JPH11511741A - Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidine compounds - Google Patents

Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidine compounds

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JPH11511741A
JPH11511741A JP8534320A JP53432096A JPH11511741A JP H11511741 A JPH11511741 A JP H11511741A JP 8534320 A JP8534320 A JP 8534320A JP 53432096 A JP53432096 A JP 53432096A JP H11511741 A JPH11511741 A JP H11511741A
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ダブリュ．，ジュニア ハンセン，ドナルド
ジェイ． ヘイゲン，ティモシー
ダブリュ． クラマー，スチーブン
メッツ，スザンヌ
ビー． ピーターソン，カレン
ピー． スパングラー，デイル
ブイ． トス，ミハリィ
エフ． フォク，カム
ウェッバー，アール．ケイス
エス． トジョエング，フォー
エス． ピッツェル，バーネット
ハーリナン，イー．アン
トシムバロフ、ソフィア
エイ． ベルグマニス、アリヤ
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ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、環状アミジン化合物から誘導される酸化窒素シンターゼインヒビターに関する。式（Ｉ）で表わされる化合物は酸化窒素シンターゼインヒビターとして有用である： 式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であるか、または或る特定の基であり；Ｒ8およびＲ9は独立して、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり、そしてＸ、ＡおよびＢは独立して、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ＝ＣＨまたは（ＣＨ2）Pであり、ｐは０〜６である。 (57) Abstract The present invention relates to nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidine compounds. Compounds of formula (I) are useful as nitric oxide synthase inhibitors: Wherein R 1 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen or certain groups; R 8 and R 9 are independently hydrogen, hydroxy or alkoxy, and X, a and B are independently NR 2, O, S, SO , SO 2, CH = CH or (CH 2) P, p is 0-6.

Description

【発明の詳細な説明】 環状アミジン化合物から誘導される酸化窒素シンターゼインヒビター 本出願は、１９９５年５月１０日付けで出願された米国Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ． ０８／４３８，３２１の継続出願であり、この特許出願の内容を引用してここに 組入れる。発明の分野 本発明はアミジノ誘導体化合物、これらの新規化合物を含有する医薬製剤、お よびこれらの治療における使用、特に酸化窒素シンターゼインヒビターとしての それらの使用に関する。発明の背景 １９８０年初頭から、アセチルコリンによってもたらされる血管弛緩が内皮の 存在に依存し、この活性が内皮−由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定な 体液因子に帰因することが知られていた。血管拡張体としての、酸化窒素（ｎｉ ｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）（ＮＯ）の活性は１００年以上も前から周知であり、Ｎ Ｏは亜硝酸アミル、三亜硝酸グリセリルおよびその他のニトロ血管拡張剤の活性 成分である。ＥＤＲＦの最近のＮＯとしての同定は、ＮＯが酵素ＮＯシンターゼ によってアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成されるという生化学経路の発見と一致 している。 ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼの内在刺激体であり、内皮依存性弛緩に加 えて、食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞−細胞間連絡を包含する 多くの生物学的作用に含まれる（Ｍｏｎｃａｄａ等によるＢｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８ ，１７０９〜１７１５（１９８９）およびＭｏｎｃａｄａ等によるＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４ ３ ，１０９〜１４２（１９９１）参照）。 現時点で、過剰のＮＯ産生が多くの場合、特に毒ショックおよび或る種のサイ トカイン類による治療などの全身性血圧低下を包含する場合に含まれることがあ るものと考えられている。 Ｌ−アルギニンからのＮＯの合成はＬ−アルギニン類縁体であるＬ−Ｎ−モノ メチル−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により抑制することができ、Ｌ−ＮＭＭＡ を毒ショックおよびその他のタイプの全身性血圧低下の処置に治療的に使用する ことが提案されている（ＷＯ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００４１ ）。Ｌ−ＮＭＭＡとは別の或る種の別のＮＯシンターゼインヒビターを同一の目 的に治療使用することがまた、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ−Ａ−０４４６ ６９９で提案されている。 最近に、ＮＯシンターゼに下記の少なくとも３つの種類があることが明らかに された： （ｉ）内皮に位置しており、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放 出する構成、Ｃａ++／カルモデュリン依存性酵素。 （ｉｉ）脳に位置しており、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放 出する構成、Ｃａ++／カルモデュリン依存性酵素。 （ｉｉｉ）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、および多くのその他の細 胞がエンドトキシンおよびサイトカインによって活性化された後に誘導されるＣ ａ++独立性酵素。この誘導ＮＯシンターゼは一旦発現されると、長期間にわたり ＮＯを合成する。 構成酵素により放出されるＮＯは数種の生理学的応答の基礎にあるトランスダ クションメカニズム（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）として 作用する。誘導酵素によって産生されるＮＯは腫瘍細胞の細胞毒性分子であり、 微生物を侵す。過剰のＮＯ産生の有害な作用、特に病理学的血管拡張および組織 損傷はほとんどが、誘発ＮＯシンターゼによって合成されたＮＯの作用の結果で ありうるものと見做される。 ＮＯが関節炎などの或る疾患で生じる関節の変形に関連することがあるという 証拠が次第に増しており、またリュマチ性関節炎ではＮＯ合成が増加することも 知られている。従って、Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利であるさら に別の場合には、自己免疫疾患および（または）関節が冒される炎症疾患、例え ば関節炎、炎症性腸疾病、心臓血管系虚血、糖尿病、痛覚過敏症［アロダイニア （ａｌｌｏｄｙｎｉａ）］、脳虚血（両方の病巣性虚血、血栓性卒中および全体 的虚血、心停止の後発虚血）、およびその他のＮＯが介在するＣＮＳ障害、例え ば長期間のアヘン類似薬を必要とする患者におけるアヘン耐性、ベンゾジアゼピ ンを摂取している患者のベンゾジアゼピン耐性およびニコチンなどのその他の習 慣性行為および食事障害が包含される。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利であるさらに別の場合には、広く 種々の薬剤により誘発される毒ショックおよび（または）敗血症に付随する全身 性血圧低下；ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などのサイトカインによる治療； および移植治療における短期間免疫抑制に対する助剤としてが包含される。Ｌ− アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利であるさらに別の場合には、自己免疫疾 患および（または）関節を冒される疾患などの炎症性疾患、例えば関節炎または ＡＲＤＳあるいは炎症性腸疾病、または喘息、心臓血管系虚血、充血性心不全、 心筋炎、アテローム硬化症、偏頭痛、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸症候群、嚢 胞性線維症、肺気腫、および糖尿病が包含される。 このような治療使用に提案されている数種のＮＯシンターゼインヒビター、特 にＬ−ＮＭＭＡは、これらが構成ＮＯシンターゼおよび誘導ＮＯシンターゼの両 方を抑制するという観点で非選択性である。このような非選択性ＮＯシンターゼ インヒビターを使用するには、血圧低下および生じる可能性がある血栓形成およ び組織損傷を包含する構成ＮＯシンターゼの過度の抑制による潜在的に重大な結 果を回避するために格別の注意が必要である。特に毒ショックの処置にＬ−ＮＭ ＭＡを治療使用する場合には、患者は処置の全体を通して血圧を連続的に追跡す る処置を受けなければならない。従って、非選択性ＮＯシンターゼインヒビター は適当な注意がとられるかぎり治療に有用であるけれども、構成イソ型ＮＯシン ターゼに比較して格別に大きい程度で誘導ＮＯシンターゼを抑制するという観点 で選択性であるＮＯシンターゼインヒビターはより大きい治療上の利点をもたら し、かつまた使用が簡単である。 ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９４／１４７８０、ＷＯ９３／１３０５５、ＥＰ ０４４６６９９Ａ１および米国特許第５，１３２，４５３号には、酸化窒素合成 を抑制し、誘導イソ型酸化窒素シンターゼを優先的に抑制する化合物が開示され ている。これらの開示を引用して、それらの全体が本明細書に記載されているも のとしてここに組入れる。発明の要旨 本発明に従い、新規アミジノ誘導体が提供される。これらの新規インヒビター 化合物は下記化学式（Ｉ）で表わすことができる化合物およびその塩、およびま たその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグである： 式中、 Ｒ1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオキ シ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアリールから選 択され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、アリールオキシ、チオール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキ ルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール 、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ） Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＰＯ（ＯＲ10）（ＯＲ11）、アミジノ 、グアニジノを有していてもよく；これらの置換基はまた全部が、下記の基の１ 個または２個以上により置換されていてもよい：ハロゲン、低級アルキル、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カル ボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリール オキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、アミジ ノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜６であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜６であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜６であり； Ｒ2 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ4 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級チオ アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリールアルキル オキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミ ノカルボニルアミノアルキル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され； これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていて もよく：低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノア ルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ シ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に、一緒になって脂環式炭化水素、ヘテロサイクリルまたは芳 香族炭化水素を形成していてもよく、これらの任意に形成された環はまた、置換 基として１個または２個以上の下記の基を有していてもよく：低級アルキル、低 級アルケニル、低級アルキニル；これらの置換基はカルボキシル、カルボアルコ キシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級ア ルコキシにより置換されていてもよく； Ｒ8 ＝水素、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルであり； Ｒ9 ＝水素、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルであり； Ｒ10＝水素、低級アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ11＝水素、低級アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって、アルキレンであることができ、その結果とし てＮ−含有ヘテロ環を形成していてもよく； ただし、Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである 場合には、ＡまたはＢの一方がＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合を除いて 、Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、およびアリールにより任意に置換 されていることはできず； ただし、ＡおよびＢが（ＣＨ2）PまたはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲ1が低級 アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである場合には、Ｒ1はシク ロアルキル、ヘテロサイクリル、またはアリールにより置換されておらず、そし てＲ5およびＲ6はＨではなく； ただし、Ｘ、ＡおよびＢの一つのみが、それぞれＮＲ2、ＮＲ3、ＮＲ4、ある いはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択されることができ； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つよ り多くない基が５−位置に存在するアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまた はシクロアルコキシであり； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３であり、そしてＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが５ −位置に存在するアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である場合には、 残りのＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は５−位置に存在するシアノ、置換アミノ、アル コキシまたはチオアルコキシであることはできず； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり；Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｑ＋ｖ＝２である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は６− 位置に存在するカルボキシであることはできず；そして さらにただし、Ｘ＝ＮＨであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｑ＋ｖ＝４である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は７−位置に 存在するカルボキシであることはできない。 もう一つの態様において、本発明は酸化窒素シンセシスの抑制を必要とする対 象におけるこのような抑制に関し、あるいは構成イソ型ＮＯシンターゼに比較し て優先的に誘導イソ型ＮＯシンターゼを抑制する式（Ｉ）で表わされる化合物を 、このような対象に対する酸化窒素合成抑制量で投与することによる処置方法に 関する。 本発明はまた、式（Ｉ）からの化合物を含有する医薬製剤に関する。 上記定義のとおりの化合物および製剤は、ＮＯシンターゼのインヒビターとし て有用性を有する。これらの化合物はまた、誘導型を優先的に抑制する。 酸化窒素が介在する障害においてＬ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利 である場合には、中でも、広く種々の薬剤によって誘発される毒ショックおよび （または）敗血症に付随する全身性血圧低下；ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２ などのサイトカインによる治療；および移植治療における短期間免疫抑制に対す る助剤としてが包含される。Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利である さらに別の場合には、自己免疫疾患および（または）関節が冒される疾患などの 炎症性疾患、例えば関節炎または炎症性腸疾病、心臓血管系虚血、糖尿病、充血 性心不全、心筋炎、アテローム硬化症、偏頭痛、逆流性食道炎、下痢、過敏性腸 症候群、嚢胞性線維症、肺気腫、痛覚過敏症［アロダイニア（ａｌｌｏｄｙｎｉ ａ）］、脳虚血（両方の病巣性虚血、血栓性卒中および全体的虚血、心停止の後 発虚血）、およびその他のＮＯが介在するＣＮＳ障害、例えば長期間のアヘン類 似薬を必要とする患者におけるアヘン耐性、ベンゾジアゼピンを摂取している患 者のベンゾジアゼピン耐性およびニコチンなどのその他の習慣性行為および食事 障害が包含される。 本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式（Ｉ）で表わされる化合物を包含 する。適当な塩は、有機酸および無機酸の両方を用いて形成される塩を包含する 。このような酸付加塩は通常、医薬として許容される塩であるが、医薬として許 容されない塩も対象化合物の製造および精製に有用であることがある。従って、 好適塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸 、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などから形成される塩が包含され る（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａ ｌ ｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１〜１９参照）。式（Ｉ） で表わされる化合物の塩は、遊離塩基の形態の相当する化合物を適当な酸と反応 させることによって製造することができる。 式（Ｉ）で表わされる化合物は化学物質としてそのまま投与することができる が、これらを医薬製剤として提供すると好ましい。もう一つの態様に従い、本発 明は式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩または溶媒 和物を、１種または２種以上の医薬上で許容される担体および所望により、別の １種または２種以上の治療成分とともに含有する医薬製剤を提供する。担体（１ 種または２種以上）は、製剤中の他の成分に適合し、かつまたその受容者に対し て有害に作用しないという観点から、「許容される」ものでなければならない。 これらの製剤には、経口投与、吸入投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、 静脈内および動脈内を包含する）、直腸投与および局所投与（皮膚、口腔内、舌 下および眼内を包含する）に適するものが包含されるが、最も適当な投与経路は 、例えば受容者の状態および障害に依存して変えることができる。これらの製剤 は、単位剤型で提供すると好ましく、調剤技術で周知の方法によって製造するこ とができる。これらの方法は全部が式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬 として許容される塩または溶媒和物（「活性成分」）を、１種または２種以上の 補助成分を構成する担体と一緒に配合する工程を包含する。一般に、これらの製 剤は活性成分を液状担体または微粉砕した固形担体あるいはその両方と一緒に均 一に、かつまた緊密に配合し、次いで必要に応じて、この生成物を所望の製剤に 成形することによって製造する。 経口投与に適する本発明の製剤は、例えば既定量の活性成分を含有するカプセ ル剤、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水 性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型液体エマ ルジョンとして提供することができる。活性成分はまた、塊剤、舐剤またはペー ストとして提供することもできる。 錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成 型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの 自由流動形態の活性成分を、任意に結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性、界面 活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって製造するこ とができる。成型錠剤は、不活性液状稀釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を 適当な機械で成型することによって製造することができる。これらの錠剤は必要 に応じて、被覆することができ、または刻み目を入れることができ、かつまたそ の中の活性成分の遅延放出または制御放出が得られるように処方することができ る。 非経口投与用製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該製剤を意図する 受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌 注射液；および懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性または非水性の無 菌溶液または懸濁液を包含する。これらの製剤は単位用量容器または多回用量容 器、例えば密封したアンプルまたはバイアル中に存在させることができ、および また使用の直前に無菌液体担体、例えば塩類溶液、注射用水の添加のみを要する 凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存することもできる。即席注射用溶液または 懸濁液は、前記種類の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。 直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの慣用の担体 を用いて座薬として提供することができる。 口内に、例えば口腔内または舌下に局所投与するための製剤は、風味付けした 基剤、例えばショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を 含有するトローチ、およびまた例えばゼラチンおよびグリセリンあるいはショ糖 およびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含有するペストリーを包含する。 吸入される吸入投与用製剤では、活性成分は肺中に霧状物として吸入されるか 、または不活性担体とともに共−投与される。 好適単位剤型は活性成分を以下に記載する有効薬用量でまたはその適当な一部 の量で含有するものである。 特に前記した成分に加えて、本発明の製剤は、例えば対象製剤のタイプに関連 して当技術で慣用のその他の成分を含有することができ、一例として、経口投与 に適する製剤は風味付与剤を含有することができるものと理解されるべきである 。 本発明の化合物は、０．００１〜２５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口により または注射により投与することができる。成人したヒトに対する用量範囲は一般 に、０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤または分離した単位で提供される その他の形態の製剤は、このような剤型に有効であるか、または多回投与剤型と して有効である量で本発明の化合物を含有すると好ましく、一例として、これら の単位剤型は５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常１０ｍｇ〜２００ｍｇ付近の量で本発明 の化合物を含有する。 式（Ｉ）で表わされる化合物は経口によりまたは注射により（静脈注射または 皮下注射）投与すると好ましい。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師 の責任である。しかしながら、使用される薬用量は患者の年齢および性別、処置 される正確な症状およびその重篤度を包含する多くの因子に依存する。また、投 与経路は症状およびその重篤度に依存して変えることができる。 本明細書で使用されているものとして、「低級アルキル」の用語は、単独でま たは組合わされて、炭素原子１〜約１０個、好ましくは炭素原子１〜約８個、そ してさらに好ましくは炭素原子１〜約６個を有する非環状アルキル基を意味する 。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミ ル、ヘキシル、オクチルなどが包含される。 「低級アルケニル」の用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する不飽和の 非環状炭化水素基を意味する。このような基は炭素原子約２〜約１０個、好まし くは炭素原子約２〜約８個、そしてさらに好ましくは炭素原子２〜約６個を含有 する。適当なアルケニル基の例には、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブ テニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチ ルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン −１−イルなどが包含される。 「低級アルキニル」の用語は、１個または２個以上の三重結合を含有する不飽 和の非環状炭化水素基を意味する。これらの基は炭素原子約２〜約１０個、好ま しくは炭素原子約２〜約８個、そしてさらに好ましくは炭素原子２〜約６個を含 有する。適当なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イ ル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチル ブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３− イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル基などが包含される。 「脂環族炭化水素」または「シクロアルキル」の用語は、環内に炭素原子３〜 約１０個、そして好ましくは炭素原子３〜約６個を有する脂環族基を意味する。 適当な脂環族基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘキセニルなどが包含される。 「芳香族炭化水素」の用語は、炭素原子４〜約１６個、好ましくは炭素原子６ 〜約１２個、さらに好ましくは炭素原子６〜約１０個を有する芳香族基を意味す る。適当な芳香族炭化水素基の例には、フェニル、ナフチルなどが包含される。 本明細書で使用されているものとして、「アリール」の用語は、０〜４個のヘ テロ原子を含有していてもよい５−員および６−員の単環−芳香族基を意味する 。代表的アリールは、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、（イソ）オ キサゾイルなどを包含する。 用語ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。 用語ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。 用語ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。 用語ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味する。 用語ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。 用語ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩を意味する。 「ヘテロサイクリル基」の用語は、炭素原子４〜約１０個、好ましくは炭素原 子約５〜約６個を有し、基中に存在する１〜約４個の炭素原子が窒素、酸素、硫 黄またはカルボニルにより置き換えられている芳香族系を含む飽和または不飽和 の環状炭化水素基を意味する。この「ヘテロ環基」は、芳香族炭化水素基に縮合 させることができる。適当な例には、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリ アゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ アゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、テトラゾリル、２ −ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２ −イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イ ソオキサゾリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジ アゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサ ニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピ ペラジニル、トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェ ニル、ベンズイミダゾリル、キノリニルなどが包含される。 用語ＨＯＢＴはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。 「低級アルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルキルエーテル 基を意味し、ここでアルキルの用語は前記定義のとおりであり、最も好ましくは 炭素原子１〜約４個を含有する。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ 、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、 ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。 「低級チオアルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルキルチオ エーテル基を意味し、ここでアルキルの用語は前記定義のとおりであり、最も好 ましくは炭素原子１〜約４個を含有する。適当なアルキルチオエーテル基の例に は、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ−ｎ−プロポキシ、チオ−ｉ−プロポキ シ、チオ−ｎ−ブトキシ、チオ−イソ−ブトキシ、チオ−ｓｅｃ−ブトキシ、チ オ−ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。 本明細書で使用されているものとして、アルコキシカルボニルの用語は、結合 しているカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を有する上記定義のとおりのアルコキシ基を意 味する。 「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 用語ＭＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸を意味する。 用語ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味する。 用語ＮＭＭＯは４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドを意味する。 用語「プロドラッグ」はインビボでより活性である化合物を意味する。 用語スルフィニルはＳＯを意味する。 用語スルホニルはＳＯ2を意味する。 用語ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。 用語ＴＭＳＮ3はアジドトリメチルシランを意味する。 本明細書で使用されているものとして、患者の「処置」の用語には、予防が包 含されるものとする。 本明細書で引用されている米国または外国の刊行物、特許または出願の全部を 、本明細書に記載されているものとして引用してここに組入れる。 本発明の化合物は幾何異性体または立体異性体の形態で存在することができる 。本発明は全部のこのような化合物を包含し、シス−およびトランス−幾何異性 体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオ マー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、そのラセミ混合物およびその他のその混合物が 本発明の範囲内に入るものとして包含される。 本発明の化合物の製造に有用な１１の一般合成方法を説明する。 合成経路 １： ａ）Ｍｇ、ＴＨＦ；ｂ）ＣｕＩ、−３０℃；ｃ）−３０℃〜０℃または室温； ｄ）ＤＭＳＯ、オキザリルクロライド、ＣＨ2Ｃｌ2、−７０℃；ｅ）Ｅｔ3Ｎ、 −７０℃〜０℃；ｆ）ＮＨ2ＯＨ、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ；ｇ）ＰｈＳＯ2Ｃｌ、 ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、アセトン；ｈ）Ｍｅ3ｏ+ＢＦ4 -；ｉ）ＮＨ4Ｃｌ；ｊ）Ｋ2Ｃ Ｏ3またはＮａＨ、ＤＭＦ；ｋ）ＮａＣＮ、ＤＭＳＯ、Ｈ2Ｏ、加熱；ｌ）ＤＭＦ 、Ｌ−Ｒ1（Ｌ´−Ｒ1はＣＨ2＝ＣＨＣＯ−Ｒ1である）；ｍ）１ＮＬｉＯＨ、Ｍ ｅＯＨ。 合成経路 ２： （Ｙ＝ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ＮＯ2、ＳＯ2アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ1 0 Ｒ11、ヘテロアリール） Ｒm＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環 Ｒn＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロ環 ＲmおよびＲn は一緒になって環を形成していてもよい） ａ）溶媒（ベンゼン）；ｂ）ＮＨ2ＯＨ、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ；ｃ）ＰｈＳ Ｏ2Ｃｌ、ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、アセトン；ｄ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ） ＮＨ4Ｃｌ、ＭｅＯＨ。 合成経路 ３： （Ｒ＝アルキルまたはアリール） ａ）塩基、Ｒ1ＣＨ2ＮＯ2；ｂ）Ｈ2／ＲａＮｉ、５５℃；ｃ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 - 、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）ＮＨ4Ｃｌ、ＭｅＯＨ。 合成経路 ４： ａ）Ｒ5ＣＯＲ6、塩基；ｂ）塩基、Ｒ7ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ；ｃ）Ｈ2／ＲａＮｉ、 ５５℃；ｄ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｅ）ＮＨ4Ｃｌ、ＭｅＯＨ。 合成経路 ５： ａ）ＤＢＵ、Ｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル；ｂ）Ｈ2／［Ｒ ｈ［（ＣＯＤ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）］+ＢＦ4 -（アンチポード触媒を使用 することもできる）；ｃ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｄ）ＮＨ4Ｃｌ、Ｍｅ ＯＨ；ｅ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ。 合成経路 ６： ａ）（ｔ−ブチルＯＣＯ）2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＨＭ ＰＡ、ＴＨＦ、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジ ンまたは（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジン；ｃ ）ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、イミダゾール、ＤＭＦ；ｄ）Ｍｇ（Ｃ ｌＯ4）2（２０％）、ＣＨ3ＣＮ；ｅ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｆ）ＮＨ4 Ｃｌ、ＭｅＯＨ；ｇ）（ブチル）4Ｎ+Ｆ-、ＭｅＯＨ。 合成経路 ７： ａ）ＮａＨ／ＴＨＦ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＮ／ＴＨＦ；ｃ）エチレングリコール ／ｐ−トルエンスルホン酸／トルエン；ｄ）ＬｉＡｌＨ4／Ｅｔ2Ｏ；ｅ）カルボ ベンゾキシクロライド／ｔ−ブタノール／水／ＮａＯＨ；ｆ）ｐ−トルエンスル ホニルクロライド／ＣＨ2Ｃｌ2／ピリジン；ｇ）ＫＣＮ／アセトニトリル；ｈ） ＫＯＨ／エチレングリコール；ｉ）ＭｅＩ／ＤＭＦ／ＮａＨＣＯ3；ｊ）Ｈ2／Ｐ ｄ／ＭｅＯＨ；ｋ）Ｂ2Ｈ6／ＴＨＦ；ｍ）ＨＣｌ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ；ｎ）ＮＨ2 ＯＨ；ｐ）ベンゼンスルホニルクロライド／Ｈ2Ｏ／アセトン、ＮａＯＨ；ｑ） トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート；ｒ）ＮＨ4Ｃｌ／ＭｅＯＨ。 合成経路 ８： ａ）（ｔ−ブチルＯＣＯ）2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＨＭ ＰＡ、ＴＨＦ、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジ ンまたは（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジン；ｃ ）ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、イミダゾール、ＤＭＦ；ｄ）Ｍｇ（Ｃ ｌＯ4）2（２０％）、ＣＨ3ＣＮ；ｅ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｆ）ＮＨ4 Ｃｌ、ＭｅＯＨ；ｇ）（ブチル）4Ｎ+Ｆ-、ＭｅＯＨ；ｈ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ。 合成経路 ９： 合成経路 ９（つづき） （Ｅ＝ＣＨ2またはＥ＝ＣＨ2ＣＨ2のどちらか） ａ）ＮａＨ／ＴＨＦ；ｂ）ＢｒＣＨ2ＣＮ／ＴＨＦ；ｃ）エチレングリコール ／ｐ−トルエンスルホン酸／トルエン；ｄ）ＬｉＡｌＨ4／Ｅｔ2Ｏ；ｅ）カルボ ベンゾキシクロライド／ｔ−ブタノール／水／ＮａＯＨ；ｆ）ｐ−トルエンスル ホニルクロライド／ＣＨ2Ｃｌ2／ピリジン；ｇ）ＫＣＮ／アセトニトリル；ｈ） ＫＯＨ／エチレングリコール；ｉ）ＭｅＩ／ＤＭＦ／ＮａＨＣＯ3；ｊ）Ｈ2／Ｐ ｄ／ＭｅＯＨ；ｋ）Ｂ2Ｈ6／ＴＨＦ；ｍ）ＨＣｌ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ；ｎ）ＮＨ2 ＯＨ；ｐ）ベンゼンスルホニルクロライド／Ｈ2Ｏ／ＮａＯＨ；ｑ）トリメチル オキソニウムテトラフルオロボレート；ｒ）ＮＨ4Ｃｌ／ＭｅＯＨ；ｓ）Ｈ2／Ｐ ｄ／Ｃ。 合成経路 １０ ａ）（ｔ−ブチルＯＣＯ）2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＨＭ ＰＡ、ＴＨＦ、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジ ンまたは（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジン；ｃ ）ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、イミダゾール、ＤＭＦ；ｄ）Ｍｇ（Ｃ ｌＯ4）2（２０％）、ＣＨ3ＣＮ；ｅ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 、ＣＨ2Ｃｌ2；ｆ）ＮＨ4 Ｃｌ、ＭｅＯＨ；ｇ）（ブチル）4Ｎ+Ｆ-、ＭｅＯＨ；ｈ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ。 合成経路 １１ Ｒ＝アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2 Ｈ、 Ｒm＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、 Ｒn＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、 ＲmおよびＲnは一緒になって、環を形成していてもよい、 Ｚ＝脱離性基、 ｎ＝１〜４ ｍ＝１〜４ ａ）接触水素添加；ｂ）ＲＣＨＯ；ｃ）還元；ｄ）ＣＨ2＝Ｃ（ＮＨＺ）ＣＯ2 Ｍｅ；ｅ）還元；ｆ）加水分解。 追加の努力を要することなく、当業者は前記説明を使用して、本発明をその完 全範囲まで利用することができるものと信じる。従って、下記の好適な特定の態 様は単に説明のためのものであって、如何なる点に関しても説明の残りの部分を 制限しようとするものではない。 全実験は乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。溶剤および反応剤は全部 を、別段の記載がないかぎり、さらに精製することなく使用した。反応の慣用の 仕上げ処理には、中性、または酸性、または塩基性の水性溶液および有機溶剤の 混合物中への反応混合物の添加を包含していた。水性層は指示有機溶剤によりｎ 回（ｘ）抽出した。集めた有機抽出液を指示水性溶液でｎ回（ｘ）洗浄し、無水 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、次いで指示とおりに精製した 。カラムクロマトグラフイによる分離はスチル（Ｓｔｉｌｌ）により開示された 条件を使用して行った（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ， Ａ．によるＲａｐｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｈｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅ ｒａｔｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３， ２９２３〜２９２５）。塩酸塩は１Ｎ ＨＣｌ、エタノール（ＥｔＯＨ）中のＨ Ｃｌ、ＭｅＯＨ中の２Ｎ、またはジオキサン中の６Ｎ ＨＣｌから製造した。薄 層クロマトグラムはシリカゲル６０ Ｆ２５４の０．２５ｍｍＥＭ予備被覆プレ ートで行った。高速液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ）は数販売元から入手できる Ｃ−８またはＣ−１８逆相カラムから得た。分析試料は５６℃または７８℃のど ちらかでアベデルハルデン（Ａｂｅｄｅｒｈａｌｄｅｎ）装置で乾燥させた。1 Ｈ ＮＭＲスペクトルはゼネラルエレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔ ｒｉｃ）ＱＥ−３００またはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＶＸＲ４００ＭＨｚスペ クトロメーターから、内部標準としてテトラメチルシランを用いて得た。13ＣＮ ＭＲはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）スペクトロメーターから１２５．８ＭＨｚで内 部標準としてテトラメチルシランを用いて得た。 例１ ２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン、オキシム ２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの試料（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．９ｇ 、３９．０ミリモル）を、エタノール（ＥｔＯＨ、３５ｍｌ）および水（２５ｍ ｌ）の混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、３．６ｇ、 ５２．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ、５．２ｇ、６２．９ミ リモル）と配合した。この混合物を窒素雰囲気下に５時間還流させた。室温まで 冷却させ、さらに５日間撹拌した後に、溶媒の全部を減圧下に除去した。この残 留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分配し、この有機相を飽和ＮａＣｌ（ ブライン）１×７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで溶剤の全部 を減圧で留去した。これにより、標題の化合物５．０ｇ（９１％）が白色固形物 として得られた。この生成物は、０．２５ｍｍ×２５Ｍメチル、５％フェニルシ リコーンカラムを備えたシマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＧＣ−１４Ａ気体クロマト グラフイ（ＧＣ）においてキャリア気体としてヘリウムを使用し、かつまた５５ ℃から出発して、２００℃まで１０°／分で上昇させた温度プログラムを使用し 、９．６分の保有時間を示した（ピーク面積積分法による純度１００％）。ＮＭ ＲおよびＩＲスペクトルは予想構造と一致した。 元素分析：Ｃ9Ｈ17ＮＯ・０．１Ｈ2Ｏ（ＭＷ＝１５７．０４） 例２ 異性体−Ａ：ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− オン 異性体−Ｂ：ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− オン 例１の標題の化合物の試料４．９ｇ（３４．３ミリモル）を、８０％Ｈ2ＳＯ4 ６ｍｌを含有する滴下ロトに入れた。撹拌棒を使用して混濁した溶液を得た後 に、この混合物を磁気撹拌されており、かつまた外部油浴により１２０℃に維持 されている８０％Ｈ2ＳＯ4 ５ｍｌに滴下して添加した（１０分間）。この添加 の開始から５分以内に発熱が見られ、反応温度は１６０℃に上昇した。次いで、 １２０℃に再冷却させた。１０分後に、このフラスコを浴から取り出し、室温ま で冷却させた。生成する混合物を水（２０ｍｌ）で稀釈し、次いで濃ＮＨ4ＯＨ によりｐＨ６にした。この溶液を水７５ｍｌでさらに稀釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2 ３×７５ｍｌにより抽出した。有機相を集め、ブライン１×５０ｍｌで洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで溶剤の全部を減圧で留去した。この 油状残留物（２．９ｇ、５６％）をシリカゲル上でＨＰＬＣにより分離し、標題 の化合物を生成した。 例３ ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，６，６−トリメチル−２ Ｈ−アゼピン ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート （Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、０．３０ｇ、２．０ミリモル）および３Ａ分子篩（２ ｇ）の磁気撹拌されているスラリーに、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下に、例２の異 性体−Ａ生成物（０．３１ｇ、１．５ミリモル）を添加した。この混合物を室温 で３日間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍｌで稀釈し、飽和ＫＨＣＯ3 ４０ ｍｌとＥｔＯＡｃ ５０ｍｌとに分配した。この有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上 で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤の全部を減圧で留去し、粗製の標題の化合物を 淡黄色油状物として得た。この生成物を短路メルク（Ｍｅｒｃｋ）フラッシュ シリカカラムでクロマトグラフイに付し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１） により溶離した。この標題の淡黄色の液状生成物（３０８ｍｇ、９３％）は、例 １の条件下に、１５．５分のＧＣ保有時間を示し（１００％）、かつまたＮＭＲ およびＩＲスペクトルは示唆生成物と一致した。 例４ ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２，６−トリメチル−２ Ｈ−アゼピン 例３の方法によって、例２の異性体−Ｂをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例５ ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン・１塩 酸塩 例３の標題の生成物（０．３０ｇ、１．４ミリモル）および塩化アンモニウム （ＮＨ4Ｃｌ）０．０６ｇ（１．１ミリモル）を、メタノール（ＭｅＯＨ）１３ ｍｌ中で窒素雰囲気下に１９時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却さ せた後に、濾過し、溶剤の全部を減圧で留去し、次いで水１５ｍｌとＣＨ2Ｃｌ2 ７ｍｌとに分配した。この有機相と水性相とを分離し、この水性相は２５ｍｌ 部のＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで凍結乾燥させ、白色固形の標題の化合物０．２ ４ｇ（９２％）を得た。 例６ ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン・１塩 酸塩 例５の方法によって、例４の生成物をＭｅＯＨ中で塩化アンモニウムと反応さ せ、標題の生成物を生成する。 例７ ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン、オキシム 例１の方法によって、ＥｔＯＨ ６０ｍｌおよび水６０ｍｌの混合物中でヒド ロキシルアミン塩酸塩５．６ｇ（８０．０ミリモル）およびＮａＯＡｃ ６．７ ｇ（８２．０ミリモル）を用いて、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ ノンの試料（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．２ｇ、４０．０ミリモル）を標題の化合物に 変換した。この方法によって、標題の化合物７．５ｇ（１００％）が白色固形物 として生成された。 例８ ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オン 例２の方法によって、例７の生成物の試料（７．５ｇ、４４．４ミリモル）を 、８０％Ｈ2ＳＯ4 １１ｍｌを用いて、標題の化合物に変換した。この方法によ って、標題の生成物５．６ｇ（７５％）が淡黄色のねばねばした固形物として生 成された。 例９ ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−３，３，５，５−テトラメチ ル−２Ｈ−アゼピン 例３の方法によって、例８の標題の生成物（８４５ｍｇ、５．０ミリモル）を 、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９６２ｍｇ、５．０ミリモ ル）と反応させ、標題の化合物８１５ｍｇ（１００％）を生成した。 例１０ ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン ・１塩酸塩 例５の方法によって、例９の生成物（１１０ｍｇ、０．６ミリモル）を、塩化 アンモニウム（３２ｍｇ、０．６ミリモル）と反応させ、標題の生成物９０ｍｇ （６７％）を生成した。 ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ10Ｈ20Ｎ2に対する計算値：ｍ／ｅ１６８．１６３、実測 値：ｍ／ｅ１６８．１６２。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、 １．５４（ｓ，２Ｈ）、１．１（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。 元素分析：Ｃ10Ｈ20Ｎ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ・０．２５ＮＨ4Ｃｌ（ＭＷ＝２ ２３．５２） 例１１ テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキシム テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、０．０５モル）、ヒドロ キシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、０．０７５モル）および酢酸ナトリウム（１３ ．６ｇ、０．１モル）を、エタノール（３０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）中で一 夜にわたり還流させた。この内容物を冷却させ、次いで減圧で濃縮し、エタノー ルを除去した。残留する水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物を白色固形物として得た（５．４ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．１５（ｂｒ，１Ｈ）、３．８５〜３．７０（ ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３５（ｍ，２Ｈ ）。 例１２ テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−オン アセトン（３０ｍｌ）中の例１１の標題の化合物（５．４ｇ、０．０４７モル ）に、０℃において、１Ｎ 水酸化ナトリウムを添加した。アセトン（１０ｍｌ ）中のベンゼンスルホニルクロライド（６ｍｌ、０．０４７モル）を、磁気撹拌 しながら滴下して添加した。この内容物を７２時間撹拌し、次いで減圧で濃縮し 、アセトンを除去した。この水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５０ｍｌ）で抽出し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、コハク色油状物／固形物（２ ．２ｇ）を得た。この残留物をヘキサンから結晶化させ、標題の化合物を白色固 形物として得た（１．３７ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．９０（ｂｒ，１Ｈ）、３．８２〜３．７０（ ｍ，４Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６５（ｍ，２Ｈ ）。 例１３ テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、トリフルオロ 酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中で、例１２の標題の化合物（９６０ｍｇ、０．００ ８モル）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５ｇ、０ ．０１モル）を混合し、次いで７２時間撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、 残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。無水アンモニアを１５分間、泡立 てて通した。この内容物に蓋をし、一夜にわたり撹拌した。減圧で濃縮した後に 、 この残留物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。この水性層をＣ−１８逆相クロマト グラフイに付し、１００％Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）により溶離することによ って精製し、標題の化合物を白色固形物として得た（７３０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．７８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６ ３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．８０（ｍ， ２Ｈ）。 例１４ １−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、０．０５モル）およびピ ロリジン（４．６ｍｌ、０．０５５モル）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中で水を採 取するためにディーン−スターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて２ 時間還流させた。この内容物を減圧で濃縮し、得られたねばねばしたコハク色油 状物（７．６ｇ）をクーゲラー（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置において４０℃（０ ．１ｍｍ）で蒸留し、標題の化合物を清明な無色油状物として得た（５．９ｇ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．２８〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４ ．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜２．９５（ ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，４Ｈ ）。 例１５ ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン 例１４の標題の化合物（２３ｇ、０．１５モル）およびクロチルブロマイド（ １５．４ｍｌ、０．１５モル）を、ベンゼン（２００ｍｌ）中で混合し、次いで ７２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。このベンゼン層 を分離し、水性層はＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により抽出した。この有機抽出液 を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、油状物（２０．８ｇ） を得た。この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンにより溶離して、標題の化合物を無色油状物として得た（１２．３ｇ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．５２〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４ ．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，１Ｈ ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。 例１６ ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキシム メタノール（１００ｍｌ）中の例１５の標題の化合物（１３．０ｇ、０．０８ ４モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｇ、０．０９３モル）に、メ タノール（５０ｍｌ）中の無水ピリジン（８．１ｍｌ、０．１モル）を滴下して 添加した。この内容物を一夜にわたり撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、残 留物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。このＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物を油状物として得た（１９．５ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｓｙｎおよびａｎｔｉ オキシムの混合物として： δ［９．０、８．８５（ｂｒ，１Ｈ）］、［５．８０〜５．２５、５．２０〜４ ．８５（ｍ，２Ｈ）］、４．２０〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．８０〜２．００ （ｍ，４Ｈ）、［１．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０〜０．９０（ｍ）（３ Ｈ）］。 例１７ ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）− オン アセトン（３０ｍｌ）中の例１６の標題の化合物（５．０ｇ、０．０３モル） に、０℃において、１Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を添加した。アセトン （１０ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロライド（３．８ｍｌ、０．０３モル） を滴下して添加し、この反応混合物を室温にした後に、一夜にわたり撹拌した。 この内容物を減圧で濃縮し、アセトンを除去し、残留する水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2 （２×１５０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ2Ｃｌ2抽出液を集め、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、油状物を得た。この油状物にヘキサンを添加し 、生成する白色固形物を濾別し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ 、標題の化合物を白色固形物として得た（８１２ｍｇ）。母液から、追加の標題 の化合物およびそのもう一つのレジオ異性体、６−（２−ブテニル）テトラヒド ロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−オンを単離した。この生成物はクロ マトグラフイにより分離した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．７５（ｂｒ，１Ｈ）、５．７０〜５．５０（ ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，２Ｈ ）、３．７２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２． ９５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２ ． １５（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ、３Ｈ）。 例１８ ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）− イミン、トリフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の例１７の標題の化合物（６１２ｍｇ、３．６ミリ モル）に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５４０ｍｇ、３． ６ミリモル）を添加し、この内容物を一夜にわたり撹拌した。減圧で濃縮した後 に、この残留物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に次いで、無水ア ンモニアを泡立てて通した。この内容物に蓋をし、７２時間撹拌した。この内容 物を減圧で濃縮し、残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフイに付し、ＣＨ3ＣＮ ／Ｈ2Ｏ勾配（０．０５％ＴＦＡ）により溶離することによって精製し、標題の 化合物を白色固形物として得た（４０４ｍｇ）。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏについて：Ｍ+Ｈ＝１６９。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．７（ｂｒ，２Ｈ）、８．９（ｂｒ，１Ｈ）、 ５．７０〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０３ 〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．５ ８（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．７６（ｍ， ２Ｈ）、２．４２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ） 。 例１９ １−メチル−４−ピペリジン−４−オン、オキシム、１塩酸塩 メタノール（１００ｍｌ）中の１−メチル−４−ピリドン（１０ｍｌ、０．０ ８モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１ｇ、０．０８８モル）のスラ リーに、メタノール（５０ｍｌ）中の無水ピリジン（７．８ｍｌ、０．０９７モ ル）を滴下して添加した。この内容物を一夜にわたり撹拌し、標題の化合物を白 色固形物として濾別した（９．２ｇ）。メタノール濾液から、追加の標題の化合 物が得られた（７．７ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．７０〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３ Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）。 例２０ ヘキサヒドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン アセトン（５０ｍｌ）中の例１９の標題の化合物（９．２ｇ、０．０５６モル ）に、０℃において、１Ｎ 水酸化ナトリウムを滴下して添加した。５分間撹拌 した後に、アセトン（５ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロライド（７．１ｍｌ ）を滴下して添加した。この内容物を７２時間撹拌し、室温にした。この内容物 を減圧で濃縮し、アセトンを除去し、この水性溶液は１Ｎ 水酸化ナトリウムに より塩基性にし、次いで凍結乾燥させ、固形物を得た。この固形物をＣＨ2Ｃｌ2 とすり混ぜ、次いで濾過した。このＣＨ2Ｃｌ2を減圧で濃縮し、標題の化合物を 固形物として得た（４．９ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。 例２１ ヘキサヒドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−イミン、トリフ ルオロ酢酸塩 例２０の５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−ジア ゼピン生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅ3Ｏ+ＢＦ4 -で処理し、次いで一夜にわたり 撹拌した。減圧で濃縮した後に、残留物をメタノールに溶解し、次いでこの溶液 に無水アンモニアを泡立てて通した。この内容物を一夜にわたり撹拌し、次いで 減圧で濃縮した。この残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフイによって精製し、 標題の化合物を得た。 質量スペクトル分析：Ｃ6Ｈ13Ｎ3について：Ｍ+Ｈ＝１２８。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０〜９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４ ０（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜２ ．８５（ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。 例２２ テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン 例１５の方法によって、例１４の標題の化合物をブロモエチルメチルエーテル と反応させ、標題の化合物を生成する。 例２３ テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキ シム 例１６の方法によって、例２２の標題の化合物をヒドロキシルアミンと反応さ せ、標題の化合物を生成する。 例２４ 異性体−Ａ：テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサア ゼピン−５（２Ｈ）−オン 異性体−Ｂ：テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサア ゼピン−５（２Ｈ）−オン 例１７の方法によって、例２３の標題の化合物をベンゼンスルホニルクロライ ドと反応させ、標題の化合物を生成する。異性体はカラムクロマトグラフイによ って分離する。 例２５ ２，３，６，７−テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−５−メトキシ −１，４−オキサアゼピン 例３の方法によって、例２４の異性体Ａをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例２６ ２，３，６，７−テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−５−メトキシ −１，４−オキサアゼピン 例３の方法によって、例２４の異性体Ｂをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例２７ テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン−５（ ２Ｈ）−イミン・１塩酸塩 例４の方法によって、例２５の生成物を、メタノール中の塩化アンモニウムと 反応させ、標題の化合物を生成する。 