chamber containing a probe capable of measuring the release of the drug using an optical method. Includes the use of software. In this aspect of the invention, optionally a dissolution medium or baseline correction It is further suggested to use at least two containers containing a placebo composition for Provided. The invention also relates to one or more dissolution vessels comprising a dissolution medium and a released drug. Release of a drug from a pharmaceutical formulation, comprising a measuring device for detecting the amount of the drug at a particular point in time To improvements in detection systems for continuous measurement of. The improvement is a mixed shuffling And disposing a probe outside each lysis vessel. UV spectroscopy, infrared spectroscopy, near-infrared spectroscopy, fluorescence spectroscopy, electrochemical techniques and And the solubility characteristics of the drug can be measured using Raman spectroscopy. Furthermore, at least two containers of the system according to the invention may optionally have a dissolution medium or a base. It is provided to include a placebo composition for sling correction. The invention is particularly applicable to ultraviolet, IR, near-IR and Raman spectroscopy. Measurement of dissolution properties of pharmaceutical preparations using electrochemical techniques such as polarography Detection system. The invention also relates to the dissolution curve of a pharmaceutical formulation comprising a releasable amount of a therapeutically active agent. A dissolution apparatus for determining a line, wherein the pharmaceutical formulation is contained in a dissolution medium in a container. Immersed, the dissolution apparatus may include one or more physical and active components of the therapeutically active agent. A detector for quantifying chemical and / or chemical properties, wherein at least the formulation is The period required to release a large releasable amount of the therapeutically active agent can work The detector in contact with a dissolution medium in form; and at least the formulation is capable of maximum release The time required to release the amount of the therapeutically active agent depends on the data generated. Includes a data processor to process continuously to obtain a dissolution curve for the formulation. The invention also relates to the dissolution curve of a pharmaceutical formulation comprising a releasable amount of a therapeutically active agent. A method for determining a line, wherein the pharmaceutical formulation is immersed in a dissolution medium in a container The method wherein at least the formulation has a maximum releasable amount of the therapeutically active effect. A detector is operatively contacted with the dissolution medium for a period necessary to release the substance. The physical and / or chemical data characteristic of the therapeutically active agent. Continuously producing the protein; and at least the formulation has a maximum releasable amount. Using a data processor for the period required to release the therapeutically active agent Continuously processing the generated data to obtain a dissolution curve for the formulation. Another preferred embodiment of the present invention relates to a method for preparing an active agent from a formulation comprising the active agent. A dissolution arrangement for measuring in vitro release of The dissolution apparatus contains a formulation in which each container contains a dissolution medium and the active agent to be measured. A plurality of containers comprising: a fiber optic probe in contact with each of the containers; Detectors, each simultaneously and continuously measuring the concentration of the active agent in the dissolution medium The optical fiber probe comprising: Information about the concentration of the drug received from the probe. And the data processor to obtain the dissolution curve of the formulation continuously. In a more preferred embodiment, the lysing device is activated using a data processor. Further comprising predicting future concentrations of the sexual agent. In another preferred embodiment In some cases, the lysing apparatus will be ready for data processing after 50% of the total desired lysis time frame has elapsed. Further comprising predicting the total dissolution curve of the active agent using the method. For example, The dissolver uses a data processor for 24 hours after the 16 hour dissolution time has elapsed. Further comprising predicting a solution curve. The term releasable amount is, for the purposes of the present invention, released from a pharmaceutical preparation during the dissolution test. It is defined as the maximum amount of therapeutically active agent that can be issued. Those skilled in the art will appreciate this release Possible amounts may be less than 100% of the total amount of active substance contained in the pharmaceutical preparation. Will be appreciated. The dissolution test period is preferably at least one hour, In some embodiments, from 8 to 24 hours or longer, such as 48, 72 or 96 hours It is. The term physical and / or chemical property is used for the purposes of the present invention for a particular treatment. Means the physical and / or chemical properties characteristic of the active substance. Physics Non-limiting examples of chemical and / or chemical properties include UV absorption or UV spectra Infrared absorption or infrared spectrum; α, β or γ rays; electronic state; polarity; Resonance; including concentration electrochemical properties. Physical and / or chemical of an agent A property refers to, for example, the presence, absence, amount, physical state, or chemical state of the agent. A characteristic characteristic of the agent or group of agents that can be used to detect Characteristic. For the purposes of the present invention, the term agent is any chemical that is detectable by a detector. Defined as a chemical or physical entity, or a combination of entities, microparticles or organisms You. Specific examples of agents include chemicals, therapeutically active agents, and radiation particles (eg, microbes such as bacteria and viruses; individual cells derived from multicellular organs (eg blood) Cells); and the like. For the purposes of the present invention, the term detector refers to the physical and / or chemical Device that detects physical properties and generates data on its physicochemical properties You. Examples of detectors include ultraviolet spectrophotometers, Geiger counters, fluoroscopy equipment, etc. . Physical and / or chemical properties detected by the detector, and Thus, the type of data generated is not critical to the invention. The term "operably contacted" refers to the agent of interest for the purposes of the present invention. The detector can quantify the desired physical and / or chemical properties characteristic of the quality, A container containing the agent so that the data can be sent to a data processor Is defined as placing the detector in close proximity toDetailed description of the invention The dissolution device of the present invention comprises a releasable amount of a therapeutically active agent in a container. Particularly useful for measuring dissolution curves of pharmaceutical preparations immersed in dissolution media . The lysis device may be a physical and / or chemical agent characteristic of the therapeutically active agent. Detector for generating statistical data, wherein at least the formulation has a maximum releasable amount The dissolution medium is operable for a period necessary to release the therapeutically active agent of the dissolution medium. The detector is in contact with a substance; and at least the formulation has a maximum releasable amount of the The data generated is continuously monitored for the time required to release the therapeutically active agent. And a data processor for processing to obtain a dissolution curve for the formulation. The detector generates physical and / or chemical data of a test agent. And any detector known in the art, such as an ultraviolet spectrophotometer. Like Alternatively, the detector has a probe communicably mounted You. In a preferred embodiment, at least one sample per sample container is provided. There is a dispatcher. That is, the detector: sample container ratio is at least 1: 1. Toes For each sample to be analyzed, the physical and One corresponding detector capable of continuously generating chemical and / or chemical data is there. Data processor continuously processes the data generated by the detector It can be any device that can. In a preferred embodiment, the data A processor is a computer. The data generated by the detector is preferably Is stored and / or analyzed by a computer. Particularly preferred embodiments In, the data collector is data processing software, such as Microsoft Excel It is a computer with 5.0 or Tablecurve. Generated by the detector The data is processed by the software described above and can be in any desired form, such as a graph or Reorganized into a table. Preferably, once the data is received from the detector, It is immediately processed continuously by software. In another embodiment, the device further includes a shaft. Few shafts It has at least one opening in which the detector is required for the required physical And / or detect chemical properties and provide the necessary physical and / or chemical Enables you to generate data. The size and location of the opening on the shaft is The type of detector used and the physical and / or chemical properties to be detected It depends on various factors, including but not limited to. In a preferred embodiment, the shaft has a hole for receiving the detector You. If the shaft is supported by a connector, attach the detector to the shaft. It is preferred to attach. In a preferred embodiment, welding, adhesive, soldering Any means known in the art, including, but not limited to, The detector is attached to the shaft by attaching means. In a preferred embodiment, the detector is permanently mounted, for example by soldering. Is fixed to the shaft. In another preferred embodiment, the detector is a shaft The shaft rotates freely around the detector when it is The detector is rotatably mounted on the shaft so that it can perform other functions. Be killed. Next, for example, when rotating the shaft, paddle (paddle) The baskets also rotated and they came into contact with the external environment (eg, dissolution medium) Occasionally paddle or basket with less shaft, for example to provide agitation May be attached to one end. In certain preferred embodiments of the invention, the detector comprises a medium surrounding the formulation ( Agents (eg, simulated gastric or intestinal fluid) (eg, therapeutically active agents) The concentration of is measured. Release from the formulation by measuring the concentration of the active substance in the medium The amount of active substance released can be calculated. The invention also relates to the dissolution curve of a pharmaceutical formulation comprising a releasable amount of a therapeutically active agent. A method for determining a line, wherein the pharmaceutical formulation is immersed in a dissolution medium in a container The method wherein at least the formulation has a maximum releasable amount of the therapeutically active effect. A detector is operatively contacted with the dissolution medium for a period necessary to release the substance. The physical and / or chemical data characteristic of the therapeutically active agent. Continuously producing the protein; and at least the maximum release amount of the Using a data processor for the time required to release the therapeutically active agent Continuously processing the generated data to obtain a dissolution curve for the formulation. In a preferred embodiment, the present invention provides a conventional dissolution apparatus and an ultraviolet detection unit and Running Windows 95 and Excel 5.0 software Includes three components of the Pentium computer. This subordinate Dissolution equipment, Distek 5100 busless unit (or equivalent unit) Equipped with fiber optic transmission dip probes UV radiation source and a series of built-in Pentium computers Interfaced to charge coupled detector (CCD) spectrometer via interface Have been. The computer has Windows 95 and Xcel 5.0 and connect to Novell file server for data storage You. The internal Excel software is the template used to run the system. Rate. The melting device is made of a material made of an electrically resistive material (Distek Premiere 5100 Ba It is used where it is rapidly heated with a thin exterior consisting of a thless unit. Each pad A thermocouple located on the rotating shaft of the container constantly monitors the temperature of each container. The unit Now make sure to hold the fiber optic probe at a certain height A machined container cover is used. Further, a dissolving device using a water bath may be used instead of the bathless unit. Fiber optic immersion probes used in transmission devices are Interface to a deuterium lamp through the Source. The immersion probe is connected to a CCD spectrometer. Radiation is CCD spectroscopy from the probe It returns to the total, where it is analyzed and quantified. The core inside the fiber is UV Preferably, it consists of molten silicon, which effectively propagates the radiation. UV radiation is a light source Through the fiber (extending to the probe) and directly on the flow cell It is transmitted through the quartz lens installed. UV radiation travels through the flow cell, The light is reflected by a mirror placed at the end of the probe. The radiation is then Back through the lens and quartz lens. It is led to the second fiber, Then, it proceeds to an analytical spectrometer. Drug quantification is performed by flow cell Achieved by determining the change in the intensity of ultraviolet radiation when transmitted through . The spectrometer itself is mounted on a printed circuit board installed in a computer system. It consists of a sealed optical bench attached. Ultraviolet radiation, when entering the spectrometer, The light is transmitted to the diffraction grating through the slit and further through the mirror. Then the radiation The light is reflected by the second mirror and further projected to the charge-coupled detector. Each fiber The boutique probe uses common SMA mounting components and interfaces to a proprietary spectrometer. Connect with face. This CCD spectrometer has wavelength accuracy, quantitative accuracy and precision. Is calibrated for both. The wavelength accuracy is obtained using a second-order polynomial. This equation Adjusts light of each wavelength falling on a CCD to discrete pixels on an array. The control unit is N Interfaced to ovell network and compatible with some CCD spectrometers Pentium-class computer. This spectrometer can be Fully controlled through the Microsoft Excel 5.0 template. D Kussel communicates with the spectrometer via the device driver library. Shi The stem parameters correspond to the data capture parameters in the Excel worksheet. It can be adjusted by accessing. Parameters for spectrometer control are Can be set by using either the keyboard or the key input. Lot number and password Appropriate information, such as package type, must be manually entered into the spreadsheet before the test begins. Is forced. Then, during melting, you can access a worksheet that presents real-time data Noh. Data is collected and stored on the network. Generally, the drug is dissolved in a solvent, but for the purposes of the present invention, the drug is in solid form. Alternatively, they may