JPH11511121A

JPH11511121A - Chalcone retinoid and method of using the same

Info

Publication number: JPH11511121A
Application number: JP9502320A
Authority: JP
Inventors: ハン、ルイ; グオ、ツォン−ルー
Original assignee: インスティテュートオブマテリアメディカ
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-09-28
Also published as: CA2223948A1; AU702423B2; WO1996040620A1; MX9709982A; EP0832060A1; NZ311995A; AU6342396A; IL122341A0

Abstract

(57)【要約】カルコンレチノイド及びその組成物のような、癌細胞及び前癌細胞についての治療学的及び／又は生物学的活性を示す新規なレチノイド化合物、及びそれを用いた使用方法が提供される。 (57) [Summary] Novel retinoid compounds exhibiting therapeutic and / or biological activity on cancer cells and precancerous cells, such as chalcone retinoids and compositions thereof, and methods of using the same are provided.

Description

【発明の詳細な説明】カルコンレチノイドおよびその使用方法発明の背景発明の分野本発明は、癌細胞および前癌細胞に対する治療学上および／又は生物学上の活性を示すカルコンレチノイドのような新規なレチノイドおよびその組成物はもちろんその使用方法に関する。関連する背景技術の説明レチノイドは、前癌状態症状の回復においてと同様に、上皮細胞の分化および発育において重要な役割を演じる。臨床上の試みが、前癌状態症状、口腔白斑症、外陰白斑症、頸部および胃粘膜の異型形成異常等における処置に、Ｎ−（４− カルボキシフェニル）レチンアミドを使用して行われていた(Han et al.,in viv o 4:153-160(1990))。他のレチノイド、例えばイソレチノイン(isoretinoin)およびエトレチネート(etretinate)が、座瘡および乾癬の処置のための処方薬として現在使用されている(Ganderらの米国特許第４１２６６９３号)。しかしながら、レチノイドは、かなりのレベルの毒性を有している。既知のレチノイド剤を使用する治療には、既知のレチノイド化合物の投与に付随する副作用と毒性に起因する問題を蒙る。したがって、レチノイド活性を有するが、より少ない毒性及び／又はより少ない副作用を有する新規な化合物を提供する必要性がある。 Smith et al.J.Clin.Oncol. 10(5):839-864(1992)は、癌治療のおけるレチノイドの使用について、急性前骨髄細胞白血病(acute promyeloytic leukemia：AP L)の患者における抗癌効果を強調している。スミスらは、天然レチノイドである全トランスレチノイン酸(RA)は、ある種のヒト急性骨髄性白血病(human acute myeloid leukemia :ＡＭＬ)、神経芽細胞腫(ncuroblastoma)、奇形癌(teratocarsinoma)、黒色腫(melanoma)、ラット横紋筋肉腫細胞(rat rhabdomyosarcoma cells)において細胞分化を引き起こし、また、上皮細胞の正常分化における本質的な役割を演じるようであることを報告している。皮膚科学的研究におけるＲＡの使用に付随する臨床上の毒性が、レチノイドは強力な催奇形物質と認識されていると言う本文中の開示と共に、スミスらの文献の表６にリストされている。Ｋizaki et al，Ｓeminars in Ｏncology 19(1):95-105(1992)は、レチノイドは多くの実験的モデルにおいて効能のある抗発癌性剤であり、それらレチノイドは変換した新生細胞(transformed neoplastic cells)の成長を阻害し、かつその分化を誘発することを、報告している。多くの文献が、特に抗癌剤としてのレチノイン酸誘導体に関する。Justらの米国特許第４３８５１７５号は、抗癌剤として有用な、アゼチジノンとレチノイン酸(retinoic acid、レチン酸とも称される。)とのエステルを開示している。Ｐhilippeらの米国特許第５０９６７１３号は、抗腫瘍活性を示すＬ−クラジノースとのレチノイン酸エステルを開示する。Ｐ austのカナダ特許第１１２７１７０号は、レチニン酸Ｎ−（カルボキシ）−フェニルアミド及び７，８−デヒドロ−レチニン酸Ｎ−（カルボキシ）−フェニルアミドに特に向けられ、レチニン化合物は癌を阻害することに優先的に向けられているので、膀胱腫瘍、乳腺腫瘍、皮膚腫瘍および粘膜腫瘍の治療処置のために使用されても良いことを報告している。多くの文献が、癌予防に使用されているレチノイド、及び細胞分化の誘発剤としてのレチノイドを、開示している。たとえば、Ｎewton et al.，Ｃancer Ｒes .40:3413-3425(1980)は、レチノイン酸のエステル、アミン及びアミドと癌予防におけるそれらの活性との長大なリストを開示している。リストアップされている化合物のいずれも、フラボノイド又はカルコンレチノイドに関係していない。Ｄuet al.，Ｉnst.Ｍater.Ｍed.Ｃhinese Ａcad.Ｍed.Ｓci.Ｂeijing 17:331-33 7(1982)は、レチンアミドＲ_II（Ｎ−４（ヒドロキシカルボフェニル）レチンアミド）及びレチンアミドＲ_I（４−（エトキシカルビルフェニル）レチンアミド）と発癌予防剤としてのそれらの有用性とを開示している。Ｓong et al，Ｉnst .Ｍater.Ｍed.Ｃhinese. Ａcad.Ｍed.Ｓci Ｂeijing 19:576-581(1984)は、また、細胞分化誘発剤としてのレチンアミドＲ_II及びレチンアミドＲ_Iの特性に関する。Ｓhealyの米国特許第５１２４０８３号は、癌予防及び癌治療のための細胞分化剤としてのレチノイン酸誘導体を、開示する。Ｓhealy et al，Ｊ.Ｍed Ｃhem.31:1124-1130(1988)は、二官能性レチノイン酸エステルの化学的予防剤活性(chemopreventative activ ity)を開示する。Ｄawson et al.，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.27:1516-1531(1984)、Ｄawso n et al.，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.24:583-592(1981)、Ｋagechika et al,Ｊ.Ｍed.Ｃhem .321098-1108(1989)、Ｓkrede et al.Ｅur.Ｊ.Ｃlin.Ｉnvestig.21:574-579(1991 )、及びＬoevらの米国特許第４５２３０４２号は全て、細胞分化剤である種々のレチノイド化合物を開示する。Ｇander の米国特許第４３２３５８１号は、乳癌の治療剤のためのＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−全トランス−レチンアミドの使用を開示する一方、米国特許第４３１０５４６号においてＧanderは上皮癌の予防におけるＮ−（４−アシロキシシフェニル）−全トランス−レチンアミドを開示する。Ｇanderらの米国特許第４１２６６９３号及び米国特許第４１９０５９４号は、レチノイン酸のエステル及びレチノイン酸のアミドの他の特性に関する。更に、Ｂlazsek et al.,Ｂiomed.Ｐharmacother.45:169-177(1991)、Ｄegos, Ｂiomed.Ｐharmacother.46:201-209(1992)、Ｃastaigneetal.，Ｂlood 76(9):17 04-1709(1990)、Ｃhomienne et al，Ｂlood 76(9)1710-1717(1990)、及びＬo Ｃ oco et al.,Ｂlood 71.(8):1657-1659(1991)は全て、急性前骨髄細胞白血病(ＡＰＬ)の患者のための分化治療にレチノイン酸を使用することを開示する。あるフラボノイド及びカルコンは、抗腫瘍特性を有することが見出されてきた。Ｍiddleton et al，Ｂiochem.Ｐharmacol.43:67-1179(1992)は、フラボノイドの抗腫瘍効果に関し、Ｈarvey et al，Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.53:3936-3943(1988)及びＪ.ＯrgＣhem. 55:6161-6166(1990)とＮair et al.,Ｃarcinogenesis12(1):5-6 9(1991)は、発癌性クマリン及び発癌性のフラボン化合物に関する。Ｊing et al .，Ｃhinese Ｊ.Ｐharmacol．Ｔoxicol．6 (4):278-280(1992)は、イソフラボン、ジアドツェイン(diadzein)が黒色腫細胞の成長を抑制することを、開示する。Ｉshizukaらの米国特許第５０９６９２４号は、置換２−ベンゾピリノンの抗癌効果を開示する。Ｉtoらの米国特許第４９６０９０８号特許、Ｂrietらの米国特許第４６０２０３４号、同第４７８３５３３号及び同第５１１６９５４号並びにＫramerらの米国特許第４７１３４６５号は全て、抗癌剤としての４−ベンゾピリノン化合物を開示する。Ｐreuss-Ｕeberschar et al.,Ｄrug Ｒes．34:1305-1313(1984)は、クマリンを含むベンゾピロンは催奇性ではないことを、開示する。クマリンに関係した化合物の薬物学が、Ｅganらにより調査された。それによると、クマリンに関係した化合物は、発癌性物質の発癌性を抑制すること及びクマリンは黒色腫の治療のために治験されたことが、示された。Ｅdwards et al.,Ｊ.Ｍed.Ｃhem.33:1948-1954(1990)は、カルコンの抗有糸分裂作用に、関する。Ｃassady et al.and Ｉto et al.,Ａbstract Ｃollection o f Ｉnternational Ｓymposium on Ｒecent Ａdvance in Ｃhemistry and Ｍolec ular Ｂiology of Ｃancer Ｒesearch,Ｂeijing,Ｃhina,1991,pp.5-6and68-69にはそれぞれ、バイオカニンＡを含む種々のフラボノイドの抗有糸分裂効果(anti- mitogenic effects)に関する。Ｈan et al.,Ｃhinese Ｊ.Ｃancer Res.2(3):51-53(1990)は、イソフラボンであるＳ８６０１９の効果を報告し、それは中国で使用される薬草であるＰuerari a ｌobataの活性成分である。Ｓ８６０１９の構造は開示されていない。別の文献では、Ｈan et al.,in vivo 4.153-160(1990)においては、癌予防剤として及び癌化学療法剤としてレチンアミド化合物Ｒ_IIを評価し、Ｒ_IIとＳ８６０１９とを組み合わせた治療を採用してＨＬ６０細胞の細胞分化の誘発を論じている。Ｒ₁₁ とＳ８６０１９との組み合わせは、協力剤的に作用して細胞分化を誘発する。この組み合わせは患者に対する最小の毒性をもって臨床上の適用をすることができる。ここに引用されたいずれの文献も、そのような文献は本発明のいかなるクレームの特許性に対する関連した従来技術又は考慮された文献であることを自認するものとして、意図されない。いかなる文献の内容又は日付についてのいかなる陳述も、その陳述の正確さに関して、本願出願時までに本願出願人に入手された情報に基づいている。本発明の概要本発明の目的は、関連した技術の一又はそれ以上の欠点を解消すること、特にレチノイドに付随する催奇性を解決することにある。本発明の他の目的は、インビトロで抗腫瘍性活性を有するカルコンレチノイドのような新規なレチノイドを提供することにある。本発明のさらなる目的は、インビーボで抗腫瘍性活性を有するカルコンレチノイドのような新規なレチノイドを提供することにある。本発明のまださらなる他の目的は、本発明の方法を使用する新規なレチノイド化合物及びレチノイド組成物を提供することにあり、その化合物及び／又は組成物は研究上の及び／又は薬学上のほ乳動物特に人間への適用に有益である。本願でクレームされたレチノイド化合物と組成物とは、レチノイドの細胞分化活性とカルコンの有糸分裂抑制活性とを、協力剤的に結合する。本発明の一つの有用性は、抗腫瘍活性につき他の化合物をインビトロでテストするために比較化合物又は比較組成物としてレチノイドを使用することである。そのようなレチノイドは、また、インビトロ、インザイチュウ(in situ)及び／又はインビーボで化学療法剤として有益である。また本発明のまた他の目的は、ここに記述されるような式（Ｉ）によるレチノイド化合物及び／又はレチノイド組成物を得るための合成方法を提供することにある。更にまた、本発明は、カルコンレチノイドを含む、又はカルコンレチノイドを本質的に有する、さらには、少なくとも一つの抗癌剤及び／又は免疫調節剤を含む、又は少なくとも一つの抗癌剤及び／又は免疫調節剤を本質的に有する、少なくとも一つのレチノイド化合物及び／又はレチノイド組成物を投与することにより前癌又は病理学的癌を有する患者を治療するための方法に向けられる。本発明の他の特徴、効果、態様、様相及び目的は、ここに表現された記述、教示及びガイドラインを基礎にして、当業者に明らかになる。好適態様の詳細な記述本発明は、化学的抑制癌活性を示す、新規で生物学的活性のある一群のレチノイドを提供する。これら誘導体は、カルコンレチノイドとして以下の式（Ｉ）による化合物を含み、しかしこれに限定されるものではない。本発明におけるカルコンレチノイドは、以下の式（Ｉ）で示される。ここで、Ｒ¹はＯＨ基又はＣ₁−Ｃ₅のアルコキシ基；Ｒ²はＯＨ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆のアルキルエステル基又はＮＨＣＯＲ³基（ただし、Ｒ³はメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を示す。）；ＸはＮＨ基又はＣ₂−Ｃ₄のアルケニル基；ＺはＮＨ基又はＯを示す。Ｒ²は、ＯＨ基、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅基、ＣＯＯＣ₃Ｈ₇基、ＣＯＯＣＨ₃基、ＣＯＯＨ基、ＮＨＣＯＣＨ₃基、及びＮＨＣＯＣＨ₂ ＣＨ₃基からなる群から好適に選択される。アルケニル基としてのＸは好適にはＣＨ＝ＣＨである。表１に示される以下の化合物（Ｉ−Ａ）−（Ｉ−Ｓ）は式（Ｉ）に従う化合物の、限定されない例である。いかなる組み合わせのそのような化合物も、本発明による化合物又は組成物として提供される。いかなる組み合わせにおけるそのような化合物又はその異性体が、本発明による化合物又は組成物として提供される。そのような本発明のレチノイドは、抗癌活性を有すると予想外にも発見されるので、病理学上の癌治療のために、付随的には付加的な薬学上の活性な成分たとえば抗ウイルス性化学療法剤及び／又は免疫促進化合物又は抗ウイルス性抗体又はそのフラグメントと共に、インビトロで、インザイチュウで、及び／又はインビーボで、適切な化合物及び組成物が提供される。本発明の状況における病理学上の癌は、腫瘍と、病理学状の前癌状態、白血病、リンパ腫、黒色腫、肉腫、ウイルス性癌、及びその他の既知の癌とを含み、またこれに限定されるものではない。「抗癌活性」と言う術語は、(1)悪性転換した、突然変異した、新生細胞の前段階になった、あるいは新生細胞化した細胞の成長又は有糸分裂の抑制；(2)細胞消滅の増進；及び／又は(3)脈管形成の抑制のうちの少なくとも一つを誘発する能力を意味するものとして意図される。本発明の状況若しくは文脈において、術語である「抑制(inhivition)」あるいは「促進(stimulation)」というのは、定量的な値として、本発明の一又はそれ以上のレチノイドの存在又は投与を除いて同じ状態下での同じ細胞又は動物のような、しかしこれに限定されないが、適切な対照(control)に比して１０％と１００％との間の抑制及び１０％と１０００％との間の促進である。本発明は式（Ｉ）によるレチノイド化合物を得るための合成方法を提供する。それは、関連する技術分野における既知の事項とを組み合わせてここに示された教示又は指針を基にすると当業者において明らかになるであろう。一般的に、完全に合成されたカルコン化合物及び／又はレチノイル化合物の成分が出発物質として提供されることができ、式（Ｉ）によるレチノイド化合物を提供するために、適当なサイドグループが付加され、修飾され、あるいは適当な、既知の化学反応段階で使用される。式（Ｉ）によるレチノイド化合物を製造するための、限定されない一の方法において、特別なモル量（例えば２．５ミリモル）のカルコン誘導体の溶液が、適当量（例えば２０ミリリットル）の無水有機溶媒（例えば、無水テトラヒドラフラン(ＴＨＦ)）で調製され、わずかに過剰量（例えば２．７５ミリモル）の第二級又は第三級アルキル置換アミン(例えばトリエチルアミン)が添加される。この混合物に、攪拌しながら、過剰のモル量（例えば２．７５ミリモル）のアルキルハロホルメート（例えばエチルクロロホルメート）が滴滴に滴下され、その後室温で０．２〜３．０時間（例えば１時間）攪拌される。石油エーテルが添加され、分離した固体が濾過される。濾過物は真空下に濃縮され、乾燥される。適当量の無水有機溶媒（例えば２０ミリリットルの無水アセトニトリル）が濾過物に添加され、等量のアルキル置換フェノール（例えば２．５ミリモルのアセトアミノフェノール）が添加される。その混合物が加温されて透明な溶液にされ、次いで適当量（例えば０．２５ｇ）の第二級又は第三級アルキル置換アミン（例えばトリエチルアミン）及び他の適当量（例えば２０ｍｇ）の二置換アルキルアミノピリジン（例えば、４−ジメチルアミノピリヂン）が撹拌下に添加される。その混合物が４０〜６０℃（例えば５０℃）に、０．５〜３時間（例えば１時間）加熱され、溶媒を除去することにより元の体積の半分にまでその混合物を濃縮する。