JPH11508563A

JPH11508563A - １，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン組合わせライブラリー

Info

Publication number: JPH11508563A
Application number: JP9504592A
Authority: JP
Inventors: エイチ．ジェイ．オルマイヤー，マイケル
Original assignee: ファーマコペイア，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-29
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 1999-07-27
Also published as: AU6402096A; EP0850238A4; EP0850238A1; WO1997001560A1; CA2225914A1

Abstract

(57)【要約】場合によって標識でコード化されている、アザーウィティッヒ閉環反応による固体支特体上の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンの組合わせライブラリーを合成する方法、並びに、このライブラリーを生物活性化合物発見の評価検定に使用すること、場合によってこれから１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを開裂させることが見い出された。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン組合わせライブラリー相互参照本出願は仮出願第60/000,657号の出願日である1995年６月29日の優先権を主張するものである。 1995年11月３日に出願の米国特許出願第08/553,056号、"Ｌawn Ａssay for Ｃ ompunds Ｔhat Ａffect Ｅnzymc Ａctivity or Ｂind to Ｔarget Ｍolecules" （「酵素活性に影響し、あるいは、目標分子に結合する化合物の菌叢検定」）を引用して本明細書の記載の一部とする。本明細書で引用する全ての特許及びその他の参照資料を本明細書の記載の一部とする。本発明の背景種々の潜在的な生理的又はその他の活性を求めてスクリーニングされ得る多数の多様な化合物を合成する方法に興味が集まっている。化学合成の一部として、個別の単位を順に付加し、この合成の各順序段階において、可能な全ての異なる選択肢から生じ得る全ての、又は実質的数の可能な化合物を製造するという技術が開発されている。例えば、ＳtillらのＰＣＴ出願、ＷＯ94/08051号を参照。このような技術が成功するためには、数多くの固体状化学反応が開発されなければならない。Ｅllmanらは１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類の固相合成を報告している（"Ｐrogress Ｔoward the Ｓynthesis of a Ｌibrary of 1,4-Ｂenzod iazcpin-2,5-diones"ＡＣＳＮational Ｍeeting,Ａnaheim,ＣＡ,Ａpril2-6,199 5,Ａbstr.ＯＲＧＮ 264）。Ｅllmanらの方法はベンゾジアゼピン−２，５−ジオン足場物質の多様性に限りがある。その理由は、合成中に固体支持体への本足場物質の結合がベンゼン環を通じて行われ、ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンの固体支持体からの離脱の後に同環に残留物が残るからである。分子内アザーウィティッヒ（aza-Ｗittig）反応による１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン類の溶液相合成がＥgushiらによって開示されている（ＳＹＮＬＥＴＴ,295-6,Ａpril 1992）。また、組合わせ合成（combinatorial synsethis）によって製造される化合物は、そうして造られた化合物の構造を決定し得るような方法に従うことが望ましい。例えばＢrenner及びLerner（ＰＮＡＳＵＳＡ 81:5381-83(1992)）及びＷＯ 93/20242号には、オリゴヌクレオチド類が、並行して製造され、興味ある化合物であるオリゴペプチド類に遺伝子標識として化学的に結合されるような合成が記載されている。ＷＯ93/06121号では、合成されたオリゴマー配列の確認を容易にするために、粒子上の確認標識が用いられるようなランダム・オリゴマーの粒子基盤合成方法が教示されている。ＯhlmeyerらのＰroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ ,90,10922-10926,Ｄec.1993には離脱可能な標識付けシステムが記載されている。本発明の要旨本発明は、アザーウィティッヒ閉環反応によって固体支持体上に、場合によって標識を用いてコード化した、１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン類の組合わせライブラリーを合成する方法、並びに、このライブラリーを生理活性化合物を発見するための評価検定に使用すること、並びに、場合によって、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類をそれから開裂させることに関するものである。本発明の詳細な説明本発明方法によって合成し得る組合わせ化学ライブラリーは、次の式Ｉによって示される。この場合、Ｔ’−Ｌ−は、アイデンティファイアー残基； −Ｌ’−II’は、リンカー／リガンド残基；ｑは、０-30；そして II’は、であり、この場合、Ｒ¹は、水素原子、低級アルキル、シクロ低級アルキル、又は−（ＣＨ₂）_mＲ⁴ であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されている。