JPH11512096A

JPH11512096A - Method for producing imidazolyl macrolide immunosuppressant

Info

Publication number: JPH11512096A
Application number: JP9510444A
Authority: JP
Inventors: マスレ，デイビツド・ジエイ; シユーマン，リチヤード・エフ; ソアー，ポール; ソン，チコ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-08-20
Publication date: 1999-10-19
Also published as: YU47796A; WO1997008182A1; EP0848717A1; CA2229718A1; AU6900596A

Abstract

(57)【要約】イミダゾールメチルオキシ−置換トリシクロ−マクロライド免疫抑制剤を、酸の存在下、トリシクロ−マクロライドとイミダゾールメチルトリクロロアセトイミデートとを反応させて製造する。本発明は更に、イミダゾールメチルオキシ−置換トリシクロ−マクロライドの結晶性塩及び本発明の方法に有用な新規化合物を提供する。 (57) [Summary] Imidazole methyloxy-substituted tricyclo-macrolide immunosuppressants are prepared by reacting tricyclo-macrolide with imidazole methyl trichloroacetimidate in the presence of an acid. The present invention further provides crystalline salts of imidazole methyloxy-substituted tricyclo-macrolides and novel compounds useful in the methods of the present invention.

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾリルマクロライド免疫抑制剤の製造方法発明の背景２３員トリシクロ−マクロライド免疫抑制剤であるタクロリムス（tacrolimus ）、ＦＲ−９００５０６、ＦＫ−５０６、（１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−ヒドロキシ −３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２．３．１．０^4,9］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）及び関連化合物は、日本の藤沢薬品のタナカ、クロダ、及び共同研究者により単離・キャラクタリゼーションが行われたが［J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5031 及び米国特許第４，８９４，３６６号（1990年１月16日発行）を参照されたい］、それらは例外的な免疫抑制活性を有することが知見されている。藤沢薬品の米国特許［米国特許第４，９２９，６１１号（1990年５月29日発行）、米国特許第４，９５６，３５２号（ 1990年９月11日発行）、及び米国特許第５，１１０，８１１号（1992年５月５日発行）］は、移植抵抗性の治療におけるＦＫ−５０６タイプの化合物の使用を開示する。特に、化合物ＦＲ−９００５０６は、インビトロ免疫系の抑制でシクロスポリンより１００倍効果的であることが報告されている（J.Antibiotics，198 7,40,1256）。更に、これらの化合物は、炎症性過増殖性皮膚疾患及び皮膚に発現する免疫媒介疾患の治療において局所活性を有すると考えられている（欧州特許出願公開第０，３１５，９７８号）。ＦＫ−５０６核構造の４″位置にイミダゾールメチルオキシ基を有する米国特許第５，３４４，９２５号に開示のものを含む、免疫抑制活性を有する多数のＦＫ−５０６誘導体がそれ以来開示されてきた。米国特許第５，３４４，９２５号において、イミダゾールメチルオキシ基は、マクロライドＦＫ−５０６又はＦＫ−５２０（ＦＫ−５０６の１７−アリル基がエチル基で置換されている）のような関連化合物から出発する線形合成により構築される。即ち、シクロヘキシル環の遊離４″ −ヒドロキシル基はエタナールオキシ基に変換され、次に、それをアリールグリオキサールと水酸化アンモニウムと反応させて、アリール置換イミダゾール環を形成させる。しかし、この方法は標的生成物の大規模製造にとって実際的ではない。高価なマクロライドからの全体的収率は低く、大環状中間体は、幾つかの面倒なクロマトグラフィー精製工程が必要な非結晶性物質であり、その工程はスケールアップするのが困難だからである。そのため、スケールアップするのが容易であり、経済的であり、所望生成物が良好な収率で得られる、イミダゾールメチルオキシ−置換ＦＫ−５０６タイプの化合物への合成経路が必要である。米国特許第５，３４４，９２５号はまた、薬品トリクロロアセトイミデートを使用する、シクロヘキシル環上の遊離ヒドロキシル基のアルキル化（又はアルケニル化又はアルキニル化）も開示する。この反応は、塩化メチレン／シクロヘキサン中で行い、酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を用いる。この特許は、イミダゾールメチルオキシ化合物を製造するために、イミダゾールメチル（又は他のヘテロシクリル）トリクロロアヤトイミデートの使用を開示も教示もしない。米国特許第５，３４４，９２５号の包括的開示にはイミダゾールメチルオキシマクロライドの医薬として許容できる塩が包含され、酒石酸塩は列挙された可能な多数の塩の一つであるが、該特許でクレームされる化合物の塩の唯一の例は塩酸塩であり、更に、幾つかの化合物の代表的な塩酸塩が結晶性であるという記述は無い。発明の概要本発明は、イミダゾールメチルオキシ−置換マクロライド免疫抑制剤の新規で効率的な製造方法であって、酸の存在下、イミダゾールメチルオキシトリクロロアセトイミデートとマクロライドとを反応させ、エーテル結合を形成させることを特徴とする該方法を提供する。更に、イミダゾールメチルオキシ−置換マクロライドの結晶性酒石酸塩、及び本方法で使用するイミダゾールメチルオキシトリクロロアセトイミデートも本発明で提供する。図面の簡単な説明図１は、式Ｉの化合物の酒石酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。Ｘ線粉末回折パターンは、銅放射によるフィリップＡＰＤ１７００（自動化粉末回折計測機）で得られた。発明の詳細な説明本発明は、式Ｉ：を有する化合物の製造方法であって、（１）式II：を有する化合物を、アセトニトリル及び式Ｒ¹ＣＯＮＲ²Ｒ³を有するアミド又は式Ｒ¹ＯＣＯＮＲ²Ｒ³を有するカルバメートを含有する不活性有機溶媒中で、酸の存在下、式III：を有する化合物と反応させること［式中、ＰＧはイミダゾール保護基であり、Ｒ¹ 、Ｒ²及びＲ³は独立に水素もしくはＣ_1-7アルキルであるか、又はＲ¹とＲ²は一緒に−（ＣＨ₂）_2-3を形成する］；及び（２）イミダゾール保護基を除去すること；からなることを特徴とする該方法を提供する。一つの好適実施態様では、本方法には更に、遊離塩基形態の式Ｉの化合物をＬ −酒石酸で処理し、式Ｉの化合物の結晶性酒石酸塩を単離することが含まれる。別の好適実施態様では、溶媒はアセトニトリル、並びに、Ｎ，Ｎ−ジメチルピバルアミド及びＮ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミドから選択されるアミドである。別の好適実施態様では、酸を、テトラフルオロホウ酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択する。更に別の好適実施態様では、イミダゾール保護基ＰＧを、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及び２−メチルテトラヒドロフラニルから選択する。より好適には、ＰＧはテトラヒドロフラニルである。本発明は別の面で、式Ｉの化合物の結晶性酒石酸塩を提供する。更に別の面では、式Ｉの免疫抑制剤の合成に有用な式IIIを有するトリクロロアセトイミデートを提供する。一つの好適実施態様では、式IIIを有するトリクロロアセトイミデートのＰＧはテトラヒドロフラニルである。本明細書で用いる“アルキル”という用語は、直鎖、分岐鎖又は環式の立体配置の指定数の炭素原子を有するアルキル基を包含する。“アルキル”の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどである。 “イミダゾール保護基”は、イミダゾールの保護のために通常用いられる基でありえ、その導入及び除去は、分子の残りの部分の完全性に影響を実質的に与えないか、又は行う後続の反応を実質的に妨害しない。適切なイミダゾール保護基は、メトキシメチル、１−エトキシエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−メチルテトラヒドロフラニル、ジメチルオルトホルメートなどのアミノアセタール誘導体などである。本発明の方法において、式IIを有するトリシクロ−マクロライド出発物質は当業者に周知である。ＦＫ−５０６及び関連化合物、例えばＦＫ−５２０（１７− エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−ヒドロキシ−３″− メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０^4,9］−オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）の製造は、例えば米国特許第４，８９４，３６６号（1990年１月16日発行）、欧州特許出願公開第０，１８４，１６２号、J.Am.Chem.Soc.，19 87,109,5031、及び J.Antibiotics，1987,40,1249に記載されている。出発物質である式IIIを有するトリクロロアセトイミデートは、スキームＩで示される反応列により製造できる。スキームＩ即ち、最初に、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテルなどの不活性有機溶媒中で、メチルリチウムを用い、３，５−ジメトキシ安息香酸（１）を対応するアセトフェノン（２）に変換する。次に、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒中で、アセトフェノン（２）を三臭化フェニルトリメチルアンモニウムで処理し、ジブロモアセトフェノン（３）を得る。高温、例えば約５０〜約５５℃ で、ジブロモアセトフェノン（３）をモルホリンと反応させ、次にＨＣｌ水溶液で加水分解して、フェニルグリオキサール（４）を得て、それを水／アセトニトリルから一水和物として結晶化させる。あるいは、温度約５０〜９０℃で、（２）をジメチルスルホキシド及びＨＢｒで処理して直接（４）を製造できる。アセトニトリル中で（４）、酢酸アンモニウム及びメチルグリオキシレートヘミアセタールを反応させることによりイミダゾール（５）を得る。ジヒドロフランと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて、保護基であるテトラヒドロフラニルを導入する。ホウ水素化リチウムを用いる、保護イミダゾールエステルの第１級アルコールへの還元により、保護イミダゾールアルコール（６）を得て、次にそれを、トリクロロアセトニトリル及び１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを用いてトリクロロアセトイミデート（７）に変換する。当業者は、スキームＩで示す反応列はただの例であることを理解しよう。特記した名前以外の薬品も使用できる。特に、イミダゾール保護基としてテトラヒドロフラニルがスキームで画かれているが、他の適切な保護基も使用でき、当業者は、過度の実験をせずに保護基を選別し、導入できる。例えば、テトラヒドロピラニルが３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて導入でき、２−メチルテトラヒドロフラニルが２−メチル−４，５ −ジヒドロフランを用いて導入できる。本発明の方法は、スキームIIに示すように、式IIを有する大員環と式IIIを有するトリクロロアセトイミデートとを結合させて、式Ｉを有するイミダゾリル置換大員環を得ることを含む。スキームII 結合反応を、不活性有機溶媒中で酸触媒存在下行う。適切な溶媒は、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルカン；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；ニトロメタンやニトロエタンなどのニトロアルカン；ジメチルホルムアミド、ジメチルイソプロピルアミド、ジメチルピバルアミド、メチルピロリジノン、ジメチルベンズアミドなどのアミド；及び３−メチル −２−オキサゾリジノンやメチルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメートなどのカルバメートなどである（これらに限定されない）。反応で使用する溶媒系は単一溶媒でも２種以上の溶媒の組合せでもよい。好ましくは、アセトニトリル及びアミド又はカルバメートを組合せて用いる。アセトニトリル：アミドの比は、約１：１〜約２０：１で変りうる。好適な溶媒の組合せは、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルピバルアミド又はＮ，Ｎ，２−トリメチルプロピオンアミドである。より好ましくは、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルピバルアミドを用いる。適切な酸は、三フッ化ホウ素などのルイス酸、又はスルホン酸もしくはテトラフルオロホウ酸などのプロトン酸でありうる。好ましくは、トリフル酸又はテトラフルオロホウ酸などの強プロトン酸を用いる。反応は、温度約０℃未満、典型的には約−３０〜約−５℃で、約１〜３時間行わせ、イミダゾール保護エーテルマクロライドを得る。イミダゾール保護基は、当業界周知の方法で除去できる。例えば、保護基がテトラヒドロフラニルである場合、溶媒としてのアルコール又は水の中で酸により除去できる。遊離塩基形態の所望の最終生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術により精製できる。式Ｉの化合物の別の精製方法として、ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンなどの種々の溶媒系から遊離塩基形態を結晶化させることを試みたが、うまくいかなかった。遊離塩基を、例えば塩化物、亜リン酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、メシラート、トシラート、マレイン酸塩などの種々の塩に変換したが、どの塩も結晶性物質として得ることはできなかった。驚くべきことに、酢酸エチル中の式Ｉの化合物の遊離塩基をＬ−酒石酸水溶液で処理すると、式Ｉの化合物の結晶性Ｌ−酒石酸塩が得られる。結晶性酒石酸塩は細針状晶形態であり、そのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。結晶性酒石酸塩により、式Ｉの化合物の容易な精製方法が可能となる。更に、結晶性酒石酸塩は医薬製剤での使用に特に適している。式Ｉの化合物と医薬として許容できるその塩を用いる有用性と使用方法は米国特許第５，３４４，９２５号（引用により本明細書に含まれるものとする）に十分に記載されている。式Ｉの化合物の酒石酸塩は、医薬製剤の形態、例えば固体、半固体、又は液体形態で、外部適用、腸適用又は非経口適用に適した有機又は無機の担体又は賦形剤と混合して使用できる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で医薬として許容できる担体（錠剤用、ペレット用、カプセル用、座薬用、溶液用、エマルション用、懸濁液用、及び使用に適したその他の形態用の担体）と配合できる。使用できる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、ポテトスターチ、尿素、及び固体、半固体、又は液体形態の製剤の製造において使用に適したその他の担体であり、更に、補助剤、安定化剤、増粘剤、及び着色剤、並びに香料も使用できる。例えば、式Ｉの化合物は、基本的に米国特許第４，９１６，１３８号（1990年４月10日発行）に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は基本的に欧州特許出願公開第０，４２８，１６９号に記載の界面活性剤と共に使用できる。経口投与剤形は、基本的に T.Hondo ら、Transplantation Proceedings，1987,XIX，Supp.6,17-22 に記載のように製造できる。外部適用用の投与剤形は、基本的に欧州特許出願公開第０，４２３，７１４号に記載のように製造できる。活性対象化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果を生じさせるのに十分な量で、医薬製剤に含まれる。実際の使用では、式Ｉの化合物の酒石酸塩は活性成分として、通常の医薬混合技術に基づき、医薬担体と十分に混合することができる。担体は、投与［例えば経口又は非経口（静脈内を含む）］のために望ましい製剤剤形によって種々の剤形にすることができる。経口投与剤形の製剤製造において、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの、軟ゼラチンカプセル充填剤用の液体を含む経口液体製剤の場合、通常の医薬媒質、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤などを使用できるし、又は例えば粉末、カプセル及び錠剤などの経口固体製剤の場合、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用できる。経口投与に適した本発明の医薬製剤は、粉末又は顆粒として、あるいは水中、非水性液体中、水中油型エアマルションもしくは油中水型エマルション中の溶液又は懸濁液として、各々が、予め決めた量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤などの別個の単位として提供できる。このような製剤は任意の調剤法で製造できるが、全ての方法は、活性成分を１種以上の必要な成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を、液体担体又は細粉固体担体又は両方と均一に、十分に混合して、次いで必要ならば生成物を所望の外観に成形する。例えば、錠剤は、圧縮又は型取りによって、必要ならば１種以上の補助成分と一緒に製造できる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、圧縮して製造できる。型取り錠剤は、適切な機械中で、水分のある粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を型取って製造できる。望ましくは、各錠剤は、活性成分を約１〜約５００ｍｇ含み、各カシェ剤又はカプセルは活性成分を約１〜約５００ｍｇ含む。１回分の投与剤形を作出するために担体物質と混合できる活性成分の量は、治療されるホストと特定の投与形式によって変る。例えば、ヒトの経口投与を意図する製剤は、製剤全体の約５〜約９５％の範囲で変りうる適切で便利な量の担体物質と混合した活性物質を０．５ｍｇ〜５ｇ含みうる。一般的に、投与単位剤形は活性成分を約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ含む。外部適用の場合、式Ｉの化合物は、例えば０．０００１〜６０重量％の範囲内、好ましくは０．００１〜１０重量％、最適には約０．００５〜０．８重量％の範囲内で処方できる。以下の略号を、下記の実験方法で使用する。ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＭＥ＝ジメトキシエタンＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＭｅＣＮ＝アセトニトリルＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテルＰＴＴ＝三臭化フェニルトリメチルアンモニウムＴＨＦ＝テトラヒドロフラン製造Ｉ．３′，５′−ジメトキシアセトフェノン機械的攪拌子、窒素流入口及び温度計を備えた３首丸底フラスコに、窒素下、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ，ＫＦ≦５０ｍｃｇ／ｍＬ）と３′，５′−ジメトキシ安息香酸（１０．９２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られたスラリーを− ３０℃に冷却し、４／１ＴＨＦ／クメン中の１．０８Ｍメチルリチウム（１０９ｍＬ，１０７．