JPH11511137A

JPH11511137A - C-proteinase inhibitors for treating diseases associated with collagen overproduction

Info

Publication number: JPH11511137A
Application number: JP9508648A
Authority: JP
Inventors: ブレナー，ミッチ; ホ，ウェンービン
Original assignee: ファイブロゲン，インコーポレーテッド
Priority date: 1995-08-08
Filing date: 1996-08-08
Publication date: 1999-09-28
Also published as: AU6951296A; CA2229098A1; MX9801093A; EP0845987A1; CN1198096A; KR19990036271A; BR9609883A; EP0845987A4; WO1997005865A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、異常なコラーゲン生成を制御し、モジュレートし、かつ／または抑制するためにＣ-プロテイナーゼ活性を阻害することができる有機分子の新規な使用に関するものである。 (57) [Summary] The present invention relates to a novel use of organic molecules capable of inhibiting C-proteinase activity to control, modulate and / or suppress abnormal collagen production.

Description

【発明の詳細な説明】コラーゲンの過剰生産に関係した疾患を治療するためのＣ-プロテイナーゼ阻害剤本出願は、1995年８月８日付けの仮米国特許出願第60/002,038号の一部継続出願である、1996年２月14日付けの「コラーゲンの過剰生産に関係した疾患を治療するためのＣ-プロテイナーゼ阻害剤」と題する米国特許出願第08/601,203号の一部継続出願である。１．発明の利用分野コラーゲンは、とりわけ、結合組織の適切な形成には欠くことのできないものである。それゆえ、コラーゲンの過剰もしくは過少生産、または（誤ってプロセシングされたコラーゲンを含めて）異常なコラーゲンの生産は多くの結合組織疾病および障害と結び付いている。次第に蓄積されつつある証拠からは、Ｃ-プロテイナーゼがコラーゲンの適切な成熟化にとって非常に重要な酵素であり、それゆえＣ-プロテイナーゼがコラーゲン生成の抑制、制御および／またはモジュレーションのための理想的なターゲットであるらしいことが示唆される。本発明は、異常なコラーゲン生成を制御し、モジュレートし、かつ／または抑制するためにＣ-プロテイナーゼ活性を阻害することができる有機分子に関する。さらに特定すると、本発明は、コラーゲンの不適切な生産または制御されていない生産に関係している様々な疾病を治療するための化合物およびその医薬組成物の使用に関する。２．発明の背景コラーゲンの構造：現在、１９種類のコラーゲンが同定されている。Ｉ、II 、III 型の繊維状コラーゲンを含めたこれらのコラーゲンは、アミノおよびカルボキシ末端のペプチド延長部を含有するプロコラーゲン前駆物質として合成される。「プロ領域」と呼ばれるこうしたペプチド延長部はそれぞれＮ-およびＣ-プロペプチドと称される。典型的には、細胞からのプロコラーゲン三重らせん前駆分子の分泌の際にプロ領域が切断されて成熟三重らせんコラーゲン分子を生成する。切断されると、「成熟」コラーゲン分子は例えば高度に構造化されたコラーゲン繊維へと会合する能力をもつ。例えば、Fessler and Fessler，1978，Annu．Rev．Biochem．47:12 9-162; Bornstein and Traub，1979，in: The Proteins（Neurath，H and Hill ，R.H．編），Academic Press，New York，pp．412-632: Kivirikkoら，1984，i n: Extracellular Matrix Biochemistry(Piez，K.A．and Reddi，A.H．編)，Els evier Science Publishing Co.，New York，pp．83-118; Prockop and Kivirikk o，1984，N．Engl．J．Med.，311:376-383; Kuhn，1987，in:Structure and Fun ction of Collagen Types(Mayne，R．and Burgeson，R.E.)，Academic Press In c.，Orlando，Florida，pp．1-42を参照のこと。コラーゲンの異常生産と関連した疾病：コラーゲンの不適切な生産または制御されない生産と関連した重大な疾病が数多く存在し、こうした疾病には、例えば、心内膜硬化症、特発性間質性繊維症、間質性肺繊維症、動脈の中膜外膜に起こる繊維症(perimuscular fibrosis)、シンマーズ繊維症、中心周囲繊維症(peri central fibrosis)、肝炎、皮膚繊維腫、胆汁性肝硬変、アルコール性肝硬変、急性肺繊維症、特発性肺繊維症、急性呼吸窮迫症候群、腎繊維症／糸球体腎炎、腎繊維症／糖尿病性腎症、強皮症／全身、強皮症／局所、ケロイド、過形成性瘢痕、重症の関節癒着／関節炎、骨髄繊維症、角膜瘢痕形成、嚢胞性繊維症、筋ジストロフィー（デュシェーヌジストロフィー）、心臓繊維症、筋繊維症／網膜剥離、食道狭窄症、ペーロニー病などの病的繊維症または瘢痕形成が含まれる。さらに、繊維症性疾患は外科手術により誘発または発症されることがあり、こうした疾患としては、例えば、瘢痕修復／形成手術、緑内障、白内障繊維症、角膜瘢痕形成、関節癒着、移植片対宿主病、腱手術、神経エントラップメント(nerveen trapment)、デュプュイトラン拘縮、OB/GYN癒着／繊維症、骨盤癒着、硬膜外繊維症(peridural fibrosis)、再狭窄などがある。これらの疾病を治療するための一つの戦略は、コラーゲンの病的過剰生産を抑制することである。かくして、コラーゲンの生産を制御し、抑制し、かつ／またはモジュレートする分子の同定・単離が主な医学的興味を引いている。コラーゲン形成とＣ-プロテイナーゼとの関係：Ｃ-プロテイナーゼは例えば繊維状コラーゲン（Ｉ型、II型およびIII 型コラーゲンを含む）のＣ-プロペプチドの開裂を触媒する極めて重要な酵素であることが、最近の証拠より提起されている。仮出願としての1995年８月８日付けの米国特許出願第60/002,038号およびそこに含まれる文献を参照のこと。Ｃ-プロテイナーゼは最初ヒトおよびマウスの繊維芽細胞(Goldbergら，1975， Cell 4:45-50; Kessler and Goldberg，1978，Anal．Biochem．86:463-469)、およびニワトリの腱繊維芽細胞（Duskinら，1978，Arch．Biochem．Biophys．185: 326-332; Leungら，1979，J．Biol．Chem．254:224-232）の培地中で観察されたものである。Ｉ型プロコラーゲンからＣ末端プロペプチドを切り離す酸性プロテイナーゼも同定されている(Davidsonら，1979，Eur．J．Biochem．100:551)。 1982年にＣ-プロテイナーゼ活性のある部分精製タンパク質がニワトリの頭蓋冠から得られた(Njiehaら，1982，Biochemistry 23:757-764)。1985年には、ニワトリ胚鍵の馴らし培地からニワトリＣ-プロテイナーゼが単離・精製され、特性づけられた(Hojimaら，1985，J．Biol．Chem．260:15996-16003)。続いて、マウスＣ-プロテイナーゼが培養したマウス繊維芽細胞の培地から精製された(Kess lerら，1986，Collagen Relat．Res．6:249-266; Kessler and Adar，1989，Eur ．J．Biochem．186:115-121)。最後に、ヒトＣ-プロテイナーゼをコードするｃＤＮＡが同定され、上記の関連出願およびそこに含まれる文献に開示されている。精製形態のニワトリおよびマウスＣ-プロテイナーゼを用いて行った実験から、この酵素は機能的なコラーゲン繊維の形成に役立つことが明らかになった(Fer talaら，1994，J．Biol．Chem．269:11584)。Ｃ-プロテイナーゼ阻害剤：コラーゲン生成にとってこの酵素が重要であるらしいことを受けて、科学者達は多くのＣ-プロテイナーゼ阻害剤を同定してきた。例えば、Hojimaら（前掲）を参照のこと。例を挙げると、いくつかの金属キレート剤がＣ-プロテイナーゼ阻害剤として実証されている。同様に、キモスタチンおよびペプスタチンＡがＣ-プロテイナーゼの比較的強力な阻害剤であることが見いだされた。さらに、α₂-マクログロブリン、オボスタチンおよびウシ胎児血清はＣ-プロテイナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するようである。ジチオトレイトール、ＳＤＳ、コンカナバリンＡ、Ｚｎ²⁺、Ｃｕ²⁺およびＣｄ²⁺ も同様に低濃度で阻害的であると報告されている。また、いくつかの還元剤、数種のアミノ酸、ホスフェートおよび硫酸アンモニウムは１〜１０mMの濃度で阻害的であった。さらに、この酵素は塩基性アミノ酸であるリシンおよびアルギニンにより阻害されることがわかった(Leungら，前掲; Ryhanenら，1982，Arch．B iochem．Biophys．215:230-236)。最後に、高濃度のNaClまたはTris-HCl緩衝液がＣ-プロテイナーゼ活性を阻害することが見いだされた。例えば、0.2、0.3および0.5MのNaClを用いると、Ｃ-プロテイナーゼの活性が、0.15M の標準アッセイ濃度を用いたときの活性の、それぞれ66、38および25% に低下したと報告されている。0.2〜0.5Mの濃度のTris-HCl緩衝液は活性を著しく阻害した(Hojimaら，前掲)。対照的に、微生物の阻害剤、例えばロイペプチン、ホスホラミドン、アンチパイン、ベスタチン、エラスチナールおよびアマスタチンはＣ-プロテイナーゼの活性に弱い影響を及ぼすか、または全く影響を及ぼさないと考えられる。Ｃ-プロテイナーゼ活性およびその阻害はいろいろなアッセイを用いて測定されてきた。例えば、Kessler and Goldberg，1978，Anal．Biochem．86:463; Nji ehaら，1982，Biochemistry 21:757-764 を参照のこと。このようなアッセイが利用可能であるにもかかわらず、潜在的なＣ-プロテイナーゼ阻害剤の大規模な研究および試験は、ヒトＣ-プロテイナーゼの入手に阻まれて、今日まで行われていない。多数の刊行物にはっきりと述べられているように、この酵素は通常の生化学的手段で単離するのが難しく、この酵素をコードするｃＤＮＡ配列の正体は上記の関連特許出願において報告されるまで知られていなかった。Ｃ-プロテイナーゼ活性を阻害する化合物の開発：コラーゲンの生成および成熟化においてＣ-プロテイナーゼが果たす重要な役割を考慮すると、Ｃ-プロテイナーゼはコラーゲンの不適切なまたは制御されない生産および成熟化と関連した疾患を治療するための理想的なターゲットであるように思われる。しかしながら、これまでに同定された阻害剤はどれも、コラーゲンに関係した疾病の治療に有効な治療薬として、またはＣ-プロテイナーゼ活性の阻害剤としてさえも、その効能が立証されていない。したがって、Ｃ-プロテイナーゼの活性を特異的に阻害して異常なまたは不適切なコラーゲンの生産を制御しモジュレートする有効化合物の同定が望まれており、このことが本発明の課題である。３．発明の概要本発明は、Ｃ-プロテイナーゼ活性に影響を及ぼすことでコラーゲンの生産および／または成熟化をモジュレートし、制御し、かつ／または抑制することができる有機分子に関する。特に、本発明の化合物は下記式で表される：ａ．阻害剤Ａもしくは式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ハロ置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ- またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ハロ置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ- またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノよりなる群から選択され、ＸはＳＯ₂、Ｃ＝Ｏよりなる群から選択され、ＹはＯＨ、ＨＯＨＮ（ヒドロキシルアミン）、Ｈ₂Ｎ、アルキルアミノよりなる群から選択され、Ｚは直接結合、メチレン、酸素、硫黄、アミノであり、ｎは０または１である；またはｂ．阻害剤Ｂ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｃ．阻害剤Ｃ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｄ．阻害剤Ｄ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｅ．阻害剤Ｅ式中、Ｒ₁はＯＨ、アルコキシル、低級アルキル、アルキルアミノ、ペプチドよりなる群から選択され、ＸはＮ、Ｃよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される。本発明はさらに、医薬として有効な量の上記化合物および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物に関する。かかる組成物はＣ-プロテイナーゼ活性を阻害することによりコラーゲンの生成および／または成熟化をモジュレートするだろう。本発明はまた、Ｃ-プロテイナーゼ活性をモジュレートし、抑制し、かつ／または制御することによりコラーゲンの不適切な生産または制御されない生産と関連した疾患を治療するための上記化合物または組成物の使用に関する。さらに特定すると、本発明の組成物は、慢性関節リウマチ、強皮症、病的繊維症または瘢痕形成を含むがこれらに限らない、コラーゲンの不適切な生産または制御されない生産と関連した疾患を治療する方法において用いられる。４．定義「Ｃ-プロテイナーゼ」とは、-Ala↓Asp-Asp-および／または-Gly↓Asp-Glu- を切断することによりコラーゲン分子、誘導体もしくは断片、またはそれらの前駆物質をプロセシングすることができる酵素を意味する。この用語には、ヒトＣ -プロテイナーゼとその誘導体、類似体、断片およびＣ-プロテイナーゼ様活性を有するそれらの変異体が含まれる。「医薬として許容される塩」とは、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、無機または有機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、二塩基性アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリウム、トリエタノールアミンなどとの反応により得られる塩のことである。「アルキル」は飽和脂肪族炭化水素を指し、直鎖状、分枝鎖状および環状のアルキル基を含む。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素原子をもつ。より好ましくは、それは１〜７個の炭素原子をもつ低級アルキル基であり、１〜４個の炭素原子をもつアルキル基がより一層好ましい。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。アルキル基は置換されていてもよい。置換されているときの置換基は、好ましくは、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプト、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アルコキシル、アルキルアミノである。「アリール」は共役π電子系をもつ環を１個以上含む芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。これらの基はすべて任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリールは置換または非置換のフェニルまたはピリジルである。好適なアリール（好ましくはフェニルまたはピリジル）の置換基はハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＮＯ₂、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシなどである。５．発明の詳細な説明本発明は、Ｃ-プロテイナーゼ活性を阻害することによりコラーゲン生成を制御しかつ／またはモジュレートすることができる化合物に関する。さらに特定すると、本発明は、繊維症性疾患、関節障害、または外科手術や劇的な傷害により誘発されもしくは発症される障害を含めて、様々な結合組織障害を治療しまたは管理する治療アプローチとしてＣ-プロテイナーゼ活性を阻害する化合物に関する。 5.1. 化合物本発明は、一般に、下記式を有する化合物および／または該化合物を含有する組成物に関する：ａ．阻害剤Ａもしくは式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ハロ置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ- またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ハロ置換アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ- またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノよりなる群から選択され、ＸはＳＯ₂、Ｃ＝Ｏよりなる群から選択され、ＹはＯＨ、ＨＯＨＮ（ヒドロキシルアミン）、Ｈ₂Ｎ、アルキルアミノよりなる群から選択され、Ｚは直接結合、メチレン、酸素、硫黄、アミノであり、ｎは０または１である；またはｂ．阻害剤Ｂ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｃ．阻害剤Ｃ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｄ．阻害剤Ｄ式中、Ｒ₁はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される；またはｅ．阻害剤Ｅ式中、Ｒ₁はＯＨ、アルコキシル、低級アルキル、アルキルアミノ、ペプチドよりなる群から選択され、ＸはＮ、Ｃよりなる群から選択され、Ｒ₂はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₃はＨ、低級アルキル、モノ-またはポリ-ハロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、メルカプトアルキル、（アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アシルアミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₄はＨ、低級アルキルよりなる群から選択され、Ｒ₅はＨ、低級アルキル、カルボキシアルキル、（モノ-またはジアルキルアミノ）アルキル、アルキル-(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)-アルキル、アルコキシアルキルアシルアルキルよりなる群から選択される。本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は下記式を有する：およびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩；またはおよびその医薬として許容される塩。ここに記載した化学式は互変異性の現象を表すことがある。本明細書中で描写した式が存在しうる互変異性体のうちの一つだけを表している場合、本発明はＣ -プロテイナーゼ活性を阻害することによりコラーゲンの生成および／または成熟化を制御しかつ／またはモジュレートする能力を有するあらゆる互変異性体を包含するものと理解すべきである。さらに、本発明は記載したそれぞれの化合物のあらゆる可能な立体異性体を包含するものである。上記の化合物およびその医薬として許容される塩に加えて、本発明はさらに、Ｃ-プロテイナーゼ活性を阻害することによりコラーゲンの生成および／または成熟化を抑制し、制御し、かつ／またはモジュレートする能力を有する化合物の非溶媒和物のみならず溶媒和物（例えば、水和物）も適宜に包含する。上記の化合物は、化学的に関連した化合物の製造に応用できることが知られているどのような方法で製造してもよい。適当な方法を以下の代表的な実施例により示す。必要な出発物質は有機化学の標準的な手法により得ることができる。Ｃ-プロテイナーゼ活性に影響を及ぼす作用物質としての個々の化合物の活性および効能は利用可能な技法を使って測定することができる。好ましくは、化合物を一連のスクリーンにかけて、コラーゲンの生成および成熟化を抑制し、制御し、かつ／またはモジュレートする化合物の能力を調べる。こうしたスクリーンとして、生化学的アッセイ、細胞培養アッセイおよびモデル動物が挙げられる。 5.2. 適応症関節炎疾患、繊維症性疾患、およびその他の結合組織疾患を含む、コラーゲンの不適切なあるいは制御されていない生産および／または成熟化を伴う疾患を、本発明の化合物および組成物により治療することができる。そのような疾病あるいは疾患としては、心内膜硬化症、特発性間質性繊維症、間質性肺繊維症、動脈の中膜外膜に起こる繊維症、シンマーズ繊維症、中心周囲繊維症、肝炎、皮膚繊維腫、胆汁性肝硬変、アルコール性肝硬変、急性肺繊維症、特発性肺繊維症、急性呼吸窮迫症候群、腎繊維症/糸球体腎炎、腎繊維症/糖尿病性腎症、全身性強皮症、局所性強皮症、ケロイド、過形成性瘢痕、重症関節癒着/関節炎、骨髄繊維症、角膜瘢痕形成、嚢胞性繊維症、筋ジストロフィー(デュシェーヌ型)、心繊維症、筋繊維症/網膜剥離、食道狭窄、ペーロニー病等の病的繊維症および瘢痕が挙げられる。さらに手術によって繊維症が誘発あるいは発症されることがあり、例えば、瘢痕修復手術/形成手術、緑内障、白内障繊維症、角膜瘢痕、関節癒着、移植片対宿主病、腱手術、神経エントラップメント、デュピュイトラン拘縮、OB/GYN癒着/繊維症、骨盤癒着、硬膜外繊維症、再狭窄等がある。さらに化学療法によっても繊維疾患が誘発され得、例えば肺繊維症等がある。 5.3. 医薬製剤および投与経路前記の特定した化合物は、単独で、あるいは適当な担体もしくは賦形剤と混合した医薬組成物中のものとして種々の疾患を治療もしくは緩和するための投与量で必要としている患者に投与することができる。さらに治療上有効な投与量とは、症状の緩和を得るのに十分な化合物の量を示すものである。本出願の化合物の製剤化および投与の方法は、“Remington's Pharmaceutical Sciences,”Mack P ublishing Co.，Easton，PAの最新版に見られる。 5.3.1. 投与経路適当な投与経路としては、例えば、経口、経直腸、経粘膜あるいは経腸投与、筋肉内、皮下、骨髄内注射等の非経口デリバリー、並びにクモ膜下内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、あるいは眼内注射等が挙げられる。あるいは、化合物を全身的にではなく局所に投与することができ、多くの場合はデポーもしくは徐放性製剤中のものとして、例えば、関節炎関節あるいは繊維症組織に直接化合物を注射することにより投与できる。緑内障手術の合併症として起こることが多い瘢痕形成を防止するためには、例えば点眼薬として局所的に前記化合物を投与することができる。さらに、標的化薬剤デリバリー系、例えば関節炎あるいは繊維症の組織を標的とする特異的な抗体で被覆されたリポソーム中のものとして薬剤を投与することができる。このようなリポソームは患部組織を標的指向し、患部組織により選択的に取り込まれる。 5.3.2. 組成物/製剤本発明の医薬組成物はそれ自体公知の方法で製造することができ、例えば慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠打錠、研和、乳化、カプセル化、エントラップ、あるいは凍結乾燥法により製造することができる。本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および助剤を含む一種以上の生理的に許容される担体を使用して、上記のように慣用の方法により製剤化することができる。適当な製剤化は選択された投与経路により決まる。注射用には、本発明の薬剤は水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、あるいは生理食塩水バッファーのような生理学的に適合するバッファー中の溶液として製剤化することができる。経粘膜投与用には、浸透すべきバリアに適した浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当分野において一般に知られている。経口投与用には、活性化合物を当分野で周知の製剤上許容される担体と混合することによりこれらの化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体により、治療される患者の経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に本発明の化合物を製剤化することができる。経口使用用の医薬製剤は、固体賦形剤を混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、所望の場合には適当な助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工して錠剤あるいは糖衣錠のコアを製造することにより得ることができる。適当な賦形剤としては、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールあるいはソルビトール等の糖、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース物質、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)等が挙げられる。所望の場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムのようなその塩等の崩壊剤を加えることができる。糖衣錠のコアには適当なコーティングを与える。この目的のためには濃厚糖溶液を使用することができ、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。染料あるいは顔料を錠剤あるいは糖衣錠コーティングに加えて、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特定したり特徴付けるためのものとしてもよい。経口的に使用できる医薬製剤としてはゼラチンから製造されたプッシュフィット型カプセル、並びにゼラチンと、グリセロールあるいはソルビトールのような可塑剤とから製造された軟質密封カプセルがある。プッシュフィット型カプセルは、ラクトース等の充填剤、澱粉等の結合剤、および／またはタルク、ステアリン酸マクネシウム等の滑沢剤、および任意に安定剤と混合した活性成分を含むものとすることができる。軟質カプセル中では、脂肪油、液体パラフィンあるいは液体ポリエチレングリコール等の適当な液体中に活性化合物を溶解あるいは懸濁することができる。さらに安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤はいずれもそのような投与に適した投与量にあるものとしなければならない。口腔内投与用には、組成物は慣用の方法により製剤化された錠剤あるいはロゼンジの形態とすることができる。吸入による投与用には、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、あるいはその他の適当な気体を使用して、加圧パックあるいはネブライザーからのエーロゾルスプレーの形態で供給するのが便利である。加圧エーロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを設けることにより投与単位を決定することができる。吸入器、あるいはインサフレーターで使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、前記化合物と、ラクトースあるいは澱粉等の適当な粉末基剤との粉末混合物を含むものとして製剤化することができる。前記化合物は、例えばボーラス注射、連続注入等による注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、添加された保存剤を含むアンプルあるいは複数回投与量容器中の単位投与量形態のものとすることができる。そのような組成物は、例えば、油性あるいは水性のビヒクル中の懸濁液、溶液あるいは乳液の形態とすることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤等の配合剤を含むものとすることができる。非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液がある。さらに、適当な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を調製することができる。適当な親油性溶媒あるいはビヒクルとしては、ごま油のような脂肪油、あるいはオレイン酸エチル、トリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、あるいはリポソーム等がある。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストラン等を含むものとすることができる。任意にこのような懸濁液は、適当な安定剤、あるいは前記化合物の溶解度を増加させ、非常に濃厚な溶液を製造することを可能とするような物質を含んでもよい。あるいは、活性成分を使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質非含有滅菌水で用時調製するための粉末形態とすることもできる。前記化合物は、慣用の座薬用基剤、例えばカカオ脂あるいはその他のグリセリドを含む座薬、保持浣腸等の経直腸組成物とすることもできる。これまで記載した製剤に加え、前記化合物はデポー組成物に製剤化することもできる。このような長期作用製剤は、インプラント(例えば皮下、筋肉内)、あるいは筋肉内注射により投与することができる。即ち、例えば前記化合物を適当なポリマーあるいは疎水性材料(例えば許容される油中のエマルション)あるいはイオン交換樹脂と配合し、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。本発明の疎水性化合物の製剤上の担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含むコソルベント系である。このコソルベント系はVPDコソルベント系とすることができる。VPDは、3% w/vベンジルアルコール、8% w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65% w/v ポリエチレングリコール300の溶液で、無水エタノールで所定の容量としたものである。VPDコソルベント系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液で1:1に希釈した VPDからなる。このコソルベント系は疎水性の化合物をよく溶解し、全身投与に際してそれ自体低毒性である。通常、コソルベント系の比率はその溶解性および毒性の特性を損なうことなく広範に変化させることができる。さらに、コソルベント成分の種類も変化させることができ、例えばポリソルベート80の代わりに別の低毒性非極性界面活性剤を使用することができる。ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させることができ、ポリエチレングリコールをその他の生物適合性のポリマー、例えばポリビニルピロリドンに代えることができ、デキストロースをその他の糖あるいは多糖に代えることができる。あるいは、疎水性医薬化合物用のその他のデリバリー系を使用することができる。リポソームおよびエマルションは疎水性医薬用のデリバリービヒクルあるいは担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性がより高くなる。さらに前記化合物は、徐放性系、例えば治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性のマトリックスを使用して送達することができる。種々の徐放性材料が完成されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日を越える期間に渡って前記化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じてタンパク質安定化のための別の方策を使用することができる。