【発明の詳細な説明】
固形薬剤を製造する方法
本発明は、少なくとも１種の薬理的に認容されるポリマーの結合剤、少なくと
も１種の製薬的作用物質および場合により常用の製薬的添加剤を混合することに
より固形薬剤を製造する方法に関する。
作用物質を含有し、溶剤を含まない、ポリマーの結合剤からなる溶融物を押し
出し、押し出したストランドを、例えば成形ローラーを用いてカレンダリングに
より所望の薬剤に成形することにより、固形薬剤を簡単に連続的に製造する方法
は従来から知られている、欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書、欧州特許
出願公開第２４０９０６号明細書および欧州特許出願公開第３３７２５６号明細
書参照。この連続的方法の問題は、薬剤の製造に必要なすべての個々の成分の正
確な配量である。前記成分の予備混合物を製造し、この予備混合物を押出機に供
給することは実施不可能であると思われる、それというのも成分が分解する危険
および同時に不均一な組成の薬剤を製造する危険が大きいからである。十分な混
合を達成するために、成分を個々に押出機、すなわち高い混合作用を有する押出
機、例えば多軸押出機に供給する。欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書に
より、個々の成分を連続的
に押出機のホッパーに配量することが提起されている。配量はきわめて正確に作
動する微分式配量計量器を用いて行う。それにもかかわらず配量の変動を完全に
回避することはできない、それというのも微分式配量計量器は充填する際に容積
により作動しなければならないからである。これは、得られた薬剤の少なくとも
一部が要求に応じないという結果を生じる。
欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書に記載された方法の別の欠点は、必
要な軸方向の再混合を実現するために、押出機の可塑的帯域中の混合工程におい
て粉末状作用物質を分布するための多くの費用である。十分な混合を生じるため
に、押出機中の溶融工程と混合工程の結合は、高い剪断率を有する１つの帯域で
かなり長い滞留時間を必要とする。これにより、特に剪断および温度の影響を受
けやすい作用物質を使用する場合に、局所的過熱および生成物の損傷を生じる。
最後に欧州特許出願公開第３３７２５６号明細書に記載される方法は、供給す
る際に押出機をライニングして運転しなければならない、すなわち充満したホッ
パーから押出機を作動する場合より高い回転数で運転しなければならないという
欠点をなお有する。これは、特に十分な混合に必要な混合帯域中での多くの生成
物の損傷を生じる。
従って本発明の課題は、固形薬剤を簡単にかつ注意深く製造する方法を提供す
ることである。
意想外にも前記課題は、押出機に成分の予備混合物を供給する場合に解決され
ることが判明した。
従って、本発明の対象は、少なくとも１種の薬理的に認容されるポリマーの結
合剤、少なくとも１種の製薬的作用物質および場合により常用の製薬的添加剤を
混合し、混合物を押出機中で溶融し、可塑性材料を生じ、薬剤を成形することに
より固形薬剤を製造する方法であり、この方法は前記成分から予備混合物を製造
し、これを押出機に供給することを特徴とする。
本発明により乾燥予備混合物および液体および固体成分の予備混合物が使用で
きる。すでに固体成分を予め湿らせた、液体および固体生成物の予備混合物が有
利である。これから一般に好ましい流動特性が生じる。
予備混合物の調製は常用の固体混合装置中で行う。例えばプラスチック工業で
混合するために使用されるような混合装置が使用できる。適当な装置は、例えば
『プラスチックの製造および加工の際の混合（Mischen beim Herstellen und Ve
rarbeiten von Kunststoffen H.Pahl VDI-Verlag 1986）』に記載されている。
固体成分の微細粉砕は、本発明による方法においては典型的な錠剤の製造と異
なり必要でない、それというのも引き続き押出機中で更に均質化を行うからであ
る。
有利には押出機に、充満したホッパーから予備混合
物を直接供給し、従って全部の混合物の正確な連続的な配量は必要でない。ホッ
パー中の橋形成、生成物の付着等のような流動問題が生じる場合は、流動を改良
する適当な手段を用意することができる。例えば、以下に更に詳しく説明するよ
うな流動化剤または粘着防止剤を添加することができる。更に振動器または撹拌
機の使用のような機械的手段を用意することができる。
押し出し工程において結合剤が軟化しおよび／または溶融し、可塑材料が押出
機中で縦方向および横方向の混合により均質化される。
本発明による方法は押出機として一軸スクリュー押出機を使用することを可能
にし、これは従来の方法で必要とされる多軸スクリュー押出機に比べて廉価であ
り、加圧構造帯域での少ない温度の上昇により優れている。一軸スクリュー押出
機は良好な特性を有する生成物の処理の際に特に適している。装入恒常性の要求
が高い場合は特別の排出装置、例えば歯車ポンプを使用することが有利である。
押出機としては、充満したホッパーからの装入により技術水準に記載された方
法に比較して低い回転数で作動することができる、同じ方向に回転し、かみ合う
スクリュー押出機が有利であり、従って局所的過熱およびそれと共に生成物の損
傷の危険が減少する。この種の押出機は劣った供給特性を有する生成物に適して
おり、良好な混合作用により優れている。この種の押出機と連結して特別の排出
装置、例えば歯車ポンプの使用が有利である。
更に押出機として、有利には反対方向に回転し、かみ合う押出機を使用するこ
ともできる。この種の押出機は同じ方向に回転する押出機に比べて良好な供給特
性および圧力構造における高い効率を有する。改良された供給特性は経済的な作
動方法を可能にする、それというのも同じ方向に回転する押出機は劣った供給特
性によりおよび結合剤を使用する場合にかなり低いカサ密度を有して流量が制限
されるからである。圧力構造における高い効率により同じ方向に回転する押出機
に比べて圧力構造中の少ない温度の上昇を生じ、従って材料の温度を低く維持し
、生成物の損傷を減少することができる。従ってこの種の押出機は特に剪断およ
び温度に影響されやすい生成物に適している。
均質化作用およびガス抜きに対する特別な要求が存在する場合は、有利には多
軸押出機（３〜１０個の軸）を使用することができる。
技術水準の方法に比べて本発明による方法においては成分の配量に関する費用
が著しく減少し、予備混合物の製造に限定される。それにもかかわらず、配量の
精度は明らかに改良される。これにより生成物品質の変動が回避され、すなわち
本発明による方法は所望の薬剤を信頼性をもっておよび所望の形式で供給する。
予備混合物は少なくとも１種の薬理的に認容される熱可塑性のポリマーの結合
剤、少なくとも１種の製薬的作用物質および場合により製薬的添加剤（助剤）を
含有する。予備混合物は溶融する際に押し出し可能であり、すなわち練り状から
粘性まで（熱可塑性）でなければならない。混合物のガラス転移温度は混合物に
含まれるすべての成分の分解温度より低い。結合剤は有利には生理的環境で可溶
性であるかまたは膨潤可能であるべきである。適当な結合剤の例は以下のもので
ある。
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）およびビ
ニルエステル、特に酢酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリ
マー、部分的に鹸化されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロ
キシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアク
リレートおよびポリメタクリレート（ユードラジット（Eudragit）タイプ）、メ
チルメタクリレートおよびアクリル酸のコポリマー、セルロースエステル、セル
ロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシア
ルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキル−
アルキルセルロース、特にヒドロキシプロピル−エチルセルロース、セルロース
フタレート、特にセルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、デンプン、デンプン誘導体、例えばマルトデキスト
リン、糖アルコール、例えばマンニトールまたはパラチノースおよびマンナン、
特にガラクトマンナン。ポリマーのＫ値（H.Fikentscher Cellulose Chemie 13
（1932）58〜64頁および71〜74頁による）は１０〜１００、有利には１２〜７０
、特に１２〜３５の範囲内にあり、ＰＶＰに関しては有利には１２〜３５、特に
１２〜１７の範囲内にある。
有利なポリマーの結合剤はポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピロリドンおよ
びビニルエステルのコポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒ
ドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ア
ルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースである。
ポリマーの結合剤はすべての成分の全部の混合物中で５０〜１８０℃、有利に
は６０〜１３０℃の範囲内で軟化するかまたは溶融しなければならない。従って
混合物のガラス転移温度は１８０℃未満、有利には１３０℃未満でなければなら
ない。必要な場合は、ガラス転移温度を常用の薬理的に認容される可塑化助剤に
より低下する。しかしながら有利には混合物は可塑剤を含有しない。適当な可塑
剤の例は以下のものである。
長鎖アルコール、エチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリエチレングリコール、
ブタンジオール、ペンタノール、例えばペンタエリトリット、ヘキサノール、ポ
リエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレンプロピレング
リコール、シリコーン、芳香族カルボン酸エステル（例えばジアルキルフタレー
ト、トリメリト酸エステル、安息香酸エステル、テレフタル酸エステル）または
脂肪族ジカルボン酸エステル（例えばジアルキルアジペート、セバシン酸エステ
ル、アゼライン酸エステル、クエン酸エステルまたは酒石酸エステル）、脂肪酸
エステル、例えばグリセリンモノアセテート、グリセリンジアセテート、グリセ
リントリアセテートまたはジエチルスルホコハク酸ナトリウム。可塑剤の濃度は
混合物の全部の重量に対して一般に０.５〜１５重量％、有利には０.５〜５重量
％である。
全部の量がポリマーに対して１００重量％までであってもよい常用の製剤学的
助剤は例えば以下のものである。
エキステンダーまたは充填剤、例えばシリケートまたはケイソウ土、酸化マグ
ネシウム、酸化アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸またはその塩、例えば
マグネシウム塩またはカリウム塩、メチルセルロース、ナトリウム−カルボキシ
メチルセルロース、タルク、サッカロース、ラクトース、穀物デンプンまたはト
ウモロコシデンプン、バレイショ粉、ポリビニルアルコール。エキステンダーま
たは充填剤の濃度は、好ましくは混合物の全重量に対して０.０２〜５０重量％
、特に０.２０〜２０重量％である。
滑剤、例えばステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸カルシウム、タル
クおよびシリコーン。滑剤の濃度は、混合物の全重量に対して０.１〜５重量％
、有利には０.１〜３重量％である。
染料、例えばアゾ染料、天然由来の有機または無機顔料または染料、この場合
に無機顔料は混合物の全重量に対して０.００１〜１０重量％、有利には０.５〜
３重量％の濃度が有利である。
流動化剤、例えば動物性または植物性脂肪、特に水素化された形のものおよび
室温で固体であるもの。これらの脂肪は有利には５０℃以上の融点を有する。Ｃ12
−、Ｃ14−、Ｃ16−およびＣ18−脂肪酸のトリグリセリドが有利である。カル
ナウバロウのようなロウも使用可能である。これらの脂肪およびロウは有利には
単独でまたはモノグリセリドおよび／またはジグリセリドまたはリン脂質、特に
レシチンと一緒に混合することができる。モノグリセリドおよびジグリセリドは
、有利には前記の脂肪酸の種類に由来する。脂肪、ロウ、モノグリセリド、ジグ
リセリドおよび／またはレシチンの全部の量はそれぞれの層の材料の全重量に対
して０.１〜３０重量％、有利には０.１〜５重量％で
ある。
安定剤、例えば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド崩壊剤、ラジカル
捕獲剤、微生物の攻撃に対する安定剤。
更に湿潤剤、保存料、崩壊剤、吸着剤、離型剤および発泡剤を添加することが
できる（例えばH.Sucker et al.Pharmazeutische Technologie Thieme Verlag S
tuttgart 1977）。
本発明の範囲の助剤は製薬的作用物質を有する固溶体を製造するための物質で
あると理解される。これらの助剤は、例えばペンタエリトリットおよびペンタエ
リトリットテトラアセテート、ポリマー、例えばポリエチレンオキシドまたはポ
リプロピレンオキシドおよびそのブロックコポリマー（ポロキサマー）、リン脂
質、例えばレシチン、ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、界面
活性剤、例えばポリオキシエチレン−４０−ステアレート、およびクエン酸、コ
ハク酸、胆汁酸、ステリンおよび例えばJ.L.Ford Pharm.Acta Helv.61 69−88（
1986）に記載されるようなものである。
製薬的助剤として、作用物質の溶解度を制御するための塩基および酸の添加物
も該当する（例えばK.Thoma et al.Pharm.Ind.51 98−101（1989）参照）。
助剤の適性に関する唯一の前提は十分な温度安定性である。
本発明の範囲の製薬的作用物質は、処理条件下で分解しない限り、製薬的作用
およびできるだけ少ない副作用を有するすべての物質である。配量単位当たりの
作用物質の量および濃度は効果および遊離速度に応じて広い範囲で変動すること
ができる。唯一の条件はこれらが所望の効果を達成するために十分であることで
ある。従って作用物質の濃度は０.１〜９５重量％、有利には２０〜８０重量％
、特に３０〜７０重量％の範囲内にある。作用物質の組合せ物、例えばイブプロ
フェン／カフェインを使用することができる。本発明の範囲の作用物質はビタミ
ン、無機物、植物処理剤および殺虫剤である。ビタミンにはＡ群、Ｂ群のビタミ
ン、ビタミンＣ、Ｄ群、Ｅ群、Ｆ群、Ｈ群、Ｉ群、Ｊ群、Ｋ群およびＰ群のビタ
ミンが属し、Ｂ群のビタミンはＢ1、Ｂ2、Ｂ6およびＢ12、ニコチン酸、ニコチ
ンアミドと並んでビタミンＢ特性を有する化合物、例えばアデニン、コリン、パ
ントテン酸、ビオチン、アデニル酸、葉酸、オルト酸、パンガミン酸、カルニチ
ン、ｐ−アミノ安息香酸、ミオイノシトールおよびリポ酸が含まれると理解され
る。本発明の範囲の作用物質にはペプチド治療薬が属する。
本発明の方法は例えば以下の作用物質を加工するために適している。
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、
アルブラゾラム、アルファ
カルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン
、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、
アモキシシリン、アムピシリン、アスコルビン酸、アスパルタム、アステミゾー
ル、アテノロール、ベクロメタソン、ベンセルアジド、塩酸ベンズアルコニウム
、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタソン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペ
リデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、
ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンフ
ル、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロ
ル、セファレキシン、セファトロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタ
キシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セルロキシム、セレジリン、クロラ
ムフェニコール、クロロヘキシジン、クロロフェニラミン、クロロタリドン、コ
リン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサ
プリド、シスプラチン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、
クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチルアミン、
クロモグリシン酸、シアノコバラミン、サイプロテロン、デソゲストレル、デキ
サメタソン、デキスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポ
キシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシ
ン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジル
チアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ド
ンペリドン、ドーパミン、ドキソサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エ
ピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エス
トラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ、ファモチジ
ン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラ
ビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フ
ルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジ
ル、ゲンタマイシン、銀杏、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、スペ
イン甘草、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、
ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチソン、ヒド
ロモルフォン、イプラトロピウム−ヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム
、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトラー
ト、イソソルビドモノニトラート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナ
ゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラバタロン、ラクツロース、レシチン、
レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキ
シン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン、リシノプ
リル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メ
ントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニソロン、メトクロプ
ラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキ
シジル、ミソプロストール、モルフィン、マルチビタミン混合物または組合せ物
、無機塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマ
イシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸
、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノ
ルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ニス
タチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン
、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ
、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フ
ェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、
ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン
、プレドニソロン、プレドニソン、プロモクリプチン、プロパフェノン、プロプ
ラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジ
ン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファ
ムピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、
サルカトニン、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピ
ロノラクトン、スクラルフェート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、ス
ルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフル、テプレノン、テラゾ
シン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チア
ミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシ
ノロン−アセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラ
シル、バルプロイン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、ボリン酸、
ジドブジン。
有利な作用物質はイブプロフェン、（ラセミ化合物、エナンチオマーまたは濃
縮したエナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチ
ルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピンまたはカプトプリル
である。
これらは個々に固溶体を形成することができる。固溶体の概念は例えば冒頭に
記載された文献から当業者に周知である。ポリマー中の製薬的作用物質の固溶体
において、作用物質は分子が分散してポリマー中に存在する。
得られた混合物は溶剤不含であり、すなわち水も有機溶剤も含有しない。
混合物の成形は常法により実施する。常法とは例えば以下の方法である。
１〜１０ｍｍの直径を有するレンズ型のペレットを生じる熱間造粒、
直径に対する縦の長さの比１〜１０および直径０.５〜１０ｍｍを有するシリ
ンダ状の生成物を生じる冷間造粒、
例えば欧州特許第２４０９０４号明細書に記載されているような、２本の成形
ローラーを有するカレンダーでのカレンダリング、
欧州特許３５８１０５号明細書に記載されているような、ベルトとローラーの
間にまたは２つのベルトまたは２つのローラーの間になお可塑性のストランドを
押し出し、成形する方法。
本発明の方法により製造可能な固形薬剤は、特に糖衣錠、ペレット、顆粒およ
び錠剤である。得られた薬剤、特に顆粒は引き続き粉末に粉砕し、この形で、例
えば硬質ゼラチンカプセルに使用することができる。顆粒は常法により錠剤に圧
縮することができる。得られた薬剤は引き続き常法により、作用物質の遊離を調
節するかまたは味覚を覆う皮膜を施すことができる。この種の皮膜のための適当
な物質はユードラジットタイプのようなポリアクリレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートのようなセルロースエステル、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのよ
うなセルロースエーテルである。
従って本発明の方法は顆粒から錠剤への圧縮のような一般的な方法により薬剤
の製造を可能にするが、この一般的な方法の欠点を有することなく実施される。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。本発明は実施例に限定されない
。
例１
混合スクリューが存在する、垂直に配置された円錐型容器から形成される固体
混合機（形式ＭＴ０.７５／２００、Krauss Maffei社）中に、Ｋ値３０を有する
ポリビニルピロリドン３００ｋｇ、エーロシル（Aerosil）９０ ６ｋｇ、マン
ニトール５４ｋｇおよびイブプロフェン２４０ｋｇを配量し、不連続的に混合し
た。その際混合スクリューは、固有の軸のまわりに速い回転運動、容器の軸のま
わりに遅い回転運動の２つの回転運動を行った。
この固体混合物を、毎時１５ｋｇの流量で配量計量器を介して連続的に、同じ
方向に回転する押出機ＺＳＫ３０（Werner and Pfleiderer社）に配量した。そ
の際押出機に、充満したホッパーから供給した。乾燥予備混合物の分解は生じな
かった。
押出機中で混合物を溶融し、搬送し、縦方向および横方向に混合することによ
り均質化し、押し出し、可塑性材料を形成し、その際以下の条件を使用した。
セクション１ ４３℃
セクション２ ５７℃
セクション３ １２０℃
セクション４ １００℃
セクション５ １００℃
ヘッド １００℃
ノズル １００℃
材料をストランドとして取り出し、冷間成形により造粒し、引き続き連続的に
ペレット化した。
透明なペレットが得られた。
ペレットはｐＨ７.２で測定して３０分で７０％より高い遊離を有し、これは
ＵＳＰＸＸＩＩの要求に相応した。
例２
例１による固体混合機中で、Ｋ値３０を有するポリビニルピロリドン３００ｋ
ｇ、エーロシル９０ ６ｋｇ、マルトデキストリン５４ｋｇおよびイブプロフェ
ン２４０ｋｇを配量し、連続的に混合した。
この固体混合物を毎時１５ｋｇの流量で配量計量器を介して連続的に、同じ方
向に回転する押出機ＺＳＫ３０（Werner and Pfleiderer社）に配量した。その
際押出機に、充満したホッパーから供給した。橋形成を回避するために、圧縮空
気振動器を使用した。乾燥予備混合物の分解は生じなかった。
押出機中で、混合物を例１に示される条件下で溶融し、搬送し、縦方向および
横方向の混合により均質化し、押し出し、可塑性材料を形成した。
材料を帯状物として取り出し、２本の成形ローラーを有するカレンダー中で、
作用物質をボーラス服用として遊離する細長い錠剤に成形した。得られた錠剤は
ｐＨ７.２で測定して３０分で７０％より高い遊離を示し、これはＵＳＰＸＸＩ
Ｉによる要求に相応した。
例３
連続的に作動する固体混合機（形式ＧＡＣ−３０７、Gericke社）中で、Ｋ値
３０を有するポリビニルピロリドン毎時１００ｋｇ、エーロシル９０毎時２ｋｇ
、マルトデキストリン毎時１８ｋｇおよびイブプロフェン毎時８０ｋｇを連続的
に配量し、混合した。
この固体混合物を連続的に、同じ方向に回転する押出機ＺＳＫ８３（Werner a
nd Pfleiderer社）に配量した。その際押出機に、充満したホッパーから供給し
た。
押出機中で混合物を例１に示される条件下で溶融し、搬送し、縦方向および横
方向の混合により均質化し、押し出し、可塑性材料を形成した。
この材料をストランドとして取り出し、冷間成形により造粒し、引き続き連続
的にペレット化した。The present invention relates to a method for preparing at least one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical active substance and optionally conventional pharmaceutical additives. The present invention relates to a method for producing a solid drug by mixing. A solid drug can be easily prepared by extruding a melt containing a polymer binder containing an active substance and containing no solvent, and forming the extruded strand into a desired drug by calendering using, for example, a forming roller. The processes for continuous production are known in the prior art from EP-A-240 904, EP-A-240 906 and EP-A-337 256. The problem with this continuous process is the precise metering of all individual components required for the manufacture of the drug. It is not feasible to produce a premix of said components and feed this premix to