７ｍｍｏｌ）を、反応温度を−３０〜−２０℃に保ちながらゆっくりと加えた。メチルリチウムを加えると、スラリーの粘度が下がった。反応混合液を−５℃に２時間温めた。次にそれを室温で１時間熟成させた。反応を止めるために、１．０ＮＨＣｌ（１４４ｍＬ）を加えたフラスコにその懸濁液を滴下添加し、激しく攪拌した。反応温度を０℃以下に調整した。反応容器を２×１５ｍＬＭＴＢＥで濯いだ。最後に水層のｐＨは６であった。次に、層を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム１２０ｍＬ、水２×１２０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、該硫酸ナトリウムを濾過で除去し、ＭＴＢＥ３×２５ｍＬで洗浄した。溶液を真空濃縮し最小容量にし、ＭＴＢＥ２×１０ｍＬ、ヘプタン２×１０ｍＬでフラッシングして、黄色油状物（重量１１．０ｇ）を得た。この生成物の一部（８．９８ｇ）をヘプタン４５ｍＬと一緒に一晩攪拌し、次に１時間−１０〜−１５℃で攪拌した。結晶質固体を濾過で集め、氷冷ヘプタン５ｍＬで洗浄した。それを空気乾燥した。重量７．６ｇ（収率８４％）、琥珀色固体。¹ＨＮＭＲと¹³ＣＮＭＲによって、真正サンプルと比較して、構造が確認される。製造 II．２，２−ジブロモ−３′，５′−ジメトキシアセトフェノン機械的攪拌子、温度計を備えた丸底フラスコに、ＤＭＥ（５３Ｌ）、３′，５ ′−ジメトキシアセトフェノン（４．２１５ｋｇ，２３．４ｍｏｌ）を加えた。ケトンの全てが溶解した後、ＰＴＴ（１８．４７ｋｇ，４９．１２ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応温度が２３℃から３０℃に上がった。白色固体が沈殿した。反応混合液の温度が５時間でゆっくりと２５℃に下がった。この混合液を一晩（約２２時間）攪拌し、濾過して固体の副生成物を除去し、その固体をＭＴＢＥ５６Ｌで洗浄した。ブライン３６Ｌと０．５Ｍ亜リン酸ナトリウム１０Ｌ（新たに製造）を含む予め混合してある溶液を加えた容器に、茶色の濾液を移した。次に、それをブライン３６Ｌで洗浄した。次いで、有機層を真空濃縮し、最小容量にし、アセトニトリル１０Ｌ、次にＭＴＢＥ１０Ｌ、次にヘプタン１０Ｌでフラッシングした。フラッシング中、バッチの温度を３５℃超に保った。次に、ヘプタンを残渣に加え、総容量３４Ｌ（ヘプタン約２８Ｌ）にし、混合液を一晩激しく攪拌した。密度の高い結晶性固体が生成した。その固体を濾過で集め、ヘプタン３×２Ｌで洗浄し、窒素流下、乾燥し、標記化合物６．５９ｋｇ（８３％）を黄褐色固体として得た。粗生成物をＭＴＢＥに溶解し、溶液をシリカゲルで濾過し、ＭＴＢＥ−ヘキサン混合液から結晶化させて、純粋サンプルを製造した。化合物は白色固体である。融点＝７２〜７３℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６９−６．７０（２Ｈ，ｍ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１８５．８，１６０．９，１３２．５，１０７．３，１０６．７，５５．７，３９．６。ＣＩＭＳＭＨ⁺＝３３７。分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｂｒ₂Ｏ₃としての計算値Ｃ３５．５４，Ｈ２．９８，Ｂｒ４７．２８；実測値Ｃ３５．５１，Ｈ２．８１，Ｂｒ４７．１７。製造 III．３′，５′−ジメトキシフェニルグリオキサール一水和物機械的攪拌子と温度計を備えた３首丸底フラスコに、モルホリン（３．６７ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５．１ｍＬ）を加えた。この溶液に、２，２−ジブロモ−３′，５′−ジメトキシアセトフェノン（３．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。その間、反応液中で発生した熱により、温度が約５０℃に保たれた。ジブロミド固体の全てを加えた後、濃厚スラリーを５０〜５５℃に１時間加熱した。１時間後、反応混合液を０℃に冷却し、３ＮＨＣｌ７．７ｍＬを数回に分けて加えた。その間、反応温度を２０℃未満に保った。溶液の色は暗茶色に変り、それから非常に明るい琥珀色になった。次に、水２３ｍＬを加えたが、その間多量の白色固体が沈殿した。混合液を０℃に１時間冷却し、次いで濾過した。固体を水３×３ｍＬで洗浄し、空気流で乾燥した。重量１．７２ｇ（収率８１％）。オフホワイト色。融点９５℃以上（分解）。２種類の結晶形がＸ線で観察された。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ）１９６．４，１６２．０，１３６．２，１０８．０，１０６．８，８８．１，５６．３。ＣＩＭＳＭＨ⁺−Ｈ₂Ｏ＝１９５。分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₅としての計算値Ｃ５６．６０，Ｈ５．７０；実測値Ｃ５６．６１，Ｈ５．８３。製造 IIIａ．３′，５′−ジメトキシフェニルグリオキサール二水和物３′，５′−ジメトキシアセトフェノン（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３７．５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ₂流下８７℃に加熱した。この溶液にＨＢｒ（４８％，２．５ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。内部温度が９４℃にあがり、次にゆっくりと１０１℃に上がった。バッチ温度を９０℃に４５分間維持した。反応を水（１２５ｍＬ）で止め、内部温度を６０℃に調整した（４０℃から）。この混合液にsoka floc（４．５ｇ）を加え、バッチを６０℃で５分間攪拌した。バッチを濾過し、ケーキを６０℃ の水（２５ｍＬ）で洗浄した。バッチを２３℃、次いで０℃に冷却し、０℃で１時間熟成させ、濾過した。フラスコとケーキを氷冷Ｈ₂Ｏ（４０ｍＬ）で濯いだ。生成物を１８時間吸引空気乾燥し、標記化合物（４．１ｇ）をオフホワイト固体として得た。それは純度９６．６重量％であった（収率７４％）。単離した固体はＨＰＬＣ分析で純度９８Ａ％であった（ＨＰＬＣ条件：５０：５０：０．１→８０：２０：０．１アセトニトリル：水：リン酸、２０分、流速＝１．５ｍＬ／分，ＵＶ検出２２０ｎｍ，Zorbax Phenyl，３０℃，出発物質ｔＲ＝３．２分，生成物ｔＲ＝２．２分，ＤＭＳＯｔＲ＝１．７８分）。サンプル１．２５ｇを乾燥アセトニトリル（ＫＦ＝１００）２５ｍＬに溶解した。得られた溶液のＫＦは、サンプル２５０μＬ中水２．０５ｍｇであった（即ち固体１２．５ｍｇ）。これは水１６．４％、即ち標記化合物の二水和物に対応する。製造 IV．２−カルボメトキシ−４（５）−（３′５′−ジメトキシフェニル）イミダゾール機械的攪拌子と更なる漏斗を備えた３首丸底フラスコに、水（１０ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１１．５５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。更なる漏斗に、アセトニトリル（１９５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の製造IIIのグリオキサール一水和物（１０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル（１８ｇ）の溶液を加えた。次に、２− ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチルエステル（６ｇ）を反応フラスコに加え、直ちに１０〜１５分かけてグリオキサール溶液を滴下添加した。その間反応混合液を激しく攪拌した。更なるアセトニトリル５ｍＬを用いて濯いだ。反応混合液を１時間攪拌し、最小容量まで真空濃縮し、酢酸エチル５０ｍＬでフラッシングした。残渣を酢酸エチル２００ｍＬと水２００ｍＬと混合し、分離漏斗に移し、２層を分離した。上層の有機層を飽和重炭酸ナトリウム２×１００ｍＬで洗浄し（注意：ガス発生）し、次に水２×１００ｍＬで洗浄した。上層の有機層を最小容量（約２０ｍＬ）まで真空濃縮し、酢酸エチル２０ｍＬでフラッシングした。次に、この残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、種を加えた。次いで、ヘキサン１００ｍＬを加え、混合液を一晩攪拌した。固体を濾過で集め、２／１ヘキサン／酢酸エチル２×１０ｍＬで洗浄した。それを空気流下乾燥した。重量８．４ｇ（収率６５％）、オフホワイト結晶。ＨＰＬＣは面積９７％を示した。分析用サンプルを酢酸エチル／ヘキサン２：１混合液からの再結晶化により製造した。融点１５４〜１５５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＨ₃ＣＯＯＨ）１６１．１，１５９．９，１３９．９，１３６．９，１３２．２，１２２．２，１０３．４，１００．７，４４．４，５３．０。ＣＩＭＳＭＨ⁺＝３０５。分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₄ Ｎ₂Ｏ₄としての計算値Ｃ５９．５４，Ｈ５．３８，Ｎ１０．６８；実測値Ｃ５９．３７，Ｈ５．１５，Ｎ１０．５８。製造Ｖ．１−（２′−テトラヒドロフラニル）−２−カルボメトキシ−４−（３″，５″−ジメトキシフェニル）イミダゾール無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）と２−カルボメトキシ−４（５）−（３′５′−ジメトキシフェニル）イミダゾール（１．０５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた丸底フラスコに、３，４−ジヒドロフラン（０．５６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴で５０℃に加熱し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で６０分間攪拌した。１時間後、溶液を室温に冷却した。この粗生成物溶液を、精製せずに、次の工程で直接使用した。あるいは、酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液での処理と酢酸エチル−ヘキサン１／１混合液からの結晶化の後、生成物が収率８２％で単離することもできる。生成物は白色固体である。融点＝１９４〜１９６℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），６．４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９−２．２（ｍ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６１．０，１５９．６，１４１．８，１３５．０，１３４．５，１１７．６，１０３．３，１００．１，８９．０，７０．３６，５５．５，５２．５，３５．２，２３．５。ＣＩＭＳＭＨ⁺＝３３３。分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての計算値Ｃ６１．４４，Ｈ６．０７，Ｎ８．４３；実測値Ｃ６１．２９，Ｈ６．００，Ｎ８．２０。製造 VI．１−（２′−テトラヒドロフラニル）−２−ヒドロキシメチル−４ −（３″，５″−ジメトキシフェニル）イミダゾール製造Ｖからの生成物（約１．３２ｇ，約４．０ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下０℃ に冷却した。この反応混合液（濁っている）に、メタノール（２５６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）とホウ水素化リチウム（１７６ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を０℃で１５分攪拌し、次に室温に温めた。４５分後、混合液を０℃に冷却した。次に飽和塩化アンモニウム溶液１２ｍＬと水８ｍＬを加えた。この混合液を分液漏斗に移し、酢酸エチル４０ｍＬと混合した。２層を分離し、上層の有機層を水２０ｍＬで洗浄した。有機層を真空濃縮し、油状残渣を得、ＴＨＦ１０ｍＬと酢酸エチル２×１０ｍＬでフラッシングした。この残渣からサンプルを採った。¹ＨＮＭＲにより、構造を確認した。この粗生成物を次の工程で直接使用した。あるいは、１／１ＴＨＦ−ヘキサン混合液からの結晶化により、白色固体として、未保護イミダゾールから２工程の収率６８％で生成物は単離できる。融点１０９〜１１１℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７７（ＡＢｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Δν＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６１．０，１４７．４，１３９．８，１３５．６，１１２．７，１０２．８２，９９．４，８５．６，６９．０，５６．８，５５．４，３２．６，２４．５。ＣＩＭＳＭＨ⁺＝３０５。分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄としての計算値Ｃ５９．５４，Ｈ５．３８，Ｎ１０．６８；実測値Ｃ５９．３７，Ｈ５．１５，Ｎ１０．５８。製造 VII．１−（２′−テトラヒドロフラニル）−２−トリクロロアセトイミドオキシメチル−４−（３″，５″−ジメトキシフェニル）イミダゾール製造VIからの粗生成物（約１．２ｇ，約４．０ｍｍｏｌ）を乾燥酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、次に０℃に冷却し、トリクロロアセトニトリル（０．８６４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２０μＬ，０．０６６ｍｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を０℃で４５分攪拌した。白色固体が沈殿した。４５分後、反応混合液を室温に温め、酢酸エチル４５ｍＬを加えた。この濁った混合液をセライト床（酢酸エチルで予め洗浄したもの）で濾過し、セライトを酢酸エチル３×４ｍＬで洗浄した。濾液のＫｆは７５０ｍｃｇ／ｍＬであった。酢酸エチルを真空除去して（２７″真空，４０℃浴温度）、濾液を共沸乾燥した。酢酸エチルを２０ｍＬずつ加え、除去した。合計１００ｍＬの酢酸エチルを用い、容量約４０ｍＬでＫｆ２５０ｍｃｇ／ｍＬの生成物溶液を得た。更なる酢酸エチル２０ｍＬを加え、溶液を１０ｇ（溶媒約１０ｍＬと生成物約２ｇ）まで濃縮した。次に、室温で、ヘキサン１５ｍＬを加えた。濃密な白色スラリーを得た。３０分後、固体を濾過で集め、２／１のヘキサン／ＴＨＦ２ｍＬ、ヘキサン２×２ｍＬで洗浄した。それを、窒素流下乾燥した。重量１．５０ｇ（未保護エステルからの３工程の収率７９％）。融点＝１４８〜１５０℃。上記生成物の一部１．４３ｇを無水酢酸エチル（Ｋｆは１５０ｍｃｇ／ｍＬ以下）６０ｍＬに溶解した。回転蒸発機（２７″真空，４０℃浴温）で、溶液を殆ど乾固するまで濃縮した。溶媒の最後の部分を室温で、真空ポンプを用い除去した。白色固体を得た。重量１．４２ｇ（未保護エステルからの３工程の収率７９％）。Ｋｆ＝２００〜４００ｍｃｇ／ｍＬ。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，３Ｈ）。¹³ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１６１．９，１６１．０，１４１．１，１３５．８，１１３．７，１０２．８，９９．７，９０．９，８６．０，６９．２，６３．３，５５．４，３３．５，２４．５。ＣＩＭＳＭＨ⁺＝４４８。分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｃｌ₃Ｎ₃Ｏ₄としての計算値Ｃ４８．１８，Ｈ４．４９，Ｎ９．３６，Ｃｌ２３．７０；実測値Ｃ４８．０９，Ｈ４．３７，Ｎ９．４３，Ｃｌ２４．１０。より十分に本発明を説明するために、以下の実施例を記載するが、本発明の範囲を制限するものと考えるべきでは全くない。実施例１１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′− （３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル）−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１−（１′−テトラヒドロフラニル）−２−トリクロロアセトイミドオキシメチル−４−（３″，５″−ジメトキシフェニル）イミダゾール（Ｋｆ＝９００ｍｃｇ／ｇ，６４０ｇ，１．４２ｍｏｌ）を加え、温度形、攪拌機、及び窒素流入口を備えた５０Ｌの５首フラスコに、アセトニトリル（８．２５Ｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルピバルアミド（８．２５Ｌ）及びＦＫ−５２０（５０ ℃真空オーブンで予め乾燥し、Ｋｆ１００ｍｃｇ／ｇ以下にしたもの，２．００ｋｇ，２．５１ｍｏｌ）を加えた。固体の全ての溶解後、反応混合液を−２５℃ に冷却した。更なる乾燥漏斗を通し、テトラフルオロホウ酸エーテレート（３３８ｍＬ，２．０７ｍｏｌ）を加えた。反応温度が−２６℃から−２０℃に変った。反応混合液を−７℃に２時間温めた。次に、水（１２．４Ｌ）を加え、混合液を５０℃に２４時間温めた。２２時間目のＨＰＬＣアッセイで、約９７％の脱保護が示された。混合液を室温に冷却し、分液容器に移し、酢酸エチル３４Ｌと飽和重炭酸ナトリウム１２Ｌと混合した。２層を分離し、有機層をブライン１０Ｌで洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチル１０Ｌで抽出した。一緒にした有機層を最小容量（約１０Ｌ）まで真空濃縮し、アセトニトリル５Ｌでフラッシングした。残渣を分離容器に移し、アセトニトリル１６Ｌと混合し、ヘキサン５×３６Ｌで抽出した。所望の標記化合物は下層のアセトニトリル層に存在した。アセトニトリル層を最小容量まで真空濃縮し、酢酸エチル２．５Ｌでフラッシングして、濃密な茶色油状物（重量５．１２５ｋｇ）を得た。ＨＰＬＣによると、標記化合物８４５ｇが得られた。実施例１Ａ実施例１の化合物の別の製造７２Ｌの丸底フラスコに、１−（１′−テトラヒドロフラニル）−２−トリクロロアセトイミドオキシメチル−４−（３″，５″−ジメトキシフェニル）イミダゾール１．３ｋｇ、ＦＫ−５２０３．４４８ｋｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルトリメチルアセトアミド１９．５Ｌを加えた。溶液のＫｆは２４００ｍｃｇ／ｍＬであった。アセトニトリル（Ｋｆ＝１００ｍｃｇ／ｍＬ）１０Ｌを加え、１５〜２５℃で真空下（２９″Ｈｇ）それを除去して、溶液を乾燥した（Ｋｆ＝３８０ｍｃｇ／ｍＬ）。ＣＨ₃ＣＮによる溶媒フラッシングを２度繰返した（最終Ｋｆ＝５０ｍｃｇ／ｍＬ）。反応混合液をＣＨ₃ＣＮ（６．５Ｌ）で希釈し、Ｎ₂下− ３３℃に冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸５２２ｇをバッチに加えた。反応温度を０℃に３時間温めた。次いで、水６．５Ｌを加え、反応混合液のｐＨを、もし高いならば、トリフルオロメタンスルホン酸で約２〜３に調整した。混合液を５０℃に２４時間加熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチル１３Ｌと飽和重炭酸ナトリウム６．５Ｌと混合した。２層を分離し、有機層をブライン６．５Ｌで洗浄した。一緒にした水層を酢酸エチル６．５Ｌで抽出した。一緒にした有機層を最小容量まで真空濃縮し、アセトニトリル１２Ｌでフラッシングした（残渣のＫｆ＝７％水）。残渣をイソプロパノールでフラッシングした（１５Ｌと５Ｌ，Ｋｆ＝０．３７％まで）。次に、残渣をアセトニトリル１０Ｌでフラッシングし、アセトニトリル４０Ｌで希釈し、ヘキサン４×８０Ｌで抽出した。所望の標記化合物は下層のアセトニトリル層に存在し、ジメチルピバルアミドをヘキサン層に抽出した。アセトニトリル層を最小容量まで真空濃縮し、濃密な茶色の油状物を得た。重量１２．８４４ｋｇ。ＨＰＬＣ分析によると、この油状物の純度は１２．５重量％であった。標記化合物の収量は１．６０ｋｇであった（側鎖を基準とすると５５％、ＦＫ−５２０を基準とすると３６％）。実施例２１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′− ３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル）−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオンのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製イミダゾールトリクロロアセトイミデート側鎖１．０ｇとＦＫ−５２０２．６ｇを用いて、実施例１の方法から得られた粗標記化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。