前記医薬組成物は、適当な固体あるいはゲル相担体あるいは賦形剤も含むものとすることができる。そのような担体あるいは賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。本発明のC-プロテイナーゼ阻害化合物の多くのものは、医薬として適合する対イオンとの塩として提供することができる。そのような医薬として許容される塩基付加塩はその遊離酸の生物学的効果および特性を保持するものであり、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、モノアルキルアミン、二塩基アミノ酸、酢酸ナトリウム、安息香酸カリウム、トリエタノールアミン等の無機あるいは有機塩基との反応により得られるものである。 5.3.3. 有効投与量本発明で使用するのに適する医薬組成物は、活性成分を所望の目的を達成するのに有効な量で含有する組成物を含む。より具体的には、治療上有効な量とは、治療される患者の既存の症状の進行を阻止しあるいは症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量は、特に本明細書に記載した詳細な開示を参照することにより、十分に当業者の能力の範囲内で決定できる。本発明の方法に使用する任意の化合物について、治療上有効な量は最初は細胞培養アッセイにより見積もることができる。例えば、投与量は、細胞培養で測定してIC₅₀(即ち、C-プロテイナーゼ活性の５０％最大阻害を与える試験化合物濃度)を含む循環濃度範囲を達成するように動物モデルで処方する。このような情報を使用して、ヒトにおいて有効な投与量をより正確に決定することができる。治療上有効な投与量とは、患者に症状の緩解あるいは生存の延長をもたらす化合物の量をいうものである。そのような化合物の毒性および治療上の効能は、細胞培養あるいは実験動物において、例えばLD₅₀(母集団の50%が死亡する投与量) およびED₅₀(母集団の50%が治療的に有効である投与量)を決定するための標準的な薬学的手順により決定することができる。毒性および治療効果の間の投与量比率が治療指数であり、LD₅₀およびED₅₀の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。このような細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータをヒトにおいて使用する投与量の範囲を算出するのに使用できる。そのような化合物の投与量は、殆どあるいは全く毒性を示さず、ED₅₀を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する投与形態および使用する投与経路に応じてこの範囲内で変化させることができる。正確な処方、投与経路、および投与量は、患者の症状から個々の医師により選択することができる。例えば、Finglら、1975、“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，Ch .1 p.1を参照のこと。投与量および間隔を個々に調整して、C-プロテイナーゼ阻害効果を維持するのに十分な活性成分の血漿レベル、即ち最小有効濃度(MEC)を与えるようにすることができる。MECは個々の化合物について変化するが、in vivo データから見積もることができ、例えば、本明細書に記載するアッセイを用いてC-プロテイナーゼの50〜90% 阻害を得るのに必要な濃度である。MECを達成するのに必要な投与量は個々の特性および投与経路に依存するが、血漿濃度を測定するのにHPLCアッセイやバイオアッセイを使用することができる。投与間隔もMEC値を使用して決定することができる。その期間の10〜90%、好ましくは30〜90%、最も好ましくは50〜90%の間、MECを上回る血漿レベルを維持する投与レジメを使用して化合物を投与すべきである。局所的投与あるいは選択的取り込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度と関連しなくてもよい。いうまでもなく投与する組成物の量は治療される患者に依存し、患者の体重、疾患の重篤度、投与方法、および処方医師の判断による。 5.3.4. 包装組成物は所望により、活性成分を含む１以上の単位投与量形態を含むパックあるいはディスペンサーデバイスの形態とすることができる。そのようなパックは金属あるいはプラスチックホイルで構成され、例えばブリスターパックでありうる。パックあるいはディスペンサーデバイスには投与の説明書を添付することができる。適合する製剤上の担体中に配合した本発明の化合物を含む組成物を製造し、適当な容器に入れ、適応症の治療のためのラベルを付すこともできる。ラベルに表示される適当な症状は、関節炎あるいはその他の任意の繊維症性疾患の治療を含み得る。６．実施例本発明の化合物は公知の技術により合成することができる。以下に本発明の化合物を合成し、試験するための好ましい方法を示す。 6.1. 実施例1:化合物合成 6.1.1. N- ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル)]アミノ]-アセタミドの合成 FG047と称されるN-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-( 4-クロロベンジル)]アミノ]-アセタミド(５)(阻害剤Ａの例)(本明細書における具体的な化合物は命名の目的のために「C#」(#はアラビア数字)で表すことがある)の合成のための好ましい方法は以下の通りである。エチル2-[(4-クロロベンジル)アミノ]アセテート(3) の合成無水MeOH(10 ml)中のグリシンエチルエステル塩酸塩(1)(1.00 g，7.16 mmol) および4-クロロベンズアルデヒド(2)(1.00 g，7.16 mmol)の冷却溶液に、無水Zn Cl₂固体(75 mg，0.55 mmol)、次いでNaBCNH₃固体(0.45 g，7.16 mmol)を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物に1N HCl(20 ml)水溶液を加えて反応を停止し、さらに30分間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して殆どのMeOH溶媒を除去し、エーテル(20 ml)で抽出した。水性層を氷浴中で4 5%(w/w)のKOH水溶液でpH 10に注意深く塩基性化し、EtOAc(2 x 50 ml)で抽出した。EtOAc有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(4/1 ヘキサン/EtOAc)で精製してエチル 2-[(4-クロロベンジル)アミノ]アセテート(3)を油状物として得た。エチル2-[[N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノ] アセテート(4) の合成無水CH₂Cl₂(7 ml)中のエチル2-[(4-クロロベンジル)アミノ]アセテート(3)(60 0 mg，2.64 mmol)およびp-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(545 mg，2.64 mmol)の溶液にトリエチルアミン(294 mg，2.90 mmol)を滴下した。この混合物を室温で15時間攪拌し、1N HCl(20 ml)溶液で処理した。得られた二相を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3/1〜2/1 ヘキサン/E tOAc)で精製してエチル2-[[N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノ]アセテート(4)を油状物として得た。N- ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル) ]アミノ]アセタミド(5)の合成 MeOH(1.3 ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(171 mg，2.46 mmol)、およびMeO H(1.3 ml)中のKOH(207 mg，3.69 mmol)の別々の溶液を沸点において調製し、40 ℃に冷却し、次いで後者の溶液を前者に加えた。反応混合物を氷浴中で30分間冷却した後、塩化カリウム固体を濾去した。濾液にエチルエステル(4)(487 mg，1. 23 mmol)を加えた。室温で６時間攪拌した後、1N HCl(20 ml)溶液で反応混合物を処理し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をエーテル中ですり砕き、白色固体を回収してヒドロキサメート、即ちFG-047とも称されるN-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル)]アミノ]アセタミド(5)を得た。 mp: 124‐125℃; ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ＋Ｈ)⁺:385; 1ＨＮＭＲ(360 ＭＨz，ＤＭＳＯ-d6)δ10.47(s，１Ｈ，ＯＨ)，8.81(s，１Ｈ，ＮＨ)．7.81‐7.08 (m，８Ｈ，Ph)，4.34(s，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ)，3.85(s，３Ｈ，ＯＭe)，3.63(s，２Ｈ，ＣＨ₂Ph)． 6.1.2. N −ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-フルオロベンジル)]アミノ]-アセタミドの合成 FG053と称されるN-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-( 4-フルオロベンジル)]アミノ]-アセタミド(6)(阻害剤Ａの例)の合成のための好ましい方法は、本質的にN-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル) -N'-(4-クロロベンジル)]アミノ]アセタミドの合成について記載した通りであり、出発物質として4-クロロベンズアルデヒドの代わりに4-フルオロベンズアルデヒドを使用する。6.1.1.の項を参照。ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ-1)^-:367; ¹ＨＮＭＲ(360 ＭＨz，ＤＭＳＯ-d6)δ1 0.45(s，１Ｈ，ＯＨ)，8.83(s，１Ｈ，ＮＨ)．7.81-7.08(m，８Ｈ，Ｐh)，4.33( s，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ)，3.85(s，３Ｈ，ＯＭe)，3.62(s，２Ｈ，ＣＨ₂Ph)． 6.1.3. ヒドロキサメートの合成ヒドロキサメート(11)(阻害剤Ｂの例)の合成のための好ましい方法は以下の通りである。マロン酸エステル(7)のtert-ブチルブロモアセテートでのアルキル化によりテトラエステル(8)を得る。鹸化および脱カルボキシル化で得られる酸(9)をペプチド結合反応を使用してGlu(OBn)NHMeと結合させて(10)を得る。その後の加水分解、無水物の形成、およびNH₂OHの添加により、(10)を所望のヒドロキサメート(11 )に変換できる。 6.1.4. N- カルボキシメチルジペプチドの合成 FG057と称されるN-カルボキシメチルジペプチド(16)(阻害剤Ｄの例)の合成のための好ましい方法は以下の通りである。文献記載の方法により容易に入手できるビルディングブロック(12)および(13) を古典的なDCC/HOBt法により結合させ、78%の収率でジペプチド(14)を得る。CH₂ Cl₂中のTFA を使用した(14)の脱保護とその後のNMMの存在下におけるベンジルブロモアセテートでのアルキル化によりN-カルボキシメチルジペプチド(15)を形成し、これを接触水素化により遊離酸(16)に変換した。当分野で公知の方法によりBoc-Glu(OBn)OHおよびBoc-Asp(OBn)OHを合成した。Boc-Glu(OBn)NHMe(13) の合成無水THF(100 ml)中のBoc-Glu(OBn)OH(6.7 g，20 mmol)の溶液にトリエチルアミン(2.0 g，20 mmol)を加えた。溶液をアルゴン雰囲気下に-78℃に冷却し、その後エチルクロロホルメート(2.2 g，20 mmol)を滴下した。反応混合物を2時間かけて-30℃まで昇温させ、メチルアミン(20 mmol)の40%水溶液を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物をさらに１時間攪拌した後、ジエチルエーテル(50 ml）および水(70 ml)を加えた。有機層を分離し、1M NaHCO₃、10% クエン酸、および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して白色固体(5.0 g，収率72%)を得た。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨz，ＣＤＣl₃): δ1.38(s，9Ｈ，ＣＨ₃); 1.85‐ 2.59(m，4Ｈ，ＣＨ₂); 2.75(d，3Ｈ，ＮＣＨ₃); 4.17(m，1Ｈ，ＣＨ); 5.08(δ ，2Ｈ，ＯＣＨ₂); 5.33(bδ，1Ｈ，ＮＨ); 6.30(bs，1Ｈ，ＮＨ); 7.31(s，5Ｈ，Ｐh-Ｈ)．Boc-Asp(OBn)-Glu(OBn)NHMe(14) の合成 10 mlのCH₂Cl₂中のtert-ブトキシカルボニルアミノエステル(13)(700 mg，2 m mol)の溶液に1.5 mlのTFAを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で1時間攪拌した。過剰な酸を真空下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで数回処理し、減圧下に濃縮して無色油状物を得た。これはさらに精製しなかった。CH₂Cl₂ (10 ml)中のTFA 塩、Boc-Asp(OBn)OH(446 mg，2 mmol)、HOBt(170 mg，2 mmol) およびNMM(202 mg，2 mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温において一晩攪拌した。ジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(30 ml)により希釈し、再度濾過し、1M NaHCO₃ 、10% クエン酸、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、真空下に濃縮して78%の収率で白色固体を得た(867 mg)。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃): δ1.41(s，9Ｈ，ＣＨ₃); 1. 85-3.05(m，9Ｈ，3ＣＨ₂，ＮＣＨ₃); 4.40(m，2Ｈ，ＣＨ); 5.01(m，4Ｈ，ＯＣＨ₂); 5.53(d，1Ｈ，ＮＨ); 6.48(bs，1Ｈ，ＮＨ); 7.15-7.38(m，10Ｈ，Ｐh-Ｈ )．N- カルボキシメチルジペプチド(15)の合成 10 mlのCH₂Cl₂中のBoc-Asp(OBn)-Glu(OBn)NHMe(14)(555 mg，1 mmol)の溶液に 1 mlのTFAを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で1時間攪拌した。過剰な酸を真空下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで数回処理し、減圧下に濃縮して無色油状物を得た。これを無水THF(20 ml)に溶解した。この溶液にNMM(10 1 mg，1 mmol)およびベンジルブロモアセテート(230 mg，1 mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温において一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(20 ml)により希釈し、1M NaHCO₃、10% クエン酸、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮して無色油状物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 10:1)で精製して88%の収率で白色固体として(15)を得た(410 mg)。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃): δ1.83-2.95(m，9Ｈ，3ＣＨ₂，ＮＣＨ₃); 3.30-3.60(m，4Ｈ，ＣＨ＆ＮＣＨ₂); 4.39(m，2Ｈ，ＣＨ); 5.05( m，6Ｈ，ＯＣＨ₂); 6.64(bs，1Ｈ，ＮＨ); 7.29 -(m，15Ｈ，Ｐh-Ｈ)．8.02(bs. -1Ｈ，ＮＨ); ¹³Ｃ-ＮＭＲ(60 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃); δ26.17，27.24，30.59，36. 57(3ＣＨ₂，ＮＣＨ₃); 49.59(ＮＣＨ₂); 52.54，59.07(2ＣＨ); 66.46，66.71， 66.86(3ＯＣＨ.); 128.17，128.26，128.34，128.55，128.80，135.27，135.44 ，135.79(Ｐh-Ｃ); 171.25，171.34，172.01，172.61，173.05(5Ｃ＝Ｏ)．N- カルボキシメチル-Asp-Glu-NMe(16)の合成メタノール(5 ml)中のベンジル保護N-カルボキシメチルジペプチド(15)(68 mg ，0.113 mmol)の溶液にPd/C粉末(50 mg)を少しずつ加えた。混合物をH₂雰囲気下 (バルーン圧力)に室温で20時間攪拌した。セライトの層を通して濾過することにより触媒を除き、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物固体をEtOAc/ MeOHから-20℃で再結晶して58%の収率で白色固体として生成物N-カルボキシメチル-Asp-Glu-NMe(16)(23 mg，0.065 mmol)を得た。 mp: 147-149℃; ＮＭＲ(360 ＭＨ_z，ＤＭＳＯ-d6)δ8.19(d，Ｊ＝8 .5 Ｈｚ，1Ｈ），7.72(m，1Ｈ)，4.20(m，1Ｈ)，3.45-3.20(m，4Ｈ)，2.63-2.44 (m，5Ｈ)，2.20(m，2Ｈ)，1.93(m，1Ｈ)，1.72(m，1Ｈ)． 6.1.5. メルカプト化合物の合成 FG-074と称されるメルカプト化合物(22)(阻害剤Ｃの例)の合成のための好ましい方法は以下の通りである。 NaHの存在下におけるtert-ブチルブロモアセテートでのジエチルホスフェート (17)のアルキル化により90%の収率でホスホナート(18)を得た。塩基としてのK₂C O₃を使用したホルムアルデヒドでの(18)のHorner-Emmons反応により不飽和エステル(19)を形成した。(19)のLiOHによる鹸化とその後のチオ酢酸のMichael 付加により酸(20)を得た。DCC/HOBt法を使用して(20)をGlu(OBn)NHMeと結合させ、フラッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマーの混合物としてジペプチド (21)を得た。CH₂Cl₂中のTFA による(21)の脱保護によりモノ酸(22)を得た。1- エチル-2-ジエチルホスホノコハク酸4-tert-ブチルエステル(18)の合成無水THF(80 ml)中のNaH(0.48 g，20 mmol)の懸濁液に、THF(20 ml)中のトリエチルホスホノアセテート(4.48 g，20 mmol)の溶液を滴下し、室温で3時間置いた後THF(20 ml)中のtert-ブチルブロモアセテートを滴下した。得られた懸濁液を室温で3時間攪拌し、水(50 ml)を加え、反応混合物を1M HClでpH 3に酸性化した。ジエチルエーテル(70 ml)を加えた後、有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて90%の収率で無色油状物を得た。 1-エチル-2-メチレンコハク酸4-tert-ブチルエステル(19)の合成化合物(18)(5.4 g，16 mmol)、K₂CO₃(6.9 g，50 mmol)およびホルムアルデヒド(3.2 g，100 mmol)の30%水溶液の混合物を3時間還流させた。冷却した後、混合物をヘキサンで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過および真空下での蒸発の後、80%の収率で油状残留物を得た(2.7 g)。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃): δ1.29(t，j＝7Ｈ_z，3Ｈ，ＣＨ₂ ); 1.43(s，9Ｈ，ＣＨ₃); 3.24(s，2Ｈ，ＣＨ₂; 4.20(q，Ｊ＝Ｈ_z，2Ｈ，ＯＣＨ₂ ); 5.63，6.28(s，2Ｈ，＝ＣＨ₂)．2- アセチルスルファニルメチルコハク酸4-tert-ブチルエステル(20)の合成不飽和エステル(19)(2.3 g，11 mmol)をTHF(50 ml)に溶解し、LiOH(264 mg，1 1 mmol)の0.2 M水溶液を0℃で加えた。混合物を室温に戻し、さらに3時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性層をジエチルエーテル(30 ml)で抽出した。水性層を1M HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後、60%の収率で白色固体として酸を得た(2.7 g)。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃); δ1.44(s，9Ｈ，ＣＨ₃); 3.26(s ，2Ｈ，ＣＨ₂); 5.78，6.42(s，2Ｈ，＝ＣＨ₂); 10.01(bs．1Ｈ，ＣＯＯＨ)．この酸(1.0 g，5.4 mmol)をCHCl₃に溶解し、チオ酢酸(1.45 g，19 mmol)を加えた。混合物を60℃で49時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、化合物(20)を無色油状物として定量的収率で得た。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣｌ₃); δ1.44(s，9Ｈ，ＣＨ₃); 2.34( s，3Ｈ，ＣＨ₃); 2.45-2.75(m，2Ｈ，ＣＨ₂; 2.96-3.33(m，3Ｈ，ＣＨ₂，ＣＨ); 9.74(bs，1Ｈ，ＣＯＯＨ)．3- アセチルチオメチル-4-オキソ-5-アザ-6-(R)-メチルカルバモイル-8-ベンジルオキシカルボニルオクタン酸tert-ブチルエステル(21)の合成 10 mlのCH₂Cl₂中のtert-ブトキシカルボニルアミノエステル(13)(700 mg，2 m mol)の溶液に1 mlのTFAを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で1時間攪拌した。過剰な酸を真空下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(15 ml)で数回処理し、減圧下に濃縮して無色油状物を得た。これをさらに精製することなく使用した。TFA 塩、酸(20)(525 mg，2 mmol)、HOBt(170 mg，2 mmol)およびNMM( 202 mg，2 mmol)をCH₂Cl₂(40 ml)に溶解した。CH₂CH₂(10 ml)中のDCC(412 mg，2 mmol)の溶液を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温において一晩攪拌した。ジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(30 ml)で希釈し、再度濾過し、1M NaHCO₃、10%クエン酸、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、真空下に濃縮して無色油状物として(21)を得た。これをEtOAcを溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマーの混合物として得られた生成物の収率は72%であった(710 mg)。¹ Ｈ-ＮＭＲ(200 ＭＨ_z，ＣＤＣl₃); δ1.36，1.39(2s，9Ｈ，ＣＨ₃); 1.87-3.2( m，14Ｈ，4ＣＨ₃，ＣＨ₃，ＮＣＨ₃); 4.40(m，2Ｈ，ＣＨ); 5.08，5.11(2s，2Ｈ，ＯＣＨ₃); 6.43，6.76，7.07(bs，-2Ｈ，ＮＨ); 6.76(2d，1Ｈ，ＮＨ); 7.31( m，15Ｈ，Ｐh-Ｈ)．3- チオメチル-4-オキソ-5-アザ-6-(R)-メチルカルバモイル-8-カルボキシオクタン酸(22)(FG 074)の合成 15 mlのCH₂Cl₂中のtert-ブトキシカルボニルアミノエステル21(495 mg，1 mmo l)の溶液にTFA(1.5 ml)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で1時間攪拌した。溶媒および過剰な酸を真空下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(1 0 ml)で数回処理し、減圧下に濃縮して無色油状物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH 10:1、1%酢酸を含む)で精製して84%の収率(370 mg)で白色固体として中間体を得た。室温で1 mlのメタノール/H₂O(1.5/1)中の上記中間体(30 mg，0.07 mmol)の溶液にLiOH.H₂O(12 mg，0.27 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、0.5 mlの1 N HCl水溶液を反応混合物に加えることにより反応を停止し、EtOAc(2 x 10 m l)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濃縮して8 6%の収率でチオ化合物22を粘着性固体として得た(19 mg，0.06 mmol)。 MS（ES）（M+H）⁺：307 6.1.6. 2-[[N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノ ]酢酸の合成 2-[[N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]-アミノ]酢酸 (23)(阻害剤Ａの例)(FG046ともいう)の好ましい合成方法は、以下の通りである。 2-[[N-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノ]酢酸( 23)の合成：エチルエステル(4)(300mg、0.75mmol)を1.5:1 MeOH/H₂O(4ml)中に懸濁させた混合物に、LiOH/H₂Oを添加した。室温で5時間攪拌した後、1N HCl溶液(20ml)を混合物に添加して反応を停止させ、CH₂Cl₂(2×20ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮した。この粗製の固体を熱エーテルより再結晶し、白色固体として(23)を得た。 mp：139.5-140℃; ¹ＨＮＭＲ(360 ＭＨ_z，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ7.79-7.0 8(m，4Ｈ，Ｐh)，4.37(s，2 Ｈ，ＣＨ₂)，3.85(s，3Ｈ，ＯＣＨ₃)，3.83(s，2Ｈ，ＣＨ₂)．6.1.7. N-ヒドロキシ-2[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'(カルボキシメチル)]アミノ]アセトアミドの合成 N-ヒドロキシ-2[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'(カルボキシメチル) ]アミノ]アセトアミド(29)(阻害剤Aの例)(FG055ともいう)の好ましい合成方法は、以下の通りである。 2-[[N-(4- メトキシベンゼン-スルホニル)]アミノ]酢酸エチル(26)の合成：グリシンエチルエステル塩酸塩(24)(3.0g、21.5mmol)および4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(25)(4.4g、21.3mmol)を無水CH₂Cl₂(60ml)に加えた混合物に、トリエチルアミン(4.79g、47.3mmol)を添加した。室温で15時間攪拌した後、1 N HCl溶液(120ml)を反応混合物に添加して反応を停止させ、CH₂Cl₂(2×100ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮した。この粗製の固体をEtOAc/ヘキサンより再結晶し、白色固体としてスルホンアミド(26)を得た。 2-[[N-(4- メトキシベンゼン-スルホニル)-N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル)]アミノ]酢酸エチル(27)の合成：氷浴中で水素化ナトリウム(鉱油中に濃度60%で分散させたもの)(162mg、4.03mmol)を無水THF(10ml)に加えてスラリーとし、これにスルホンアミド(26)(1.0g、3.66mmol)を添加し、続いて酢酸ブロモte rt-ブチル(785mg、4.03mmol)を添加した。この混合物を0℃で30分間激しく攪拌し、次いで室温で15時間激しく攪拌した。氷浴中で反応混合物を冷却した後、水 (25ml)を添加して反応を停止させ、エーテル(2×50ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン：EtOAc)により残渣を精製し、無色のシロップとして(27)を得た。 N- ヒドロキシ-2[[N'-4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチル)]アミノ]アセトアミド(28)の合成：ヒドロキシルアミン塩酸塩(377mg、5.43mmol)をMeOH(2.7ml)に加えた溶液と、KOH(456mg、8.13mmol)を MeOH(2.7ml)に加えた溶液とを別々に準備し、沸点まで加熱し、40℃まで冷却し、次いで後者の溶液を前者の溶液に添加した。氷浴中で30分間冷却した後、塩化カリウムの固体を濾別した。濾液にエチルエステル(27)(1.05g、2.71mmol)を添加した。室温で6時間攪拌した後、1N HCl溶液で中和してpH4とし、CH₂Cl₂(60ml) と水(20ml)とに分配させた。生成した2層を分離し、水層をCH₂Cl₂(60ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(11:1 CH₂Cl₂：MeOH)により残渣を精製し、白色固体としてエステルヒドロキサメート(28)〔FGー058とも記す〕を得た。 N- ヒドロキシ-2[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'(カルボキシメチル) ]-アミノ]アセトアミド(29)の合成： 35％ CF₃COOH/CH₂Cl₂(9ml)を溶剤とするt ert-ブチルエステルヒドロキサメート(28)(520mg、mmol)の溶液を0℃で10分間攪拌し、次いで室温で1.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣をEtOAc中で摩砕し、固体を回収し、EtOAc/MeOH/ヘキサンより再結晶し、白色固体として酸ヒドロキサメート(29)を得た。 mp: 160-161℃; ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ＋Ｈ)⁺: 319; ¹ＨＮＭＲ(360 ＭＨ_z ，ＤＭＳＯ-d6)δ12.08(brs，1 Ｈ，ＣＯ₂Ｈ)，10.69(s，1 Ｈ，ＯＨ)，8.96(s ，1 Ｈ，ＮＨ)，7.76(d，Ｊ＝8.7Ｈ_z，2 Ｈ，Ｐh)，7.09(d，Ｊ＝8.7 Ｈ_z，2 Ｈ，Ｐh)，4.01(s，2Ｈ，ＣＨ₂)，3.84(s，3Ｈ，ＯＭe)，3.83(s，2 Ｈ，ＣＨ₂)．6.1.8. N-(4-メトキシベンゼン-スルホニル)-L-プロリンヒドロキサメートの合成 N-(4−メトキシベンゼンスルホニル)-L-プロリンヒドロキサメート(阻害剤Aの例)(FG054 ともいう)の好ましい合成方法は、以下の通りである。 N-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-L-プロリンメチルエステル(32)の合成：無水CH₂Cl₂(17ml)を溶剤とするL-プロリンメチルエステル塩酸塩(30)(1.00g、 6.03mmol)および4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(31)(1.19g、5.75mmol) の溶液に、トリエチルアミン(1.22g、12.06mmol)を添加した。