the extruder, because the risk of decomposition of the components and at the same time the production of a drug of heterogeneous composition Is large. In order to achieve thorough mixing, the components are fed individually to an extruder, ie an extruder with high mixing action, for example a multi-screw extruder. EP-A-337 256 proposes that the individual components are metered continuously into the hopper of the extruder. The metering is carried out using a differential metering meter which operates very accurately. Nevertheless, metering fluctuations cannot be completely avoided, since differential metering has to be operated by volume when filling. This has the consequence that at least a part of the obtained drug is not on demand. Another disadvantage of the process described in EP-A-337256 is that the powdered active substance is distributed in the mixing step in the plastic zone of the extruder in order to achieve the required axial remixing. There are many costs to do. In order to produce sufficient mixing, the combination of the melting and mixing steps in the extruder requires a fairly long residence time in one zone with a high shear rate. This results in local overheating and product damage, especially when using shear and temperature-sensitive active ingredients. Finally, the process described in EP-A-337 256 requires that the extruder be lined and operated during feeding, i.e. at a higher speed than when operating the extruder from a filled hopper. It still has the disadvantage of having to drive. This causes damage to many products, especially in the mixing zone required for thorough mixing. It is therefore an object of the present invention to provide a method for producing a solid drug simply and carefully. It has surprisingly been found that this problem is solved when a premix of the components is supplied to the extruder. The object of the present invention is therefore to mix at least one pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical active substance and optionally conventional pharmaceutical additives, and to mix the mixture in an extruder. A method of producing a solid drug by melting, forming a plastic material, and shaping the drug, the method comprising producing a premix from the components and feeding it to an extruder. According to the invention, dry premixes and premixes of liquid and solid components can be used. Preference is given to premixes of liquid and solid products, which have already been pre-wetted with solid components. This results in generally favorable flow properties. The preparation of the premix is carried out in a conventional solid mixing apparatus. Mixing devices such as those used for mixing in the plastics industry can be used. Suitable devices are described, for example, in "Mixing during the production and processing of plastics (Mischen beim Herstellen und Ve rarbeiten von Kunststoffen H. Pahl VDI-Verlag 1986)". Fine milling of the solid components is not required in the process according to the invention, unlike typical tablet production, since subsequent homogenization takes place in the extruder. The extruder is preferably fed directly with the premix from a filled hopper, so that precise continuous metering of the entire mixture is not necessary. If flow problems occur, such as bridge formation in the hopper, product adhesion, etc., appropriate means for improving the flow can be provided. For example, a fluidizing agent or anti-blocking agent as described in more detail below can be added. Further, mechanical means such as the use of a vibrator or stirrer can be provided. In the extrusion process, the binder softens and / or melts and the plastic material is homogenized in the extruder by longitudinal and transverse mixing. The process according to the invention makes it possible to use a single-screw extruder as extruder, which is less expensive than the multi-screw extruder required in conventional methods and has a lower temperature in the pressurized structure zone. Is better for the rise. Single screw extruders are particularly suitable for processing products having good properties. If the demand for charging homeostasis is high, it is advantageous to use a special discharge device, for example a gear pump. As extruders, co-rotating and intermeshing screw extruders, which can be operated at lower rotational speeds compared to the process described in the prior art by charging from a filled hopper, are advantageous, and are therefore advantageous. The risk of local overheating and consequently product