シリカゲル６０Ａ（２００ｇ，E.Merck,２４０−４００メッシュ）を１：１の酢酸エチル：ヘプタン６００ｍＬと共にスラリー状態で充填し、同一溶媒２００ｍＬ超で洗浄した。充填容量は、サイズでは１．５″×１４″（直径３．８ｃｍ及び長さ３５．５ｃｍ）で、約４００ｍＬであった。イミダゾールトリクロロアセトイミデート側鎖１．０ｇとＦＫ−５２０２．６ｇの反応からの生成物混合溶液（標記化合物約１．２ｇを含む１４ｍＬ）をシリカゲルカラムに負荷した。容器を１／１の酢酸エチル／ヘプタン５ｍＬ超で濯いだ。負荷後、カラムを加圧下、１／１の酢酸エチル／ヘプタン（４００ｍＬ）、酢酸エチル（１２００ｍＬ）、更に２％メタノール／酢酸エチル（１６００）で順次溶出した。流速は４０〜５０ｍＬ／分であった。２００ｍＬ分画（ただし、２％メタノール／酢酸エチルについては、最初の２００ｍＬ後、４個の１００ｍＬ分画を集め、次に２００ｍＬに戻した）を集め、所望の化合物の存在をＴＬＣでチェックした。ＴＬＣ：ワットマンシリカゲル６０Ａ（１０−１２μ）、溶出剤として酢酸エチル、標記化合物Ｒｆ＝０．１０、ＦＫ−５２０Ｒｆ＝０．３５。Ｌ−７３３，７２５はＵＶ光下、眼で見え、ＴＬＣプレートをｐ−アニスアルデヒド（ｐ−アニスアルデヒド９．２ｍＬ、酢酸３．７５ｍＬ、９５％ＥｔＯＨ３３８ｍＬ及びＨ₂ＳＯ₄１２．５ｍＬの混合物）で染色し５０℃超に加熱した後、両方共青色になった。分画＃５〜＃９を一緒にし、真空濃縮し、泡状物１．８ｇを得た。ＨＰＬＣによると、大部分ＦＫ−５２０であった。分画＃１１Ｂ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶出剤の最後の１００ｍＬ分画）〜＃１５を一緒にし、真空濃縮し、僅かに黄色の泡状物、重量１．２５ｇを得た。ＨＰＬＣによると、標記化合物は、平衡ピークを含めて純度９４％面積であった。ＨＰＬＣアッセイ：７０℃でのMetaChem ODS-2，４．６×２５０ｍｍカラム、ＵＶ検出器２１０ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、溶出剤Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：１％ＭｅＣＮ含有０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝３．６）、時間０Ａ／Ｂ＝６０／４０、１５分Ａ／Ｂ＝７０／３０、２０分Ａ／Ｂ＝８０／２０、３０分Ａ／Ｂ＝８０／２０。保持時間ＦＫ−５２０９．９分、標記化合物１３．６分（主要成分）、１２．０分（少量成分）。この方法をシリカゲル１５１ｋｇにスケールアップし、イミダゾールトリクロロアセトイミデート側鎖６４０ｇとＦＫ−５２０２．００ｋｇの結合反応からの粗生成物を精製した。標記化合物の遊離塩基合計８７６ｇを無定形固体として得た（収率６０％）。実施例２ａ１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′− （３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル）−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンのＨＰ−２０Ｓ樹脂による精製乾燥ＨＰ−２０Ｓ樹脂（３２Ｌ）を１時間アセトン（４０Ｌ）で膨潤させ、クロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを、アセトン（７２Ｌ）、アセトニトリル（７２Ｌ）、５０：５０のアセトニトリル：水（７２Ｌ）で溶出した。カラムを５０：５０のアセトニトリル：水の中で１８時間熟成させた。樹脂の最終容量は３６Ｌであった。標記化合物の遊離塩基の粗バッチを各々６．３ｋｇの２つの部分に分割した。各分割物は、ＨＰＬＣアッセイで標記化合物７８７ｇを含んでいた。一方の分割物を５０：５０のＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ（９０Ｌ）に溶解し、この溶液を、１時間当たり２ベッド容量の速度で樹脂カラムに負荷した。カラム溶出剤を３６Ｌカット（１ベッド容量）で集めた。負荷後、カラムを５０：５０のＣＨ₃ ＣＮ：Ｈ₂Ｏで分画１４まで溶出した。次に、カラムを、分画１５〜２３まで６０：４０のＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏで溶出した。分画４〜７はＦＫ−５２０を、分画１４〜２３は標記化合物を含んでいた。（ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣＯＤＳ−ＡＭカラム（５０℃），５０：５０：０．１→８０：２０：０．１のＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ：Ｈ₃ＰＯ₄（３０分）、流速＝１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出２１５ｎｍ、標記化合物ｔＲ＝１６．６分、ビス−アルキル化不純物ｔＲ＝１９分、ＦＫ−５２０ｔＲ＝２４分）分画１５〜２０を一緒にし、固体ＮａＣｌ（１１ｋｇ）を加えた。攪拌４０分後、層を分離した。ＨＰＬＣによると、下の水層は生成物を含んでおらず捨てた。ＨＰＬＣアッセイによれば、上の有機層（１０８Ｌ）は遊離塩基７５６ｇを含んでいた。有機層を真空濃縮し、水約１０Ｌ中に懸濁した油状物を得た。バッチを酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出し、有機層をシリカゲル床（１．５ｋｇ）に通した。水層を新しい酢酸エチル（２×１０Ｌ）で再抽出し、各々の抽出液をシリカゲル床で濾過した。濾液を真空濃縮し、泡状物を得た。その泡状物を１８時間真空乾燥した（２９″Ｈｇ／２５℃）。乾燥バッチの重量は７１６ｇであり、純度は９５重量％であった。カラム回収は６８０ｇ（８６％）であった。カラムをアセトン（７２Ｌ）とアセトニトリル（７２Ｌ）で、１時間当たり２〜３ベッド容量の速度で溶出してカラムを洗浄した。カラムを５０：５０のアセトニトリル：水（７２Ｌ）で再平衡化し、１８時間熟成させた。粗標記化合物の第２の部分（純度１２．５％のもの６．３ｋｇ）を上記のように精製した。精製バッチを一緒にし、乾燥し、泡状粉末１．５ｋｇを得た。このものの純度は８０重量％であった。合計カラム回収は１．２ｋｇ（７５％）であった。実施例３１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′− （３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８−エン− ２，３，１０，１６−テトラオンＬ−酒石酸塩機械的攪拌子と更なる漏斗を備えた２２Ｌの３首フラスコに、焼結ガラスフィルターを通して酢酸エチル（２．９Ｌ）中の標記化合物の遊離塩基（７８５ｇ，０．７７９ｍｏｌ）の溶液を加えた。更なる酢酸エチル５．０Ｌを濯ぎのために使用した。フラスコ中の溶液を攪拌しながら、水（９３．５ｍＬ）中のＬ−酒石酸（１１６．９ｇ，０．７７９ｍｏｌ）の溶液と、濯ぎのための更なる水２×２ｍＬを加えた。フラスコ中の混合液は直ちに濁り、標記化合物の酒石酸塩の種５ｇを加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過で集め、酢酸エチル４×５００ｍＬで洗浄した。それを５０℃で、最初に空気流で、続いて真空下、窒素流で乾燥し、重量７４７ｇ（結晶化工程で８３％、イミダゾール側鎖から全体で５１％）を白色結晶性固体として得た。融点＝１６５．５℃。［ α］₃₆₅＝６０７°（２５℃，ＭｅＯＨ中１．０％）。¹³ＣＮＭＲ（１００．６１ＭＨｚ，アセトン−ｄ_e−主要回転異性体）δ２１１．９，１９８．０，１７３．３，１６９．９，１６６．２，１６２．１，１４７．７，１３９．４，１３８．９，１３６．６，１３３．１，１３２．２，１２４．７，１１５．９，１０３．４，９９．５，９８．１，８４．０，８２．５，７９．７，７６．２，７４．４，７３．６，７２．９，７０．３，６５．６，５７．４，５７．３，５７．２，５６．４，５５．５₉，５５．５₈，４９．８，４６．６，４１．１，３９．６，３６．９，３５．５，３５．４，３４．２，３３．４，３１．３，３０．７，２８．５，２６．９，２５．３，２５．２，２１．９，２０．２，１６．６，１６．０，１３．６，１１．９，１０．３。¹ＨＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，アセトン−ｄ_e−選択データ−主要回転異性体）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），５．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．２，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．２，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．６，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。分析：Ｃ₅₉Ｈ₈₇Ｎ₃Ｏ₂₀ としての計算値Ｃ６１．１０，Ｈ７．５０，Ｎ３．６０；実測値Ｃ６０．８５，Ｈ７．６６，Ｎ３．６３。実施例３ａ１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″− ４′′′− （３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８−エン −２，３，１０，１６−テトラオンＬ−酒石酸塩の別の製造方法１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′ −（３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル）−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオンの遊離塩基（純度８０％のもの１．４５ｋｇ，１．１６ｋｇ）を含む５０Ｌフラスコに、アセトニトリル（７Ｌ；ｋｆ＝１５ｍｃｇ／ｍＬ）、酢酸エチル（６．５Ｌ，Ｋｆ＝５０ｍｃｇ／ｍＬ）及び水（１４０ｍＬ）を加え、１％水溶液を作出した。このバッチにＬ−酒石酸（２１５ｇ）を加えた。フラスコ中の混合液は１０分以内に濁り、酒石酸は１時間以内に溶解した。バッチに標記酒石酸塩４ｇの種を入れた。混合液をＮ₂下、室温で１８時間攪拌した。母液のサンプルには生成物が１２．３ｍｇ／ｍＬ含まれていた。濃密な白色スラリーを濾過で集め、純粋の酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄した。それを、最初に空気流、次に真空オーブン中、５０℃のガラストレー上で窒素流で８時間乾燥した。これにより、白色固体１．２６ｋｇを得たが、そのものは純度９９．５重量％（回収率９４％）であった。母液は生成物を１２１ｇ（９％）を含んでいた。実施例４下記のように、１：１モル比のイミダゾールトリクロロアセトイミデート側鎖とＦＫ−５２０を用い、実施例１の結合方法を繰返した。イミダゾールトリクロロアセトイミデート側鎖（Ｋｆ＝１０００ｍｃｇ／ｇ，２．００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、温度計、攪拌機、及び窒素流入口を備えた１００ｍＬの３首フラスコに、窒素下、ＦＫ−５２０（３．５３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２２ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルピバルアミド２２ｍＬを加えた。固体の全ての溶解後、反応混合液を−２５ ℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸エーテレート（８５％，０．９０ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を注射器を通し加えた。反応混合液を−１０℃に２時間温めた。次に、水３３ｍＬを加え、混合液を５０℃に２４時間加熱した。混合液を室温に冷却し、分液漏斗に移し、酢酸エチル８８ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム３４ｍＬと混合した。２層を分離し、水層を酢酸エチル２２ｍＬで抽出した。一緒にした有機層を最小容量まで真空濃縮し、アセトニトリル１０ｍＬでフラッシングした。残渣を分液漏斗に移し、アセトニトリル１６Ｌと混合し、ヘキサン４×２２０Ｌで抽出した。所望の実施例１の化合物は下層であるアセトニトリル層に存在した。アセトニトリル層を最小宕量まで真空濃縮し、酢酸エチル１０ｍＬでフラッシングし、濃密な茶色の油状物、重量８．２８ｇを得た。ＨＰＬＣによると、標記化合物は２．１６ｇであった。混合液中の他の化合物はＦＫ−５２０と他の副生成物を含む。粗生成物混合物は、実施例２の方法により精製でき、実施例３に記載のように酒石酸塩に変換できる。実施例５医薬投与剤形１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２′−（４″−（４′′′ −（３′′′′，５′′′′−ジメトキシフェニル）−２′′′−イミダゾリルメチルオキシ）−３″−メトキシシクロヘキシル）−１′−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ−［２２．３．１．０^4,9］オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオンの結晶性Ｌ−酒石酸塩を用い、通常の製薬実務に基づき以下の医薬製剤を製造した。Ａ．軟ゼラチンカプセル以下の組成を有し、活性成分を１．５ｍｇか１０ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルを製造した。 ^★変換ファクター酒石酸塩／遊離塩基＝１．１４９Ｂ．硬ゼラチンカプセルクエン酸ナトリウム、クエン酸及び二ナトリウムエデエートを含む、ラウリル硫酸ナトリウム中の実施例３の化合物の水溶液を、マンニトールＤＣ３００に噴霧し被覆した。ステアリン酸を潤滑剤として使用した。得られた混合物を用い、各々が下記の組成を有する硬ゼラチンカプセルを充填した。 ^★変換ファクター酒石酸塩／遊離塩基＝１．１４９DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Method for producing imidazolyl macrolide immunosuppressant Background of the Invention Tacrolimus, a 23-membered tricyclo-macrolide immunosuppressant ), FR-900506, FK-506, (17-allyl-1,14-dihydroxy-12- [2 ′-(4 ″ -hydroxy -3 "-methoxycyclohexyl) -1'-methylvinyl] -23,25-dimethyl Toxi-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- Azatricyclo [22.3.1.0^4,9] -Octakos-18-ene-2,3 10,16-tetraone) and related compounds Isolated and characterized by Tanaka, Kuroda and co-workers of Fujisawa Pharmaceutical [1987], 109, 5031 and U.S. Pat. No. 4,366 (issued Jan. 16, 1990)], which show exceptional immunity. It has been found to have inhibitory activity. US Patent of Fujisawa Pharmaceutical [US Patent 4, No. 929,611 (issued on May 29, 1990) and U.S. Pat. No. 4,956,352 ( Issued September 11, 1990) and US Patent No. 5,110,811 (May 5, 1992) Published)) began using FK-506 type compounds in the treatment of transplant resistance. Show. In particular, compound FR-900506 has been shown to inhibit cyclone in the suppression of the in vitro immune system. It is reported to be 100 times more effective than sporin (J. Antibiotics, 198 7,40,1256). In addition, these compounds can cause inflammatory hyperproliferative skin diseases and skin. It is thought to have local activity in the treatment of emerging immune-mediated diseases (European Patent Application Publication No. 0,315,978). U.S. Pat. Numerous F with immunosuppressive activity, including those disclosed in U.S. Patent No. 5,344,925. K-506 derivatives have been disclosed since then. U.S. Pat. No. 5,344,925 At The imidazole methyloxy group is a macrolide FK-506 or FK-520 ( Wherein the 17-allyl group of FK-506 is replaced by an ethyl group). Constructed by linear synthesis starting from the object. That is, a free 4 ″ cyclohexyl ring -The hydroxyl group is converted to an ethanaloxy group, which is then Oxal is reacted with ammonium hydroxide to form an aryl-substituted imidazole ring. Let it form. However, this method is not practical for large-scale production of the target product. No. The overall yield from expensive macrolides is low and macrocyclic intermediates are It is a non-crystalline substance that requires an extensive chromatographic purification step, This is because it is difficult to upgrade. Easy to scale up Imidazole methionine which is economical and provides the desired product in good yield A synthetic route to ruoxy-substituted FK-506 type compounds is required. U.S. Patent No. 5,344,925 also discloses the use of the drug trichloroacetimidate. The alkylation (or alkylation) of the free hydroxyl group on the cyclohexyl ring used Nylation or alkynylation) are also disclosed. This reaction is carried out in methylene chloride / cyclohexene. Performed in a sun and using trifluoromethanesulfonic acid as the acid catalyst. This patent describes imidazole for the production of imidazole methyloxy compounds. Also discloses the use of methyl (or other heterocyclyl) trichloroayatimidates No teaching. The comprehensive disclosure