Ｒ²は、水素原子、低級アルキル、アリールＲ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸、又はヘテロアリールＲ⁶ Ｒ⁷Ｒ⁸であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されている。Ｒ³は、水素原子又は低級アルキルである。Ｒ⁴は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＲ³Ｒ⁵、ＣＯ２Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ³、又はＯＨである。Ｒ⁵は、水素原子、低級アルキル、−ＣＮＨＲ³Ｒ³、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³である。Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子、アリール、低級アルキルチオ、Ｘ−アリール、Ｘ−置換アリール、低級アルキルアリール、Ｃ（ｈａｌ）₃、−（ＣＨ₂）ｍＮＲ³Ｒ⁵、又は−Ｘ−ＣＨ（ＣＯ₂Ｒ³）₂であり、あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成している。Ｘは、酸素原子又は硫黄原子である。好ましい式Ｉのライブラリーは、Ｔ’−Ｌ−が次の式のものである。この場合、ｎは、３-12；Ａｒは、ハロフェニル；ｑは、３-12である。更に好ましい式Ｉのライブラリーは、式IIIにおいて、１）ｎ＝３-12であり、Ａｒがペンタクロロフェニルであるようなもの；あるいは、２）ｎ＝５-６であり、Ａｒが２，４，６−トリクロロフェニルであるようなものである。Ｌ’の選択肢に応じて（第１表を参照）、式IIのリガンドは、光分解的、酸化的、酸性、塩基性、あるいはその他の技法によって離脱させることができる。例えば、−Ｌ’−が（ａ）である場合、酸性開裂は次の式で表すことができる。この場合、Ｌ”はＬ’からの残基であり、II’ＯＨは、互変異性アミド形式の式 IIである。この場合、記号は前記の式II’で定義したものと同じである。本発明の一態様は、アザーウィティッヒ閉環反応による１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類の固相合成である。その方法は、ａ）一連の適宜保護されたα−アミノ酸又はＮ−アルキル−α−アミノ酸を固体支持体に結合させて樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を形成させ、あるいは、ｂ）一連の適宜保護されたＮ−非置換−α−アミノ酸を固体支持体に結合させて樹脂結合Ｎ−非置換−α−アミノ酸を形成させ、この樹脂結合アミノ酸を、一連のアルデヒドによって還元的にアルキル化して樹脂結合Ｎ−アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル−α−アミノ酸を形成させ、ｃ）前記（ａ）段階又は（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸、あるいはＮ−アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル−α−アミノ酸を、一連の２−アジドベンゾイル・クロライドによってアシル化して樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを形成させ、ｄ）前記（ｃ）段階の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルをアザーウィティッヒ閉環反応によって環化させて樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、場合によって、ｅ）前記（ｄ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を開裂させて１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含するものである。本発明の好ましい態様は１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類のアザーウィティッヒ閉環反応による固相合成であり、その方法は、ａ）下記の式を有する一連の適宜保護されたα−アミノ酸を、ＤＭＦ及びＤＭＡＰの存在下に、メチレン・クロライドに懸濁させた固体支持体と反応させて、下記の式の樹脂結合アミノ酸を形成させ、ｂ）ＤＭＦ及び酢酸中に懸濁した、前記（ａ）段階の樹脂結合アミノ酸を、ＨＯＡｃ／ＤＭＦ中の式ＨＣ（Ｏ）Ｒ²の一連のアルデヒド及びＴＨＦ中のナトリウム・シアノボロハイドライドと反応させて式の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を形成させ、ｃ）メチレン・クロライド及びジイソプロピルエチルアミン中の前記（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を式の２−アジドベンゾイル・クロライドと反応させて式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを形成させ、ｄ）トルエン、キシレン、又はクロロベンゼンなどの非揮発性溶媒（即ち、沸点80-140℃の非プロトン性有機溶媒）中に懸濁させた前記（ｃ）段階の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのような３価の燐試薬の過剰量で80-150℃で処理し、次いで、この混合物を室温に冷却して式の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、場合によって、ｅ）前記（ｄ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピンを室温で１-24時間、ＴＦＡ／水中に懸濁させて式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含する。