室温で15時間攪拌した後、反応混合物に1N HCl(30ml)の水溶液を添加して反応を停止させ、EtOAc( 2×100ml)で抽出した。EtOAc有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮して(32)を得た。これ以上精製せずに、この生成物を次の反応に直接使用した。 N-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-L-プロリンヒドロキサメート(33)の合成：ヒドロキシルアミン塩酸塩(465mg、6.68mmol)をMeOH(3.4ml)に加えた溶液と、 KOH(561mg、10.0mmol)をMeOH(3.4ml)に加えた溶液とを別々に準備し、沸点まで加熱し、40℃まで冷却し、次いで後者の溶液を前者の溶液に添加した。氷浴中で 30分間冷却した後、塩化カリウムの固体を濾別した。濾液にエチルエステル(32) (1.0g、3.34mmol)を添加した。室温で15時間攪拌した後、1N HCl(40ml)溶液で反応混合物を処理し、CH₂Cl₂/MeOH(10:1)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得た。この粗製固体を熱MeO H/EtOAcより再結晶し、固体としてヒドロキサメート(33)を得た。6.1.9. N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-トリフルオロメチルベンジル)]アミノ]-アセトアミドの合成 N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-トリフルオロメチルベンジル)]アミノ]-アセトアミド(34)（阻害剤Aの例）（FG-066ともいう）の好ましい合成方法は、本質的には、N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル)]アミノ]-アセトアミドの合成方法について記載したものと同じである。ただし、4-クロロベンズアルデヒドの代わりに 4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを出発原料として使用する。上記の第6. 1.1節を参照されたい。 ¹ＨＮＭＲ(360ＭＨ_z，ＤＭＳＯ-d6)δ10,50(s，1 Ｈ，ＯＨ)，8.83( s，1 Ｈ，ＮＨ)．7.81 - 7.08(m，8 Ｈ，Ｐh)，4.45(s，2 Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ)，3.8 6(s，3 Ｈ，ＯＭe)，3.67(s，2 Ｈ，ＣＨ₂Ｐh)． 6.1.10. N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-メトキシベンジル)]アミノ]-アセトアミドの合成 N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4-メトキシベンジル)]アミノ]-アセトアミド(35)（阻害剤Aの例）（FG-067ともいう）の好ましい合成方法は、本質的には、N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノ]-アセトアミドの合成方法について記載したものと同じである。ただし、4-クロロベンズアルデヒドの代わりに4-メトキシベンズアルデヒドを出発原料として使用する。上記の第6.1.1節を参照されたい。 ¹ＨＮＭＲ(360ＭＨ_z，ＤＭＳＯ-d6)δ10.42(s，1 Ｈ，ＯＨ)，8.7 9(s，1 Ｈ，ＮＨ)．7.81 - 6.86(m，8 - Ｈ，Ｐh)，4.29(s，2 Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ) ，3.85(s，3 Ｈ，ＯＭe)，3.73(s，3 Ｈ，ＯＭe)，3.28(s，2 Ｈ，ＣＨ₂Ｐh)． 6.1.11. N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-ベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル )]アミノ]-アセトアミドの合成 N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-ベンゼンスルホニル)-N'-(4-クロロベンジル)]アミノ]-アセトアミド(36)（阻害剤Aの例）(FG-080ともいう)の好ましい合成方法は、本質的には、N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(4- クロロベンジル)]アミノ]-アセトアミドの合成方法について記載したものと同じである。ただし、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを出発原料として使用する。上記の第6.1.1節を参照されたい。ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ＋Ｈ)⁺: 355． 6.1.12. N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(ベンジル )]アミノ]-アセトアミドの合成 N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(ベンジル)]アミノ]-アセトアミド(37)（阻害剤Aの例）(FG-061ともいう)の好ましい合成方法は、本質的には、N-ヒドロキシ-2-[[N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-N'-(カルボキシメチル)]アミノ]-アセトアミドの合成方法について記載したものと同じである。ただし、酢酸ブロモtert-ブチルの代わりにベンジルブロミドを出発原料として使用する。上記の第6.1.7節を参照されたい。ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ - Ｈ)^-:349 6.1.13. N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-(L)-アスパラギン酸の合成 N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-(L)-アスパラギン酸(42)(阻害剤Aの例)(FG084ともいう)の好ましい合成方法は、以下の通りである。 FG084(阻害剤A)の合成 N-(4- メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-(L)-アスパラギン酸(40)： β-ベンジル-(L)-アスパラギン酸HCl塩(38)(2.00g、8.96mmol)およびp-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(39)(1.76g、8.53mmol)を無水CH₂Cl₂中に懸濁させた混合物に、室温でトリエチルアミン(1.81g、17.91mmol)を添加した。15時間攪拌した後、1N HCl(60ml)を反応混合物に添加して反応を停止させ、CH₂Cl₂(3× 50ml)で抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、MgSO₄を用いて乾燥し、次いで濃縮し、ゴム状生成物としてN-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β- ベンジル-(L)-アスパラギン酸(3.14g、7.99mmol、収率94％)を得た。 N- ベンジルオキシ-N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-(L)-アスパラギン酸アミド(41)： N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-( L)-アスパラギン酸(300mg、0.76mmol)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン/HCl を(7/3)THF/DMFの無水物溶液(10ml)に加えた混合物に、室温で、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(103mg、0.76mmol)、N-エチルモルホリン(204mg、1.68m mol)、次いでジイソプロピルカルボジイミド(106mg、0.84mmol)を添加した。週末にわたり(2.5日間)攪拌した後、反応混合物を(1/1)ヘキサン/EtOAc(40ml)で希釈し、1N HCl(2×20ml)、NaHCO₃飽和水溶液(2×20ml)、およびブラインで順に洗浄した。MgSO₄を用いて有機層を乾燥し、次いで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー((1/1)EtOAc/ヘキサン)により残渣を精製し、白色固体としてN-ベンジルオキシ-NO-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル-(L)- アスパラギン酸アミド(114mg、0.22mmol、収率30％)を得た。 mp: 128 - 129 _.Ｃ; ＭＳ(ＥＳ)(Ｍ＋Ｈ)⁺: 499 N- ヒドロキシ-N'-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(L)-アスパラギン酸アミド(42)： N-ベンジルオキシ-NO-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-β-ベンジル -(L)-アスパラギン酸アミド(102mg、0.20mmol)および10％Pd/C(43mg)をメタノール(7ml)に加えた混合物を、水素圧下（バルーン圧）で20時間激しく攪拌した。セライトのパッドを介して触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥して水を除去し、吸湿性の羽毛状粉末としてN-ヒドロキシ-NO-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(L)-アスパラギン酸アミド(50mg、0.16mmol、収率77％)を得た。 1ＨＮＭＲ(360 ＭＨ_z，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ 10.60(ｓ，1 Ｈ)，8.78(ｓ，1 Ｈ)，7.87(d，Ｊ＝8.2Ｈ_z，1 Ｈ)，3.93(m，1 Ｈ)，3.82(ｓ，3 Ｈ)，2.50( m，1 Ｈ)，2.21(dd，Ｊ＝16.0，6.5 Ｈ_z，1 Ｈ)．6.2. 実施例2： C-プロテイナーゼアッセイ 6.2.1. C-プロテイナーゼ活性および阻害剤のIC₅₀を決定するためのin vitroアッセイ以下のアッセイを利用すると、C-プロテイナーゼ活性のレベルおよび本発明の様々な化合物がC-プロテイナーゼ活性に及ぼす影響のレベルを決定することができる。約125μgの放射能標識(¹⁴C)プロコラーゲンを、0.1Mトリス-HCl、0.1M NaCl、 0.02％ブリジ-35、および5mM CaCl₂の溶液（全容量10μl）中の10units/mlのニワトリC-プロテイナーゼに添加する。35℃において15分間反応を進行させ、1/2 容量の3×停止／負荷用緩衝液（30mM EDTA、30％グリセロール、6 ％ SDS、0.00 6 ％ブロモフェノール-ブルー）を用いて反応を停止させた。続いて、4分間で10 0℃までサンプルを加熱し、6％ポリアクリルアミドゲルを使用してSDS-PAGE(Nov ex)により分離した。タンパク質のバンドをオートラジオグラフィーにより検出した。酵素活性の大きさは、未分解のプロコラーゲンに対応するバンドの消失に基づいて決めた。阻害剤のIC₅₀は、阻害剤の濃度に対して活性％をプロットし、50％の活性を生じる阻害剤の濃度を推定することにより決定できる。試験を行った阻害剤のIC₅₀値を表Iに示す。 ¹ Peptides Internationalから市販されている(IHN-3850-PI)。² Sigmaから市販されている(C-8537)。³ Sigmaから市販されている(A-6671)。⁴ 中間化合物(28)；第6.1.7節を参照されたい。⁵ Peptides Internationalから市販されている(ISN-3835-PI)。6.2.2. C-プロテイナーゼ活性および阻害剤のIC₅₀を決定するためのin vitro E LISAアッセイ阻害剤のIC₅₀値は、濾過ELISAアッセイにより決定することもできる。このアッセイにおいて、約25ngの非標識ヒトプロコラーゲンIを、第6.2.1節（同節を参照されたい）と同様にして、ここでは1時間インキュベートした。40μlの沈降用緩衝液（0.5×反応用緩衝液、0.1mg/mlニワトリコラーゲンII、10μg/ml BSA、7 .5mM EDTA）を添加することにより反応を停止させた。25μlの75％エタノールを添加し、反応液を混合し、氷上で1時間インキュベートしてプロコラーゲンを沈降させた。ミリポアマルチスクリーン減圧マニホールドを使用し、ミリポアマルチスクリーン-HV 0.45μm親水性プレートを介して濾過することにより、沈降したコラーゲンから可溶性c-プロペプチドを分離した。20μlの濾液を取り出し、T akara Biomedicals製のプロコラーゲンI型C-ペプチド(PIP)EIAキットを使用して、分解したc-プロペプチドの量を測定した。 hBMP-1の阻害を調べるために、約20ngの放射能標識(¹²⁵I)ヒトプロコラーゲン Iを、1μl〜2μlの5倍濃縮型組換えhBMP-1細胞培地(Kessler et al.（1996）Sci ence 271:360)を含む全容量10μlの反応用緩衝液に添加した。35℃において1時間反応を進行させ、次いで1/2容量の３×停止／負荷用緩衝液を用いて反応を停止させ、上記のSDS-PAGEにより分析した。阻害剤のIC₅₀は、阻害剤の濃度に対して活性％をプロットし、50％の活性を生じる阻害剤の濃度を推定することにより決定した。IC₅₀値を表IIに示す。 6.2.3. C-プロテイナーゼ活性および阻害剤のIC₅₀を決定するための組織培養アッセイ in vivoにおけるC-プロテイナーゼ活性および阻害剤のIC₅₀は、化合物による処理の前および後において条件(conditioned)培地中のプロコラーゲンおよび成熟コラーゲンの産生を測定することによって、組織培養アッセイで決定できる。コラーゲンとプロコラーゲンとの比は、前駆物質から成熟コラーゲン産物への細胞転換と直接関係し、従って、C-プロテイナーゼ活性を表すものである。この他、C-プロペプチド／細胞の培地含有量を測定し、未処理細胞と阻害剤処理細胞とを比較してもよい。6.3. C-プロテイナーゼ活性および阻害剤の効力を決定するための動物モデル調節されない、または不適切なコラーゲン産生に関連した臨床疾患を模倣する (mimic)数種の動物モデルが当該技術分野で公知であり、こうしたモデルを用いて本発明の化合物のin vivoにおける効力を決定することができる。これらの動物モデルとしては、ラットの創傷チャンバーモデル（Schilling et al.，1959， Surgery 46:702-710）、エストラジオール刺激子宮膨張モデル（Mandell et al. ，1982，The Journal of Biological Chemistry 257:5268-5273）、および誘発血管形成モデル（Matrigel）（Passaniti et al.，1992，Laboratory Investiga tion 67:519-528）が挙げられる。この他の動物モデルとしては、肝臓繊維症モデル（Tsukamoto et al.，1990，Seminar in Liver Disease 10:56-65; Kock-We ser，1952，Laboratory Investigation 1:324-331; Marrione，1949，American Journal of Pathology 25:273-285; Tams，1957，American Journal of Patholo gy 33:13-27; Wahl et al.，1986，Journal of Experimental Medicine 163:884 -902）、肺繊維症モデル（Kelly et al.，1980，Journal of Laboratory Clinic al Medicine 96:954-964）、動脈再狭窄モデル（Jackson，1994，Trends of Car diovascular Medicine 4:122-130; Clowes et al.，1983，Laboratory Investig ation 49:327-333）、腎臓繊維症モデル（Yamamoto et al.，1987，Kidney Inte rnational 32:514-525）、鍵修復モデル（Franklin et al.，1986，The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 108:103-108）、腫瘍成長モデル（Kioh s，et al.，1985，JNCL 75:353-359）、繊維柱切除モデル（Lahery et al.，198 9，Journal of Ocular Pharmacology 5:155-179）、および腹部癒着モデル（Wil liams et al.，1992，Journal of Surgical Research 52:65-70）などの臨床疾患モデルが挙げられる。6.4. 実施例4：細胞毒性の測定細胞毒性アッセイにより、候補の阻害剤が細胞の生存または増殖に影響を及ぼすかどうかを調べた。こうしたアッセイでは、迅速に増殖する細胞または静止細胞が利用することができる。既知数の細胞を接種し、所定の濃度範囲の候補阻害剤に所定の時間触れさせた。細胞数計測または細胞染色（例えば、クリスタルバイオレット）により細胞数を求めた。細胞毒性は、細胞の生存および細胞の増殖の関数として評価した。細胞の生存は、静止細胞を利用して細胞の数に基づいて決めた（計数または染色）。細胞の数が減少した場合は細胞損失とみなされ、従って、細胞の生存に影響を及ぼすと考えた。細胞の増殖は、迅速に増殖する細胞を利用して同様に細胞の数に基づいて決めた。この際、未処理の対照と比較して細胞の数が減少した場合は、細胞増殖に影響を及ぼすと考えた。本発明の範囲は、本発明の個々の態様の提示を目的とする実施態様によって制限されるものではなく、機能的に等価な化合物および該化合物の使用方法はいずれも、本発明の範囲内にある。実際には、本明細書中の記載事項の他に、上記の説明および添付の図面を参照して種々の修正を行えることが、当業者には自明なものとなるであろう。こうした修正は、添付の請求の範囲に含まれるものとみなされる。本明細書中で引用されたすべての文献に対して、それらの全内容は引用により本明細書中に含まれるものとする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Diseases associated with collagen overproduction C-proteinase inhibitors for treating This application is a continuation-in-part of Provisional U.S. Patent Application No. 60 / 002,038, filed August 8, 1995. My wish is to treat diseases associated with collagen overproduction dated February 14, 1996. No. 08 / 601,203 entitled "C-Proteinase Inhibitors". Partial continuation application. 1.Field of application of the invention Collagen, among other things, is essential for the proper formation of connective tissue It is. Therefore, over- or under-production of collagen, or Abnormal collagen production (including shingled collagen) is associated with many connective tissue disorders. Associated with illness and disability. Increasing evidence suggests that C-Pro Tainase is a very important enzyme for proper maturation of collagen, Therefore, C-proteinase inhibits, regulates and / or modulates collagen production. This suggests that it appears to be an ideal target for the application. The present invention controls, modulates and / or suppresses abnormal collagen production. Organic molecules capable of inhibiting C-proteinase activity to control . More specifically, the present invention relates to the improper production or control of collagen. For treating various diseases associated with unproductive production and pharmaceutical composition thereof Concerning the use of things. 2.Background of the Invention Collagen structure: At present, 19 types of collagen have been identified. I, II These collagens, including fibrous collagen of type III, Synthesized as a procollagen precursor containing a boxy-terminal peptide extension You. These peptide extensions, called "pro-regions", are N- and C- It is called a lopeptide. Typically, pro-collagen triple helix precursor molecules are secreted from cells by pro- The region is cleaved to produce a mature triple helical collagen molecule. When disconnected, " "Mature" collagen molecules associate into, for example, highly structured collagen fibers Have the ability. See, for example, Fessler and Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47:12 9-162; Bornstein and Traub, 1979, in: The Proteins (Neurath, H and Hill , R.H. Ed.), Academic Press, New York, pp. 412-632: Kivirikko et al., 1984, i n: Extracellular Matrix Biochemistry (Piez, K.A. and Reddi, A.H. eds.), Els evier Science Publishing Co., New York, pp. 83-118; Prockop and Kivirikk o, 1984, N. Engl. J. Med., 311: 376-383; Kuhn, 1987, in: Structure and Fun ction of Collagen Types (Mayne, R. and Burgeson, R.E.), Academic Press In c., Orlando, Florida, pp. See 1-42. Diseases associated with abnormal collagen production: Improper production or control of collagen There are many serious diseases associated with uncontrolled production, such as For example, endocardial sclerosis, idiopathic interstitial fibrosis, interstitial pulmonary fibrosis, Perimuscular fibrosis, Simmers fibrosis, pericentral fibrosis central fibrosis), hepatitis, dermal fibroma, biliary cirrhosis, alcoholic cirrhosis, Acute pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, renal fibrosis / glomerulonephritis, Renal fibrosis / diabetic nephropathy, scleroderma / systemic, scleroderma / topical, keloid, hyperplastic scar Scars, severe joint adhesions / arthritis, myelofibrosis, corneal scarring, cystic fibrosis, muscle dysfunction Strophy (Duchenne dystrophy), cardiac fibrosis, myofibrosis / retinal detachment Includes pathological fibrosis or scar formation, such as abranching, esophageal stenosis, Peyronie's disease. Sa In addition, fibrotic disorders can be induced or developed by surgery, Diseases include, for example, scar repair / plastic surgery, glaucoma, cataract fibrosis, corneal scarring Scar formation, joint adhesion, graft-versus-host disease, tendon surgery, nerve entrapment (nerveen trapment), Dupuytren's contracture, OB / GYN adhesion / fibrosis, pelvic adhesion, epidural There is peridural fibrosis, restenosis and the like. To treat these diseases One strategy is to suppress pathological overproduction of collagen. Thus, Identify molecules that control, suppress, and / or modulate lagen production Isolation is of major medical interest. Relationship between collagen formation and C-proteinase: C-proteinase is for example C-Propep of fibrous collagen (including type I, type II and type III collagen) Recent evidence suggests that it is a crucial enzyme that catalyzes the cleavage of tide. ing. US Provisional Patent Application No. 60 / 002,038, filed August 8, 1995, See and the references contained therein. C-proteinase was first introduced in human and mouse fibroblasts (Goldberg et al., 1975, Cell 4: 45-50; Kessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463-469) And chicken tendon fibroblasts (Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung et al., 1979, J. Am. Biol. Chem. 254: 224-232) Things. Acidic protein that cleaves C-terminal propeptide from type I procollagen Inases have also been identified (Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem. 100: 551). In 1982, a partially purified protein with C-proteinase activity became a chicken skull Obtained from the crown (Njieha et al., 1982, Biochemistry 23: 757-764). In 1985, Chicken C-proteinase was isolated and purified from the conditioned medium of chicken embryo keys. (Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 15996-16003). Then, Mouse C-proteinase was purified from the culture medium of cultured mouse fibroblasts (Kess ler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6: 249-266; Kessler and Adar, 1989, Eur . J. Biochem. 186: 115-121). Finally, c encoding human C-proteinase DNA has been identified and disclosed in the above-referenced related applications and references contained therein . From experiments performed with purified form of chicken and mouse C-proteinase This enzyme was found to be useful for the formation of functional collagen fibers (Fer tala et al., 1994, J.M. Biol. Chem. 269: 11584). C-proteinase inhibitor: This enzyme is important for collagen production Given this, scientists have identified many C-proteinase inhibitors. Was. See, for example, Hojima et al. (Supra). For example, some metal keys Rate agents have been demonstrated as C-proteinase inhibitors. Similarly, Kimosta That tin and pepstatin A are relatively potent inhibitors of C-proteinase Was found. Furthermore, α_Two-Macroglobulin, ovostatin and calf Offspring serum appears to at least partially inhibit C-proteinase activity. Dithiothreitol, SDS, Concanavalin A, Zn²⁺, Cu²⁺And Cd²⁺ Have also been reported to be inhibitory at low concentrations. Also some reducing agents, Some amino acids, phosphates and ammonium sulfate are inhibited at concentrations of 1-10 mM. It was harmful. In addition, the enzyme has two basic amino acids, lysine and arginine. (Leung et al., Supra; Ryhanen et al., 1982, Arch. B). iochem. Biophys. 