of U.S. Pat. No. 5,344,925 includes imidazole methyloxy. Includes pharmaceutically acceptable salts of macrolides, and tartrate salts are listed One of many salts, the only example of a salt of the compound claimed in the patent is the salt A description that the representative hydrochloride salt of some compounds is crystalline There is no.Summary of the Invention The present invention relates to a new class of imidazole methyloxy-substituted macrolide immunosuppressants. An efficient production method, comprising imidazole methyloxytrichloro in the presence of an acid. Reacting acetimidate with macrolide to form an ether bond The method is provided. Additionally, imidazole methyloxy-substituted macros Crystalline tartrate of imide and imidazole methyl oxytri used in this method Chloroacetimidates are also provided herein.BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 shows the X-ray powder diffraction pattern of the tartrate salt of the compound of formula I. X-ray powder times The fold pattern is Philip APD1700 (automated powder diffractometer using copper radiation) ).Detailed description of the invention The present invention Formula I: A method for producing a compound having (1) Formula II: With acetonitrile and a compound of formula R¹CONR^TwoR^ThreeAn amide having Formula R¹OCONR^TwoR^ThreeIn an inert organic solvent containing a carbamate having Formula III in the presence of Wherein PG is an imidazole protecting group and R¹ , R^TwoAnd R^ThreeIs independently hydrogen or C_1-7Alkyl or R¹And R^TwoHaichi -(CH_Two)_2-3To form;]; and (2) removing the imidazole protecting group; The method comprising: In one preferred embodiment, the method further comprises adding a compound of formula I in free base form to L -Treating with tartaric acid and isolating the crystalline tartrate salt of the compound of formula I. In another preferred embodiment, the solvent is acetonitrile and N, N-dimethylpi An amide selected from baramide and N, N, 2-trimethylpropanamide is there. In another preferred embodiment, the acid is tetrafluoroboric acid and trifluoromethane Choose from sulfonic acids. In yet another preferred embodiment, the imidazole protecting group PG is , Tetrahydropyranyl, and 2-methyltetrahydrofuranyl . More preferably, PG is tetrahydrofuranyl. The present invention, in another aspect, provides a crystalline tartrate salt of a compound of formula I You. In yet another aspect, a trichloro-formula having Formula III useful for the synthesis of an immunosuppressant of Formula I Provide acetimidate. In one preferred embodiment, the tric having formula III The PG of loloacetimidate is tetrahydrofuranyl. As used herein, the term “alkyl” refers to a straight, branched or cyclic configuration. And alkyl groups having the specified number of carbon atoms. Examples of “alkyl” are Chill, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl , Pentyl, hexyl, heptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen Tyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl and the like. “Imidazole protecting group” is a group commonly used for protecting imidazole. Yes, its introduction and removal substantially affects the integrity of the rest of the molecule. Or does not substantially interfere with subsequent reactions to be performed. Suitable imidazole protecting groups Is methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, trimethylsilylethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 2-methyltetrahydrofurani , Dimethyl orthoformate, etc. And the like. In the process of the invention, the tricyclo-macrolide starting material having the formula II is It is well known to traders. FK-506 and related compounds such as FK-520 (17- Ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-hydroxy-3"- Methoxycyclohexyl) -1'-methylvinyl] -23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri Cyclo [22.3.1.0^4,9] -Octakos-18-ene-2,3,10,1 The production of 6-tetraone) is described, for example, in US Pat. No. 4,894,366 (Jan. 1990). Published on March 16, 2004, European Patent Application Publication No. 0,184,162, J. Am. Chem. Soc., 19 87, 109, 5031 and J. Antibiotics, 1987, 40, 1249. The starting material, trichloroacetimidate having formula III, is It can be prepared by the reaction sequence shown. Scheme I That is, first, an inert substance such as tetrahydrofuran or methyl t-butyl ether is used. Using methyllithium in an organic solvent, 3,5-dimethoxybenzoic acid (1) Convert to the corresponding acetophenone (2). Next, ethers such as dimethoxyethane Acetophenone (2) with phenyltrimethylammonium tribromide Treatment gives dibromoacetophenone (3). High temperature, eg, about 50 to about 55 ° C And reacting dibromoacetophenone (3) with morpholine, then aqueous HCl Hydrolyze with Nylglyoxal (4) was obtained, which was converted to monohydrate from water / acetonitrile. To crystallize. Alternatively, at a temperature of about 50 to 90 ° C., (4) can be prepared directly by treatment with sid and HBr. In acetonitrile (4) , Ammonium acetate and methyl glyoxylate hemiacetal This gives imidazole (5). Dihydrofuran and catalytic amount of p-toluene The protective group tetrahydrofuranyl is introduced using sulfonic acid. Borohydride Reduction of protected imidazole esters to primary alcohols using lithium To give the protected imidazole alcohol (6), which is then Using nitrile and 1,8-diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene To convert to trichloroacetimidate (7). One skilled in the art will appreciate that the reaction sequence shown in Scheme I is merely an example. Special mention Drugs other than the names given can also be used. In particular, tetrahydride as an imidazole protecting group Although rofuranyl is depicted in the scheme, other suitable protecting groups can be used and will be understood by those skilled in the art. Can select and introduce protecting groups without undue experimentation. For example, tetrahydropi Ranyl is 3,4-dihydro-2H-py Can be introduced using a run, where 2-methyltetrahydrofuranyl is 2-methyl-4,5 -Can be introduced with dihydrofuran. The process of the present invention comprises a macrocycle having Formula II and a Formula III as shown in Scheme II. To form an imidazolyl moiety having formula I Including obtaining a commutative ring. Scheme II The coupling reaction is performed in an inert organic solvent in the presence of an acid catalyst. A suitable solvent is dimethyl Ethers such as ether, diethyl ether and tetrahydrofuran; Halogenated alkanes such as 1,2-dichloroethane and the like; acetonitrile, Nitriles such as pionitrile; nitroalkals such as nitromethane and nitroethane Dimethylformamide, dimethylisopropylamide, dimethylpivalami And amides such as methylpyrrolidinone and dimethylbenzamide; and 3-methyl Carboxame such as -2-oxazolidinone and methyl N, N-dimethyl carbamate (Not limited to these). The solvent system used in the reaction is a single solvent May be a combination of two or more solvents. Preferably, acetonitrile and amide or Are used in combination with carbamates. The ratio of acetonitrile: amide was about 1: 1 It can vary by about 20: 1. Suitable solvent combinations are acetonitrile and N, N-di- Methylpivalamide or N, N, 2-trimethylpropionamide. Than Preferably, acetonitrile and N, N-dimethylpivalamide are used. Appropriate Acid is a Lewis acid such as boron trifluoride, or sulfonic acid or tetrafluoride. It can be a protic acid such as loboic acid. Preferably, triflic acid Alternatively, a strong protic acid such as tetrafluoroboric acid is used. The reaction is carried out at a temperature of less than about 0 ° C, typically about -30 to about -5 ° C, for about 1 to 3 hours. To give the imidazole protected ether macrolide. The imidazole protecting group is It can be removed by methods known in the art. For example, the protecting group is tetrahydrofuranyl In this case, it can be removed with an acid in alcohol or water as a solvent. Free base form The desired end product is purified by chromatography, such as silica gel column chromatography. It can be purified by the luffy technique. Alternative methods of purifying compounds of formula I include hexane, diethyl ether, ethyl acetate. Crystallizes the free base form from various solvent systems such as toluene, tetrahydrofuran, acetone Tried to make it work, but it didn't work. The free base is e.g. Phosphate, bisulfate, phosphate, mesylate, tosylate, maleate, etc. Although converted to various salts, none of the salts could be obtained as crystalline substances. Surprise Preferably, the free base of the compound of formula I in ethyl acetate is treated with aqueous L-tartaric acid. When processed, a crystalline L-tartrate salt of the compound of formula I is obtained. Crystalline tartrate is fine It is in the form of needles and its X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG. Crystalline tartrate allows easy purification of compounds of formula I It works. Furthermore, crystalline tartrate salts are particularly suitable for use in pharmaceutical formulations. The utility and use of the compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts is described in No. 5,344,925, which is incorporated herein by reference. Minutes are listed. The tartrate salt of the compound of formula I may be in the form of a pharmaceutical preparation, such as a solid, semi-solid, or liquid. Organic or inorganic carrier or excipient in form suitable for