この場合、記号は前記の式II’で定義したものと同じである。本発明の第２の好ましい態様は、アザーウィティッヒ閉環反応によって１，４ −ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類及び１，３−シクロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を固相合成するものである。この場合、この方法は、ａ）ＤＭＦ及びＤＭＡＰの存在下に、次の式の一連の適宜保護されたα−アミノ酸類を、メチレン・クロライドに懸濁させた固体支持体と反応させて、次の式の樹脂結合アミノ酸類を形成させ、ｂ）メチレン・クロライド及びジイソプロピルエチルアミン中の前記（ｂ）工程の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を、次の式の２−アジドベンゾイル・クロライドと反応させて次の式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステル類を形成させ、ｃ）トルエン、キシレン、又はクロロベンゼンのような不揮発性溶媒（即ち沸点80-140℃の非プロトン性有機溶媒）中に懸濁した前記（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステル類を、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの３価燐試薬の過剰で、80-150℃で処理し、次いでこの混合物を室温に冷却して次の式の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、また、場合によって、ｄ）前記（ｃ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピンを、ＴＦＡ／水中に室温で１-24時間懸濁させて次の式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含する。この場合、記号は前記の式II’で定義したものと同じである。本発明のもう一つの態様は、式Ｉの組合わせライブラリーを、式IIの生物活性化合物（リガンド）を発見するための評価検定に用いるものである。即ち、本発明の様相は、式Ｉの組合わせライブラリーを合成し、固体支持体に結合させてあるか、あるいはそれから離脱させた、式Ｉのライブラリーを、所望の特質を有する式IIの化合物を確認する評価検定で試験することを包含する、所望の特性の化合物の確認方法である。本発明のもう一つの態様は、固体支持体に結合させてあるか、あるいはそれから離脱させた、式Ｉのライブラリーを、所望の特質を有する式IIの化合物を確認する評価検定で試験することを包含する、所望の特性の化合物の確認方法である。本発明の更なる態様は、そのようにして確認された化合物の構造を決定することである。この所望の特性の化合物の構造決定を、標識（式ＩにおけるＴ’−Ｌ−で表される）の解読によって、あるいはその代わりに、ライブラリーのデコンボリューション（deconvolution）によって達成できることも本発明の範囲内である。〔Ｓmith et al.,ＢioＭed.Ｃhem.Ｌett.,4,2821(199 4);Ｋurth et al.,Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.,59,5862(1994);Ｍurphy et al.,Ｊ.Ａm.Ｃhe m.,Ｓoc.117,7029(1995);Ｃambell et al.,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,117,5381(1995) ;及びＥrb et al.,Ｐroc.Ｎat.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ,91,11422(1994)〕後者の場合、ｑ＝０及び本発明のライブラリーは、式Ｉ’ によって表すことができる。この場合、記号は式Ｉで定義したものと同じである。本発明のもう一つの態様は、ジビニルベンゼン―架橋、ポリエチレングリコール―グラフト、場合によりアミノ基（例えばビーズを、式Ｉ又はＩ’の組合わせライブラリー構築のための固体支持体として用いるものである。定義次の略号はここに記載のような意味を持つものである。Ｂｎ＝ベンジルＢｎＯＨ＝ベンジル・アルコールＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢｚ＝ベンゾイルｃ− ＝シクロＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＣＭ＝ジクロロメタン＝メチレン・クロライドＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミドＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドｅｑｕｉｖ．＝当量Ｅｔ＝エチルＦＡＣＳ＝蛍光活性化細胞選別Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルＦｍｏｃ−ＯＳｕ＝９−フルオレニルメチルサクシンイミジル・カルボネートＧＣ＝ガスクロマトグラフィーｈｒ＝時間ｍ− ＝メタＭｅ＝メチルｐ− ＝パラＰＥＧ＝ポリエチレン・グリコールＰｈ＝フェニルｒ．ｔ．