215: 230-236). Finally, a high concentration of NaCl or Tris-HCl buffer Inhibit C-proteinase activity. For example, 0.2, 0.3 And 0.5 M NaCl, the activity of C-proteinase was reduced to 0.15 M standard assay. Activity was reduced to 66, 38 and 25%, respectively. ing. Tris-HCl buffer at a concentration of 0.2-0.5M significantly inhibited the activity (Hojima et al., Supra). In contrast, microbial inhibitors such as leupeptin, phosphoramidone, Anticipin, Bestatin, Elastinal and Amastatin are C-protein It may have a weak or no effect on the activity of the enzyme. C-proteinase activity and its inhibition are measured using a variety of assays. I have been. See, for example, Kessler and Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463; Nji See eha et al., 1982, Biochemistry 21: 757-764. Such an assay Despite the availability, large-scale potential C-proteinase inhibitors Research and testing have been performed to date, hampered by the availability of human C-proteinase. Not. As clearly stated in numerous publications, this enzyme is Difficult to isolate by biochemical means, the identity of the cDNA sequence encoding this enzyme Was not known until it was reported in the above related patent application. Development of compounds that inhibit C-proteinase activity: Collagen production and Given the important role played by C-proteinases in maturation, Inase is associated with inappropriate or uncontrolled production and maturation of collagen It seems to be an ideal target for treating the disease. But All the inhibitors identified so far have been used to treat collagen-related diseases. As an effective therapeutic or even as an inhibitor of C-proteinase activity, Has not been proven to be effective. Therefore, the activity of C-proteinase is specifically inhibited to It is desired to identify active compounds that control and modulate acute collagen production. This is the subject of the present invention. 3.Summary of the Invention The present invention relates to the production and production of collagen by affecting C-proteinase activity. And / or can modulate, control and / or suppress maturation. Organic molecules. In particular, the compounds of the invention have the formula: a. Inhibitor A Or Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, hetero Aralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alk Xyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- Or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl , Alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl Selected, R_TwoIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, hetero Aralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alk Xyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- Or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl , Alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl Selected, R_FourIs aryl, heteroaryl, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl Kill, alkylamino, selected from the group consisting of arylalkylamino, X is SO_Two, C = O; Y is OH, HONN (hydroxylamine), H_TwoN, more than alkylamino Selected from the group Z is a direct bond, methylene, oxygen, sulfur, amino, n is 0 or 1; Or b. Inhibitor B Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biali , Biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl Alkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or Dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, Selected from the group consisting of alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl. And R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyal Kill, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or di- Alkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocy Chloroalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, al Selected from the group consisting of kill- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl , R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or c. Inhibitor C Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or d. Inhibitor D Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyal Kill, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biali , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyl Oxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamido D) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Selected from the group consisting of sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or e. Inhibitor E Where: R₁Is less than OH, alkoxyl, lower alkyl, alkylamino, peptide Selected from the group X is selected from the group consisting of N and C; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, It is selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyl. The present invention further provides a pharmaceutically effective amount of the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions containing the body or excipients. Such compositions are C-proteiners Inhibit collagenase activity to modulate collagen production and / or maturation Will rate. The present invention also provides for modulating, inhibiting, and / or inhibiting C-proteinase activity. Or control may lead to improper or uncontrolled production of collagen. It relates to the use of a compound or composition as described above for treating a series of diseases. More particularly, the compositions of the present invention may be used for the treatment of rheumatoid arthritis, scleroderma, pathological fibers. Improper production of collagen, including, but not limited to, Used in methods of treating diseases associated with uncontrolled production. 4.Definition "C-proteinase" refers to -Ala↓Asp-Asp- and / or -Gly↓Asp-Glu- By cutting collagen molecules, derivatives or fragments, or An enzyme capable of processing a precursor. The term includes human C -Proteinase and its derivatives, analogs, fragments and C-proteinase-like activity And variants thereof. "Pharmaceutically acceptable salt" means retaining the biological effectiveness and properties of the free acid And inorganic or organic bases such as sodium hydroxide, magnesium hydroxide, Monia, trialkylamine, dialkylamine, monoalkylamine, dibasic With acidic amino acids, sodium acetate, potassium benzoate, triethanolamine, etc. The salt obtained by the reaction of “Alkyl” refers to a saturated aliphatic hydrocarbon, including straight-chain, branched-chain and cyclic alkyl groups. It contains an alkyl group. Preferably, the alkyl group has 1 to 12 carbon atoms. Than Preferably, it is a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, An alkyl group having the following carbon atoms is even more preferred. Typical alkyl groups include , Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl , Pentyl and hexyl. Alkyl groups may be substituted. Replaced When substituted, the substituents are preferably carboxyl, hydroxyl, mercap G, cycloalkyl, heterocycloalkyl, halo, alkoxyl, alkyl Mino. “Aryl” refers to an aromatic group containing at least one ring having a conjugated π-electron system, Includes formula aryl, heterocyclic aryl and biaryl groups. All of these groups It may be arbitrarily substituted. Preferably, the aryl is a substituted or unsubstituted Nil or pyridyl. Suitable aryl (preferably phenyl or pyridi ) Is halogen, trihalomethyl, hydroxyl, SH, NO_Two, Ami Thioether, cyano, alkoxy and the like. 5.Detailed description of the invention The present invention controls collagen production by inhibiting C-proteinase activity. It relates to compounds that can be controlled and / or modulated. More specifically, the invention relates to fibrotic diseases, joint disorders, or surgery or play. Various connective tissue disorders, including those induced or caused by mechanical injuries Inhibits C-proteinase activity as a therapeutic approach to treat or manage cancer Related compounds. 5.1.Compound The present invention generally comprises a compound having the formula: Regarding the composition: a. Inhibitor A Or Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, hetero Aralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alk Xyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- Or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl , Alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl Selected, R_TwoIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, hetero Aralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alk Xyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- Or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl , Alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl Selected, R_FourIs aryl, heteroaryl, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl Kill, alkylamino, selected from the group consisting of arylalkylamino, X is SO_Two, C = O; Y is OH, HONN (hydroxylamine), H_TwoN, more than alkylamino Selected from the group Z is a direct bond, methylene, oxygen, sulfur, amino, n is 0 or 1; Or b. Inhibitor B Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyal Kill, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or di- Alkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocy Chloroalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, al Selected from the group consisting of kill- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl , R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyal Kill, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or di- Alkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocy Chloroalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, al Selected from the group consisting of kill- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl , R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or c. Inhibitor C Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or d. Inhibitor D Where: R₁Is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, Selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyls; Or e. Inhibitor E Where: R₁Is less than OH, alkoxyl, lower alkyl, alkylamino, peptide Selected from the group X is selected from the group consisting of N and C; R_TwoIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_ThreeIs H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl , Aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biary , Biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acylo Xyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino ) Alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, Rufinyl or sulfonyl) -alkyl; R_FourIs selected from the group consisting of H, lower alkyl, R_FiveIs H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamido) G) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, It is selected from the group consisting of alkoxyalkylacylalkyl. In certain embodiments of the invention, the compounds of the present invention have the formula: And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof; or And pharmaceutically acceptable salts thereof. The chemical formulas described herein may represent a phenomenon of tautomerism. Depicted herein Where the formula given represents only one of the possible tautomers, the present invention provides -Generation and / or formation of collagen by inhibiting proteinase activity Any tautomers with the ability to control and / or modulate ripening It should be understood to include. Furthermore, the present invention relates to each of the compounds described. And all possible stereoisomers of In addition to the above compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, the present invention further provides: Collagen formation and / or by inhibiting C-proteinase activity Compounds having the ability to inhibit, control and / or modulate maturation Solvates (eg, hydrates) as well as non-solvates are included as appropriate. It is known that the above compounds can be applied to the production of chemically related compounds. It may be manufactured by any method. A suitable method is described in the following representative example. Shown. The necessary starting materials can be obtained by standard techniques of organic chemistry. Activity of individual compounds as agents affecting C-proteinase activity And efficacy can be measured using available techniques. Preferably, the compound A series of screens to control and control collagen production and maturation And / or to determine the ability of the compound to modulate. Such a screen Include biochemical assays, cell culture assays and model animals. 5.2.Indications Collagen, including arthritis, fibrotic, and other connective tissue disorders Diseases involving inappropriate or uncontrolled production and / or maturation of It can be treated with the compounds and compositions of the present invention. Such diseases or disorders include endocardial sclerosis, idiopathic interstitial fibrosis, Interstitial pulmonary fibrosis, fibrosis in the media of the media of the artery, Symmers fibrosis, pericentral Fibrosis, hepatitis, dermatofibroma, biliary cirrhosis, alcoholic cirrhosis, acute lung fibrosis , Idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, renal fibrosis / glomerulonephritis, renal fibrosis / diabetes Pathological nephropathy, systemic scleroderma, focal scleroderma, keloids, hyperplastic scars, severe joint healing Dressing / arthritis, myelofibrosis, corneal scarring, cystic fibrosis, muscular dystrophy (du (Shaine type), cardiac fibrosis, myofibrosis / retinal detachment, esophageal stenosis, Peyronie's disease, etc. Fibrosis and scarring. In addition, surgery induces or develops fibrosis Such as scar repair / plastic surgery, glaucoma, cataract fibrosis, Corneal scar, joint adhesion, graft-versus-host disease, tendon surgery, nerve entrapment, du Puytren's contracture, OB / GYN adhesion / fibrosis, pelvic adhesion, epidural fibrosis, restenosis, etc. is there. In addition, fibrosis can be induced by chemotherapy, such as pulmonary fibrosis. You. 5.3.Pharmaceutical formulations and routes of administration The specified compounds may be used alone or in combination with a suitable carrier or excipient. For treating or ameliorating various diseases as in a pharmaceutical composition prepared Can be administered to patients in need. What is a more therapeutically effective dose? , Indicating the amount of compound sufficient to provide relief of symptoms. Of the compound of the present application Formulation and administration methods are described in “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack P. See the latest version of ublishing Co., Easton, PA. 5.3.1.Administration route Suitable routes of administration include, for example, oral, rectal, transmucosal or enteral administration, Parenteral delivery, such as intramuscular, subcutaneous, intramedullary injection, as well as intrathecal, direct ventricular Internal, intravenous, intraperitoneal, intranasal, or intraocular injection. Alternatively, the compound can be administered locally rather than systemically, and often Is in a depot or sustained release formulation, such as an arthritic joint or fiber It can be administered by injecting the compound directly into the diseased tissue. As a complication of glaucoma surgery To prevent scar formation, which often occurs, for example, topically as eye drops The compounds can be administered. In addition, targeted drug delivery systems, such as targeting arthritic or fibrotic tissue The drug as in a liposome coated with the specific antibody Can be. Such liposomes target the affected tissue and are selected by the affected tissue Is taken in. 5.3.2.Composition / Formulation The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se, for example, a conventional method. Mixing, dissolving, granulating, dragee-tableting, grinding, emulsifying, encapsulating, entrapping, Alternatively, it can be produced by a freeze-drying method. Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention provide for the use of an active compound as a medicament. One or more physiologically active ingredients, including excipients and auxiliaries that facilitate processing into Using an acceptable carrier, the composition can be formulated by a conventional method as described above. Wear. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. For injection, the agents of the invention may be in aqueous solution, preferably in Hanks' solution, Ringer's solution. Or in a physiologically compatible buffer such as saline buffer. It can be formulated as a liquid. Suitable for barrier to be permeated for transmucosal administration A penetrant is used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art, ing. For oral administration, the active compound is mixed with pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. This makes it possible to easily formulate these compounds. Such a carrier Tablets, pills, dragees, capsules, solutions, for oral ingestion by the patient to be treated, The compounds of the present invention can be formulated into gels, syrups, slurries, suspensions, etc. You. Pharmaceutical preparations for oral use are prepared by mixing solid excipients and powdering the resulting mixture. The mixture of granules is processed into tablets after crushing and, if desired, adding appropriate auxiliaries. Or a sugar-coated tablet core. As a suitable excipient Is a sugar such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol. , Corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragaca Rubber, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium Cellulose materials such as mucarboxymethylcellulose, and / or polyvinyl And pyrrolidone (PVP). If desired, crosslinked polyvinylpyrrolidone Disintegrants such as agar, alginic acid or its salts such as sodium alginate Can be added. Dragee cores are provided with suitable coatings. For this purpose concentrated sugar solutions A liquid can be used, which may optionally be gum arabic, talc, polyvinylpyrrole. Lidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide May contain tanning solutions, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. No. Dyestuffs or pigments are added to the tablets or dragee coatings and May be used to identify or characterize different combinations of the dosages of. Pharmaceutical preparations that can be used orally include push-fits made of gelatin. Capsules, as well as gelatin and glycerol or sorbitol There are soft sealed capsules made from plasticizers. Push-fit capsule Is a filler such as lactose, a binder such as starch, and / or talc or stearyl. Contains active ingredients mixed with lubricants such as magnesium phosphate and optionally stabilizers And can be. In soft capsules, fatty oils, liquid paraffin or Dissolve or suspend the active compound in a suitable liquid, such as liquid polyethylene glycol can do. Further stabilizers may be added. All formulations for oral administration It must be in dosages suitable for such administration. For buccal administration, the compositions may be prepared as tablets or roses formulated in a conventional manner. It can be in the form of a syringe. For administration by inhalation, the compounds of the present invention are prepared using a suitable propellant, such as Fluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, Pressurized packs or nebulizers using carbon dioxide or other suitable gas Conveniently supplied in the form of an aerosol spray from a riser. Pressurized a In the case of a sol, the dosage unit is determined by providing a valve to deliver the measured amount. Can be specified. Illustration for use in inhalers or insufflators Capsules and cartridges of e.g. gelatin with the said compound and lactose or Can be formulated as a powder mixture with a suitable powder base such as starch. Wear. Parenteral administration of the compound by injection, for example, by bolus injection, continuous infusion, etc. Can be formulated. Formulations for injection include, for example, an added preservative. Can be in ampoules or in unit dose form in multiple dose containers You. Such compositions may, for example, be suspensions, solutions in oily or aqueous vehicles. Liquid or emulsion form, suspensions, stabilizers and / or dispersants And the like. Pharmaceutical preparations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble form. Additionally, suspensions of the active compounds may be prepared as appropriate oily injection suspensions. You. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils such as sesame oil Or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate and triglyceride, or There are somes and the like. Aqueous injection suspensions are substances which increase the viscosity of the suspension, such as Also contains thorium carboxymethyl cellulose, sorbitol, dextran, etc. And can be. Optionally, such suspensions can be treated with suitable stabilizers, or It increases the solubility of the compound and makes it possible to produce very concentrated solutions. Such substances may be included. Alternatively, the active ingredient may be combined with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use. In the form of a powder to be prepared at the time of use. The compound may be a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerol. Rectal compositions such as suppositories, retention enemas and the like. In addition to the formulations described previously, the compounds may also be formulated in a depot composition. it can. Such long acting formulations include implants (e.g., subcutaneously, intramuscularly), Or it can be administered by intramuscular injection. That is, for example, the compound Polymers or hydrophobic materials (e.g. acceptable emulsions in oils) or Compounded with on-exchange resin or formulated as a sparingly soluble derivative, for example, a sparingly soluble salt Can be The carrier for the preparation of the hydrophobic compound of the present invention is benzyl alcohol, a non-polar surfactant. It is a co-solvent system comprising a humectant, a water-miscible organic polymer, and an aqueous phase. this The co-solvent system can be a VPD co-solvent system. VPD is 3% w / v benge Alcohol, 8% w / v non-polar surfactant polysorbate 80, and 65% w / v A solution of ethylene glycol 300, made to the specified volume with absolute ethanol. is there. VPD cosolvent system (VPD: 5W) was diluted 1: 1 with 5% dextrose aqueous solution Consists of VPD. This co-solvent system dissolves hydrophobic compounds well and is suitable for systemic administration. In particular, it has low toxicity. Usually, the proportion of the co-solvent system depends on its solubility and It can be varied widely without compromising the toxic properties. In addition, Kosolbe The component types can also be varied, for example, instead of polysorbate 80, Low toxicity non-polar surfactants can be used. Polyethylene glycol The size of the fractions can be varied and polyethylene glycol can be used Can be replaced by a compatible polymer such as polyvinylpyrrolidone, The sugar can be replaced by other sugars or polysaccharides. Alternatively, other delivery systems for hydrophobic pharmaceutical compounds can be used. You. Liposomes and emulsions can be delivery vehicles for hydrophobic drugs or Is a well-known example of a carrier. Certain organic solvents such as dimethyl sulfoxide are also used. It can be used, but is usually more toxic. Further, the compounds may be sustained release systems, such as Delivery using a semi-permeable matrix of solid hydrophobic polymer containing therapeutic agent be able to. A variety of sustained-release materials have been completed and are well known by those skilled in the art. Sustained release Sex capsules can range from weeks to over 100 days, depending on their chemical nature. To release the compound. Depending on the chemical and biological stability of the therapeutic agent, Other strategies for protein stabilization can be used. The pharmaceutical composition also comprises a suitable solid or gel phase carrier or excipient It can be. Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to: But not calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starch, cellulose Derivatives, gelatin and polymers such as polyethylene glycol. Many of the C-proteinase inhibitor compounds of the present invention have pharmaceutically compatible pairs. It can be provided as a salt with ions. Such pharmaceutically acceptable salts Group addition salts retain the biological effects and properties of the free acid and are Sodium, magnesium hydroxide, ammonia, trialkylamine, dialky Ruamine, monoalkylamine, dibasic amino acid, sodium acetate, potassium benzoate Obtained by reaction with inorganic or organic bases such as lium and triethanolamine. Things. 5.3.3.Effective dose Pharmaceutical compositions suitable for use in the invention provide the active ingredient (s) for the desired purpose. A composition that is contained in an amount effective for More specifically, a therapeutically effective amount is Effective in preventing the progression or alleviation of existing symptoms in the treated patient Means quantity. Effective amounts may be determined with particular reference to the detailed disclosure set forth herein. It can be determined well within the capabilities of those skilled in the art. For any compound used in the method of the invention, the therapeutically effective amount will initially be It can be estimated by a culture assay. For example, dose is measured in cell culture And IC₅₀(I.e., test compound concentrations that give 50% maximal inhibition of C-proteinase activity) Formulation in animal models to achieve a circulating concentration range that includes Such information Information can be used to more accurately determine effective doses in humans. A therapeutically effective dose is one that causes a patient to remit symptoms or prolong survival. It refers to the amount of the compound. The toxicity and therapeutic efficacy of such compounds are In cell culture or experimental animals, for example, LD₅₀(Dose that kills 50% of the population) And ED₅₀Standard to determine (the dose at which 50% of the population is therapeutically effective) Can be determined by various pharmaceutical procedures. Dose ratio between toxic and therapeutic effects Rate is the therapeutic index, LD₅₀And ED₅₀Can be expressed as a ratio of High treatment Compounds that exhibit an index are preferred. From such cell culture assays and animal studies The data obtained can be used to calculate a range of dosage for use in humans . Doses of such compounds show little or no toxicity, ED₅₀Including circulation Preferably, it is within the concentration range. The dosage depends on the dosage form used and the amount used. It can be varied within this range depending on the route of administration. Precise prescription, administration route The route and dosage can be chosen by the individual physician based on the condition of the patient. See, for example, Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. .1 See page 1. Dosage and intervals may be adjusted individually to maintain C-proteinase inhibitory effect. To provide sufficient plasma levels of the active ingredient, i.e. the minimum effective concentration (MEC). Can be. MECs vary for individual compounds but can be estimated from in vivo data. For example, using the assays described herein, a C-protein This is the concentration required to obtain 50-90% inhibition of ze. Dosing required to achieve MEC The amount will depend on individual characteristics and route of administration, but will require an HPLC assay to determine plasma concentration. Say and bioassays can be used. Dosage intervals can also be determined using MEC value. 10-90% of that period, preferred Maintain plasma levels above the MEC for between 30 and 90%, most preferably between 50 and 90% Compounds should be administered using any suitable dosing regimen. For local administration or selective uptake, the effective local concentration of the drug is the plasma concentration It may not be related to. It goes without saying that the amount of the composition to be administered depends on the patient to be treated, the weight of the patient, It depends on the severity of the disease, the method of administration and the judgment of the prescribing physician. 5.3.4.Packaging The compositions may, if desired, be presented in a pack containing one or more unit dosage forms containing the active ingredient. Or it can be in the form of a dispenser device. Such a pack is Made of metal or plastic foil, for example a blister pack You. The pack or dispenser device may be accompanied by instructions for administration. it can. Produce compositions containing a compound of the present invention formulated in a carrier on a compatible formulation It can also be placed in an appropriate container and labeled for treatment of an indicated condition. Labe The appropriate symptom displayed on the skin is the cure for arthritis or any other fibrotic disorder. Therapy. 6.Example The compound of the present invention can be synthesized by a known technique. The present invention is described below. A preferred method for synthesizing and testing compounds is shown. 