external, enteral or parenteral application It can be used by mixing with an agent. The active ingredient may, for example, be of the usual non-toxic and pharmaceutically acceptable type. Possible carriers (for tablets, pellets, capsules, suppositories, solutions, emulsions , Suspensions, and other forms of carrier suitable for use). In use Carriers can be water, glucose, lactose, gum acacia, gelatin, mannitol, Starch paste, magnesium trisilicate, talc, corn starch, keratin, coconut Lloyd silica, potato starch, urea, and solid, semi-solid or liquid forms Other carriers suitable for use in the manufacture of the agent, as well as auxiliaries, stabilizers, Thickening and coloring agents and flavoring agents can also be used. For example, compounds of formula I No. 4,916,138 (issued on April 10, 1990). Hydroxypropyl methylcellulose, or essentially EP 0,4 No. 28,169. Oral dosage forms are basic T. Hondo et al., Transplantation Proceedings, 1987, XIX, Supp. 6, 17-22. Can be manufactured as shown. Dosage forms for external applications are basically No. 0,423,714. The active target compound is In the pharmaceutical formulation in an amount sufficient to produce the desired effect on the condition or condition. In practical use, the tartrate salt of the compound of Formula I is used as an active ingredient in conventional pharmaceutical mixtures. Based on the technology, they can be mixed well with pharmaceutical carriers. The carrier can be administered [e.g., Oral or parenteral (including intravenous)] depending on the desired dosage form Can be shaped. In the preparation of oral dosage forms, for example, suspensions, Oral liquids, including liquids for filling soft gelatin capsules, such as xylates and solutions In the case of preparations, the usual pharmaceutical media such as water, glycols, oils, alcohols, flavors, Preservatives, coloring and the like can be used, or, for example, powders, capsules and tablets. For oral solid dosage forms, starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, Carriers such as lubricants, binders, disintegrants and the like can be used. Pharmaceutical formulations of the present invention suitable for oral administration may be as powders or granules, or in water. Solutions in non-aqueous liquids, oil-in-water air emulsions or water-in-oil emulsions Capsules, cachets, each containing a predetermined amount of active ingredient as a suspension. Or it can be provided as a separate unit such as a tablet. Such preparations can be prepared in any formulation Although all processes can be prepared, the active ingredient can be made up of one or more necessary ingredients as a carrier. And the step of mixing with. In general, the formulations are prepared by incorporating the active ingredient into a liquid carrier or finely divided solid. Uniformly and thoroughly mixed with the carrier or both and then, if necessary, the product to the desired appearance Mold into For example, tablets may be prepared by compression or moulding, if necessary. Can be manufactured with auxiliary ingredients. Compressed tablets, such as powder or granules, in a suitable machine Active ingredients in free flowing form, optionally with binders, lubricants, inert diluents, It can be manufactured by mixing with a surfactant or dispersant and compressing. Molding tablets are suitable machine In a machine, a mixture of a moist powder compound and an inert liquid diluent can be molded and manufactured. You. Desirably, each tablet contains from about 1 to about 500 mg of the active ingredient, with each cachet or Capsules contain from about 1 to about 500 mg of the active ingredient. Activities that can be combined with carrier materials to produce a single dosage form. The amount of the sexual component will vary depending on the host treated and the particular mode of administration. For example, human A formulation intended for oral administration of a suitable formulation can vary from about 5 to about 95% of the total formulation. And 0.5 to 5 g of active substance mixed with a convenient amount of carrier substance. general In addition, dosage unit forms may contain from about 0.01 to about 500 mg, preferably about 0.5 mg, of the active ingredient. About 100 mg. For external application, the compounds of formula I Within the range of 60% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight, optimally about 0.00%. It can be formulated in the range of 5 to 0.8% by weight. The following abbreviations are used in the experimental methods described below. DBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DME = dimethoxyethane DMSO = dimethyl sulfoxide MeCN = acetonitrile MTBE = methyl t-butyl ether PTT = phenyltrimethylammonium tribromide THF = tetrahydrofuranProduction I. 3 ', 5'-dimethoxyacetophenone In a three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, nitrogen inlet and thermometer, under nitrogen, MTBE (60 mL, KF ≦ 50 mcg / mL) and 3 ′, 5′-dimethoxybenzoate Perfonic acid (10.92 g, 60 mmol) was added. Then, the obtained slurry was Cool to 30 ° C. and add 1.08 M methyllithium in 4/1 THF / cumene (10 9 mL, 107.7 mmol) while maintaining the reaction temperature at -30 to -20 ° C. I added it. The addition of methyllithium reduced the viscosity of the slurry. reaction The mixture was warmed to -5 ° C for 2 hours. It was then aged at room temperature for 1 hour. To stop the reaction, place the flask in 1.0 N HCl (144 mL). Was added dropwise and stirred vigorously. The reaction temperature was adjusted to 0 ° C or lower. reaction The container was rinsed with 2 × 15 mL MTBE. Finally, the pH of the aqueous layer was 6. next The layers were separated and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate 120 mL, water 2 × 120 mL And washed. After drying the organic layer over sodium sulfate, The sodium sulfate was removed by filtration and washed with 3 × 25 mL of MTBE. True solution Concentrate the mixture to the minimum volume and empty with MTBE 2 × 10 mL and heptane 2 × 10 mL. Singing gave a yellow oil (weight 11.0 g). A portion (8.98 g) of this product was stirred with 45 mL of heptane overnight, For 1 hour at -10 to -15 ° C. The crystalline solid is collected by filtration and ice-cold heptane Washed with 5 mL. It was air dried. Weight 7.6g (84% yield), amber solid.¹H NMR and¹³By C NMR, the structure was It is confirmed.Manufacturing II. 2,2-dibromo-3 ', 5'-dimethoxyacetophenone In a round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, DME (53 L), 3 ′, 5 '-Dimethoxyacetophenone (4.215 kg, 23.4 mol) was added. After all of the ketones were dissolved, 3 mL of PTT (18.47 kg, 49.12 mol) was added. Added over 0 minutes. The reaction temperature rose from 23 ° C to 30 ° C. A white solid precipitated. Reaction mixture temperature The temperature slowly dropped to 25 ° C. in 5 hours. The mixture was stirred overnight (about 22 hours) and filtered to remove solid by-products, The solid was washed with 56L MTBE. 36L brine and 0.5M sodium phosphite In a container containing a pre-mixed solution containing 10 L of thorium (newly produced), add tea The color filtrate was transferred. Then it was washed with 36 L of brine. Then, the organic layer Concentrate in vacuo to a minimum volume, 10 L acetonitrile, then 10 L MTBE, then Flushing was performed with 10 L of heptane. During flashing, the temperature of the batch exceeds 35 ° C Kept. Next, heptane is added to the residue to a total volume of 34 L (heptane about 28 L). The mixture was stirred vigorously overnight. A dense crystalline solid formed. That solid Was collected by filtration, washed with 3 × 2 L of heptane and dried under a stream of nitrogen to give the title compound 6. 59 kg (83%) were obtained as a tan solid. The crude product was dissolved in MTBE and the solution was filtered through silica gel to give MTBE-hex. A pure sample was prepared by crystallization from the mixed solution. Compound is a white solid . Melting point = 72-73 ° C.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ 7.17 (2H, d, J = 2.3) Hz), 6.69-6.70 (2H, m), 3.89 (s, 6H).¹³C NM R (CDCl_Three) 185.8, 160.9, 132.5, 107.3, 106 . 7, 55.7, 39.6. CIMS MH⁺= 337. Analysis: C_TenH_TenBr_TwoO_ThreeCalculated as C35.54, H2.98, Br47. 28; Found C35.51, H2.81 and Br47.17.Manufacturing III. 3 ', 5'-dimethoxyphenylglyoxal monohydrate In a three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer, morpholine (3.67 m L, 42 mmol) and acetonitrile (5.1 mL) were added. In this solution, , 2-Dibromo-3 ', 5'-dimethoxyacetophenone (3.4 g, 10 mm ol) was added in several portions. Meanwhile, the temperature generated by the heat generated in the reaction It was kept at 50 ° C. After all of the dibromide solids have been added, the concentrated slurry is Heated to 5 ° C. for 1 hour. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and 7.7 mL of 3N HCl was divided into several portions. Added. Meanwhile, the reaction temperature was kept below 20 ° C. The color of the solution turns dark brown , Then turned very light amber. Next, 23 mL of water was added, during which time A large amount of white solid precipitated. The mixture was cooled to 0 ° C. for 1 hour and then filtered. Solid The body was washed with 3 × 3 mL of water and dried with a stream of air. Weight 1.72 g (81% yield) . Off-white color. Melting point 95 ° C or higher (decomposition). Two types of crystal forms are observed by X-ray Was.