＝室温ｓａｔ’ｄ＝飽和ｓ− ＝第２級ｔ− ＝第３級ｔ−Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｙ＝チエニルＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸アルキルは、直鎖、分岐、あるいは環状の炭化水素構造、及びこれらの組合わせを含むことを意図する。「低級アルキル」は、炭素原子１ないし８個のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピルエチル、及びそれらの類似物が含まれる。「低級シクロアルキル」には、炭素原子３ないし８個のシクロアルキル基が含まれる。低級シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、ノルボニル、及びそれらの類似物が含まれる。「アルケニル」は、直鎖、分岐、又は環状（Ｃ₅−Ｃ₆）構造、及びこれらの組合わせのＣ₂−Ｃ₈アルケニルである。アルケニル基には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ｃ−ヘキセニル、１−プロペニル、２− ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、及びこれらの類似物が含まれる。「アルキニル」は、直鎖又は分岐構造、及びこれらの組合わせのＣ₂−Ｃ₈アルキニルである。アルキニル基の例には、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−ブチン、及びこれらの類似体が含まれる。「アルコキシ」は、直鎖、分岐、又は環状構造及びこれらの組合わせの炭素原子１ないし８個のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及びこれらの類似物が含まれる。「アシルアミノ」は、直鎖、分岐、又は環状構造及びこれらの組合わせの炭素原子１ないし８個のアシルアミノ基を意味する。アシルアミノ基の例には、アセチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、及びこれらの類似物が含まれる。Ｈａｌはハロゲンを意味し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。「ハロフェニル」は、１ないし５個のハロゲン原子によって置換されたフェニルを意味する。ハロフェニルには、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、及び２，４，６−トリクロロフェニルが含まれる。「アリール」及び「ヘテロアリール」は、５−又は６−員の芳香族環、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれたヘテロ原子を０ないし３個含むヘテロ芳香族環；ビシクロ９−又は１０−員の芳香族環系、又はＯ、Ｎ又はＳから選ばれたヘテロ原子を０ないし３個含むヘテロ芳香族環系；又はトリシクロ１３−又は１４−員の芳香族環系、又はＯ、Ｎ又はＳから選ばれたヘテロ原子を０ないし３個含むヘテロ芳香族環系を意味し；これらの環のそれぞれは、場合により、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、置換低級アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、＝Ｏ、ＮＯ₂、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ＮＲ³Ｒ³、アシルアミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選ばれた１ないし３個の置換基で置換されており、前記のフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシのそれぞれは、場合により、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ（ｈａｌ）₃、シアノ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、カルボキシアミド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ＮＯ₂，及びＮＲ³Ｒ³から選ばれた１ないし３個の置換基で置換されている。芳香族６−ないし１４−員炭素シクロ環には、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、５−ないし１０−員芳香族ヘテロシクロ環には、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、及びピラゾールが含まれる。「置換された」アルキル、アルケニル又はアルキニルは、その各Ｃの３個までのＨ原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、カルボニル、ＮＯ₂、ＮＲ³Ｒ³、アルキルチオ、スルホキサイド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘンジルオキシ、及びヘテロアリールオキシで置換されているようなアルキル、アルケニル、又はアルキニルを意味する。特定の分子における任意の置換基又は記号（例えば、Ｒ³、ｍなど）の定義はその分子の他の個所の定義とは無関係なものであることを意図する。即ち、”ＮＲ³Ｒ³”は、ＮＨＨ，ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂などを表す。リンカーは、選択的に開裂されて、固体支持体からＴ及びIIの両者を放出し得る成分であり得る。例えば、Ｇreene及びＷutsの"Ｐrotectivc Ｇroups in Ｏrg anic Ｓynthesis",第２版、Ｗiley,1991を参照。具体的なリンカーＬ’を第１表に記述する。（ただし−Ｌ−＝−Ｃ（Ｏ）Ｌ’−又は−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｌ’− である。）