damage is reduced. Extruders of this kind are suitable for products with poor feeding properties and are distinguished by good mixing action. The use of a special discharge device, for example a gear pump, in connection with an extruder of this kind is advantageous. Furthermore, it is possible to use extruders which preferably rotate in opposite directions and engage. This type of extruder has better feed characteristics and higher efficiency in the pressure structure than an extruder rotating in the same direction. Improved feed characteristics allow for an economical way of working, since extruders rotating in the same direction have poor feed characteristics and have significantly lower bulk densities when using binders. Is limited. The high efficiency in the pressure structure results in a lower temperature rise in the pressure structure compared to an extruder rotating in the same direction, thus keeping the material temperature lower and reducing product damage. Extruders of this type are therefore particularly suitable for products which are sensitive to shear and temperature. If special requirements for homogenization and degassing exist, a multi-screw extruder (3 to 10 shafts) can advantageously be used. In the process according to the invention, the costs for the metering of the components are significantly reduced in comparison with the prior art processes and are limited to the production of premixes. Nevertheless, the dosing accuracy is clearly improved. This avoids fluctuations in product quality, ie the method according to the invention delivers the desired drug reliably and in the desired format. The premix contains at least one pharmacologically acceptable thermoplastic polymer binder, at least one pharmaceutical active substance and optionally pharmaceutical additives (auxiliaries). The premix must be extrudable when melted, that is, from a pasty to viscous (thermoplastic). The glass transition temperature of the mixture is lower than the decomposition temperatures of all components contained in the mixture. The binder should advantageously be soluble or swellable in the physiological environment. Examples of suitable binders are: Polyvinylpyrrolidone (PVP), N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl esters, especially copolymers of vinyl acetate, copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkyl acrylate, poly Hydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates and polymethacrylates (Eudragit type), copolymers of methyl methacrylate and acrylic acid, cellulose esters, cellulose ethers, especially methylcellulose and ethylcellulose, hydroxyalkylcellulose, especially hydroxypropylcellulose, hydroxyalkyl-alkyl Cellulose, especially hydroxypropyl-ethylcellulose, cellulose phthalate, especially cellulose Scan acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, starch, starch derivatives, for example maltodextrin, sugar alcohols such as mannitol or palatinose and mannans, especially galactomannans. The K value of the polymer (according to H. Fikentscher Cellulose Chemie 13 (1932) pp. 58-64 and pp. 71-74) is in the range from 10 to 100, preferably from 12 to 70, in particular from 12 to 35; It is preferably in the range from 12 to 35, in particular from 12 to 17. Preferred polymeric binders are polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, polymethacrylates, alkyl celluloses and hydroxyalkyl celluloses. The polymeric binder must soften or melt in the entire mixture of all components within the range of 50 to 180 ° C, preferably 60 to 130 ° C. The glass transition temperature of the mixture must therefore be below 180 ° C., preferably below 130 ° C. If necessary, the glass transition temperature is lowered by conventional pharmacologically acceptable plasticizing aids. However, advantageously, the mixture does not contain a plasticizer. Examples of suitable plasticizers are: Long-chain alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediol, pentanol, such as pentaerythritol, hexanol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene propylene glycol, silicone, aromatic carboxylic acid ester (Eg, dialkyl phthalates, trimellitates, benzoates, terephthalates) or aliphatic dicarboxylic esters (eg, dialkyl adipates, sebacates, azelates, citrates or tartarates), fatty acid esters, such as glycerin monoester Acetate, glycerin diacetate, glycerin triacetate or diethylsulfosuccinate Acid sodium. The concentration of plasticizer is generally from 0.5 to 15% by weight, preferably from 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the mixture. Conventional pharmaceutical auxiliaries, whose total amount may be up to 100% by weight with respect to the polymer, are, for example, the following: Extenders or fillers such as silicate or diatomaceous earth, magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or potassium salts, methylcellulose, sodium-carboxymethylcellulose, talc, saccharose, lactose, cereal starch or Corn starch, potato powder, polyvinyl alcohol. The concentration of extenders or fillers is preferably from 0.02 to 50% by weight, in particular from 0.20 to 20% by weight, based on the total weight of the mixture. Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicone. The concentration of the lubricant is from 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture. Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, in which case the inorganic pigments have a concentration of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture. It is advantageous. Glidants, such as animal or vegetable fats, especially those in a hydrogenated form and those that are solid at room temperature. These fats advantageously have a melting point above 50 ° C. C 12 -, C 14 -, C 16 - and C 18 - triglycerides of fatty acids is advantageous. A wax such as Carnauba wax can also be used. These fats and waxes can advantageously be mixed alone or with monoglycerides and / or diglycerides or with phospholipids, especially lecithin. Mono- and diglycerides are advantageously derived from the above-mentioned fatty acid types. The total amount of fat, wax, monoglyceride, diglyceride and / or lecithin is from 0.1 to 30% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the material of the respective layers. Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide disintegrants, radical scavengers, stabilizers against microbial attack. In addition, wetting agents, preservatives, disintegrants, adsorbents, mold release agents and foaming agents can be added (eg H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie Thieme Verlag Stuttgart 1977). Auxiliaries within the scope of the present invention are understood to be substances for producing solid solutions with pharmaceutical active substances. These auxiliaries include, for example, pentaerythritol and pentaerythritol tetraacetate, polymers such as polyethylene oxide or polypropylene oxide and their block copolymers (poloxamers), phospholipids such as lecithin, homopolymers or copolymers of vinylpyrrolidone, surfactants For example, polyoxyethylene-40-stearate, and citric acid, succinic acid, bile acid, sterine and those described, for example, in JLFord Pharm. Acta Helv. 61 69-88 (1986). As pharmaceutical auxiliaries, the addition of bases and acids to control the solubility of the active substances also applies (see, for example, K. Thoma et al. Pharm. Ind. 5198-101 (1989)). The only prerequisite for the suitability of the auxiliaries is sufficient temperature stability. Pharmaceutical active substances within the scope of the present invention are all substances which have a pharmaceutical action and as few side effects as possible, unless they decompose under the processing conditions. The amounts and concentrations of the active substances per metering unit can be varied within wide ranges depending on the effect and the rate of release. The only condition is that they are sufficient to achieve the desired effect. The concentration of active ingredient is therefore in the range from 0.1 to 95% by weight, preferably from 20 to 80% by weight, in particular from 30 to 70% by weight. A combination of active substances, for example ibuprofen / caffeine, can be used. Agents within the scope of the present invention are vitamins, minerals, plant treatments and insecticides. The vitamins include vitamins of group A, group B, vitamin C, group D, group E, group F, group H, group I, group J, group K, and group P. The vitamins of group B are B 1 , B 2, B 6 and B 12, nicotinic acid, compounds with vitamin B properties along with nicotinamide, for example adenine, choline, pantothenic acid, biotin, adenylic acid, folic acid, ortho acid, pangamic acid, carnitine, p- amino It is understood that benzoic acid, myo-inositol and lipoic acid are included. Agents within the scope of the present invention include peptide therapeutics. The process according to the invention is suitable, for example, for processing the following active substances: Acebutolol, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acyclovir, albrazolam, alfacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amiloride, aminoacetic