その混合物の濃縮に形成された結晶が集められ、洗浄され、９０〜９９％のアルコール（例えば９５％エタノール）で再結晶されて、本発明の精製されたレチノイド化合物を６０〜９９％得た。抗癌活性のテスト所与の化合物及び／又は組成物が抗新生細胞活性を有するかどうかを決定するための、多くの知られたインビトロの分析法がある。そのような方法は当業界に良く知られていて、本発明の所与のレチノイドが所与の病理学上の癌に対する抗癌活性を有するか否かを、通常の実験を採用しつつ、決定する手段を、当業者のために、提供する。以下は、ここに表示される教示及び指針に基づいて、過度の実験を採用することなく、少なくとも一つの薬学上の有用性を決定するための、式（Ｉ）によるカルコンレチノイドをスクリーンするために使用されることのできる方法の例である。インビトロでの抗腫瘍活性の、限定されない例は、 (1) 抗腫瘍増進効果に対するスクリーニングテストとして、ヒーラー細胞中テトラデカノイルフォルボル−１３−アセテートにより促進されたリン脂質のリン酸化反応に対する活性（例えばＳhibata，Ｓtem Ｃells 1244-52(1994)参照） (2) 軟寒天クローン原性分析法（例えばＲangel et al.，Ｃancer Ｃhemother. Ｐharmacol.33460-64(1994)参照） (3) 癌細胞中の細胞増殖抑制活性(例えばＲaiala et al.,Ａnn.Ｃhir.Ｇynacol .Ｓuppl.206:50-53(1993)参照)；ヒトの胃ガン派生細胞の増殖の抑制(Ｓhibata 同上参照)； (3) 癌細胞系に対する細胞毒活性(例えばＮgassapa et al.，Ｊ．Ｎat．Ｐro d.56:1676-81(1993); Ｓanyal et al.,Ｎeoplasma 40:219-22(1993); Ｐerez et al.,ＣancerＣhemother.Ｐharmacol,33245-250(1993); Ｈahnetal,,Ｃancer 72 :2705-11(1993)参照)； (4) 単位体(units)を形成する腫瘍コロニーの抑制(例えばＥckardt et al.,Ｊ. Ｎat'lＣancer Ｉnst.86:30-33(1994);Ｃhen et al.，Ａnticancer Ｄrugs 5:44 7-57(1993)参照)； (5) ヒト前骨髄細胞白血病の細胞分化、及び (6) 癌細胞の抑制のためのＭＴＴ分析を含むが、これらに限定されるものではない。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。インビーボでの抗腫瘍活性の、限定されない例は、 (1) マウスの皮膚癌における腫瘍発生の抑制（例えば、Ｓhibata，Ｓtem Ｃell s12:44-52(1994)参照）； (2) ヌードマウス又はキメラヌードマウス（例えば、Ｔopp et al,Ｂlood 82.2 837-44(1993);Ｓailkawa et al,Ｊpn Ｊ.Ｃancer Ｒes 84787-93(1993)参照）のような動物の発癌モデル系の抑制（例えば、Ｋennedy,Ｐrev.Ｍed.22:796-811(1 993);Ｊohnson et al.,Ｃancer Ｃhemother.Ｐharmacol.32:339-46(1993)参照） (3) 単球活性分析（Ｓhi et al,Ｃancer Ｒes 53:3986-91(1993)参照）； (4) 血清腫瘍壊死活性分析（Ｓhi et al.,Ｃancer Ｒes 533986-91(1993)参照）； (5) ハズ油が誘発したマウスにおける耳水腫、及び (6) マウス表皮におけるハズ油で誘発したＯＤＣ活性を含む。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。更に、予想統計値及び人工知能が、スクリーニングする分析データと薬物設計及びテストを基礎にした構造とを結合して所与の化合物の作用メカニズムを予測するためのマトリックスデータを積算して活性パターン、構造主題、及び分子ターゲットの細胞表徴を計算するコンビュータプログラムを提供するために使用されることができる(Ｗeinstein et al.,Ｓtem Ｃells 12:12-22(1994)参照)。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。薬学上の組成物本発明のカルコンレチノイドを含む薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学上の化合物又は組成物がその意図された目的を達成するために効果的な量で含有される全ての組成物を含む。更に、少なくとも一つの薬学上の化合物又は組成物を含有する薬学上の組成物は、賦形剤と薬学上採用される合成において活性な化合物の化学的処理を促進する補助剤とを含む適当な薬学上の受け入れ可能な担体を含んでも良い。本発明における薬学上の組成物は、抗腫瘍剤及び／又は免疫調節剤を含むことができる。本発明の薬学上の化合物又は組成物は、更に、単鎖リボソーム抑制蛋白（これは、癌関連細胞又は組織中の癌関連蛋白の発現をブロックする作用を有する。）；サイトカイン；又は成長因子から選択される少なくとも一種を含み、又は本質的に少なくともその一種からなる。リンパ球により産生されるサイトカインは、リンホカインと称される。一方、モノサイト（単球）又はマクロファージにより産生されるペプチドは、モノカインと称される。このように、サイトカイン、リンホカイン、及びインターロイキンは、外部抗原に対するホスト応答、又は白血球及び他の細胞の成長、運動性及び分化を調節することによるホスト外傷に対する応答を調整するこれらのペプチド分子を指定するために、相互交換的に使用される。本発明に従って使用されるサイトカインは、本発明の組成物の付加的な追加活性成分として使用するのに好適である。本発明の他の様相によると、細胞毒性剤又は化学療法剤は、本発明の薬学上の組成物中に含まれていても良く、更に任意には、薬学上の／診断上の化合物又は組成物と癌に含まれる標的細胞としての病理学上の細胞との会合を優先的に結合し、又は促進する搬送ベクターを有する薬学上の組成物中に含まれていても良い。この種の療法のための標的は、成長因子レセプター、分化抗原、又は他のあまり特徴がなくて癌細胞又は前癌細胞と特に関連した細胞表面の抗原である。薬学上の組成物はまた、注射又は経口による投与のための適当な溶液を含み、０．００１〜９９％、好ましくは２０〜７５％の活性成分を含む。経口投与のための薬学上の組成は、タブレット及びカプセルを含む。直腸投与されることのできる組成物は座剤を含む。活性成分のための薬学上の担体は、噴射可能な態様及び非噴射の態様のいずれであっても良い。非噴射の態様は、局部に適用することができるようにされた担体からなり、好ましくは水の動的粘度よりも大きな動的粘度を有する半固体形又は固体形であり得る。また、活性成分が好適には固体又は液体の内部担体物質と結合されているところの、スプレイ可能なエアロゾルの調製は、全身への適用あるいは局部での適用、特に粘膜及び肺への適用に好適である。エアロゾルの調製は、溶媒、緩衝剤、界面活性剤、香料及び／又は抗酸化剤を、本発明のレチノイド化合物又は組成物に加えて、含む。薬学上の投与本発明の薬学上の化合物又は組成物の薬学的な投与は、その意図された目的、例えば癌又は前癌状態を処理し又は阻止すると言う目的を達成するいかなる手段によっても行われても良い。ここで使用されるように、「癌性の、又は前癌性の状態からの防護」と言うときの「防護」と言う術語は、「予防」、「抑制」あるいは「治療」を含む。「予防」は、病気が誘発される前に薬学上の成分を投与することを含む。「抑制」は、病気が臨床上の有様となった後に成分を投与することを含む。「治療」は、病気が発現した後に保護成分を投与することを含む。一又は二以上の因子の発現の後に良好になるまでの患者における最後の一又は二以上の誘発因子が未知で、潜伏性で、あるいは確定的ではないから、医学及び獣医学において「予防すること」と「抑制すること」とを区別することは必ずしも可能ではない、と言うことが理解されるであろう。それ故に、ここで定義された陽に「予防(preventing)」及び「抑制」の両方を含むべき「治療」と言う用語と区別するために「予防(プロフィラクシス)」(prophylaxis)と言う用語を使用するのが普通である。ここで使用されたように、術語「防護」は「予防(プロフィラクシス)」(prophylaxis)を含んで意味される(例えば、Ｂerkow et al.，eds.,Ｔhe Ｍerck Ｍanual,16th editi on,Ｍerck and Ｃo，Ｒahway，Ｎ.Ｊ,，1992，Ｇoodman et al.，eds，Ｇoodman and Ｇilman's Ｔhe Ｐharmacological Ｂasis of Ｔherapeutics,8th edition ,Ｐergamon Ｐress,Ｉnc.,Ｅlmsford,Ｎ.Ｙ.,(1990); Ｋatzung,Ｂasic and Ｃl inical Ｐharmacology，Ａppleton and Ｌange,Ｎorwalk,Ｃonn.，(1992)参照) 。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。提供された「防護」は完全である必要はない。換言すると、対照個体群に比して臨床上の大きな改善(ｐ＝０．０５)が見られる限り、病気は全体的に予防的あるいは根絶的である必要はない。「保護」は、病気症候の発病度又は病気症候の開始の迅速性を和らげることに限定されても良い。本発明の少なくとも一つのレチノイド化合物又は組成物は、既に記述したような薬学上の成分を使用して、意図された目的を達成する如何なる手段によって投与されても良い。例えば、投与は、皮下投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻孔内投与、頭蓋内投与、経皮投与、又は口腔投与のような腸管外投与であっても良い。腸管外投与は巨丸注入(bolus injection)であっても、あるいは緩慢な時間をかけた環流によることもできる。また、経口によって投与が選択的に、あるいは同時に行われても良い。本発明の薬学上の化合物又は組成物の使用の別の態様は、局所適用である。本発明の薬学上の化合物又は組成物は、軟膏のような局所的に適用された賦形剤に組み込まれても良い。療法又は予防のための典型的な摂生(regimen)は、一日又は数日の期間以上、あるいは一週間から約六ヶ月の間を含む期間にわたって、効果的量の投与を含む。インビーボに投与された本発明の薬学上の化合物又は組成物の投与量は、処方される人(recipient)の年齢、性、健康及び体重、同時に行われる治療の種類、もしあるならば治療の回数、及び所望された薬学上の効果の性質に依存する。ここに提供された効果的投与量の範囲は、制限的なものとして意図されず、好ましい投与量範囲を示す。しかしながら、もっとも好ましい投与量は、関連する技術分野における当業者に理解されることができ、かつ決定することができるように、個々の患者に対して設計される。例えば、Ｂerkow et al,同上書、Ｇoodman e t al,同上書、Ｋatzung et al,同上書、Ａvery's Ｄrug Ｔreatment:Ｐrinciple s and Ｐractice of Ｃlinical Ｐhamacology and Ｔherapeutics,3d edition, ＡＩＤＳＰress,ＬＴＤ.，Ｗilliams and Ｗilkins,Ｂaltimore,ＭＤ.(1987), Ｅbadi,Ｐharmacology,Ｌittle,Ｂrown and Ｃo.,Ｂoston,(1985)参照。なお、上記引用文献の内容は、それを参照することによって、完全にここに組み込まれる。各治療のために要求される全投与量が、複数回の投与又は一回の投与により投与されても良い。薬学上の化合物又は組成物が、単独で投与されても良く、あるいは病理学に向けられ、又は病理学の他の症候に向けられた他の薬物と共に投与されても良い。本発明の薬学上の化合物又は組成物の効果的量は、二日から５年の期間中に４〜７２時間の間隔で投与された約０．００１μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、もっとも好ましくは約２０μｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物及び／又は組成物は好適にはほ乳レシピエント、もっとも好適にはヒトに投与されるべきである。今や本発明を一般的に記述したので、例証によって提供される以下の例を参照することにより同じことがより迅速に理解されるであろうが、本発明を限定することを意図するものではない。例１：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｎ）式Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₅、ＦＷ＝５２７．６７を有する１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−［４−（４−アセトアミノフェノキシカルボニル）−フェニル］−２−プロペン−１−オンの合成無水ＴＨＦ２０ｍｌ中に１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを０．９８７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）溶解したの溶液に、０．２５１ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンが添加された。この混合物に、撹拌下に、０．３００ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートが滴下され、室温で１時間攪拌された。石油エーテルが添加され、分離した個体が濾過された。濾過物はインビーボで濃縮され、乾燥された。残さが２０ｍｌの無水アセトニトリルで取り出され、次いで０．３７８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトアミノフェノールが添加された。混合物が加温され、この清澄な溶液に撹拌下に０．２５ｇのトリエチルアミン及び２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンが添加された。混合物が５０℃に１時間加熱された。溶媒を除去して半分の容積に下後に、分離した結晶が捕集され、」線上され、９５％エタノールで再結晶され、精製された化合物を０．９９５ｇ（７５．４％）を得た。この精製化合物は、融点：２１０−２１２℃、ＭＳ（ｍ／ｚ）５２７(Ｍ⁺)、３７７(１００％)、３４９；Ｃ₃₃Ｈ₃₇ＮＯ₅、ＦＷ＝５２７．６７の分析は、計算値（％）としてＣ：７５．１２、Ｈ：７．０７、Ｎ：２．５６であり、実測値（％）としてＣ：７５．４６、Ｈ：７．０５、Ｎ：２．７５であった。例２：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｂ）式Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅、ＦＷ＝５０２．６１を有するＮ−４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル-４−ヒドロキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．８０ｇ（３２％）の精製化合物が、出発物質である１．８５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドから、得られた。精製化合物の特性は、融点３３２−３３４℃（エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５０２(Ｍ⁺)、３６９(１００％)、３５２、２３３であった。例３：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｊ）式Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₅、ＦＷ＝５１６．６４を有するＮ−４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．３５ｇ（２７．１％）の精製化合物が、出発物質である０．９６０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミドから、得られた。精製化合物の特性は、融点２４８−２５２℃（８５％エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５１６(Ｍ⁺)、５０１、４１１、３６６(１００％)、２４７であった。例４：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｑ）式Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₆、ＦＷ＝５０３．６０を有する４−［４−（アセトアミノフェノキシカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ− ベンゾエートの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．２５ｇ（２０％）の表題化合物が、出発物質である０．９２６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾエートから、得られた。表題化合物の特性は、融点１７８−１９０℃（エタノール）及びＭＳ（ｍ／ｚ）５０３(Ｍ⁺)、３５３(１００％)、２３３、２７１であった。例５：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｐ）式Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＮＯ₅、ＦＷ＝５１３．６４を有する１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）フェニル］−２−プロペン−１−オンの合成０．５０ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−オンと３ｍｌのチオニルクロリドとを１５ｍｌのベンゼン中に混合した混合物が１５分間環流下に加熱された。