この表はまた、開裂試薬を示す。合成反応工程を示す場合に、Ｌ及びＬ’は、これらが直交的に（orthogonally）反応する、即ち、これらがＴ又はII （この場合、Ｔ＝Ｔ’−ＯＨ）のいずれかを除去させ、他方を除去させないものであるように選ばれる。なぜなら、Ｔ及びIIの両者を固体支持体から同時に開裂させることは不利だからである。ここに示した構造で、左側の結合は固体支持体への結合点であり（Ｌ’では−Ｃ（Ｏ）−を介して、また、Ｌについては−ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）−を介して）、左側の結合はＴ又はIIへの結合点である。本発明の標識Ｔは、次のような性質を有する化学物質である。即ち、これらは、好ましくは光分解又は酸化によって、固体支持体から離脱され得るものでなければならない。これらは、個別に弁別可能な、好ましくは分離可能なものでなければならない。これらは、合成条件下で安定でなければならない。これらは、ごく低濃度で、例えば10^-18ないし10^-9モルで検出可能でなければならない。これらは、操作に高度の技術的能力を要しない入手容易な装置で確認され得るべきであろう。そして、これらは、比較的経済的なものであるべきであろう。この標識は、構造的に相互に関連性のあるものでも、関連性のないものでもよい。例えば、同族体系、反復性機能グループ、周期律表の関連メンバー、異なるアイソトープ、これらの組合わせなどである。この組合わせ合成の終了時には、各固体支持体に、通常は標識当たり少なくとも0.01フェムトモル、通常は0.001-50pmolが結合しているだろう。この標識は脂肪族、脂環族、芳香族、ヘテロ環式、あるいはこれらの組合わせであってもよい。顕著な特徴は、アルキル部分におけるメチレン基；ポリアルキレンオキシ部分におけるアルキレンオキシ基；ポリハロ化合物におけるハロゲン；置換基がアルキル基、オキシ、カルボキシ、アミノ、ハロ、又はそれらの類似体である場合のα−及び／又はβ−置換エチレン基；アイソトープ、のような繰り返し単位の数であろう。本発明の組合わせ合成をその上で実施する材料は固体支持体、ビーズ、及び樹脂と呼ばれる。この言葉は次のものを含むつもりである。ａ）セルロース・ビーズ、多孔性ガラス・ビース、シリカゲル、場合によりジビニルベンゼンで架橋され、場合によりポリエチレン・グリコールでグラフト化され、場合によりアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はハロゲンで機能化したポリスチレンビーズ、グラフト化コーポリ・ビーズ、ポリアクリルアミド・ビーズ、ラテックス・ビーズ、場合によりＮ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで架橋させたジメチルアクリルアミド・ビーズ、疎水性ポリマーで被覆したガラス粒子、等のビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル又は粒子。即ち、剛性ないし半剛性の表面を有する材料；ｂ）低分子量の非架橋ポリスチレンのような可溶性支持体；及びｃ）これらから誘導されたのような形態のもの。適切なアミノ酸保護基は本技術分野でよく知られており、これらには、Ｆmoc, Ａlloc（アリルオキシカルボニル）等が含まれる。Ｒ＝水素又は低級アルキル；Ｂ＝Ｏ又はＮＨ；Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、及びＩなどのエレクトロン引き抜き基光学異性体―ジアステレオマー―立体異性体ここに記述した化合物のうちのあるものは、一つ又はそれより多くの不斉中心を含み、従ってエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体形式を生じることがあり、これらは、絶対立体化学における用語でアミノ酸について（Ｒ）又は（Ｓ）として、あるいは（Ｄ）又は（Ｌ）として定義することができる。本発明は、このような全てのあり得るジアステレオマー、並びに、これらのラセミ体及び光学的に純粋な形式を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）又は（ＤとＬ）異性体は、キラル合成素子又はキラル試薬を用いるか、あるいは通常の技法で分割するかして調製することができる。ここに記述した化合物がオレフィン系二重結合あるいはその他の立体的不斉中心を含んでいて、特に別段の断りのない場合は、そのものはＥ及びＺの両方の立体異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変形式が含まれていることを意図している。用途本発明のライブラリーは、アイソザイムを横切る選択的阻止パターンを発見することを含めて、ある配列を横切る生物学的評価検定の評価によって新しい先導的構造（lead structure）を発見するためのスクリーニング手段として有用である。従って本ライブラリーは、医薬品発見のための手段である。即ち、種々の生物学的目標に対する本ライブラリーのスクリーニングによって新規な先導的化合物を発見したり、関連する化合物の多くの族における構造と活性との関係（ＳＡＲ）を展開させたりする手段である。本ライブラリーは、式Ｉ又はＩ’に示したように、固体支持体に結合したリガンドを用いて試験することができ、あるいは、この化合物IIを評価に先立って離脱させることもできる。式Ｉ又はＩ’の化合物を用いて、ＦＡＣＳ選別のようなスクリーニング検定及び細胞菌叢検定を行うことができる。評価に先立って化合物を離脱させた場合は、このものの固体支持体との関係は維持される。それは例えば、標準９６−穴プレートのグリッド中に位置させるか、あるいは、細胞菌叢に対する活性の探索によって行われる。