acid, amiodarone, amitriptyline, amlodipine, amoxicillin, ampicillin, ascorbic acid, aspartam, astemizole, astemizole, astemolol Beclomethasone, benzerazide, benzalkonium hydrochloride, benzocaine, benzoic acid, betamethasone, bezafibrate, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine, budesonide, bufexamac, buflomezil, buspirone, caffeine, camphor, zepicaprcarbine, capplopicalbine , Sef Chlor, cephalexin, cefatroxil, cefazolin, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, celluloxime, selegiline, chloramphenicol, chlorohexidine, chloropheniramine, chlorothalidone, choline, cyclosporin, cilastatin, cimetidine, ciprofloxacin, Cisapride, cisplatin, clarithromycin, clavulanic acid, clomibramine, clonazepam, clonidine, clotrimazole, codeine, cholestyramine, cromoglycinic acid, cyanocobalamin, cyproterone, desogestrel, dexamethasone, dexpantenol, dextromethorphan, dextro Propoxyfen, diazepam, diclofenac, digoxin, dihydrocodeine, dihydroergo Tamine, dihydroergotoxin, diltiazem, diphenhydramine, dipyridamole, dipyrone, disopyramide, domperidone, dopamine, doxocycline, enalapril, ephedrine, epinephrine, ergocalciferol, ergotamine, erythromycin, estradiol, ethinyl estradin, etoposide, etoposideine Felodipine, fenofibrate, fenoterol, fentanyl, flavin mononucleotide, fluconazole, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, flurbiprofen, furosemide, galopamil, gemfibrozil, gentamicin, ginkgo, glibenclamide, glipizide, clozapine, clozapine, griseofelvin, halo , Heparin, hyaluronic acid, hydrochlorothiazide, hydrocodone, hydrocortisone, hydromorphone, ipratropium-hydroxide, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, isotretinoin, ketotifen, ketotifen, ketotifen ketotifen , Ketorolac, Labatalone, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamide, Lolazepam, Lovastatin, Medroxpromesterone, Methoxypremosterone, Methylpremoxide , Metoprolol, Miconazole, midazolam, minocycline, minoxidil, misoprostol, morphine, multivitamin mixture or combination, inorganic salts, N-methylephedrine, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipine, nicergoline, nicotinamide, nicotine, nicotinic acid, nifedipine, nimodipine , Nitrazepam, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin, norgestrel, nortriptyline, nystatin, ofloxacin, omeprazole, ondansetron, pancreatin, panthenol, pantothenic acid, paracetamol, penicillin G, penicillin V, phenobarphyline, phenobarbitalfe, Penicillin, phenylephrine, phenylpropanolamine , Phenytoin, piroxicam, polymyxin B, povidone-iodine, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolone, prednisone, promocriptine, propafenone, propranolol, proxyfilin, pseudoephedrine, pyridoxine, quinidine, ramipril, ranitidine, ribonitrenol, renitirinol Rifampicin, rutoside, saccharin, salbutamol, sarcatonin, salicylic acid, simvastatin, somatropin, sotalol, spironolactone, sucralfate, sulbactam, sulfamethoxazole, sulfasalazine, sulpiride, tamoxifen, tegaflu, teprenone, terazosin, terbutaline, terbutaline, terbuline, terbutaline, terfenerin , Thiamine, chik Pidgin, timolol, tranexamic acid, tretinoin, triamcinolone - acetonide, triamterene, trimethoprim, troxerutin, uracil, Barupuroin acid, vancomycin, verapamil, vitamin E, borinic acid, zidovudine. Preferred active substances are ibuprofen, (as a racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylic acid, verapamil, paracetamol, nifedipine or captopril. These can individually form a solid solution. The concept of solid solutions is well known to those skilled in the art, for example, from the literature mentioned at the outset. In a solid solution of a pharmaceutical agent in a polymer, the agent is present in the polymer with dispersed molecules. The resulting mixture is solvent-free, that is, contains no water or organic solvents. The molding of the mixture is carried out by a conventional method. The usual method is, for example, the following method. Hot granulation to produce lens-shaped pellets having a diameter of 1 to 10 mm; cold granulation to produce a cylindrical product having a ratio of length to diameter of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm; Calendering on a calender with two forming rollers, for example as described in EP 240904, between a belt and a roller, as described in EP 358105 or A method of extruding and forming a still plastic strand between two belts or two rollers. Solid pharmaceutical preparations which can be produced by the process of the invention are, in particular, sugar-coated