溶媒を蒸発した後に、残さが乾燥エーテルに溶解された。その溶液が、室温で攪拌下に、無水エーテル中に０．１７４ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の４−アミノ安息香酸と２ｍｌの乾燥ピリジンとを混合した混合物に、添加された。得られた混合物が室温で４時間攪拌され、一昼夜静置された。溶媒を除去した後に、残さが水で処理され、希ＨＣｌでｐＨ３〜４の酸性にされた。固体が捕集され、水で洗浄された。精製されたレチノイル化合物カルコン誘導体が希釈アルコールから結晶化された。収量は０．４ｇ（５１．３％）で以下の特性を有する。融点３０６−３０８℃及びＭＳ（ｍ／ｚ）５１３(Ｍ⁺)、４９８，３７７(１００％)、３４９、３１９例６：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ａ）式Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄、ＦＷ＝４６０．５８を有するＮ−４−［４−（ヒドロキシフェニルアミノカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、０．７８０ｇ（４６．５％）の精製化合物（ｍｐ：１６０〜１６２℃）が、出発物質である１．３４７ｇのＮ−４−（カルボキシフェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアミドから、得られた。この精製化合物の分析結果として、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄ ・Ｈ₂Ｏ＝４６９．５９の分子量、計算値（％）としてＣ：７１．７３、Ｈ：６．９９、Ｎ：５．５６であり、実測値（％）としてＣ：７１．９５、Ｈ：７．１０、Ｎ：５．８４、ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１(Ｍ⁺＋１)、３９７(１００％)、２３３であった。例７：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｒ）式Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₆、ＦＷ＝５１７．６３を有する４−（４−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）フェニル］−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの合成前記例１において記述されたのと同じ条件の下に、１．８３ｇ（７０．６％）の精製化合物が、出発物質である１．８５ｇの４−カルボキシフェニル−３，５ −ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートと０．８５ｇのエチル−４−アミノベンゾエートとから、得られた。この精製化合物の特性は、ｍｐ：１６２〜１６４℃（エタノール）、ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７(Ｍ⁺)、５０２、４７２、２８４、２３３(１００％)、２１７、１６４であった。例８：式（Ｉ）によるカルコンレチノイド化合物（Ｉ−Ｓ）式Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＮＯ₆、ＦＷ＝４８９．５７を有する４−（４−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル）フェニル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエートの合成過剰量の水性１０％ＮａＯＨが例７で合成された化合物のアルコール溶液に添加された。懸濁液が室温で４時間撹拌され、次いで一昼夜静置された。結果として得られた清澄な溶液が、希ＨＣｌでｐＨ６の中性にされ、蒸発されたた。残さが水で処理され、ｐＨ２〜３の酸性にされ、０．６５ｇ（４６％）の精製固体が希釈アルコールで再結晶された。その精製固体は以下の特性を有する。融点２８０℃以上及びＭＳ（ｍ／ｚ）４８９(Ｍ⁺)、４７４、３５５、２５７、２３３(１００％)、２１７、１２１例９：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−アセトアミノ)フェノキシカルボニルフェニル］４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｑ）２０ｍｌの無水ＴＨＦに２．５ｍｍｏｌのｐ−カルボキシフェニル４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートを溶解した溶液に、２．７５ｍｍｏｌのトリエチルアミンが、室温で添加され、得られた混合物が５分間攪拌された。５ｍｌのＴＨＦに２．７５ｍｍｏｌのエチルクロロホルメートを溶解した溶液を、前記混合物に室温で添加され、２時間攪拌された。２０ｍｌの石油エーテルが添加され、得られた混合物が濾過され、濾過物が真空下に蒸発されて黄色油状物を得た。その油状物は２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解され、２．５ｍｍｏｌのアセトアミノフェンが穏やかに加熱されながら添加されて、清澄な溶液が得られた。２．７５ｍｍｏｌのトリエチルアミン及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ− ジ−メチル−ピリジンが添加され、５０℃で約７時間攪拌された。得られた混合物が減圧下に濃縮され、１０％ＨＣｌで中性にされた。得られた固体が希釈エタノールで結晶化された。収率：２０％；ｍｐ．１７８−９℃；ＭＳｍ／ｚ：５０３(Ｍ⁺、３)、３５３(３)、２３３(１００)、１２１（５０）Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＮＯ₆＝５０３．６７の微量分析結果計算値％：Ｃ７１．８４、Ｈ６．６３、Ｎ２．７９測定値％：Ｃ７１．９４、Ｈ６．５０、Ｎ２．９３例１０：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−エトキシカルボニル)フェニルアミノカルボニルフェニル）４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｒ）アセトアミノフェンの代わりにエチルｐ−アミノ−ベンゾエートを用いる外は前記例９に記述されたのと同様にしてカルコンレチノイド化合物Ｉ−Ｒが合成された。表題化合物は、その融点が１６２−４℃であり、収率は７０．６％であり、ＭＳｍ／ｚ：５１８(Ｍ＋１、４)、４７２(３)、２３３（１００）であった。Ｃ₃₁Ｈ₃₅ＮＯ₆＝５１７．６３の微量分析結果計算値％：Ｃ７１．９３、Ｈ６．８２、Ｎ２．７０測定値％：Ｃ７１．８０、Ｈ６．８０、Ｎ２．６７例１１：カルコンレチノイド化合物４’−［(４−カルボキシ)フェニルアミノカルボニルフェニル）４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾエートの合成（Ｉ−Ｓ）９５％エタノール中の１．５０ｇのカルコンレチノイド化合物Ｉ−Ｒと５ｍｌの１０％ＮａＯＨとの混合物が室温で一日間攪拌され、ｐＨ６に中和され、減圧下で殆どのエタノールを除去し、１０ｍｌの水を添加し、ｐＨ１の酸性にされた。結果として得られる白色固体が希釈エタノールで結晶化された。収率：４６．０％；ｍｐ＞３６０℃；ＭＳｍ／ｚ：４９０(Ｍ＋１、５５)、４７２(１５)、２５８(６０)、２３３（１００）例１２：カルコンレチノイドの細胞分化活性及びそれらの癌細胞に対する抑制効果ヒト前骨髄細胞白血病のＨＬ−６０細胞が、１０％不活性化子牛血清と１００ μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加えた１００Ｕ／ｍｌのペニシリンとで補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、培養された。フラスコ中の細胞と培地とが３７℃で５％ＣＯ₂を有する培養器中で培養された。ログフェース細胞(log phasec ells)が１．２×１０⁵〜１．４×１０⁵細胞／ｍｌの濃度で培地に植え付けられ、５ｍｌの培地を有するフラスコ中で培養された。各グループは三本のフラスコからなる。異なる濃度のカルコンレチノイドが添加された。カルコンレチノイドが培地に添加した後に、時々細胞の一部が除去され、生細胞がトリパンブルーを用いた色素排除試験により光学顕微鏡下でカウントされた。細胞分化が、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）還元を用いて形態学的に判定された。ＮＢＴ還元活性の決定のために、カルコンレチノイドで処理された細胞群の一部がその処理の後に時々除去され、次いで遠心分離された。円心分離後に、０．５ｍｌの０．１％ＮＢＴ（１００ｎｇのＴＰＡを含有）が各試験管に添加された。試験管の内容物は３７℃で１時間培養された。細胞塗抹標本が細胞沈渣から調製され、ライトギムザ染色により染色された。調製された各塗抹標本のために、２００細胞群が、液浸油を有する光学顕微鏡の下での試験のために単離された。ブルーブラック顆粒により染色された細胞群は、ＮＢＴ陽性細胞であると判定された。５０％分化（ＥＤ₅₀）又は５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）は、試験されたクマリンレチノイドのモル濃度で示される。細胞の形態を決定するにあたり、細胞塗抹標本が、ライトギムザ染色法を使用する各カルコンレチノイド濃縮グループのために細胞群を処理した後に、時々調製された。染色された細胞群がカウントされ、液浸油付きの光学顕微鏡の下で分類された。クマリンレチノイドで処理した後に、ＨＬ−６０細胞群の形態的発達が、成熟した顆粒細胞に向けて進行した。この発達は、細胞体積の減少；細胞質に対する核の低い比率；核の矮小化ないし消滅；クロマチン濃度；ある割合で出現する中間体と末期顆粒芽細胞(前顆粒球)、伸張した棒状の顆粒球、及び分岐した核を有する顆粒球により、判然とされた。癌細胞についてのカルコンレチノイドの抑制効果をテストする単層培地のために、０．５ｍｌのトリプシン溶液（０．３ｇｍ／ｍｌが、消化のためにフラスコに添加された。マイクロタイタプレート（９６穴(well)）が細胞培地のために使用され、２００μｌの細胞サスペンション（１２００腫瘍細胞）が各穴に入れられ３７℃２４時間インキュベートされた。試験化合物を添加した後に、対照フラスコと試験フラスコとがＣＯ₂雰囲気の培養器に５日間置かれた。ＭＴＴ分析のために、培地に加えて３００μｌのＭＴＴ溶液（１０ｍｌのホスフェートバッファー中に５ｍｇ）が添加され、更に４時間培養された。培養に引き続き、上澄みが捨てられ、２００μｌのＤＭＳＯが各穴に添加された。穏やかな撹拌後、ＯＤ値が、５７０ｎｍ（参照波長は４５０ｎｍ）でＭＲ７００ＥＲＩＳＡにより、決定された。ＥＤ₅₀及び腫瘍細胞の生存率（％抑制率）が計算された。腫瘍細胞生存率＝検査群のＯＤ／対照群のＯＤここまでで本発明を完全に記載してきたが、同等のパラメータ、濃度および本発明の範囲および精神から離れない条件の範囲内で、また、過度の実験をすることなく、同じことを行うことが出来ることが当業者には理解されるであろう。具体的な例と結びつけてこの発明を記載してきたが、さらに修正を加えることが可能であることが理解されるであろう。本願はあらゆる変更、使用、または一般的に本発明の原理に従い、この発明が属する分野で公知である、もしくは習慣的に行われており、かつ、付属のクレームの範囲内に記載されている本質的な特徴に適用される本発明からの逸脱を含む応用をカバーすることを意図している。機関誌の論文もしくは要約、公開された、乃至は対応する米国もしくは外国特許出願、発光された米国もしくは外国の特許、または他の文献は、ここに参照することによって、文献中のデータ、表、図および本文の全てを完全に組み入れる。さらに、ここで引用した文献中で引用されている参照文献の全ての内容も完全にここに組み入れる。公知の方法の各手続、従来の方法の各手続、公知の方法または従来の方法への参照は、本発明の様相、記載または具体例が関連する技術において、開示され、教示されまたは示唆されていることを認めるものでは決してない。具体的な態様の先の記載は本発明の一般的な性質を非常に完全に明らかにしているので、当業者の知識（ここで引用した文献の内容を含む）を以て、過度の実験をすることなく、また、本発明の一般的なコンセプトから離れることなく、前記具体例を他人が容易に修正および／または様々に応用することが出来る。したがって、そのような応用および修正も、ここに示されている教示および手引きに基づいて、開示されている態様の同等物の範囲および意味の中に入るものとする。ここで使用されている述語または専門用語は記載のためのものであって、限定のためのものではない。本願明細書の専門用語または述語は、当業者の知識と結びつけて、ここに示されている教示と手引きに照らして解釈されるべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Chalcone retinoid and method of using the same Background of the InventionField of the invention The present invention relates to therapeutic and / or biological activities for cancer cells and precancerous cells. Novel retinoids such as chalcone retinoids and their compositions Of course how to use it.Description of related background art Retinoids are responsible for epithelial cell differentiation and Plays an important role in development. Clinical trials are precancerous symptoms, oral vitiligo For the treatment of vulvar leukoplakia, dysplasia of the neck and gastric mucosa, etc. Carboxyphenyl) retinamide (Han et al., In viv oFour: 153-160 (1990)). Other retinoids, such as isoretinoin and And etretinate have become prescription drugs for the treatment of acne and psoriasis (Gander et al., U.S. Pat. No. 4,126,693). However, retinoids have significant levels of toxicity. Known records Treatment with tinoids has side effects associated with the administration of known retinoid compounds. Suffer from problems due to use and toxicity. Therefore, having retinoid activity, but more The need to provide new compounds with reduced toxicity and / or fewer side effects There is. Smith et al. J. Clin. Oncol.Ten(5): 839-864 (1992) is a retino in cancer treatment. About the use of id, acute promyeloytic leukemia (AP) L) emphasizes the anticancer effect in patients. Smith et al. Are natural retinoids All-trans retinoic acid (RA) Certain types of human acute myeloid leukemia (AML) Ncuroblastoma, teratocarsinoma, melanoma, Induced cell differentiation in rat rhabdomyosarcoma cells Report that it appears to play an essential role in the normal differentiation of epithelial cells Tells. The clinical toxicity associated with the use of RA in dermatological studies has been With the disclosure in the text that tinoids are recognized as potent teratogens, Listed in Table 6 of the Sul et al. Kizaki et al, Seminars in Oncology19(1): 95-105 (1992) is a retinoid Are potent anti-carcinogens in many experimental models and their retinoids Inhibits the growth of transformed neoplastic cells and Inducing differentiation is reported. Numerous documents, especially reticles as anticancer drugs It relates to a noic acid derivative. US Patent No. 4,385,175 to Just et al. Azetidinone and retinoic acid (also called retinoic acid) . ) Are disclosed. US Pat. No. 5,096,713 to Philippe et al. Discloses retinoic acid esters with L-clazinose which exhibit antitumor activity. P aust in Canadian Patent No. 1127170 discloses N- (carboxy) -fe retinoic acid. Nylamide and N- (carboxy) -phenyla 7,8-dehydro-retinoic acid Specifically directed to mid, retinin compounds are preferentially directed to inhibiting cancer For bladder, breast, skin and mucosal tumors Reports that it may be used. Numerous documents describe retinoids used for cancer prevention and agents that induce cell differentiation. Retinoids are disclosed. For example, Newton et al., Cancer Res. .40: 3413-3425 (1980) is an ester, amine and amide of retinoic acid and cancer prevention Disclose a long list of their activities. Is listed None of the compounds are related to flavonoids or chalcone retinoids. Duet al., Inst. Mater. Med. Chinese Acad. Med. Sci. Beijing.17: 331-33 7 (1982): Retinamide R_II(N-4 (hydroxycarbophenyl) retinia Mido) and Retinamide R_I(4- (ethoxycarbylphenyl) retinamide ) And their usefulness as cancer prevention agents. Song et al, Inst .Mater.Med.Chinese. Acad.Med.Sci Beijing19: 576-581 (1984) is also described as a cell differentiation inducer Retinamide R_IIAnd retinamide R_IAbout the characteristics of. Shealy US Patent No. No. 51224083 discloses retinoin as a cell differentiating agent for cancer prevention and treatment Disclosed are acid derivatives. Shealy et al, J. Med Chem.31: 1124-1130 (1988) , Chemopreventive activate of bifunctional retinoic acid esters ity). Dawson et al., J. Med. Chem.27: 1516-1531 (1984), Dawso n et al., J. Med. Chem.twenty four: 583-592 (1981), Kagechika et al, J. Med. Chem. .321098-1108 (1989), Skrede et al. Eur. J. Clin. Investig.twenty one: 574-579 (1991 U.S. Pat. No. 4,523,042 to Loev et al. All describe various cell differentiation agents. A retinoid compound is disclosed. U.S. Pat. No. 4,323,581 to Gander discloses a N- (4-hydroxyphenyl) -all-trans-retinamide for cancer therapeutics US Pat. No. 4,310,546 discloses Gander as an epithelium N- (4-acyloxycyphenyl) -all-trans-retinamide in the prevention of cancer Disclose the code. U.S. Pat. Nos. 4,126,693 and 419 to Gander et al. No. 0594 describes esters of retinoic acid and other properties of amides of retinoic acid. Related. Further, Blazsek et al., Biomed. Pharmacother.45: 169-177 (1991), Degos, Biomed.Pharmacother.46: 201-209 (1992), Castaigneetal., Blood76(9): 17 04-1709 (1990), Chomienne et al, Blood76(9) 1710-1717 (1990) and Lo C oco et al., Blood71. (8): 1657-1659 (1991) all treat acute promyelocytic leukemia (A The use of retinoic acid in the differentiation therapy for patients with PL) is disclosed. Certain flavonoids and chalcones have been found to have antitumor properties . Middleton et al, Biochem. Pharmacol.43: 67-1179 (1992) is a flavonoid On the antitumor effect of Harvey et al, J. Org. Chem.53: 3936-3943 (1988) and J. Org Chem.55: 6161-6166 (1990) and Nair et al., Carcinogenesis12(1): 5-6 9 (1991) relates to carcinogenic coumarins and carcinogenic flavone compounds. Jing et al ., Chinese J. Pharmacol. Toxicol.6 (4): 278-280 (1992) isoflavo Discloses that diadzein suppresses melanoma cell growth . U.S. Pat. No. 5,096,924 to Ishizuka et al. Disclose cancer effects. U.S. Pat. No. 4,960,908 to Ito et al .; U.S. Pat. Patent No. 4602034, Nos. 4,783,533 and 5,116,954 and Kramer et al., U.S. Pat. No. 4,713,465 all disclose 4-benzopyridone compounds as anticancer agents . Preuss-Ueberschar et al., Drug Res.34: 1305-1313 (1984) is coumarin Discloses that benzopyrones containing are not teratogenic. Coumarin-related changes The pharmacology of the compound was investigated by Egan et al. According to it, related to coumarin Compounds inhibit the carcinogenicity of carcinogens and coumarins are It was shown that Edwards et al., J. Med. Chem.331948-1954 (1990) Regarding the tearing action. Cassady et al. And Ito et al., Abstract Collection o f International Symposium on Recent Advance in Chemistry and Molec ular Biology of Cancer Research, Beijing, China, 1991, pp.5-6and68-69 Are anti-mitotic effects of various flavonoids, including biocanin A, respectively. mitogenic effects). Han et al., Chinese J. Cancer Res.Two(3): 51-53 (1990) is an isoflavone One S86019 reported the effect of Puerari, a medicinal herb used in China. It is the active ingredient of a lobata. The structure of S86019 is not disclosed. Another sentence Contributed by Han et al., In vivoFour.153-160 (1990) Compound R as a cancer chemotherapeutic agent_IIAnd R_IIAnd S86019 and The induction of cell differentiation of HL60 cells using a combination of therapies is discussed. R₁₁ And S86019 act synergistically to induce cell differentiation. This combination has clinical application with minimal toxicity to the patient. Wear. Any reference cited herein is not intended to be such a reference to any claim of the present invention. Admit that it is a relevant prior art or considered literature on the patentability of the system As intended, not intended. Any indication of the content or date of any document The statement also contains information obtained by the applicant before the filing of this application regarding the accuracy of the statement. Information. Overview of the present invention It is an object of the present invention to obviate one or more disadvantages of the related art, in particular It is to solve the teratogenicity associated with retinoids. Another object of the invention is to provide chalcone retinoids having antitumor activity in vitro Another object of the present invention is to provide a novel retinoid. A further object of the present invention is to provide chalcone retino having antitumor activity in vivo. An object of the present invention is to provide a novel retinoid such as an id. Yet another object of the present invention is a novel retinoid using the method of the present invention. A compound and / or retinoid composition is provided. The articles are useful for research and / or pharmaceutical applications in mammals, especially humans. The retinoid compound and composition claimed in the present application may be used for retinoid cell differentiation. It synergistically combines the activity with the mitotic inhibitory activity of chalcone. One utility of the present invention is to test other compounds in vitro for antitumor activity. Using a retinoid as a comparison compound or composition in order to achieve this. Such retinoids may also be used in vitro, in situ and / or Or in vivo as a chemotherapeutic agent. Yet another object of the present invention is to provide a retino according to formula (I) as described herein. To provide a synthetic method for obtaining an id compound and / or a retinoid composition is there. Furthermore, the present invention comprises or comprises chalcone retinoids. Essentially has, and further comprises at least one anticancer and / or immunomodulatory agent. Or having essentially at least one anticancer and / or immunomodulatory agent. By administering at least one retinoid compound and / or retinoid composition. The present invention is directed to a method for treating a patient having precancerous or pathological cancer. Other features, advantages, aspects, aspects and objects of the present invention are described in the written description, teaching It will be clear to the skilled person on the basis of the specifications and guidelines. Detailed description of preferred embodiments The present invention provides a new class of biologically active retinos that exhibit chemosuppressive cancer activity. Provide the id. These derivatives are represented by the following formula (I) as chalcone retinoids: But not limited to such compounds. The chalcone retinoid in the present invention is represented by the following formula (I). Where R¹Is an OH group or C₁-C_FiveAn alkoxy group of R^TwoIs an OH group, carboxy Group, C₁-C₆Alkyl ester group or NHCOR^ThreeGroup (however, R^ThreeIs a methyl group , An ethyl group, a propyl group or a butyl group. X is an NH group or C_Two-C_FourNo A alkenyl