¹ H NMR (CD_ThreeCN) δ 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.76 (T, J = 2.3 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4. 80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H).¹³C NMR (C D_ThreeCN) 196.4, 162.0, 136.2, 108.0, 106.8, 8 8.1,56.3. CIMS MH⁺-H_TwoO = 195. Analysis: C_TenH₁₂O_FiveCalculated as C56.60, H5.70; actual measured C56. 61, H5.83.Production IIIa. 3 ', 5'-dimethoxyphenylglyoxal dihydrate 3 ', 5'-dimethoxyacetophenone (4.5 g, 25 mmol) in DMSO (37.5 mL)._TwoHeated down to 87 ° C . To this solution was added HBr (48%, 2.5 mL, 22 mmol). Internal temperature Rose to 94 ° C and then slowly rose to 101 ° C. The batch temperature was maintained at 90 ° C. for 45 minutes. The reaction was stopped with water (125 mL). The part temperature was adjusted to 60 ° C (from 40 ° C). Add this mixture to soka floc (4.5 g ) Was added and the batch was stirred at 60 ° C. for 5 minutes. Filter the batch and heat the cake to 60 ° C Of water (25 mL). The batch was cooled to 23 ° C, then to 0 ° C, aged at 0 ° C for 1 hour, and filtered. H Rusco and cake ice-cold H_TwoRinse with O (40 mL). Aspirate product for 18 hours Drying afforded the title compound (4.1 g) as an off-white solid. It is 9 purity It was 6.6% by weight (yield 74%). The isolated solid was 98% pure by HPLC analysis. A% (HPLC condition: 50: 50: 0.1 → 80: 20: 0.1 ace Tonitrile: water: phosphoric acid, 20 minutes, flow rate = 1.5 mL / min, UV detection 220 nm , Zorbax Phenyl, 30 ° C., starting material tR = 3.2 min, product tR = 2.2 min, DMSO tR = 1.78 min). 1.25 g of sample is dried in acetonitrile (KF = 100) in 25 mL. The KF of the obtained solution was as follows: 2.05 mg of water in 0 μL (ie 12.5 mg of solid). This is water 16.4 %, Corresponding to the dihydrate of the title compound.Manufacturing IV. 2-carbomethoxy-4 (5)-(3'5'-dimethoxyphenyl ) Imidazole In a three-necked round bottom flask equipped with a mechanical stir bar and an additional funnel, water (10 mL), vinegar Ammonium (11.55 g, 150 mmol), acetonitrile (50 mL) ) Was added. In a further funnel, acetonitrile (195 mL) and water (5 mL) Preparation III glyoxal monohydrate (10.6 g, 50 mmol) and 2-hydrogen A solution of xy-2-methoxyacetic acid methyl ester (18 g) was added. Next, 2- Hydroxy-2-methoxyacetic acid methyl ester (6 g) was added to the reaction flask, Immediately, the glyoxal solution was added dropwise over 10 to 15 minutes. Meanwhile, reaction mixing Intensify the liquid Stirred well. Rinse with an additional 5 mL of acetonitrile. The reaction mixture is stirred for 1 hour, concentrated in vacuo to a minimum volume and 50 mL of ethyl acetate Flashing. The residue was mixed with 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water and separated. Transfer to a funnel and separate the two layers. The upper organic layer is saturated sodium bicarbonate 2 × 100 Washed with mL (Note: outgassing) then washed with 2 × 100 mL of water. The upper organic layer is concentrated in vacuo to a minimum volume (about 20 mL), and ethyl acetate 20 mL Flashing. Next, this residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, and seeds were added. I got it. Then, 100 mL of hexane was added and the mixture was stirred overnight. Filter solids And washed with 2 × 10 mL of 2/1 hexane / ethyl acetate. Air it It was dried under flowing water. Weight 8.4 g (65% yield), off-white crystals. HPLC face The product showed 97%. Analytical sample from ethyl acetate / hexane 2: 1 mixture Was prepared by recrystallization. Mp 154-155 ° C.¹H NMR (CDCl_Three) δ 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.44 (t, J = 2.2H) z, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).¹³C NMR (C DCI_Three+ CH_ThreeCOOH) 161.1, 159.9, 139.9, 136.9, 132.2, 122.2, 103.4 100.7, 44.4, 53.0. CIMS MH⁺= 305. Analysis: C₁₃H₁₄ N_TwoO_FourCalculated value C59.54, H5.38, N10.68; measured value C59 . 37, H5.15, N10.58.Production V. 1- (2'-tetrahydrofuranyl) -2-carbomethoxy-4- ( 3 ", 5" -dimethoxyphenyl) imidazole Anhydrous THF (20 mL) and 2-carbomethoxy-4 (5)-(3'5'-dimethyl Toxiphenyl) imidazole (1.05 g, 4.0 mmol) 3,4-Dihydrofuran (0.56 g, 8.0 mmol) was added to Lasco. The solution was heated to 50 ° C. in an oil bath and p-toluenesulfonic acid monohydrate (20 mg, 0 . 1 mmol) was added. The reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 60 minutes. Stirred. After 1 hour, the solution was cooled to room temperature. This crude product solution was used in the next step without purification. I used it directly. Alternatively, treatment with ethyl acetate and sodium carbonate solution and acetic acid After crystallization from an ethyl-hexane 1/1 mixture, the product is isolated in a yield of 82%. You can also. The product is a white solid. Melting point = 194-196 [deg.] C.¹H N MR (CDCl_Three) 7.55 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 2.2 Hz, 6.4 Hz), 6.4 (t, J = 2 . 3Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.05-4.10 (m , 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.50-2.65. (M, 1H), 1.9-2.2 (m, 3H).¹³C NMR (CDCl_Three) Δ1 61.0, 159.6, 141.8, 135.0, 134.5, 117.6, 1 03.3, 100.1, 89.0, 70.36, 55.5, 52.5, 35.2 , 23.5. CIMS MH⁺= 333. Analysis: C₁₇H₂₀N_TwoO_FiveCalculated value as C61.44, H6.07, N8.43; actual values C61.29, H6.00, N 8.20.Manufacturing VI. 1- (2'-tetrahydrofuranyl) -2-hydroxymethyl-4 -(3 ", 5" -dimethoxyphenyl) imidazole A solution of the product from preparation V (about 1.32 g, about 4.0 mmol) was placed under nitrogen at 0 ° C. And cooled. To the reaction mixture (cloudy) was added methanol (256 mg, 4. 0 mmol) and lithium borohydride (176 mg, 8.0 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then warmed to room temperature. After 45 minutes, the mixture was cooled to 0 ° C. Next, 12 mL of saturated ammonium chloride solution And 8 mL of water. Transfer the mixture to a separatory funnel and mix with 40 mL of ethyl acetate. did. The two layers were separated, and the upper organic layer was washed with 20 mL of water. Vacuum concentration of organic layer To give an oily residue, which was flushed with 10 mL of THF and 2 × 10 mL of ethyl acetate. Was. A sample was taken from this residue.¹1 H NMR confirmed the structure. This Was used directly in the next step. Alternatively, 1/1 THF-hexane mixture Crystallization from the combined solution yields a two-step process from unprotected imidazole as a white solid. The product can be isolated at a rate of 68%. 109-111 ° C.¹H NMR (CDC l_Three) Δ 7.13 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 ( dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 5.05 (br.s, 1H), 4.7 7 (ABq, J = 3.6 Hz, Δν = 7.9 Hz, 2H), 4.05-4.15 (M, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 2. 2-2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H).¹³C NMR (CDC l_Three) Δ 161.0, 147.4, 139.8, 135.6, 112.7, 10 2.82, 99.4, 85.6, 69.0, 56.8, 55.4, 32.6, 2 4.5. CIMS MH⁺= 305. Analysis: C₁₃H₁₄N_TwoO_FourCalculated value C5 as 9.54, H5.38, N10.68; found C59.37, H5.15, N1 0.58.Manufacturing VII. 1- (2'-tetrahydrofuranyl) -2-trichloroacetoimi Dooxymethyl-4- (3 ", 5" -dimethoxyphenyl) imidazole The crude product from Preparation VI (about 1.2 g, about 4.0 mmol) was treated with dry ethyl acetate ( 15 mL), then cooled to 0 ° C. and trichloroacetonitrile (0.86 4 g, 6.0 mmol) and DBU (20 μL, 0.066 mmol). . This mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes. A white solid precipitated. After 45 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and 45 mL of ethyl acetate was added. This cloudy The mixture was filtered through a bed of celite (pre-washed with ethyl acetate), Washed with 3 × 4 mL of ethyl acetate. The Kf of the filtrate was 750 mcg / mL. The ethyl acetate was removed in vacuo (27 "vacuum, 40 ° C bath temperature) and the filtrate was azeotropically dried. . Ethyl acetate was added in 20 mL portions and removed. Use a total of 100 mL of ethyl acetate A Kf 250 mcg / mL product solution was obtained in a volume of about 40 mL. More acetic acid Add 20 mL of ethyl and concentrate the solution to 10 g (about 10 mL solvent and about 2 g product). Shrunk. Then, at room temperature, 15 mL of hexane was added. A thick white slurry was obtained . After 30 minutes, the solid was collected by filtration, 2 mL of 2/1 hexane / THF, hexane Washed with 2 × 2 mL. It was dried under a stream of nitrogen. Weight 1.50 g (unprotected 79% yield for 3 steps from stell). Melting point = 148-150C. A portion of the above product (1.43 g) was converted to anhydrous ethyl acetate (Kf was 150 mcg / mL or less). Bottom) Dissolved in 60 mL. Most of the solution was turned on a rotary evaporator (27 "vacuum, 40 ° C bath temperature). Concentrate until dry. The last part of the solvent was removed at room temperature using a vacuum pump. Was. A white solid was obtained. Weight 1.42 g (yield 79 in 3 steps from unprotected ester) %). Kf = 200-400 mcg / mL.¹H NMR (CDCl_Three) Δ 8.5 4 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 2H ), 6.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.6,6) . 2Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 2.35-2.55 (M, 1H), 2.05-2.30 (m, 3H).¹³H NMR (CDCl_Three) d161.9, 161.0, 141.1, 135.8, 113.7, 102.8 , 99.7, 90.9, 86.0, 69.2, 63.3, 55.4, 33.5. 24.5. CIMS MH⁺= 448. Analysis: C₁₈H₂₀Cl_ThreeN_ThreeO_FourCalculation as Value C48.18, H4.49, N9.36, Cl 23.70; found C48. 