化合物が、固体支持体に結合された状態で試験されるにせよ、あるいは離脱された状態で試験されるにせよ、生物活性に関連する、固体支持体に結合した標識は、次いで解読されて、その活性化合物の構造の歴史又は合成の歴史が示される（Ｏhlmeyer et al.,Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ,90,1092 2-10926,Ｄec.1993及びＳtill et al.,Ｃomplex Ｃombinatorial Ｃhemical Ｌi braries Ｅncoded with Ｔags,ＷＯ94/08051）。あるいはその代わりに、構造はデコンボリューションによって決定することができる。このようなライブラリーのスクリーニング手段としての有用性はＢurbaumら（Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci. ＵＳＡ,92,6027-6031,Ｊune 1995）によって実証されている。この箸者は、例えば炭酸デヒドラターゼ阻害剤を求めるコード化組合わせライブラリーの評価検定を記述している。あるスクリーニングにおいて活性であるとする化合物が見つからない場合であっても、そのような活性の欠如は、しばしば有用なＳＡＲ情報を提供してくれる。生物活性判定のための評価検定本発明の化合物評価検定は本技術分野で良く知られている。どのような具体的な評価検定において特定の化合物又はライブラリー化合物群が活性を示すかを先験的に知ることは一般にはできないが、広い範囲にわたる酵素及び目標分子に関して活性を確認するための、本発明において記述したような方式のライブラリーをスクリーニングする有用な体系が、1995年11月３日に出願の米国特許出願第08 /553,056号に開示されている。合成法本発明の化合物は次のような方法で調製することができる。この合成の各段階において、その上で化合物を合成しようとする各固体支持体は、その段階で起きる特定の化学的事象を規定するために独自に標識化することができる。この標識化は、式IVにおけるようなアイデンティファイアーを用いて成し遂げられる。これは、この支持体が合成中にさらされる順序だった事象を記録しており、各支持体上で製造された化合物の反応の歴史を提供するものである。このアイデンティファイアーは、二進法又は更に高次元のコード化反応工程を形成させることで、比較的少ない数のアイデンティファイアーによって比較的多い数の反応生産物をコード化することができるように、互いに組み合わせて用いられる。例えば、二進法コードを用いた場合、Ｎ個のアイデンティファイアーは、２^N通りまでの異なる化合物及び／又は条件をコード化することができる。各変数、又は合成の各段階における変数の組合わせを、反応剤、試薬、反応条件、あるいはこれらの組合わせなどの選ばれた変数を独自に規定するアイデンティファイアーの組合わせと関連させることによって、このアイデンティファイアーを、各固体支持体の反応の歴史を規定させるのに用いることができる。本合成を実施するに際して、初めに少なくとも10⁴個、望ましくは少なくとも1 0⁷個、一般には10¹⁵個を越えない固体支持体を用意する。第１段階のための予め定めた選択肢の数に応じて、この支持体を相応する数の容器に分ける。各容器に適切な反応剤及び反応条件を適用し、各段階１のためにコード化したアイデンティファイアーの組合わせを加えて結合させる。関連する化学性に応じて、標識化は、各選択肢を包含する反応に先立って、反応と付随的に、あるいは反応の後に行うことができる。対照品として、任意の段階でサンプル支持体を取り出し、それらの標識の一部を離脱させ、解読して、そのサンプル支持体に正しい標識が結合していることを確かめる。必要に応じて、処置に先立ってこのビーズを洗浄し、過剰の試薬や副産物が存在しないようにすることができる。各段階の終わりに、この支持体を合わせ、混合し、再び分割する。このたびは、合成の第２段階のための選択肢の予め定めた数の容器に分ける。この分割、反応、標識付け、及び再混合の手順は、この組合わせ合成が完了するまで繰り返される。式Ｉの四つの化合物を調製するための閉環反応（ただし標識付けの段階を除く）の例として、次の式の樹脂結合α−アミノ・エステルを、メチレン・クロライド、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又は酢酸エチルのような非プロトン性極性溶媒中に懸濁させる。この懸濁樹脂に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような可溶性有機塩基の過剰量を加える。この混合物を、次の式の適切に置換された２−アジドベンゾイル・クロライドの過剰量で処理し、室温で撹拌して、次の式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを製造する。この樹脂を濾過し、洗浄し、次いで、トルエン、キシレン、又はクロロベンゼンのような非揮発性溶媒（即ち、沸点80-140℃の非プロトン性有機溶媒）中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのような３価燐試薬の過剰量で処理する。この混合物を撹拌し、80-140℃に２-24時間加熱し、次いで冷却して、次の式の樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンを製造し、このものを洗浄し、次いで酸性溶液中に懸濁させ、室温で１-24時間撹拌する。この樹脂を濾過し、洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせて蒸発させて、次の式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを得る。この場合、Ｘ¹、Ｒ²、及びＲ^aは、式Ｄが次の式の化合物を表すように選択する。化合物４、８、11、及び16は本発明のアザーウィティッヒ法によって合成されたものである。化合物４は抗腫瘍抗生物質（Ｋan eko et al.,Ｔet.