group; Z represents an NH group or O. R^TwoIs an OH group, COOC_TwoH_FiveGroup, CO OC_ThreeH₇Group, COOCH_ThreeGroup, COOH group, NHCOCH_ThreeGroup, and NHCOCH_Two CH_ThreeIt is suitably selected from the group consisting of groups. X as an alkenyl group is preferably CH = CH. The following compounds (IA)-(IS) shown in Table 1 are compounds according to formula (I) Is a non-limiting example. Any combination of such compounds may be used according to the invention. As a compound or composition. Such compounds or isomers thereof in any combination are Provided as a compound or composition. Such retinoids of the invention are unexpectedly found to have anticancer activity So, for the treatment of pathological cancer, additional pharmaceutically active ingredients For example, antiviral chemotherapeutic agents and / or immunostimulating compounds or antiviral antibodies or Together with its fragments in vitro, in situ, and / or In vivo, suitable compounds and compositions are provided. Pathological cancers in the context of the present invention include tumors, precancerous pathological conditions, leukemias. And lymphoma, melanoma, sarcoma, viral cancer, and other known cancers. However, the present invention is not limited to this. The term “anti-cancer activity” refers to (1) in front of transformed, mutated, neoplastic cells Inhibition of growth or mitosis of staged or neoplastic cells; (2) Induces at least one of increased vesicle extinction; and / or (3) suppression of angiogenesis Intended to mean the ability to In the context or context of the present invention, the term "inhivition" or Refers to “stimulation” as a quantitative value of one or more of the present invention. The same cells or animals under the same conditions except for the presence or administration of the above retinoids Yes, but not limited to, 10% and 1% relative to the appropriate control. Suppression between 00% and promotion between 10% and 1000%. The present invention provides a synthetic method for obtaining a retinoid compound according to formula (I). It has been shown here in combination with what is known in the relevant technical field It will become apparent to those skilled in the art based on teachings or guidelines. Generally, complete The components of the fully synthesized chalcone compound and / or retinoyl compound are the starting materials To provide a retinoid compound according to formula (I) With appropriate side groups added, modified, or Used at the first stage. One non-limiting method for producing retinoid compounds according to formula (I) In this case, a solution of chalcone derivative in a specific molar amount (for example, 2.5 mmol) is suitable. An equivalent amount (eg, 20 ml) of an anhydrous organic solvent (eg, anhydrous tetrahydra) Furan (THF)) and a slight excess (eg 2.75 mmol) of second A secondary or tertiary alkyl substituted amine (eg, triethylamine) is added. This Of the excess molar amount (eg 2.75 mmol) of the alkyl Luhaloformate (eg, ethyl chloroformate) is added dropwise, The mixture is stirred at room temperature for 0.2 to 3.0 hours (for example, 1 hour). Petroleum ether added And the separated solid is filtered. The filtrate is concentrated under vacuum and dried. suitable Amount of anhydrous organic solvent (eg, 20 milliliters of anhydrous acetonitrile) in the filtrate Added and an equal amount of an alkyl-substituted phenol (eg, 2.5 mmol Nophenol) is added. The mixture is warmed to a clear solution and then added in an appropriate amount (eg, 0.25 g ) Secondary or tertiary alkyl-substituted amines (eg triethylamine) and other An appropriate amount (eg, 20 mg) of a disubstituted alkylaminopyridine (eg, 4-dimethyl (Tylaminopyridine) is added with stirring. The mixture is at 40-60 ° C (for example, (For example, 50 ° C.) for 0.5 to 3 hours (for example, 1 hour) to remove the solvent. Concentrate the mixture to half its original volume. Formed on concentration of that mixture The collected crystals are collected, washed, and 90-99% alcohol (eg, 95% ethanol). The purified retinoid compound of the present invention was recrystallized with 60-99% Obtained. Testing for anticancer activity Determine whether a given compound and / or composition has anti-neoplastic activity There are many known in vitro assays for Such methods are well known in the industry. It is well known that a given retinoid of the present invention may be used to inhibit a given pathological cancer. Means for determining whether or not it has cancer activity, while employing routine experimentation, are known to those of skill in the art. To provide. The following may employ undue experimentation based on the teaching and guidance presented here. And independently determining the pharmaceutical utility of at least one of the formulas (I) Examples of methods that can be used to screen lucone retinoids You. Non-limiting examples of antitumor activity in vitro include: (1) As a screening test for the antitumor enhancing effect, Phospholipid Phosphorus Promoted by Tradecanoylphorbol-13-acetate Activity for oxidation reaction (for example, see Shibata, Stem Cells 1244-52 (1994)) (2) Soft agar clonogenic analysis method (for example, Angel et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 34460-64 (1994)) (3) Cytostatic activity in cancer cells (eg, Raiala et al., Ann. Chir. Gynacol) Suppl. 206: 50-53 (1993)); Inhibition of proliferation of human gastric cancer-derived cells (Shibata See above); (3) Cytotoxic activity against cancer cell lines (eg, Ngassapa et al., J. Nat. Pro. d. 56: 1676-81 (1993); Sanyal et al., Neoplasma 40: 219-22 (1993); Perez et. al., Cancer Chemother. Pharmacol, 33245-250 (1993); Hahnetal, Cancer 72 : 2705-11 (1993)); (4) Suppression of tumor colonies forming units (see, for example, Eckardt et al., J. Am. Nat'l Cancer Inst. 86: 30-33 (1994); Chen et al., Anticancer Drugs 5:44. 7-57 (1993)); (5) cell differentiation of human promyelocytic leukemia, and (6) MTT assay for suppression of cancer cells , But is not limited thereto. The contents of the above cited references are Which is hereby incorporated by reference in its entirety. Non-limiting examples of anti-tumor activity in vivo include: (1) Inhibition of tumor development in mouse skin cancer (eg, Shibata, Stem Cell s12: 44-52 (1994)); (2) Nude mice or chimeric nude mice (for example, Topp et al, Blood 82.2) 837-44 (1993); see Sailkawa et al, Jpn J. Cancer Res 84787-93 (1993)). Inhibition of such animal carcinogenesis model systems (see, for example, Kennedy, Prev. Med. 22: 796-811 (1 993); see Johnson et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 32: 339-46 (1993)). (3) Monocyte activity assay (see Shi et al, Cancer Res 53: 3986-91 (1993)); (4) Serum tumor necrosis activity assay (see Shi et al., Cancer Res 533986-91 (1993)) ); (5) Ear edema in mice induced by Husse oil, and (6) Husk oil-induced ODC activity in mouse epidermis including. The contents of the above cited references can be completely understood by referring to them. It is incorporated here. In addition, predictive statistics and artificial intelligence can be used to analyze data for screening and drug design. Predict the mechanism of action of a given compound by combining it with a test-based structure Of the activity pattern, structural subject, and molecular data Used to provide a computer program to calculate target cell signatures. (See Weinstein et al., Stem Cells 12: 12-22 (1994)). What The contents of the above cited references are fully incorporated herein by reference. I will. Pharmaceutical composition A pharmaceutical composition comprising the chalcone retinoid of the present invention comprises at least one pharmaceutical Is contained in an amount effective to achieve its intended purpose. All compositions. Further, at least one pharmaceutical compound or composition The contained pharmaceutical composition is composed of excipients and active compounds in the pharmaceutically employed synthesis. Suitable pharmaceutically acceptable carriers, including adjuvants that facilitate the chemical processing of the product. May be included. The pharmaceutical