be dispersed or suspended in a solvent in a semi-solid medium. Thus, the book For the purposes of the invention, the drug need not be dissolved in the solvent, but It provides a dispersing or suspending medium for the agent. In a preferred embodiment of the invention, the device comprises a chemical and / or physical characteristic of the drug. A detector for monitoring the gender, wherein the detector is capable of receiving said detection means. Mounted on a rotating shaft having an empty portion, the rotating shaft comprising: Enables communication with the external environment when the detection means is received by the hollow part It has a device to make. This detection means may be fixed to the rotating shaft and permanently attached. In addition, preferably, it allows near infinite combinations of the rotation axis and the detection means. So that it can be attached to and detached from the rotating shaft. For easy replacement , The mount allows an almost endless combination of detection means and rotary axis It is preferable that the universal mounting table be used. In a preferred embodiment, the detecting means comprises ultraviolet radiation, infrared radiation, nuclear magnetic resonance, Ra. one selected from the group consisting of man spectroscopy, electrochemistry, and combinations thereof The method can be used to obtain data characteristics of a particular drug, where UV radiation detection Is particularly preferred. In a particularly preferred embodiment, the rotation axis is rotatably mounted on the detection means. As a result, when the detection means is installed in the hollow portion of the rotating shaft, It becomes possible to freely rotate around the peripheral end of the rotating means. In this embodiment, As desired, the detection means may rotate independently about an axis within the hollow portion of the axis of rotation. It may or may not be attached as No. In another embodiment of the invention, the device comprises a data collection means, for example a computer. Including. In a particularly preferred embodiment, the computer is produced by the detection means. The analysis of the data can also be run with data collection software that facilitates the collection. Can be. For example, this software only works for data storage, Alternatively, it may provide a comparative analysis with a reference standard, or may provide data (eg, Dissolution curve versus time) or other classification functions known in the art. It may provide a graphical display. The software receives data from the detection means. Data should be received continuously, which can be useful for a given test. Almost instantaneous access to the data. The invention also provides for continuous monitoring of the drug in the external environment, such as the dissolution medium. A method, comprising: a rotating shaft having a hollow portion capable of receiving a detecting means. (The rotating shaft has a device for communicating the detecting means with the external environment). Continuous detection of drugs in the external environment, including detection means for detecting drugs in the external environment By placing the equipment to be monitored at an effective distance from the external environment. To collect data characteristics for a particular drug in the external environment, and then Continuously receiving the data obtained from the detection means while being exposed to the environment; Containing methods. The electrochemical technique used in the present invention may determine changes in the concentration of the target analyte, if desired. It is understood that a biosensor may be included that couples the transducer to the biological element to weigh Should be done. Detailed description of the preferred embodiment The following embodiments illustrate various aspects of the invention. They decided It is not intended to limit the scope of the claims. 1.Method 1.1material Pharmaceutical formulations, such as tramadol hydrochloride QD tablets and hydromorphone capsules A new dissolution system was applied to test the dissolution properties of the analgesic preparations. 1.2apparatus 1.2.1Fiber optics / UV spectroscopy Ocean Optics PC Plug-In Fiber Optic Miniature with UV Probe Spectrometer was used as the detection method. This probe is an LS-1 deuterium light source And detection was performed using an S1000 spectrometer. The data is SpectraScope and Processed using Microsoft Excel 5.0 software. This detector is Ultraviolet and visible spectra can be scanned within 2 seconds. Solid preparation Was compared with the current method of dissolution analysis. Also, when higher light intensity is needed, substitute the LS-1 deuterium lamp. Using a more powerful deuterium light source from Oriel Corporation, Stratford, CT You can also. This light source is also a fiber optic Using a condenser lens to control the light quality hitting the interface This has the advantage of: In addition, hydromorphone and hydrocodone sustained release For applications requiring increased power, use a Xenon arc light source from Oriel. Can also be used. In addition, a variety of Albuquerque NM CIC Photonics Optical path length immersion probe to determine optimal flow cell path length for a given formulation The method can be used for development purposes. 