Ｌett.,1983,5165頁;Ｋaneko et al.,Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,1985,38 8頁）の合成における有用な既知の中間体である。化合物８は、抗生物質５−チオアベイマイシン（Ｋamal et al.,Ｂioorg.Ｍed.Ｃhem.Ｌett.3,743頁,1993）及びアベイマイシンの合成における中間体として有用な新規化合物である。化合物11は、抗腫瘍抗生物質（Ｈurley et al.,Ｃhem.Ｒes.Ｔoxicol,1,258頁,1988 ）の合成における中間体として有用な新規化合物である。化合物16は、潜在的に抗生物質の性質を有するベニシリウム・シクロピウム（Ｐenicillium cyclopium ）から単離された天然生産物（Ｆramm et al.,Ｅur.Ｊ.Ｂiochem.37,78頁,1973 ）である。反応工程１樹脂結合α−アミノ・エステルＡを、メチレン・クロライド、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又は酢酸エチルのような非プロトン性極性溶媒中に懸濁させる。この懸濁樹脂に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような可溶性有機塩基の過剰量（２-50当量）を加える。場合によって、４−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒を加えてもよい。この混合物を、適切に置換された２−アジドベンゾイル・クロライドの過剰量（２-10当量）で処理し、室温で２-24時間撹拌する。この樹脂を濾過し、メチレン・クロライドのような適当な溶媒で数回洗浄して過剰の試薬及び副産物を除去する。、樹脂結合Ｎ−（２ −アジドベンゾイル）アミノ・エステルＢを、トルエン、キシレン又はクロロベンゼンのような不揮発性溶媒中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのような３価の燐試薬の過剰量（２-10当量）で処理する。この混合物を撹拌し、80-140℃に２-24時間加熱し、次いで冷却し、この樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンＣを、メチレン・クロライド又はトルエンのような適当な溶媒で数回洗浄して、過剰の試薬及び副産物を除去する。樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンＣを、トリフルオロ酢酸／メチレン・クロライド（50-90％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、又は塩化水素／ジオキサン（１−４ＭＨＣｌ／ジオキサン）のような酸性溶液中に懸濁させ、室温で１-24時間撹拌する。この樹脂を濾過し、メチレン・クロライド又はジオキサンのような適当な溶媒で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、蒸発させて、粗製の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンＤを得る。これらは標準的な技法によって精製し、特徴付けることができる。反応工程１以下の実施例を参照して本発明を更に説明するが、これらは例示的なものであって、限定的なものではない。調製法１アイデンティファイアー反応工程６と以下の例示的実施例によって、次の一般式の12の化合物を調製した。この場合、ｎ＝３-12でＡｒはペンタクロロフェニルであるか、又はｎ＝54-６でＡｒは２，４，６−トリクロロフェニルであった。ａ）バニリン酸メチル（0.729g,4.0mmole）、１−ヒドロキシ−９− （２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノキシ）ノナン（1.634g,4.0mmole）及びトリフェニルホスフィン（1,258g,4.8mmole）を、アルゴン気流下に20mＬの乾燥トルエン中に溶解した。ＤＥＡＤ（0.76mＬ,0.836g,4.8mmole）を滴加し、この混合物を25℃で１時間撹拌した。この溶液を半容量まで濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、ＤＭＣで溶離して精製し、1.0g（1.7mmole,43％）の製品を無色結晶状固体として得た。ｂ）前記（ａ）段階からのメチル・エステル（1.0g,1.7mmole）を50m ＬのＴＨＦに溶解し、２mＬの水を加え、次いでＬｉＯＨ（1.2g,50mmole）を加えた。この混合物を25℃で１時間撹拌し、次いで５時間還流させた。25℃に冷却後、この混合物を酢酸エチル（200mＬ）に注入し、この溶液を、１ＭＨＣｌ（50 mＬ×３回）、次いでＮａＣｌ飽和水溶液（50ml×１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、この粗製の酸をトルエンと共に一たん共沸させた。ｃ）前記（ｂ）段階からの粗製物質を100mＬのトルエンに溶解し、10 mＬ（1.63g,14mmole）の塩化チエニルを加え、この混合物を90分還流させた。蒸留によってこの溶液の容量を約30mＬに減少させ、次いで残留トルエンを蒸発させて除いた。この粗製酸塩化物を20mＬの乾燥ＤＣＭに溶解させ、アルゴン気流のもとで-70℃に冷却し、約10mmoleのジアゾメタンの50mＬ無水エーテル中溶液を加えた。この混合物を室温に温め、90分撹拌した。この溶液にアルゴン気流を 10分間通過させ、次いでこの溶媒を蒸発させて除き、この粗製物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、10-20％の酢酸エチルのヘキサン中の溶液で溶離させて精製した。ジアゾケトンを淡黄色の固体として得た（0.85g,1.4mmole,３段階を通じて収率82％）。