composition according to the present invention may comprise an antitumor agent and / or an immunomodulator. Agents can be included. The pharmaceutical compound or composition of the present invention further comprises a single-chain ribosome inhibitory protein (this Has the effect of blocking the expression of cancer-associated proteins in cancer-associated cells or tissues. ) Including or essential to at least one selected from cytokines or growth factors At least one of them. Cytokines produced by lymphocytes are called lymphokines. on the other hand, Peptides produced by monocytes (monocytes) or macrophages Called Thus, cytokines, lymphokines, and interleukins Are responsible for the host response to external antigens, or for the growth, motility and growth of leukocytes and other cells. Peptides modulate the response to host trauma by regulating differentiation and differentiation Used interchangeably to specify a molecule. Used according to the invention Cytokines are preferred for use as additional additional active ingredients in the compositions of the present invention. Suitable. According to another aspect of the present invention, the cytotoxic or chemotherapeutic agent is a pharmacological agent of the present invention. It may be included in a composition, and optionally, a pharmaceutical / diagnostic compound or Preferential binding of the composition to its association with pathological cells as target cells in cancer Or may be included in a pharmaceutical composition having a delivery vector that facilitates or facilitates delivery. . Targets for this type of therapy may be growth factor receptors, differentiation antigens, or other It is a cell surface antigen that has no particular characteristics and is particularly associated with cancer cells or precancerous cells. The pharmaceutical compositions also include suitable solutions for injection or oral administration, It contains 0.001-99%, preferably 20-75%, of the active ingredient. Oral administration Pharmaceutical compositions include tablets and capsules. Because it is administered rectally The composition can include a suppository. Pharmaceutical carriers for the active ingredient can be in either jettable or non-jettable form. It may be. The non-injection aspect can be applied locally. Semi-solid form or body, preferably having a dynamic viscosity greater than that of water. Can be in solid form. Also, the active ingredient is preferably with a solid or liquid internal carrier material. The preparation of the sprayable aerosol, where it is conjugated, can be used for systemic applications. Suitable for topical or local application, especially for mucous membranes and lungs. Preparation of aerosol Can be used in combination with a solvent, a buffer, a surfactant, a fragrance, and / or an antioxidant. In addition to the compound or composition. Pharmaceutical administration Pharmaceutical administration of a pharmaceutical compound or composition of the present invention may have its intended purpose, Any means for achieving the purpose of treating or preventing, for example, a cancer or precancerous condition May also be performed. As used herein, "protection from a cancerous or precancerous condition" As used herein, the term "protection" includes "prevention," "suppression," or "treatment." " "Preventing" includes administering a pharmaceutical ingredient before the disease is induced. "Suppression" Administration of the components after the disease has become clinically significant. “Treatment” refers to the disease Administering the protective ingredient after the onset of qi. Expression of one or more factors The last one or more triggers in the patient until later good is unknown and latent In medicine and veterinary medicine "When Understand that it is not always possible to distinguish between "suppress" Will be done. Therefore, explicitly defined as "preventing" and " The term `` prevention '' is used to distinguish it from the term `` treatment '' which should include both It is common to use the term "prophylaxis". Used here As mentioned, the term "protection" includes "prophylaxis". (Eg, Berkow et al., Eds., The Merck Manual, 16th editi) on, Merck and Co, Rahway, NJ, 1992, Goodman et al., eds, Goodman. and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition , Pergamon Press, Inc., Elmsford, NY, (1990); Katzung, Basic and Cl. inical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, Conn., (1992)) . The contents of the above cited references are hereby completely incorporated by reference. It is impregnated. The "protection" provided need not be complete. In other words, the control As long as significant clinical improvement (p = 0.05) compared to body group, Need not be prophylactic or eradication. "Protection" refers to the severity of disease or symptoms or It may be limited to alleviating the onset of disease symptoms. The at least one retinoid compound or composition of the present invention may be as described above. By any means that achieves its intended purpose using May be given. For example, administration is subcutaneous, intravenous, intradermal, intramuscular, intraperitoneal Parenteral administration, such as intranasal, intracranial, transdermal, or buccal administration. May be. Parenteral administration may be bolus injection or slow It can also be done by refluxing for a long time. In addition, oral administration selectively Alternatively, they may be performed simultaneously. Another aspect of the use of the pharmaceutical compounds or compositions of the present invention is for topical application. Book Pharmaceutical compounds or compositions of the invention may be added to a topically applied excipient such as an ointment. May be incorporated. A typical regimen for therapy or prophylaxis is over a period of one or several days, Alternatively, including administration of an effective amount over a period that includes between one week and about six months. . The dosage of the pharmaceutical compound or composition of the present invention administered in vivo may vary depending on the formulation. The age, sex, health and weight of the recipient, the type of treatment given at the same time, It depends on the number of treatments, if any, and the nature of the pharmacological effect desired. This The effective dosage ranges provided herein are not intended to be limiting, but The dosage range. However, the most preferred dosages will depend on the relevant technology. As can be understood and determined by those skilled in the art. , Designed for individual patients. See, for example, Berkow et al. t al, ibid, Katzung et al, ibid, Avery's Drug Treatment: Principle s and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3d edition, AIDS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), See Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985). In addition, The contents of the above cited references are hereby fully incorporated by reference. You. The total dose required for each treatment may be administered in multiple or single doses. May be given. The pharmaceutical compound or composition may be administered alone, Or with other drugs directed to pathology or to other symptoms of pathology May be. An effective amount of a pharmaceutical compound or composition of the present invention is 4 to 5 days. From about 0.001 μg to about 100 mg / kg body weight administered at an interval of Preferably about 5 μg to about 100 mg / kg body weight, most preferably About 20 μg to about 50 mg / kg body weight. The compound and / or composition of the invention is preferably a milk recipient, most preferably Should be administered to humans. Now that the invention has been described generally, see the following examples, provided by way of illustration. The same will be understood more quickly by doing so, but It is not intended. Example 1: Chalcone retinoid compounds (IN) according to formula (I) Formula C₃₃H₃₇NO_Five, FW = 527.67, 1- (3,5-di-t-butyl) 4-methoxyphenyl) -3- [4- (4-acetaminophenoxycarbo Nyl) -Phenyl] -2-propen-1-one 1- (3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl) in 20 ml of anhydrous THF ) -3- (4-carboxyphenyl) -2-propen-1-one in 0.987 g (2.5 mmol) dissolved in a solution of 0.251 g (2.75 mmol) of Triethylamine was added. To this mixture was added, with stirring, 0.300 g (2. 