6.1.Example 1: Compound synthesis 6.1.1.N- Hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-chloro Synthesis of benzyl)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(designated as FG047 4-chlorobenzyl)] amino] -acetamide (5) (Example of inhibitor A) (in the present specification) Specific compounds may be represented by `` C # '' (where # is an Arabic numeral) for naming purposes. A preferred method for the synthesis of Synthesis of ethyl 2-[(4-chlorobenzyl) amino] acetate (3) Glycine ethyl ester hydrochloride (1) (1.00 g, 7.16 mmol) in anhydrous MeOH (10 ml) And a cooled solution of 4-chlorobenzaldehyde (2) (1.00 g, 7.16 mmol) in anhydrous Zn Cl_TwoSolid (75 mg, 0.55 mmol), then NaBCNH_ThreeSolid (0.45 g, 7.16 mmol) was added . After stirring at room temperature for 18 hours, 1N aqueous HCl (20 ml) was added to the reaction mixture to quench the reaction. Stopped and stirred for an additional 30 minutes. Concentrate this mixture on a rotary evaporator Most of the MeOH solvent was removed and extracted with ether (20 ml). Aqueous layer in ice bath 4 Carefully basify to pH 10 with 5% (w / w) aqueous KOH and extract with EtOAc (2 x 50 ml). Was. The combined EtOAc organic layers were washed with brine and Na_TwoSO_FourAnd concentrated. Coarse The product was purified by silica gel chromatography (4/1 hexane / EtOAc) to give ethyl. 2-[(4-Chlorobenzyl) amino] acetate (3) was obtained as an oil.Ethyl 2-[[N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -N- (4-chlorobenzyl)] amino] Synthesis of acetate (4) Anhydrous CH_TwoCl_TwoEthyl 2-[(4-chlorobenzyl) amino] acetate (3) (7 0 mg, 2.64 mmol) and p-methoxybenzenesulfonyl chloride (545 mg, 2.64 mmol). mmol) was added dropwise triethylamine (294 mg, 2.90 mmol). This mixture Stirred at room temperature for 15 hours and treated with 1N HCl (20 ml) solution. Separating the resulting two phases, CH aqueous layer_TwoCl_TwoExtracted. The organic layers were combined, washed with brine, and dried over MgSO_FourDry And concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel (3/1 to 2/1 hexane / E tOAc) to give ethyl 2-[[N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -N- (4-chloro Benzyl]] amino] acetate (4) was obtained as an oil.N- Hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-chlorobenzyl) Synthesis of [amino] acetamide (5) Hydroxylamine hydrochloride (171 mg, 2.46 mmol) in MeOH (1.3 ml), and MeO Separate solutions of KOH (207 mg, 3.69 mmol) in H (1.3 ml) were prepared at boiling point, C., then the latter solution was added to the former. Cool the reaction mixture in an ice bath for 30 minutes After cooling, the solid potassium chloride was filtered off. Ethyl ester (4) (487 mg, 1. 23 mmol) was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the reaction mixture was mixed with 1N HCl (20 ml) solution. Handle and ch_TwoCl_TwoExtracted. The organic layer was washed with brine and dried over MgSO_FourAnd dry Shrinkage gave the crude product. Triturate the residue in ether and collect the white solid Hydroxamates, i.e., N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxy Benzenesulfonyl) -N ′-(4-chlorobenzyl)] amino] acetamide (5) was obtained. mp: 124-125 ° C; MS (ES) (M + H)⁺: 385; 1H NMR (360 M Hz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H, OH), 8.81 (s, 1H, NH). 7.81-7.08 (m, 8H, Ph), 4.34 (s, 2H, CH_TwoCO), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.63 (s, 2H, CH_TwoPh). 6.1.2.N -Hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-fluoro Synthesis of robenzyl)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(designated as FG053 Preferred for the synthesis of 4-fluorobenzyl)] amino] -acetamide (6) (example of inhibitor A) The preferred method is essentially N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N '-(4-chlorobenzyl)] amino] acetamide as described. And 4-fluorobenzaldehyde instead of 4-chlorobenzaldehyde as starting material Use a hide. See section 6.1.1. MS (ES) (M-1)^-: 367;¹1 H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ1 0.45 (s, 1H, OH), 8.83 (s, 1H, NH). 7.81-7.08 (m, 8H, Ph), 4.33 ( s, 2H, CH_TwoCO), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.62 (s, 2H, CH_TwoPh). 6.1.3.Synthesis of hydroxamate A preferred method for the synthesis of hydroxamate (11) (example of inhibitor B) is as follows: It is. The alkylation of malonic ester (7) with tert-butyl bromoacetate The toraester (8) is obtained. Acid (9) obtained by saponification and decarboxylation Coupling with Glu (OBn) NHMe using a bond coupling reaction gives (10). Subsequent hydrolysis , Anhydride formation, and NH_TwoBy addition of OH, (10) is converted to the desired hydroxamate (11 ). 6.1.4.N- Synthesis of carboxymethyl dipeptide Synthesis of N-carboxymethyl dipeptide (16) designated FG057 (example of inhibitor D) A preferred method for this is as follows. Building blocks (12) and (13) readily available by literature methods Are coupled by the classic DCC / HOBt method to give dipeptide (14) in 78% yield. CH_Two Cl_TwoOf (14) using TFA in aqueous solution followed by benzylbutane in the presence of NMM Alkylation with lomoreacetate forms N-carboxymethyl dipeptide (15) This was converted to the free acid (16) by catalytic hydrogenation. Boc-Glu (OBn) OH and Boc-Asp (OBn) OH were synthesized by methods known in the art.Boc-Glu (OBn) NHMe (13) Synthesis of To a solution of Boc-Glu (OBn) OH (6.7 g, 20 mmol) in anhydrous THF (100 ml) was added triethyl alcohol. Min (2.0 g, 20 mmol) was added. The solution was cooled to -78 ° C under an argon atmosphere and After that, ethyl chloroformate (2.2 g, 20 mmol) was added dropwise. Reaction mixture for 2 hours The temperature was raised to -30 ° C, and a 40% aqueous solution of methylamine (20 mmol) was added. The mixture was warmed to room temperature. The reaction mixture was stirred for another hour, Ether (50 ml) and water (70 ml) were added. Separate the organic layer and add 1M NaHCO_Three,Ten% Wash with citric acid, and saturated NaCl solution,_FourAnd dried. Evaporate the solvent under vacuum Emission gave a white solid (5.0 g, 72% yield). ¹H-NMR (200 MHz, CDCl_Three): δ 1.38 (s, 9H, CH_Three); 1.85- 2.59 (m, 4H, CH_Two); 2.75 (d, 3H, NCH_Three); 4.17 (m, 1H, CH); 5.08 (δ , 2H, OCH_Two); 5.33 (bδ, 1H, NH); 6.30 (bs, 1H, NH); 7.31 (s, 5H) , Ph-H).Boc-Asp (OBn) -Glu (OBn) NHMe (14) Synthesis of 10 ml CH_TwoCl_TwoTert-butoxycarbonylamino ester (13) (700 mg, 2 m (mol) solution, 1.5 ml of TFA was added and the reaction mixture was left under argon at room temperature for 1 hour. Stirred. Excess acid is evaporated under vacuum and the residue is treated several times with diethyl ether And concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. It was not further purified. CH_TwoCl_Two (10 ml) TFA salt, Boc-Asp (OBn) OH (446 mg, 2 mmol), HOBt (170 mg, 2 mmol) And NMM (202 mg, 2 mmol) were added and the reaction mixture was brought to room temperature under an argon atmosphere. And stirred overnight. The precipitate of dicyclohexylurea was removed by filtration, and the filtrate was reduced. Concentrated under pressure. The residue was diluted with EtOAc (30 ml), filtered again and 1M NaHCO_Three , 10% citric acid, and saturated NaCl solution. MgSO_FourDry and true Concentration under air afforded a white solid in 78% yield (867 mg). ¹H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three): δ1.41 (s, 9H, CH_Three); 1. 85-3.05 (m, 9H, 3CH_Two, NCH_Three); 4.40 (m, 2H, CH); 5.01 (m, 4H, OC) H_Two); 5.53 (d, 1H, NH); 6.48 (bs, 1H, NH); 7.15-7.38 (m, 10H, Ph-H) ).N- Synthesis of carboxymethyl dipeptide (15) 10 ml CH_TwoCl_TwoBoc-Asp (OBn) -Glu (OBn) NHMe (14) (555 mg, 1 mmol) 1 ml of TFA was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. excess The acid was evaporated under vacuum and the residue was treated several times with diethyl ether and concentrated under reduced pressure. Shrinkage gave a colorless oil. This was dissolved in anhydrous THF (20 ml). Add NMM (10 1 mg, 1 mmol) and benzyl bromoacetate (230 mg, 1 mmol) The mixture was stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. Reaction mixture under reduced pressure Concentrated. The residue was diluted with EtOAc (20 ml) and 1M NaHCO_Three, 10% citric acid, And washed with saturated NaCl solution. MgSO_FourAnd concentrated to a colorless oil Which was flash chromatographed on silica gel (ethyl acetate / MeOH Purification by 10: 1) afforded (15) as a white solid in 88% yield (410 mg). ¹H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three): δ1.83-2.95 (m, 9H, 3CH_Two, NCH_Three); 3.30-3.60 (m, 4H, CH & NCH)_Two); 4.39 (m, 2H, CH); 5.05 ( m, 6H, OCH_Two); 6.64 (bs, 1H, NH); 7.29-(m, 15H, Ph-H). 8.02 (bs. -1H, NH);¹³C-NMR (60 MH_z, CDCl_Three); δ26.17, 27.24, 30.59, 36. 57 (3CH_Two, NCH_Three); 49.59 (NCH_Two); 52.54, 59.07 (2CH); 66.46, 66.71, 66.86 (3OCH.); 128.17, 128.26, 128.34, 128.55, 128.80, 135.27, 135.44 , 135.79 (Ph-C); 171.25, 171.34, 172.01, 172.61, 173.05 (5C = O).N- Synthesis of carboxymethyl-Asp-Glu-NMe (16) Benzyl-protected N-carboxymethyldipeptide (15) (68 mg in methanol (5 ml) , 0.113 mmol) was added in portions with Pd / C powder (50 mg). H mixture_TwoUnder the atmosphere (Balloon pressure) at room temperature for 20 hours. To filter through a layer of Celite The catalyst was further removed, and washed with methanol. The filtrate was concentrated and the crude product solid was extracted with EtOAc / Recrystallized from MeOH at -20 ° C to give the product N-carboxymethyl as a white solid in 58% yield. -Asp-Glu-NMe (16) (23 mg, 0.065 mmol) was obtained. mp: 147-149 ° C; NMR (360 MH_z, DMSO-d6) δ8.19 (d, J = 8 .5 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 2.63-2.44 (m, 5H), 2.20 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). 6.1.5.Synthesis of mercapto compounds Preferred for the synthesis of mercapto compound (22) (example of inhibitor C) designated FG-074 The method is as follows. Diethyl phosphate with tert-butyl bromoacetate in the presence of NaH The alkylation of (17) gave the phosphonate (18) in 90% yield. K as base_TwoC O_ThreeBy the Horner-Emmons reaction of (18) with formaldehyde using A tell (19) was formed. Saponification of (19) with LiOH followed by Michael addition of thioacetic acid Gave acid (20). (20) was coupled to Glu (OBn) NHMe using the DCC / HOBt method and Dipeptide as a mixture of diastereomers by lash chromatography (21) was obtained. CH_TwoCl_TwoDeprotection of (21) with TFA in afforded monoacid (22).1- Synthesis of ethyl 2-diethylphosphonosuccinic acid 4-tert-butyl ester (18) To a suspension of NaH (0.48 g, 20 mmol) in anhydrous THF (80 ml) was added triethylamine in THF (20 ml). A solution of tyl phosphonoacetate (4.48 g, 20 mmol) was added dropwise and left at room temperature for 3 hours Then tert-butyl bromoacetate in THF (20 ml) was added dropwise. The resulting suspension Stir at room temperature for 3 hours, add water (50 ml) and acidify the reaction mixture to pH 3 with 1M HCl . After adding diethyl ether (70 ml), the organic layer was separated and washed with saturated NaCl solution. And MgSO_FourAnd evaporated under vacuum to give a colorless oil in 90% yield. Synthesis of 1-ethyl-2-methylene succinic acid 4-tert-butyl ester (19) Compound (18) (5.4 g, 16 mmol), K_TwoCO_Three(6.9 g, 50 mmol) and formaldehyde (3.2 g, 100 mmol) in a 30% aqueous solution was refluxed for 3 hours. After cooling, mix The mixture was extracted with hexane, the organic layer was washed with water and brine, and MgSO_FourDry in Was. After filtration and evaporation under vacuum, an oily residue was obtained in 80% yield (2.7 g). ¹H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three): δ 1.29 (t, j = 7H_z, 3H, CH_Two ); 1.43 (s, 9H, CH_Three); 3.24 (s, 2H, CH_Two; 4.20 (q, J = H_z, 2H, OCH_Two ); 5.63, 6.28 (s, 2H, = CH_Two).2- Synthesis of 4-tert-butyl acetylsulfanylmethylsuccinate (20) The unsaturated ester (19) (2.3 g, 11 mmol) was dissolved in THF (50 ml), and LiOH (264 mg, 1 (1 mmol) of a 0.2 M aqueous solution at 0 ° C. The mixture was brought to room temperature and stirred for another 3 hours. Was. The organic solvent was evaporated and the aqueous layer was extracted with diethyl ether (30ml). aqueous The layer was acidified to pH 3 with 1M HCl and extracted with EtOAc. Organic layer with water and brine Wash and MgSO_FourAnd dried. After filtration and evaporation of the solvent, a white solid was obtained in 60% yield. This gave the acid (2.7 g). ¹H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three); δ1.44 (s, 9H, CH_Three); 3.26 (s , 2H, CH_Two); 5.78, 6.42 (s, 2H, = CH)_Two); 10.01 (bs. 1H, COOH). The acid (1.0 g, 5.4 mmol) was added to CHCl_ThreeAnd thioacetic acid (1.45 g, 19 mmol) was added. I got it. The mixture was stirred at 60 ° C. for 49 hours. The solvent was evaporated under vacuum and compound (20) Obtained as a colorless oil in quantitative yield. ¹H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three); δ1.44 (s, 9H, CH_Three); 2.34 ( s, 3H, CH_Three); 2.45-2.75 (m, 2H, CH_Two; 2.96-3.33 (m, 3H, CH_Two, CH); 9.74 (bs, 1H, COOH).3- Acetylthiomethyl-4-oxo-5-aza-6- (R) -methylcarbamoyl-8-benzyl Synthesis of tert-butyl oxycarbonyloctanoate (21) 10 ml CH_TwoCl_TwoTert-butoxycarbonylamino ester (13) (700 mg, 2 m mol), 1 ml of TFA was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature under an argon atmosphere. Stirred. The excess acid is evaporated under vacuum and the residue is counted with diethyl ether (15 ml). The mixture was treated twice and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. Without further purification used. TFA salt, acid (20) (525 mg, 2 mmol), HOBt (170 mg, 2 mmol) and NMM ( 202 mg, 2 mmol) in CH_TwoCl_Two(40 ml). CH_TwoCH_TwoDCC (412 mg, 2 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere. Was. The precipitate of dicyclohexylurea was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure . The residue was diluted with EtOAc (30 ml), filtered again and 1M NaHCO_Three, 10% citric acid, and And saturated NaCl solution. MgSO_FourAnd concentrated in vacuo to a colorless oil (21) was obtained as a product. This was chromatographed on silica gel using EtOAc as eluent. Purified by chromatography. Product obtained as a mixture of diastereomers Was 72% (710 mg).¹ H-NMR (200 MH_z, CDCl_Three); δ 1.36, 1.39 (2s, 9H, CH_Three); 1.87-3.2 ( m, 14H, 4CH_Three, CH_Three, NCH_Three); 4.40 (m, 2H, CH); 5.08, 5.11 (2s, 2H , OCH_Three); 6.43, 6.76, 7.07 (bs, -2H, NH); 6.76 (2d, 1H, NH); 7.31 ( m, 15H, Ph-H).3- Thiomethyl-4-oxo-5-aza-6- (R) -methylcarbamoyl-8-carboxyocta Synthesis of acid (22) (FG 074) 15 ml CH_TwoCl_TwoTert-butoxycarbonylamino ester 21 (495 mg, 1 mmo l), TFA (1.5 ml) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 1 hour. Stirred. The solvent and excess acid are evaporated under vacuum and the residue is treated with diethyl ether (1 0 ml) and concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. Put this on silica gel Flash chromatography (ethyl acetate / MeOH 10: 1, containing 1% acetic acid) To give the intermediate as a white solid in 84% yield (370 mg). 