1.2.2Fluorescence spectroscopy Perkin Elmer model LS5 Luminesce Fluorescence test was performed using a nce spectrometer. Excitation spectrum from 220nm to 50 0 nm was obtained, and the fluorescence spectrum was 300 nm to 800 nm. 1.2.3Melting equipment The dissolution tank is equipped with a Hansen Research Model SR5 (Hansen Research model SR5). The temperature of the dissolution bath is maintained at 37 +/- 0.5 ° C and the solution Stirred at 0 rpm. 1.2.4Software module Ocean Optics Spectra Scope software and Microsoft Excel 5.0 was used for data collection. Jandel Scientific Software Table Mathematical modeling of tabulated data using Curve 2D and Table Curve 3D And predicted the experimental results. Generally, the software manufactured by Jandel Scientific Software The disclosure describing the software is contained in Appendix I, which is incorporated herein by reference. It is taken in. Example Example 1 In-situ system using UV-Vis spectrometer: Figure 1 shows the UV-visible spectra of a tramadol standard solution at four different concentrations. Indicates a vector. Examining the spectra in Figure 1 reveals a sufficiently clear scan. Relatively noise-free data with spectral characteristics was shown. Maximum absorption (272nm The absorbance of tramadol with respect to the concentration in ()) is shown in Table 1 below. Regression line The correlation coefficient is 0.999825, which indicates a linear relationship between concentration and absorbance. is there. A plot of linearity is shown in FIG. This allows the use of fiber optics probes as spectrometers. It indicates that there is. Example 2 Dissolution of tramadol 200mg QD tablets: In an in-situ system, place three tramadol 200 mg QD tablets in dissolution medium and mix The release rate was determined over three days. 30 tablets for 25 hours per tablet The UV-visible scan repeated at minute intervals is shown in FIG. Dissolution day of these tablets Table 2 shows the data. Table 2 also shows the mean of the three and the existing ratified HPL for comparison. The dissolution results obtained by Method C are also shown. The table clearly shows that the in-situ lysis system is accurate and correlates well with current HPLC methods. Proving that FIG. 4 is a plot of the average dissolution of the three tablets and The result by HPLC method is shown. Example 3 Dissolution profiles generated in real time: Place the tramadol 200 mg QD tablet in the in-situ dissolution system and release the released tramadol. The amount of doll was monitored in real time. This is because UV-visible scanning of the analyte The so-called history channel evaluation (history channel evaluation) obtained every 2.5 seconds evaluation). Absorption at a preselected wavelength The yield was plotted against time to create a dissolution profile. Figure 5 shows 45 minutes 2 shows a plot of dissolution of tramadol tablets across. This example demonstrates the dissolution profile in real time. Shows that the application of an in-situ system for making It is. The FDA is increasingly requesting such information, and this This is one of the most important applications of the system devised for release formulations. Example 4 Prediction of dissolution profile by fitted curve: Sustained-release pharmaceutical preparations are generally controlled by the physical and chemical properties of the matrix. Follow a controlled release pattern. Predict mathematically these release patterns It is possible. For example, by using the TableCurve 2D program, the average obtained from Table 1 Using the lysis results, this lysis data can be fitted to the equation shown in FIG. At the top of FIG. 6, the equation that best fits this data is shown. Using data for one hour intervals, 12 hours, and applying them to the best fit equation The resulting dissolution profile will be that shown in FIG. 1 hour Using the data at intervals of 16 hours and finding the best fit equation, the curve in FIG. can get. This curve is based on actual experimental data rather than the data generated in FIG. Note that it is close. Finally, look at the best fit curve using the 16 hour data generated every 30 minutes. In the case of turning on, the equation as shown in FIG. 9 is obtained, which is exactly shown in FIG. This is exactly what you get in a 24-hour experiment. This example is an experiment by taking more and more data in a short time. Be able to shorten the time and predict future results using mathematical modeling Is clearly demonstrated. This in-situ system provides real-time, immediate data , Which can serve this purpose. Therefore, in a shorter time, It is possible to obtain an expected result for the person. Example 5 Detection of formulations with low dose concentrations: For low-dose formulations, such as a sustained release hydromorphone hydrochloride 12 mg capsule Dissolution tests using conventional spectroscopic methods have been conducted due to the low concentration of active drug in the dissolution tank. It is considered difficult. Powerful lamp and professional with relatively long optical path length (20mm) Hydrochip hydrochloride, comparable to that obtained from a certified HPLC method A 24-hour dissolution profile