例２８ テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン−５（ ２Ｈ）−イミン・１塩酸塩 例４の方法によって、例２６の生成物をメタノール中で塩化アンモニウムと反 応させ、標題の化合物を生成する。 例２９ ４，４−ジメチル−５−ペンチルピロリジン−２−イミン・１塩酸塩 例２９Ａ） エチル３，３−ジメチルアクリレート（４．９ｇ、３８ミリモル） を、ニトロヘキサン（５．０ｇ、３８ミリモル）、１Ｍテトラブチルアンモニウ ムフルオライド（ＴＨＦ中、３８ｍｌ）と混合し、次いで４０℃で２４時間加熱 した。この反応混合物をジエチルエーテルにより稀釈し、ブラインで洗浄し、次 いで水で洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフイによって精製し、生成物、 メチル ３，３−ジメチル−４−ニトロノナノエート（６．６ｇ、６７％）を生 成した。 例２９Ｂ） 無水ＭｅＯＨ中の例２９Ａの生成物（５．６ｇ、２４ミリモル）を 、ＲａＮｉ上で５５℃および６０ｐｓｉにおいて２４時間水素添加した。この反 応生成物をカラムクロマトグラフイによって精製し、４，４−ジメチル−５−ペ ンチルピロリジン−２−オン（２．６３ｇ、６０％）を生成した。 例２９Ｃ） 例３の方法によって、例２９Ｂの生成物（２．６３ｇ、１４．３ミ リモル）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボ レート（２．５６ｇ、１７．４ミリモル）で処理し、３，４−ジヒドロ−５−メ トキシ−３，３−ジメチル−２−ペンチル−２Ｈ−ピロール（２．０ｇ、７１％ ）を生成した。 例２９） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の例２９Ｃの標題の生 成物（２．０ｇ、１０ミリモル）の溶液を塩化アンモニウム（５２９ｍｇ、９． ９ミリモル）と反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付した。 例３０ ５−ペンチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イミン 、１塩酸塩 例３０Ａ） エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル） クロトネート（９．０ｇ、３８ミリモル）を、ニトロヘキサン（５．０ｇ、３８ ミリモル）、炭酸カリウム（５．３ｇ、３８ミリモル）およびアリクエート（Ａ ｌｉｑｕａｔ）３３６（２０滴）と混合した。この混合物を室温で超音波処理し た。Ｇ．Ｃ．により追跡して、反応が完了した時点で、この混合物をＨＣｌ（１ Ｎ）で酸性にし、次いで水性相をエーテルで抽出した。シリカゲル上のクロマト グラフイによって精製し、生成物、メチル ４−ニトロ−３，３−ビス（トリフ ルオロメチル）ノナノエート（３ｇ、２１％）を生成した。 例３０Ｂ） 無水ＭｅＯＨ中の例３０Ａの生成物を、５５℃および６０ｐｓｉに おいてＲａＮｉ上で２４時間水素添加した。この反応生成物をカラムクロマトグ ラフイによって精製し、５−ペンチル−４，４−ビス（トリフルオロメチル）ピ ロリジン−２−オンを生成する。 例３０Ｃ） 例３の方法によって、例３０Ｂの生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中の トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、３，４−ジヒドロ− ５−メトキシ−２−ペンチル−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピ ロールを生成する。 例３０） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の例３０Ｃの標題の生 成物の溶液を塩化アンモニウムと反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラ フイに付し、標題の化合物を生成する。 例３１ エチル ２−イミノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボキシ レート、１塩酸塩 例３１Ａ） ジエチル エチリデンマロネート（６．４ｇ、３３ミリモル）を、 ニトロヘキサン（５ｇ、３８ミリモル）、炭酸カリウム（２ｇ）およびアリクエ ート（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（１０滴）と混合した。この混合物を室温で超音 波処理した。Ｇ．Ｃ．により追跡して、反応が完了した時点で、この混合物をＨ Ｃｌ（１Ｎ）で酸性にし、次いで水性相をエーテルで抽出した。シリカゲル上の クロマトグラフイによって精製し、生成物、ジエチル ２−（１−メチル−２− ニトロヘプチル）プロパン−１，３−ジオエートを生成する。 例３１Ｂ） 無水ＥｔＯＨ中の例３１Ａの生成物を、５５℃および６０ｐｓｉに おいてＲａＮｉ上で２４時間水素添加した。この反応生成物をカラムクロマトグ ラフイによって精製し、エチル ４−メチル−２−オキソ−５−ペンチルピロリ ジン−３−カルボキシレートを生成する。 例３１Ｃ） 例３の方法によって、生成物３０ＢをＤＣＭ中のトリメチルオキソ ニウムテトラフルオロボレートで処理し、エチル ３，４−ジヒドロ−５−メト キシ−２−ペンチル−２Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートを生成する。 例３１） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例３１Ｃの標題の生成物の溶液を 塩化アンモニウムと反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付し、 標題の化合物を生成する。 例３２ ２−イミノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボン酸、１塩酸 塩 例３２Ａ） ＭｅＯＨ／２Ｎ ＮａＯＨ中の例３１Ｂの標題の生成物の溶液を６ 時間撹拌し、次いで凍結乾燥させる。生成する固形物を水に溶解し、次いでベン ジルブロマイドを含有するＥｔＯＡｃを添加する。この混合物を分離ロト内で振 り混ぜる。この有機溶液を分離し、乾燥させ、次いで蒸発させる。この残留物を カラムクロマトグラフイによって精製し、フェニルメチル ４−メチル−２−オ キソ−５−ペンチルピロリジン−３−カルボキシレートを生成する。 例３２Ｂ） 例３の方法によって、例３２Ａの生成物をＤＣＭ中のトリメチルオ キソニウムテトラフルオロボレートで処理し、フェニルメチル ３，４−ジヒド ロー５−メトキシ−３−メチル−２−ペンチル−２Ｈ−ピロール−４−カルボキ シレートを生成する。 例３２Ｃ） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例３２Ｂの標題の生成物の溶液 を塩化アンモニウムと反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付し 、フェニルメチル ２−イミノ−４−メチル−５−ペンチル−３−カルボキシレ ートを生成する。 例３２） 無水ＭｅＯＨ中の例３２Ｃの生成物の溶液を、Ｐｄ／Ｃ上で水素添加 する。この反応生成物を、逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付すことによって 精製し、標題の化合物を生成する。 例３３ α−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロ リジン−２−ブタン酸、１塩酸塩 例３３Ａ） 例１４の方法によって、エチル ４，４，４−トリフルオロメチル クロトネート（１０ミリモル）および２−（２−ニトロエチル）−１，３−ジオ キソラン（１２ミリモル）を、炭酸カリウム（５ミリモル）およびアリクエート （Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（３滴）と反応させる。シリカゲル上のクロマトグラ フイによって精製し、エチル γ−ニトロ−β−（トリフルオロメチル）−１， ３−ジオキソラン−２−ペンタノエートを生成する。 例３３Ｂ） ＭｅＯＨ中の例３３Ａの生成物を、５５℃および６０ｐｓｉにおい てＲａＮｉ上で６時間水素添加した。この反応生成物をカラムクロマトグラフイ によって精製し、５−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−４−（ トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンをジアステレオマーの混合物として 生成する。 例３３Ｃ） 例３３Ｂの生成物を、ＴＨＦ中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートお よびＤＭＡＰと反応させ、２時間還流させる。溶媒を除去し、生成物をカラムク ロマトグラフイによって精製し、１，１−ジメチルエチル ２−［（１，３−ジ オキソラン−２−イル）メチル］−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピ ロリジン−１−カルボキシレートを生成する。 例３３Ｄ） ＴＨＦ中で−７０℃において、ＨＭＰＡ（１当量）とともに例３３ Ｃの生成物を、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．２当量、ＴＨＦ中１Ｍ） で処理する。この溶液を−４０℃まで温め、次いで−７０℃に冷却させ、次いで ＴＨＦ中のカンファースルホニルオキサジリジンの溶液を添加する。この溶液を −４０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ上に注ぎ入れる。この溶液を次 いで、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を集める。この溶剤を除去し、生成物 をカラムクロマトグラフイによって精製し、１，１−ジメチルエチル ２−［（ １，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３ −（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを生成する。 例３３Ｅ） 例３３Ｄの生成物を、ＴＨＦ中でＮａＨおよびベンジルブロマイド で処理する。この生成物をカラムクロマトグラフイによって精製し、１，１−ジ メチルエチル ２−［（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−５−オキ ソ−４−（フェニルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１− カルボキシレートを生成する。 例３３Ｆ） ＭｅＯＨ中の例３３Ｅの生成物を、ＨＣｌ（１Ｎ）で処理し、５− オキソ−４−（フェニルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン− ２−アセトアルデヒドを生成する。この生成物は次の工程で直接に使用する。 例３３Ｇ） ＣＨ2Ｃｌ2中の例３３Ｆの生成物およびＺ−α−ホスホノグリシン トリメチルエステルの溶液に、ＤＢＵを添加する。この溶液を２時間撹拌する。 溶媒を分離し、生成物をカラムクロマトグラフイによって精製し、メチル ４− ［５−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリ ジン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２− ブタノエートを生成する。 例３３Ｈ） 例３３Ｇの生成物を、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ） ］+ＢＦ-を用いて水素添加する。溶媒を分離し、生成物をカラムクロマトグラフ イによって精製し、メチル ５−オキソ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボ ニル］アミノ］−４−（フェニルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピロ リジン−２−ブタノエートを生成する。 例３３Ｉ） 例３の方法によって、例３３Ｈの生成物をＤＣＭ中でトリメチルオ キソニウムテトラフルオロボレートで処理し、メチル ３，４−ジヒドロ−５− メトキシ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（フェニ ルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピロール−２−ブタノエー トを生成する。 例３３Ｊ） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例３３Ｉの標題の生成物の溶液 を塩化アンモニウムと反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付し 、 メチル ５−イミノ−α−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４ −（フェニルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−ブタノ エート、１塩酸塩を生成する。 例３３） 無水ＭｅＯＨ中の例３３Ｊの生成物を、Ｐｄ／Ｃ上で２４時間水素添 加する。この反応生成物を、逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付すことによっ て精製し、３３を生成する。 例３４ ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−７−（２−プロペニル）−１Ｈ−ア ゼピン−３−オール 例３４Ａ） ヘキサヒドロ−４−メチル−７−（２−プロペニル）−２Ｈ−アゼ ピン−２−オンのＴＨＦ溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびジメチル アミノピリジン（ＤＭＡＰ、１当量）で処理し、Ｂｏｃ保護ラクタム、１，１− ジメチルエチル ヘキサヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−（２−プロペニ ル）−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを生成する。 例３４Ｂ） ＴＨＦに溶解し、低温に冷却した上記例３４Ａの生成物に、ヘキサ メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、１当量）を添加し、次いでリチウムヘキサメ チルジシリルアジド（ＬＨＭＤＳ、１．１当量）を添加する。ここに、１．２当 量の（１Ｓ）−（＋）−（カンファスルホニル）−オキサジリジンまたは（１Ｒ ）−（−）−（カンファスルホニル）−オキサジリジンのどちらかを添加し、ジ アステレオマー異性体−Ａ、１，１−ジメチルエチル ヘキサヒドロ−３Ｒ−ヒ ドロキシ−４−メチル−２−オキソ−７−（２−プロペニル）−１Ｈ−アゼピン −１−カルボキシレートまたは異性体−Ｂ、１，１−ジメチルエチル ヘキサヒ ドロ−３Ｓ−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−７−（２−プロペニル）− １ Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートのクロマトグラフイによって分離すること ができる混合物を生成する。 例３４Ｃ） ＤＭＦに溶解した上記例３４Ｂからの生成物または生成混合物を、 イミダゾール（２当量）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで処理し、 １，１−ジメチルエチル ３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオ キシ］ヘキサヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−（２−プロペニル）−１Ｈ −アゼピン−１−カルボキシレートを生成する。 例３４Ｄ） アセトニトリルに溶解し、５０℃付近にまで温めた上記例３４Ｃか らの生成物または生成混合物に、過塩素酸マグネシウム［Ｍｇ（ＣｌＯ4）2、０ ．２当量］を添加し、３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ ］ヘキサヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−（２−プロペニル）−２Ｈ−ア ゼピン−２−オンを生成する。 例３４Ｅ） 例３の方法によって、上記例３４Ｄからの生成物または生成混合物 を、ＣＨ2Ｃｌ2中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、 ６−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−３，４，５，６− テトラヒドロ−７−メトキシ−５−メチル−２Ｈ−アゼピンを生成する。 例３４Ｆ） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例３４Ｅの標題の生成物または 生成混合物の溶液を塩化アンモニウムと反応させ、３−［（１，１−ジメチルエ チル）ジメチルシリルオキシ］ヘキサヒドロ−４−メチル−７−（２−プロペニ ル）−２Ｈ−アゼピン−２−イミン、１塩酸塩を生成する。この生成物をフッ素 イオン源で処理し、この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ上でクロマトグラフイに付し 、標題の化合物を生成する。 例３５ ６−ブチル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−２−イミン、１塩酸塩 例３５Ａ） ６−ブチル−４−メチルピペリジン−２−オンのＴＨＦ溶液を、ジ −ｔ−ブチルジカーボネートおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１当量 ）で処理し、Ｂｏｃ保護ラクタム、１，１−ジメチルエチル ２−ブチル−４− メチル−６−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを生成する。 例３５Ｂ） ＴＨＦに溶解し、低温にまで冷却した上記例３５Ａの生成物に、ヘ キサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、１当量）を添加し、次いでリチウムヘキ サメチルジシリルアジド（ＬＨＭＤＳ、１．１当量）を添加する。ここに、１． ２当量の（１Ｓ）−（＋）−（カンファスルホニル）−オキサジリジンまたは（ １Ｒ）−（−）−（カンファスルホニル）−オキサジリジンのどちらかを添加し 、ジアステレオマー異性体−Ａ、１，１−ジメチルエチル ６−ブチル−３Ｒ− ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートまたは 異性体−Ｂ、１，１−ジメチルエチル ６−ブチル−３Ｓ−ヒドロキシ−４−メ チル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートのクロマトグラフイによっ て分離可能な混合物を生成する。 例３５Ｃ） ＤＭＦに溶解した上記例３５Ｂからの生成物または生成混合物を、 イミダゾール（２当量）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライドで処理し、 １．１−ジメチルエチル ６−ブチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメ チルシリルオキシ］−４−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレー トを生成する。 例３５Ｄ） アセトニトリルに溶解し、５０℃付近にまで温めた上記例３５Ｃか らの生成物または生成混合物に、過塩素酸マグネシウム［Ｍｇ（ＣｌＯ4）2、０ ．２当量］を添加し、６−ブチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル シリルオキシ」−４−メチルピペリジン−２−オンを生成する。 例３５Ｅ） 例３の方法によって、上記例３５Ｄからの生成物または生成混合物 を、ＣＨ2Ｃｌ2中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、 ２−ブチル−５−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−６− エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチルピリジンを生成する。 例３５Ｆ） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例３５Ｅの標題の生成物または 生成混合物の溶液を、塩化アンモニウムと反応させ、６−ブチル−３−［（１， １−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−４−メチルピペリジン−２−イ ミンを生成する。この生成物をフッ素イオン源で処理し、この粗製生成物を逆相 ＨＰＬＣ上でクロマトグラフイに付し、標題の化合物を生成する。 例３６ ６−イミノ−２，４−ジメチルピペリジン−３−メタンアミン、２塩酸塩 エタノール（３０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中の６−アミノ−２，４− ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（１．５ｇ）および酸化白金（５００ｍ ｇ）を、パール（Ｐａａｒ）水素添加装置で５５ｐｓｉ水素圧下に５５℃におい て４８時間、振り混ぜた。この内容物を濾過し、この濾液を減圧で濃縮し、ワッ クス状固形物を得た。エタノールとすり混ぜ、標題の化合物を白色固形物として 得た（１９１ｍｇ）。 質量スペクトル分析：Ｃ8Ｈ17Ｎ3について：Ｍ+Ｈ＝１５６。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．６３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０ ７（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ， １Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ） 、１．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。 例３７ ４，６，６−トリメチルピペリジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩 例３７Ａ） ３５ｍｌ ＥｔＯＡｃ／２５ｍｌ水中の２，２，４−トリメチルシ クロペンタノン（５．５ｇ、４４ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に４時間、 ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６６ミリモル）および酢酸ナトリウム三 水和物（１０．８ｇ、７９ミリモル）とともに還流させた。溶媒を蒸発により除 去した後に、残留物をＥｔＯＡｃ １００ｍｌに再溶解し、飽和水性塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒の全部を留去し 、白色粉末、２，２，４−トリメチルシクロペンタノンオキシム５．６ｇを得た 。ＦＡＢ／ＭＳ：（ＭＨ+）＝１４２。 例３７Ｂ） 例３７Ａの生成物を、０℃において、アセトン５０ｍｌおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム５０ｍｌに溶解した。ベンゼンスルホニルクロライド（７．８ ｇ、４４ミリモル）を５分間かけて添加した。この反応混合物を温め、１８時間 撹拌して、ＨＰＬＣ保有時間の移動によって測定して反応を完了させた［バイダ ック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ−１８、５％〜７５％アセトニトリル／水中０．０５％Ｔ ＦＡ／０．０５％ＴＦＡの線状勾配で２０分間）。溶剤を蒸発により除去し、残 留物をＥｔＯＡｃ １００ｍｌに再溶解し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒の全部を蒸発により除去した。 この粗製の半固形生成物を、ウオータース デルタパック（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅ ｌｔａｐａｋ）Ｃ−１８において水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％〜１５％アセ トニトリル（０．０５％ＴＦＡ）の線状勾配を用いて２０分間かけて精製した。 この凍結乾燥させた生成物、４，６，６−トリメチルピペリジン−２−オンは褐 色の半固形物であった（０．４７ｇ）。ＦＡＢ／ＭＳ：（ＭＨ+）＝１４２。 例３７Ｃ） ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍｌ中の例３７Ｂの生成物（３．３ミリモル）に 、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．６ｇ、４．０ミリモル ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応混合物を追加のＣＨ2Ｃｌ2１０ ｍｌで稀釈し、飽和水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、次いで溶媒の全部を留去し、２，３，４，５−ヘキサヒドロ−６−メトキ シ−２，２，４−トリメチルピリジンを生成した。 例３５） 例３７Ｃの生成物をメタノール２５ｍｌに溶解し、次いで塩化アンモ ニウムとともに３時間還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留する油状物 をＥｔＯＡｃ ２５ｍｌに溶解し、水で洗浄し、次いで溶媒の全部を減圧で留去 し、粗製生成物を得た。この生成物を、ウオータース デルタパック Ｃ−１８ において水（０．０５％ＴＦＡ）中５％〜７０％アセトニトリル（０．０５％Ｔ ＦＡ）の線状勾配を用いて３０分間かけて精製し、次いで凍結乾燥させ、標題の 化合物の白色粉末０．０７５ｇを得た。ＦＡＢ／ＭＳ：（ＭＨ+）＝１４１。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．４（ｂｒ，１Ｈ）、９．７（ｂｒ，１Ｈ） 、７．５（ｂｓ，１Ｈ）、２．６（ｑ，１Ｈ）、２．０（ｑ，２Ｈ）、１．８（ ｄ，２Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）。 例３８ ４，４，６−トリメチルピペリジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩 例３８Ａ） ３５ｍｌ酢酸エチル／２５ｍｌ水中の２，４，４−トリメチルシク ロペンタノン（５．５ｇ、４４ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に４時間、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６６ミリモル）および酢酸ナトリウム三水 和物（１０．８ｇ、７９ミリモル）とともに還流させた。溶媒を蒸発により除去 し、酢酸エチル１００ｍｌに再溶解し、次いで飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を除去し、２，４．４−トリ メチルシクロペンタノンオキシム６．２ｇを白色粉末として得た。ＦＡＢ／ＭＳ ：（ＭＨ+）＝１４２。 例３８Ｂ） 例３８Ａの生成物を、０℃において、アセトン５０ｍｌおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム５０ｍｌに溶解した。ベンゼンスルホニルクロライド（７．８ ｇ、４４ミリモル）を５分間かけて添加した。この反応混合物を温め、１８時間 撹拌して、ＨＰＬＣ保有時間の移動によって測定して反応を完了させた（バイダ ックＣ−１８、５％〜７５％アセトニトリル／水中０．０５％ＴＦＡ／０．０５ ％ＴＦＡの線状勾配で２０分間）。溶剤を蒸発により除去し、残留物をＥｔＯＡ ｃ １００ｍｌに再溶解し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、次いで溶媒の全部を蒸発によって留去した。この半固形生 成物を、ウオーター デルパック Ｃ−１８において水（０．０５％ＴＦＡ）中 １０％〜１５％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）の線状勾配を用いて２０分 間かけて精製した。この凍結乾燥させた生成物、６，４，４−トリメチルピペリ ジン−２−オンは褐色の半固形物であった（０．７５ｇ）。ＦＡＢ／ＭＳ：（Ｍ Ｈ+）＝１４２。 例３８Ｃ） ＣＨ2Ｃｌ2 １５ｍｌ中の例３８Ｂの生成物（５．３ミリモル）に 、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．９ｇ、６．０ミリモル ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この反応混合物を追加のＣＨ2Ｃｌ2１５ ｍｌで稀釈し、飽和水性炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、次いで溶媒の全部を留去し、２，３，４，５−ヘキサヒドロ−６−メトキ シ−２，４，４−トリメチルピリジン０．６９ｇを油状物として生成した。 例３８） 例３８Ｃの生成物をメタノール２５ｍｌに溶解し、次いで塩化アンモ ニウム（０．２５ｇ、４．６ミリモル）とともに３時間還流させた。溶媒を蒸発 によって除去し、残留する油状物をＥｔＯＡｃ ２５ｍｌに溶解し、水で洗浄し 、次いで溶媒の全部を留去した。この残留物を、ウオーター デルパック Ｃ− １８において水（０．０５％ＴＦＡ）中５％〜７０％アセトニトリル（０．０５ ％ＴＦＡ）の線状勾配を用いて３０分間かけて精製し、次いで凍結乾燥させ、標 題の化合物０．６６ｇを白色粉末として得た。ＦＡＢ／ＭＳ：（ＭＨ+）＝１４ １。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．４（ｂｒ，１Ｈ）、９．５（ｂｒ，１Ｈ） 、８．１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｑ．２Ｈ）、１．７５ （ｄ，２Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ） 。 例３９ ３−（２−ブテニル）ヘキサヒドロ−５−イミン−１，４−オキサアゼピン− ６−オール、トリフルオロ酢酸塩 例３９Ａ） 例１７の３−（２−ブテン−１−イル）−５−オキソ−２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン生成物の試料（６．６ｇ 、３９ミリモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７．５ｇ、８０ミリモル ）および４−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ ）中で一夜にわたり還流させた。この内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃで稀釈し、 次いで５％水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃 縮し、油状物（１２．９ｇ）を得た。この油状物を、シリカゲル上でクロマトグ ラフィに付し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離することによって精製し 、４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ブテン−１−イル）−５−オキソ−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピンを無色油状物として得た（ ３．７ｇ）。 例３９Ｂ） 無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の例３９Ａの４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２ −ブテン−１−イル）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− １，４−オキサアゼピン生成物（３．１ｇ、１２ミリモル）に、−７８℃におい て、−７０℃以下の温度を維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）ア ジド（ＴＨＦ中１Ｍ、１２ｍｌ）を滴下して添加した。この内容物を−４０℃に まで温め、次いで−７０℃に戻して冷却させた。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（１Ｓ ）−（＋）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジン（３．０ｇ、１３ミ リモル）の溶液を滴下して添加した。この内容物を−２５℃まで温め、３時間撹 拌した後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。 こ のＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、４−Ｎ−Ｂｏ ｃ−３−（２−ブテン−１−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，４ ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピンをワックス状固形物とし て得た。 例３９Ｃ） 例３９Ｂの４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ブテン−１−イル）−６− ヒドロキシ−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オ キサアゼピン生成物（６００ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２ ．０ｇ）、イミダゾール（１．６ｇ）および無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を一夜にわ たり撹拌した。この内容物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。このＥｔＯＡｃ層を ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、油状物を生成した。この油状物 をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより 溶離し、４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ブテン−１−イル）−６−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− １，４−オキサアゼピン（４００ｍｇ）を油状物として得た。 例３９Ｄ） 例３９Ｃの４−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ブテン−１−イル）−６− （ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン生成物（４００ｍｇ、１ミリモル）およ び過塩素酸マグネシウム（４５ｍｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（２５ｍｌ）中で５０℃に おいて３時間加熱した。この内容物を冷却させ、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配 した。このＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、３− （２−ブテン−１−イル）−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オ キソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン（３０ ０ｍｇ）を油状物として得た。 例３９） 例３９Ｄの３−（２−ブテン−１−イル）−６−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１， ４−オキサアゼピン生成物（３００ｍｇ、１ミリモル）およびＭｅ3Ｏ+ＢＦ4 -（ １５０ｍｇ、１ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2中で一夜にわたり撹拌した。この内容 物を減圧で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、次いでこの溶液に、無水アン モニアを泡立てて通した。反応混合物に蓋をし、一夜わたり撹拌した。こ の内容物を減圧で濃縮し、黄色油状物（３６６ｍｇ）を得た。この油状物を、Ｃ −１８逆相クロマトグラフイに付し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏにより溶離することによ って精製し、この例３９の標題の生成物（異性体Ａ、１６ｍｇ）および例４０の 生成物（異性体Ｂ、１１ｍｇ）を油状物として得た。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ2：Ｍ+Ｈ＝１８５。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５．６０〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．２ ０（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．５０（ｍ， ５Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ，３Ｈ）。 例４０ ３−（２−ブテニル）ヘキサヒドロ−５−イミン−１，４−オキサアゼピン− ６−オール、トリフルオロ酢酸塩 例３９の粗製油状生成物をＣ−１８逆相クロマトグラフイに付し、ＣＨ3ＣＮ ／Ｈ2Ｏにより溶離することによって精製し、例３９の標題の生成物およびこの 例４０の標題の生成物（異性体Ｂ、１１ｍｇ）を得た。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ2：Ｍ+Ｈ＝１８５。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５．６５〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．２ ０（ｍ，１Ｈ）、４．９０〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．４５（ｍ， ４Ｈ）、３．３５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、 １．６０〜１．４５（ｍ，３Ｈ）。 例４１ ６−（２−ブテニル）ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５−イミン、 トリフルオロ酢酸塩 例１８の方法に従い、例１７で得られた６−（２−ブテニル）テトラヒドロ− １，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−オンを使用して、標題の化合物を製造し た。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ：Ｍ+Ｈ＝１６９。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ５．６５〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．２ ０（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．２５（ｍ，６Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ， １Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，３Ｈ）。 例４２ ３−ブチルヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５−イミン、トリフルオ ロ酢酸塩 例１８の生成物（１．３ｇ、４．６ミリモル）、５％ロジウム／カーボン（４ ００ｍｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および氷酢酸（３０ｍｌ）をパール水素添 加装置において、５５ｐｓｉ水素圧で一夜かけて振り混ぜた。この反応の内容物 を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、油状物（１．１ｇ）を生成した。この油状物を 、Ｃ−１８逆相クロマトグラフイに付し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏにより溶離すること によって精製し、標題の生成物を油状物として得た（７０１ｍｇ、収率：５４％ ）。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ：Ｍ+Ｈ＝１７１。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、 ８．９０（ｓ，１Ｈ）、４．００〜３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．００〜２．７０ （ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．００〜０．８０（ｍ，３ Ｈ）。 例４３ ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３−エタンアミン、ビ ス（トリフルオロ酢酸）塩 例４３Ａ） ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の２−ニトロエタノール（Ａｌｄｒｉｃ ｈ、５０ｍｌ、０．７モル）に、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のアセチルクロライ ド（５３．３ｍｌ、０．７５モル）を滴下して添加した。この内容物を一夜にわ たり撹拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、１− アセチル−２−ニトロエタノールを明るい黄色油状物（８６ｇ）として得た。 例４３Ｂ） テトラヒドロ−４−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｇ、０．３モル） およびモルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．５ｍｌ、０．３５モル）を、水を採 取するためにディーン−スタークトラップを用いて、ベンゼン（５００ｍｌ）中 で３時間還流させた。この内容物を冷却させ、次いで減圧で濃縮した。この残留 物をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解し、次いで−２０℃において、アセト ニトリル（２５０ｍｌ）中の例４８Ａの１−アセチル−２−ニトロエタノール生 成物（４６．６ｇ、０．３５モル）の溶液に滴下して添加した。この反応の内容 物を一夜かけて撹拌して室温にし、次いで減圧で濃縮した。この残留物をＥｔ2 Ｏと水とに分配した。このエーテル層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で 濃縮し、油状物を生成した。この油状物をクーゲルガー（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ） 装置で１００℃（０．１ｍｍ）において蒸留し、２−ニトロエチルテトラヒドロ ピラン−４−オンを油状物として得た。この生成物は部分的に固化した（２０． ９ｇ）。 例４３Ｃ） 例４３Ｂの２−ニトロエチルテトラヒドロピラン−４−オン生成物 、ヒドロキシルアミノ−Ｏ−スルホン酸、およびギ酸（９８％）を、０．５時間 還流させる。この内容物を冷却させ、次いで減圧で濃縮する。この残留物をＣＨ2 Ｃｌ2と水とに分配する。このＣＨ2Ｃｌ2層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで 減圧で濃縮する。この残留物を、Ｃ−１８逆相クロマトグラフイによって精製し 、３−（２−ニトロエチル）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒ ドロ−１，４−オキサアゼピンを生成する。 例４３Ｄ） ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の例４３Ｃの３−（２−ニトロエチル） −５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピ ン生成物に、Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -を添加し、この内容物を一夜にわたり撹拌する。減 圧で濃縮した後に、この残留物をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、次いでこ の溶液に無水アンモニアを泡立てて通す。この内容物に蓋をし、次いで７２時間 撹拌する。この内容物を減圧で濃縮し、残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフイ に付し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配（０．０５％ＴＦＡ）により溶離することによっ て精製し、３−（２−ニトロエチル）−５−イミノ−２，３，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピンを生成する。 例４３） エタノール中の例４３Ｃの３−（２−ニトロエチル）−５−イミノ− ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン生成物の試料 およびパラジウムブラックをパール水素添加装置において、５５ｐｓｉ水素圧で 一夜にわたり振り混ぜる。この内容物を濾過し、この濾液を減圧で濃縮する。こ の残留物を、Ｃ−１８逆相クロマトグラフイによって精製し、標題の化合物を生 成する。 例４４ （±）３α−メトキシ−４α−メチル−５α−ペンチルピロリジン−２−イミ ン、１塩酸塩 例４５Ｅ、ヨウドメタンおよび水素化ナトリウムから例４４を製造した。例４ ４の合成は例４５に記載の方法で完了させる。 例４５ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−ペンチル−３α−ピロリジノール、 １塩酸塩 例４５Ａ） ＣＨ3ＣＮ ２０ｍｌ中のメチルクロトネート（３．２８ｇ、３２ ．８ミリモル）およびニトロメタン（１．０８ｇ、１６．０ミリモル）の撹拌さ れている溶液に、ＤＢＵ（２．３９ｍｌ、１６．０ｍｌ）を添加した。７２時間 後に、この反応混合物を減圧で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ中に取り入れ た。このＥｔＯＡｃ溶液を０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4上に乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮した。この粗製生成物をカラム クロマトグラフイによって精製し、３．０５ｇを得た。 例４５Ｂ、Ｃ） 例４５Ａ（３４ｇ、０．１５モル）を、ＭｅＯＨ中でラネイＮ ｉを使用する接触水素添加条件下に還元した。この反応混合物を５５℃で１６時 間加熱した後に、溶媒を減圧で除去した。この粗製ラクタムをカラムクロマトグ ラフイによりシスラクタム（４５Ｂ）とトランスラクタム（４５Ｃ）とに分離し た。 例４５Ｄ） ＴＨＦ ５００ｍｌ中の例４５Ｂ（２０ｇ、０．１２モル）、（Ｂ ｏｃＯ）2Ｏ（３８．７ｇ、０．１８モル）、ＤＭＡＰ（１４．４ｇ、０．１２ モル）の撹拌されている溶液を、３時間加熱還流させた。この反応混合物を減圧 で濃縮した後に、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り入れ、次いでＫＨＳＯ4およびブ ラインで洗浄した。この有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥させ、濾過し、次いで 蒸留した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフイによって精製し、３１ｇを 得た。 例４５Ｅ） −７０℃に冷却したＴＨＦ １５ｍｌ中の例４５Ｄ（２．７ｇ、９ ．９ミリモル）およびＨＭＰＡ（１．８ｇ、１０．０ミリモル）の撹拌されてい る溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．７ｇ、１０．０ミリモル）を 添加した。２０分後に、この反応混合物を−４０℃まで温め、次いで−７０℃に 再び冷却させた。この撹拌されている反応混合物に、ＴＨＦ ７ｍｌ中の（Ｒ） −（−）−（カンファスルホニル）オキサジリジン（２．４ｇ、１０．４ミリモ ル）を添加した。−７０℃で３０分間撹拌した後に、この反応混合物を−３０℃ まで温め、次いでさらに２．５時間撹拌した。この反応混合物に、飽和ＮＨ4Ｃ ｌ溶液を添加し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。この有機層をブラインで洗浄し 、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留した。この粗製生成物をカ ラムクロマトグラフイによって精製し、３−ヒドロキシラクタム１．３ｇを生成 した。 例４５Ｆ） ＣＨ2Ｃｌ2中の例４５Ｅ（１．３ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍｌ） を添加した。２時間後に、この反応混合物を減圧で濃縮し、生成物０．８５ｇを 得た。 例４５Ｇ） １５ｍｌ中の例４５Ｆ（０．８５ｇ、４．６ミリモル）およびイミ ダゾール（０．３５ｇ、４．６ミリモル）の撹拌されている溶液に、ｔ−ブチル ジメチルシリルクロライド（０．７０ｇ、４．６ミリモル）を添加した。１８時 間後に、この反応混合物を高減圧で濃縮した。この残留物にＥｔＯＡｃを添加し た。この有機層を、ＫＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留し、生成物１．１ｇを生成した。 例４５Ｈ） ３０ｍｌ中の例４５Ｇ（１．１ｇ、３．７ミリモル）およびトリメ チルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．６ｇ、４．７ミリモル）の溶液 を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した後に、残留物をＥｔＯＡｃに 溶解した。この有機層を、ＫＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留し、生成物１ｇを生成した。 例４５Ｉ） ＭｅＯＨ中の例４５Ｈ（１ｇ）を、１２Ｋｂａｒの加圧下にＮＨ4 Ｃｌ（０．３ｇ）で処理した。この反応混合物を減圧で濃縮した。この残留物を ＣＨ2Ｃｌ2中に取り、濾過し、次いで蒸留し、生成物０．８ｇを生成した。 例４５） ＭｅＯＨ４０ｍｌ中の例４５Ｉ（０．８ｇ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌを添加した。１．５時間後に、この反応混合物を減圧で濃縮した。この 残留物を０．０５Ｎ ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。この水性層を蒸留した 。残留物を逆相Ｃ−１８カラムでクロマトグラフイによって精製し、２種のアル コール化合物を得た。初めに例４６が溶離され、二番目に例４５が溶離された。 元素分析：Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ・１ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ（ＭＷ＝２２４．３５） 例４６ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−ペンチル−３β−ピロリジノール、 １塩酸塩 例４６の合成および単離は例４５に記載した。 元素分析：Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ・１ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ（ＭＷ＝２２４．３５） 例４７ （±）２−イミノ−５α−ペンチル−４β−（トリフルオロメチル）−３α− ピロリジノール、１塩酸塩 例４７Ａ） エチル ４，４，４−トリフルオロクロトネート（１０．０ｇ、５ ９ミリモル）、１−ニトロヘキサン（７．８６ｇ、６０ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（ ４．１ｇ）およびアリクエート（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６（６滴）の懸濁液を、 ５時間超音波処理した。この反応混合物にＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）を添加した。 この反応混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（無水）で乾燥させ、 濾過し、次いで減圧で濃縮し、黄色液体を得た。この生成物をカラムクロマトグ ラフイによって精製し、１３．８ｇ（７７％）を生成した。 例４７Ｂ、Ｃ） ＭｅＯＨ中の例４７Ａ（１３．０ｇ）の溶液を、接触水素添加 条件下に（６０ｐｓｉ、５５℃）、ラネイニッケルを使用して還元した。この反 応混合物を８時間加熱し、ニトロ基を還元した後に、環化させた。この反応混合 物を減圧で濃縮した後に、残留物をカラムクロマトグラフイによって精製し、明 るい黄色の液体９．０ｇを得た。第二のカラムを操作し、シスラクタム（４７Ｂ ）およびトランスラクタム（４７Ｃ）を分離した。 例４７Ｄ） 例４７Ｃを、例４５Ｄに記載の方法で処理し、例４７を製造した。 元素分析：Ｃ10Ｈ17Ｎ2Ｆ3Ｏ・１ＨＣｌ（ＭＷ＝２７４．７１） 例４８ ヘキサヒドロ−５−イミノ−β−フェニル−１，４−オキサアゼピン−３−エ タンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 標題の生成物を例４３の方法に従い製造する。１−アセチル−２−ニトロエタ ノールの代わりにβ−ニトロスチレンを使用して、標題の生成物を得る。 例４９ Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）ヘキサヒドロ−５−イ ミノ−１，４−オキサアゼピン−３−エタンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸） 塩 例４３を２−メトキシピロリンと反応させ、標題の生成物を得る。 例５０ ３−［［２−（ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３−イ ル）エチル］アミノ］アラニン、トリス（トリフルオロ酢酸）塩 例５０Ａ） 例４３をＮ−ＣＢＺ−デヒドロアラニンメチルエステルと反応させ 、保護した標題の生成物を得る。 例５０） 水素添加し、次いで酸加水分解することによって、例５０ＡからＣＢ Ｚ保護基を分離し、標題の生成物を得る。 例５１ ３−［［２−（ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３−イ ル）−２−フェニルエチル］アミノ］アラニン、トリス（トリフルオロ酢酸）塩 例５１Ａ） 例４８をＮ−ＣＢＺ−デヒドロアラニンメチルエステルと反応させ 、保護した標題の生成物を得る。 例５１） 水素添加し、次いで酸加水分解することによって、例５１ＡからＣＢ Ｚ保護基を分離し、標題の生成物を得る。 例５２ ２−（ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３−イル）シク ロヘキサンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例４３の方法によって、２−ニトロエタノールの代わりに２−ニトロシクロヘ キサノールを使用して、標題の生成物を製造する。 例５３ β−シクロプロピルヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３ −エタンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例５３Ａ） ヘンリイ（Ｈｅｎｒｙ）の反応により、シクロプロピルカルボキシ アルデヒドから、２−ニトロ−２−シクロプロピルエタノールを製造する。 例５３） 例４３の方法によって、２−ニトロエタノールの代わりに、例５３Ａ の２−ニトロ−２−シクロプロピルエタノール生成物を使用して、標題の生成物 を製造する。 例５４ α−エチルヘキサヒドロ−５−イミノ−β−メチル−１，４−オキサアゼピン −３−エタンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例４３の方法によって、２−ニトロエタノールの代わりに３−ニトロ−４−ヒ ドロキシペンタンを使用して、標題の生成物を製造する。 例５５ ２−（ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−３−イル）シク ロヘキサンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例５５Ａ） テトラヒドロピラン−４−オンを、塩基性条件下に、ｏ−ニトロベ ンジルブロマイドと反応させ、２−（ｏ−ニトロベンジル）テトラヒドロピラン −４−オンを得る。 例５５Ｂ） 例５５Ａの２−（ｏ−ニトロベンジル）テトラヒドロピラン−４− オン生成物を、例４３Ｃ〜Ｄと同様に反応を行い、３−（ｏ−ニトロベンジル） −５−イミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピ ンを生成する。 例５５） 例５５Ａの３−（ｏ−ニトロベンジル）−５−イミノ−２，３，４， ５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン生成物を、水素雰囲気下に 酸化白金触媒を使用して還元し、標題の生成物を得る。 例５６ ヘキサヒドロ−５−イミノ−β−（２−チエニル）−１，４−オキサアゼピン −３−エタンアミン、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例４８の方法に従い、１−ニトロ−２−（２−チオフェニル）エテンを使用し て、標題の化合物を製造する。 例５７ α−アミノヘキサヒドロ−５−イミノ−β−（２−チエニル）−１，４−オキ サアゼピン−３−プロパン酸、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例５８ α−（アミノメチル）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン− ３−メタノール、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例５９ ８−イミノ−３，７−ジアザスピロ［５，６］ドデカン−９−オール、２塩酸 塩 ７−（スピロ−４−ピペリジニル−Ｎ−Ｚ）カプロラクタムを例３４に記載の とおりに処理し、標題の化合物を生成する。 例６０ ３−（２−アミノエチル）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピ ン−６−オール、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例６０Ａ） 例４３Ｃの生成物を例３９と同様に反応させ、３−（２−ニトロエ チル）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキサアゼピン−６−オールを生成 する。 例６０） ３−（２−ニトロエチル）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキ サアゼピン−６−オールを例４３と同様に還元し、標題の化合物を得る。 例６１ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−［２−［（２−ピロリジニリデン）アミノ］ エチル］−１，４−オキサアゼピン−６−オール、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例６０の生成物を例４９と同様に反応させ、標題の化合物を得る。 例６２ ３−（２−アミノ−１−フェニルエチル）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４ −オキサアゼピン−６−オール、ビス（トリフルオロ酢酸）塩 例６２Ａ） １−アセチル−２−ニトロエタノールの代わりに、β−ニトロスチ レンを使用して、例４３と同様にして、３−（２−ニトロ−１−フェニルエチル ）−５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼ ピンを製造する。 例６２Ｂ） 例３９と同様にして、３−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）− ５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン を反応させ、３−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−６−ヒドロキシ−５− イミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピンを生 成する。 例６２） 例４３と同様にして、３−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−６ −ヒドロキシ−５−イミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４− オキサアゼピンを還元し、標題の化合物を生成する。 例６３ （±）２−イミノ−４α−（トリフルオロメチル）−５β−ペンチルピロリジ ン−３α−オール 例４７から、例６３を合成し、単離する。 例６４ （±）２−イミノ−４β−（トリフルオロメチル）−５β−ペンチルピロリジ ン−３α−オール 例４７に記載の方法で、例４７Ｂから例６４を製造する。 例６５ （±）２−イミノ−４α−（トリフルオロメチル）−５α−ペンチルピロリジ ン−３α−オール 例４７に記載の方法で、例４７Ｂから例６５を製造する。 例６６ （±）２−イミノ−４β−メチル−５α−ペンチルピロリジン−３α−オール 例４５に記載の方法で、例４５Ｃから例６６を製造する。 例６７ （±）２−イミノ−４α−メチル−５β−ペンチルピロリジン−３α−オール 例４５に記載の方法で、例４５Ｃから例６７を製造する。 例６８ （±）５α−（３−アミノプロピル）−２−イミノ−４α−メチルピロリジン −３α−オール、２塩酸塩 例６９ （±）５α−（３−アミノブチル）−２−イミノ−４α−メチルピロリジン− ３α−オール、２塩酸塩 例７０ （±）α−アミノ−４α−ヒドロキシ−５−イミノ−３α−メチルピロリジン −２α−ブタノール、２塩酸塩 例７１ （±）メチル α−アミノ−４α−ヒドロキシ−５−イミノ−３α−メチルピ ロリジン−２α−ブタノエート、２塩酸塩 例７２ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−ペンチルピロリジン−３α−アミン 、２塩酸塩 ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）の反応条件によって、例４５ＥおよびＢｏｃ2 ＮＨから例７２を製造する。例７２の合成は例４５に記載の方法によって完了 させる。 例７３ （±）５−イミノ−４α−メチル−２α−ペンチルピロリジン−３α−オール 、１塩酸塩 例７４ （±）５−イミノ−３α，４α−ジメチルピロリジン−２α−プロパンアミン 、２塩酸塩 例７５ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−ペンチルピロリジン−３α−カルボ ン酸、１塩酸塩 例７６ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−ペンチルピロリジン−３α−メタノ ール、１塩酸塩 例７７ （±）５α−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プ ロピル］−２−イミノ−４α−メチルピロリジン−３α−オール、２塩酸塩 例７８ （±）５α−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］−２−イミ ノ−４α−メチルピロリジン−３α−オール、２塩酸塩 例７９ （±）５α−［３−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル ］−２−イミノ−４α−メチルピロリジン−３α−オール、３塩酸塩 例８０ （±）２−イミノ−４α−メチル−５α−［３−［（フェニルメチル）アミノ］ プロピル］ピロリジン−３α−オール、２塩酸塩 例８０Ａ） １，１−ジメトキシ−３−ニトロプロパンおよびメチルクロトネー トから出発して、Ｒ．Ｏｈｒｌｅｉｎ、Ｗ．Ｓｃｈｗａｂ、Ｒ．Ｅｈｒｌｅｒ、 Ｖ．ＪａｇｅｒによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，５３５〜５３８に記載さ れた方法で、シスおよびトランス−５−［（１，３−ジオキソラン−２−イル） メチル］−４−（メチル）ピロリジン−２−オンを製造した。 例８０Ｂ、Ｃ） ＭｅＯＨ中でラネイＮｉを使用する接触水素添加条件下に、例 ８０Ａを還元した。この反応混合物を５５℃で１６時間加熱した後に、溶媒を減 圧で除去した。この粗製ラクタムをカラムクロマトグラフイによってシスラクタ ム（８０Ｂ）とトランスラクタム（８０Ｃ）とに分離した。 例８０Ｄ） ＴＨＦ中の例８０Ｂ、（ＢｏｃＯ）2Ｏ、ＤＭＡＰの撹拌されてい る溶液を３時間加熱還流させる。この反応混合物を減圧で濃縮した後に、残留物 をＥｔＯＡｃ中に取り、次いでＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄する。この有機 層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留する。この粗製生成物を カラムクロマトグラフイによって精製する。 例８０Ｅ） −７０℃に冷却したＴＨＦ中の例８０ＤおよびＨＭＰＡの撹拌され ている溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジドを添加する。２０分後に、この 反応混合物を−４０℃まで温め、次いで−７０℃に再び冷却させる。この撹拌さ れている反応混合物に、ＴＨＦ中の（Ｒ）−（−）−（カンファスルホニル）オ キサジリジンを添加する。−７０℃で３０分間冷却させた後に、この反応混合物 を−３０℃まで温め、さらに２．５時間撹拌する。この反応混合物に飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を、次いでＥｔＯＡｃを添加する。この有機層をブラインで洗浄し、無 水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸留する。この粗製生成物をカラ ムクロマトグラフイによって精製し、３−ヒドロキシラクタム１．３ｇを生成す る。 例８０Ｆ） ＣＨＣｌ3中の例８０Ｅの撹拌されている溶液に、Ｈ2ＯおよびＴＦ Ａを添加する。２時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧で濃縮する。この残 留物をＥｔＯＡｃに溶解する。この有機層を最少量の飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し 、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、粗製アルデヒドを生 成する。 例８０Ｇ） ＭｅＯＨ中の例８０Ｆの撹拌されている溶液に、ＮａＢＨ3ＣＮを 添加する。この反応混合物をＨＯＡｃの添加によりｐＨ４に維持する。３日間撹 拌した後に、この反応混合物を減圧で濃縮する。この残留物に１Ｎ ＨＣｌおよ びＥｔＯＡｃを添加する。層を分離した後に、この水性相をＮａＨＣＯ3で中和 し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。この有機相を濃縮した後に、残留物を１Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで凍結乾燥させる。生成する固形物をＣ−１８カラムにお ける逆相カラムクロマトグラフイによって精製する。 例８０Ｈ） 例４５に記載のとおりにして、例８０Ｇの生成物をＣＨ2Ｃｌ2中の トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで処理する。 例８０） 例５の方法によって、ＭｅＯＨ中の例８０Ｈの生成物の溶液を塩化ア ンモニウムと反応させ、次いで逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフイに付し、標題の 化合物を生成する。 例８１ ４α−メチル−５α−ペンチル−３α−（メチルチオ）ピロリジン−２−イミ ン、１塩酸塩 生物学的データ 上記化合物のＮＯシンターゼインヒビターとしての活性は下記の試験により評 価されている：酸化窒素シンターゼに関するシトルリン試験 酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性は、［３Ｈ］−アルギニンの［３Ｈ］−シ トルリンへの変換を追跡することによって測定した（ＢｒｅｄｔおよびＳｎｙｄ ｅｒによるＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７．６ ８２〜６８５，１９９０およびＭｉｓｋｏ等によるＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．， ２３３ ，１１９〜１２５，１９９３）。ヒト誘導ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内 皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ ）をそれぞれ、ヒト組織から抽出したＲＮＡからクローン形成した。ヒト誘導Ｎ ＯＳ（ｈｉＮＯＳ）に対応するｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎を患っている患者から の結腸試料から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブラリイから単離 した。ヒト内皮構成ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）に対応するｃＤＮＡは、ヒト臍帯静 脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤＮＡライブ ラリイから単離し、そしてヒトニューロン構成ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）に対応す るｃＤＮＡは、死体から得たヒト大脳から抽出したＲＮＡから作成されたλｃＤ ＮＡライブラリイから単離した。組換え酵素は、バクロウイルスベクターを使用 してＳｆ９昆虫細胞で発現させた（Ｒｏｄｉ等によるＴｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｐｔ．４：Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．，Ｆ ｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．，Ｂｕｓｓｅ，Ｒ．，Ｈｉｇｇｓ，Ｅ．編集；Ｐｏｒｔｌ ａｎｄ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．：ロンドン、１９９５；４４７〜４５０頁）。酵 素活性は、可溶性細胞抽出物から単離し、ＤＥＡＥ−セファロース クロマトグ ラフイにより部分的に精製した。ＮＯＳ活性を測定するために、酵素１０μｌを 被験化合物の存在または不存在の下に、５０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７． ６）４０μｌに加え、かつまた反応は５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６）、ウシ血清 アルブミン２．０ｍｇ／ｍｌ、２．０ｍＭ ＤＴＴ、４．０ｍＭ ＣａＣｌ2、 ２０μＭ ＦＡＤ、１００μＭ テトラヒドロビオプテリン、０．４〜２．０ｍ Ｍ ＮＡＤＰＨおよびＬ−［２，３−3Ｈ］−アルギニン０．９μＣｉ含有６０ μＭ Ｌ−アルギニンを含有する反応混合物５０μｌの添加によって開始させた 。こ の試験におけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭであった。ｈｅｃＮＯＳお よびｈｎｃＮＯＳの場合に、カルモジュリンを４０〜１００ｎＭの最終濃度で含 有させた。３７℃で１５分間インキュベートした後に、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１ ００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ５．５）および１ｍＭシトルリンを含有する冷たい 停止緩衝液３００μｌの添加によって、反応を停止させた。［３Ｈ］−シトルリ ンは、ドーベックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｗ Ｘ−８カチオン交換樹脂上でのクロ マトグラフイによって分離し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能 を測定した。