75 mmol) of ethyl chloroformate was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. . Petroleum ether was added and the separated solid was filtered. Filtration is in vivo Concentrated and dried. The residue was taken out with 20 ml of anhydrous acetonitrile, 0.378 g (2.5 mmol) of acetaminophenol was added. The mixture was warmed and the clear solution was stirred with 0.25 g of triethylamine and And 20 mg of 4-dimethylaminopyridine were added. 1 hour at 50 ° C For a while. After removing the solvent and dropping to half the volume, the separated crystals are collected, 0.995 g of the compound, which was recrystallized and recrystallized with 95% ethanol (75.4%). This purified compound has a melting point of 210-212 ° C. and MS (m / Z) 527 (M⁺), 377 (100%), 349; C₃₃H₃₇NO_Five, FW = 527 . The analysis of 67 was carried out as a calculated value (%) as follows: C: 75.12, H: 7.07, N: 2. C: 75.46, H: 7.05, N: 2.75 as measured values (%) Met. Example 2: Chalcone retinoid compound (IB) according to formula (I) Formula C₃₀H₃₄N_TwoO_Five-4- [4- (acetamido) having FW = 502.61 Nophenoxycarbonyl) phenyl] -3,5-di-t-butyl-4-hydroxy Synthesis of cybenzamide Under the same conditions as described in Example 1 above, 0.80 g (32%) The starting compound was prepared as starting material, 1.85 g (5.0 mmol) of N-4- (carbo (Xyphenyl) -3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzamide, Obtained. The characteristics of the purified compound are as follows: melting point 332-334 ° C (ethanol) and MS (M / z) 502 (M⁺), 369 (100%), 352, 233. Example 3: Chalcone retinoid compounds (IJ) according to formula (I) Formula C₃₁H₃₆N_TwoO_Five-4- [4- (acetamido) having FW = 516.64 Nophenoxycarbonyl) phenyl] -3,5-di-t-butyl-4-methoxy Synthesis of benzamide 0.35 g (27.1%) under the same conditions as described in Example 1 above Is a starting compound of 0.960 g (2.5 mmol) of N-4- ( Carboxyphenyl) -3,5-di-t-butyl-4-methoxybenzamide Obtained. The characteristics of the purified compound are as follows: melting point: 248-252 ° C. (85% ethanol) ) And MS (m / z) 516 (M⁺), 501, 411, 366 (100%), 24 It was 7. Example 4: Chalcone retinoid compounds (IQ) according to formula (I) Formula C₃₀H₃₃NO₆, FW = 503.60, 4- [4- (acetaminophen) [Enoxycarbonyl) phenyl] -3,5-di-t-butyl-4-hydroxy- Benzoate synthesis Under the same conditions as described in Example 1 above, a 0.25 g (20%) table The title compound was 0.926 g (2.5 mmol) of 4- (carboxy) as the starting material. (Ciphenyl) -3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-benzoate from Obtained. The title compound has melting points of 178-190 ° C (ethanol) and MS (M / z) 503 (M⁺), 353 (100%), 233, 271. Example 5: Chalcone retinoid compound (IP) according to formula (I) Formula C₃₂H₃₅NO_Five, FW = 513.64, 1- (3,5-di-t-butyl) 4-methoxy-phenyl) -3- [4- (4-carboxyphenylaminoca Synthesis of rubonyl) phenyl] -2-propen-1-one 0.50 g (1.27 mmol) of 1- (3,5-di-t-butyl-4-methoate) (Xyphenyl) -3- (4-carboxyphenyl) -2-propen-1-one and A mixture of 3 ml of thionyl chloride and 15 ml of benzene was mixed for 15 minutes. Heated under reflux. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in dry ether . 0.174 g (1.27 mm) of the solution in anhydrous ether was stirred at room temperature. ol) of 4-aminobenzoic acid and 2 ml of dry pyridine. Was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours and allowed to stand overnight. Solvent After removal, the residue was treated with water and acidified to pH 3-4 with dilute HCl. Solid The body was collected and washed with water. Purified retinoyl compound chalcone derivative Crystallized from dilute alcohol. The yield is 0.4g (51.3%) with the following properties Having. 306-308 ° C and MS (m / z) 513 (M⁺), 498, 3 77 (100%), 349, 319 Example 6: Chalcone retinoid compound (IA) according to formula (I) Formula C₂₈H₃₂N_TwoO_Four, N-4- [4- (hydroxy having FW = 460.58) Phenylaminocarbonyl) phenyl] -3,5-di-t-butyl-4-hydro Synthesis of Xybenzamide Under the same conditions as described in Example 1 above, 0.780 g (46.5% )) (Mp: 160-162 [deg.] C.). N-4- (carboxyphenyl) -3,5-di-t-butyl-4-hydroxybe Obtained from Nsamide. As an analysis result of this purified compound, C₂₈H₃₂N_TwoO_Four ・ H_TwoO = molecular weight of 469.59, calculated values (%): C: 71.73, H: 6 . 99, N: 5.56, C: 71.95, H: 7.1 as measured values (%) 0, N: 5.84, MS (m / z) 461 (M⁺+1), 397 (100%), 23 It was 3. Example 7: Chalcone retinoid compound (IR) according to formula (I) Formula C₃₁H₃₅NO₆, 4- (4-ethoxycarbonyl) having FW = 517.63 -Phenylaminocarbonyl) phenyl] -3,5-di-t-butyl-4-h Synthesis of droxybenzoate 1.83 g (70.6%) under the same conditions as described in Example 1 above Of 1.85 g of 4-carboxyphenyl-3,5 starting material Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate and 0.85 g of ethyl-4-a And obtained from minobenzoate. The characteristics of this purified compound are as follows: mp: 162- 164 ° C (ethanol), MS (m / z) 517 (M⁺), 502, 472, 28 4, 233 (100%), 217, 164. Example 8: Chalcone retinoid compound (IS) according to formula (I) Formula C₂₉H₃₁NO₆, FW = 489.57. Nylaminocarbonyl) phenyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybe Synthesis of Nzoate An excess of aqueous 10% NaOH was added to the alcohol solution of the compound synthesized in Example 7. Was added. The suspension was stirred at room temperature for 4 hours and then allowed to stand overnight. As a result The clear solution obtained was neutralized to pH 6 with dilute HCl and evaporated. Left behind Is treated with water, acidified to pH 2-3, and 0.65 g (46%) of the purified solid is obtained. Recrystallized in dilute alcohol. The purified solid has the following properties: Melting point 28 0 ° C. or higher and MS (m / z) 489 (M⁺), 474, 355, 257, 233 (1 00%), 217, 121 Example 9: Chalcone retinoid compound 4 '-[(4-acetoamino) phenoxycal Bonylphenyl] 4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzoate (I-Q) 2.5 mmol of p-carboxyphenyl 4-hydride in 20 ml of anhydrous THF 2.75 m in a solution of roxy-3,5-di-t-butyl-benzoate mol of triethylamine are added at room temperature and the resulting mixture is stirred for 5 minutes. Was. 2.75 mmol of ethyl chloroformate was dissolved in 5 ml of THF The solution was added to the mixture at room temperature and stirred for 2 hours. 20ml Petroleum A Ter was added and the resulting mixture was filtered and the filtrate was evaporated under vacuum to a yellow An oil was obtained. The oil was dissolved in 20 ml of dry acetonitrile and 2.5 mmol of acetaminophen was added with gentle heating to give a clear solution. A liquid was obtained. 2.75 mmol triethylamine and catalytic amount of 4-N, N- Di-methyl-pyridine was added and stirred at 50 ° C. for about 7 hours. The resulting mixture The material was concentrated under reduced pressure and neutralized with 10% HCl. The resulting solid is diluted Crystallized from phenol. Yield: 20%; mp. 178-9 ° C; MS m / z: 50 3 (M⁺, 353 (3), 233 (100), 121 (50) C₃₀H₃₃NO₆= 503.67 trace analysis result Calculated%: C71.84, H6.63, N2.79 Measurement value%: C71.94, H6.50, N2.93 Example 10: Chalcone retinoid compound 4 '-[(4-ethoxycarbonyl) pheny L-aminocarbonylphenyl) 4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-ben Synthesis of zoate (IR) Use ethyl p-amino-benzoate instead of acetaminophen Was used to synthesize chalcone retinoid compound IR in the same manner as described in Example 9 above. Was done. The title compound has a melting point of 162-4 ° C and a yield of 70.6%. MSm / z: 518 (M + 1, 4), 472 (3), 233 (100) . C₃₁H₃₅NO₆= 517.63 microanalysis results Calculated%: C71.93, H6.82, N2.70 Measurement value%: C71.80, H6.80, N2.67 Example 11: Chalcone retinoid compound 4 '-[(4-carboxy) phenylamido Nocarbonylphenyl) 4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzoate Synthesis of (I-S) 1.50 g of chalcone retinoid compound IR in 95% ethanol and 5 ml Of 10% NaOH was stirred at room temperature for 1 day, neutralized to pH 6 and reduced pressure Most of the ethanol was removed underneath, 10 ml of water was added and acidified to pH 1 . The resulting white solid was crystallized with dilute ethanol. Yield: 46. 