1 ml methanol / H at room temperature_TwoDissolution of the above intermediate (30 mg, 0.07 mmol) in O (1.5 / 1) LiOH.H in liquid_TwoO (12 mg, 0.27 mmol) was added. After stirring for 3 hours at room temperature, 0.5 ml of 1 The reaction was quenched by adding aqueous N HCl to the reaction mixture and EtOAc (2 x 10 m Extracted in l). The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourAnd concentrated to 8 The thio compound 22 was obtained as a sticky solid in a yield of 6% (19 mg, 0.06 mmol). MS (ES) (M + H)⁺: 307 6.1.6. 2-[[N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -N- (4-chlorobenzyl)] amino ] Synthesis of acetic acid 2-[[N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -N- (4-chlorobenzyl)]-amino] acetic acid (23) (Example of inhibitor A) A preferred method for synthesizing (also referred to as FG046) is as follows. . 2-[[N- (4- Methoxybenzenesulfonyl) -N- (4-chlorobenzyl)] amino] acetic acid ( Synthesis of 23): Ethyl ester (4) (300 mg, 0.75 mmol) in 1.5: 1 MeOH / H_TwoIn O (4ml) Add LiOH / H to the suspended mixture._TwoO was added. After stirring at room temperature for 5 hours, 1N HCl (20 ml) was added to the mixture to stop the reaction,_TwoCl_Two(2 × 20 ml). Yes The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourDried with and then concentrated . The crude solid was recrystallized from hot ether to obtain (23) as a white solid. mp: 139.5-140 ° C;¹H NMR (360 MH_z, DMSO-d6) δ7.79-7.0 8 (m, 4H, Ph), 4.37 (s, 2H, CH_Two), 3.85 (s, 3H, OCH_Three), 3.83 (s, 2H , CH_Two).6.1.7. N-hydroxy-2 [[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N' (carboxy Synthesis of methyl)] amino] acetamide N-hydroxy-2 [[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N' (carboxymethyl) [Amino] acetamide (29) (an example of inhibitor A) (also referred to as FG055) It is as follows. 2-[[N- (4- Synthesis of methoxybenzene-sulfonyl)] amino] ethyl acetate (26): Glycine ethyl ester hydrochloride (24) (3.0 g, 21.5 mmol) and 4-methoxybenzene Sulfonyl chloride (25) (4.4 g, 21.3 mmol) was treated with anhydrous CH._TwoCl_Two(60 ml) , Triethylamine (4.79 g, 47.3 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, 1 The reaction was quenched by adding N HCl solution (120 ml) to the reaction mixture,_TwoCl_Two(2 × 100ml) Extracted. The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourDry using And concentrated. This crude solid was recrystallized from EtOAc / hexane to give a white solid. The sulfonamide (26) was obtained. 2-[[N- (4- Methoxybenzene-sulfonyl) -N-tert-butyloxycarbonyl Synthesis of tyl)] amino] ethyl acetate (27): Sodium hydride (concentrated in mineral oil) in an ice bath (162 mg, 4.03 mmol) was added to anhydrous THF (10 ml) to form a slurry. To which sulfonamide (26) (1.0 g, 3.66 mmol) was added, followed by bromote acetate. rt-Butyl (785 mg, 4.03 mmol) was added. Stir this mixture vigorously for 30 minutes at 0 ° C And then vigorously stirred at room temperature for 15 hours. After cooling the reaction mixture in an ice bath, (25 ml) was added to quench the reaction and extracted with ether (2 × 50 ml). One organic layer And washed with brine, MgSO_Four, And concentrated. silica The residue was purified by gel chromatography (2: 1 hexane: EtOAc) to give a colorless solid. (27) was obtained as lop. N- Hydroxy-2 [[N'-4-methoxybenzenesulfonyl) -N '-(tert-butyloxy Synthesis of carbonyl-methyl)] amino] acetamide (28): Hydroxylamine salt Acid solution (377 mg, 5.43 mmol) in MeOH (2.7 ml) and KOH (456 mg, 8.13 mmol) Separate the solution from MeOH (2.7 ml), heat to boiling point, cool to 40 ° C. The latter solution was then added to the former solution. After cooling in an ice bath for 30 minutes, The potassium solid was filtered off. Ethyl ester (27) (1.05 g, 2.71 mmol) was added to the filtrate. Added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was neutralized with 1N HCl solution to pH 4, and CH_TwoCl_Two(60ml) And water (20 ml). Separate the two generated layers and separate the aqueous layer from CH_TwoCl_TwoExtract with (60ml) did. The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourDried using Concentrated. Silica gel chromatography (11: 1 CH_TwoCl_Two: MeOH) To give ester hydroxamate (28) (also referred to as FG-058) as a white solid . N- Hydroxy-2 [[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N' (carboxymethyl) Synthesis of [-amino] acetamide (29): 35% CF_ThreeCOOH / CH_TwoCl_Two(9 ml) as solvent A solution of ert-butyl ester hydroxamate (28) (520 mg, mmol) was stirred at 0 ° C for 10 minutes. And then at room temperature for 1.5 hours. The mixture was concentrated and dried under reduced pressure . The residue was triturated in EtOAc and the solid was collected and recrystallized from EtOAc / MeOH / hexane, The acid hydroxamate (29) was obtained as a white solid. mp: 160-161 ° C; MS (ES) (M + H)⁺: 319;¹H NMR (360 MH_z , DMSO-d6) δ 12.08 (brs, 1 H, CO_TwoH), 10.69 (s, 1 H, OH), 8.96 (s , 1 H, NH), 7.76 (d, J = 8.7 H)_z, 2 H, Ph), 7.09 (d, J = 8.7 H)_z, 2 H , Ph), 4.01 (s, 2H, CH_Two), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.83 (s, 2H, CH_Two).6.1.8. N- (4-methoxybenzene-sulfonyl) -L-proline hydroxamate Success N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -L-proline hydroxamate (of inhibitor A Example) A preferred synthesis method (also referred to as FG054) is as follows. N- (4- Synthesis of (methoxybenzenesulfonyl) -L-proline methyl ester (32): Anhydrous CH_TwoCl_Two(17 ml) as a solvent, L-proline methyl ester hydrochloride (30) (1.00 g, 6.03 mmol) and 4-methoxybenzenesulfonyl chloride (31) (1.19 g, 5.75 mmol) To a solution of was added triethylamine (1.22 g, 12.06 mmol). Stir at room temperature for 15 hours After that, the reaction mixture was quenched by the addition of an aqueous solution of 1N HCl (30 ml), and EtOAc ( 2 × 100 ml). The combined EtOAc organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourTo And then concentrated to give (32). Without further purification, the product Used directly in the next reaction. N- (4- Synthesis of (methoxybenzenesulfonyl) -L-proline hydroxamate (33) : A solution of hydroxylamine hydrochloride (465 mg, 6.68 mmol) in MeOH (3.4 ml), Prepare separately a solution of KOH (561 mg, 10.0 mmol) in MeOH (3.4 ml) and bring to boiling point Heat and cool to 40 ° C., then add the latter solution to the former solution. In the ice bath After cooling for 30 minutes, the solid potassium chloride was filtered off. Ethyl ester (32) in the filtrate (1.0 g, 3.34 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 hours, the solution was washed with 1N HCl (40 ml) solution. The reaction mixture is treated with CH_TwoCl_Two/ MeOH (10: 1). Wash the organic layer with brine , MgSO_FourAnd then concentrated to give the crude product. This crude solid is hot MeO Recrystallization from H / EtOAc gave hydroxamate (33) as a solid.6.1.9. N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-trif Synthesis of Fluoromethylbenzyl)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-trifluoro Methylbenzyl)] amino] -acetamide (34) (Example of inhibitor A) (also called FG-066) ) Is essentially a synthesis of N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzene). Zensulfonyl) -N '-(4-chlorobenzyl)] amino] -acetamide Is the same as that described. However, instead of 4-chlorobenzaldehyde 4-trifluoromethylbenzaldehyde is used as starting material. No. 6 above. See section 1.1. ¹H NMR (360 MH_z, DMSO-d6) δ10,50 (s, 1H, OH), 8.83 ( s, 1 H, NH). 7.81-7.08 (m, 8 H, Ph), 4.45 (s, 2 H, CH_TwoCO), 3.8 6 (s, 3H, OMe), 3.67 (s, 2H, CH_TwoPh). 6.1.10. N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-methoxy Synthesis of Cibenzyl)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4-methoxyben Preference is given to gill)] amino] -acetamide (35) (example of inhibitor A) (also called FG-067) The synthetic method is essentially N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfo Nyl) -N- (4-chlorobenzyl)] amino] -acetamide Is the same as However, instead of 4-chlorobenzaldehyde, 4-methoxy Benzaldehyde is used as starting material. See section 6.1.1 above . ¹H NMR (360 MH_z, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1 H, OH), 8.7 9 (s, 1 H, NH). 7.81-6.86 (m, 8-H, Ph), 4.29 (s, 2 H, CH_TwoCO) , 3.85 (s, 3 H, OMe), 3.73 (s, 3 H, OMe), 3.28 (s, 2 H, CH_TwoPh). 6.1.11. N-hydroxy-2-[[N '-(4-benzenesulfonyl) -N'-(4-chlorobenzyl Synthesis of)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-benzenesulfonyl) -N'-(4-chlorobenzyl)] amido A preferred method for synthesizing [no] -acetamide (36) (example of inhibitor A) (also referred to as FG-080) is Essentially, N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(4- Same as that described for the synthesis of chlorobenzyl)] amino] -acetamide It is. However, instead of 4-methoxybenzenesulfonyl chloride, benzene Rufonyl chloride is used as starting material. See section 6.1.1 above . MS (ES) (M + H)⁺: 355. 6.1.12. N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(benzyl Synthesis of)] amino] -acetamide N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-(benzyl)] amido A preferred method for synthesizing [no] -acetamide (37) (example of inhibitor A) (also referred to as FG-061) Essentially consists of N-hydroxy-2-[[N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -N'-( Same as that described for the synthesis of ruboxymethyl)] amino] -acetamide It is. However, benzyl bromide is used instead of bromo tert-butyl acetate Used as a fee. See section 6.1.7 above. MS (ES) (M-H)^-: 349 6.1.13. N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- (L) -aspartic acid Synthesis of N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- (L) -aspartic acid (42) (block A preferred method for synthesizing an example of the harmful agent A (also referred to as FG084) is as follows. Synthesis of FG084 (inhibitor A) N- (4- (Methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- (L) -aspartic acid (40): β-benzyl- (L) -aspartic acid HCl salt (38) (2.00 g, 8.96 mmol) and p-methoxy Sibenzenesulfonyl chloride (39) (1.76 g, 8.53 mmol) was treated with anhydrous CH._TwoCl_TwoSuspended in To the resulting mixture at room temperature was added triethylamine (1.81 g, 17.91 mmol). 15 hours After stirring, the reaction was quenched by adding 1N HCl (60 ml) to the reaction mixture and CH_TwoCl_Two(3 × 50 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO_FourDry using And then concentrated to give N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β- Benzyl- (L) -aspartic acid (3.14 g, 7.99 mmol, 94% yield) was obtained. N- Benzyloxy-N '-(4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- (L) -A Spartic amide (41): N- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- ( L) -Aspartic acid (300 mg, 0.76 mmol) and O-benzylhydroxylamine / HCl Was added to an anhydrous solution of (7/3) THF / DMF (10 ml) at room temperature. Nzotriazole (HOBT) (103 mg, 0.76 mmol), N-ethylmorpholine (204 mg, 1.68 m mol) followed by diisopropylcarbodiimide (106 mg, 0.84 mmol). week After stirring for 2.5 days (2.5 days), the reaction mixture was diluted with (1/1) hexane / EtOAc (40 ml). 1N HCl (2 × 20 ml), NaHCO_ThreeWash sequentially with saturated aqueous solution (2 x 20 ml) and brine Was cleaned. MgSO_FourThe organic layer was dried using and then concentrated. Silica gel flash The residue was purified by flash chromatography ((1/1) EtOAc / hexane) to give a white solid. N-benzyloxy-NO- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl- (L)- Aspartic acid amide (114 mg, 0.22 mmol, 30% yield) was obtained. mp: 128-129_.C; MS (ES) (M + H)⁺: 499 N- Hydroxy-N '-(4-methoxybenzenesulfonyl)-(L) -aspartic acid Do (42): N-benzyloxy-NO- (4-methoxybenzenesulfonyl) -β-benzyl -(L) -Aspartic acid amide (102 mg, 0.20 mmol) and 10% Pd / C (43 mg) in methanol (7 ml) was stirred vigorously under hydrogen pressure (balloon pressure) for 20 hours. The catalyst was filtered off through a pad of celite and the filtrate was concentrated. Lyophilize the residue The water is removed and N-hydroxy-NO- (4-methoxybenzene Sulfonyl)-(L) -aspartic acid amide (50 mg, 0.16 mmol, 77% yield) was obtained. 1H NMR (360 MH_z, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1 H), 8.78 (s , 1H), 7.87 (d, J = 8.2H_z, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.50 ( m, 1 H), 2.21 (dd, J = 16.0, 6.5 H_z, 1H).6.2. Example 2: C-proteinase assay 6.2.1. In vitro A to determine the IC ₅₀ of the C- proteinase activity and an inhibitor Sussey Using the following assay, the level of C-proteinase activity and Determine the level of effect of various compounds on C-proteinase activity Wear. About 125 μg of radiolabel (¹⁴C) Procollagen, 0.1 M Tris-HCl, 0.1 M NaCl, 0.02% Bridge-35, and 5 mM CaCl_Two10 units / ml in a solution (total volume 10 μl) Add to the chicken C-proteinase. Allow the reaction to proceed at 35 ° C for 15 minutes, Volume of 3x stop / load buffer (30 mM EDTA, 30% glycerol, 6% SDS, 0.00 The reaction was stopped with 6% bromophenol-blue). Then 10 minutes in 4 minutes Heat the sample to 0 ° C and use SDS-PAGE (Nov ex). Autoradiographic detection of protein bands did. The magnitude of the enzyme activity depends on the disappearance of the band corresponding to undegraded procollagen. I decided based on. Inhibitor IC₅₀Plots the% activity against the concentration of inhibitor and shows the 50% activity It can be determined by estimating the concentration of the resulting inhibitor. IC of the tested inhibitor₅₀The values are shown in Table I. ¹ Commercially available from Peptides International (IHN-3850-PI).^Two Commercially available from Sigma (C-8537).^Three Commercially available from Sigma (A-6671).^Four See intermediate compound (28); Section 6.1.7.^Five Commercially available from Peptides International (ISN-3835-PI).6.2.2. In vitro E to determine the IC ₅₀ of the C- proteinase activity and an inhibitor LISA assay Inhibitor IC₅₀The value can also be determined by a filtration ELISA assay. This In the assay, about 25 ng of unlabeled human procollagen I was added to section 6.2.1 (see section 6.2.1). Incubated for 1 hour here. For 40 μl sedimentation Buffer (0.5 x reaction buffer, 0.1 mg / ml chicken collagen II, 10 μg / ml BSA, 7 The reaction was stopped by adding (5 mM EDTA). 25 μl of 75% ethanol Add, mix the reaction and incubate on ice for 1 hour to precipitate procollagen. Let down. Use a Millipore multi-screen decompression manifold to Settled by filtration through Chiskine-HV 0.45 μm hydrophilic plate Soluble c-propeptide was separated from the collagen. Take out 20 μl of filtrate and T Using procollagen type I C-peptide (PIP) EIA kit from akara Biomedicals The amount of c-propeptide degraded was measured. To examine hBMP-1 inhibition, approximately 20 ng of radiolabeled (¹²⁵I) human procollagen I was added to 1 μl to 2 μl of 5 × concentrated recombinant hBMP-1 cell culture medium (Kessler et al. (1996) Sci. 271: 360) in a total volume of 10 μl reaction buffer. 