この結果を被験化合物のＩＣ50値として、ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯ ＳおよびｈｎｃＮＯＳについて表Ｉに示す。１００μＭで５０％よりも少ない抑 制を示す化合物は＞１００μＭのＩＣ50値を有するものとして記録し、１００μ Ｍで５０％よりも大きい抑制を示す化合物は＜１００μＭのＩＣ50値を有するも のとして記録した。 下記例の化合物試験し、下記の結果を得た。 ｈｉＮＯＳはヒト誘導ＮＯＳを表わす。 ｈｅｃＮＯＳはヒト内皮構成ＮＯＳを表わす。 ｈｎｃＮＯＳはヒトニューロン構成ＮＯＳを表わす。 前記説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に認識することができ、か つまた本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に 適応させるために、当業者は本発明の各種変更および修正をなすことができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION      Nitric oxide synthase inhibitors derived from cyclic amidine compounds   This application is related to U.S. Serial No. 08 / 438,321, which is hereby incorporated by reference. Incorporate.Field of the invention   The present invention relates to amidino derivative compounds, pharmaceutical preparations containing these novel compounds, and And their use in therapy, especially as nitric oxide synthase inhibitors Regarding their use.Background of the Invention   Since early 1980, the vascular relaxation provided by acetylcholine Depending on the presence, this activity is not stable, called endothelium-derived relaxing factor (EDRF). It was known to be attributable to humoral factors. Nitric oxide (ni) as a vasodilator The activity of trioxide (NO) has been known for more than 100 years and N O is the activity of amyl nitrite, glyceryl trinitrite and other nitrovasodilators Component. The recent identification of EDRF as NO indicates that NO is the enzyme NO synthase. With the discovery of a biochemical pathway that is synthesized from the amino acid L-arginine doing.   NO is an endogenous stimulator of soluble guanylate cyclase and participates in endothelium-dependent relaxation. Including phagocyte cytotoxicity and cell-cell communication in the central nervous system Included in many biological effects (Biochemica by Moncada et al. 1 Pharmacology, 38 , 1709-1715 (1989) andPharmacological Reviews, 4 by Moncada et al. 3 , 109-142 (1991)).   At this time, excessive NO production is often the case, especially for toxic shock and some May be included if it involves a reduction in systemic blood pressure, such as treatment with tocaines. It is believed to be.   The synthesis of NO from L-arginine is based on L-arginine analog LN-mono. Methyl-arginine (L-NMMA), Is used therapeutically to treat venous shock and other types of systemic hypotension (WO 91/04024 and GB-A-2240041). ). A certain other NO synthase inhibitor other than L-NMMA may be Therapeutic use is also described in WO 91/04024 and EP-A-0446. 699.   Recently, it has been revealed that there are at least three types of NO synthase: Was:   (I) located on the endothelium and releasing NO in response to receptors or physical stimuli Out configuration, Ca++/ Calmodulin-dependent enzyme.   (Ii) Located in the brain and release NO in response to receptors or physical stimuli Out configuration, Ca++/ Calmodulin-dependent enzyme.   (Iii) vascular smooth muscle, macrophages, endothelial cells, and many other cells. Induced after endothelial cells are activated by endotoxins and cytokines a++Independent enzyme. This inducible NO synthase, once expressed, NO is synthesized.   NO released by its constituent enzymes is responsible for the trans- As a transduction mechanism Works. NO produced by the inducing enzyme is a cytotoxic molecule in tumor cells, Attacks microorganisms. Adverse effects of excess NO production, especially pathological vasodilation and tissue Damage is mostly due to the action of NO synthesized by evoked NO synthase. It is considered possible.   NO may be associated with joint deformity caused by certain diseases such as arthritis Evidence is increasing, and rheumatoid arthritis may increase NO synthesis Are known. Therefore, suppression of NO production from L-arginine is advantageous. In other cases, autoimmune diseases and / or inflammatory diseases affecting joints, such as Osteoarthritis, inflammatory bowel disease, cardiovascular ischemia, diabetes, hyperalgesia [Allodynia (Allodynia)], cerebral ischemia (both focal ischemia, thrombotic stroke and global Transient ischemia, late ischemia in cardiac arrest), and other NO-mediated CNS disorders, such as Opiate resistance in patients requiring long-term opiates Benzodiazepine resistance and other habits such as nicotine in patients taking Inertia and eating disorders are included.   In yet another case where suppression of NO production from L-arginine is advantageous, broadly Toxic shock induced by various drugs and / or systemic associated with sepsis Hypotension; treatment with cytokines such as TNF, IL-1 and IL-2; And adjuvants to short-term immunosuppression in transplantation therapy. L- In yet another case where suppression of NO production from arginine is advantageous, autoimmune diseases Inflammatory diseases, such as those affected and / or affected joints, eg, arthritis or ARDS or inflammatory bowel disease, or asthma, cardiovascular ischemia, congestive heart failure, Myocarditis, atherosclerosis, migraine, reflux esophagitis, diarrhea, irritable bowel syndrome, sac Includes cystic fibrosis, emphysema, and diabetes.   Several NO synthase inhibitors proposed for such therapeutic use, particularly In addition, L-NMMA shows that these are both constituent NO synthases and inducible NO synthases. Is non-selective from the viewpoint of suppressing Such non-selective NO synthase Inhibitors require lower blood pressure and possible thrombus formation and Crucial consequences of excessive suppression of constituent NO synthase, including Extra care is needed to avoid the consequences. L-NM especially for the treatment of poison shock When using MA therapeutically, the patient continuously tracks blood pressure throughout the procedure. Must be treated. Thus, non-selective NO synthase inhibitors Is useful for treatment as long as proper precautions are taken. Inhibition of inducible NO synthase by an extraordinarily large degree compared to the enzyme Synthase inhibitors are more selective and offer greater therapeutic benefits And is also easy to use.   WO94 / 12165, WO94 / 14780, WO93 / 13055, EP 0446699A1 and US Pat. No. 5,132,453 include nitric oxide synthesis. And a compound that preferentially inhibits inducible isoform nitric oxide synthase is disclosed. ing. These disclosures are cited and are not fully described herein. Incorporated here.Summary of the Invention   According to the present invention, novel amidino derivatives are provided. These new inhibitors The compound is a compound represented by the following chemical formula (I) and a salt thereof, and And pharmaceutically acceptable esters and prodrugs thereof:   Where:   R1Is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy Thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl These groups are selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkenyl and lower alkyl as substituents. Nil, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy, lower alcohol Xy, aryloxy, thiol, lower thioalkoxy, halogen, cyano, Toro, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialky Ruaminoalkyl, arylamino, aminoaryl, alkylaminoaryl , Acylamino, carboxy, carboxyalkyl, CONRTenR11, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, SOTwoNRTenR11, PO (ORTen) (OR11), Amidino , Guanidino; these substituents may also be entirely of one of the following groups: Or two or more groups: halogen, lower alkyl, amino No, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, cal Boxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryl Oxy, hydroxy, lower alkoxy, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, Amiji No, guanidino;   X = NRTwo, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-6;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-6;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-6;   RTwo = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFour = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thio Alkoxy, S (O) R9, S (O)TwoR9, Halogen, nitro, amino, alk Ruamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Reelamino, aminoaryl, alkylaminoaryl, acylamino, cal Boxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboarylalkyl Oxy, cyano, aminocarbonylalkoxy, aminocarbonylamino, amino Nocarbonylaminoalkyl, haloalkyl, SOTwoNRTenR11Selected from; All of these substituents are substituted by one or more of the following groups: Also good: lower alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, amino Alkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy Si, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy;   RFive, R6Optionally together with a cycloaliphatic hydrocarbon, heterocyclyl or aromatic. Aromatic hydrocarbons may be formed, and these optionally formed rings may also be substituted The group may have one or more of the following groups: lower alkyl, low Lower alkenyl, lower alkynyl; these substituents are carboxyl, Xy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower Optionally substituted by lucoxy;   R8 = Hydrogen, hydroxy, O-alkyl;   R9 = Hydrogen, hydroxy, O-alkyl;   RTen= Hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;   R11= Hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;   RTenAnd R11Together can be alkylene, and consequently To form an N-containing heterocycle;   Where R1Is lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl In this case, one of A or B is NRTwo, O, S, SO, SOTwoUnless it is , R1Is optionally substituted by cycloalkyl, heterocyclyl, and aryl Cannot be done;   However, A and B are (CHTwo)POr CH = CH and R1But low When it is alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl,1Is Shiku Unsubstituted by cycloalkyl, heterocyclyl, or aryl; RFiveAnd R6Is not H;   However, only one of X, A and B is NRTwo, NRThree, NRFour,is there Or O, S, SO or SOTwoCan be selected from;   In addition, however, X = (CHTwo)PA = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V and p + q + v = 3, then R1, RFive, R6And R7One of Less groups are present in the 5-position alkyl, alkoxy, cycloalkyl or Is cycloalkoxy;   In addition, however, X = (CHTwo)PA = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, p + q + v = 3, and R1, RFive, R6And R7One of the 5 An alkyl, cycloalkyl or aryl group present in the -position, Remaining R1, RFive, R6And R7Is cyano, substituted amino, alk Cannot be oxy or thioalkoxy;   And X = CH = CH; A = (CHTwo) Q; B = (CHTwo ) V, and q + v = 2, then R1, RFive, R6And R7Is 6- Cannot be a carboxy present at the position; and   With the proviso that X = NH; A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo) V And if q + v = 4, then R1, RFive, R6And R7Is in the 7-position It cannot be an existing carboxy.   In another embodiment, the present invention provides a method for inhibiting nitric oxide synthesis. For such suppression in elephants or in comparison to the constitutive isoform NO synthase A compound of formula (I) that preferentially inhibits inducible isoform NO synthase The treatment method by administering to such a subject an amount of inhibiting nitric oxide synthesis Related.   The present invention also relates to pharmaceutical formulations containing a compound from formula (I).   Compounds and preparations as defined above are inhibitors of NO synthase. Has usefulness. These compounds also preferentially suppress the inducible form.   Advantages in suppressing NO production from L-arginine in disorders mediated by nitric oxide Are toxic shocks and (Or) decreased systemic blood pressure associated with sepsis; TNF, IL-1 and IL-2 For short-term immunosuppression in transplantation therapy Auxiliaries. Advantageous suppression of NO production from L-arginine In still other cases, such as autoimmune diseases and / or diseases affecting joints, Inflammatory diseases such as arthritis or inflammatory bowel disease, cardiovascular ischemia, diabetes, hyperemia Congestive heart failure, myocarditis, atherosclerosis, migraine, reflux esophagitis, diarrhea, irritable bowel Syndrome, cystic fibrosis, emphysema, hyperalgesia [allodyni a)], cerebral ischemia (both focal ischemia, thrombotic stroke and global ischemia, after cardiac arrest Cerebral ischemia), and other NO-mediated CNS disorders such as long-term opiates Opiate resistance in patients in need of placebo, patients taking benzodiazepines Benzodiazepine resistance and other habits such as nicotine and diet in the elderly Obstacles are included.   The invention includes the compounds of formula (I) in the form of a salt, especially in the form of an acid addition salt. I do. Suitable salts include those formed with both organic and inorganic acids. . Such acid addition salts are usually pharmaceutically acceptable salts, but are pharmaceutically acceptable. Unacceptable salts may also be useful in the preparation and purification of the subject compound. Therefore, Suitable salts include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, citric, tartaric, phosphoric, lactic, acetic acids , Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and salts formed from p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. (For example, Pharmaceutical Sa by SM Berge et al.) l ts, J. et al. Pharm. Sci. , 1977, 66, 1-19). Formula (I) The salt of a compound represented by the formula is obtained by reacting the corresponding compound in the form of a free base with an appropriate acid. It can be manufactured by doing.   Compounds of formula (I) can be administered as is as chemicals Preferably, these are provided as pharmaceutical preparations. According to another aspect, The compound is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof. The hydrate is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, if desired, another Pharmaceutical formulations are provided that contain one or more therapeutic ingredients. Carrier (1 Species or species) are compatible with the other ingredients in the formulation and also Must be "acceptable" in that they do not act harmfully.   These formulations include oral, inhaled, parenteral (subcutaneous, intradermal, intramuscular, Rectal and topical (including intravenous and intraarterial), (skin, buccal, tongue) (Including under and intraocular), but the most suitable route of administration is For example, depending on the condition and disorder of the recipient. These preparations Is preferably provided in a unit dosage form, and can be manufactured by a method well known in the art of pharmacy. Can be. These methods are all directed to a compound represented by the formula (I) or a medicament thereof. One or more salts or solvates ("active ingredients") And the step of blending together with the carrier constituting the auxiliary component. Generally, these products The active ingredient is dispersed with the liquid carrier or finely divided solid carrier or both. First, and also tightly compounded, then, if necessary, the product is formulated into the desired formulation It is manufactured by molding.   Formulations of the present invention suitable for oral administration include, for example, capsules containing a predetermined amount of active ingredient. As tablets, cachets or tablets; as powders or granules; aqueous liquids or non-aqueous As a solution or suspension in an ionic liquid; or oil-in-water or water-in-oil liquid It can be provided as a version. The active ingredient may also be used as a bolus, electuary or It can also be provided as a strike.   Tablets may be compressed or compressed, optionally with one or more accessory ingredients. It can be manufactured by molding. Compressed tablets, such as powder or granules Free-flowing form of the active ingredient, optionally with binders, lubricants, inert diluents, lubricity, Manufactured by mixing with an activator or dispersant and pressing with a suitable machine. Can be. Molded tablets consist of a mixture of the powdered compounds moistened with an inert liquid diluent. It can be manufactured by molding with a suitable machine. Need these tablets Can be coated or scored, and Can be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient therein. You.   Preparations for parenteral administration contemplate antioxidants, buffers, bacteriostats and such preparations Aqueous and non-aqueous sterile that can contain solutes that make it isotonic with the blood of the recipient Injectable solutions; and aqueous or non-aqueous solvents which may contain suspending agents and thickening agents Includes bacterial solutions or suspensions. These formulations may be delivered in unit-dose containers or in multidose Container, such as a sealed ampoule or vial, and Also, it requires only the addition of a sterile liquid carrier, for example, a saline solution or water for injection, immediately before use. It can be stored in a lyophilized (vacuum lyophilized) state. Immediate injection solution or Suspensions can be prepared from powders, granules and tablets of the kind previously described.   Formulations for rectal administration include conventional carriers such as cocoa butter or polyethylene glycol. And can be provided as a suppository.   Formulations for topical administration in the mouth, for example buccally or sublingually, are flavored The active ingredient may be incorporated in a base such as sucrose and acacia or tragacanth. Lozenges containing, and also for example, gelatin and glycerin or sucrose And pastries containing the active ingredient in a base such as gum arabic.   For inhaled preparations, should the active ingredient be inhaled into the lungs as a mist? Or co-administered with an inert carrier.   Preferred unit dosage forms are those containing the active ingredient in effective dosages as described below or as an appropriate fraction thereof. It is contained in the amount of.   In particular, in addition to the components mentioned above, the preparations according to the invention are, for example, related to the type of preparation in question. And may contain other ingredients commonly used in the art. It is to be understood that suitable formulations for can contain flavoring agents .   The compounds of the present invention are administered orally at a dose of 0.001-2500 mg / kg / day. Alternatively, it can be administered by injection. General dosage range for adult humans And 0.005 mg to 10 g / day. Supplied in tablets or separate units Other forms of formulation are effective in such dosage forms or It is preferred to contain the compound of the present invention in an amount that is effective to The unit dosage form of the present invention is in an amount of 5 mg to 500 mg, usually about 10 mg to 200 mg. Of the compound.   The compounds of formula (I) can be administered orally or by injection (intravenous injection or Subcutaneous injection). Your doctor will determine the exact amount of compound administered to your patient Responsibility. However, the dosage used depends on the age and gender of the patient, the treatment It depends on a number of factors, including the exact condition being treated and its severity. In addition, The route of administration can vary depending on the condition and its severity.   As used herein, the term "lower alkyl" is used alone. Or in combination, from 1 to about 10 carbon atoms, preferably from 1 to about 8 carbon atoms, And more preferably a non-cyclic alkyl group having from 1 to about 6 carbon atoms. . Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamido Hexyl, octyl and the like.   The term "lower alkenyl" refers to unsaturated alkenyl containing at least one double bond. It means an acyclic hydrocarbon group. Such groups are preferably from about 2 to about 10 carbon atoms, preferably Containing from about 2 to about 8 carbon atoms, and more preferably from 2 to about 6 carbon atoms. I do. Examples of suitable alkenyl groups include propylenyl, buten-1-yl, isobutyl Tenyl, pentenen-1-yl, 2,2-methylbuten-1-yl, 3-methyl Rubuten-1-yl, hexen-1-yl, hepten-1-yl and octene -1-yl and the like.   The term "lower alkynyl" refers to an unsaturated group containing one or more triple bonds. It means a non-cyclic hydrocarbon group. These groups have about 2 to about 10 carbon atoms, preferably Or about 2 to about 8 carbon atoms, and more preferably 2 to about 6 carbon atoms. Have. Examples of suitable alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butyn-1-y , Butyn-2-yl, pentyn-1-yl, pentyn-2-yl, 3-methyl Butyn-1-yl, Hexin-1-yl, Hexin-2-yl, Hexin-3- Yl, 3,3-dimethyl-butyn-1-yl group and the like.   The term "alicyclic hydrocarbon" or "cycloalkyl" refers to a group having 3 to 3 carbon atoms in the ring. An alicyclic group having about 10, and preferably 3 to about 6 carbon atoms is meant. Examples of suitable alicyclic groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Clohexyl, cyclohexenyl and the like are included.   The term "aromatic hydrocarbon" refers to 4 to about 16 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms. An aromatic group having from about 12 to about 12, more preferably from 6 to about 10 carbon atoms. You. Examples of suitable aromatic hydrocarbon groups include phenyl, naphthyl, and the like.   As used herein, the term “aryl” refers to 0-4 Means a 5- or 6-membered monocyclic-aromatic group which may contain a terrorist atom . Representative aryl are phenyl, thienyl, furanyl, pyridinyl, (iso) Xazoyl and the like.   The term DCM means dichloromethane.   The term DEAD means diethyl azodicarboxylate.   The term DIBAL-H means diisobutylaluminum hydride.   The term DMAP means dimethylaminopyridine.   The term DMSO means dimethylsulfoxide.   The term EDC stands for 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid Dehydrochloride.   The term "heterocyclyl group" refers to 4 to about 10 carbon atoms, preferably carbon atoms. Having about 5 to about 6 carbon atoms, wherein 1 to about 4 carbon atoms present in the group are nitrogen, oxygen, sulfur Saturated or unsaturated, including aromatics replaced by yellow or carbonyl Means a cyclic hydrocarbon group. This "heterocyclic group" is condensed with an aromatic hydrocarbon group Can be done. Suitable examples include pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, tri Azolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thi Azolyl, imidazolyl, indolyl, thienyl, furanyl, tetrazolyl, 2 -Pyrolinyl, 3-pyrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 2 -Imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, i Soxazolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazi Azolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxa Nil, morpholinyl, 1,4-dithianyl, thiomorpholinyl, pyrazinyl, Perazinyl, triazinyl, 1,3,5-trithianyl, benzo (b) thiophene Nil, benzimidazolyl, quinolinyl and the like.   The term HOBT means N-hydroxybenzotriazole.   The term "lower alkoxy", alone or in combination, refers to an alkyl ether Wherein the term alkyl is as defined above, most preferably It contains from 1 to about 4 carbon atoms. Examples of suitable alkyl ether groups include methoxy , Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.   The term "lower thioalkoxy", alone or in combination, signifies alkylthio Means an ether group, wherein the term alkyl is as defined above and is most preferably Preferably it contains from 1 to about 4 carbon atoms. Examples of suitable alkylthioether groups Is thiomethoxy, thioethoxy, thio-n-propoxy, thio-i-propoxy Thio-n-butoxy, thio-iso-butoxy, thio-sec-butoxy, O-tert-butoxy and the like.   As used herein, the term alkoxycarbonyl refers to a bond An alkoxy group as defined above having a carbonyl (C = O) group To taste.   The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.   The term MCPBA means m-chloroperbenzoic acid.   The term NMM means N-methylmorpholine.   The term NMMO means 4-methylmorpholine N-oxide.   The term "prodrug" refers to compounds that are more active in vivo.   The term sulfinyl means SO.   The term sulfonyl is SOTwoMeans   The term TEA means triethylamine.   Term TMSNThreeMeans azidotrimethylsilane.   As used herein, the term "treatment" of a patient includes prophylaxis. Shall be included.   All U.S. or foreign publications, patents or applications cited herein are , Incorporated herein by reference as if set forth herein.   The compounds of the present invention can exist in geometric or stereoisomeric forms . The present invention includes all such compounds and includes cis- and trans-geometric isomers. , E- and Z-geometric isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers Mers, d-isomers, 1-isomers, racemic mixtures thereof and other mixtures thereof Included as falling within the scope of the invention.   Illustrated are 11 general synthetic methods useful for the preparation of the compounds of the present invention. Synthesis route 1:   a) Mg, THF; b) Cul, -30C; c) -30C to 0C or room temperature; d) DMSO, oxalyl chloride, CHTwoClTwo, -70 ° C; e) EtThreeN, -70 ° C to 0 ° C; f) NHTwoOH, NaOAc, EtOH; g) PhSOTwoCl, NaOH, HTwoO, acetone; h) MeThreeo+BFFour -I) NHFourCl; j) KTwoC OThreeOr NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, HTwoO, heating; l) DMF , LR1(L'-R1Is CHTwo= CHCO-R1M) 1N LiOH, M eOH. Synthesis route 2: (Y = CN, COO alkyl, NOTwo, SOTwoAlkyl, SOTwoNHTwo, SOTwoNR1 0 R11, Heteroaryl) Rm= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle Rn= H, alkyl, aryl, heterocycle RmAnd Rn  May together form a ring)   a) solvent (benzene); b) NHTwoOH, NaOAc, EtOH; c) PhS OTwoCl, NaOH, HTwoO, acetone; d) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoE) NHFourCl, MeOH. Synthesis route 3: (R = alkyl or aryl)   a) Base, R1CHTwoNOTwoB) HTwo/ RaNi, 55 ° C; c) MeThreeO+BFFour - , CHTwoClTwoD) NHFourCl, MeOH. Synthesis route 4:   a) RFiveCOR6B) a base, R7CHTwoCOTwoMe; c) HTwo/ RaNi, 55 ° C; d) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoE) NHFourCl, MeOH. Synthetic Route 5:   a) DBU, Z-α-phosphonoglycine trimethyl ester; b) HTwo/ [R h [(COD) (R, R-DIPAMP)]+BFFour -(Using anti-port catalyst C) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoD) NHFourCl, Me OH; e) HTwo, Pd / C. Synthesis route 6:   a) (t-butyl OCO)TwoO, DMAP, THF; b) LiHMDS, HM PA, THF, (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridi Or (1R)-(-)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c ) T-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (C 10Four)Two(20%), CHThreeCN; e) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoF) NHFour Cl, MeOH; g) (butyl)FourN+F-, MeOH. Synthesis route 7:   a) NaH / THF; b) BrCHTwoCN / THF; c) ethylene glycol / P-toluenesulfonic acid / toluene; d) LiAlHFour/ EtTwoO; e) Carbo Benzoxychloride / t-butanol / water / NaOH; f) p-toluenesul Honyl chloride / CHTwoClTwo/ Pyridine; g) KCN / acetonitrile; h) KOH / ethylene glycol; i) MeI / DMF / NaHCOThreeJ) HTwo/ P d / MeOH; k) BTwoH6/ THF; m) HCl / AcOH / HTwoO; n) NHTwo OH; p) benzenesulfonyl chloride / HTwoO / acetone, NaOH; q) Trimethyloxonium tetrafluoroborate; r) NHFourCl / MeOH. Synthesis route 8:   a) (t-butyl OCO)TwoO, DMAP, THF; b) LiHMDS, HM PA, THF, (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridi Or (1R)-(-)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c ) T-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (C 10Four)Two(20%), CHThreeCN; e) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoF) NHFour Cl, MeOH; g) (butyl)FourN+F-MeOH; h) HTwo, Pd / C. Synthesis route 9: Synthesis route 9 (continued) (E = CHTwoOr E = CHTwoCHTwoEither)   a) NaH / THF; b) BrCHTwoCN / THF; c) ethylene glycol / P-toluenesulfonic acid / toluene; d) LiAlHFour/ EtTwoO; e) Carbo Benzoxychloride / t-butanol / water / NaOH; f) p-toluenesul Honyl chloride / CHTwoClTwo/ Pyridine; g) KCN / acetonitrile; h) KOH / ethylene glycol; i) MeI / DMF / NaHCOThreeJ) HTwo/ P d / MeOH; k) BTwoH6/ THF; m) HCl / AcOH / HTwoO; n) NHTwo OH; p) benzenesulfonyl chloride / HTwoO / NaOH; q) trimethyl Oxonium tetrafluoroborate; r) NHFourCl / MeOH; s) HTwo/ P d / C. Synthetic route 10   a) (t-butyl OCO)TwoO, DMAP, THF; b) LiHMDS, HM PA, THF, (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridi Or (1R)-(-)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c ) T-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (C 10Four)Two(20%), CHThreeCN; e) MeThreeO+BFFour  , CHTwoClTwoF) NHFour Cl, MeOH; g) (butyl)FourN+F-MeOH; h) HTwo, Pd / C. Synthetic route 11 R = alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, CHTwoCH (NHTwo) COTwo H, Rm= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, Rn= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, RmAnd RnMay together form a ring, Z = leaving group, n = 1-4 m = 1-4   a) catalytic hydrogenation; b) RCHO; c) reduction; d) CHTwo= C (NHZ) COTwo Me; e) reduction; f) hydrolysis.   Without further elaboration, those skilled in the art will, using the preceding description, use the above description to complete the invention. I believe it can be used to the full extent. Therefore, the following preferred specific conditions Is for illustrative purposes only and the rest of the description in any respect It is not about limiting.   All experiments were performed under a dry nitrogen or argon atmosphere. All solvents and reactants Was used without further purification unless otherwise stated. Conventional reaction Finishing includes neutral, acidic, or basic aqueous solutions and organic solvents. This involved the addition of the reaction mixture into the mixture. The aqueous layer is n Extracted (x) times. Wash the combined organic extracts n times (x) with the indicated aqueous solution and dry NaTwoSOFourDried over, filtered, concentrated in vacuo and then purified as indicated . Separation by column chromatography was disclosed by Still. (Still, WC; Kahn, M .; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique by for Preparative Separation with Mode rate Resolution, J. et al. Org. Chem. , 1978, 43, 2923-2925). The hydrochloride is 1N HCl, H in ethanol (EtOH) Prepared from Cl, 2N in MeOH, or 6N HCl in dioxane. Thin The layer chromatogram was pre-coated with 0.25 mm EM of silica gel 60 F254. I went there. High performance liquid chromatograms (HPLC) are available from several sources Obtained from C-8 or C-18 reverse phase columns. Analyze samples at 56 ° C or 78 ° C Dried in an Abederhalden apparatus.1 1 H NMR spectra were obtained from General Electric (General Electric). ric) QE-300 or Varian VXR 400 MHz spectrum Obtained from a ctrometer using tetramethylsilane as an internal standard.13CN MR at 125.8 MHz from Varian spectrometer Obtained using tetramethylsilane as a partial standard. Example 1   2,2,6-trimethylcyclohexanone, oxime   Sample of 2,2,6-trimethylcyclohexanone (Aldrich, 4.9 g , 39.0 mmol) in ethanol (EtOH, 35 ml) and water (25 m l) in a mixture of hydroxylamine hydrochloride (NHTwo3.6 g of OH · HCl, 52.4 mmol) and sodium acetate (NaOAc, 5.2 g, 62.9 ml). Remol). The mixture was refluxed for 5 hours under a nitrogen atmosphere. To room temperature After cooling and stirring for an additional 5 days, all of the solvent was removed under reduced pressure. This residue The distillate was partitioned between ethyl acetate (EtOAc) and water, and the organic phase was washed with saturated NaCl ( (Brine) 1 × 75 ml, NaTwoSOFourAnd then dry all of the solvent Was distilled off under reduced pressure. This gave 5.0 g (91%) of the title compound as a white solid Was obtained as This product is 0.25 mm x 25 M methyl, 5% phenyl Shimadzu GC-14A gas chromatograph equipped with a cone column Helium as a carrier gas in the graph (GC) and Using a temperature program starting at 200 ° C. and increasing to 200 ° C. at 10 ° / min. , 9.6 minutes retention time (purity 100% by peak area integration method). NM The R and IR spectra were consistent with the expected structure. Elemental analysis: C9H17NO ・ 0.1HTwoO (MW = 157.04) Example 2   Isomer-A: hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepine-2-               on   Isomer-B: hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepine-2-               on   A 4.9 g (34.3 mmol) sample of the title compound of Example 1 was prepared in 80% HTwoSOFour   Placed in a dropping funnel containing 6 ml. After obtaining a cloudy solution using a stir bar The mixture is magnetically stirred and also maintained at 120 ° C. by an external oil bath. 80% H beingTwoSOFour  Added dropwise to 5 ml (10 minutes). This addition An exotherm was observed within 5 minutes of the start of the reaction and the reaction temperature rose to 160 ° C. Then Re-cooled to 120 ° C. After 10 minutes, remove the flask from the bath and allow it to reach room temperature. And allowed to cool. The resulting mixture is diluted with water (20 ml) and then concentrated NH 4FourOH To pH 6. This solution was further diluted with 75 ml of water and then CHTwoClTwo   Extracted with 3 × 75 ml. Collect the organic phase and wash with 1 × 50 ml of brine , Dried (NaTwoSOFour), Filtration and then all of the solvent was distilled off under reduced pressure. this The oily residue (2.9 g, 56%) was separated by HPLC on silica gel and the title The compound of formula (1) was produced. Example 3   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2,6,6-trimethyl-2 H-azepine   CHTwoClTwo(15 ml) in trimethyloxonium tetrafluoroborate (Lancaster, 0.30 g, 2.0 mmol) and 3A molecular sieve (2 g) was added to the magnetically stirred slurry under an argon (Ar) atmosphere. Sex-A product (0.31 g, 1.5 mmol) was added. Bring this mixture to room temperature For 3 days, then CHTwoClTwo  Dilute with 10ml and add saturated KHCOThree  40 and 50 mL of EtOAc. The organic phase is separated and NaTwoSOFourUp , Filter and then remove all solvent under reduced pressure to give the crude title compound. Obtained as a pale yellow oil. This product is used for short path Merck flash. Chromatograph on a silica column, EtOAc / n-hexane (1: 1). To elute. A light yellow liquid product of this title (308 mg, 93%) is an example Under the conditions of 1, it showed a GC retention time of 15.5 minutes (100%) and also NMR And IR spectra were consistent with the suggested product. Example 4   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2,2,6-trimethyl-2 H-azepine   According to the method of Example 3, isomer-B of Example 2 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 5   Hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine monosalt Acid salt   The title product of Example 3 (0.30 g, 1.4 mmol) and ammonium chloride (NHFourCl) (0.06 g, 1.1 mmol) in methanol (MeOH) 13 Refluxed in a ml under a nitrogen atmosphere for 19 hours. Cool the reaction mixture to room temperature. After filtration, all of the solvent was distilled off under reduced pressure, then 15 ml of water and CHTwoClTwo   7 ml. The organic and aqueous phases are separated, the aqueous phase comprising 25 ml Washed with portions of EtOAc and then lyophilized to afford the title compound 0.2 as a white solid. 