09, H4.37, N9.43, Cl 24.10. The following examples are provided to more fully illustrate the present invention, but do not limit the scope of the invention. It should not be considered as limiting the enclosure at all. Example 1 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4""- (3 "", 5 ""-dimethoxyphenyl) -2 ""-imidazolylmethyl Tyloxy) -3 ″ -methoxycyclohexyl) -1′-methylvinyl] -23 , 25-Dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo - [22.3.1.0 ^4,9] octacos-18-d -2,3,10,16-tetraone 1- (1′-tetrahydrofuranyl) -2-trichloroace Toimidoxymethyl-4- (3 ", 5" -dimethoxyphenyl) imidazole (Kf = 900 mcg / g, 640 g, 1.42 mol), and the mixture was stirred at temperature and stirred. Acetonitrile (8.2) was added to a 50 L 5-neck flask equipped with a gasket and a nitrogen inlet. 5L), N, N-dimethylpivalamide (8.25L) and FK-520 (50 Preliminarily dried in a vacuum oven at a temperature of Kf 100 mcg / g or less, 2.00 kg, 2.51 mol). After all dissolution of the solid, the reaction mixture is And cooled. Through a further drying funnel, tetrafluoroborate etherate (33 (8 mL, 2.07 mol). Reaction temperature changed from -26 ° C to -20 ° C . The reaction mixture was warmed to -7 C for 2 hours. Next, water (12.4 L) was added, and the mixture was added. Was warmed to 50 ° C. for 24 hours. Approximately 97% deprotection in the HPLC assay at 22 hours Protection was indicated. Cool the mixture to room temperature, transfer to a separatory vessel, and add 34 L of ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. It was mixed with 12 L of lithium. The two layers were separated and the organic layer was washed with 10 L of brine. The combined aqueous layers were extracted with 10 L of ethyl acetate. Combine organic layers with minimum volume ( Concentrated in vacuo to about 10 L) and flushed with 5 L of acetonitrile. Remaining The residue is transferred to a separation vessel, mixed with 16 L of acetonitrile, and extracted with 5 × 36 L of hexane. Issued. The desired title compound was present in the lower acetonitrile layer. Acetonitrile Layer is concentrated in vacuo to a minimum volume, flushed with 2.5 L of ethyl acetate and concentrated. A brown oil (weight 5.125 kg) was obtained. According to HPLC, the title compound 8 45 g were obtained. Example 1A Alternative Preparation of the Compound of Example 1 In a 72 L round bottom flask, add 1- (1′-tetrahydrofuranyl) -2-tric Loroacetimidooxymethyl-4- (3 ", 5" -dimethoxyphenyl) imi 1.3 kg of dazole, 3.448 kg of FK-520, and N, N-dimethyl 19.5 L of Limethylacetamide was added. Kf of the solution is 2400 mcg / mL Met. Add 10 L of acetonitrile (Kf = 100 mcg / mL) and add 15 to 15 Removed it at 25 ° C. under vacuum (29 ″ Hg) and dried the solution (Kf = 380). mcg / mL). CH_ThreeThe solvent flushing with CN was repeated twice (final Kf = 50 mcg / mL). The reaction mixture is CH_ThreeDilute with CN (6.5 L) and add N_TwoBelow- Cooled to 33 ° C. Next, trifluoromethanesulfo 522 g of acid were added to the batch. The reaction temperature was warmed to 0 ° C. for 3 hours. Then water 6 . Add 5 L and raise the pH of the reaction mixture, if high, to trifluoromethanesulfur Adjusted to about 2-3 with fonic acid. The mixture was heated to 50 ° C. for 24 hours. Mixture chamber Cool to warm and mix with 13 L of ethyl acetate and 6.5 L of saturated sodium bicarbonate. 2 The layers were separated and the organic layer was washed with 6.5L of brine. The combined aqueous layers are washed with ethyl acetate. Extracted with 6.5 L. Concentrate the combined organic layers in vacuo to a minimum volume and add acetonitrile. Flushing with 12 L of tril (Kf of residue = 7% water). Residue is isopropano (15 L and 5 L, Kf = 0.37%). Next, the residue Was flushed with 10 L of acetonitrile, diluted with 40 L of acetonitrile, Extracted with 4 × 80 L of xan. The desired title compound is present in the lower acetonitrile layer. Dimethylpivalamide was extracted into the hexane layer. Minimize acetonitrile layer Concentrate in vacuo to volume to give a thick brown oil. Weight 12.844kg. HP According to LC analysis, the purity of the oil was 12.5% by weight. Of the title compound The yield was 1.60 kg (55% based on side chains, based on FK-520). 36%). Example 2 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4""- 3 "", 5 ""-dimethoxyphenyl) -2 ""-imidazolylmethyl Loxy) -3 "-methoxycyclohexyl) -1'-methylvinyl] -23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dio Oxa- ⁴ -azatricyclo- [22.3.1.0 ^4,9 ] octakos-18-ene Purification of 2,3,10,16-tetraone by silica gel chromatography 1.0 g of imidazole trichloroacetimidate side chain and FK-520 2 . Using 6 g, the crude title compound obtained from the method of Example 1 was subjected to column chromatography. Purified by chromatography. Silica gel 60A (200 g, E. Merck, 240-400 mesh) is 1: 1 Ethyl acetate: packed in slurry with 600 mL of heptane, 200 Washed with more than mL. The filling volume is 1.5 "x 14" in size (3.8 cm diameter) And 35.5 cm in length) and about 400 mL. 1.0 g of imidazole trichloroacetimidate side chain A mixed solution of the product from 2.6 g of FK-520 (about 1.2 g of the title compound Was loaded on a silica gel column. Put the container in 1/1 ethyl acetate / Rinse with more than 5 mL of putan. After loading, pressurize the column under pressure with 1/1 ethyl acetate / heptane. Tan (400 mL), ethyl acetate (1200 mL), and 2% methanol / acetic acid Eluted sequentially with ethyl (1600). The flow rate was 40-50 mL / min. 20 0 mL fraction (However, for 2% methanol / ethyl acetate, the first 200 m L, four 100 mL fractions were collected, then reconstituted to 200 mL) and the desired The presence of the compound was checked by TLC. TLC: Whatman silica gel 60A (10-12μ), acetate acetate as eluent Chill, title compound Rf = 0.10, FK-520Rf = 0.35. L-733 725 is visible under UV light and the TLC plate is p-anisaldehyde (p-A Nisaldehyde 9.2 mL, acetic acid 3.75 mL, 95% EtOH 338 mL and H_TwoSO_Four12.5 mL of mixture) and heated above 50 ° C., then both turned blue became. Fractions # 5 to # 9 are combined and concentrated in vacuo to give 1.8 g of foam. Obtained. According to HPLC, it was mostly FK-520. Fraction # 11B (last 100 mL fraction of MeOH / EtOAc eluent)-# 1 5 were combined and concentrated in vacuo to give a slightly yellow foam, weighing 1.25 g. HP According to LC, the title compound was 94% area including the equilibrium peak. HPLC assay: MetaChem ODS-2, 4.6 × 250 mm column at 70 ° C. UV detector 210 nm, flow rate 1.5 mL / min, eluent A: MeCN, B: 1% M eCN containing 0.01 M phosphate buffer (pH = 3.6), time 0 A / B = 60 / 40/15 min A / B = 70/30, 20 min A / B = 80/20, 30 min A / B = 80/20. Retention time FK-520 9.9 minutes, title compound 13.6 minutes (main component Min) 12.0 min (small components). This method was scaled up to 151 kg of silica gel and imidazole tric Is the binding reaction between 640 g of Loloacetimidate side chain and 2.00 kg of FK-520? The crude products were purified. A total of 876 g of the free base of the title compound was taken as an amorphous solid. (60% yield). Example 2a 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4""- (3 "", 5 ""-dimethoxyphenyl) -2 ""-imidazolylmethyl Tyloxy) -3 ″ -methoxycyclohexyl) -1′-methylvinyl] -23 , 25-Dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo - [22.3.1.0 ^4,9] octacos-18-d Of 2,2,3,10,16-tetraone with HP-20S resin Dried HP-20S resin (32 L) was swollen with acetone (40 L) for 1 hour, Loaded on a chromatographic column. The column was washed with acetone (72 L), acetonitrile. Eluting with tolyl (72 L), 50:50 acetonitrile: water (72 L). Mosquito The rum was aged in 50:50 acetonitrile: water for 18 hours. Resin final The capacity was 36L. The crude batch of the free base of the title compound was divided into two portions of 6.3 kg each. Each aliquot contained 787 g of the title compound in the HPLC assay. One split 50:50 CH_ThreeCN: H_TwoO (90 L) and dissolve this solution for 1 hour. The resin column was loaded at a speed of 2 bed volumes. Column eluent Collected in 36L cuts (one bed volume). After loading, the column was loaded with 50:50 CH_Three CN: H_TwoO eluted to fraction 14. Next, the column was added to fractions 15 to 23 0:40 CH_ThreeCN: H_TwoEluted with O. Fractions 4-7 contain FK-520 and Fraction 1 4-23 contained the title compound. (HPLC conditions: YMC ODS-AM column (50 ° C.), 50: 50: 0. 1 → 80: 20: 0.1 CH_ThreeCN: H_TwoO: H_ThreePO_Four(30 minutes), flow rate = 1. 0 mL / min, UV detection 215 nm, title compound tR = 16.6 min, bis-alkyl (TR = 19 minutes, FK-520tR = 24 minutes) Fractions 15-20 were combined and solid NaCl (11 kg) was added. 40 minutes stirring Later, the layers were separated. According to HPLC, the lower aqueous layer contained no product and was discarded . According to the HPLC assay, the upper organic layer (108 L) contained 756 g of free base. I was out. The organic layer was concentrated in vacuo to give an oil suspended in about 10 L of water. batch Was extracted with ethyl acetate (10 L) and the organic layer was passed through a silica gel bed (1.5 kg). Was. The aqueous layer was re-extracted with fresh ethyl acetate (2 × 10 L), and each extract was Filtered through the gel bed. The filtrate was concentrated in vacuo to give a foam. Let the foam stand for 18 hours Air dried (29 ″ Hg / 25 ° C.). Dry batch weight 716 g, and the purity was 95% by weight. Column recovery was 680 g (86%). Was. The column was washed with acetone (72 L) and acetonitrile (72 L) for 2 hours per hour. The column was washed eluting at a rate of ~ 3 bed volumes. Column is 50:50 Re-equilibrated with tonitrile: water (72 L) and aged for 18 hours. A second portion of the crude title compound (6.3 kg with 12.5% purity) was obtained as described above. Was purified. The purification batches were combined and dried to give 1.5 kg of a foamy powder. this Its purity was 80% by weight. Total column recovery is 1.2 kg (75%) Was. Example 3 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4""- (3 '''', 5 ''''-dimethoxyphenyl-2''''-imidazolylmethyl Loxy) -3 "-methoxycyclohexyl) -1'-methylvinyl] -23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dio Oxa- ⁴ -azatricyclo-22.3.1.0 ^4,9 ] octacos-18-ene- 2,3,10,16-tetraone L-tartrate In a 22 L 3-neck flask equipped with a mechanical stirrer and additional funnel, Free salt of the title compound in ethyl acetate (2.9 L) through a sintered glass filter A solution of the group (785 g, 0.779 mol) was added. Further ethyl acetate 5.0L Was used for rinsing. While stirring the solution in the flask, water (93.5 mL )) And a solution of L-tartaric acid (116.9 g, 0.779 mol) in An additional 2 × 2 mL of water was added. The mixture in the flask immediately becomes cloudy and contains the title compound. 5 g of tartrate seeds were added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solid is collected by filtration, Washed with 4 × 500 mL of ethyl acetate. At 50 ° C, first with a stream of air, then And dried under a stream of nitrogen under vacuum and weighed 747 g (83% in the crystallization step, imidazole (Total 51% from the side chains) was obtained as a white crystalline solid. Melting point = 165.5 ° C. [ α]₃₆₅= 607 [deg.] (25 [deg.] C, 1.0% in MeOH).¹³C NMR (100. 61 MHz, acetone-d_e-Major rotamer) [delta] 211.9, 198.0, 1 73.3, 169.9, 166.2, 162.1, 147.7, 139.4, 1 38.9, 136.6, 133.1, 132.2, 124.7, 115.9, 1 03.4, 99.5, 98.1, 84.0, 82.5, 79.7, 76.2, 7 4.4, 73.6, 72.9, 70.3, 65.6, 57.4, 57.3, 57 . 2, 56.4, 55.5₉, 55.5₈, 49.8, 46.6, 41.1, 39.6. 36.9, 35.5, 35.4, 34.2, 33.4, 31.3, 30.7, 2 8.5, 26.9, 25.3, 25.2, 21.9, 20.2, 16.6, 16 . 0, 13.6, 11.9, 10.3.¹1 H NMR (400.13 MHz, a Seton-d_e-Selection data-Main rotamer) [delta] 7.50 (s, 1H), 6.9 7 (d, J = 2.3, 2H), 6.35 (t, J = 2.3, 1H), 5.25 ( d, J = 4.8, 1H), 5.21 (br d, J = 9.1, 1H), 4.95 (Br d, J = 10.3, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (br t, J = 3.6, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (br d, J = 1) 3.1, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.71 (d d, J = 9.5, 1.2, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (s, 3H) ), 3.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.95 (td, J = 13) . 1, 3.2, 1H), 2.79 (dd, J = 14.3, 5.6, 1H), 1. 68 (d, J = 1.2, 3H), 1.62 (d, J = 1.2, 3H), 0.94 (D, J = 6.3, 3H), 0.92 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (d , J = 6.7, 3H), 0.82 (t, J = 7.5, 3H). Analysis: C₅₉H₈₇N_ThreeO₂₀ Calculated value C61.10, H7.50, N3.60; measured value C60.85 H 7.66, N 3.63. Example 3a 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-4"'- (3 '''', 5 ''''-dimethoxyphenyl-2''''-imidazolylmethyl Loxy) -3 "-methoxycyclohexyl) -1'-methylvinyl] -23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dio Oxa- ⁴ -azatricyclo- [22.3.1.0 ^4,9 ] octakos-18-ene Another method for producing 2,3,10,16-tetraone L-tartrate 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4" " -(3 "", 5 ""-dimethoxyphenyl) -2 ""-imidazolyl Methyloxy) -3 ″ -methoxycyclohexyl) -1′-methylvinyl] -2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- Dioxa-4-azatricyclo- [22.3.1.0^4,9] Octacos-18- Of ene-2,3,10,16-tetraone 50 L flask containing free base (80% pure, 1.45 kg, 1.16 kg) Acetonitrile (7 L; kf = 15 mcg / mL) and ethyl acetate (6.5) were added. Add L, Kf = 50mcg / mL) and water (140mL) to create a 1% aqueous solution did. L-tartaric acid (215 g) was added to the batch. The mixture in the flask is 1 It became cloudy within 0 minutes and the tartaric acid dissolved within 1 hour. Add 4 g of the title tartrate to the batch Put the seeds. Mixture is N_TwoThe mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Raw for mother liquor sample The product was contained at 12.3 mg / mL. The thick white slurry is collected by filtration and pure Washed with pure ethyl acetate (2 × 1 L). First, the air flow, then the vacuum Dry in a bun in a stream of nitrogen for 8 hours on a glass tray at 50 ° C. This makes it white 1.26 kg of solids were obtained, which had a purity of 99.5% by weight (a recovery rate of 94%). there were. The mother liquor contained 121 g (9%) of the product. Example 4 The imidazole trichloroacetimidate side in 1: 1 molar ratio as follows The coupling method of Example 1 was repeated using the chain and FK-520. Imidazole trichloroacetimidate side chain (Kf = 1000 mcg / g, 2.00 g, 4.46 mmol), and a thermometer and a stirrer. And a 100 mL three-necked flask equipped with a nitrogen inlet under nitrogen and FK-520. (3.53 g, 4.46 mmol), acetonitrile 22 mL, N, N-dimethyl 22 mL of lupivalamide were added. After all dissolution of the solid, the reaction mixture is Cooled to ° C. Tetrafluoroborate etherate (85%, 0.90 mL, 5 . 5 mmol) was added via syringe. The reaction mixture was warmed to -10 C for 2 hours. Next, 33 mL of water was added and the mixture was heated to 50 ° C. for 24 hours. Cool the mixture to room temperature, transfer to a separatory funnel, and add 88 mL of ethyl acetate and saturated bicarbonate. It was mixed with 34 mL of thorium. Separate the two layers and extract the aqueous layer with 22 mL of ethyl acetate did. Concentrate the combined organic layers in vacuo to a minimum volume and add 10 mL of acetonitrile. Flashing. The residue was transferred to a separatory funnel, mixed with 16 L of acetonitrile, Extracted with 4 × 220 L of xan. The desired compound of Example 1 is the lower layer acetonitrile. Present in the toril layer. The acetonitrile layer is concentrated in vacuo to a minimum Flushing with 10 mL gave a deep brown oil, weighing 8.28 g. HP According to LC, the title compound was 2.16 g. Other in the mixture Compounds include FK-520 and other by-products. The crude product mixture was prepared as in Example 2. It can be purified by the method and converted to the tartrate salt as described in Example 3. Example 5 Pharmaceutical dosage form 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12- [2 '-(4 "-(4" " -(3 "", 5 ""-dimethoxyphenyl) -2 ""-imidazolyl Methyloxy) -3 ″ -methoxycyclohexyl) -1′-methylvinyl] -2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- Dioxa-4-azatricyclo- [22.3.1.0^4,9] Octacos-18- Using crystalline L-tartrate salt of ene-2,3,10,16-tetraone, The following pharmaceutical preparations were manufactured based on drug practice. A. Soft gelatin capsule Soft gelatin capsule having the following composition and containing 1.5 mg or 10 mg of active ingredient Manufactured. ^★Conversion factor tartrate / free base = 1.149 B. Hard gelatin capsule Lauryl, including sodium citrate, citric acid and disodium edate An aqueous solution of the compound of Example 3 in sodium sulfate was sprayed onto mannitol DC300. Sprayed and coated. Stearic acid was used as a lubricant. Using the resulting mixture, Hard gelatin capsules each having the following composition were filled. ^★Conversion factor tartrate / free base = 1.149

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者シユーマン，リチヤード・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ソアー，ポールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ソン，チコアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BB , BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, L K, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX , NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Syuman, Richard F New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Soar, Paul New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Son, Chico New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. Formula I: Comprising: (1) a compound of formula II: The compound having, in acetonitrile and an inert organic solvent comprising a carbamate having an amide or formula R ¹ OCONR ² R ³ has the formula R ¹ CONR ² R ^3, the presence of an acid of formula III: Wherein PG is an imidazole protecting group and R ¹ , R ² and R ³ are independently C _1-7 alkyl, or R ¹ and R ² together are-( CH ₂₎ _2-3 to form a] and it reacted, and (2) removing the imidazole protecting group; said method comprising. 2. 2. The method according to claim 1, wherein the acid is selected from tetrafluoroboric acid or trifluoromethanesulfonic acid. 3. The method of claim 1, wherein PG is selected from tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl and 2-methyltetrahydrofuranyl. 4. The method of claim 1, wherein the solvent comprises acetonitrile and N, N-dimethylpivalamide. 5. The method of claim 1, further comprising treating the compound having Formula I with L-tartaric acid to obtain a tartrate salt. 6. The method of claim 1, wherein the solvent comprises acetonitrile and N, N-dimethylpivalamide, the acid is tetrafluoroboric acid, and PG is tetrahydrofuranyl. 7. 7. The method according to claim 6, further comprising treating the compound having formula I with L-tartaric acid to obtain a tartrate salt. 8. formula: Crystalline tartrate of a compound having the formula: 9. formula A compound having the formula: 10. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the L-tartrate salt of claim 8 and a pharmaceutically acceptable carrier.