0%; mp> 360 ° C .; MS m / z: 490 (M + 1, 55), 472 (15), 2 58 (60), 233 (100) Example 12: Cell differentiation activity of chalcone retinoids and their inhibitory effect on cancer cells Fruit HL-60 cells of human promyelocytic leukemia were treated with 10% inactivated calf serum and 100% Supplemented with 100 U / ml penicillin plus μg / ml streptomycin Cultured in RPMI-1640 medium. 3 cells in flask and medium 5% CO at 7 ° C_TwoWere cultured in an incubator having Log phase cells ells) is 1.2 × 10^Five~ 1.4 × 10^FiveSeeded in culture medium at a concentration of cells / ml Cultivated in flasks with 5 ml of medium. Each group has three flasks Consists of Different concentrations of chalcone retinoids were added. Chalcone retinoid After the cells have been added to the medium, some of the cells are sometimes removed and the live cells The dye exclusion test used was counted under a light microscope. Cell differentiation is nitro Morphologically determined using blue tetrazolium (NBT) reduction. For the determination of NBT reducing activity, one of a group of cells treated with chalcone retinoids Portions were sometimes removed after the treatment and then centrifuged. After separation of the centroids, 0. 5 ml of 0.1% NBT (containing 100 ng of TPA) was added to each tube. . The contents of the test tube were incubated at 37 ° C. for 1 hour. Cell smear prepared from cell sediment And stained by Light Giemsa staining. For each prepared smear, 200 cell populations were isolated for testing under a light microscope with immersion oil. B The group of cells stained with Leublack granules was determined to be NBT positive cells. Was. 50% differentiation (ED₅₀) Or 50% effective concentration (EC₅₀) Is the tested Kumari It is shown in molar concentration of retinoid. Cell smears used to determine cell morphology using Light Giemsa staining After treating the cell population for each chalcone retinoid enrichment group Was made. The stained cell population was counted and analyzed under a light microscope with immersion oil. Was classified. Morphological development of HL-60 cell population after treatment with coumarin retinoid Progressed toward mature granule cells. This development reduces cell volume; cytoplasm Low ratio of nucleus to nuclear; dwarf or disappear of nucleus; chromatin concentration; Intermediate and late-stage granuloblasts (progranulocytes), elongated rod-shaped granulocytes, and divergent Granulocytes with a nucleus were apparent. For monolayer media to test the inhibitory effect of chalcone retinoid on cancer cells In a 0.5 ml trypsin solution (0.3 gm / ml was added to the flask for digestion). Was added. Microtiter plates (96 wells) are used for cell culture media. 200 μl of cell suspension (1200 tumor cells) was placed in each well. And incubated at 37 ° C for 24 hours. After addition of the test compound, the control Sco and test flask are CO_TwoPlaced in an incubator for 5 days. MTT analysis For this, add 300 μl MTT solution (10 ml phosphate buffer) to the medium 5 mg) was added thereto, and the cells were further cultured for 4 hours. Supernatant following culture Was discarded and 200 μl of DMSO was added to each well. OD after gentle stirring The value is 570 nm (reference wavelength is 450 nm) and determined by MR700 ELISA. Was decided. ED₅₀And the viability (% inhibition) of the tumor cells was calculated. Tumor cell viability = OD of test group / OD of control group The invention has been fully described above, but with equivalent parameters, concentrations and Do not experiment excessively without departing from the scope and spirit of the invention. Instead, it will be appreciated by those skilled in the art that the same can be done. Although the invention has been described in connection with specific examples, further modifications will be necessary. It will be appreciated that is possible. This application does not cover any modifications, uses, or Generally, in accordance with the principles of the present invention, it is known or customary in the art to which this invention belongs. Substantively described and within the scope of the appended claims. It is intended to cover applications involving deviations from the invention as applied to the subject. Journal papers or abstracts, published or corresponding US or foreign patents For a license application, issued U.S. or foreign patent, or other publication, the disclosure of which is hereby incorporated by reference. Fully incorporates all data, tables, figures and texts in the literature . In addition, the contents of all references cited in the references cited here are also complete. Here. Each procedure of the known method, each procedure of the conventional method, References are disclosed in the art to which aspects, descriptions or embodiments of the present invention pertain; It is not an admission that it is taught or suggested. The foregoing description of the specific embodiments has made the description of the general nature of the invention very complete. Therefore, based on the knowledge of those skilled in the art (including the contents of the references cited herein), Without prior experimentation and without departing from the general concept of the present invention. The above examples can be easily modified and / or variously applied by others. did Accordingly, such adaptations and modifications may also be incorporated in the teachings and guidance provided herein. And shall fall within the scope and meaning of equivalents of the disclosed embodiments. . Predicates or terminology used herein is for description and not for limitation. Not for. The terminology or predicate used in this specification is concluded with the knowledge of those skilled in the art. And should be construed in light of the teachings and guidance provided herein.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ｃ０７Ｃ 233/25 Ｃ０７Ｃ 233/25 235/84 235/84 237/42 237/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グオ、ツォン−ルー中華人民共和国、ペキン 100078、501、ユニット１、ビルディング４、ティアナンシーリー 10────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 45/00 A61K 45/00 C07C 233/25 C07C 233/25 235/84 235/84 237/42 237/42 (81) Designation Country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI) , CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I L, I S, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU , SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Guo, Tsong-Lo, China, Pekin 100078, 501, Unit 1, Building 4 , Tia Nan See Lee 10

Claims

[Claims] 1. A compound according to formula (I). Where R¹Is an OH group or C₁-C_FiveAn alkoxy group of R^TwoIs an OH group, a carboxy group , C₁-C₆Alkyl ester group or NHCOR^ThreeGroup (however, R^ThreeIs a methyl group, It represents an ethyl group, a propyl group or a butyl group. X is an NH group or C_Two-C_FourAl A phenyl group; Z represents an NH group or O; 2. The compound according to claim 1, wherein R in the formula (I)¹Is an OH group or CH_ThreeO and R^TwoIs OH group, COOC_TwoH_FiveGroup, COOC_ThreeH₇Group, COOCH_Three Group, COOH group, NHCOCH_ThreeGroup, or NHCOCH_TwoC_ThreeX is NH The above compound, wherein the group is O or CH = CH, and is an NH group or O. 3. The compound according to claim 1, wherein (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IJ) -K), (IL), (IM), (IN), (IO), (IP), (IQ), (I- The compound selected from the group consisting of R) and (IS). 4. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition. 5. The pharmaceutical composition according to claim 4, further comprising an anticancer substance and an immunomodulator. The composition comprising at least one compound selected from the group consisting of: 6. Administering the compound of claim 1 in an amount effective to inhibit pre-cancer or cancer. A method for suppressing precancerous cancer or suppressing cancer in mammalian cells or tissues having a hierarchy.