was generated for 12 mg of rufone. The results are shown in Table 3 and FIG. 0 is shown. The present invention can also be practiced using the techniques and apparatus generally described below. it can. II.1. Detection system II.1.1. Other fiber optics systems Glazier, S.A., using either a grating system or an interferometer system. Et al., Analytical Letters (1995) 28, 2607-24. rska, R. et al., Appl. Phys. Lett. (1993) Infrared described by 63, 1868-70 Technology, Cram, D.J. and Hammond, G.S., Organic Chemistry, McGraw-Hill (1959 ) And near-infrared and Raman spectroscopy techniques (all of which are (Incorporated herein) is a potentially potent technique useful for dissolution testing . This technology works with a fiber optics spectrometer similar to that for ultraviolet light be able to. These technologies can be used in in-situ systems similar to those for UV detection. Can be incorporated. II.1.2. Electrochemical detection system Differential Pulse Voltametry, Current Polarography and Osteryoung Squ are Wave Voltametry, including Cooper, J.C. and Hall, E.A., Journal of Biome dical Engineering, (1988) 10, 210-219 Techniques can be applied to monitor the analyte dissolved in the dissolution medium. this These techniques can be used to evaluate different formulations, such as platinum or glass carbon electrodes. It will be used for in-situ systems with various electrode designs. II.1.3. Biosensor Using a biosensor with a transducer connected to a biological element, Buerk, D.G., Biosensors: Theory and Applicat, incorporated herein by reference. Changes in the concentration of target analytes described by ions, Technical Publishing, (1993) It can be quantified. Enzymes and antigens / antibodies are incorporated herein by reference. Written by Lowe et al., Journal of Chromatography (1990) 510, 347-354. Dominates as the biological element of choice listed, but the biological element is an enzyme or enzyme system, Antigen / antibody, lectin, protein, organelle, cell or tissue Good. Biological devices are generally described in Coulet et al., Jo, which is incorporated herein by reference. urnal of Pharmaceutical and Biomedical Engineering (1988) 10, 210-219 It is immobilized on a support as described above. The transducer is an optical Fiber or fiber optics (most commonly measures changes in absorption or emission) Or electrochemical. Excellent specificity is one of the advantages of biosensors. One. In our system, such a sensor is used. II.2.Probe design II.2.1. Rotary axis probe A clear design of the probe design that is entirely contained within the mixing axis of rotation of each dissolution tank The current technology has not yet been investigated. The advantage of this system is Since there is no need to immerse the probe in the dissolution medium, There is no turbulence in the flow rate. II.2.2. Probe outside the tank In another design, the probe is located outside the lysis tank. Such as a glass tank Near-infrared light with limited interference from the container is a good candidate for such a detection probe. Become. III.Temperature control In the in-situ system, the temperature of the melting tank is adjusted to maintain the appropriate temperature. Either a immersion water bath or a bathless configuration with a heating element around each bath Can be controlled by The latter configuration consists of the device and the following workspace And at the same time minimize maintenance. It also controls the temperature of each tank And helps to minimize vibrations associated with thermal cycling. This is Distek It is commercially available from. IV.System Design Using the above configuration, the system is designed as shown in FIG. Seven in the figure Tanks are shown, six of which are samples, one of which is the dissolution medium itself or a base. It may be a placebo prescription for the correction of the line. The actual system, of course, There may be any number of tanks inside. This system design should be incorporated with the "closed tank" design as shown in Figure 12. No. The main advantage of this hermetic design is that it minimizes the loss of dissolution medium. Figure 13 shows an ultraviolet probe in the rotation axis of the embodiment of the present invention. All references cited above are incorporated herein by reference. Offered first The embodiments described are not meant to be limiting. Many other variations and modifications of the present invention Those skilled in the art will readily understand and are encompassed by the appended claims. It is.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＧ０１Ｎ 21/65 Ｇ０１Ｎ 21/65 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者パレルモ，フィリップ，ジェイ. アメリカ合衆国 06801 コネチカット州, ベセル，レースブロックドライブ６ (72)発明者バイナム，ケヴィンアメリカ合衆国 11106 ニューヨーク州, ロングアイランドシティー，34ティーエイチストリート 31―37──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification symbol FI G01N 21/65 G01N 21/65 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB , GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG , SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Palermo, Philip, Jay. United States 06801 Bethel, Connecticut, Raceblock Drive 6 (72) Invention Bynam, Kevin United States 11106 New York, Long Island City, 34 T. H. Street 31-37

Claims