tablets, pellets, granules and tablets. The drug obtained, in particular granules, can subsequently be ground to a powder and used in this form, for example, in hard gelatin capsules. The granules can be compressed into tablets by conventional methods. The drug obtained can then be adjusted in a conventional manner to regulate the release of the active substance or to apply a coating over the taste. Suitable materials for this type of coating are polyacrylates such as Eudragit type, cellulose esters such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose ethers such as ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. Thus, the method of the present invention allows for the manufacture of a medicament by a general method such as compression of granules into tablets, but is carried out without the disadvantages of this general method. The following examples illustrate the invention in detail. The present invention is not limited to the embodiments. Example 1 300 kg of polyvinylpyrrolidone with a K value of 30 and Aerosil in a solids mixer (type MT 0.75 / 200, Krauss Maffei) formed from a vertically arranged conical vessel with a mixing screw. ) 906 kg, 54 kg of mannitol and 240 kg of ibuprofen were metered and mixed discontinuously. The mixing screw then made two rotational movements, a fast one around its own axis and a slow one around the axis of the vessel. The solid mixture was metered continuously at a flow rate of 15 kg / h via a metering meter into an extruder ZSK30 (Werner and Pfleiderer) rotating in the same direction. At that time, the extruder was fed from a filled hopper. No decomposition of the dried premix occurred. The mixture was melted in an extruder, conveyed, homogenized by mixing in the machine and cross directions and extruded to form a plastic material, using the following conditions. Section 1 43 ° C. Section 2 57 ° C. Section 3 120 ° C. Section 4 100 ° C. Section 5 100 ° C. Head 100 ° C. Nozzle 100 ° C. The material was taken out as a strand, granulated by cold forming, and subsequently continuously pelletized. A clear pellet was obtained. The pellet had greater than 70% release at 30 minutes as measured at pH 7.2, which met the requirements of USPXXII. Example 2 In a solids mixer according to example 1, 300 kg of polyvinylpyrrolidone having a K value of 30, 906 kg of Aerosil, 54 kg of maltodextrin and 240 kg of ibuprofen were metered and mixed continuously. The solid mixture was metered continuously at a flow rate of 15 kg / h via a metering meter into an extruder ZSK30 (Werner and Pfleiderer) rotating in the same direction. At that time, the extruder was fed from a filled hopper. A compressed air vibrator was used to avoid bridging. No decomposition of the dried premix occurred. In an extruder, the mixture was melted, conveyed, homogenized by longitudinal and transverse mixing and extruded under the conditions set forth in Example 1 to form a plastic material. The material was removed as a strip and formed into a slender tablet which released the active substance as a bolus in a calender with two forming rollers. The tablets obtained showed a release of more than 70% in 30 minutes measured at pH 7.2, which corresponded to the requirements according to USPXXII. Example 3 In a continuously operating solid mixer (type GAC-307, Gerricke), 100 kg / h of polyvinylpyrrolidone having a K value of 30, 2 kg / h of Aerosil 90, 18 kg / h of maltodextrin and 80 kg / h of ibuprofen are distributed continuously. Measured and mixed. The solid mixture was continuously metered into an extruder ZSK83 (Werner and Pfleiderer) rotating in the same direction. At that time, the extruder was fed from a filled hopper. The mixture was melted in an extruder under the conditions given in Example 1, conveyed, homogenized by longitudinal and transverse mixing and extruded to form a plastic material. This material was taken out as a strand, granulated by cold forming, and subsequently continuously pelletized.
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フロントページの続き
(72)発明者 イェルク ローゼンベルク
ドイツ連邦共和国 Ｄ−67158 エラーシ
ュタット ブルーフシュトラーセ 29
(72)発明者 ミヒャエル シースル
ドイツ連邦共和国 Ｄ−67122 アルトリ
ップ ルップレヒトシュトラーセ 13
(72)発明者 ハンス ディーター ツェットラー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−67269 グリュー
ンシュタット ビュッケルハウベ 23────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(72) Inventor Jörg Rosenberg
Germany D-67158 Ellersi
Utat bluefstrasse 29
(72) Michael Seesle
Germany D-67122 Artli
ル upplechtstrasse 13
(72) Inventor Hans Dieter Zettler
Federal Republic of Germany D-67269 Grew
Nstadt Buckelhause 23