4 g (92%) were obtained. Example 6   Hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine monosalt Acid salt   The product of Example 4 was reacted with ammonium chloride in MeOH by the method of Example 5. To generate the title product. Example 7   3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone, oxime   According to the method of Example 1, hydration in a mixture of 60 ml of EtOH and 60 ml of water 5.6 g (80.0 mmol) of roxylamine hydrochloride and 6.7 of NaOAc g (82.0 mmol) using 3,3,5,5-tetramethylcyclohexa A non-sample (Aldrich, 6.2 g, 40.0 mmol) was added to the title compound. Converted. By this method, 7.5 g (100%) of the title compound was obtained as a white solid Was generated as Example 8   Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-one   According to the method of Example 2, a sample of the product of Example 7 (7.5 g, 44.4 mmol) was obtained. , 80% HTwoSOFour  Converted to the title compound using 11 ml. By this method Thus, 5.6 g (75%) of the title product was produced as a pale yellow sticky solid. Was made. Example 9   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-3,3,5,5-tetramethyl Ru-2H-azepine   By the method of Example 3, the title product of Example 8 (845 mg, 5.0 mmol) was obtained. , Trimethyloxonium tetrafluoroborate (962 mg, 5.0 mmol 815 mg (100%) of the title compound. Example 10   Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-imine .1 hydrochloride   By the method of Example 5, the product of Example 9 (110 mg, 0.6 mmol) was converted to the chloride React with ammonium (32 mg, 0.6 mmol), 90 mg of the title product (67%). HRMS (EI): CTenH20NTwoCalculated value for: m / e 168.163, measured Value: m / e 168.162.1 H NMR (CDThreeOD): δ 3.21 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.1 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). Elemental analysis: CTenH20NTwo・ HCl ・ 0.3HTwoO · 0.25NHFourCl (MW = 2 23.52) Example 11   Tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime   Tetrahydro-4H-pyran-4-one (5.0 g, 0.05 mol), hydro Xylamine hydrochloride (5.2 g, 0.075 mol) and sodium acetate (13 . 6 g, 0.1 mol) in ethanol (30 ml) / HTwoOne in O (20 ml) Refluxed overnight. The contents were allowed to cool, then concentrated under reduced pressure and ethanol Was removed. The remaining aqueous solution was CHTwoClTwoAnd dried (MgSO 4).Four ) And then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (5.4 g).1 H NMR (CDClThree): Δ 9.15 (br, 1H), 3.85 to 3.70 ( m, 4H), 2.72 to 2.60 (m, 2H), 2.40 to 2.35 (m, 2H ). Example 12   Tetrahydro-1,4-oxazepin-5 (2H) -one   The title compound of Example 11 (5.4 g, 0.047 mol, in acetone (30 ml) ) At 0 ° C. was added with 1N sodium hydroxide. Acetone (10ml ) In benzenesulfonyl chloride (6 ml, 0.047 mol) with magnetic stirring It was added dropwise while adding. The contents were stirred for 72 hours and then concentrated in vacuo. And the acetone was removed. This aqueous solution isTwoClTwo(2x150ml) , Dried (MgSO 4)Four) And then concentrated under reduced pressure to give an amber oil / solid (2 . 2 g) were obtained. The residue was crystallized from hexane to give the title compound as a white solid. Obtained as a form (1.37 g).1 H NMR (CDClThree): Δ 6.90 (br, 1H), 3.82 to 3.70 ( m, 4H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H) ). Example 13   Tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoro Acetate   CHTwoClTwo(50 ml) in the title compound of Example 12 (960 mg, 0.00 8 mol) and trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.5 g, 0 . 01 mol) and then stirred for 72 hours. The contents are concentrated under reduced pressure, The residue was dissolved in methanol (50ml). Bubble anhydrous ammonia for 15 minutes Passed through. The contents were capped and stirred overnight. After concentration under reduced pressure , This residue is CHTwoClTwoAnd water. This aqueous layer was subjected to C-18 reverse phase chromatography. 100% HTwoBy eluting with O (0.05% TFA) To give the title compound as a white solid (730mg).1 H NMR (DTwoO): δ 3.78 to 3.72 (m, 2H), 3.68 to 3.6 3 (m, 2H), 3.49 to 3.44 (m, 2H), 2.85 to 2.80 (m, 2H) 2H). Example 14   1- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine   Tetrahydro-4H-pyran-4-one (5.0 g, 0.05 mol) and Loridine (4.6 ml, 0.055 mol) was taken up in benzene (50 ml) with water. Using a Dean-Stark trap to remove 2 Reflux for hours. The contents are concentrated under reduced pressure and the resulting sticky amber oil is obtained. (7.6 g) in a Kugelrohr apparatus at 40 ° C (0 ° C). . 1 mm) to give the title compound as a clear colorless oil (5.9 g). .1 H NMR (CDClThree): Δ 4.28-4.20 (m, 2H), 4.20-4 . 13 (m, 1H), 3.88 to 3.78 (m, 2H), 3.07 to 2.95 ( m, 4H), 2.35 to 2.22 (m, 2H), 1.90 to 1.80 (m, 4H) ). Example 15   3- (2-butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one   The title compound of Example 14 (23 g, 0.15 mol) and crotyl bromide ( 15.4 ml, 0.15 mol) in benzene (200 ml) and then Stir for 72 hours. Water (50 ml) was added and stirred for 2 hours. This benzene layer Was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (150 ml). This organic extract And dried (MgSO 4)Four) And then concentrated under reduced pressure to give an oil (20.8 g) I got The oil was chromatographed on silica gel, 5% EtOAc / Hexanes gave the title compound as a colorless oil (12.3 g) ).1 H NMR (CDClThree): Δ 5.52 to 5.25 (m, 2H), 4.20 to 4 . 07 (m, 2H), 3.82 to 3.70 (m, 1H), 3.50 to 3.40 ( m, 1H), 2.68 to 2.40 (m, 4H), 2.03 to 1.90 (m, 1H) ), 1.65 (d, J = 6 Hz, 3H). Example 16   3- (2-butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime   The title compound of Example 15 (13.0 g, 0.08 in methanol (100 ml)) 4 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.5 g, 0.093 mol). Anhydrous pyridine (8.1 ml, 0.1 mol) in ethanol (50 ml) is added dropwise. Was added. The contents were stirred overnight. The contents are concentrated under reduced pressure and the remaining CH to distillateTwoClTwoAnd water. This CHTwoClTwoDry the layer (MgSO 4Four ) And then concentrated under reduced pressure to give the title compound as an oil (19.5 g).1 H NMR (CDClThree): As a mixture of syn and anti oximes: δ [9.0, 8.85 (br, 1H)], [5.80 to 5.25, 5.20 to 4] . 85 (m, 2H)], 4.20 to 2.90 (m, 5H), 2.80 to 2.00 (M, 4H), [1.63 (d, J = 6 Hz), 1.20 to 0.90 (m) (3 H)]. Example 17   3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H)- on   Title compound of Example 16 (5.0 g, 0.03 mol) in acetone (30 ml) To the solution at 0 ° C. was added 1N sodium hydroxide (30 ml). acetone Benzenesulfonyl chloride (3.8 ml, 0.03 mol) in (10 ml) Was added dropwise and the reaction mixture was allowed to come to room temperature and then stirred overnight. The contents were concentrated under reduced pressure to remove the acetone and the remaining aqueous solutionTwoClTwo (2 × 150 ml). This CHTwoClTwoThe extract was collected, dried (Mg SOFour) And then concentrated under reduced pressure to give an oil. Hexane was added to this oil The resulting white solid is filtered off and then recrystallized from EtOAc / hexane The title compound was obtained as a white solid (812 mg). Additional title from mother liquor And the other regioisomer thereof, 6- (2-butenyl) tetrahydride B-1,4-Oxazepin-5 (2H) -one was isolated. This product is Separated by chromatography.1 H NMR (CDClThree): Δ 5.75 (br, 1H), 5.70 to 5.50 ( m, 1H), 5.40 to 5.23 (m, 1H), 4.00 to 3.80 (m, 2H) ), 3.72 to 3.52 (m, 2H), 3.40 to 3.30 (m, 1H), 95-2.80 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.30-2 . 15 (m, 1H), 2.10 to 1.95 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6H) z, 3H). Example 18   3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H)- Imine, trifluoroacetate   CHTwoClTwoThe title compound of Example 17 (612 mg, 3.6 mm) in (25 ml) Mol), trimethyloxonium tetrafluoroborate (540 mg, 3. 6 mmol) was added and the contents were stirred overnight. After concentration under reduced pressure The residue was dissolved in methanol (25 ml) and the solution was then dried. Lumped ammonia was passed through. The contents were capped and stirred for 72 hours. This content The residue was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to C-18 reverse phase chromatography to give CHThreeCN / HTwoPurify by eluting with an O gradient (0.05% TFA) to give the title The compound was obtained as a white solid (404mg). Mass spectrum analysis: C9H16NTwoAbout O: M+H = 169.1 H NMR (CDClThree): Δ 9.7 (br, 2H), 8.9 (br, 1H), 5.70 to 5.54 (m, 1H), 5.40 to 5.25 (m, 1H), 4.03 ~ 3.92 (m, 1H), 3.90 ~ 3.80 (m, 1H), 3.76 ~ 3.5 8 (m, 2H), 3.46 to 3.32 (m, 1H), 3.04 to 2.76 (m, 2H), 2.42 to 2.18 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6 Hz, 3H) . Example 19   1-methyl-4-piperidin-4-one, oxime, monohydrochloride   1-methyl-4-pyridone (10 ml, 0.0 ml) in methanol (100 ml) 8 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.1 g, 0.088 mol) To a solution of anhydrous pyridine (7.8 ml, 0.097 ml) in methanol (50 ml) was added. Was added dropwise. Stir the contents overnight and remove the title compound from white. It was filtered off as a colored solid (9.2 g). Compounds of additional titles from methanol filtrate Was obtained (7.7 g).1 H NMR (DTwoO): δ 3.70 to 2.90 (m, 5H), 2.80 (s, 3) H) 2.60-2.45 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 1H). Example 20   Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepin-5-one   The title compound of Example 19 (9.2 g, 0.056 mol) in acetone (50 ml) ) At 0 ° C was added dropwise with 1N sodium hydroxide. Stir for 5 minutes After that, benzenesulfonyl chloride (7.1 ml) in acetone (5 ml) ) Was added dropwise. The contents were stirred for 72 hours and brought to room temperature. This content Was concentrated under reduced pressure to remove the acetone and the aqueous solution was reconstituted in 1N sodium hydroxide. More basic and then lyophilized to give a solid. This solid is CHTwoClTwo And then filtered. This CHTwoClTwoUnder reduced pressure to give the title compound. Obtained as a solid (4.9 g).1 H NMR (CDClThree): Δ 6.85 (br, 1H), 3.30 to 3.20 ( m, 2H), 2.65 to 2.40 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). Example 21   Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepine-5-imine, trif Ruoroacetate   5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-dia of Example 20 The Zepin product is converted to CHTwoClTwoMe insideThreeO+BFFour -And then overnight Stirred. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in methanol and then the solution Was bubbled through with anhydrous ammonia. Stir the contents overnight, then Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C-18 reverse phase chromatography, The title compound was obtained. Mass spectrum analysis: C6H13NThreeAbout: M+H = 128.1 1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.80-9.40 (s, 1H), 9.4 0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.70-2 . 85 (m, 8H), 2.80 (s, 3H). Example 22   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one   By the method of Example 15 the title compound of Example 14 was converted to bromoethyl methyl ether To produce the title compound. Example 23   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one, oxo Sim   The title compound of Example 22 was reacted with hydroxylamine by the method of Example 16. To yield the title compound. Example 24   Isomer-A: tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaa               Zepin-5 (2H) -one   Isomer-B: tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaa               Zepin-5 (2H) -one   By the method of Example 17, the title compound of Example 23 was converted to benzenesulfonyl chloride To produce the title compound. Isomers are determined by column chromatography. Separate. Example 25   2,3,6,7-tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -5-methoxy -1,4-oxazepine   According to the method of Example 3, isomer A of Example 24 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 26   2,3,6,7-tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -5-methoxy -1,4-oxazepine   By the method of Example 3, isomer B of Example 24 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 27   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaazepine-5 ( 2H) -Imine monohydrochloride   According to the method of Example 4, the product of Example 25 is combined with ammonium chloride in methanol. React to produce the title compound. Example 28   Tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxazepine-5 ( 2H) -Imine monohydrochloride   By the method of Example 4, the product of Example 26 is reacted with ammonium chloride in methanol. To produce the title compound. Example 29   4,4-dimethyl-5-pentylpyrrolidine-2-imine monohydrochloride Example 29A) Ethyl 3,3-dimethyl acrylate (4.9 g, 38 mmol) With nitrohexane (5.0 g, 38 mmol), 1 M tetrabutylammonium Mix with mufluoride (38 ml in THF) then heat at 40 ° C. for 24 hours did. The reaction mixture was diluted with diethyl ether, washed with brine, And washed with water. Purified by chromatography on silica gel, the product Methyl 3,3-dimethyl-4-nitrononanoate (6.6 g, 67%) Done. Example 29B) The product of Example 29A (5.6 g, 24 mmol) in anhydrous MeOH , RaNi at 55 ° C. and 60 psi for 24 hours. This anti The reaction product was purified by column chromatography and 4,4-dimethyl-5-pe Produced ethyl pyrrolidin-2-one (2.63 g, 60%). Example 29C) According to the method of Example 3, the product of Example 29B (2.63 g, 14.3 mg) ) In trimethyloxonium tetrafluoroborate in DCM (20 ml). Rate (2.56 g, 17.4 mmol) to give 3,4-dihydro-5- Toxi-3,3-dimethyl-2-pentyl-2H-pyrrole (2.0 g, 71% ) Generated. Example 29) Preparation of the title of Example 29C in MeOH (30 ml) by the method of Example 5 A solution of the product (2.0 g, 10 mmol) was treated with ammonium chloride (529 mg, 9. 9 mmol) and then chromatographed on reverse phase HPLC. Example 30   5-pentyl-4,4-bis (trifluoromethyl) pyrrolidine-2-imine , Monohydrochloride Example 30A) Ethyl 4,4,4-trifluoro-3- (trifluoromethyl) Crotonate (9.0 g, 38 mmol) was added to nitrohexane (5.0 g, 38 mmol). Mmol), potassium carbonate (5.3 g, 38 mmol) and aliquot (A 336) (20 drops). This mixture is sonicated at room temperature. Was. G. FIG. C. When the reaction was complete, the mixture was washed with HCl (1 N) and then the aqueous phase was extracted with ether. Chromatography on silica gel Purified by graphing, the product, methyl 4-nitro-3,3-bis (trif. (Ruromethyl) nonanoate (3 g, 21%) was produced. Example 30B) The product of Example 30A in anhydrous MeOH at 55 ° C. and 60 psi And hydrogenated over RaNi for 24 hours. This reaction product is subjected to column chromatography. Purified by HPLC, 5-pentyl-4,4-bis (trifluoromethyl) pi Produces rolidin-2-one. Example 30C) According to the method of Example 3, convert the product of Example 30B in DCM (20 ml). Treatment with trimethyloxonium tetrafluoroborate gives 3,4-dihydro- 5-methoxy-2-pentyl-3,3-bis (trifluoromethyl) -2H-pi Generate a role. Example 30) Producing the title of Example 30C in MeOH (30 ml) by the method of Example 5 The solution of the product is reacted with ammonium chloride and then chromatographed on reverse phase HPLC. Filtration yields the title compound. Example 31   Ethyl 2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxy Rate, monohydrochloride Example 31A) Diethylethylidene malonate (6.4 g, 33 mmol) was prepared Nitrohexane (5 g, 38 mmol), potassium carbonate (2 g) and antique Was mixed with Aliquat 336 (10 drops). This mixture is supersonic at room temperature Wave treated. G. FIG. C. When the reaction is complete, the mixture is Acidified with Cl (1N) and the aqueous phase was extracted with ether. On silica gel Purified by chromatography, the product, diethyl 2- (1-methyl-2- (Nitroheptyl) propane-1,3-dioate. Example 31B) The product of Example 31A in anhydrous EtOH at 55 ° C and 60 psi And hydrogenated over RaNi for 24 hours. This reaction product is subjected to column chromatography. Purified by Rahi, ethyl 4-methyl-2-oxo-5-pentylpyrroli Produces gin-3-carboxylate. Example 31C) According to the method of Example 3, convert product 30B to trimethyloxo in DCM. Treated with sodium tetrafluoroborate to give ethyl 3,4-dihydro-5-meth Produces xy-2-pentyl-2H-pyrrole-3-carboxylate. Example 31 According to the method of Example 5, a solution of the title product of Example 31C in MeOH Reacted with ammonium chloride and then chromatographed on reverse phase HPLC, Produce the title compound. Example 32   2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloric acid salt Example 32A) A solution of the title product of Example 31B in MeOH / 2N NaOH was added to 6 Stir for hours and then freeze-dry. Dissolve the resulting solid in water, then Add EtOAc containing gill bromide. This mixture is shaken in a separation funnel. Mix. The organic solution is separated, dried and then evaporated. This residue Purified by column chromatography, phenylmethyl 4-methyl-2- Produces xo-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate. Example 32B) According to the method of Example 3, the product of Example 32A was treated with trimethylamine in DCM. Treated with xonium tetrafluoroborate, phenylmethyl 3,4-dihydride Rho 5-methoxy-3-methyl-2-pentyl-2H-pyrrole-4-carboxy Generate sylate. Example 32C) According to the method of Example 5, a solution of the title product of Example 32B in MeOH Was reacted with ammonium chloride and then chromatographed on reverse phase HPLC. , Phenylmethyl 2-imino-4-methyl-5-pentyl-3-carboxyle Generate a report. Example 32) A solution of the product of Example 32C in anhydrous MeOH is hydrogenated over Pd / C I do. The reaction product is chromatographed on reverse phase HPLC. Purify to yield the title compound. Example 33   α-Amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyro Lysine-2-butanoic acid, monohydrochloride Example 33A) According to the method of Example 14, ethyl 4,4,4-trifluoromethyl Crotonate (10 mmol) and 2- (2-nitroethyl) -1,3-dioxide Oxolane (12 mmol) is replaced by potassium carbonate (5 mmol) and aliquot (Aliquat) 336 (3 drops). Chromatography on silica gel Purified by filtration, ethyl γ-nitro-β- (trifluoromethyl) -1, Produces 3-dioxolan-2-pentanoate. Example 33B) The product of Example 33A in MeOH at 55 ° C and 60 psi And hydrogenated over RaNi for 6 hours. This reaction product is subjected to column chromatography. To give 5-[(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -4- ( Trifluoromethyl) pyrrolidin-2-one as a mixture of diastereomers Generate. Example 33C) The product of Example 33B was prepared by di-t-butyl dicarbonate and THF in THF. And with DMAP and reflux for 2 hours. Remove the solvent and remove the product by column chromatography. Purified by chromatography, 1,1-dimethylethyl 2-[(1,3-diethyl Oxolan-2-yl) methyl] -5-oxo-3- (trifluoromethyl) pi Produces rolidine-1-carboxylate. Example 33D) Example 33 with HMPA (1 equivalent) in THF at -70 ° C. The product of C was converted to lithium hexamethyldisilazide (1.2 equivalents, 1M in THF) To process. The solution was warmed to -40C, then allowed to cool to -70C, and then Add a solution of camphorsulfonyl oxaziridine in THF. This solution Stir at -40 ° C for 2 hours, then add saturated NHFourPour over Cl. This solution is Then, extract with EtOAc. Collect the organic phase. The solvent is removed and the product Was purified by column chromatography and 1,1-dimethylethyl 2-[( 1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -4-hydroxy-5-oxo-3 -Produces (trifluoromethyl) pyrrolidine-1-carboxylate. Example 33E) The product of Example 33D was treated with NaH and benzyl bromide in THF. To process. The product is purified by column chromatography, Methylethyl 2-[(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] -5-oxo So-4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidine-1- Produces carboxylate. Example 33F) The product of Example 33E in MeOH was treated with HCl (1N) to give 5- Oxo-4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidine- Produces 2-acetaldehyde. This product is used directly in the next step. Example 33G) CHTwoClTwo33F and Z-α-phosphonoglycine DBU is added to the solution of trimethyl ester. The solution is stirred for 2 hours. The solvent was separated and the product was purified by column chromatography to give methyl 4- [5-oxo-4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrroli Zin-2-yl] -2-[[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -2- Produces butanoate. Example 33H) The product of Example 33G was converted to [Rh (COD) (R, R-DIPAMP) ]+BF-Hydrogenate using. Separate the solvent and column chromatograph the product. And purified with methyl 5-oxo-α-[[(phenylmethoxy) carbo. Nyl] amino] -4- (phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyro Produces lysine-2-butanoate. Example 33I) According to the method of Example 3, the product of Example 33H was treated with trimethylamine in DCM. Treatment with xonium tetrafluoroborate gives methyl 3,4-dihydro-5- Methoxy-α-[[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phenyl Rumethoxy) -3- (trifluoromethyl) -2H-pyrrole-2-butanoe Generate a list. Example 33J) Solution of the title product of Example 33I in MeOH by the method of Example 5 Was reacted with ammonium chloride and then chromatographed on reverse phase HPLC. , Methyl 5-imino-α-[[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4 -(Phenylmethoxy) -3- (trifluoromethyl) pyrrolidine-2-butano Produces the mono-hydrochloride salt. Example 33) Hydrogenation of the product of Example 33J in anhydrous MeOH over Pd / C for 24 hours Add. The reaction product is chromatographed on reversed phase HPLC. To yield 33. Example 34   Hexahydro-2-imino-4-methyl-7- (2-propenyl) -1H-a Zepin-3-ol Example 34A) Hexahydro-4-methyl-7- (2-propenyl) -2H-aze A solution of the pin-2-one in THF was added to di-t-butyl dicarbonate and dimethyl Treatment with aminopyridine (DMAP, 1 eq) gave Boc protected lactam, 1,1- Dimethylethyl hexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propene To produce 1H-azepine-1-carboxylate. Example 34B) Hexamate to the product of Example 34A above, dissolved in THF and cooled to low temperature. Methyl phosphoramide (HMPA, 1 eq.) Was added followed by lithium hexame Add tildisilyl azide (LHMDS, 1.1 eq). Here, 1.2 Amount of (1S)-(+)-(camphasulfonyl) -oxaziridine or (1R )-(-)-(Camphasulfonyl) -oxaziridine. Astereoisomer-A, 1,1-dimethylethyl hexahydro-3R-h Droxy-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H-azepine -1-carboxylate or isomer-B, 1,1-dimethylethyl hexahi Dro-3S-hydroxy-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl)- 1 Separation of H-azepine-1-carboxylate by chromatography To produce a mixture that Example 34C) The product or product mixture from Example 34B above, dissolved in DMF, Treated with imidazole (2 equivalents) and t-butyldimethylsilyl chloride; 1,1-dimethylethyl 3-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilylthio Xy] hexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -1H -Produces azepine-1-carboxylate. Example 34D) The above Example 34C dissolved in acetonitrile and warmed to around 50 ° C These products or product mixtures were added to magnesium perchlorate [Mg (ClOFour)Two, 0 . 2 eq.] And 3-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy ] Hexahydro-4-methyl-2-oxo-7- (2-propenyl) -2H-a Produces Zepin-2-one. Example 34E) According to the method of Example 3, the product or product mixture from Example 34D above To CHTwoClTwoTreated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in, 6-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -3,4,5,6- Produces tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2H-azepine. Example 34F) According to the method of Example 5, the title product of Example 34E in MeOH or The solution of the product mixture is reacted with ammonium chloride and 3-[(1,1-dimethyl Tyl) dimethylsilyloxy] hexahydro-4-methyl-7- (2-propene To produce 2H-azepine-2-imine monohydrochloride. This product is converted to fluorine The crude product was chromatographed on reverse phase HPLC after treatment with an ion source. To produce the title compound. Example 35   6-butyl-3-hydroxy-4-methylpiperidine-2-imine monohydrochloride Example 35A) 6-Butyl-4-methylpiperidin-2-one in THF -T-butyl dicarbonate and dimethylaminopyridine (DMAP, 1 equivalent ), Boc protected lactam, 1,1-dimethylethyl 2-butyl-4- Produces methyl-6-oxopiperidine-1-carboxylate. Example 35B) The product of Example 35A above, dissolved in THF and cooled to low temperature, was added to Xamethylphosphoramide (HMPA, 1 equivalent) is added, followed by lithium hexyl. Add samethyldisilyl azide (LHMDS, 1.1 eq). Here, 1. 2 equivalents of (1S)-(+)-(camphasulfonyl) -oxaziridine or ( 1R)-(-)-(camphasulfonyl) -oxaziridine , Diastereomer isomer-A, 1,1-dimethylethyl 6-butyl-3R- Hydroxy-4-methyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate or Isomer-B, 1,1-dimethylethyl 6-butyl-3S-hydroxy-4-me Chromatography of tyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate To produce a separable mixture. Example 35C) The product or product mixture from Example 35B above in DMF was Treated with imidazole (2 equivalents) and t-butyldimethylsilyl chloride; 1.1-dimethylethyl 6-butyl-3-[(1,1-dimethylethyl) dimethyl Tylsilyloxy] -4-methyl-2-oxopiperidine-1-carboxylate Generate a list. Example 35D) Was the above Example 35C dissolved in acetonitrile and warmed to around 50 ° C? These products or product mixtures were added to magnesium perchlorate [Mg (ClOFour)Two, 0 . 2 equivalents] and 6-butyl-3-[(1,1-dimethylethyl) dimethyl Producing silyloxy "-4-methylpiperidin-2-one. Example 35E) According to the method of Example 3, the product or product mixture from Example 35D above To CHTwoClTwoTreated with trimethyloxonium tetrafluoroborate in, 2-butyl-5-[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -6 Produces ethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-4-methylpyridine. Example 35F) According to the method of Example 5, the title product of Example 35E in MeOH or The solution of the product mixture is reacted with ammonium chloride and 6-butyl-3-[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -4-methylpiperidine-2-i Produces min. The product is treated with a source of fluorine ions and the crude product is reversed phase Chromatography on HPLC yields the title compound. Example 36   6-imino-2,4-dimethylpiperidine-3-methanamine, dihydrochloride   6-Amino-2,4- in ethanol (30 ml) and concentrated HCl (1 ml) Dimethylpyridine-3-carbonitrile (1.5 g) and platinum oxide (500 m g) at 55 ° C. under 55 psi hydrogen pressure on a Paar hydrogenator. For 48 hours. The contents are filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, A waxy solid was obtained. Triturate with ethanol to give the title compound as a white solid (191 mg). Mass spectrum analysis: C8H17NThreeAbout: M+H = 156.1 H NMR (DTwoO): δ 3.63 to 3.40 (m, 2H), 3.20 to 3.0 7 (m, 1H), 2.72 to 2.60 (m, 1H), 2.40 to 2.25 (m, 1H) 1H), 2.05 to 1.90 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6 Hz, 3H). Example 37   4,6,6-trimethylpiperidine-2-imine, trifluoroacetate Example 37A) 2,2,4-Trimethylsilyl in 35 ml EtOAc / 25 ml water A solution of clopentanone (5.5 g, 44 mmol) was placed under a nitrogen atmosphere for 4 hours. Hydroxylamine hydrochloride (4.6 g, 66 mmol) and sodium acetate Refluxed with hydrate (10.8 g, 79 mmol). Solvent is removed by evaporation After removal, the residue was redissolved in 100 ml of EtOAc and saturated aqueous sodium chloride was added. Wash with sodium sulfate solution, dry over magnesium sulfate, then evaporate all of the solvent. 5.6 g of 2,2,4-trimethylcyclopentanone oxime was obtained as a white powder. . FAB / MS: (MH+) = 142. Example 37B) The product of Example 37A was treated at 0 ° C with 50 ml of acetone and 1N Dissolved in 50 ml of sodium hydroxide. Benzenesulfonyl chloride (7.8 g, 44 mmol) was added over 5 minutes. Warm the reaction mixture for 18 hours Stir to complete the reaction as measured by HPLC retention time shift [Binder (Vydac) C-18, 5% to 75% acetonitrile / 0.05% T in water FA / 0.05% TFA linear gradient for 20 min). The solvent is removed by evaporation and the remaining Redissolve the distillate in 100 ml of EtOAc and wash with saturated aqueous sodium chloride solution And dried over magnesium sulfate, then all of the solvent was removed by evaporation. This crude semi-solid product is referred to as Waters Det. Itapak) 10-18% acetic acid in water (0.05% TFA) at C-18 Purified using a linear gradient of tonitrile (0.05% TFA) for 20 minutes. The lyophilized product, 4,6,6-trimethylpiperidin-2-one, is brown It was a color semi-solid (0.47 g). FAB / MS: (MH+) = 142. Example 37C) CHTwoClTwo  To the product of Example 37B (3.3 mmol) in 10 ml , Trimethyloxonium tetrafluoroborate (0.6 g, 4.0 mmol) ) Was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture wasTwoClTwo10 Dilute with water, wash with saturated aqueous potassium carbonate solution and dry over magnesium sulfate And then distill off all of the solvent to give 2,3,4,5-hexahydro-6-methoxy. C-2,2,4-trimethylpyridine was produced. Example 35) The product of Example 37C is dissolved in 25 ml of methanol and then dissolved in ammonium chloride. The mixture was refluxed for 3 hours with chromium. The solvent is removed by evaporation and the remaining oil Was dissolved in 25 ml of EtOAc and washed with water, then all the solvent was distilled off under reduced pressure To give a crude product. This product is converted to Waters Delta Pack C-18. 5% to 70% acetonitrile (0.05% TFA) in water (0.05% TFA) Purify using a linear gradient of FA) for 30 minutes, then freeze-dry and 0.075 g of a white powder of the compound was obtained. FAB / MS: (MH+) = 141.1 H NMR (CDClThree): Δ 10.4 (br, 1H), 9.7 (br, 1H) , 7.5 (bs, 1H), 2.6 (q, 1H), 2.0 (q, 2H), 1.8 ( d, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.1 (d, 3H). Example 38   4,4,6-trimethylpiperidine-2-imine, trifluoroacetate Example 38A) 2,4,4-Trimethylcyclyl in 35 ml ethyl acetate / 25 ml water A solution of lopentanone (5.5 g, 44 mmol) was added under a nitrogen atmosphere for 4 hours. Droxylamine hydrochloride (4.6 g, 66 mmol) and sodium acetate triwater Refluxed with the hydrate (10.8 g, 79 mmol). Solvent removed by evaporation Redissolve in 100 ml of ethyl acetate, then wash with saturated aqueous sodium chloride solution. And dried over magnesium sulfate, then remove the solvent and remove 2,4.4 6.2 g of methylcyclopentanone oxime was obtained as a white powder. FAB / MS : (MH+) = 142. Example 38B) The product of Example 38A is treated at 0 ° C. with 50 ml of acetone and 1N Dissolved in 50 ml of sodium hydroxide. Benzenesulfonyl chloride (7.8 g, 44 mmol) was added over 5 minutes. Warm the reaction mixture for 18 hours Stir to complete the reaction as measured by HPLC retention time shift (Binder Hook C-18, 5% to 75% acetonitrile / 0.05% TFA in water / 0.05 % TFA with a linear gradient for 20 minutes). The solvent is removed by evaporation and the residue is c Re-dissolve in 100 ml, wash with saturated aqueous sodium chloride solution, Drying over sodium, then all of the solvent was distilled off by evaporation. This semi-solid raw The product was prepared in water (0.05% TFA) on a Water Delpack C-18. 20 min using a linear gradient from 10% to 15% acetonitrile (0.05% TFA) Purified over time. The lyophilized product, 6,4,4-trimethylpiper Gin-2-one was a brown semi-solid (0.75 g). FAB / MS: (M H+) = 142. Example 38C) CHTwoClTwo  To the product of Example 38B (5.3 mmol) in 15 ml , Trimethyloxonium tetrafluoroborate (0.9 g, 6.0 mmol) ) Was added. After stirring for 18 hours, the reaction mixture wasTwoClTwoFifteen Dilute with water, wash with saturated aqueous potassium carbonate solution and dry over magnesium sulfate And then distill off all of the solvent to give 2,3,4,5-hexahydro-6-methoxy. 0.69 g of c-2,4,4-trimethylpyridine was produced as an oil. Example 38) The product of Example 38C is dissolved in 25 ml of methanol and then ammonium chloride Reflux for 3 hours with potassium (0.25 g, 4.6 mmol). Evaporate solvent And the residual oil was dissolved in 25 ml of EtOAc and washed with water. Then all of the solvent was distilled off. This residue is transferred to Water Delpack C- 18 at 5% to 70% acetonitrile (0.05% TFA) in water (0.05% TFA). % TFA) using a linear gradient over 30 minutes, then lyophilized and 0.66 g of the title compound was obtained as a white powder. FAB / MS: (MH+) = 14 One.1 H NMR (CDClThree): Δ 10.4 (br, 1H), 9.5 (br, 1H) , 8.1 (bs, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.3 (q.2H), 1.75 (D, 2H), 1.3 (d, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.0 (d, 3H) . Example 39   3- (2-butenyl) hexahydro-5-imine-1,4-oxazepine- 6-ol, trifluoroacetate Example 39A) 3- (2-buten-1-yl) -5-oxo-2,3,4 of Example 17 , 5,6,7-Hexahydro-1,4-oxaazepine product sample (6.6 g , 39 mmol), di-t-butyl dicarbonate (17.5 g, 80 mmol) ) And 4-dimethylaminopyridine (200 mg) were added in anhydrous THF (80 ml). ) Under reflux overnight. Allow the contents to cool, dilute with EtOAc, Then 5% aqueous NaHCOThreeAnd washed with MgSOFourAnd then concentrated under reduced pressure. Compressed to give an oil (12.9 g). This oil is chromatographed on silica gel. And purified by elution with 10% EtOAc / hexane , 4-N-Boc-3- (2-buten-1-yl) -5-oxo-2,3,4, 5,6,7-Hexahydro-1,4-oxazepine was obtained as a colorless oil ( 3.7 g). Example 39B) 4-N-Boc-3- (2) of Example 39A in anhydrous THF (60 ml). -Buten-1-yl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro- 1,4-Oxazepine product (3.1 g, 12 mmol) at -78 ° C While maintaining the temperature at -70 ° C or lower, while maintaining the temperature at -70 ° C or lower. Zide (1M in THF, 12 ml) was added dropwise. Bring the contents to -40 ° C And then cooled back to -70 ° C. (1S in THF (30 ml) )-(+)-(10-Camphorsulfonyl) oxaziridine (3.0 g, 13 ml) Solution) was added dropwise. Warm the contents to -25 ° C and stir for 3 hours. After stirring, saturated NHFourPoured into Cl, then extracted with EtOAc. This EtOAc layer over MgSOFourAnd then concentrated under reduced pressure to give 4-N-Bo c-3- (2-Buten-1-yl) -6-hydroxy-5-oxo-2,3,4 , 5,6,7-Hexahydro-1,4-oxazepine as waxy solid I got it. Example 39C) 4-N-Boc-3- (2-buten-1-yl) -6 of Example 39B Hydroxy-5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-o Xaazepine product (600 mg), t-butyldimethylsilyl chloride (2 . 0 g), imidazole (1.6 g) and anhydrous THF (50 ml) overnight. And stirred. The contents were partitioned between EtOAc and water. This EtOAc layer MgSOFourDry over and then concentrate under reduced pressure to produce an oil. This oil Was chromatographed on silica gel with 25% EtOAc / hexane. Elution was performed using 4-N-Boc-3- (2-buten-1-yl) -6- (t-butyldiethyl). Methylsilyloxy) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro- 1,4-Oxazepine (400 mg) was obtained as an oil. Example 39D) 4-N-Boc-3- (2-buten-1-yl) -6 of Example 39C (T-butyldimethylsilyloxy) -5-oxo-2,3,4,5,6,7- Hexahydro-1,4-oxazepine product (400 mg, 1 mmol) and And magnesium perchlorate (45 mg) in CHThree50 ° C. in CN (25 ml) And heated for 3 hours. Allow the contents to cool, then partition between EtOAc and water did. This EtOAc layer isFourAnd then concentrated under reduced pressure to give 3- (2-buten-1-yl) -6- (t-butyldimethylsilyloxy) -5-o Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine (30 0 mg) was obtained as an oil. Example 39) 3- (2-buten-1-yl) -6- (t-butyl dimethyl) of Example 39D Lucylyloxy) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1, 4-Oxazepine product (300 mg, 1 mmol) and MeThreeO+BFFour -( 150 mg, 1 mmol) in CHTwoClTwoAnd stirred overnight. This content The material was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol, and Monia was whisked through. The reaction mixture was capped and stirred overnight. This Was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (366 mg). This oil is -18 Reversed phase chromatography, CHThreeCN / HTwoBy eluting with O To give the title product of Example 39 (Isomer A, 16 mg) and of Example 40. The product (Isomer B, 11 mg) was obtained as an oil. Mass spectrum analysis: C9H16NTwoOTwo: M+H = 185.1 H NMR (DTwoO): δ 5.60 to 5.42 (m, 1H), 5.35 to 5.2 0 (m, 1H), 4.75 to 4.60 (m, 1H), 3.95 to 3.50 (m, 1H) 5H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H). Example 40   3- (2-butenyl) hexahydro-5-imine-1,4-oxazepine- 6-ol, trifluoroacetate   The crude oil product of Example 39 was chromatographed on C-18 reverse phase to give CHThreeCN / HTwoPurified by eluting with O, the title product of Example 39 and The title product of Example 40 (isomer B, 11 mg) was obtained. Mass spectrum analysis: C9H16NTwoOTwo: M+H = 185.1 H NMR (DTwoO): δ 5.65 to 5.45 (m, 1H), 5.35 to 5.2 0 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 1H) 4H), 3.35 to 3.20 (m, 1H), 2.25 to 2.05 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 3H). Example 41   6- (2-butenyl) hexahydro-1,4-oxazepine-5-imine, Trifluoroacetate   According to the method of Example 18, 6- (2-butenyl) tetrahydro- obtained in Example 17 The title compound was prepared using 1,4-oxazepin-5 (2H) -one. Was. Mass spectrum analysis: C9H16NTwoO: M+H = 169.1 H NMR (DTwoO): δ 5.65 to 5.50 (m, 1H), 5.40 to 5.2 0 (m, 1H), 3.95 to 3.25 (m, 6H), 2.80 to 2.60 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 3H). Example 42   3-butylhexahydro-1,4-oxazepine-5-imine, trifluoro Roacetate   The product of Example 18 (1.3 g, 4.6 mmol), 5% rhodium / carbon (4 00 mg), ethanol (30 ml) and glacial acetic acid (30 ml) Shake overnight at 55 psi hydrogen pressure in the adder. The contents of this reaction Was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to produce an oil (1.1 g). This oil , C-18 reversed phase chromatography, CHThreeCN / HTwoEluting with O To give the title product as an oil (701 mg, yield: 54%) ). Mass spectrum analysis: C9H18NTwoO: M+H = 171.1 H NMR (CDClThree): Δ 9.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 4.00 to 3.40 (m, 6H), 3.00 to 2.70 (M, 2H), 1.80 to 1.20 (m, 6H), 1.00 to 0.80 (m, 3 H). Example 43   Hexahydro-5-imino-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bi (Trifluoroacetic acid) salt Example 43A) CHTwoClTwo2-Nitroethanol (Aldric) in (50 ml) h, 50 ml, 0.7 mol), CHTwoClTwoAcetyl chloride in (50 ml) (53.3 ml, 0.75 mol) was added dropwise. This content can be delivered overnight Stirring, washing with water, MgSOFourAnd then concentrated under reduced pressure to give 1- Acetyl-2-nitroethanol was obtained as a light yellow oil (86 g). Example 43B) Tetrahydro-4-one (Aldrich, 30 g, 0.3 mol) Water and morpholine (Aldrich, 30.5 ml, 0.35 mol). Using a Dean-Stark trap to remove in benzene (500 ml) For 3 hours. The contents were allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. This residue Was dissolved in acetonitrile (250 ml) and then at -20.degree. Raw 1-acetyl-2-nitroethanol of Example 48A in nitrile (250 ml) It was added dropwise to a solution of the product (46.6 g, 0.35 mol). The content of this reaction The material was stirred overnight at room temperature, then concentrated under reduced pressure. Etch this residueTwo Partitioned between O and water. This ether layer isFourDried on, then under reduced pressure Concentrated to produce an oil. This oily substance is Kugelrohr Distill at 100 ° C. (0.1 mm) in the apparatus and add 2-nitroethyltetrahydro Pyran-4-one was obtained as an oil. The product partially solidified (20. 9g). Example 43C) 2-Nitroethyltetrahydropyran-4-one product of Example 43B , Hydroxylamino-O-sulfonic acid, and formic acid (98%) for 0.5 hours Bring to reflux. The contents are allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. This residue is CHTwo ClTwoAnd water. This CHTwoClTwoLayer MgSOFourDried on, then Concentrate under reduced pressure. The residue was purified by C-18 reverse phase chromatography. , 3- (2-Nitroethyl) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahi Produces dro-1,4-oxazepine. Example 43D) CHTwoClTwo3- (2-nitroethyl) of Example 43C in (25 ml) -5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxaazepi Me productThreeO+BFFour -Is added and the contents are stirred overnight. Decrease After concentration under pressure, the residue is dissolved in methanol (25 ml) and then Bubble anhydrous ammonia through the solution of. Cover the contents and cover for 72 hours Stir. The contents were concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to C-18 reverse phase chromatography. Attached to CHThreeCN / HTwoBy eluting with an O gradient (0.05% TFA) And purified to give 3- (2-nitroethyl) -5-imino-2,3,4,5,6,7- Produces hexahydro-1,4-oxazepine. Example 43) 3- (2-Nitroethyl) -5-imino- of Example 43C in ethanol Sample of 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine product And palladium black in a Pearl hydrogenator at 55 psi hydrogen pressure Shake overnight. The contents are filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. This Was purified by C-18 reverse phase chromatography to give the title compound. To achieve. Example 44   (±) 3α-methoxy-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidine-2-imi Monohydrochloride   Example 45E was prepared from iodomethane and sodium hydride. Example 4 The synthesis of 4 is completed as described in Example 45. Example 45   (±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentyl-3α-pyrrolidinol, Monohydrochloride Example 45A) CHThreeMethyl crotonate (3.28 g, 32 . 8 mmol) and nitromethane (1.08 g, 16.0 mmol). DBU (2.39 ml, 16.0 ml) was added to the solution. 72 hours Later, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. This residue is taken up in EtOAc Was. The EtOAc solution was washed with 0.5N HCl and brine, dried over anhydrous Na.Two SOFourDry over, filter and then concentrate under reduced pressure. This crude product is Purification by chromatography yielded 3.05 g. Example 45B, C) Example 45A (34 g, 0.15 mol) was prepared using Raney N in MeOH. i was reduced under catalytic hydrogenation conditions using i. The reaction mixture is heated at 55 ° C for 16 hours. After heating for a while, the solvent was removed under reduced pressure. This crude lactam is subjected to column chromatography. Separation into cis-lactam (45B) and translactam (45C) Was. Example 45D) Example 45B (20 g, 0.12 mol) in 500 ml of THF, (B ocO)TwoO (38.7 g, 0.18 mol), DMAP (14.4 g, 0.12 mol) ) Was heated to reflux for 3 hours. Vacuum the reaction mixture After concentration with EtOAc, the residue was taken up in EtOAc and then KHSOFourAnd Washed in line. This organic layer is dried over anhydrous NaTwoSOFourDry over, filter and then Distilled. The crude product is purified by column chromatography and 31 g Obtained. Example 45E) Example 45D (2.7 g, 9 in 15 ml of THF cooled to -70 ° C) . 9 mmol) and HMPA (1.8 g, 10.0 mmol) with stirring. To this solution, lithium hexamethyldisilazide (1.7 g, 10.0 mmol) was added. Was added. After 20 minutes, the reaction mixture was warmed to -40 ° C and then to -70 ° C. Let cool again. To the stirred reaction mixture is added (R) in 7 ml of THF. -(-)-(Camphasulfonyl) oxaziridine (2.4 g, 10.4 mmol) Was added. After stirring at −70 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to −30 ° C. And then stirred for an additional 2.5 hours. The reaction mixture is charged with saturated NHFourC solution was added, followed by EtOAc. Wash the organic layer with brine , Anhydrous NaTwoSOFourDried over, filtered and then distilled. This crude product is Purified by ram chromatography to produce 1.3 g of 3-hydroxylactam did. Example 45F) CHTwoClTwoTo a solution of Example 45E (1.3 g) in TFA (6 ml) Was added. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 0.85 g of product was Obtained. Example 45G) Example 45F (0.85 g, 4.6 mmol) in 15 ml and imi To a stirred solution of dazole (0.35 g, 4.6 mmol) was added t-butyl. Dimethylsilyl chloride (0.70 g, 4.6 mmol) was added. 18:00 After some time, the reaction mixture was concentrated under high vacuum. EtOAc was added to the residue. Was. This organic layer is called KHCOThreeSolution, HTwoWash with O and brine and dry with anhydrous NaTwo SOFourDry over, filter and then distill to yield 1.1 g of product. Example 45H) Example 45G (1.1 g, 3.7 mmol) in 30 ml and trime Solution of tiloxonium tetrafluoroborate (0.6 g, 4.7 mmol) Was stirred at room temperature for 72 hours. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was taken up in EtOAc. Dissolved. This organic layer is called KHCOThreeWash with solution and brine and dry with anhydrous NaTwoS OFourDry over, filter and then distill to yield 1 g of product. Example 45I) Example 45H (1 g) in MeOH was treated with NH under a pressure of 12 Kbar.Four Treated with Cl (0.3 g). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. This residue CHTwoClTwoTaken in, filtered and then distilled to yield 0.8 g of product. Example 45) To a solution of Example 45I (0.8 g) in 40 ml of MeOH was added 1N HCl 10 ml was added. After 1.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. this The residue was washed with 0.05N HCl and CH.TwoClTwoAnd distributed. This aqueous layer was distilled . The residue was purified by chromatography on a reverse phase C-18 column, The Cole compound was obtained. Example 46 was eluted first and Example 45 second. Elemental analysis: CTenH20NTwoO ・ 1HCl ・ 0.2HTwoO (MW = 224.35) Example 46   (±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentyl-3β-pyrrolidinol, Monohydrochloride   The synthesis and isolation of Example 46 is described in Example 45. Elemental analysis: CTenH20NTwoO ・ 1HCl ・ 0.2HTwoO (MW = 224.35) Example 47   (±) 2-imino-5α-pentyl-4β- (trifluoromethyl) -3α- Pyrrolidinol, monohydrochloride Example 47A) Ethyl 4,4,4-trifluorocrotonate (10.0 g, 5 9 mmol), 1-nitrohexane (7.86 g, 60 mmol), KTwoCOThree( 4.1 g) and a suspension of Aliquat 336 (6 drops). Sonicated for 5 hours. Et this reaction mixtureTwoO (200 ml) was added. The reaction mixture was filtered, washed with brine, NaTwoSOFour(Anhydrous) and dried Filter and then concentrate under reduced pressure to give a yellow liquid. This product is subjected to column chromatography. Purification by crude yielded 13.8 g (77%). Example 47B, C) Catalytic hydrogenation of a solution of Example 47A (13.0 g) in MeOH Under conditions (60 psi, 55 ° C.) reduction was carried out using Raney nickel. This anti The reaction mixture was heated for 8 hours to reduce the nitro group and then cyclized. This reaction mixture After concentrating the material under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography and elucidated. 9.0 g of a light yellow liquid were obtained. The second column was operated and cislactam (47B ) And translactam (47C) were separated. Example 47D) Example 47C was treated in the manner described in Example 45D to produce Example 47. Elemental analysis: CTenH17NTwoFThreeO.1HCl (MW = 274.71) Example 48   Hexahydro-5-imino-β-phenyl-1,4-oxaazepine-3-e Tanamine, bis (trifluoroacetic acid) salt   The title product is prepared according to the method of Example 43. 1-acetyl-2-nitroeta Use β-nitrostyrene instead of knol to give the title product. Example 49   N- (3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl) hexahydro-5-i Mino-1,4-oxazepine-3-ethanamine, bis (trifluoroacetic acid) salt   Example 43 is reacted with 2-methoxypyrroline to give the title product. Example 50   3-[[2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepine-3-i Ru) ethyl] amino] alanine, tris (trifluoroacetic acid) salt Example 50A) Example 43 was reacted with N-CBZ-dehydroalanine methyl ester To give the protected title product. Example 50) CB from Examples 50A by hydrogenation followed by acid hydrolysis Separation of the Z protecting group gives the title product. Example 51   3-[[2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepine-3-i L) -2-phenylethyl] amino] alanine, tris (trifluoroacetic acid) salt Example 51A) Example 48 was reacted with N-CBZ-dehydroalanine methyl ester To give the protected title product. Example 51 CB from Example 51A by hydrogenation followed by acid hydrolysis Separation of the Z protecting group gives the title product. Example 52   2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepin-3-yl) cyclo Rohexaneamine, bis (trifluoroacetic acid) salt   By the method of Example 43, 2-nitrocyclohexane was used instead of 2-nitroethanol. The title product is prepared using xanol. Example 53   β-cyclopropylhexahydro-5-imino-1,4-oxazepine-3 -Ethaneamine, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 53A) Cyclopropylcarboxy by reaction of Henry From aldehyde, 2-nitro-2-cyclopropylethanol is produced. Example 53) According to the method of Example 43, instead of 2-nitroethanol, Example 53A Using the 2-nitro-2-cyclopropylethanol product of To manufacture. Example 54   α-ethylhexahydro-5-imino-β-methyl-1,4-oxaazepine -3-Ethanamine, bis (trifluoroacetic acid) salt   By the method of Example 43, instead of 2-nitroethanol, 3-nitro-4-hydroxy was used. The title product is prepared using droxypentane. Example 55   2- (hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepin-3-yl) cyclo Rohexaneamine, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 55A) Tetrahydropyran-4-one was converted to o-nitrobe under basic conditions. 2- (o-nitrobenzyl) tetrahydropyran -4-one is obtained. Example 55B) 2- (o-Nitrobenzyl) tetrahydropyran-4- of Example 55A The on product was reacted as in Examples 43C-D to give 3- (o-nitrobenzyl). -5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxaazepi Generate Example 55) 3- (o-Nitrobenzyl) -5-imino-2,3,4 of Example 55A The 5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine product is treated under a hydrogen atmosphere. Reduction using a platinum oxide catalyst gives the title product. Example 56   Hexahydro-5-imino-β- (2-thienyl) -1,4-oxazepine -3-Ethanamine, bis (trifluoroacetic acid) salt   Following the procedure of Example 48 and using 1-nitro-2- (2-thiophenyl) ethene. To produce the title compound. Example 57   α-aminohexahydro-5-imino-β- (2-thienyl) -1,4-oxo Saazepine-3-propanoic acid, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 58   α- (aminomethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxazepine 3-Methanol, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 59   8-imino-3,7-diazaspiro [5,6] dodecane-9-ol, dihydrochloride salt   7- (spiro-4-piperidinyl-NZ) caprolactam is described in Example 34. Work up as described to produce the title compound. Example 60   3- (2-aminoethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepi 6-ol, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 60A) The product of Example 43C was reacted as in Example 39 and reacted with 3- (2-nitro Tyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxaazepin-6-ol I do. Example 60) 3- (2-Nitroethyl) hexahydro-5-imino-1,4-oxo Reduction of saazepin-6-ol as in Example 43 gives the title compound. Example 61   Hexahydro-5-imino-3- [2-[(2-pyrrolidinylidene) amino] Ethyl] -1,4-oxazepin-6-ol, bis (trifluoroacetic acid) salt   The product of Example 60 is reacted as in Example 49 to give the title compound. Example 62   3- (2-amino-1-phenylethyl) hexahydro-5-imino-1,4 -Oxazepin-6-ol, bis (trifluoroacetic acid) salt Example 62A) Instead of 1-acetyl-2-nitroethanol, β-nitrost 3- (2-nitro-1-phenylethyl) in the same manner as in Example 43, using ) -5-Oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxase Manufacture pins. Example 62B) As in Example 39, 3- (2-nitro-1-phenylethyl)- 5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine To give 3- (2-nitro-1-phenylethyl) -6-hydroxy-5- Produce imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-oxazepine To achieve. Example 62) As in Example 43, 3- (2-nitro-1-phenylethyl) -6 -Hydroxy-5-imino-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4- Reduction of oxazepine produces the title compound. Example 63   (±) 2-imino-4α- (trifluoromethyl) -5β-pentylpyrrolid N-3α-ol   From Example 47, Example 63 is synthesized and isolated. Example 64   (±) 2-imino-4β- (trifluoromethyl) -5β-pentylpyrrolidine N-3α-ol   Ex. 47B to Ex. 64 are prepared in the manner described in Ex. Example 65   (±) 2-imino-4α- (trifluoromethyl) -5α-pentylpyrrolidide N-3α-ol   In the manner described in Example 47, Examples 47B to 65 are prepared. Example 66   (±) 2-imino-4β-methyl-5α-pentylpyrrolidin-3α-ol   In the manner described in Example 45, Example 66 is prepared from Example 45C. Example 67   (±) 2-imino-4α-methyl-5β-pentylpyrrolidin-3α-ol   In the manner described in Example 45, Example 67 is prepared from Example 45C. Example 68   (±) 5α- (3-aminopropyl) -2-imino-4α-methylpyrrolidine -3α-ol, dihydrochloride Example 69   (±) 5α- (3-aminobutyl) -2-imino-4α-methylpyrrolidine- 3α-ol, dihydrochloride Example 70   (±) α-amino-4α-hydroxy-5-imino-3α-methylpyrrolidine -2α-butanol dihydrochloride Example 71   (±) methyl α-amino-4α-hydroxy-5-imino-3α-methylpi Loridine-2α-butanoate dihydrochloride Example 72   (±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidine-3α-amine , Dihydrochloride   Example 45E and Boc depending on the reaction conditions of MitsunobuTwo Example 72 is prepared from NH. The synthesis of Example 72 was completed by the method described in Example 45. Let it. Example 73   (±) 5-imino-4α-methyl-2α-pentylpyrrolidin-3α-ol , Monohydrochloride Example 74   (±) 5-imino-3α, 4α-dimethylpyrrolidine-2α-propanamine , Dihydrochloride Example 75   (±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidine-3α-carbo Acid, monohydrochloride Example 76   (±) 2-imino-4α-methyl-5α-pentylpyrrolidine-3α-methano , Monohydrochloride Example 77   (±) 5α- [3- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) p Ropyr] -2-imino-4α-methylpyrrolidin-3α-ol dihydrochloride Example 78   (±) 5α- [3- (1H-Imidazol-2-yl) propyl] -2-imi No-4α-methylpyrrolidin-3α-ol, dihydrochloride Example 79   (±) 5α- [3-Amino-3- (1H-imidazol-2-yl) propyl 2-imino-4α-methylpyrrolidin-3α-ol, trihydrochloride Example 80 (±) 2-imino-4α-methyl-5α- [3-[(phenylmethyl) amino] Propyl] pyrrolidin-3α-ol, dihydrochloride Example 80A) 1,1-Dimethoxy-3-nitropropane and methylcrotone Starting from R. Ohrlein, W.M. Schwab, R.A. Ehrler, V. Described by Jager in Synthesis, 1986, 535-538. Cis and trans-5-[(1,3-dioxolan-2-yl) Methyl] -4- (methyl) pyrrolidin-2-one was prepared. Example 80B, C) Example under catalytic hydrogenation conditions using Raney Ni in MeOH 80A was reduced. After heating the reaction mixture at 55 ° C. for 16 hours, the solvent was reduced. Removed by pressure. This crude lactam is converted to cis-lactam by column chromatography. (80B) and translactam (80C). Example 80D) Example 80B in THF, (BocO)TwoO, DMAP stirring The solution is heated to reflux for 3 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue In EtOAc and then KHSOFourAnd wash with brine. This organic Layer is dried over anhydrous NaTwoSOFourDry over, filter and then distill. This crude product Purify by column chromatography. Example 80E) Example 80D and HMPA in THF cooled to -70 ° C with stirring To this solution is added lithium hexamethyldisilazide. 20 minutes later, this The reaction mixture is warmed to -40 ° C and then cooled again to -70 ° C. This agitation (R)-(-)-(Camphasulfonyl) O in THF is added to the reaction mixture. Add Xazirizine. After cooling at −70 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture Warm to −30 ° C. and stir for an additional 2.5 hours. The reaction mixture is charged with saturated NHFour A Cl solution is added, followed by EtOAc. Wash the organic layer with brine and remove Water NaTwoSOFourDry over, filter and then distill. This crude product is Purify by muchromatography to produce 1.3 g of 3-hydroxylactam You. Example 80F) CHClThreeTo the stirred solution of Example 80E inTwoO and TF Add A. After stirring for 2 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. This residue Dissolve the distillate in EtOAc. The organic layer is washed with a minimum amount of saturated NaHCOThreeWash with , MgSOFourDried over, filtered and then concentrated under reduced pressure to give the crude aldehyde. To achieve. Example 80G) To a stirred solution of Example 80F in MeOH was added NaBHThreeCN Added. The reaction mixture is maintained at pH 4 by the addition of HOAc. Stir for 3 days After stirring, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. 1N HCl and And EtOAc. After separation of the layers, the aqueous phase was washed with NaHCOThreeNeutralized with And then extracted with EtOAc. After concentrating the organic phase, the residue is Treat with HCl and then freeze-dry. The resulting solid is loaded on a C-18 column. Purification by reverse phase column chromatography. Example 80H) The product of Example 80G was converted to CH as described in Example 45.TwoClTwoIn Treat with trimethyloxonium tetrafluoroborate. Example 80 By the method of Example 5, a solution of the product of Example 80H in MeOH And then chromatographed on reverse phase HPLC to give the title Produce compound. Example 81   4α-methyl-5α-pentyl-3α- (methylthio) pyrrolidine-2-imi Monohydrochloride Biological data   The activity of the above compounds as NO synthase inhibitors was evaluated by the following tests. Is valued:Citrulline test for nitric oxide synthase   Nitric oxide synthase (NOS) activity is determined by the [3H] -cysteine of [3H] -arginine. Measured by following the conversion to tolulin (Bredt and Snyd) by erProc. Natl. Acad. Sci. , U.S. S. A.,87. 6 82-685, 1990 andEur. J. Pharm. , 233 , 119-125, 1993). Human induced NOS (hiNOS), in human NOS composed of skin (hecNOS) and NOS composed of human neurons (hncNOS) ) Were each cloned from RNA extracted from human tissue. Human induction N CDNA corresponding to OS (hiNOS) was obtained from patients with ulcerative colitis. Isolated from a λ cDNA library made from RNA extracted from colon samples did. CDNA corresponding to human endothelial constituent NOS (hecNOS) is a human umbilical cord Λ cDNA live generated from RNA extracted from vascular endothelial cells (HUVEC) From H. rarii and corresponds to the human neuronal constituent NOS (hncNOS) CDNA is a λcD prepared from RNA extracted from human cerebrum obtained from cadaver. Isolated from the NA library. Recombinant enzyme uses baculovirus vector And expressed in Sf9 insect cells (The Biology by Rodi et al. of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Bioc hemistry and Immunology Moncada, S .; , F eelisch, M .; , Busse, R .; Higgs, E .; Edit; Portl and Press Ltd. : London, 1995; 447-450). Yeast Elemental activity was isolated from soluble cell extracts and analyzed by DEAE-Sepharose chromatography. Partially purified by Rahi. To measure NOS activity, add 10 μl of enzyme In the presence or absence of the test compound, 50 mM Tris (pH 7. 6) Add to 40 μl and also react with 50 mM Tris (pH 7.6), bovine serum Albumin 2.0 mg / ml, 2.0 mM DTT, 4.0 mM CaClTwo, 20 μM FAD, 100 μM tetrahydrobiopterin, 0.4-2.0 m M NADPH and L- [2,3-ThreeH] -Arginine containing 0.9 μCi 60 Started by addition of 50 μl of reaction mixture containing μM L-arginine . This The final concentration of L-arginine in this test was 30 μM. hecNOS And in the case of hncNOS, calmodulin at a final concentration of 40-100 nM. I had it. After incubation at 37 ° C. for 15 minutes, 10 mM EGTA, 1 Cold containing 00 mM HEPES (pH 5.5) and 1 mM citrulline The reaction was stopped by adding 300 μl of stop buffer. [3H] -Little Cloning on Dowex 50W X-8 cation exchange resin Separation by chromatography and radioactivity using a liquid scintillation counter Was measured. This result was compared with the IC of the test compound.50HiNOS, hecNO Table I shows S and hncNOS. Less than 50% inhibition at 100 μM Compounds showing control are> 100 μM IC50Record as having a value of 100μ Compounds showing greater than 50% inhibition at M are <100 μM IC50Also have a value Recorded as   The following compounds were tested and gave the following results. hiNOS stands for human induced NOS. hecNOS stands for human endothelial constituent NOS. hncNOS stands for NOS composed of human neurons.   From the above description, those skilled in the art can easily recognize the essential features of the present invention. Without departing from the spirit and scope of the present invention, Various adaptations and modifications of the present invention can be made by those skilled in the art to adapt.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月１４日 【補正内容】 ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９４／１４７８０、ＷＯ９３／１３０５５、ＥＰ ０４４６６９９Ａ１および米国特許第５，１３２，４５３号には、酸化窒素合成 を抑制し、誘導イソ型酸化窒素シンターゼを優先的に抑制する化合物が開示され ている。これらの開示を引用して、それらの全体が本明細書に記載されているも のとしてここに組入れる。 ＷＯ−Ａ９５１１２３１は、酸化窒素シンターゼインヒビターとして有用であ る式 で表わされる環状アミジノ誘導体を開示している。 ＵＳ−Ａ２０４９５８２は、酸アミジン化合物の製造を開示している。 ＵＳ−Ａ３１２１０９３は、式 で表わされる置換イミノピロリジン化合物に関するものであり、これらの化合物 は殺カビ剤であると言われている。 ＢＲＮ３９４９３は、７−イミノ−アゼピン−２−カルボン酸化合物の製造を 開示している。 ＢＲＮ６１４３６４７は、７−（４−メトキシ−フェニル）−＜１，４＞チア アゼピン−５−イル−イリジンアミン化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ３８９５１７は、６−イミノ−ピペリジン−２−カルボン酸エチル−エ ステルの製造を開示しており、そしてそのアミド化合物は、ＢＲＮ３８８０４３ に開示されている。 ＢＲＮ５９８１４１２は、化合物、 の製造を開示している。 ＢＲＮ７７８０６９は、５−イミノ−チオモルホリン−３−カルボン酸化合物 の製造を開示している。 ＢＲＮ８８０３０５は、（２−イミノ−１−メチル−ヘキサヒドロピリジン− ４−イル）酢酸化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ７４２０５５は、ピペラジン−２−イリデンアミン化合物の製造を開示 している。 ＢＲＮ８８１９５５は、アミノ−（２−イミノ−ヘキサヒドロ−ピリジミジン −４−イル）酢酸化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ７７７９３６は、２−イミノ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボ ン酸化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ５０７１８９は、５−メチル−オキサゾリジン−２−イリデンアミン化 合物の製造を開示している。 ＢＲＮ５０７９６２は、１−イソプロピル−ピラゾリジン−３−イリデンアミ ン化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ５４０３９７９は、４，５，６，７−テトラヒドロ−＜１，３＞チアア ゼピン−２−イルアミン化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ１０７１２３は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−＜１，３＞ジ アゼピン−２−イルアミン化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ１４１４０９は、３−アミノ−２，５，６，７−テトラヒドロ−＜１， ４＞チアアゼピン−５−カルボン酸化合物の製造を開示している。 ＢＲＮ５５０８は、５−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−＜１，４＞チアア ゼピン−３−カルボン酸化合物の製造を開示している。 Ｒ10およびＲ11は一緒になって、アルキレンであることができ、その結果とし てＮ−含有ヘテロ環を形成していてもよく； ただし、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、そしてＢが（ＣＨ2）ｖである場合には、Ｒ1 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7の１個のみが水素であることができ； ただし、Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオ キシまたはチオアルコキシである場合に、ＡまたはＢの一方がＮＲ2、Ｏ、Ｓ、 ＳＯ、ＳＯ2である場合を除いて、Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロサイクリルおよ びアリールにより置換されておらず； ただし、ＡおよびＢが（ＣＨ2）PまたはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲ1が低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルオキシまたはチオアルコ キシである場合には、Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはアリール により置換されておらず、そしてＲ5およびＲ6はＨではなく； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｑ＋ｖ＝２である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいず れも６−位置に存在するカルボキシであることはできず；かつまた さらにただし、Ｘ＝ＮＨであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｑ＋ｖ＝４である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいずれも７ −位置に存在するカルボキシであることはできず； さらにただし、ＡまたはＢが硫黄である場合には、Ｒ1はアリールであること はできず； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ2であり、Ａ＝Ｓであり、かつまたＢ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｖ＝１または２であり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが、ｖ＝１の場 合に６−位置にまたはｖ＝２である場合に７−位置に存在するカルボキシルであ る場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１個は水素ではなく； さらにただし、ＡまたはＢがＮである場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少 なくとも１個はＨではなく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、そしてｐ＋ ｑが２であり、かつまたＢがＮである場合には、Ｒ4はアルキルではなく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、ｐ｜ｑが ３であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞれＨである場合には、ＢはＳＯ2で はなく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、Ｂが（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｐ＋ｑ＋ｖが３である場合、あるいはＢの１個がＣＨ＝ＣＨ であり、そしてｐ＋ｑが１である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいずれも ５−位置に存在する低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロア ルキルまたはアリールであることはできず、かつまたＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の １個よりも多くない基が５−位置に存在するアルコキシまたはシクロアルコキシ であることができる。 本発明はまた、上記６番目〜１０番目のただし書きをもって記載されている化 合物を包含する式（Ｉ）からの化合物を含有する医薬製剤に関する。 合成経路 １： 合成経路 ２： （Ｙ＝ＣＮ、ＣＯＯアルキル、ＮＯ2、ＳＯ2アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ1 0 Ｒ11、ヘテロアリール） Ｒm＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環 Ｒn＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロ環 ＲmおよびＲnは一緒になって環を形成していてもよい） 合成経路 ６： ａ）（ｔ−ブチルＯＣＯ）2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ；ｂ）ＬｉＨＭＤＳ、ＨＭ ＰＡ、ＴＨＦ、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジ ンまたは（１Ｒ）−（−）−（１０−カンファスルホニル）オキサジリジン；ｃ ）ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、イミダゾール、ＤＭＦ；ｄ）Ｍｇ（Ｃ ｌＯ4）2（２０％）、ＣＨ3ＣＮ；ｅ）Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4 -、ＣＨ2Ｃｌ2；ｆ）ＮＨ4 Ｃｌ、ＭｅＯＨ；ｇ）（ブチル）4Ｎ+Ｆ-、ＭｅＯＨ。 合成経路 ７： 合成経路 １１ Ｒ＝アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ2 Ｈ、 Ｒm＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、 Ｒn＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、 ＲmおよびＲnは一緒になって、環を形成していてもよい、 Ｚ＝脱離性基、 ｎ＝１〜４ ｍ＝１〜４ ａ）接触水素添加；ｂ）ＲＣＨＯ；ｃ）還元；ｄ）ＣＨ2＝Ｃ（ＮＨＺ）ＣＯ2 Ｍｅ；ｅ）還元；ｆ）加水分解。 例１（中間体） ２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン、オキシム ２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの試料（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．９ｇ 、３９．０ミリモル）を、エタノール（ＥｔＯＨ、３５ｍｌ）および水（２５ｍ ｌ）の混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、３．６ｇ、 ５２．４ミリモル）および酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ、５．２ｇ、６２．９ミ リモル）と配合した。この混合物を窒素雰囲気下に５時間還流させた。室温まで 冷却させ、さらに５日間撹拌した後に、溶媒の全部を減圧下に除去した。この残 留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水とに分配し、この有機相を飽和ＮａＣｌ（ ブライン）１×７５ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで溶剤の全部 を減圧で留去した。これにより、標題の化合物５．０ｇ（９１％）が白色固形物 として得られた。この生成物は、０．２５ｍｍ×２５Ｍメチル、５％フェニルシ リコーンカラムを備えたシマズ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＧＣ−１４Ａ気体クロマト グラフイ（ＧＣ）においてキャリア気体としてヘリウムを使用し、かつまた５５ ℃から出発して、２００℃まで１０°／分で上昇させた温度プログラムを使用し 、９．６分の保有時間を示した（ピーク面積積分法による純度１００％）。ＮＭ ＲおよびＩＲスペクトルは予想構造と一致した。 元素分析：Ｃ9Ｈ17ＮＯ・０．１Ｈ2Ｏ（ＭＷ＝１５７．０４） 例２（中間体） 異性体−Ａ：ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− オン 異性体−Ｂ：ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− オン 例１の標題の化合物の試料４．９ｇ（３４．３ミリモル）を、８０％Ｈ2ＳＯ4 ６ｍｌを含有する滴下ロトに入れた。撹拌棒を使用して混濁した溶液を得た後 に、この混合物を磁気撹拌されており、かつまた外部油浴により１２０℃に維持 されている８０％Ｈ2ＳＯ4 ５ｍｌに滴下して添加した（１０分間）。この添加 の開始から５分以内に発熱が見られ、反応温度は１６０℃に上昇した。次いで、 １２０℃に再冷却させた。１０分後に、このフラスコを浴から取り出し、室温ま で冷却させた。生成する混合物を水（２０ｍｌ）で稀釈し、次いで濃ＮＨ4ＯＨ によりｐＨ６にした。この溶液を水７５ｍｌでさらに稀釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2 ３×７５ｍｌにより抽出した。有機相を集め、ブライン１×５０ｍｌで洗浄し 、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで溶剤の全部を減圧で留去した。この 油状残留物（２．９ｇ、５６％）をシリカゲル上でＨＰＬＣにより分離し、標題 の化合物を生成した。 例３（中間体） ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，６，６−トリメチル−２ Ｈ−アゼピン ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート （Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、０．３０ｇ、２．０ミリモル）および３Ａ分子篩（２ ｇ）の磁気撹拌されているスラリーに、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下に、例２の異 性体−Ａ生成物（０．３１ｇ、１．５ミリモル）を添加した。この混合物を室温 で３日間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍｌで稀釈し、飽和ＫＨＣＯ3 ４０ ｍｌとＥｔＯＡｃ ５０ｍｌとに分配した。この有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上 で乾燥させ、濾過し、次いで溶剤の全部を減圧で留去し、粗製の標題の化合物を 淡黄色油状物として得た。この生成物を短路メルク（Ｍｅｒｃｋ）フラッシュ シリカカラムでクロマトグラフイに付し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１） により溶離した。この標題の淡黄色の液状生成物（３０８ｍｇ、９３％）は、例 １の条件下に、１５．５分のＧＣ保有時間を示し（１００％）、かつまたＮＭＲ およびＩＲスペクトルは示唆生成物と一致した。 例４（中間体） ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−２，２，６−トリメチル−２ Ｈ−アゼピン 例３の方法によって、例２の異性体−Ｂをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例５ ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン・１塩 酸塩 例３の標題の生成物（０．３０ｇ、１．４ミリモル）および塩化アンモニウム （ＮＨ4Ｃｌ）０．０６ｇ（１．１ミリモル）を、メタノール（ＭｅＯＨ）１３ ｍｌ中で窒素雰囲気下に１９時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却さ せた後に、濾過し、溶剤の全部を減圧で留去し、次いで水１５ｍｌとＣＨ2Ｃｌ2 ７ｍｌとに分配した。この有機相と水性相とを分離し、この水性相は２５ｍｌ 部のＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで凍結乾燥させ、白色固形の標題の化合物０．２ ４ｇ（９２％）を得た。 例６ ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン・１塩 酸塩 例５の方法によって、例４の生成物をＭｅＯＨ中で塩化アンモニウムと反応さ せ、標題の生成物を生成する。 例７（中間体） ３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノン、オキシム 例１の方法によって、ＥｔＯＨ ６０ｍｌおよび水６０ｍｌの混合物中でヒド ロキシルアミン塩酸塩５．６ｇ（８０．０ミリモル）およびＮａＯＡｃ ６．７ ｇ（８２．０ミリモル）を用いて、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ ノンの試料（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．２ｇ、４０．０ミリモル）を標題の化合物に 変換した。この方法によって、標題の化合物７．５ｇ（１００％）が白色固形物 として生成された。 例８ ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ−アゼピン−２−オン 例２の方法によって、例７の生成物の試料（７．５ｇ、４４．４ミリモル）を 、８０％Ｈ2ＳＯ4 １１ｍｌを用いて、標題の化合物に変換した。この方法によ って、標題の生成物５．６ｇ（７５％）が淡黄色のねばねばした固形物として生 成された。 例９（中間体） ３，４，５，６−テトラヒドロ−７−メトキシ−３，３，５，５−テトラメチ ル−２Ｈ−アゼピン 例３の方法によって、例８の標題の生成物（８４５ｍｇ、５．０ミリモル）を 、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（９６２ｍｇ、５．０ミリモ ル）と反応させ、標題の化合物８１５ｍｇ（１００％）を生成した。 例１０ ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ−アゼピン−２−イミン ・１塩酸塩 例５の方法によって、例９の生成物（１１０ｍｇ、０．６ミリモル）を、塩化 アンモニウム（３２ｍｇ、０．６ミリモル）と反応させ、標題の生成物９０ｍｇ （６７％）を生成した。 ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ10Ｈ20Ｎ2に対する計算値：ｍ／ｅ１６８．１６３、実測 値：ｍ／ｅ１６８．１６２。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、 １．５４（ｓ，２Ｈ）、１．１（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｓ，６Ｈ）。 元素分析：Ｃ10Ｈ20Ｎ2・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏ・０．２５ＮＨ4Ｃｌ（ＭＷ＝２ ２３．５２） 例１１（中間体） テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキシム テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、０．０５モル）、ヒドロ キシルアミン塩酸塩（５．２ｇ、０．０７５モル）および酢酸ナトリウム（１３ ．６ｇ、０．１モル）を、エタノール（３０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）中で一 夜にわたり還流させた。この内容物を冷却させ、次いで減圧で濃縮し、エタノー ルを除去した。残留する水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物を白色固形物として得た（５．４ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．１５（ｂｒ，１Ｈ）、３．８５〜３．７０（ ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３５（ｍ，２Ｈ ）。 例１２（中間体） この残留物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。この水性層をＣ−１８逆相クロマト グラフイに付し、１００％Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）により溶離することによ って精製し、標題の化合物を白色固形物として得た（７３０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．７８〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．６ ３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．８０（ｍ， ２Ｈ）。 例１４（中間体） １−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．０ｇ、０．０５モル）およびピ ロリジン（４．６ｍｌ、０．０５５モル）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中で水を採 取するためにディーン−スターク（Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて２ 時間還流させた。この内容物を減圧で濃縮し、得られたねばねばしたコハク色油 状物（７．６ｇ）をクーゲラー（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置において４０℃（０ ．１ｍｍ）で蒸留し、標題の化合物を清明な無色油状物として得た（５．９ｇ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．２８〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４ ．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜２．９５（ ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，４Ｈ ）。 例１５（中間体） ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン 例１４の標題の化合物（２３ｇ、０．１５モル）およびクロチルブロマイド（ １５．４ｍｌ、０．１５モル）を、ベンゼン（２００ｍｌ）中で混合し、次いで ７２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。このベンゼン層 を分離し、水性層はＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により抽出した。この有機抽出液 を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、油状物（２０．８ｇ） を得た。この油状物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、５％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンにより溶離して、標題の化合物を無色油状物として得た（１２．３ｇ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．５２〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４ ．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，１Ｈ ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。 例１６（中間体） ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキシム メタノール（１００ｍｌ）中の例１５の標題の化合物（１３．０ｇ、０．０８ ４モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｇ、０．０９３モル）に、メ タノール（５０ｍｌ）中の無水ピリジン（８．１ｍｌ、０．１モル）を滴下して 添加した。この内容物を一夜にわたり撹拌した。この内容物を減圧で濃縮し、残 留物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。このＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、次いで減圧で濃縮し、標題の化合物を油状物として得た（１９．５ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｓｙｎおよびａｎｔｉ オキシムの混合物として： δ［９．０、８．８５（ｂｒ，１Ｈ）］、［５．８０〜５．２５、５．２０〜４ ．８５（ｍ，２Ｈ）］、４．２０〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．８０〜２．００ （ｍ，４Ｈ）、［１．６３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０〜０．９０（ｍ）（３ Ｈ）］。 例１７（中間体） ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）− オン アセトン（３０ｍｌ）中の例１６の標題の化合物（５．０ｇ、０．０３モル） に、０℃において、１Ｎ 水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を添加した。アセトン （１０ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロライド（３．８ｍｌ、０．０３モル） を滴下して添加し、この反応混合物を室温にした後に、一夜にわたり撹拌した。 この内容物を減圧で濃縮し、アセトンを除去し、残留する水性溶液をＣＨ2Ｃｌ2 （２×１５０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ2Ｃｌ2抽出液を集め、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、次いで減圧で濃縮し、油状物を得た。この油状物にヘキサンを添加し 、生成する白色固形物を濾別し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させ 、標題の化合物を白色固形物として得た（８１２ｍｇ）。母液から、追加の標題 の化合物およびそのもう一つのレジオ異性体、６−（２−ブテニル）テトラヒド ロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−オンを単離した。この生成物はクロ マトグラフイにより分離した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．７５（ｂｒ，１Ｈ）、５．７０〜５．５０（ ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，２Ｈ ）、３．７２〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２． ９５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２ ． １５（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈ ｚ、３Ｈ）。 例１８ ３−（２−ブテニル）テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）− イミン、トリフルオロ酢酸塩 ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の例１７の標題の化合物（６１２ｍｇ、３．６ミリ モル）に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５４０ｍｇ、３． ６ミリモル）を添加し、この内容物を一夜にわたり撹拌した。減圧で濃縮した後 に、この残留物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に次いで、無水ア ンモニアを泡立てて通した。この内容物に蓋をし、７２時間撹拌した。この内容 物を減圧で濃縮し、残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフイに付し、ＣＨ3ＣＮ ／Ｈ2Ｏ勾配（０．０５％ＴＦＡ）により溶離することによって精製し、標題の 化合物を白色固形物として得た（４０４ｍｇ）。 質量スペクトル分析：Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏについて：Ｍ+Ｈ＝１６９。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．７（ｂｒ，２Ｈ）、８．９（ｂｒ，１Ｈ）、 ５．７０〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．４０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０３ 〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．５ ８（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．７６（ｍ， ２Ｈ）、２．４２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ） 。 例１９（中間体） １−メチル−４−ピペリジン−４−オン、オキシム、１塩酸塩 メタノール（１００ｍｌ）中の１−メチル−４−ピリドン（１０ｍｌ、０．０ ８モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１ｇ、０．０８８モル）のスラ リーに、メタノール（５０ｍｌ）中の無水ピリジン（７．８ｍｌ、０．０９７モ ル）を滴下して添加した。この内容物を一夜にわたり撹拌し、標題の化合物を白 色固形物として濾別した（９．２ｇ）。メタノール濾液から、追加の標題の化合 物が得られた（７．７ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ３．７０〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．８０（ｓ，３ Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）。 例２０（中間体） ヘキサヒドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン アセトン（５０ｍｌ）中の例１９の標題の化合物（９．２ｇ、０．０５６モル ）に、０℃において、１Ｎ 水酸化ナトリウムを滴下して添加した。５分間撹拌 した後に、アセトン（５ｍｌ）中のベンゼンスルホニルクロライド（７．１ｍｌ ）を滴下して添加した。この内容物を７２時間撹拌し、室温にした。この内容物 を減圧で濃縮し、アセトンを除去し、この水性溶液は１Ｎ 水酸化ナトリウムに より塩基性にし、次いで凍結乾燥させ、固形物を得た。この固形物をＣＨ2Ｃｌ2 とすり混ぜ、次いで濾過した。このＣＨ2Ｃｌ2を減圧で濃縮し、標題の化合物を 固形物として得た（４．９ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。 例２１ ヘキサヒドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−イミン、トリフ ルオロ酢酸塩 例２０の５−オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−ジア ゼピン生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅ3Ｏ+ＢＦ4 -で処理し、次いで一夜にわたり 撹拌した。減圧で濃縮した後に、残留物をメタノールに溶解し、次いでこの溶液 に無水アンモニアを泡立てて通した。この内容物を一夜にわたり撹拌し、次いで 減圧で濃縮した。この残留物をＣ−１８逆相クロマトグラフイによって精製し、 標題の化合物を得た。 質量スペクトル分析：Ｃ6Ｈ13Ｎ3について：Ｍ+Ｈ＝１２８。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０〜９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．４ ０（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、３．７０〜２ ．８５（ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。 例２２（中間体） テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン 例１５の方法によって、例１４の標題の化合物をブロモエチルメチルエーテル と反応させ、標題の化合物を生成する。 例２３（中間体） テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン、オキ シム 例１６の方法によって、例２２の標題の化合物をヒドロキシルアミンと反応さ せ、標題の化合物を生成する。 例２４（中間体） 異性体−Ａ：テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサア ゼピン−５（２Ｈ）−オン 異性体−Ｂ：テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサア ゼピン−５（２Ｈ）−オン 例１７の方法によって、例２３の標題の化合物をベンゼンスルホニルクロライ ドと反応させ、標題の化合物を生成する。異性体はカラムクロマトグラフイによ って分離する。 例２５（中間体） ２，３，６，７−テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−５−メトキシ −１，４−オキサアゼピン 例３の方法によって、例２４の異性体Ａをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例２６（中間体） ２，３，６，７−テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−５−メトキシ −１，４−オキサアゼピン 例３の方法によって、例２４の異性体Ｂをトリメチルオキソニウムテトラフル オロボレートと反応させ、標題の化合物を生成する。 例２７（中間体） テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン−５（ ２Ｈ）−イミン・１塩酸塩 例４の方法によって、例２５の生成物を、メタノール中の塩化アンモニウムと 反応させ、標題の化合物を生成する。 請求の範囲 １．下記式を有する化合物およびその塩、およびまたその医薬として許容される エステル： 式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア ルキル、ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これらの基は置換基と してＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、 Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、アリール、ヒドロ キシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、チオール、Ｃ1〜Ｃ10 −チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ 、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシ、カル ボキシアルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ10 Ｒ11、ＰＯ（ＯＲ10）（ＯＲ11）、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； これらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されて いてもよい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキ シ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜６であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜６であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜６であり； Ｒ2 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｘ、ＡおよびＢの一つのみが、それぞれＮＲ2、ＮＲ3またはＮＲ4、Ｏ、Ｓ、 ＳＯまたはＳＯ2から選択されることができ； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ10−チオアルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、 Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリー ル、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、カルボアリールオキシ、カルボアリールアルキルオキシ、シアノ、アミノカル ボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル 、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；上記置換基は全部が、下記の 基の１個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミ ノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボア ルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、Ｃ3〜Ｃ10−脂環式炭化水素、Ｃ4〜Ｃ10−ヘ テロサイクリルまたはＣ4〜Ｃ16−芳香族炭化水素を形成していてもよく、これ らの任意に形成された環はまた、置換基として下記の基の１個または２個以 上を有していてもよく：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜 Ｃ10−アルキニル；これらの置換基はカルボキシル、カルボアルコキシ、カルボ アリールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシおよびＣ1〜Ｃ10−アルコ キシにより置換されていてもよい； Ｒ8 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ9 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ10＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ11＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって、アルキレンであることができ、その結果とし てＮ−含有ヘテロ環を形成していてもよく； 存在する場合に、アリールはいずれも０〜４個のヘテロ原子を含有していても よい５−員または６−員の単一芳香族基を意味し； ただし、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、そしてＢが（ＣＨ2）ｖである場合には、Ｒ1 、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個のみが水素であることができ； ただし、Ｒ1がＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−ア ルキニル、アルキルオキシまたはチオアルコキシである場合に、ＡまたはＢの一 方がＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合を除いて、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10−シクロ アルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールにより置換されておら ず； ただし、ＡおよびＢが（ＣＨ2）PまたはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲ1がＣ1〜 Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオ キシまたはチオアルコキシである場合には、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10−シクロアルキル、 Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルまたはアリールにより置換されておらず、そして Ｒ5およびＲ6はＨではなく； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｑ＋ｖ＝２である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいず れも６−位置に存在するカルボキシであることはできず；かつまた さらにただし、Ｘ＝ＮＨであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｑ＋ｖ＝４である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいず れも７−位置に存在するカルボキシであることはできず； さらにただし、ＡまたはＢが硫黄である場合には、Ｒ1はアリールであること はできず； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ2であり、Ａ＝ＳでありかつまたＢ＝（ＣＨ2）ｖであ り、そしてｖ＝１または２であり、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが、ｖ＝１の場合 に６−位置にまたはｖ＝２の場合に７−位置に存在するカルボキシルである場合 には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１個は水素ではなく； さらにただし、ＡまたはＢがＮである場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少 なくとも１個はＨではなく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、そしてｐ＋ ｑが２であり、かつまたＢがＮである場合には、Ｒ4はアルキルではなく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、ｐ＋ｑが３ であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞれＨである場合には、ＢはＳＯ2では なく； さらにただし、Ｘが（ＣＨ2）Pであり、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、Ｂが（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｐ＋ｑ＋ｖが３である場合、あるいはＢの１個がＣＨ＝ＣＨ であり、そしてｐ＋ｑが１である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいずれも ５−位置に存在するＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10 −アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルまたはアリールであることはできず 、かつまたＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個よりも多くない基が５−位置に存在す るアルコキシまたはシクロアルコキシであることができる。 ２．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオ キシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイク リルおよびアリールから選択され、これらの基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アル キル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、シクロアルキル、ヘテ ロサイクリル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキ シ、ハロゲン、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミ ノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ11 、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；これら の置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていても よい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアル キル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ 、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アミ ジノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜４であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜４であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜４であり； Ｒ2 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ10−チオアルコキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、 カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アミ ノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル、ハロアルキルＳＯ2Ｎ Ｒ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以 上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、ア ルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキ シ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、Ｃ3〜Ｃ10−脂環式炭化水素またはＣ4〜 Ｃ10−ヘテロサイクリルを形成していてもよく； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素であり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ アルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これら の基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10 −アルキニル、ハロゲン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイ クリル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボ キシアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； これらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されて いてもよい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたはアミノ、アルキルアミノ、 アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−ア ルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリー ルアミノ、アミノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリール オキシ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置 換基は全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ア ミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アル コキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ アルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これら の基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10 −アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ア リール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アル キルアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキ ル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；これらの置 換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル 、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10− アルコキシ、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝Ｏ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールア ミノ、アミノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、アミノカルボニルア ミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１ 個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ 、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアル コキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘ テロサイクリルおよびアリールから選択され、これらの基は置換基としてＣ1〜 Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、ハロゲン、アリール、ヒドロキシ、 Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノア ルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11 、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； Ｘ＝（ＣＨ2）P、であり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、カ ルボキシル、カルボアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11か ら選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上により置 換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミ ノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロ キシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ６．化合物が、ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン− ２−イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ− アゼピン−２−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５ （２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；３−（２−ブテニル）テトラヒドロ− １，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；ヘキサヒ ドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−イミン、トリフルオロ酢酸 塩；テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン−５ （２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−１ ，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；４，４−ジメチル−５ −ペンチルピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；５−ペンチル−４，４−ビス（ トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；メチル ２−イミノ −４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボキシレート、１塩酸塩；２ − イミノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボン酸、１塩酸塩；α −アミノ−４−ヒドロキシ−５−イミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジ ン−２−ブタン酸、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−７−（ ２−プロペニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；６−ブチル−３−ヒドロキシ −４−メチルピペリジン−２−イミン、１塩酸塩；６−イミノ−２，４−ジメチ ルピペリジン−３−メタンアミン、２塩酸塩；４，６，６−トリメチルピペリジ ン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；および４，４，６−トリメチルピペリジ ン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；からなる群から選択される化合物である 、請求項１に記載の化合物。 ７．下記式を有する化合物およびその塩、およびまたその医薬として許容される エステルを、少なくとも１種の無毒性で医薬上で許容される担体とともに含有す る医薬組成物： 式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロア ルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これらの 基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10− アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、アリ ール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、チオ ール、低級チオアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール アミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシ 、カルボキシアルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10 、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＰＯ（ＯＲ10）（ＯＲ11）、アミジノ、グアニジノを有 していてもよく；これらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上 により置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル 、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、アミジノ、グア ニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜６であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜６であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜６であり； Ｒ2 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｘ、ＡおよびＢの一つのみが、それぞれＮＲ2、ＮＲ3またはＮＲ4、Ｏ、Ｓ、 ＳＯまたはＳＯ2から選択されることができ； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ10−チオアルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、 Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリー ル、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、カルボアリールオキシ、カルボアリールアルキルオキシ、シアノ、アミノカル ボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ アルキル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；上記置換基は全部が 、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−ア ルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキ ル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、 カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、Ｃ3〜Ｃ10−脂環式炭化水素、Ｃ4〜Ｃ10−ヘ テロサイクリルまたはＣ4〜Ｃ16−芳香族炭化水素を形成していてもよく、これ らの任意に形成された環はまた、置換基として下記の基の１個または２個以上を 有していてもよく：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10 −アルキニル；これらの置換基はカルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリ ールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級アルコキシにより置 換されていてもよい； Ｒ8 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ9 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ10＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ11＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって、アルキレンであることができ、その結果とし てＮ−含有ヘテロ環を形成していてもよく； 存在する場合に、アリールはいずれも０〜４個のヘテロ原子を含有していても よい５−員または６−員の単一芳香族基を意味し； ただし、Ａが（ＣＨ2）ｑであり、そしてＢが（ＣＨ2）ｖである場合には、Ｒ1 、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個のみが水素であることができ； ただし、Ｒ1がＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−ア ルキニル、アルキルオキシまたはチオアルコキシである場合に、ＡまたはＢの一 方がＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合を除いて、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10−シクロ アルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールにより置換されている ことはできず； ただし、ＡおよびＢが（ＣＨ2）PまたはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲ1がＣ1〜 Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アル キルオキシまたはチオアルコキシである場合には、Ｒ1はＣ3〜Ｃ10−シクロアル キル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルまたはアリールにより置換されておらず、 そしてＲ5およびＲ6はＨではなく； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個よ り多くない基は５−位置に存在するアルキル、アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ アルキルまたはシクロアルコキシであることができ； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３であり、そしてＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の１個が５ −位置に存在するアルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキルまたはアリール基であ る場合には、残りのＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいずれも５−位置に存在するシア ノ、置換アミノ、アルコキシまたはチオアルコキシであることはできず； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｑ＋ｖ＝２である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいず れも６−位置に存在するカルボキシであることはできず；かつまた さらにただし、Ｘ＝ＮＨであり、Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｑ＋ｖ＝４である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はいずれも７ −位置に存在するカルボキシであることはできない。 ８．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオ キシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアリールから 選択され、これらの基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテ ロサイクリル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキ シ、ハロゲン、チオール、Ｃ1〜Ｃ10−チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミ ノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＣＯ ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；こ れらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されてい てもよい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミ ノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリール オキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ 、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜４であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜４であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜４であり； Ｒ2 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ10−チオアルコキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、 カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アミ ノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアルキル、ハロアルキル、ＳＯ2 ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個 以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、 アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコ キシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、Ｃ3〜Ｃ10−脂環族炭化水素またはＣ4〜Ｃ10 −ヘテロサイクリルを形成していてもよく； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素であり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項７に記載の組成物。 ９．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、 Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロ アルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これら の基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10 −アルキニル、ハロゲン、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイ クリル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボ キシアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； これらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されて いてもよい：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたはアミノ、アルキルアミノ、 アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ4 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールア ミノ、アミノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキ シ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基 は全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜 Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、 アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−ア ルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項７に記載の組成物。 １０．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル 、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シク ロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これ らの基は置換基としてＣ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ1 0 −アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、 アリール、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ア ルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアル キル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；これらの 置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよ い：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10 −アルコキシ、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝Ｏ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ2〜Ｃ10−アルキニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキ シ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリ ールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、アミノカルボ ニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の 基の１個または２個以上により置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、 アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カル ボアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項８に記載の組成物。 １１．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル 、アルキルオキシ、チオアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10− ヘテロサイクリルおよびアリールから選択され、これらの基は置換基としてＣ1 〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、ハロゲン、アリール、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノ アルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ1 1 、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ2〜Ｃ10−アルケ ニル、Ｃ4〜Ｃ10−ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリー ル、カルボキシル、カルボアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10 Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上に より置換されていてもよい：Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキ ルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、 ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり；そして Ｒ11＝水素またはＣ1〜Ｃ10−アルキルである； 請求項７に記載の組成物。 １２．化合物が、ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２ −イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン −２−イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ −アゼピン−２−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン− ５（２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；３−（２−ブテニル）テトラヒドロ −１，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；ヘキサ ヒドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−イミン、トリフルオロ酢 酸塩；テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン− ５（２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）− １，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；４，４−ジメチル− ５−ペンチルピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；５−ペンチル−４，４−ビス （トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；メチル ２−イミ ノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボキシレート、１塩酸塩； ２−イミノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボン酸、１塩酸塩 ；α−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロ リジン−２−ブタン酸、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−７ −（２−プロペニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；６−ブチル−３−ヒドロ キシ−４−メチルピペリジン−２−イミン、１塩酸塩；６−イミノ−２，４−ジ メチルピペリジン−３−メタンアミン、２塩酸塩；４，６，６−トリメチルピペ リ ジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；および４，４，６−トリメチルピペリ ジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；からなる群から選択される、請求項１ １に記載の組成物。 １３．酸化窒素合成の抑制を必要とする対象において、酸化窒素合成を抑制する 医薬の製造における、請求項７、８、９、１０、１１または１２に記載の組成物 の使用。 １４．内皮構成型の酸化窒素シンターゼによって産生される酸化窒素以上に、誘 導酸化窒素シンターゼによって産生される酸化窒素合成を選択的に抑制すること を必要とする対象において、このような酸化窒素合成を選択的に抑制する医薬の 製造における、請求項７、８、９、１０、１１または１２に記載の組成物の使用 。 １５．酸化窒素レベルを低下させることを必要とする対象において、このような 酸化窒素レベルを低下させる医薬の製造における、請求項７、８、９、１０、１ １または１２に記載の組成物の使用。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] April 14, 1997 [Correction contents]   WO94 / 12165, WO94 / 14780, WO93 / 13055, EP 0446699A1 and US Pat. No. 5,132,453 include nitric oxide synthesis. And a compound that preferentially inhibits inducible isoform nitric oxide synthase is disclosed. ing. These disclosures are cited and are not fully described herein. Incorporated here.   WO-A9511121 is useful as a nitric oxide synthase inhibitor. Expression The cyclic amidino derivative represented by is disclosed.   U.S. Pat. No. 2,049,582 discloses the preparation of acid amidine compounds.   US Pat. No. 3,210,093 has the formula And a substituted iminopyrrolidine compound represented by the formula: Is said to be a fungicide.   BRN39493 describes the production of 7-imino-azepine-2-carboxylic acid compounds. Has been disclosed.   BRN 6143647 is 7- (4-methoxy-phenyl)-<1,4> thia Disclosed is the preparation of an azepin-5-yl-iridineamine compound.   BRN 389517 is ethyl 6-imino-piperidine-2-carboxylate Discloses the preparation of a stel, and the amide compound is BRN 380843 Is disclosed.   BRN59814112 is a compound, Are disclosed.   BRN778080 is a 5-imino-thiomorpholine-3-carboxylic acid compound Are disclosed.   BRN880305 is (2-imino-1-methyl-hexahydropyridine- Disclosed is the production of 4-yl) acetic acid compounds.   BRN 742055 discloses the preparation of piperazine-2-ylideneamine compounds doing.   BRN881955 is an amino- (2-imino-hexahydro-pyridimidine -4-yl) acetic acid compounds.   BRN777936 is 2-imino-hexahydro-pyrimidine-4-carbo. Discloses the preparation of acid compounds.   BRN507189 is 5-methyl-oxazolidine-2-ylideneaminated Discloses the production of a compound.   BRN507962 is 1-isopropyl-pyrazolidine-3-ylidenami Discloses the preparation of a compound.   BRN5403979 is 4,5,6,7-tetrahydro- <1,3> thiaia It discloses the production of a Zepin-2-ylamine compound.   BRN107123 is 4,5,6,7-tetrahydro-1H- <1,3> di It discloses the preparation of an azepin-2-ylamine compound.   BRN141409 is 3-amino-2,5,6,7-tetrahydro- <1, 4> discloses the preparation of thiazepine-5-carboxylic acid compounds.   BRN5508 is 5-amino-3,6-dihydro-2H- <1,4> thiaa Disclosed is the preparation of a Zepin-3-carboxylic acid compound.   RTenAnd R11Together can be alkylene, and consequently To form an N-containing heterocycle;   However, if A is (CHTwo) Q and B is (CHTwo) If v, then R1 , RFive, R6, R7Only one of can be hydrogen;   Where R1Is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyl When xy or thioalkoxy, one of A or B is NRTwo, O, S, SO, SOTwoR, except where1Are cycloalkyl, heterocyclyl and And unsubstituted by aryl;   However, A and B are (CHTwo)POr CH = CH and R1But low Alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, alkyloxy or thioalkoxy If xy, R1Is cycloalkyl, heterocyclyl or aryl And is not substituted byFiveAnd R6Is not H;   And X = CH = CH; A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, and q + v = 2, then R1, RFive, R6And R7Yes Neither can be a carboxy present in the 6-position; and   In addition, however, X = NH and A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo) V And if q + v = 4, then R1, RFive, R6And R7Is 7 -Cannot be a carboxy present in position;   However, when A or B is sulfur, R1Is aryl Can not do;   However, X = CHTwo, A = S, and B = (CHTwo) V And v = 1 or 2, RFive, R6And R7Is the case where v = 1 Carboxyl present in the 6-position or in the 7-position when v = 2 If R1, RFive, R6And R7At least one of is not hydrogen;   However, when A or B is N, R1, RFive, R6And R7Little At least one is not H;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and p + If q is 2 and B is N, then RFourIs not alkyl;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and p | q 3 and R1, RFive, R6And R7Are H, B is SOTwoso Not;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and B is (CHTwo ) V and p + q + v is 3, or one of B is CH = CH And if p + q is 1, then R1, RFive, R6And R7Are both Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloa Cannot be alkyl or aryl, and1, RFive, R6And R7of Alkoxy or cycloalkoxy in which no more than one group is in the 5-position Can be   The present invention also relates to a chemical compound described in the sixth to tenth provisos. Pharmaceutical formulations containing compounds from formula (I), including compounds. Synthesis route 1: Synthesis route 2: (Y = CN, COO alkyl, NOTwo, SOTwoAlkyl, SOTwoNHTwo, SOTwoNR1 0 R11, Heteroaryl) Rm= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle Rn= H, alkyl, aryl, heterocycle RmAnd RnMay together form a ring) Synthesis route 6:   a) (t-butyl OCO)TwoO, DMAP, THF; b) LiHMDS, HM PA, THF, (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridi Or (1R)-(-)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine; c ) T-butyldimethylsilyl chloride, imidazole, DMF; d) Mg (C 10Four)Two(20%), CHThreeCN; e) MeThreeO+BFFour -, CHTwoClTwoF) NHFour Cl, MeOH; g) (butyl)FourN+F-, MeOH. Synthesis route 7: Synthetic route 11 R = alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, CHTwoCH (NHTwo) COTwo H, Rm= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, Rn= H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, RmAnd RnMay together form a ring, Z = leaving group, n = 1-4 m = 1-4   a) catalytic hydrogenation; b) RCHO; c) reduction; d) CHTwo= C (NHZ) COTwo Me; e) reduction; f) hydrolysis. Example 1 (intermediate)   2,2,6-trimethylcyclohexanone, oxime   Sample of 2,2,6-trimethylcyclohexanone (Aldrich, 4.9 g , 39.0 mmol) in ethanol (EtOH, 35 ml) and water (25 m l) in a mixture of hydroxylamine hydrochloride (NHTwo3.6 g of OH · HCl, 52.4 mmol) and sodium acetate (NaOAc, 5.2 g, 62.9 ml). Remol). The mixture was refluxed for 5 hours under a nitrogen atmosphere. To room temperature After cooling and stirring for an additional 5 days, all of the solvent was removed under reduced pressure. This residue The distillate was partitioned between ethyl acetate (EtOAc) and water, and the organic phase was washed with saturated NaCl ( (Brine) 1 × 75 ml, NaTwoSOFourAnd then dry all of the solvent Was distilled off under reduced pressure. This gave 5.0 g (91%) of the title compound as a white solid Was obtained as This product is 0.25 mm x 25 M methyl, 5% phenyl Shimadzu GC-14A gas chromatograph equipped with a cone column Helium as a carrier gas in the graph (GC) and Using a temperature program starting at 200 ° C. and increasing to 200 ° C. at 10 ° / min. , 9.6 minutes retention time (purity 100% by peak area integration method). NM The R and IR spectra were consistent with the expected structure. Elemental analysis: C9H17NO ・ 0.1HTwoO (MW = 157.04) Example 2 (intermediate)   Isomer-A: hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepine-2-               on   Isomer-B: hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepine-2-               on   A 4.9 g (34.3 mmol) sample of the title compound of Example 1 was prepared in 80% HTwoSOFour   Placed in a dropping funnel containing 6 ml. After obtaining a cloudy solution using a stir bar The mixture is magnetically stirred and also maintained at 120 ° C. by an external oil bath. 80% H beingTwoSOFour  Added dropwise to 5 ml (10 minutes). This addition An exotherm was observed within 5 minutes of the start of the reaction and the reaction temperature rose to 160 ° C. Then Re-cooled to 120 ° C. After 10 minutes, remove the flask from the bath and allow it to reach room temperature. And allowed to cool. The resulting mixture is diluted with water (20 ml) and then concentrated NH 4FourOH To pH 6. This solution was further diluted with 75 ml of water and then CHTwoClTwo   Extracted with 3 × 75 ml. Collect the organic phase and wash with 1 × 50 ml of brine , Dried (NaTwoSOFour), Filtration and then all of the solvent was distilled off under reduced pressure. this The oily residue (2.9 g, 56%) was separated by HPLC on silica gel and the title The compound of formula (1) was produced. Example 3 (intermediate)   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2,6,6-trimethyl-2 H-azepine   CHTwoClTwo(15 ml) in trimethyloxonium tetrafluoroborate (Lancaster, 0.30 g, 2.0 mmol) and 3A molecular sieve (2 g) was added to the magnetically stirred slurry under an argon (Ar) atmosphere. Sex-A product (0.31 g, 1.5 mmol) was added. Bring this mixture to room temperature For 3 days, then CHTwoClTwo  Dilute with 10ml and add saturated KHCOThree  40 and 50 mL of EtOAc. The organic phase is separated and NaTwoSOFourUp , Filter and then remove all solvent under reduced pressure to give the crude title compound. Obtained as a pale yellow oil. This product is used for short path Merck flash. Chromatograph on a silica column, EtOAc / n-hexane (1: 1). To elute. A light yellow liquid product of this title (308 mg, 93%) is an example Under the conditions of 1, it showed a GC retention time of 15.5 minutes (100%) and also NMR And IR spectra were consistent with the suggested product. Example 4 (intermediate)   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-2,2,6-trimethyl-2 H-azepine   According to the method of Example 3, isomer-B of Example 2 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 5   Hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine monosalt Acid salt   The title product of Example 3 (0.30 g, 1.4 mmol) and ammonium chloride (NHFourCl) (0.06 g, 1.1 mmol) in methanol (MeOH) 13 Refluxed in a ml under a nitrogen atmosphere for 19 hours. Cool the reaction mixture to room temperature. After filtration, all of the solvent was distilled off under reduced pressure, then 15 ml of water and CHTwoClTwo   7 ml. The organic and aqueous phases are separated, the aqueous phase comprising 25 ml Washed with portions of EtOAc and then lyophilized to afford the title compound 0.2 as a white solid. 4 g (92%) were obtained. Example 6   Hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepin-2-imine monosalt Acid salt   The product of Example 4 was reacted with ammonium chloride in MeOH by the method of Example 5. To generate the title product. Example 7 (intermediate)   3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone, oxime   According to the method of Example 1, hydration in a mixture of 60 ml of EtOH and 60 ml of water 5.6 g (80.0 mmol) of roxylamine hydrochloride and 6.7 of NaOAc g (82.0 mmol) using 3,3,5,5-tetramethylcyclohexa A non-sample (Aldrich, 6.2 g, 40.0 mmol) was added to the title compound. Converted. By this method, 7.5 g (100%) of the title compound was obtained as a white solid Was generated as Example 8   Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-one   According to the method of Example 2, a sample of the product of Example 7 (7.5 g, 44.4 mmol) was obtained. , 80% HTwoSOFour  Converted to the title compound using 11 ml. By this method Thus, 5.6 g (75%) of the title product was produced as a pale yellow sticky solid. Was made. Example 9 (intermediate)   3,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-3,3,5,5-tetramethyl Ru-2H-azepine   By the method of Example 3, the title product of Example 8 (845 mg, 5.0 mmol) was obtained. , Trimethyloxonium tetrafluoroborate (962 mg, 5.0 mmol 815 mg (100%) of the title compound. Example 10   Hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H-azepin-2-imine .1 hydrochloride   By the method of Example 5, the product of Example 9 (110 mg, 0.6 mmol) was converted to the chloride React with ammonium (32 mg, 0.6 mmol), 90 mg of the title product (67%). HRMS (EI): CTenH20NTwoCalculated value for: m / e 168.163, measured Value: m / e 168.162.1 H NMR (CDThreeOD): δ 3.21 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.1 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). Elemental analysis: CTenH20NTwo・ HCl ・ 0.3HTwoO · 0.25NHFourCl (MW = 2 23.52) Example 11 (intermediate)   Tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime   Tetrahydro-4H-pyran-4-one (5.0 g, 0.05 mol), hydro Xylamine hydrochloride (5.2 g, 0.075 mol) and sodium acetate (13 . 6 g, 0.1 mol) in ethanol (30 ml) / HTwoOne in O (20 ml) Refluxed overnight. The contents were allowed to cool, then concentrated under reduced pressure and ethanol Was removed. The remaining aqueous solution was CHTwoClTwoAnd dried (MgSO 4).Four ) And then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (5.4 g).1 H NMR (CDClThree): Δ 9.15 (br, 1H), 3.85 to 3.70 ( m, 4H), 2.72 to 2.60 (m, 2H), 2.40 to 2.35 (m, 2H ). Example 12 (intermediate) This residue is CHTwoClTwoAnd water. This aqueous layer was subjected to C-18 reverse phase chromatography. 100% HTwoBy eluting with O (0.05% TFA) To give the title compound as a white solid (730mg).1 H NMR (DTwoO): δ 3.78 to 3.72 (m, 2H), 3.68 to 3.6 3 (m, 2H), 3.49 to 3.44 (m, 2H), 2.85 to 2.80 (m, 2H) 2H). Example 14 (intermediate)   1- (5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) pyrrolidine   Tetrahydro-4H-pyran-4-one (5.0 g, 0.05 mol) and Loridine (4.6 ml, 0.055 mol) was taken up in benzene (50 ml) with water. Using a Dean-Stark trap to remove 2 Reflux for hours. The contents are concentrated under reduced pressure and the resulting sticky amber oil is obtained. (7.6 g) in a Kugelrohr apparatus at 40 ° C (0 ° C). . 1 mm) to give the title compound as a clear colorless oil (5.9 g). .1 H NMR (CDClThree): Δ 4.28-4.20 (m, 2H), 4.20-4 . 13 (m, 1H), 3.88 to 3.78 (m, 2H), 3.07 to 2.95 ( m, 4H), 2.35 to 2.22 (m, 2H), 1.90 to 1.80 (m, 4H) ). Example 15 (intermediate)   3- (2-butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one   The title compound of Example 14 (23 g, 0.15 mol) and crotyl bromide ( 15.4 ml, 0.15 mol) in benzene (200 ml) and then Stir for 72 hours. Water (50 ml) was added and stirred for 2 hours. This benzene layer Was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (150 ml). This organic extract And dried (MgSO 4)Four) And then concentrated under reduced pressure to give an oil (20.8 g) I got The oil was chromatographed on silica gel, 5% EtOAc / Hexanes gave the title compound as a colorless oil (12.3 g) ).1 H NMR (CDClThree): Δ 5.52 to 5.25 (m, 2H), 4.20 to 4 . 07 (m, 2H), 3.82 to 3.70 (m, 1H), 3.50 to 3.40 ( m, 1H), 2.68 to 2.40 (m, 4H), 2.03 to 1.90 (m, 1H) ), 1.65 (d, J = 6 Hz, 3H). Example 16 (intermediate)   3- (2-butenyl) tetrahydro-4H-pyran-4-one, oxime   The title compound of Example 15 (13.0 g, 0.08 in methanol (100 ml)) 4 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.5 g, 0.093 mol). Anhydrous pyridine (8.1 ml, 0.1 mol) in ethanol (50 ml) is added dropwise. Was added. The contents were stirred overnight. The contents are concentrated under reduced pressure and the remaining CH to distillateTwoClTwoAnd water. This CHTwoClTwoDry the layer (MgSO 4Four ) And then concentrated under reduced pressure to give the title compound as an oil (19.5 g).1 H NMR (CDClThree): As a mixture of syn and anti oximes: δ [9.0, 8.85 (br, 1H)], [5.80 to 5.25, 5.20 to 4] . 85 (m, 2H)], 4.20 to 2.90 (m, 5H), 2.80 to 2.00 (M, 4H), [1.63 (d, J = 6 Hz), 1.20 to 0.90 (m) (3 H)]. Example 17 (intermediate)   3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H)- on   Title compound of Example 16 (5.0 g, 0.03 mol) in acetone (30 ml) To the solution at 0 ° C. was added 1N sodium hydroxide (30 ml). acetone Benzenesulfonyl chloride (3.8 ml, 0.03 mol) in (10 ml) Was added dropwise and the reaction mixture was allowed to come to room temperature and then stirred overnight. The contents were concentrated under reduced pressure to remove the acetone and the remaining aqueous solutionTwoClTwo (2 × 150 ml). This CHTwoClTwoThe extract was collected, dried (Mg SOFour) And then concentrated under reduced pressure to give an oil. Hexane was added to this oil The resulting white solid is filtered off and then recrystallized from EtOAc / hexane The title compound was obtained as a white solid (812 mg). Additional title from mother liquor And the other regioisomer thereof, 6- (2-butenyl) tetrahydride B-1,4-Oxazepin-5 (2H) -one was isolated. This product is Separated by chromatography.1 H NMR (CDClThree): Δ 5.75 (br, 1H), 5.70 to 5.50 ( m, 1H), 5.40 to 5.23 (m, 1H), 4.00 to 3.80 (m, 2H) ), 3.72 to 3.52 (m, 2H), 3.40 to 3.30 (m, 1H), 95-2.80 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.30-2 . 15 (m, 1H), 2.10 to 1.95 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6H) z, 3H). Example 18   3- (2-butenyl) tetrahydro-1,4-oxazepine-5 (2H)- Imine, trifluoroacetate   CHTwoClTwoThe title compound of Example 17 (612 mg, 3.6 mm) in (25 ml) Mol), trimethyloxonium tetrafluoroborate (540 mg, 3. 6 mmol) was added and the contents were stirred overnight. After concentration under reduced pressure The residue was dissolved in methanol (25 ml) and the solution was then dried. Lumped ammonia was passed through. The contents were capped and stirred for 72 hours. This content The residue was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to C-18 reverse phase chromatography to give CHThreeCN / HTwoPurify by eluting with an O gradient (0.05% TFA) to give the title The compound was obtained as a white solid (404mg). Mass spectrum analysis: C9H16NTwoAbout O: M+H = 169.1 H NMR (CDClThree): Δ 9.7 (br, 2H), 8.9 (br, 1H), 5.70 to 5.54 (m, 1H), 5.40 to 5.25 (m, 1H), 4.03 ~ 3.92 (m, 1H), 3.90 ~ 3.80 (m, 1H), 3.76 ~ 3.5 8 (m, 2H), 3.46 to 3.32 (m, 1H), 3.04 to 2.76 (m, 2H), 2.42 to 2.18 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6 Hz, 3H) . Example 19 (intermediate)   1-methyl-4-piperidin-4-one, oxime, monohydrochloride   1-methyl-4-pyridone (10 ml, 0.0 ml) in methanol (100 ml) 8 mol) and hydroxylamine hydrochloride (6.1 g, 0.088 mol) To a solution of anhydrous pyridine (7.8 ml, 0.097 ml) in methanol (50 ml) was added. Was added dropwise. Stir the contents overnight and remove the title compound from white. It was filtered off as a colored solid (9.2 g). Compounds of additional titles from methanol filtrate Was obtained (7.7 g).1 H NMR (DTwoO): δ 3.70 to 2.90 (m, 5H), 2.80 (s, 3) H) 2.60-2.45 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 1H). Example 20 (intermediate)   Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepin-5-one   The title compound of Example 19 (9.2 g, 0.056 mol) in acetone (50 ml) ) At 0 ° C was added dropwise with 1N sodium hydroxide. Stir for 5 minutes After that, benzenesulfonyl chloride (7.1 ml) in acetone (5 ml) ) Was added dropwise. The contents were stirred for 72 hours and brought to room temperature. This content Was concentrated under reduced pressure to remove the acetone and the aqueous solution was reconstituted in 1N sodium hydroxide. More basic and then lyophilized to give a solid. This solid is CHTwoClTwo And then filtered. This CHTwoClTwoUnder reduced pressure to give the title compound. Obtained as a solid (4.9 g).1 H NMR (CDClThree): Δ 6.85 (br, 1H), 3.30 to 3.20 ( m, 2H), 2.65 to 2.40 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). Example 21   Hexahydro-1-methyl-5H-1,4-diazepine-5-imine, trif Ruoroacetate   5-oxo-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,4-dia of Example 20 The Zepin product is converted to CHTwoClTwoMe insideThreeO+BFFour -And then overnight Stirred. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in methanol and then the solution Was bubbled through with anhydrous ammonia. Stir the contents overnight, then Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C-18 reverse phase chromatography, The title compound was obtained. Mass spectrum analysis: C6H13NThreeAbout: M+H = 128.1 1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.80-9.40 (s, 1H), 9.4 0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.70-2 . 85 (m, 8H), 2.80 (s, 3H). Example 22 (intermediate)   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one   By the method of Example 15 the title compound of Example 14 was converted to bromoethyl methyl ether To produce the title compound. Example 23 (intermediate)   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -4H-pyran-4-one, oxo Sim   The title compound of Example 22 was reacted with hydroxylamine by the method of Example 16. To yield the title compound. Example 24 (intermediate)   Isomer-A: tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaa               Zepin-5 (2H) -one   Isomer-B: tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaa               Zepin-5 (2H) -one   By the method of Example 17, the title compound of Example 23 was converted to benzenesulfonyl chloride To produce the title compound. Isomers are determined by column chromatography. Separate. Example 25 (intermediate)   2,3,6,7-tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -5-methoxy -1,4-oxazepine   According to the method of Example 3, isomer A of Example 24 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 26 (intermediate)   2,3,6,7-tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -5-methoxy -1,4-oxazepine   By the method of Example 3, isomer B of Example 24 was converted to trimethyloxonium tetraflu Reacts with oloborate to produce the title compound. Example 27 (intermediate)   Tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaazepine-5 ( 2H) -Imine monohydrochloride   According to the method of Example 4, the product of Example 25 is combined with ammonium chloride in methanol. React to produce the title compound.                                The scope of the claims 1. A compound having the following formula and a salt thereof, and also a pharmaceutically acceptable salt thereof: ester:   Where:   R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo ~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cycloa Selected from alkyl, heterocyclyl and aryl, where these groups are Then C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, aryl, hydro Kissi, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, halogen, thiol, C1~ CTen Thioalkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, alkylamino, di Alkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino , Aminoaryl, alkylaminoaryl, acylamino, carboxy, cal Boxyalkyl, CONRTenR11, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, SOTwoNRTen R11, PO (ORTen) (OR11), Amidino, guanidino; All of these substituents may also be substituted by one or more of the following groups: May be: halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, alkylamino, dia Alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy C, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, Amidino, guanidino;   X = NRTwo, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-6;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-6;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-6;   RTwo = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   Only one of X, A and B has NRTwo, NRThreeOr NRFour, O, S, SO or SOTwoCan be selected from;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, thiol, C1~ CTen-Thioalkoxy, S (O) R9, S (O)TwoR9, Halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino , Aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoary , Alkylaminoaryl, acylamino, carboxyl, carboalkoxy , Carboaryloxy, carboarylalkyloxy, cyano, aminocarb Bonylalkoxy, aminocarbonylamino, aminocarbonylaminoalkyl , Haloalkyl, SOTwoNRTenR11Wherein all of the above substituents are Optionally substituted by one or more of the groups: C1~ CTen-Alkyl, Halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, amino Noacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carbo Alkylaryloxy, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy;   RFive, R6Are arbitrarily together, CThree~ CTenAlicyclic hydrocarbons, CFour~ CTen-F Telocyclyl or CFour~ C16May form aromatic hydrocarbons, These optionally formed rings may also have one or more of the following groups as substituents: May have on: C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl; these substituents are carboxyl, carboalkoxy, Aryloxy, carboxyalkylaryloxy and C1~ CTen−Arco Optionally substituted by xy;   R8 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   R9 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   RTen= Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, alkylaryl, aryl;   R11= Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, alkylaryl, aryl;   RTenAnd R11Together can be alkylene, and consequently To form an N-containing heterocycle;   When present, any aryl may contain 0-4 heteroatoms. Means a good 5- or 6-membered single aromatic group;   However, if A is (CHTwo) Q and B is (CHTwo) If v, then R1 , RFive, R6And R7Only one of can be hydrogen;   Where R1Is C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen-A When it is alkynyl, alkyloxy or thioalkoxy, NR is betterTwo, O, S, SO, SOTwoR, except where1Is CThree~ CTen-Cyclo Alkyl, CFour~ CTen-Substituted by heterocyclyl and aryl Not;   However, A and B are (CHTwo)POr CH = CH and R1Is C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen-Alkynyl, alkylo When it is xy or thioalkoxy, R1Is CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Not substituted by heterocyclyl or aryl, and RFiveAnd R6Is not H;   However, X = CH = CH and A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, and q + v = 2, then R1, RFive, R6And R7Yes Neither can be a carboxy present in the 6-position; and   In addition, however, X = NH and A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo) V And if q + v = 4, then R1, RFive, R6And R7Yes Neither can be a carboxy present in the 7-position;   However, when A or B is sulfur, R1Is aryl Can not do;   However, X = CHTwoA = S and B = (CHTwo) V And v = 1 or 2, RFive, R6And R7Is one of v = 1 A carboxyl present in the 6-position or in the 7-position if v = 2 Has R1, RFive, R6And R7At least one of is not hydrogen;   However, when A or B is N, R1, RFive, R6And R7Little At least one is not H;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and p + If q is 2 and B is N, then RFourIs not alkyl;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and p + q is 3 And R1, RFive, R6And R7Are H, B is SOTwoThen No;   However, if X is (CHTwo)PAnd A is (CHTwo) Q and B is (CHTwo ) V and p + q + v is 3, or one of B is CH = CH And if p + q is 1, then R1, RFive, R6And R7Are both C present at 5-position1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen -Alkynyl, CThree~ CTenCannot be cycloalkyl or aryl And again R1, RFive, R6And R7Not more than one of the groups at the 5-position Alkoxy or cycloalkoxy. 2. R1Is hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl Xy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Heterocycle Ryl and aryl, these groups being substituted as C1~ CTen-Al Kill, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl, cycloalkyl, hete Cyclocyclyl, aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy Si, halogen, thiol, lower thioalkoxy, amino, alkylamino, amino Noalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, CONRTenR11 , SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; these May also be all substituted with one or more of the following groups: Good: halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, alkylamino, aminoal Kill, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy , Carboalkylaryloxy, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, amine Zino, guanidino;   X = NRTwo, O, S, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-4;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-4;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-4;   RTwo = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, thiol, C1~ CTen-Thioalkoxy, amino, alk Ruamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, Carboalkoxy, carboaryloxy, aminocarbonylalkoxy, amino Nocarbonylamino, aminocarbonylaminoalkyl, haloalkyl SOTwoN RTenR11All of these substituents are one or more of the following groups: Optionally substituted by: C1~ CTen-Alkyl, halogen, amino, amino Alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy C, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy;   RFive, R6Are arbitrarily together, CThree~ CTenAlicyclic hydrocarbons or CFour~ CTen-May form a heterocyclyl;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A compound according to claim 1. 3. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cyclo Alkyl, CFour~ CTen-Selected from heterocyclyl and aryl, Is a group represented by C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen Alkynyl, halogen, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Hetero rhinoceros Krill, aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, a Mino, alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carbo Xyalkyl, SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; All of these substituents may also be substituted by one or more of the following groups: May be: halogen, C1~ CTenAlkyl or amino, alkylamino, Aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy , C1~ CTen-Alkoxy, amidino, guanidino;   X = (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-3;   A = NRThree, O, S, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = NRFour, O, S, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-A Lucenyl, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy , C1~ CTen-Alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, aryl Ruamino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryl Oxy, aminocarbonylamino, SOTwoNRTenR11Selected from these locations The substituents may all be substituted by one or more of the following groups: C1 ~ CTen-Alkyl, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, Minoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, C1~ CTen-Al Koxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A compound according to claim 1. 4. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cyclo Alkyl, CFour~ CTen-Selected from heterocyclyl and aryl, Is a group represented by C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen -Alkynyl, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, a Reel, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, amino, al Killamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl , SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; The substituents may also be entirely substituted by one or more of the following groups: : Halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl , Aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, C1~ CTen− Alkoxy, amidino, guanidino;   X = (CHTwo)PIs;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = O, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, aryla Mino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, aminocarbonyla Mino, SOTwoNRTenR11All of these substituents are one of the following groups: Or may be substituted by two or more: C1~ CTen-Alkyl, amino , Alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboal Coxy, hydroxy, lower alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A compound according to claim 1. 5. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, Alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-F Selected from telocyclyl and aryl, these groups being substituted as C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, halogen, aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, amino Alkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SOTwoNRTenR11 , Amidino, guanidino;   X = (CHTwo)P, And;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, a Mino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, mosquito Ruboxyl, carboalkoxy, aminocarbonylamino, SOTwoNRTenR11Or All of these substituents are replaced by one or more of the following groups: May be replaced: C1~ CTen-Alkyl, halogen, amino, alkylamido No, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydro Kissi, C1~ CTen-Alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A compound according to claim 1. 6. The compound is hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepine-2- Imine, monohydrochloride; hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepine- 2-imine, monohydrochloride; hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H- Azepin-2-imine, monohydrochloride; tetrahydro-1,4-oxaazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate; 3- (2-butenyl) tetrahydro- 1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate; Dro-1-methyl-5H-1,4-diazepine-5-imine, trifluoroacetic acid Salt; tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride; tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1 , 4-Oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride; 4,4-dimethyl-5 -Pentylpyrrolidine-2-imine, monohydrochloride; 5-pentyl-4,4-bis ( Trifluoromethyl) pyrrolidine-2-imine monohydrochloride; methyl 2-imino -4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate, monohydrochloride; 2 − Imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloride; α -Amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyrrolidine 2-butanoic acid, monohydrochloride; hexahydro-2-imino-4-methyl-7- ( 2-propenyl) -1H-azepin-3-ol; 6-butyl-3-hydroxy -4-methylpiperidine-2-imine, monohydrochloride; 6-imino-2,4-dimethyl Lupiperidine-3-methanamine dihydrochloride; 4,6,6-trimethylpiperidi 2-imine, trifluoroacetate; and 4,4,6-trimethylpiperidi 2-imine, trifluoroacetate; a compound selected from the group consisting of The compound of claim 1. 7. A compound having the following formula and a salt thereof, and also a pharmaceutically acceptable salt thereof: An ester together with at least one non-toxic pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition:   Where:   R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo ~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cycloa Luquil, CFour~ CTenSelected from heterocyclyl and aryl; The group is C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen− Alkynyl, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, ant , Hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, halogen, thio , Lower thioalkoxy, halogen, cyano, nitro, amino, alkylamido No, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, aryl Amino, aminoaryl, alkylaminoaryl, acylamino, carboxy , Carboxyalkyl, CONRTenR11, S (O) RTen, S (O)TwoRTen , SOTwoNRTenR11, PO (ORTen) (OR11), With amidino and guanidino All of these substituents may also be one or more of the following groups: Optionally substituted by: halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, al Killamino, dialkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl , Carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, Hydroxy, lower alkoxy, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, Amidino, gua Nizino;   X = NRTwo, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-6;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-6;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-6;   RTwo = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   Only one of X, A and B has NRTwo, NRThreeOr NRFour, O, S, SO or SOTwoCan be selected from;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, thiol, C1~ CTen-Thioalkoxy, S (O) R9, S (O)TwoR9, Halogen, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino , Aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoary , Alkylaminoaryl, acylamino, carboxyl, carboalkoxy , Carboaryloxy, carboarylalkyloxy, cyano, aminocarb Bonylalkoxy, aminocarbonylamino, aminocarbonylamino Alkyl, haloalkyl, SOTwoNRTenR11Wherein all of the above substituents are May be substituted by one or more of the following groups: C1~ CTen-A Alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl , Aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy;   RFive, R6Are arbitrarily together, CThree~ CTenAlicyclic hydrocarbons, CFour~ CTen-F Telocyclyl or CFour~ C16May form aromatic hydrocarbons, These optionally formed rings may also have one or more of the following groups as substituents: May have: C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen Alkynyl; these substituents are carboxyl, carboalkoxy, carboaryl Oxy, carboxyalkylaryloxy and lower alkoxy May be replaced;   R8 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   R9 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   RTen= Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, alkylaryl, aryl;   R11= Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, alkylaryl, aryl;   RTenAnd R11Together can be alkylene, and consequently To form an N-containing heterocycle;   When present, any aryl may contain 0-4 heteroatoms. Means a good 5- or 6-membered single aromatic group;   However, if A is (CHTwo) Q and B is (CHTwo) If v, then R1 , RFive, R6And R7Only one of can be hydrogen;   Where R1Is C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen-A When it is alkynyl, alkyloxy or thioalkoxy, NR is betterTwo, O, S, SO, SOTwoR, except where1Is CThree~ CTen-Cyclo Alkyl, CFour~ CTen-Substituted by heterocyclyl and aryl Can not do;   However, A and B are (CHTwo)POr CH = CH and R1Is C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen-Alkynyl, al When it is a killoxy or a thioalkoxy, R1Is CThree~ CTen-Cycloal Kill, CFour~ CTen-Not substituted by heterocyclyl or aryl, And RFiveAnd R6Is not H;   In addition, however, X = (CHTwo)PAnd A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V and p + q + v = 3, then R1, RFive, R6And R7One of Less groups are alkyl, alkoxy, C 5Three~ CTen-Cyclo Can be alkyl or cycloalkoxy;   In addition, however, X = (CHTwo)PAnd A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, p + q + v = 3, and R1, RFive, R6And R7One of the 5 Alkyl present at the position, CThree~ CTen-A cycloalkyl or aryl group The remaining R1, RFive, R6And R7Are all in the 5-position Cannot be substituted, substituted amino, alkoxy or thioalkoxy;   However, X = CH = CH and A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, and q + v = 2, then R1, RFive, R6And R7Yes Neither can be a carboxy present in the 6-position; and   In addition, however, X = NH and A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo) V And if q + v = 4, then R1, RFive, R6And R7Is 7 -Cannot be a carboxy present at the position. 8. R1Is hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl From xy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl Selected, these groups are substituted as C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Hete Cyclocyclyl, aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy Si, halogen, thiol, C1~ CTen-Thioalkoxy, amino, alkylamido , Aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, CO NRTenR11, SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; All of these substituents are also substituted by one or more of the following groups: May be: halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, alkylamino, amino Noalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryl Oxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy , Amidino, guanidino;   X = NRTwo, O, S, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-4;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-4;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-4;   RTwo = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, thiol, C1~ CTen-Thioalkoxy, amino, alk Ruamino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, Carboalkoxy, carboaryloxy, aminocarbonylalkoxy, amino Nocarbonylamino, aminocarbonylaminoalkyl, haloalkyl, SOTwo NRTenR11All of these substituents are one or two of the following groups: May be substituted by: C1~ CTen-Alkyl, halogen, amino, Alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalco Xy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy;   RFive, R6Are arbitrarily together, CThree~ CTen-Alicyclic hydrocarbons or CFour~ CTen -May form a heterocyclyl;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A composition according to claim 7. 9. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cyclo Alkyl, CFour~ CTen-Selected from heterocyclyl and aryl, Is a group represented by C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ CTen Alkynyl, halogen, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Hetero rhinoceros Krill, aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, a Mino, alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carbo Xyalkyl, SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; All of these substituents may also be substituted by one or more of the following groups: May be: halogen, C1~ CTenAlkyl or amino, alkylamino, Aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy , C1~ CTen-Alkoxy, amidino, guanidino;   X = (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-3;   A = NRThree, O, S, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = NRFour, O, S, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFour = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1 ~ CTen-Alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, aryla Mino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy Si, aminocarbonylamino, SOTwoNRTenR11Selected from; these substituents May be all substituted by one or more of the following groups: C1~ CTen-Alkyl, halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, Aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, C1~ CTen-A Lucoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A composition according to claim 7. 10. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl , CTwo~ CTenAlkynyl, alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Shiku Lower alkyl, CFour~ CTenSelected from heterocyclyl and aryl, These groups are substituted as C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, CTwo~ C1 0 -Alkynyl, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, Aryl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, amino, amino Alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyl Kill, SOTwoNRTenR11, Amidino, guanidino; these The substituents may also be entirely substituted by one or more of the following groups: I: halogen, C1~ CTen-Alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl , Aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, C1~ CTen -Alkoxy, amidino, guanidino;   X = (CHTwo)PIs;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = O, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CTwo~ CTen-Alkynyl, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy Si, C1~ CTen-Alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, ant Amino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, aminocarbo Nilamino, SOTwoNRTenR11All of these substituents are selected from: Optionally substituted by one or more of the groups: C1~ CTen-Alkyl, Amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, cal Boalkoxy, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A composition according to claim 8. 11. R1Is hydrogen, hydroxy, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl , Alkyloxy, thioalkoxy, CThree~ CTen-Cycloalkyl, CFour~ CTen− Selected from heterocyclyl and aryl, these groups being substituted as C1 ~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen-Alkenyl, halogen, aryl, hydroxy , C1~ CTen-Alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, amino Alkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SOTwoNRTenR1 1 , Amidino, guanidino;   X = (CHTwo)PIs;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, aryl, CFour~ CTen-Heterocyclyl Is;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, C1~ CTen-Alkyl, CTwo~ CTen−Arche Nil, CFour~ CTen-Heterocyclyl, hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy, a Mino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, aminoary , Carboxyl, carboalkoxy, aminocarbonylamino, SOTwoNRTen R11All of these substituents are substituted with one or more of the following groups: May be more substituted: C1~ CTen-Alkyl, halogen, amino, alkyl Amino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, Hydroxy, C1~ CTen-Alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; and   R11= Hydrogen or C1~ CTen-Alkyl; A composition according to claim 7. 12. The compound is hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepine-2 -Imine, monohydrochloride; hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepine -2-imine, monohydrochloride; hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H -Azepine-2-imine, monohydrochloride; tetrahydro-1,4-oxaazepine- 5 (2H) -imine, trifluoroacetate; 3- (2-butenyl) tetrahydro -1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate; hexa Hydro-1-methyl-5H-1,4-diazepine-5-imine, trifluorovinegar Acid salt: tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaazepine- 5 (2H) -imine, monohydrochloride; tetrahydro-6- (2-methoxyethyl)- 1,4-oxazepine-5 (2H) -imine monohydrochloride; 4,4-dimethyl- 5-pentylpyrrolidine-2-imine monohydrochloride; 5-pentyl-4,4-bis (Trifluoromethyl) pyrrolidine-2-imine, monohydrochloride; methyl 2-imi No-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate, monohydrochloride; 2-imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloride Α-amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyro; Lysine-2-butanoic acid, monohydrochloride; hexahydro-2-imino-4-methyl-7 -(2-propenyl) -1H-azepin-3-ol; 6-butyl-3-hydro Xy-4-methylpiperidine-2-imine monohydrochloride; 6-imino-2,4-di Methyl piperidine-3-methanamine dihydrochloride; 4,6,6-trimethyl pipe Re Gin-2-imine, trifluoroacetate; and 4,4,6-trimethylpiperi 2. A compound selected from the group consisting of gin-2-imine, trifluoroacetate; The composition of claim 1. 13. Suppress nitric oxide synthesis in subjects in need of nitric oxide synthesis suppression A composition according to claim 7, 8, 9, 10, 11, or 12 in the manufacture of a medicament. Use of. 14． More than nitric oxide produced by endothelial constituent nitric oxide synthase Selectively inhibiting nitric oxide synthesis produced by nitric oxide synthase In a subject in need of such a drug, a drug that selectively suppresses such nitric oxide synthesis Use of a composition according to claims 7, 8, 9, 10, 11 or 12 in the manufacture . 15. In subjects that need to reduce nitric oxide levels, such Claims 7, 8, 9, 10, 1 in the manufacture of a medicament for reducing nitric oxide levels. Use of the composition according to 1 or 12.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 207/24 Ｃ０７Ｄ 207/24 211/72 211/72 223/12 223/12 Ａ 243/08 ５０６ 243/08 ５０６ 267/08 267/08 403/06 ２０７ 403/06 ２０７ 413/06 ３３３ 413/06 ３３３ 413/12 ２０７ 413/12 ２０７ 471/10 １０１ 471/10 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヘイゲン，ティモシー ジェイ. アメリカ合衆国 60031 イリノイ州 ガ ーニー，マジソン アベニュー 1920 (72)発明者 クラマー，スチーブン ダブリュ. アメリカ合衆国 60016 イリノイ州 デ スプレインズ，ケネス ドライブ 8832, ナンバー １エイ (72)発明者 メッツ，スザンヌ アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州 チ ェスターフィールド，ウエスターンミル ドライブ 525 (72)発明者 ピーターソン，カレン ビー. アメリカ合衆国 60061 イリノイ州 バ ーノンヒルズ，アッシュウッド コート 340 (72)発明者 スパングラー，デイル ピー. アメリカ合衆国 60015 イリノイ州 デ ィアーフィールド，キンバリー コート 30 (72)発明者 トス，ミハリィ ブイ. アメリカ合衆国 63122 ミズーリ州 セ ントルイス，クラリッジ プレイス 1031 (72)発明者 フォク，カム エフ. アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州 セ ントルイス，ストロウベリー ウエイ 13146 (72)発明者 ウェッバー，アール．ケイス アメリカ合衆国 63376 ミズーリ州 セ ントピーターズ，フェアーウッド フェレ スト ドライブ 1702 (72)発明者 トジョエング，フォー エス. アメリカ合衆国 63021 ミズーリ州 マ ンチェスター，シュガー ヒル ドライブ 875 (72)発明者 ピッツェル，バーネット エス. アメリカ合衆国 60076 イリノイ州 ス コーキー，ノース トリップ アベニュー 7924 (72)発明者 ハーリナン，イー．アン アメリカ合衆国 60202 イリノイ州 エ バンストン，バートン アベニュー 135 (72)発明者 トシムバロフ、ソフィア アメリカ合衆国60016 イリノイ州 デス プレインズ、グレゴリー レーン 8651 (72)発明者 ベルグマニス、アリヤ エイ. アメリカ合衆国60018 イリノイ州 デス プレインズ、ウエストビュー ドライブ 2149──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/445 A61K 31/445 31/55 31/55 C07D 207/24 C07D 207/24 211/72 211/72 223/12 223 / 12 A 243/08 506 243/08 506 267/08 267/08 403/06 207 403/06 207 413/06 333 413/06 333 413/12 207 413/12 207 471/10 101 471/10 101 ( 81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ) , MD, RU, TJ, TM), L, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG , KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN (72) Inventor Hagen, Timothy J. United States 60031 Gurney, Madison Avenue, Illinois 1920 (72) Inventor Cramer, Stephen Double United States 60016 Kenneth Drive, Des Plaines, Illinois 8832, Number 1A (72) Inventor Metz, Suzanne United States 63017 Chesterfield, Wes, Missouri Moonmill Drive 525 (72) Inventor Peterson, Cullen Bee. United States 60061 Barnon Hills, Illinois, Ashwood Court 340 (72) Inventor Spannler, Dale Pee. United States 60015 Dearfield, Illinois, Kimberley Court 30 (72) Inventor Toss, Mihary Buoy. United States 63122 Claridge Place, St. Louis, Missouri 1031 (72) Inventor Fok, Kam F. United States 63146 St. Louis, Missouri, Strawberry Way 13146 (72) Inventor Webber, Earl. Keith United States 63376 Fairwood Fleest Drive, St Peters, Missouri 1702 (72) Inventor Tojoeng, S. United States 63021 Sugar Hill Drive, Manchester, Missouri 875 (72) Inventor Pitzell, Barnet S. United States 60076 Illinois 7924 (72) Inventor Harlinan, E. Ann United States of America 60202 Evanston, Illinois, Burton Ave 135 (72) Inventor Toshimbarov, Sofia United States 60016 Des Plains, Illinois, Gregory Lane 8651 (72) Inventor Bergmannis, Ariya A. United States 60018 Des Plains, Illinois, Westview Drive 2149

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．下記式を有する化合物およびその塩、およびまたその医薬として許容される エステル： 式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、 アルキルオキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびア リールから選択され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニル 、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヒドロキシ 、低級アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、チオール、低級チオアルコキシ 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、 アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｃ ＯＮＲ10Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＰＯ（ＯＲ10 ）（ＯＲ11）、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；これらの置換基はま た全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：ハロゲ ン、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキ ル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、 カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ10、 Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜６であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜６であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜６であり； Ｒ2 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ4 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級チオ アルコキシ、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ア リールアミノ、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアリールアルキル オキシ、シアノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミ ノカルボニルアミノアルキル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され； 上記置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよ い：低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリー ルオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、脂環式炭化水素、ヘテロサイクリルまたは芳 香族炭化水素を形成していてもよく、これらの任意に形成された環はまた、置換 基として１個または２個以上の下記の基を有していてもよい：低級アルキル、低 級アルケニル、低級アルキニル；これらの置換基はカルボキシル、カルボアルコ キシ、カルボアリールオキシ、カルボキシアルキルアリールオキシおよび低級ア ルコキシにより置換されていてもよい； Ｒ8 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ9 ＝水素、ヒドロキシ、アルキルオキシであり； Ｒ10＝水素、低級アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ11＝水素、低級アルキル、アルキルアリール、アリールであり； Ｒ10およびＲ11は一緒になって、アルキレンであることができ、その結果とし てＮ−含有ヘテロ環を形成していてもよく； ただし、Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである 場合には、ＡまたはＢの一方がＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である場合を除いて 、Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、およびアリールにより置換されて いることはできず； ただし、ＡおよびＢが（ＣＨ2）PまたはＣＨ＝ＣＨであり、そしてＲ1が低級 アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである場合には、Ｒ1はシク ロアルキル、ヘテロサイクリル、またはアリールにより置換されていることはで きず、そしてＲ5およびＲ6はＨではなく； ただし、Ｘ、ＡおよびＢの一つのみが、それぞれＮＲ2、ＮＲ3、ＮＲ4、ある いはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択されることができ； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つよ り多くない基が５−位置に存在するアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまた はシクロアルコキシであることができ； さらにただし、Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、ｐ＋ｑ＋ｖ＝３であり、そしてＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の一つが５ −位置に存在するアルキル、シクロアルキルまたはアリール基である場合には、 残りのＲ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は５−位置に存在するシアノ、置換アミノ、アル コキシまたはチオアルコキシであることはできず； さらにただし、Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2 ）ｖであり、そしてｑ＋ｖ＝２である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は６− 位置に存在するカルボキシであることはできず；そして さらにただし、Ｘ＝ＮＨであり；Ａ＝（ＣＨ2）ｑであり、Ｂ＝（ＣＨ2）ｖで あり、そしてｑ＋ｖ＝４である場合には、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は７−位置に 存在するカルボキシであることはできない。 ２．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオ キシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアリールから 選択され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヒドロキシ、低級アル コキシ、アリールオキシ、ハロゲン、チオール、低級チオアルコキシ、アミノ、 アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシア ルキル、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有してい てもよく；これらの置換基はまた全部が、下記の基の１個または２個以上により 置換されていてもよい：ハロゲン、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ア ミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリー ルオキシ、カルボアルキルアリールオキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ ジノ、グアニジノ； Ｘ＝ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜４であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜４であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜４であり； Ｒ2 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ4 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級チオ アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミ ノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アミノ カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノアル キル、ハロアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が 、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：低級アルキル、 ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキ シル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、カルボアルキルアリールオキ シ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ5、Ｒ6は任意に一緒になって、脂環族炭化水素またはヘテロサイクリルを 形成していてもよく； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素であり； Ｒ10＝水素または低級アルキルであり；そして Ｒ11＝水素または低級アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、アルキルオキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび アリールから選択され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア ミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ2ＮＲ1 0 Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく；これらの置換基はまた全部 が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：ハロゲン、低 級アルキルまたはアミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カ ルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミジノ、グア ニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）P、ＣＨ＝ＣＨであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝ＮＲ4、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ4 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルア ミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、カル ボアルコキシ、カルボアリールオキシ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10 Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上 により置換されていてもよい：低級アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミ ノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロ キシ、低級アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素または低級アルキルであり；そして Ｒ11＝水素または低級アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 、アルキルオキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよび アリールから選択され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニ ル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ ル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ア ミジノ、グアニジノを有していてもよく；これらの置換基はまた全部が、下記の 基の１個または２個以上により置換されていてもよい：ハロゲン、低級アルキル 、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミジノ、グアニジノ； Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝Ｏ、（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルア ミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；こ れらの置換基は全部が、下記の基の１個または２個以上により置換されていても よい：低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル 、カルボキシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素または低級アルキルであり；そして Ｒ11＝水素または低級アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ1は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、アルキルオキシ 、チオアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびアリールから選択 され、これらの基は置換基として低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ア リール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミ ノ、アミノアルキル、アミノアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、ＳＯ2 ＮＲ10Ｒ11、アミジノ、グアニジノを有していてもよく； Ｘ＝（ＣＨ2）Pであり； ｐ＝０〜３であり； Ａ＝ＮＲ3、酸素、（ＣＨ2）ｑ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｑ＝０〜３であり； Ｂ＝（ＣＨ2）ｖ、ＣＨ＝ＣＨであり； ｖ＝０〜３であり； Ｒ3 ＝水素、低級アルキル、アリール、ヘテロサイクリルであり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヘテロサ イクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアル キル、アリールアミノ、アミノアリール、カルボキシル、カルボアルコキシ、ア ミノカルボニルアミノ、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され；これらの置換基は全部 が、下記の基の１個または２個以上により置換されていてもよい：低級アルキル 、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノアシル、カルボ キシル、カルボアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ； Ｒ8 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ9 ＝水素またはヒドロキシであり； Ｒ10＝水素または低級アルキルであり；そして Ｒ11＝水素または低級アルキルである； 請求項１に記載の化合物。 ６．化合物が、ヘキサヒドロ−３，３，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン−２− イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−３，７，７−トリメチル−２Ｈ−アゼピン− ２−イミン、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−４，４，６，６−テトラメチル−２Ｈ− アゼピン−２−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−１，４−オキサアゼピン−５ （２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；３−（２−ブテニル）テトラヒドロ− １，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、トリフルオロ酢酸塩；ヘキサヒ ドロ−１−メチル−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−イミン、トリフルオロ酢酸 塩；テトラヒドロ−３−（２−メトキシエチル）−１，４−オキサアゼピン−５ （２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；テトラヒドロ−６−（２−メトキシエチル）−１ ，４−オキサアゼピン−５（２Ｈ）−イミン、１塩酸塩；４，４−ジメチル−５ −ペンチルピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；５−ペンチル−４，４−ビス（ トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イミン、１塩酸塩；メチル ２−イミノ −４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボキシレート、１塩酸塩；２ −イミノ−４−メチル−５−ペンチルピロリジン−３−カルボン酸、１塩酸塩； α−アミノ−４−ヒドロキシ−５−イミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリ ジン−２−ブタン酸、１塩酸塩；ヘキサヒドロ−２−イミノ−４−メチル−７− （２−プロペニル）−１Ｈ−アゼピン−３−オール；６−ブチル−３−ヒドロキ シ−４−メチルピペリジン−２−イミン、１塩酸塩；６−イミノ−２，４−ジメ チルピペリジン−３−メタンアミン、２塩酸塩；４，６，６−トリメチルピペリ ジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；および４，４，６−トリメチルピペリ ジン−２−イミン、トリフルオロ酢酸塩；からなる群から選択される、請求項１ に記載の化合物。 ７．酸化窒素合成の抑制を必要とする対象において酸化窒素合成を抑制する方法 であって、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物の治療有効量を投 与することからなる上記方法。 ８．内皮構成型の酸化窒素シンターゼによって産生される酸化窒素以上に、誘導 酸化窒素シンターゼによって産生される酸化窒素合成を選択的に抑制することを 必要とする対象において、このような酸化窒素合成を選択的に抑制する方法であ って、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化合物の治療有効量を投与す ることからなる上記方法。 ９．酸化窒素レベルを低下させることを必要とする対象において、このような酸 化窒素レベルを低下させる方法であって、請求項１、２、３、４、５または６に 記載の化合物の治療有効量を投与することからなる上記方法。 １０．酸化窒素レベルを低下させることを必要とする対象において、酸化窒素レ ベルを低下させる方法であって、請求項１、２、３、４、５または６に記載の化 合物を、少なくとも１種の無毒性の医薬上で許容される担体とともに含有する医 薬製剤の治療有効量を投与することからなる上記方法。 １１．請求項１、２、３、４、５または６の化合物および少なくとも一種の無毒 性の医薬として使用可能な担体からなる医薬組成物。[Claims] 1. A compound having the following formula and a salt thereof, and also a pharmaceutically acceptable salt thereof: ester:   Where:   R1Is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, Alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and Selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkenyl as substituents. , Lower alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy , Lower alkoxy, aryloxy, halogen, thiol, lower thioalkoxy , Halogen, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, Minoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylamino, aminoaryl, Alkylaminoaryl, acylamino, carboxy, carboxyalkyl, C ONRTenR11, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, SOTwoNRTenR11, PO (ORTen ) (OR11), Amidino, guanidino; these substituents All may be substituted by one or more of the following groups: halogen , Lower alkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl , Aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, Carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy, S (O) RTen, S (O)TwoRTen, Amidino, guanidino;   X = NRTwo, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-6;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-6;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-6;   RTwo = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFour = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thio Alkoxy, S (O) R9, S (O)TwoR9, Halogen, nitro, amino, alk Ruamino, dialkylamino, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, Reelamino, aminoaryl, alkylaminoaryl, acylamino, cal Boxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, carboarylalkyl Oxy, cyano, aminocarbonylalkoxy, aminocarbonylamino, amino Nocarbonylaminoalkyl, haloalkyl, SOTwoNRTenR11Selected from; All of the above substituents may be substituted by one or more of the following groups. I: Lower alkyl, halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, a Minoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboary Ruoxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy;   RFive, R6Are optionally joined together to form a cycloaliphatic hydrocarbon, heterocyclyl or aromatic. Aromatic hydrocarbons may be formed, and these optionally formed rings may also be substituted The group may have one or more of the following groups: lower alkyl, low Lower alkenyl, lower alkynyl; these substituents are carboxyl, Xy, carboaryloxy, carboxyalkylaryloxy and lower Optionally substituted by lucoxy;   R8 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   R9 = Hydrogen, hydroxy, alkyloxy;   RTen= Hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;   R11= Hydrogen, lower alkyl, alkylaryl, aryl;   RTenAnd R11Together can be alkylene, and consequently To form an N-containing heterocycle;   Where R1Is lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl In this case, one of A or B is NRTwo, O, S, SO, SOTwoUnless it is , R1Is substituted by cycloalkyl, heterocyclyl, and aryl Cannot be;   However, A and B are (CHTwo)POr CH = CH and R1But low When it is alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl,1Is Shiku Substituted with a loalkyl, heterocyclyl, or aryl. Flaw and RFiveAnd R6Is not H;   However, only one of X, A and B is NRTwo, NRThree, NRFour,is there Or O, S, SO or SOTwoCan be selected from;   In addition, however, X = (CHTwo)PA = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V and p + q + v = 3, then R1, RFive, R6And R7One of Less groups are present in the 5-position alkyl, alkoxy, cycloalkyl or Can be cycloalkoxy;   In addition, however, X = (CHTwo)PA = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, p + q + v = 3, and R1, RFive, R6And R7One of the 5 An alkyl, cycloalkyl or aryl group present in the -position, Remaining R1, RFive, R6And R7Is cyano, substituted amino, alk Cannot be oxy or thioalkoxy;   And X = CH = CH; A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo ) V, and q + v = 2, then R1, RFive, R6And R7Is 6- Cannot be a carboxy present at the position; and   With the proviso that X = NH; A = (CHTwo) Q and B = (CHTwo) V And if q + v = 4, then R1, RFive, R6And R7Is in the 7-position It cannot be an existing carboxy. 2. R1Is hydrogen, hydroxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl From xy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl And these groups are selected from lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy, lower alkyl Coxy, aryloxy, halogen, thiol, lower thioalkoxy, amino, Alkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxy Lucil, CONRTenR11, SOTwoNRTenR11Have, amidino, guanidino All of these substituents may also be substituted by one or more of the following groups: Optionally substituted: halogen, lower alkyl, amino, alkylamino, a Minoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, carboary Ruoxy, carboalkylaryloxy, hydroxy, lower alkoxy, amine Zino, guanidino;   X = NRTwo, O, S, (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-4;   A = NRThree, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-4;   B = NRFour, O, S, SO, SOTwo, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-4;   RTwo = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFour = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, thiol, lower thio Alkoxy, amino, alkylamino, aminoalkyl, arylamino, amino Noaryl, carboxyl, carboalkoxy, carboaryloxy, amino Carbonylalkoxy, aminocarbonylamino, aminocarbonylaminoal Kill, haloalkyl, SOTwoNRTenR11All of these substituents are selected from May be substituted by one or more of the following groups: lower alkyl, Halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl Sil, carboalkoxy, carboaryloxy, carboalkylaryloxy Si, hydroxy, lower alkoxy;   RFive, R6Optionally together form an alicyclic hydrocarbon or heterocyclyl. May be formed;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen;   RTen= Hydrogen or lower alkyl; and   R11= Hydrogen or lower alkyl; A compound according to claim 1. 3. R1Is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl , Alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and Aryl, and these groups are substituted with lower alkyl, lower alkenyl. , Lower alkynyl, halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , Hydroxy, lower alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, Minoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SOTwoNR1 0 R11, Amidino, guanidino; all of these substituents may also be May be substituted by one or more of the following groups: halogen, low Secondary alkyl or amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, Ruboxyl, carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy, amidino, gua Nizino;   X = (CHTwo)P, CH = CH;   p = 0-3;   A = NRThree, O, S, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = NRFour, O, S, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFour = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkyl Mino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, cal Boalkoxy, carboaryloxy, aminocarbonylamino, SOTwoNRTen R11All of these substituents are one or more of the following groups: May be substituted by: lower alkyl, halogen, amino, alkylamido No, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, carboalkoxy, hydro Xy, lower alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or lower alkyl; and   R11= Hydrogen or lower alkyl; A compound according to claim 1. 4. R1Is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl , Alkyloxy, thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and Aryl, and these groups are substituted with lower alkyl, lower alkenyl. , Lower alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, hydroxy , Lower alkoxy, aryloxy, amino, alkylamino, aminoalkyl , Aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SOTwoNRTenR11, It may have a midino, guanidino; these substituents may also all be Optionally substituted by one or more groups: halogen, lower alkyl , Amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carboxyl, Ruboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy, amidino, guanidino;   X = (CHTwo)PIs;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = O, (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower Quinyl, heterocyclyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkyl Mino, aminoalkyl, arylamino, aminoaryl, carboxyl, mosquito Ruboalkoxy, aminocarbonylamino, SOTwoNRTenR11Selected from; Even if all of these substituents are substituted by one or more of the following groups, Good: lower alkyl, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl , Carboxyl, carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or lower alkyl; and   R11= Hydrogen or lower alkyl; A compound according to claim 1. 5. R1Is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, alkyloxy Selected from thioalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl These groups are substituted with lower alkyl, lower alkenyl, halogen, Reel, hydroxy, lower alkoxy, aryloxy, amino, alkylami No, aminoalkyl, aminoaryl, carboxy, carboxyalkyl, SOTwo NRTenR11, Amidino, guanidino;   X = (CHTwo)PIs;   p = 0-3;   A = NRThree, Oxygen, (CHTwo) Q, CH = CH;   q = 0-3;   B = (CHTwo) V, CH = CH;   v = 0-3;   RThree = Hydrogen, lower alkyl, aryl, heterocyclyl;   RFive, R6, R7Is independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, heterosa Acryl, hydroxy, lower alkoxy, amino, alkylamino, aminoal Kill, arylamino, aminoaryl, carboxyl, carboalkoxy, Minocarbonylamino, SOTwoNRTenR11All of these substituents are selected from May be substituted by one or more of the following groups: lower alkyl , Halogen, amino, alkylamino, aminoalkyl, aminoacyl, carbo Xyl, carboalkoxy, hydroxy, lower alkoxy;   R8 = Hydrogen or hydroxy;   R9 = Hydrogen or hydroxy;   RTen= Hydrogen or lower alkyl; and   R11= Hydrogen or lower alkyl; A compound according to claim 1. 6. The compound is hexahydro-3,3,7-trimethyl-2H-azepine-2- Imine, monohydrochloride; hexahydro-3,7,7-trimethyl-2H-azepine- 2-imine, monohydrochloride; hexahydro-4,4,6,6-tetramethyl-2H- Azepin-2-imine, monohydrochloride; tetrahydro-1,4-oxaazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate; 3- (2-butenyl) tetrahydro- 1,4-oxazepine-5 (2H) -imine, trifluoroacetate; Dro-1-methyl-5H-1,4-diazepine-5-imine, trifluoroacetic acid Salt; tetrahydro-3- (2-methoxyethyl) -1,4-oxaazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride; tetrahydro-6- (2-methoxyethyl) -1 , 4-Oxazepine-5 (2H) -imine, monohydrochloride; 4,4-dimethyl-5 -Pentylpyrrolidine-2-imine, monohydrochloride; 5-pentyl-4,4-bis ( Trifluoromethyl) pyrrolidine-2-imine monohydrochloride; methyl 2-imino -4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylate, monohydrochloride; 2 -Imino-4-methyl-5-pentylpyrrolidine-3-carboxylic acid, monohydrochloride; α-Amino-4-hydroxy-5-imino-3- (trifluoromethyl) pyrroli Gin-2-butanoic acid, monohydrochloride; hexahydro-2-imino-4-methyl-7- (2-propenyl) -1H-azepin-3-ol; 6-butyl-3-hydroxy Ci-4-methylpiperidine-2-imine, monohydrochloride; 6-imino-2,4-dimethyl Tylpiperidine-3-methanamine dihydrochloride; 4,6,6-trimethylpiperi Gin-2-imine, trifluoroacetate; and 4,4,6-trimethylpiperi 2. A compound selected from the group consisting of gin-2-imine, trifluoroacetate; The compound according to the above. 7. Method for inhibiting nitric oxide synthesis in a subject in need of inhibiting nitric oxide synthesis Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Providing the above method. 8. Induced more than nitric oxide produced by endothelial constituent nitric oxide synthase Selective suppression of nitric oxide synthesis produced by nitric oxide synthase It is a method to selectively suppress such nitric oxide synthesis in a subject in need. Administering a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6. The above method comprising: 9. In subjects that need to reduce nitric oxide levels, such acids A method for reducing nitrogen iodide levels, comprising the steps of claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6. A method as described above comprising administering a therapeutically effective amount of the described compound. 10. In subjects that need to reduce nitric oxide levels, A method for lowering a bell, the method according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Containing the compound together with at least one non-toxic pharmaceutically acceptable carrier. Such a method, comprising administering a therapeutically effective amount of the drug formulation. 11. 7. The compound of claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and at least one non-toxic A pharmaceutical composition comprising a carrier that can be used as an active pharmaceutical agent.
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