1 hour at 35 ° C The reaction is allowed to proceed for a period of time, then the reaction is stopped using 1/2 volume of 3 × stop / load buffer. And analyzed by SDS-PAGE as described above. Inhibitor IC₅₀Plots the% activity against the concentration of inhibitor and shows the 50% activity It was determined by estimating the concentration of the resulting inhibitor. I c₅₀The values are shown in Table II. 6.2.3. Tissue culture A to determine the IC ₅₀ of C- proteinase activity and an inhibitor Sussey In vivo C-proteinase activity and inhibitor IC₅₀Depends on the compound Procollagen and conditioned medium in conditioned medium before and after treatment By measuring the production of mature collagen, it can be determined in a tissue culture assay. The ratio of collagen to procollagen depends on the specificity of the precursor to the mature collagen product. It is directly related to cell transformation and thus represents C-proteinase activity. In addition, the medium content of C-propeptide / cell was measured and untreated cells were treated with inhibitor treatment. You may compare with a physical cell.6.3. Animal models for determining C-proteinase activity and potency of inhibitors Mimic clinical disorders associated with unregulated or inappropriate collagen production (mimic) Several animal models are known in the art, and Can determine the in vivo potency of the compounds of the invention. These movements As an object model, a rat wound chamber model (Schilling et al., 1959, Surgery46: 702-710), an estradiol-stimulated uterine dilatation model (Mandell et al. , 1982, The Journal of Biological Chemistry257: 5268-5273), and provoked Angiogenesis model (Matrigel) (Passaniti et al., 1992, Laboratory Investiga tion67: 519-528). Other animal models include liver fibrosis models. Dell (Tsukamoto et al., 1990, Seminar in Liver DiseaseTen: 56-65; Kock-We ser, 1952, Laboratory Investigation1: 324-331; Marrione, 1949, American Journal of Pathologytwenty five: 273-285; Tams, 1957, American Journal of Patholo gy33: 13-27; Wahl et al., 1986, Journal of Experimental Medicine.163: 884 -902), lung fibrosis model (Kelly et al., 1980, Journal of Laboratory Clinic al Medicine96: 954-964), Arterial restenosis model (Jackson, 1994, Trends of Car) diovascular MedicineFour: 122-130; Clowes et al., 1983, Laboratory Investig ation49: 327-333), kidney fibrosis model (Yamamoto et al., 1987, Kidney Inte rnational32: 514-525), Key recovery model (Franklin et al., 1986, The Journal) of Laboratory and Clinical Medicine108:103-108), tumor growth model (Kioh s, et al., 1985, JNCL75: 353-359), Trabeculectomy model (Lahery et al., 198) 9, Journal of Ocular PharmacologyFive: 155-179) and abdominal adhesion model (Wil liams et al., 1992, Journal of Surgical Research52: 65-70) Disease models.6.4. Example 4: Measurement of cytotoxicity Cytotoxicity Assays Candidate Inhibitors Affect Cell Survival or Proliferation I checked whether or not. In such assays, rapidly growing cells or quiescent cells Vesicles are available. Inoculate a known number of cells and inhibit candidates in a given concentration range The agent was exposed for a predetermined time. Cell counting or cell staining (eg, The number of cells was determined by violet. Cytotoxicity was evaluated as a function of cell survival and cell growth. Cell survival Was determined based on the number of cells using static cells (counting or staining). Cellular If the number decreases, it is considered cell loss and, therefore, affects cell viability. Thought. Cell growth is also based on the number of cells using rapidly growing cells I decided. At this time, if the number of cells is reduced as compared to the untreated control, Thought to affect breeding. The scope of the invention is limited by embodiments intended to present individual aspects of the invention. Without limitation, functionally equivalent compounds and methods of using such compounds are not required. These are also within the scope of the present invention. In fact, in addition to the items described in this specification, It will be apparent to those skilled in the art that various modifications can be made with reference to the description and the accompanying drawings. Will be. Such modifications are deemed to be within the scope of the appended claims. Is done. For all references cited herein, their entire contents are by reference. Included in this specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６１７Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７６４３６４３Ｄ 31/40 31/40 38/00 Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 311/29 311/29 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｆ 9/24 ＺＣ０７Ｆ 9/24 Ｃ０７Ｋ 5/072 Ｃ０７Ｋ 5/072 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号６０９，１８７ (32)優先日 1996年３月１日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/00 617 A61K 31/00 617 643 643D 31/40 31/40 38/00 C07C 311/19 C07C 311/19 311/29 311/29 323/60 323/60 C07D 207/48 C07D 207/48 C07F 9/24 Z C07F 9/24 C07K 5/072 C07K 5/072 A61K 37/02 (31) Priority claim number 609,187 (32 ) Priority date March 1, 1996 (33) Priority country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT , LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, D, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU , CZ, EE, FI, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. A compound having an inhibitory effect on C-proteinase having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Or Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxy The group consisting of alkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl is selected from, R ₂ is H, is selected from the group consisting of lower alkyl, R ₃ is H, lower alkyl, mono- - or poly - haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, Arua Kill, halo-substituted aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, R ₄ is selected from the group consisting of cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, wherein R ₄ is aryl, heteroaryl, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylamino, arylalkylamino X is selected from the group consisting of SO ₂ , C ＝ O, and Y is selected from the group consisting of OH, HONN (hydroxylamine), H ₂ N, alkylamino Wherein Z is a direct bond, methylene, oxygen, sulfur, amino, and n is 0 or 1. 2. A compound having an inhibitory effect on C-proteinase having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercapto Selected from the group consisting of alkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl , R ₂ is H, lower alkyl, mono- - or poly - haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroalkyl aralkyl, biaryl, Biariruaru , Hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- ( Thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloa R ₄ is selected from the group consisting of H, lower alkyl, and R ₅ is selected from the group consisting of alkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; Is selected from the group consisting of H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl. 3. A compound having an inhibitory effect on C-proteinase having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, R is selected from the group consisting of (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; ₂ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxy Sialkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl ) -Alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl , Acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₄ is H, is selected from the group consisting of lower alkyl, and R ₅ is H, lower alkyl , Carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl. 4. A compound having an inhibitory effect on C-proteinase having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, R is selected from the group consisting of (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; ₂ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxy Sialkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl ) -Alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl , Acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl Le, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₄ is H, it is selected from the group consisting of lower alkyl, and R ₅ is H, lower It is selected from the group consisting of alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl. 5. A compound having an inhibitory effect on C-proteinase having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Wherein R ₁ is selected from the group consisting of OH, alkoxyl, lower alkyl, alkylamino, peptide; X is selected from the group consisting of N, C; and R ₂ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl. Carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₃ is H, lower alkyl, mono- - or poly - Haroaruki Carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl R ₄ is selected from the group consisting of H, lower alkyl, and R ₅ is selected from the group consisting of, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl. H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl Group. 6. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 7. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 8. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 9. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Ten. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 11． 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 12． 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 13. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 14. 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 15． 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 16． 2. The compound of claim 1, wherein the compound has the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 17． 4. The compound of claim 3, wherein the compound has the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 18． 4. The compound of claim 3, wherein the compound has the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 19. A pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient: Or Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, halo-substituted aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxy The group consisting of alkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl is selected from, R ₂ is H, is selected from the group consisting of lower alkyl, R ₃ is H, lower alkyl, mono- - or poly - haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, Arua Kill, halo-substituted aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, R ₄ is selected from the group consisting of cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, wherein R ₄ is aryl, heteroaryl, alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylamino, arylalkylamino is selected from the group consisting of selection, X is selected from the group consisting of SO _2, C = O, Y is OH, Hohn (hydroxylamine), H ₂ N, from the group consisting of alkylamino Is, Z is a direct bond, methylene, oxygen, sulfur, amino, and n is 0 or 1; or Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercapto Selected from the group consisting of alkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl , R ₂ is H, lower alkyl, mono- - or poly - haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroalkyl aralkyl, biaryl, Biariruaru , Hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- ( Thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloa R ₄ is selected from the group consisting of H, lower alkyl, and R ₅ is selected from the group consisting of alkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; Is selected from the group consisting of H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl; or Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, R is selected from the group consisting of (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; ₂ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxy Sialkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl ) -Alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl , Acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₄ is H, is selected from the group consisting of lower alkyl, and R ₅ is H, lower alkyl Carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl; or Wherein R ₁ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, R is selected from the group consisting of (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl; ₂ is H, lower alkyl, mono- - or poly - haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroalkyl aralkyl, biaryl, biaryl alkyl, hydroxy Alkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl ) -Alkyl, wherein R ₃ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl, carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl , Acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , Cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₄ is H, is selected from the group consisting of lower alkyl, and R ₅ is H, lower alkyl Carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl; or Wherein R ₁ is selected from the group consisting of OH, alkoxyl, lower alkyl, alkylamino, peptide; X is selected from the group consisting of N, C; and R ₂ is H, lower alkyl, mono- or poly-haloalkyl. Carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl - (thio, sulfinyl or sulfonyl) - is selected from the group consisting of alkyl, R ₃ is H, lower alkyl, mono- - or poly - Haroaruki Carboxyalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, biaryl, biarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, acyloxyalkyl, mercaptoalkyl, (amino, mono- or dialkylamino) alkyl, acylaminoalkyl, cycloalkyl R ₄ is selected from the group consisting of H, lower alkyl, and R ₅ is selected from the group consisting of, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl. H, lower alkyl, carboxyalkyl, (mono- or dialkylamino) alkyl, alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -alkyl, alkoxyalkylacylalkyl Group. 20. A pharmaceutical composition comprising a compound selected from the group consisting of compounds of the following formulas and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient: Or Or Or Or Or Or Or Or Or Or Or Or twenty one. 21. A method of treating a disease associated with inappropriate or uncontrolled production of collagen, comprising administering an effective amount of the composition of claim 20. twenty two. 22. A method for treating a disease associated with inappropriate or uncontrolled production of collagen, comprising administering an effective amount of the composition of claim 21. twenty three. 22. The method of claim 21, wherein the fibrotic disease is selected from the group consisting of cirrhosis and arthritis. twenty four. 23. The method of claim 22, wherein the fibrotic disorder is selected from the group consisting of cirrhosis and arthritis.