[Claims] 1. Detect the dissolution vessel containing the dissolution medium and the amount of released drug at a specific time A test for continuously measuring the release of a drug from a pharmaceutical preparation comprising a measuring device. Fluorescence spectroscopy, ultraviolet spectroscopy, infrared spectroscopy, near infrared spectroscopy, electrochemical The release of the drug using analytical techniques, NMR spectroscopy and Raman spectroscopy Improvements have been made including the use of a mixing shaft with a built-in probe. Going out. 2. A method for predicting the dissolution curve provided by a sustained release pharmaceutical formulation, comprising: The amount of drug released from the formulation for the expected period of release Measurements and predict the rest of the dissolution curve based on the values obtained. The method comprising: 3. Multiple dissolution vessels, including dissolution media, and the amount of drug released can be determined at a particular time. For continuously measuring the release of a drug from a pharmaceutical formulation comprising a Detection systems include fluorescence spectroscopy, ultraviolet spectroscopy, infrared spectroscopy, near-infrared spectroscopy, The release of the drug can be measured using chemochemical techniques, and Raman spectroscopy. The detection system has been improved including the use of a mixing shaft with a built-in probe. 4. At least one containing a dissolution medium or a placebo composition for baseline correction 4. The system of claim 3, further comprising two containers. 5. One or more dissolution vessels containing the dissolution medium and the amount of drug released can be determined Continuous measurement of drug release from pharmaceutical preparations, comprising a measuring device that detects at the time In the detection system arrangement for determining the UV spectroscopy, infrared spectroscopy, near-infrared spectroscopy, fluorescence spectroscopy, electrochemical techniques and And a probe that can measure the solubility characteristics of the drug using Raman spectroscopy. The detection system arrangement wherein the detection system arrangement has been improved including positioning. 6. For measuring the in vitro release of an active agent from a formulation containing the active agent A dissolution arrangement: Each container contains a preparation containing the dissolution medium and the active agent to be measured. Number of containers; Fiber optic probes in contact with each of the vessels, The optical filter including a detector that simultaneously and continuously measures the concentration of the active agent in the digestion medium. Fiber probe; and A data processor coupled to the fiber optic probe, the data processor comprising: The information on the concentration of the drug received from the device is continuously processed to dissolve the Said data processor to obtain a dissolution profile; The dissolving device comprising: 7. Using the data processor to predict future concentrations of the active agent The dissolving device according to claim 6, further comprising: 8. At least 5 of the entire desired dissolution time frame After 0% has elapsed, use the data processor to determine the total dissolution curve of the active agent. 7. The dissolution apparatus of claim 6, further comprising predicting a line. 9. After the lysis time of 16 hours has elapsed, use the data processor to 7. The dissolution apparatus of claim 6, further comprising predicting a 24 hour dissolution curve of the material. Place. Ten. Determining the dissolution curve of a pharmaceutical formulation containing a releasable amount of a therapeutically active agent A dissolution apparatus for wherein the pharmaceutical formulation is immersed in a dissolution medium in a container: Generates physical and / or chemical data characteristic of the therapeutically active agent A detector wherein at least the formulation has a maximum releasable amount of the therapeutic activity. Operatively contact the dissolution medium for a period necessary to release the active agent. Said detector; and At least the formulation releases a maximum releasable amount of the therapeutically active agent. The data generated is processed continuously for the required period of time to obtain a dissolution curve for the formulation. Data processor; The dissolving device comprising: 11． Determining the dissolution curve of a pharmaceutical formulation containing a releasable amount of a therapeutically active agent The method, wherein the pharmaceutical formulation is immersed in a dissolution medium in a container: At least the formulation releases a maximum releasable amount of the therapeutically active agent. The healing is accomplished by contacting the detector with the dissolving medium in a operable manner for the period required for Continuous generation of physical and / or chemical data characteristic of therapeutically active agents Let it run; and At least the formulation releases a maximum releasable amount of the therapeutically active agent. The data generated by the data processor is continuously processed during the time required for To obtain a dissolution curve of the formulation; The method comprising: