JPH11510514A - Orally coated active drug - Google Patents

Orally coated active drug

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JPH11510514A
JPH11510514A JP9536446A JP53644697A JPH11510514A JP H11510514 A JPH11510514 A JP H11510514A JP 9536446 A JP9536446 A JP 9536446A JP 53644697 A JP53644697 A JP 53644697A JP H11510514 A JPH11510514 A JP H11510514A
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JP
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unit
stomach
active drug
amino
intestine
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JP9536446A
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ガードナー，コリン・アール
アスガルネヤド，マンダナ
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 活性薬物を有する患者に投与するための経口薬物投与単位は、胃から腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に単位を胃から十二指腸まで輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有し、活性薬物は胃内の食物の併存により実質的に作用される吸収率を有し、単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し、さらに表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸における活性薬物の放出を可能にする腸溶コーチングである。   (57) [Summary] An oral drug dosage unit for administration to a patient having an active drug is intended to transport the unit from the stomach to the duodenum after substantially complete elimination of the chimes from the stomach to the intestine and before release of the active drug from the unit. Having a sufficient effective diameter and surface composition, the active drug has an absorption rate substantially affected by the coexistence of food in the stomach, the effective diameter of the unit is the gastric emptying of the unit prior to the gastric emptying of the chimes And an enteric coating that prevents the release of the active drug in the stomach and allows the release of the active drug in the intestine.

Description

【発明の詳細な説明】 経口被覆活性薬物 発明の背景 本発明は、小腸もしくは大腸における活性薬物の放出性を有する被覆された固 体活性薬物組成物、より詳細には経口投与されると作用されずに胃を通過するが 小腸もしくは大脳に達すると崩壊して、内部に含有された治療上活性な薬物を小 腸もしくは大腸でのみ放出する被覆された固体フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤 組成物に関するものである。 血小板の活性化および凝集は不安定なアンギナおよび急性心筋梗塞、血栓崩壊 療法および血管形成術の後の再閉塞、一時的虚血アタックおよび各種の他の血管 閉塞障害に関与する。血管がたとえば血管形成術のような急性介入、またはさら に慢性的にはアテローム性動脈硬化症の病理学的過程のいずれかにより損傷され ると、血小板は活性化されて破壊表面に或いは互いに付着する。この活性化、付 着および凝集は血管の空腔における閉塞性血栓形成をもたらしうる。 広範な種類の心臓欠陥病状態では、たとえば冠状動脈もしく は末梢バイパス移植、心臓弁置換および皮下トランスルミナル冠状血管形成術（ ＰＴＣＡ）のような介入療法と組合せて抗血小板療法が使用されている。たとえ ばアスピリンおよびチクロピジンのような入手しうる薬物は、恐らく血小板機能 の持続抑制に基づき血管閉塞を伴う症候群にて効能が示されている。しかしなが ら、アスピリンおよびチクロピジンの抑制作用は血小板を活性化させる作用物質 に依存する。たとえばアスピリンは、たとえばシクロオキシゲナーゼ経路に依存 するコラーゲンのような作用物質により誘発される血小板凝集を阻止するのに有 効である。しかしながら、これはシクロオキシケナーゼ非依存性経路により作用 しうるスロンビンの濃度に対し大して効果的でない。同様に、チクロピジン抑制 作用も作用物質の組合せにより解消することができる。したがつて、作用物質お よび血小板を活性化する経路とは無関係に作用する血小板凝集の効果的抑制剤は 、広範囲の血栓現象におけるアスピリンもしくはチクロピジンよりも高い効能を 与える重要な治療上の進歩となる。 血小板凝集における最終的必須工程は、活性化した膜結合糖蛋白質複合体、す なわちＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ（αＩＩβ３）に対するフィブリノーゲンの結合で ある。たとえばトロンビン、 コラーゲン、エピネフリンもしくはＡＤＰのような血小板活性化剤は、組織損傷 の結果として発生する。活性化に際し、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａはフィブリノーゲ ンにつき隠蔽結合部位の露出をもたらすコンホメーション変化を受ける。ＧＰＩ Ｉｂ／ＩＩＩａにつきフィブリノーゲン内に６個の推定認識部位が存在し、した がつてフィブリノーゲンはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ分子を隣接血小板上で交差させ る６価リガンドとして潜在的に作用しうる。フィブリノーゲンまたはＧＰＩＩｂ ／ＩＩＩａのいずれかの欠損は、血小板を活性化すべく使用される作用物質とは 無関係に、正常な血小板凝集を防止する。血小板リセプタに対するフィブリノー ゲンの結合が正常凝集の必須成分であるため、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは抗血栓剤 のための魅力的ターゲットである。 経口上活性な薬剤は高い経口生物利用性を持ったプロドラグであるＳＣ５４６ ８４（すなわち、これはインビボにて活性型への生物形質変換を必要とする）、 並びにそれ自身で活性抑制剤であるＲＯ４３−８８５７、ＧＲ１４４０５３およ びＤＭＰ７２８を包含する［クック等、同所；およびコックス等、同所］。最適 能力、代謝安定性、リセプタ特異性および好適血管内生存 性を得るための研究にて、極めて多数の他の化合物が合成されている。これら化 合物の変動にも拘わらず、実質的に全てのこれら化合物はＲＧＤ配列の基本的電 荷関係を保持すると共に、陽電荷が約１０〜２０オングストロームだけ陰電荷か ら分離される［クック等、同所；およびコックス等、同所；Ａｃａｄ、同所］。 経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は、患者が空腹時にこれらを消費すると 容易に吸収される。しかしながら、経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の吸収 および生物利用性は食物と共に摂取すれば胃内の食物の存在により低下しうるこ とが最近観察された。 食物は、たとえば分泌される酸および消化性酵素のような消化性補助物質と混 合されてキームスと称する物質を形成することにより、胃内で消化される。キー ムスは、胃から十二指腸まで移動する部分消化された食物の濃厚な半流体物質で ある。 本発明は、活性薬物を食物の存在下に胃内に残留させうる手段を与える。この 手段により食物は胃内でキームスまで変換され、十二指腸まで活性薬物が移動す る前に十二指腸に排出される。活性薬物は、食物が先ず最初にキームスまで変換 されると 共に十二指腸まで移動した後にのみ、十二指腸へ移動する。したがつて、活性薬 物は食物消化の後に腸内で放出され、これにより食物の相互作用を防止する。発明の要点 本発明は、患者への投与に適する経口被覆医薬組成物である。被覆された組成 物は活性薬物と、適する固体の経口投与形態の医薬賦形物と、活性薬物および医 薬賦形剤を包囲する適する保護腸溶コーチングとで構成される。適するコーチン グは被覆された組成物が胃内に存在すると組成物からの活性薬物の放出を防止す る一方、胃から腸への組成物の移行後に活性薬物の放出をもたらす。これら組成 物は、胃から十二指腸への組成物の胃内排出を胃からのキームスの胃内排出が完 了するまで防止するのに充分な有効直径を有する。 これら組成物は、活性薬物と食物との相互作用を防止するよう特に設計される 。組成物が胃内に留まる際、食物は胃内でキームスまで変換され、次いで十二指 腸まで輸送される。キームスの胃内排出後にのみ、組成物は胃から出て十二指腸 に入る。次いで活性薬物が被覆組成物から腸内に放出される。 組成物は腸内でのみ活性薬物の放出性を有すると共に内部コ アと外部コーチングとを有する被覆薬剤を包含し、ここで内部コアは活性薬物と １種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、外部コーチン グは胃内で実質的に溶解せずに腸にて実質的に溶解する。 さらに本発明は吸収が食物の存在により影響される活性薬物と食物との間の相 互作用の防止方法をも含み、この方法は食物が消化された後に活性薬物を腸に放 出する本発明による経口被覆医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。 活性薬物は、血小板凝集を抑制する療法の必要に際し患者に投与するのに適し たフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤とすることができる。したがって本発明の被 覆組成物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタに対するフィブリノーゲン結合の抑制 剤と、適する固体経口投与形態の医薬賦形剤と、前記抑制剤および医薬賦形薬を 包囲する適する保護腸溶コーチングとで構成することができる。適するコーチン グは被覆組成物が胃内に位置すると組成物からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗 剤の放出を防止する一方、胃から腸への組成物の移行後にフィブリノーゲンリセ プタ拮抗剤の放出をもたらす。これは、食物が消化されて胃から排出された後に のみ生ずる。 さらに本発明は、哺乳動物における急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患 者にて、急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少させる薬物を製造する際の本発明 による組成物の使用をも包含する。 これら組成物は、急性冠状動脈虚血症候群に対する危険を持った患者にて急性 冠状動脈虚血症候群の危険を減少させるのに特に有用である。組成物は、食物と 相互作用する経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤に関連した危険を最小化させ ると共に、フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の必要に際し患者を処置するための 一層安全な手段を与える。 さらに本発明は、食物と活性薬物（この薬物の吸収率は胃内の食物の併存によ り実質的に作用される）との間の相互作用を患者にて防止するための薬物を製造 する際に組成物の使用をも包含する。発明の詳細な説明 本発明は活性薬物を有する患者に投与するための経口薬物投与単位であって、 胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の 放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を 有し、こ こで活性薬物は胃内の食物の併存により作用される吸収率を有し、単位の有効直 径はキームスの胃内排出前に単位の胃内排出を防止し、さらに表面組成は胃にお ける活性薬物の放出を防止すると共に腸における活性薬物の放出を可能にする腸 溶コーチングである。 食物相互作用を有する活性薬物は、薬物吸収が食物の存在により、薬物によっ て最初に与えられる医薬利点（食物の不存在下）が悪化するような程度まで、影 響を受けるものである。 腸においてのみ活性薬物の放出性を有する本発明の範囲内における組成物は内 部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアは活性薬物と１種もしくはそれ 以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングは胃内で 実質的に溶解せずに腸にて実質的に溶解する。 さらに本発明は患者にて食物と活性薬物との間の相互作用を防止する方法をも 包含し、薬物の吸収率は胃における食物の併存により実質的に影響を受け、この 方法は活性薬物を有する経口薬物投与単位を患者に投与することからなり、該単 位は胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬 物の放出前に胃から十二指腸まで単位を輸送するのに 充分な有効直径を有し、さらに胃内に活性薬物を保持すると共に腸にて活性薬物 を放出する腸溶コーチング表面組成を有する。 本発明の組成物において、活性薬物の放出を遅延させるコーチングは、たとえ ば胃におけるようなｐＨ環境（たとえば４未満）にて不溶性であるが腸における ようなｐＨ環境（たとえば約５．５もしくはそれ以上）にて可溶性である。 本発明による医薬組成物の有効直径は約３〜２０ｍｍ、好ましくは約６〜１５ ｍｍ、たとえば７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ ｍｍおよび１４ｍｍである。本発明の目的で「有効直径」とは、胃と十二指腸と の間の開口部に供給されると共に十二指腸への組成物の導入を制限するような組 成物の寸法を意味する。たとえば、球体の有効直径は球体の直径である。錠剤の 有効直径は錠剤平面の直径である。円筒カプセルの有効直径は円筒の狭い寸法の 直径である。 本発明の組成物は、胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸における活 性薬物の放出を与える目的が達成される限り、任意多数の方法で作成することが できる。この種の組成物は、胃液に不溶性であるが腸まで移行した際に容易に溶 解する腸溶コーチングで作成される。 さらに本発明の組成物は、活性薬物を賦形剤と混合すると共に混合物を薄いポ リマー膜で被覆して作成することもできる。たとえば、活性薬物をマイクロクリ スタリンセルロースと混合して球体を形成させ、次いでこれをヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタレートの薄膜で被覆し、この薄膜は胃における薬物の放 出を防止する可塑剤を含有しても含有しなくてもよい。組成物が腸に達すると、 活性薬物が放出される。 さらに本発明の組成物は、活性薬物とたとえばフマル酸もしくは酒石酸のよう な酸と混合し、これを錠剤もしくはカプセルの形状まで圧縮すると共に胃液に対 し不溶性であるが腸液に可溶性であるラッカーで被覆して作成することもできる 。 さらに本発明の組成物は、活性薬物をゲルカプセルを形成する材料と混合し、 薬物粒子をカプセル中に挿入し或いは液体薬物処方物をカプセル中に挿入し、次 いでカプセルを胃液には不溶性であるが腸液に可溶性であるラッカーにより被覆 して作成することもできる。これらラッカーは、アクリル酸エステルとメタクリ ル酸エステルとのコポリマーを包含する。酸性マトリックスは早期の急速な溶解 を防止するが、消化管の下流でさらに薬物の生物利用性を促進する。 本発明の組成物はさらに、活性薬物の固体投与形態物をヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの酸性ス クシニルおよびアセチルエステルで被覆して作成することもできる。クエン酸ト リエチルを、コアペレットに対する被覆材料の結合を支援する可塑剤として添加 する。コーチングは胃における溶解に抗するが小腸にて完全に溶解する。 腸溶コーチングを与えるのに適する材料はたとえばヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシ ネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースヘキサヒドロフタレート、シェラック、セルロースアセテート 、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボ キシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリルエステルコ ポリマーなどを包含する。ポリビニルアセテートフタレート、タルク、ポリエチ レングリコール、二酸化チタン、重炭酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、精製 ステアリン酸、アルギン酸ナトリウムおよびコロイド性二酸化珪素を含有する市 販入手しうる腸溶被覆系 （スレテリックＹＡＥ−６−１８１０７）を使用することができる。 一般に活性薬物を含む固体投与形態物は、たとえば慣用のパン被覆技術または カラム噴霧被覆技術のような慣用の被覆技術を用いて被覆することができる。 たとえば、傾斜した半球状、梨状もしくは六角形パンのような被覆用パンを、 コートを形成すべく使用されるポリマーの噴霧溶液に未被覆錠剤を露呈させるの に充分な適する設定にて回転させる。このパンを、錠剤の外側と接触した直後に コートを乾燥させるのに充分な温度まで加熱する。 或る種のパンは円筒形状を有し、水平回転すると共に、小さい穴部もしくはス ロットが穿孔された少なくとも幾つかの壁部領域を有する。この設計はパンに対 する１方向の空気流動を可能にする。他の設計において、空気の流動は錠剤床を 通過すると共にパンの穿孔壁部から流出する。他の設計においては、空気が穿孔 パン壁部から錠剤床を介し中央領域まで流動し、すなわち被覆噴霧方向に対し向 流にて流動する。さらに他の設計は、特定の生成物に適するよう並流または向流 の空気流動を可能にする。 コーチングは幾つかの方法の１つで噴霧される。１つの方法は、材料をノズル 中に強制通過させた際にスプレーを生成する液圧に完全に依存する（エアレス噴 霧）。他の方法においては、スプレーの噴霧は空気の乱流ジェットにより促進さ れる。この方法は一層容易に制御されたスプレーパターンをもたらす傾向を有し 、したがって小規模の操作につき良好であるが、両者ともパン操作につき好適な フラットジェットプロフィルを与えうる。 粒子につき要求されるコーチングの厚さは、特定の被覆材料の溶解特性に依存 する。コーチングは可塑剤およびできれば他の被覆添加剤、たとえば着色料、光 沢発生剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含有することがで きる。 本発明に有用な活性薬物はたとえば米国特許第５，４７０，８４９号、第５， ４６３，０１１号、第５，４５５，２４３号、第５，４５１，５７８号、第５， ４４６，０５６号、第５，４４１，９５２号、第５，４２２，２４９号、第５， ４１６，０９９号、第５，４０５，８５４号、第５，３９７，７９１号、第５， ３９３，７６０号、第５，３８９，６３１号、第５，３８０，７１３号、第５， ３７４，６２２号、第５，３５８，９５６号、第５，３４４，７８３ 号、第５，３４０，７９８号、第５，３３８，７２３号、第５，３３４，５９６ 号、第５，３２１，０３４号、第５，３１８，８９９号、第５，３１２，９２３ 号、第５，２９４，６１６号、第５，２９２，７５６号、第５，２８１，５８５ 号、第５，２７２，１５８号、第５，２６４，４２０号、第５，２６０，３０７ 号、第５，２３９，１１３号に記載されたようなフィブリノーゲンリセプタ拮抗 剤（たとえばエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］ア ミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチノエート））、第５， ２２７，４９０号、第５，２０６，３７３号、第４，７０３，０３６号（たとえ ばＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−４−グ アニジノブチル］−Ｌ−プロリナミド）、ＥＰ５０５８６８号（たとえば（（１ −（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３−（４−ヒ ドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（ Ｓ）−酢酸）、ＷＯ ９３１１１５２号（たとえばＮ−（２−（２−（（（３− （（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ）−カルボニル）−１−ピ ペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ ）−（グ リシン）、（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェ ニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテート）、ＥＰ３３３３５６号お よびＷＯ９４２２８２０号を包含する。これらは、フィブリノーゲン結合を抑制 すると共に凝血形成を抑制するのに有用であると記載されている。 糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤およびその医学上許容しうる塩が本 発明に有用である。「医学上許容しうる塩」という用語は、限定はしないがアセ テート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビサルフェー ト、ビタータレート、ボレート、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシレ ート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロ ライド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、 グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘ キシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、 ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビ オネート、ラウレート、マレ ート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルナイ トレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、オレ エート、オキサレート、パモエート、パルミテート、パントテネート、ホスフェ ート／ジホスフェート、ポリガラクチュロネート、サリチレート、ステアレート 、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タータレート、テオクレート、 トシレート、トリエチオダイド、バレエートを包含する化合物の無毒性塩を意味 する。 糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤の医学上有効量が本発明の組成物お よび方法に使用するのに適している。「医薬上有効量」という用語は、研究者も しくは医者により探求されている組織、システムもしくは動物の生物学的もしく は医学的反応を示す薬物もしくは薬剤の量を意味する。 本発明の方法は、患者を他の抗凝血剤（たとえばヘパリンおよびワルファリン ）、血栓崩壊剤（たとえばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性 化剤）および血小板抗凝集剤（たとえばアスピリンおよびジピリダモール）で処 置する手順と組み合わせて有用である。 本発明によれば、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤 を、たとえば錠剤もしくはカプセルのような１個の経口組成物にて或いは数個の 経口組成物にて患者に投与することができる。 適する経口組成物は錠剤、圧縮カプセル、ケルカプセルを形成するゲルマトリ ックスに混入された薬物を含有するゲルカプセル、薬物粒子を含有するゲルカプ セル、または液体薬物組成物を含有するゲルカプセル（これらはそれぞれ持続放 出または経時的放出の処方物を含みうる）を包含し、腸溶コーチングで被覆され る。被覆された組成物は、活性薬物と他の賦形剤および腸溶コートとからなる錠 剤、活性薬物と他の賦形剤および腸溶コートとをカプセル内に含有させてなる非 錠剤固体複合体（たとえば非錠剤固体複合体はカプセルに充填される）とするこ とができ、これを腸溶コートで被覆するか或いは他の形態とすることができ、た だし活性薬物を胃内での放出から保護するが腸内での放出は保護されない。 活性薬物は、血小板膜糖蛋白質複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタに対するフィ ブリノーゲンの結合抑制による血栓の予防が所望される患者に投与することがで きる。この種の投与は、末梢動脈（動脈移植体、頸動脈内膜切除術）並びに動脈 および器官の処理および／または血小板と人工的表面との相互作用が血 小板凝集および消費をもたらす心臓血管手術にて有用である。凝集した血小板は 血栓および血塞栓を形成しうる。活性薬物をこれら手術患者に投与して、血栓お よび血塞栓の形成を防止することができる。 他の用途は血小板血栓、血塞栓、並びに血栓崩壊療法の際およびその後の再閉 塞の予防、さらに血小板血栓、血塞栓および血管形成術もしくは冠状動脈バイパ ス手術後の再閉塞の予防を包含する。これら方法を用いて心筋梗塞を予防するこ ともできる。 活性薬物を用いる投与物処方は患者の体格、人種、年齢、体重、性別、医学的 状態；処置すべき症状の程度；投与ルート；患者の腎臓および肝臓機能；並びに 用いる特定化合物もしくはその塩を包含する各種の因子に従って選択される。通 常の熟練医師または獣医は、症状の進行を予防し、対処し、或いは停止させるの に要する有効量の薬物を容易に決定および処方することができる。 示した作用につき使用する場合、活性薬物の経口投与量は１日当り体重１ｋｇ 当たり約０．００５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／１日）〜約５０ｍｇ／ｋｇ／１日、好ま しくは０．００５〜２０ｍｇ ／ｋｇ／１日、特に好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／１日の範囲である 。適する経口錠剤は０．１ｍｇ〜５００ｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜２５０ｇ、 特に好ましくは１．０ｍｇ〜１５０ｇ、たとえば１ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ 、１５０ｍｇ、２５０ｍｇもしくは５００ｍｇを含有する。経口投与は毎日１回 の投与または２回、３回もしくは４回の分割投与とすることができる。 活性薬物は適する医薬希釈剤、賦形剤もしくはキャリア（総称して、ここでは 「キャリア」物質と称する）と混合して投与することができ、好適には意図する 投与形態すなわち経口錠剤、カプセルなどに関して選択され、さらに慣用の医薬 慣行に一致させる。 たとえば錠剤もしくはカプセルの形態における経口投与につき、活性薬物成分 を経口かつ無毒性の医学上許容しうる不活性キャリア、たとえば乳糖、澱粉、蔗 糖、グルコース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ステア リン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソル ビトールなどと合することができる。さらに所望または必要ならば、適する結合 剤、滑剤、崩壊剤および着色料も混 合物に混入することができる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、たと えばグルコースもしくはβ乳糖、コーン甘味料、天然および合成ガム、たとえば アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル ロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。 これら投与形態物中に使用される滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸 ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は限定はしないが澱粉 およびその誘導体、マイクロクリスタリンセルロース、メチルセルロース、寒天 、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、キサンタンガムなどを包含す る。治療処置 これら組成物は、人間もしくは哺乳動物の血小板凝集もしくは付着の抑制が所 望される患者を処置するのに有用である。これらは末梢動脈（動脈移植体、頸動 脈内膜切除術）における手術、並びに動脈および器官の処理および／または血小 板と人工的表面との相互作用が血小板凝集や血栓および血塞栓の潜在的形成をも たらすような心臓血管手術にて有用である。本発明の 方法は、血栓および血塞栓の形成を防止すべく使用することができる。 本発明は、皮下冠状動脈血管形成術もしくはアテレクトミーによる初期の冠状 動脈再血管形成を受けている急性冠状動脈虚血症候群の患者の研究にて示される 。血栓を伴う不安定なプラークのため、これら患者における皮下再血管形成は安 定な冠状動脈病を有する患者にて行われる手順よりも相当高い死亡率を伴う。全 ての患者はヘパリン（標準的ＰＴＣＡ処方、より軽度の患者にて調節される重量 ）およびアスピリンを摂取する。手順の完了後にヘパリンを中断し、ヘパリン作 用が消滅した際にシースを外す。組成物を患者に投与し、患者を急性冠状動脈虚 血症候群および急性冠状動脈虚血症候群に関連した事後の介入（たとえば冠状動 脈バイパス移植、急性虚血症に対する反復皮下介入および冠状動脈血管内ステン トの挿入）の必要性につき３０日間で評価する。実施例１ ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤処置（経口） 急性冠状動脈虚血症候群を有する患者に血管形成術による冠状動脈再血管形成 を行う。アスピリンを、血管形成術の少なく とも２時間前およびその後に毎日、３２５ｍｇの投与量にて投与する。ヘパリン を１０，０００〜１２，０００単位の初期ボーラス投与量にて静脈内投与し、次 いで１５分間間隔にて３０００単位までのボーラス投与量まで増加させるが、２ ０，０００単位以下をこの手順の間に投与する。目標は、操作に際し３００〜３ ５０秒の活性化凝血時間を保持することである。ヘパリンを少なくとも１２時間 にわたり絶えず輸液により持続して、比較値の１．５〜２．５倍に活性化部分ト ロンボプラスチン時間を維持する。毎日３２５ｍｇの投与量にてアスピリンが放 出に必要とされる。 患者は実施例２で作成された１５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［ ［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４− イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２− イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）（ＷＯ９４／１８ ９８１号に記載）を含有する経口錠剤を摂取する。 患者をフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗 剤輸液の開始後に３０日間にわたり監視し、３０日間後の急性冠状動脈虚血症候 群における低下を示す。実施例２ 錠剤作成 １５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）− ［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒ ドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラ ゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する被覆錠を以下に示すように作成する ： １５ｍｇのｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ リセプタ拮抗剤を含有する投与用の錠剤 成分 ｍｇ １−１ １５．０ マイクロクリスタリンセルロース ４２．２ 燐酸二カルシウム ４２．２ クロスカルメロースナトリウム ０．１ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ヒドロキシプロピルメチル １０ セルロースフタレート 化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと燐酸二カルシウムとクロス カルメロースナトリウムとを混合し、次いでステアリン酸マグネシウムにより潤 滑させ、得られた混合物を次いで直径８ｍｍの錠剤まで圧縮する。これら錠剤を 被覆パンにてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより１錠当たり １０ｍｇの被覆量にて被覆する。実施例３ 錠剤作成 １５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）− ［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒ ドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラ ゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する被覆錠を以下に示すように作成する ： １５ｍｇのｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ リセプタ拮抗剤を含有する投与用の錠剤 成分 ｍｇ １−１ １５．０ マイクロクリスタリンセルロース ２００．０ 改変食用コーンスターチ ８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ヒドロキシプロピルメチル ２０．０ セルロースフタレート 化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースとコーンスターチの１部とを 混合し、１０％のコーンスターチペーストまで粒状化させる。得られた粒状物を 篩分し、乾燥させ、次いで残部のコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ ムと配合する。得られた粒状物を次いで直径８ｍｍの錠剤まで圧縮する。これら 錠剤を被覆パンにてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより１錠 当たり２０ｍｇの被覆量にて被覆する。実施例４ カプセル作成 フィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）−［（ｐ−ト ルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４− オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１ ，５−ａ］ ［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合 物１−１）を含有するカプセルを以下に示すように作成する： 成分 ｍｇ １−１ １５．０ マイクロクリスタリンセルロース ４２．２ 燐酸二カルシウム ４２．２ クロスカルメロースナトリウム ０．１ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ヒドロキシプロピルメチル １０ セルロースフタレート 化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと燐酸二ナトリウムとクロス カルメロースナトリウムとをブレンダーにて混合する。得られた混合物を粒状化 させると共に、微粉砕する前に乾燥させる。微粉砕した粒状物を潤滑させると共 に４ｍｍの狭い寸法を有する標準的医薬カプセルに充填し、次いでこれをヒドロ キシプロピルメチルセルロースフタレートにより被覆する。実施例５ 錠剤作成 フィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２ （Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４ Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］ −アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する錠剤を以下に示すように作 成する： 錠剤コア成分 成分 ｍｇ １−１ １．０ マイクロクリスタリンセルロース １４６．４２ 二塩基性燐酸カルシウム １４６．４２ クロスカルメロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと二塩基性燐酸カルシウムと クロスカルメロースナトリウムとを常法にて合することによりコア錠剤を形成さ せた。次いで、これら錠剤を２．４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース と２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと０．９６ｍｇの二酸化チタンと ６０μＬの水とよりなるプレコート溶液で被覆した。プレコート溶液を施した後 、腸溶コートを加えた。 腸溶コートは、カラーコン・スレテリックＴＡＥ−６−１８１０７ 水性腸溶被覆系を用いて作成した。スレテリックの１５％溶液は、水中に粉末を 懸濁させて作成した。ダウ・コーニング社の消泡剤ＡＦエマルジョンを添加して 発泡を防止した（懸濁物におけるスレテリックの重量の０．３３４％に等しい重 量）。この溶液を、１０％の重量増加（３００ｍｇのコア錠剤重量に対し）が得 られるまで添加した。実施例６ 実施例５で作成した錠剤を準備した。腸溶コーチングを施した後、２．４ｍｇ のヒドロキシプロピルメチルセルロースと２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセル ロースと０．９６ｍｇの二酸化チタンと６０μＬの水とよりなる追加プレコート 溶液を添加して３％の重量増加を得た。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                             Orally coated active drug Background of the Invention   The present invention relates to a coated solid having a release of active drug in the small or large intestine. Bioactive drug compositions, more specifically, pass through the stomach without effect when administered orally When it reaches the small intestine or cerebrum, it breaks down and releases therapeutically active drugs contained therein. Coated solid fibrinogen receptor antagonist releasing only in the intestine or colon It relates to a composition.   Platelet activation and aggregation are unstable in angina and acute myocardial infarction, thrombolysis Reocclusion, temporary ischemic attack and various other blood vessels after therapy and angioplasty Involve in obstruction disorders. The blood vessel has been subjected to acute intervention, such as angioplasty, or Chronically damaged by any of the pathological processes of atherosclerosis The platelets are then activated and adhere to the disrupted surfaces or to each other. This activation, with Adhesion and aggregation can lead to occlusive thrombus formation in the lumen of blood vessels.   In a wide variety of heart disease states, for example, coronary or For peripheral bypass grafts, heart valve replacement and subcutaneous transluminal coronary angioplasty ( Antiplatelet therapy has been used in combination with interventional therapies such as PTCA). for example Available drugs, such as aspirin and ticlopidine, probably have platelet function It has been shown to be effective in a syndrome with vascular occlusion based on the suppression of the continuation of blood pressure. But Aspirin and ticlopidine inhibit the action of platelets Depends on. Aspirin, for example, depends on the cyclooxygenase pathway, for example Effective in preventing platelet aggregation induced by agents such as It is effective. However, it acts via a cyclooxykenase-independent pathway Not very effective for possible thrombin concentrations. Similarly, ticlopidine suppression The effect can also be eliminated by a combination of active substances. Therefore, the active substance and Are effective inhibitors of platelet aggregation that act independently of the pathways that activate platelets Is more potent than aspirin or ticlopidine in a wide range of thrombotic events Giving an important therapeutic advance will be.   The final essential step in platelet aggregation is the activated membrane-bound glycoprotein complex, That is, the binding of fibrinogen to GPIIb / IIIa (αIIβ3) is there. For example, thrombin, Platelet activators such as collagen, epinephrine or ADP can cause tissue damage Occurs as a result of Upon activation, GPIIb / IIIa becomes fibrinogene Undergo a conformational change that results in the exposure of a cryptic binding site. GPI There were six putative recognition sites within fibrinogen for Ib / IIIa Thus, fibrinogen causes GPIIb / IIIa molecules to cross over adjacent platelets. May potentially act as a hexavalent ligand. Fibrinogen or GPIIb / IIIa lacks any of the agents used to activate platelets Regardless, prevents normal platelet aggregation. Fibrino for platelet receptors GPIIb / IIIa is an anti-thrombotic agent, since gene binding is an essential component of normal aggregation. An attractive target for.   The orally active drug is SC546, a prodrug with high oral bioavailability 84 (ie, it requires biotransformation to the active form in vivo), And activity inhibitors RO43-8857, GR14053 and And DMP728 [Cook et al., Loc .; and Cox et al., Loc.]. Optimal Performance, metabolic stability, receptor specificity and favorable intravascular survival Numerous other compounds have been synthesized in studies to obtain properties. These Despite compound variations, substantially all of these compounds have the basic charge of the RGD sequence. While maintaining the charge relationship, the positive charge is only about 10 to 20 angstroms [Cook, et al .; Cox et al., Acad; Acad].   Oral fibrinogen receptor antagonists may be consumed when the patient consumes them on an empty stomach. It is easily absorbed. However, oral fibrinogen receptor antagonist absorption And that bioavailability can be reduced by the presence of food in the stomach if taken with food. And were recently observed.   Food is mixed with digestive aids such as secreted acids and digestive enzymes. It is digested in the stomach by combining to form a substance called chimes. Key Mus is a rich semi-fluid substance of partially digested food that travels from the stomach to the duodenum is there.   The present invention provides a means by which the active drug can remain in the stomach in the presence of food. this By means of food, food is converted to chimes in the stomach and the active drug is transported to the duodenum. Is excreted in the duodenum prior to treatment. The active drug is converted from food to chimes first When done Only after both have moved to the duodenum move to the duodenum. Therefore, the active drug Things are released in the gut after food digestion, thereby preventing food interactions.The gist of the invention   The present invention is an orally coated pharmaceutical composition suitable for administration to a patient. Coated composition The drug comprises the active drug, a suitable solid oral dosage form of the pharmaceutical excipient, the active drug and a drug. And a suitable protective enteric coating surrounding the drug excipient. Suitable Cochin Prevents the release of the active drug from the composition when the coated composition is present in the stomach On the other hand, it results in the release of the active drug after transfer of the composition from the stomach to the intestine. These compositions The substance completes the gastric emptying of the composition from the stomach into the duodenum, and completes the gastric emptying of chimes from the stomach. Have an effective diameter sufficient to prevent failure.   These compositions are specifically designed to prevent the interaction of the active drug with food . As the composition stays in the stomach, food is converted in the stomach to chimes and then to the duodenum Transported to the intestine. Only after gastric emptying of the chimes, the composition leaves the stomach and to go into. The active drug is then released from the coating composition into the intestine.   The composition has a release of the active drug only in the intestine and And a coating agent having an outer coating, wherein the inner core is One or more suitable pharmaceutically acceptable excipients; It does not substantially dissolve in the stomach but substantially dissolves in the intestine.   Furthermore, the present invention relates to the phase between active drug and food, the absorption of which is influenced by the presence of food. It also includes methods for preventing interaction, which release the active drug to the intestine after the food has been digested. The invention is characterized in that the oral coated pharmaceutical composition according to the present invention is administered to a patient.   Active drug is suitable for administration to patients in need of therapy to suppress platelet aggregation And a fibrinogen receptor antagonist. Therefore, the subject of the present invention Coating composition inhibits fibrinogen binding to GPIIb / IIIa receptor Agent, a suitable solid oral dosage form of a pharmaceutical excipient, and the inhibitor and pharmaceutical excipient. And a suitable protective enteric coating to surround. Suitable Cochin Can inhibit fibrinogen receptor antagonism from the composition when the coating composition is located in the stomach Release of the drug, while following the transfer of the composition from the stomach to the intestine. This results in the release of the stab antagonist. This occurs after food is digested and exhausted from the stomach Only occurs.   Further, the present invention relates to a patient at risk for acute coronary ischemia syndrome in a mammal. Of the present invention in the manufacture of a medicament for reducing the risk of acute coronary ischemia syndrome in the elderly The use of the composition according to   These compositions are useful in patients at risk for acute coronary ischemia syndrome. It is particularly useful for reducing the risk of coronary ischemia syndrome. The composition comprises food and Minimize the risks associated with interacting oral fibrinogen receptor antagonists To treat patients in need of a fibrinogen receptor antagonist Give more secure means.   In addition, the present invention relates to food and active drug (the absorption of this drug depends on the coexistence of food in the stomach). Manufactures a drug to prevent the interaction between And the use of the composition in performingDetailed description of the invention   The present invention is an oral drug dosage unit for administration to a patient having an active drug, Of the active drug after substantially complete excretion of the chimes from the stomach into the duodenum and from the unit An effective diameter and surface composition sufficient to transport the unit from the stomach to the duodenum prior to release Have Here, the active drug has an absorption rate which is affected by the presence of food in the stomach, The diameter prevents gastric emptying of the unit before the exhaustion of the chyme, and the surface composition To prevent release of active drug in the intestine and enable release of active drug in the intestine Melting coaching.   Active drugs that have food interactions have a drug absorption that depends on the presence of food and on the drug. To the extent that the initial medicinal benefits (in the absence of food) are worsened. It is affected.   Compositions within the scope of the present invention that have an active drug release only in the intestine Having an outer core and an outer enteric coating, wherein the inner core comprises one or more active drugs. And a suitable medically acceptable excipient as described above, and the external coating is intragastric. Dissolves substantially in the intestine without substantial dissolution.   The present invention also provides a method for preventing the interaction between food and an active drug in a patient. And the absorption rate of the drug is substantially affected by the presence of food in the stomach, The method comprises administering to a patient an oral drug dosage unit having an active drug, wherein the unit comprises: Position is active drug after substantially complete excretion of chimes from stomach to duodenum and from unit To transport units from the stomach to the duodenum before release It has a sufficient effective diameter and also retains the active drug in the stomach and active drug in the intestine Having an enteric coating surface composition that releases   In the compositions of the present invention, the coating that delays release of the active drug may be, for example, Insoluble in a pH environment (eg, less than 4) as in the stomach but in the intestine It is soluble in such pH environments (eg, about 5.5 or higher).   The effective diameter of the pharmaceutical composition according to the present invention is about 3-20 mm, preferably about 6-15. mm, for example, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm and 14 mm. For the purposes of the present invention, "effective diameter" refers to the stomach and duodenum. Such a pair that is supplied to the opening between the two and limits the introduction of the composition into the duodenum Means the dimensions of the product. For example, the effective diameter of a sphere is the diameter of the sphere. Pill The effective diameter is the diameter of the tablet plane. The effective diameter of a cylindrical capsule is Is the diameter.   The compositions of the present invention prevent the release of the active drug in the stomach and Can be made in any number of ways, as long as the purpose of giving the release of it can. This type of composition is insoluble in gastric juice but readily dissolves when it enters the intestine. Created with enteric coating to unravel.   In addition, the compositions of the present invention can be used to mix the active drug with excipients and It can also be made by coating with a limmer film. For example, an active drug Mix with stalin cellulose to form spheres, which are then Coated with a thin film of methyl cellulose phthalate, which releases the drug in the stomach. It may or may not contain a plasticizer for preventing the release. When the composition reaches the intestine, The active drug is released.   Further, the compositions of the present invention may comprise an active drug, such as fumaric acid or tartaric acid. Mixed with fresh acid, compressed into tablets or capsules and combined with gastric juice. It can also be made by coating with a lacquer that is insoluble but soluble in intestinal fluid .   Further, the composition of the present invention comprises mixing the active drug with the material forming the gel capsule, Inserting the drug particles into the capsule or the liquid drug formulation into the capsule; Capsules are coated with a lacquer that is insoluble in gastric fluid but soluble in intestinal fluid Can also be created. These lacquers are composed of acrylates and methacrylates. Includes copolymers with luic esters. Acidic matrix dissolves quickly and quickly But promotes further bioavailability of the drug downstream of the gastrointestinal tract.   The compositions of the present invention may further comprise a solid dosage form of the active drug, such as hydroxypropylmethacrylate. Acid cellulose of butylcellulose phthalate or hydroxypropyl methylcellulose It can also be made by coating with uccinyl and acetyl ester. Citric acid Adds ethyl as a plasticizer to help bond coating material to core pellets I do. Coating resists dissolution in the stomach but dissolves completely in the small intestine.   A suitable material for providing enteric coating is, for example, hydroxypropylmethyl Cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate sushi Nate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl Methylcellulose hexahydrophthalate, shellac, cellulose acetate , Cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, carbo Xymethylethylcellulose, methacrylic acid copolymer, methacrylic ester And polymers. Polyvinyl acetate phthalate, talc, polyethylene Len glycol, titanium dioxide, sodium bicarbonate, triethyl citrate, purification Market containing stearic acid, sodium alginate and colloidal silicon dioxide Enteric coated systems available for sale (Sterelic YAE-6-18107) can be used.   In general, solid dosage forms containing the active drug can be prepared using, for example, conventional bread coating techniques or Coating can be accomplished using conventional coating techniques, such as column spray coating techniques.   For example, an inclined hemisphere, a covering pan such as a pear or hexagonal pan, Exposing uncoated tablets to a spray solution of the polymer used to form the coat Rotate at a suitable setting. Immediately after contacting this bread with the outside of the tablet Heat to a temperature sufficient to dry the coat.   Some breads have a cylindrical shape, rotate horizontally, and have small holes or swaths. The lot has at least some wall areas perforated. This design is suitable for bread To allow one-way air flow. In other designs, the flow of air forces the tablet bed As it passes, it flows out of the perforated wall of the bread. In other designs, air is perforated It flows from the pan wall through the tablet bed to the central area, i.e. Flow in the flow. Still other designs are co-current or counter-current to suit a particular product Air flow.   Coaching is sprayed in one of several ways. One method is to use a nozzle Is completely dependent on the hydraulic pressure that produces the spray when forced through fog). In other methods, spraying is facilitated by a turbulent jet of air. It is. This method tends to result in a more easily controlled spray pattern And therefore good for small operations, but both are good for pan operations Can provide a flat jet profile.   The required coating thickness per particle depends on the dissolution properties of the specific coating material I do. Coatings are plasticizers and possibly other coating additives such as colorants, light It may contain sawdust, talc and / or magnesium stearate. Wear.   Active drugs useful in the present invention include, for example, US Pat. Nos. 5,470,849, 5, Nos. 463,011, 5,455,243, 5,451,578, 5, No. 446,056, No. 5,441,952, No. 5,422,249, No. 5, Nos. 416,099, 5,405,854, 5,397,791, 5, Nos. 393,760, 5,389,631, 5,380,713, 5, 374,622, 5,358,956, 5,344,783 No. 5,340,798, 5,338,723, 5,334,596 No. 5,321,034, 5,318,899, 5,312,923 No. 5,294,616, 5,292,756, 5,281,585 No. 5,272,158, 5,264,420, 5,260,307 No. 5,239,113 for fibrinogen receptor antagonism Agent (eg, ethyl 3-[[4-[[4- (aminoiminomethyl) phenyl] a Mino] -1,4-dioxobutyl] amino] -4-pentinoate)), fifth, Nos. 227,490, 5,206,373 and 4,703,036 (for example, For example, N-methyl-D-phenylalanyl-N-[(1S) -1-formyl-4-g Anidinobutyl] -L-prolinamide), EP505868 (for example, ((1 -(2-((4- (aminoiminomethyl) benzoyl) amino) -3- (4-h Droxyphenyl) -1-oxopropyl) -4-piperidinyl) oxy)-( S) -acetic acid), WO9311152 (for example, N- (2- (2-(((3- ((Aminoiminomethyl) amino) propyl) amino) -carbonyl) -1-pi Peridinyl) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxoethyl)-(R, S )-(G Lysine), (R) -methyl-3-[[[3- [4- (aminoiminomethyl) Nyl] -4,5-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- ( Butoxycarbonyl) -L-alanine monoacetate), EP 333356 And WO94222820. These inhibit fibrinogen binding It is described as useful for inhibiting blood clot formation.   Glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonists and their pharmaceutically acceptable salts Useful for the invention. The term “medically acceptable salt” includes, but is not limited to, Tate, benzene sulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate G, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, camcile Salt, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride Ride, edit, edisylate, estrate, esylate, fumarate, Gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyl arsanilate, f Xylresorcinate, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, Hydroxy naphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactovi Onate, laurate, male , Maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nay Tolate, methyl sulfate, mukato, napsylate, nitrate, oleate Eate, oxalate, pamoate, palmitate, pantothenate, phosphate Phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate , Sub-acetate, succinate, tantanate, tartrate, theocrate, Means non-toxic salts of compounds including tosylate, triethiodide and barate I do.   A medically effective amount of a glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonist is an effective amount of the composition or composition of the present invention. And suitable for use in methods. The term "pharmaceutically effective amount" is used by researchers Or the biological or biological nature of the tissue, system or animal being sought by the doctor. Means the amount of a drug or drug that exhibits a medical response.   The method of the present invention may be used to treat patients with other anticoagulants (eg, heparin and warfarin). ), Thrombolytics (eg, streptokinase and tissue plasminogen activity) Agents) and platelet anti-aggregants (eg aspirin and dipyridamole) This is useful in combination with the placement procedure.   According to the present invention, a glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonist In one oral composition such as tablets or capsules or several It can be administered to a patient in an oral composition.   Suitable oral compositions are tablets, compressed capsules, gel matrices forming Kell capsules Capsule containing drug mixed in box, gel cap containing drug particles Cells or gel capsules containing the liquid drug composition (these are sustained release And coated with an enteric coating. You. The coated composition is a tablet consisting of the active drug and other excipients and an enteric coat. Containing a drug, active drug, other excipients and an enteric coat in a capsule. Tablet solid complexes (eg non-tablet solid complexes are filled into capsules) Which can be coated with an enteric coat or otherwise. However, it protects the active drug from release in the stomach but not in the intestine.   The active drug will bind to the platelet membrane glycoprotein complex IIb / IIIa receptor. It can be administered to patients who want to prevent thrombosis by inhibiting the binding of brinogen. Wear. This type of administration involves peripheral arteries (artery grafts, carotid endarterectomy) and arterial And the processing of organs and / or the interaction of platelets with artificial surfaces Useful in cardiovascular surgery resulting in platelet aggregation and consumption. Aggregated platelets Thrombi and thrombi can form. The active drug is administered to these surgical patients, resulting in thrombosis and And the formation of blood emboli can be prevented.   Other uses include platelet thrombi, thromboembolism, and reclosing during and after thrombolytic therapy Prevention of occlusion, platelet thrombosis, thromboembolism and angioplasty or coronary artery bypass Prevention of reocclusion after surgery. Use these methods to prevent myocardial infarction. Can also be.   Dosage regimens using the active drug may include patient size, race, age, weight, gender, medical Condition; degree of symptoms to be treated; route of administration; kidney and liver function of the patient; The choice is made according to various factors including the particular compound or salt thereof used. Through A skilled physician or veterinarian should prevent, treat or stop the progress of the condition. The effective amount of drug required for a drug can be readily determined and prescribed.   When used for the indicated effects, the oral dose of active drug is 1 kg body weight per day About 0.005 mg / mg / kg / day to about 50 mg / kg / day, preferably Or 0.005-20mg / Kg / day, particularly preferably in the range of 0.005 to 10 mg / kg / day. . Suitable oral tablets are 0.1 mg to 500 g, preferably 1.0 mg to 250 g, Particularly preferably, 1.0 mg to 150 g, for example, 1 mg, 50 mg, 100 mg , 150 mg, 250 mg or 500 mg. Oral administration once daily Or two, three or four divided doses.   The active drug is a suitable pharmaceutical diluent, excipient or carrier (collectively, here (Referred to as a "carrier" material), and Pharmaceuticals selected for the dosage form ie oral tablets, capsules, etc. Match the practice.   For oral administration eg in the form of tablets or capsules, the active drug ingredient Orally and non-toxic inert, pharmaceutically acceptable carriers such as lactose, starch, sugar Sugar, glucose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, steer Magnesium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sol It can be combined with bitol or the like. Further bonding, if desired or necessary Agents, lubricants, disintegrants and coloring agents Can be mixed into the compound. Suitable binders are starch, gelatin, natural sugars, For example, glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, such as Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cell Including loin, polyethylene glycol, wax and the like.   Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, stearic acid Sodium, magnesium stearate, stearic acid, sodium benzoate, Sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrant is not limited, but starch And its derivatives, microcrystalline cellulose, methylcellulose, agar , Bentonite, croscarmellose sodium, xanthan gum etc. You.Therapeutic treatment   These compositions are required to inhibit human or mammalian platelet aggregation or adhesion. Useful for treating the desired patient. These are peripheral arteries (artery grafts, Surgery in endarterectomy) and treatment of arteries and organs and / or small blood Interaction between the plate and the artificial surface may also lead to platelet aggregation and the potential formation of thrombi and thrombi. Useful in cardiovascular surgeries. Of the present invention The method can be used to prevent the formation of thrombi and thrombi.   The present invention relates to early coronary angioplasty by subcutaneous coronary angioplasty or atherectomy. Shown in study of patients with acute coronary ischemia syndrome undergoing arterial revascularization . Subcutaneous revascularization in these patients is less likely due to unstable plaque with thrombus. It is associated with significantly higher mortality than procedures performed in patients with constant coronary artery disease. all All patients received heparin (standard PTCA prescription, weight adjusted in milder patients) ) And take aspirin. Stop heparin after completing the procedure and Remove the sheath when the use disappears. Administering the composition to the patient and treating the patient with acute coronary artery Post-hoc interventions related to ischemic syndrome and acute coronary ischemia syndrome (eg, coronary artery Pulse bypass transplantation, repeated subcutaneous intervention for acute ischemia and coronary intravascular stainless 30 days).Example 1 gpIIb / IIIa antagonist treatment (oral)   Coronary revascularization by angioplasty in patients with acute coronary ischemia syndrome I do. Aspirin, less angioplasty Both are administered 2 hours before and daily thereafter at a dose of 325 mg. Heparin Is administered intravenously at an initial bolus dose of 10,000 to 12,000 units. Increase the bolus dose to 3000 units at 15 minute intervals, No more than 000 units are administered during this procedure. The goal is 300 to 3 To maintain an activated clotting time of 50 seconds. Heparin for at least 12 hours For 1.5 to 2.5 times the comparative value. Maintain rhomboplastin time. Aspirin released at a daily dose of 325mg Required for exit.   The patient received 15 mg of the fibrinogen receptor gpIIb prepared in Example 2. / IIIa antagonist 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[ [5,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidine-4- Yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1,4] diazepine-2- Yl] carbonyl] -amino] propionic acid (compound 1-1) (WO94 / 18 No. 981)).   Patients with fibrinogen receptor gpIIb / IIIa antagonist Monitoring for 30 days after the start of drug infusion, acute coronary ischemic symptoms 30 days after Shows a decrease in the group.Example 2 Tablet making   15 mg of fibrinogen receptor gpIIb / IIIa antagonist 2 (S)- [(P-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahi Dro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyra Zolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino A coated tablet containing propionic acid (compound 1-1) is prepared as shown below. :              15 mg of gpIIb / IIIa           Tablet for administration containing receptor antagonist         component                                mg         1-1 15.0         Microcrystalline cellulose 42.2         Dicalcium phosphate 42.2         Croscarmellose sodium 0.1         Magnesium stearate 0.5         Hydroxypropylmethyl 10           Cellulose phthalate   Compound 1-1, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate and cross Mix with sodium carmellose and then lubricate with magnesium stearate. After lubrication, the resulting mixture is then compressed into 8 mm diameter tablets. These tablets Per tablet with hydroxypropyl methylcellulose phthalate in coated pan Coat with a coverage of 10 mg.Example 3 Tablet making   15 mg of fibrinogen receptor gpIIb / IIIa antagonist 2 (S)- [(P-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahi Dro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyra Zolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino A coated tablet containing propionic acid (compound 1-1) is prepared as shown below. :              15 mg of gpIIb / IIIa           Tablet for administration containing receptor antagonist         component                                mg         1-1 15.0         Microcrystalline cellulose 200.0         Modified edible corn starch 8.5         Magnesium stearate 1.5         Hydroxypropylmethyl 20.0           Cellulose phthalate   Compound 1-1, microcrystalline cellulose and one part of corn starch Mix and granulate to 10% corn starch paste. The resulting granules Sieved and dried, then the remaining corn starch and magnesium stearate Mix with The granulate obtained is then compressed into tablets with a diameter of 8 mm. these One tablet is coated with hydroxypropyl methylcellulose phthalate in a coated pan At a coverage of 20 mg per coat.Example 4 Capsule making   Fibrinogen receptor gpIIb / IIIa antagonist 2 (S)-[(p-to Ruensulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4- Oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1 , 5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid (compound A capsule containing article 1-1) is prepared as follows:         component                                mg         1-1 15.0         Microcrystalline cellulose 42.2         Dicalcium phosphate 42.2         Croscarmellose sodium 0.1         Magnesium stearate 0.5         Hydroxypropylmethyl 10           Cellulose phthalate   Compound 1-1, microcrystalline cellulose, disodium phosphate and cross Mix with carmellose sodium in a blender. Granulate the resulting mixture And dry before milling. When lubricating finely ground granules Is filled into a standard pharmaceutical capsule having a narrow dimension of 4 mm, which is then Coat with xypropylmethylcellulose phthalate.Example 5 Tablet making   Fibrinogen receptor gpIIb / IIIa antagonist 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8- Tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4 H-Pyrazolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -Amino] propionic acid (compound 1-1) was prepared as follows. Accomplish:                       Tablet core ingredients         component                                  mg         1-1 1.0         Microcrystalline cellulose 146.42         Dibasic calcium phosphate 146.42         Croscarmellose sodium 4.5         Magnesium stearate 1.5   Compound 1-1, microcrystalline cellulose and dibasic calcium phosphate The core tablet is formed by combining croscarmellose sodium in a conventional manner. I let you. The tablets were then treated with 2.4 mg of hydroxypropyl methylcellulose. And 2.4 mg of hydroxypropylcellulose and 0.96 mg of titanium dioxide Coated with a precoat solution consisting of 60 μL of water. After applying the precoat solution , An enteric coat was added.   Enteric coat is Colorcon Stereric TAE-6-18107 It was made using an aqueous enteric coating system. A 15% solution of Stereric powders in water It was made by suspension. Add Dow Corning Antifoam AF Emulsion Prevented foaming (weight equal to 0.334% of the weight of the sterile in suspension) amount). This solution gives a 10% weight gain (based on 300 mg core tablet weight). Until added.Example 6   The tablet prepared in Example 5 was prepared. 2.4 mg after enteric coating Of hydroxypropyl methylcellulose and 2.4 mg of hydroxypropyl cell Additional precoat consisting of loin, 0.96 mg of titanium dioxide and 60 μL of water The solution was added to give a 3% weight gain.

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１１月５日 【補正内容】 請求の範囲 １． 患者に投与するための活性薬物を有する経口薬物投与単位であって、胃か ら十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出の後かつ該単位からの活性薬物の 放出前に該単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成 を有する経口薬物投与単位において： （ａ）活性薬物は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し； （ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し； （ｃ）表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に陽内にて活性薬物 を放出させる腸溶コーチングである ことを特徴とする経口薬物投与単位。 ２． 単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１項に記載の単位。 ３． 腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチング とを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しう る賦形剤とを含み、外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に 溶解する請求の範囲第１項に記載の単位。 ４． 外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環 境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第３項に 記載の単位。 ５． ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボ キシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求 の範囲第４項に記載の単位。 ６． 活性薬物がフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤である請求の範囲第３項に記 載の単位。 ７． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニ ル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［ ２ −（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１， ４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ）−メ チル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒ ドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル） −Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノイミ ノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペン チノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲 第６項に記載の単位。 ８． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニ ル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［ ２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１ ，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸又はその医 学上許容しうる塩である請求の範囲第７項に記載の単位。９ ． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する、患者に投与するための経口薬 物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ 単位からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸へ 輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位において ： （ａ）フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は胃内の食物の併存により影響される吸 収率を有し； （ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し； （ｃ）表面組成は、胃内のフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止すると 共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングである ことを特徴とする経口薬物投与単位。１０ ． 単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第９項に記載の単位 。１１ ． 腸内でのみフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出性を有し、内部コア と外部腸溶コーチングとを有し、内部コアがフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤と １種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コ ーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第９項 に記載の単位。１２ ． 外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ 環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１１ 項に記載の単位。１３ ． ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カル ボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請 求の範囲第１２項に記載の単位。１４ ． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホ ニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［ １，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ） −メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５− ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニ ル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノ イミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４− ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の 範囲第１１項に記載の単位。１５ ． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホ ニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［ １，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸又はその 医学上許容しうる塩である請求の範囲第１４項に記載の単位。１６ ． 薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と 食物との相互作用を患者にて防止するための薬剤を製造する際の請求の範囲第１ 項に記載の組成物の使用。[Procedure amendment] [Date of submission] November 5, 1998 [Content of amendment] Claims 1. An oral drug dosage unit having an active drug for administration to a patient, the unit comprising the substantially stomach-to-duodenal excretion of the chimes and the release of the active drug from the unit from the stomach to the duodenum. In an oral drug dosage unit having an effective diameter and surface composition sufficient to be transported to: (a) the active drug has an absorption rate affected by the coexistence of food in the stomach; (b) the effective diameter of the unit is: Preventing gastric emptying of the unit prior to gastric emptying of chymes; (c) the surface composition is an enteric coating that prevents the release of the active drug in the stomach and releases the active drug in the sun. Oral drug dosage unit. 2. 2. The unit of claim 1, wherein the effective diameter of the unit is about 3-20 mm. 3. Having an active drug release only in the intestine, having an inner core and an outer enteric coating, wherein the inner core comprises the active drug and one or more suitable pharmaceutically acceptable excipients; 2. The unit of claim 1, wherein the coating is substantially insoluble in the intestine but not substantially in the stomach. 4. 4. The unit of claim 3, wherein the external coating comprises one or more polymers that are insoluble in the gastric pH environment and soluble in the intestinal pH environment. 5. The unit according to claim 4, wherein the polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose and methacrylic acid. 6. 4. The unit according to claim 3, wherein the active drug is a fibrinogen receptor antagonist. 7. The fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ) Ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid, (R) -methyl-3-[[[3- [4- (Aminoiminomethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- (butoxycarbonyl) -L-alanine monoacetate and ethyl 3-[[4-[[4- (aminoimino The unit according to claim 6, wherein the unit is selected from the group consisting of methyl) phenyl] amino] -1,4-dioxobutyl] amino] -4-pentinoate and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. The fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) )) Ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Unit of description. 9 . An oral drug dosage unit for administration to a patient having a fibrinogen receptor antagonist, wherein the unit is administered after substantially complete excretion of the chimes from the stomach to the duodenum and prior to release of the fibrinogen receptor antagonist from the unit. In an oral drug dosage unit having an effective diameter and surface composition sufficient to transport from the to the duodenum: (a) the fibrinogen receptor antagonist has an absorption rate affected by the coexistence of food in the stomach; (b) the unit The effective diameter of the stomach prevents gastric emptying of the unit prior to gastric emptying of the chyme; (c) the surface composition prevents enteric release of the fibrinogen receptor antagonist in the stomach and release of the active drug in the intestine An oral drug dosage unit characterized by coaching. 10 ． 10. The unit of claim 9 , wherein the effective diameter of the unit is about 3-20 mm. 11 . A fibrinogen receptor antagonist releasing agent only in the intestine, having an inner core and an outer enteric coating, wherein the inner core is a fibrinogen receptor antagonist and one or more suitable medically acceptable excipients 10. The unit of claim 9 , further comprising: wherein the external coating is substantially insoluble in the intestine but not substantially in the stomach. 12 . 12. The unit of claim 11 , wherein the external coating comprises one or more polymers that are insoluble in the gastric pH environment and soluble in the intestinal pH environment. 13 . 13. The unit according to claim 12, wherein the polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose and methacrylic acid. 14 . The fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ) Ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid, (R) -methyl-3-[[[3- [4- (Aminoiminomethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- (butoxycarbonyl) -L-alanine monoacetate and ethyl 3-[[4-[[4- (aminoimino methyl) phenyl] amino] -1,4-dioxobutyl] amino] -4-Penchinoeto and single to in paragraph 11 claims selected from the group consisting of the medically acceptable salts thereof . 15 . The fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonyl) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (piperidin-4-yl) ) ethyl] -4H- pyrazolo - [1,5-a] [1,4 ] diazepin-2-yl] carbonyl] - amino] in the range 14 of claims propionic acid or a medically acceptable salt thereof Unit of description. 16 . A composition as claimed in claim 1 in the manufacture of a medicament for preventing an interaction between an active drug and food in a patient, wherein the rate of absorption of the drug is substantially affected by the presence of food in the stomach. Use of things.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０２３．９９９ (32)優先日 1996年８月12日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９６１９０６３．２ (32)優先日 1996年９月12日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アスガルネヤド，マンダナ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (31) Priority claim number 60 / 023.999 (32) Priority date August 12, 1996 (33) Priority country United States (US) (31) Priority claim number 9619063.2 (32) Priority date September 12, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, K R, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG , MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, U S, UZ, VN, YU (72) Inventor Asgarneyad, Mandana             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 患者に投与するための活性薬物を有する経口薬物投与単位であって、胃か ら十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出の後かつ該単位からの活性薬物の 放出前に該単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成 を有する経口薬物投与単位において： （ａ）活性薬物は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し； （ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し； （ｃ）表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸内にて活性薬物 を放出させる腸溶コーチングである ことを特徴とする経口薬物投与単位。 ２． 単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１項に記載の単位。 ３． 腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチング とを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しう る賦形剤とを含み、外部コ ーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第１項 に記載の単位。 ４． 外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環 境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第３項に 記載の単位。 ５． ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボ キシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求 の範囲第４項に記載の単位。 ６． 活性薬物がフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤である請求の範囲第３項に記 載の単位。 ７． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニ ル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［ ２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１ ，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ）− メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル） フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ −（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［ ４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブ チル］アミノ］−４−ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群 から選択される請求の範囲第６項に記載の単位。 ８． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニ ル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［ ２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１ ，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸およびその 医学上許容しうる塩である請求の範囲第７項に記載の単位。 ９． 急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患者に請求の範囲第８項に記載の 単位を投与することを特徴とする該患者の急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少 させる方法。 １０． 薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と 食物との間の相互作用を患者にて防止するに際し、活性薬物を有する経口薬物投 与単位であって、胃から十 二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に 単位を胃から十二指腸中へ輸送するのに充分な有効直径を有し、さらに胃内に活 性薬物を保持すると共に腸内で活性薬物を放出する腸溶コーチング表面組成を有 する投与単位を患者に投与することを特徴とする防止方法。 １１． 単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１０項に記載の方 法。 １２． 腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチン グとを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容し うる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で 実質的に溶解する請求の範囲第１０項に記載の方法。 １３． 外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ 環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１２ 項に記載の方法。 １４． ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カル ボキシメ チルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲 第１３項に記載の方法。 １５． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する、患者に投与するための経口 薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後か つ単位からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸 へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位におい て： （ａ）フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は胃内の食物の併存により影響される吸 収率を有し； （ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し； （ｃ）表面組成は、胃内のフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止すると 共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングである ことを特徴とする経口薬物投与単位。 １６． 単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１５項に記載の単 位。 １７． 腸内でのみフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出性 を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアがフィブリノーゲン リセプタ拮抗剤と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含 み、さらに外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する 請求の範囲第１５項に記載の単位。 １８． 外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ 環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１７ 項に記載の単位。 １９． ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カル ボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請 求の範囲第１８項に記載の単位。 ２０． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホ ニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［ １，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、 （Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４ ，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカ ルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（ アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ −４−ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される 請求の範囲第１７項に記載の単位。 ２１． フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホ ニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［ １，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸およびそ の医学上許容しうる塩である請求の範囲第２０項に記載の単位。 ２２． 急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患者に請求の範囲第１５項に記 載の単位を投与することを特徴とする該患者の急性冠状動脈虚血症候群の危険を 減少させる方法。 ２３． 吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響されるフィブリノーゲン リセプタ拮抗剤と食物との間の相互作用を患 者にて防止するに際し、フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する経口薬物投与 単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位か らのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送す るのに充分な有効直径を有し、さらに胃内でのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤 の放出を防止すると共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングである腸溶 コーチング表面組成を有する投与単位を患者に投与することを特徴とする防止方 法。 ２４． 薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と 食物との相互作用を患者にて防止するための薬剤を製造する際の請求の範囲第１ 項に記載の組成物の使用。[Claims] 1. An oral drug dosage unit having an active drug for administration to a patient, wherein After the substantially complete excretion of the chimes into the duodenum and from the unit Effective diameter and surface composition sufficient to transport the unit from the stomach to the duodenum prior to release In an oral drug dosage unit having: (A) the active drug has an absorption rate that is affected by the presence of food in the stomach; (B) the effective diameter of the unit prevents gastric emptying of the unit prior to gastric emptying of the chimes; (C) the surface composition prevents the release of the active drug in the stomach and the active drug Is an enteric coating that releases An oral drug administration unit, characterized in that: 2. 2. The unit of claim 1, wherein the effective diameter of the unit is about 3-20 mm. 3. Active drug release only in intestine, inner core and outer enteric coating Wherein the inner core comprises the active drug and one or more suitable medically acceptable External excipients 2. The method according to claim 1, wherein the coating is substantially insoluble in the intestine but not substantially in the stomach. Unit described in. 4. The external coating is insoluble in the pH environment in the stomach and the pH ring in the intestine Claim 3 comprising one or more polymers soluble in the environment Unit of description. 5. Polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxy Propylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl Cellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate phthalate, carbo Claims selected from the group consisting of xymethylethylcellulose and methacrylic acid The unit according to item 4 of the range. 6. 4. The method according to claim 3, wherein the active drug is a fibrinogen receptor antagonist. Unit of mounting. 7. When the fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonate) Ru) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [ 2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1 , 4] Diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid, (R)- Methyl-3-[[[3- [4- (aminoiminomethyl) Phenyl] -4,5-dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N -(Butoxycarbonyl) -L-alanine monoacetate and ethyl 3-[[ 4-[[4- (aminoiminomethyl) phenyl] amino] -1,4-dioxob A group consisting of tyl] amino] -4-pentinoate and its pharmaceutically acceptable salts The unit according to claim 6, wherein the unit is selected from the group consisting of: 8. When the fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfonate) Ru) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [ 2- (piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [1 , 4] Diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid and its The unit according to claim 7, which is a medically acceptable salt. 9. 9. The method according to claim 8, wherein the patient is at risk for acute coronary ischemia syndrome. Reducing the risk of acute coronary ischemia syndrome in the patient, characterized by administering a unit How to let. 10. An active drug whose absorption rate is substantially influenced by the presence of food in the stomach In preventing interaction with food in patients, oral drug administration with active drug Unit of administration, from the stomach After substantially complete excretion of chimes into the duodenum and before release of the active drug from the unit It has an effective diameter sufficient to transport the unit from the stomach into the duodenum and Has an enteric-coated surface composition that retains the active drug and releases the active drug in the intestine. A method for preventing, comprising administering to a patient a dosage unit to be administered. 11. 11. The method of claim 10, wherein the effective diameter of the unit is about 3-20 mm. Law. 12. Has release of active drug only in the intestine, inner core and outer enteric coatin Wherein the inner core comprises the active drug and one or more suitable medically acceptable Excipients, and the external coating does not substantially dissolve in the stomach and 11. The method of claim 10, wherein the method substantially dissolves. 13. External coaching is insoluble in the pH environment in the stomach and pH in the intestine Claim 12 wherein the composition comprises one or more polymers that are soluble in the environment. The method described in the section. 14． The polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxy Cypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl Cellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate phthalate, cal Boxime Claims selected from the group consisting of tyl ethyl cellulose and methacrylic acid Item 14. The method according to Item 13. 15. Oral for administration to patients with fibrinogen receptor antagonist A drug dosage unit, after substantially complete emptying of the chimes from the stomach into the duodenum Unit from stomach to duodenum prior to release of fibrinogen receptor antagonist from one unit Oral drug dosage unit with sufficient effective diameter and surface composition to be transported to hand: (A) Fibrinogen receptor antagonists are affected by the presence of food in the stomach. Has a yield; (B) the effective diameter of the unit prevents gastric emptying of the unit prior to gastric emptying of the chimes; (C) the surface composition prevents the release of the fibrinogen receptor antagonist in the stomach Both are enteric coatings that release the active drug in the intestine An oral drug administration unit, characterized in that: 16. 16. The unit according to claim 15, wherein the effective diameter of the unit is about 3 to 20 mm. Rank. 17． Release of fibrinogen receptor antagonists only in the intestine Having an inner core and an outer enteric coating, wherein the inner core is fibrinogen A receptor antagonist and one or more suitable pharmaceutically acceptable excipients. And the external coating does not substantially dissolve in the stomach but substantially dissolves in the intestine The unit according to claim 15. 18. External coaching is insoluble in the pH environment in the stomach and pH in the intestine 17. A method according to claim 17 comprising one or more polymers soluble in the environment. Units described in section. 19. The polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxy Cypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethyl Cellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate phthalate, cal A box selected from the group consisting of boxymethylethylcellulose and methacrylic acid. A unit according to item 18 of the claim. 20. Fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfo Nil) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (Piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [ 1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid, (R) -methyl-3-[[[3- [4- (aminoiminomethyl) phenyl] -4 , 5-Dihydro-5-isoxazolyl] acetyl] amino] -N- (butoxyca Rubonyl) -L-alanine monoacetate and ethyl 3-[[4-[[4- ( Aminoiminomethyl) phenyl] amino] -1,4-dioxobutyl] amino] -4- selected from the group consisting of pentinoate and its pharmaceutically acceptable salts A unit according to claim 17. 21. Fibrinogen receptor antagonist is 2 (S)-[(p-toluenesulfo Nil) amino] -3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-5- [2- (Piperidin-4-yl) ethyl] -4H-pyrazolo- [1,5-a] [ 1,4] diazepin-2-yl] carbonyl] -amino] propionic acid and 21. The unit according to claim 20, which is a pharmaceutically acceptable salt of 22. Claim 15 to patients at risk for acute coronary ischemia syndrome The risk of acute coronary ischemia syndrome in the patient, characterized by administering How to reduce. 23. Fibrinogen whose absorption rate is substantially affected by the presence of food in the stomach Suffering from interactions between receptor antagonists and food Oral drug administration with a fibrinogen receptor antagonist to prevent The unit, after substantially complete emptying of the chimes from the stomach into the duodenum and the unit Transport units from the stomach to the duodenum prior to release of their fibrinogen receptor antagonist Fibrinogen receptor antagonist having an effective diameter sufficient for Enteric coating, an enteric coating that prevents the release of drug and releases the active drug in the intestine Prevention method characterized by administering to a patient a dosage unit having a coating surface composition Law. 24. An active drug whose absorption rate is substantially influenced by the presence of food in the stomach Claims 1 in the manufacture of a medicament for preventing interaction with food in a patient Use of a composition as described in paragraph.
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