最終のジアゾメチル化段階に対して改善が行われた。この場合、この酸塩化物を（トリメチルシリル）ジアゾメタン及びトリエチルアミンと反応させて本アイデンティファイアーを得て、次いでこれを更に精製することなく使用した。これはジアゾメタンを用いる元の反応と比べて箸しい改善であった。それは、このアイデンティファイアーは今やクロロメチルケトン副産物を含むことなく高い収量で得られたからである。また、フラッシュ・クロマトグラフィーによる精製、即ち、場合により、このアイデンティファイアーが酸触媒によって著しい分解を生じることがある精製をもはや必要としなくなったからである。代替ｃ）工程：無水ＴＨＦ／アセトニトリル（１：１）中の本アシル・クロライド（3.8mmole,1.00当量）及び1.85mＬトリエチルアミン（13 .3mmole,3.50当量）の溶液に、０℃、アルゴン気流のもとで、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン中2.0Ｍ溶液を、5.7mＬ（11.4mmole,3.00当量）を加えた。得られたオレンジ色の溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで25℃で17時間撹拌した。〔（トリメチルシリル）ジアゾメタンを添加した際にただちに沈澱が生じた場合は、ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えてこの沈澱を再溶解させた。〕ＥｔＯＡｃを加え（250mＬ）、有機層をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（100mＬ）及びＨ₂Ｏ（100mＬ）で洗浄し、次いで乾燥（無水ＭｇＳＯ₄）させた。揮発性物質を真空下に除去すれば、製品が60-100％収率で黄色の結晶として得られた。その他の式IVの11化合物を、類似の合成ルート、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）によって調製した。実施例５の合成において、この12のアイデンティファイアーを用いて組合わせライブラリーをコード化した。段階１において、ｎ＝７-12であるペンタクロロフェニル系アイデンティファイアー（Ｃ₇Ｃｌ₅，Ｃ₈Ｃｌ₅，．．．Ｃ₁₂Ｃｌ₅と略称）を以下のような二進法コード化案に用いた。即ち、000001＝（ｎ＝12）， 000100＝（ｎ＝１）ないし100000＝（ｎ＝７）。段階２において、ｎ＝６-９であるペンタクロロフェニル系アイデンティファイアー（Ｃ₆Ｃｌ₅，Ｃ₇Ｃｌ₅，Ｃ₈ Ｃｌ₅，及びＣ₉Ｃｌ₅と略称）を用いて、次のようにコード化した。即ち、0000 01＝（ｎ＝６），000010＝（ｎ＝５），000100＝（ｎ＝４），及び00100＝（ｎ＝３）である。また段階２において、ｎ＝４-６であるトリクロロフェニル系アイデンティファイアー（Ｃ₄Ｃｌ₃、Ｃ₅Ｃｌ₃、及びＣ₆Ｃｌ₃と略称）を用いて、以下のようにコード化した。即ち、01000＝（ｎ＝６）。段階３はコード化しなかった。このようにして、段階１において試薬３を"011"とコード化した。これは、この合成における選択肢を、ｎ＝11及び12である二つのペンタクロロフェニル系アイデンティファイアーで標識化したことを示している。同様に、段階３において、試薬30を"01110"とコード化した。これは、この合成における選択肢を、ｎ＝３-６であるペンタクロロフェニル系アイデンティファイアー及びｎ＝６であるトリクロロフェニル系アイデンティファイアーで標識化したことを示している。反応工程６アイデンティファイアー調製法１Ｎ−Ｆｍｏｃ−シス−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン −ｐ−アルコキシベンジル樹脂下記に概略を示したような日常的な方法によって、Ｎ−Ｆｍｏｃ−シス−４− ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン・ｐ−アルコキシベンジル樹脂５を調製した。調製法２ビス−リンカー結合ＴentaＧel樹脂をビス−Ｆｍｏｃリジンで修飾して、リガンド結合の利用可能な反応部位を増加させることができる。簡便のために、本明細書のどこかで示す反応工程は、このリジンによる修飾の利用を示していない。１）４−アセトキシメチルフェノキシ酢酸の調製：４−ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸（9.9g,55mmol）のピリジン（200mＬ）中の溶液を酢酸無水物（22.15g,218mmol，４当量）で処理し、この反応混合物をアルゴン気流下に25 ℃で48時間撹拌した。この反応混合物を真空中で〜25mＬに濃縮し、次いで200m ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分別漏斗に入れた。得られた懸濁液を約50mＬの１ＮＨＣｌ水溶液で処理し、振とうした。この水性層のｐＨを調べ、濃ＨＣｌを滴加してｐＨ２に調節し、振とうした。層を分別した。有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で濃縮して、粗製製品を帯赤褐色の油状物として得た。この物質をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）、更に酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離させて精製し、 7.0ｇ（57％）の４−アセトキシメチルフェノキシ酢酸を灰色がかった白色の固体として得た。２）樹脂支持体Ａの調製：300mＬ容の合成容器にＴentagel-Ｓ-ＮＨ₂ 樹脂（25g,0.30mmol/g容積，（7.5mmol））を仕込み、このビーズを各150mＬのメチレン・クロライドで２回洗浄した。この容器に、100mＬのＤＭＦ／メチレン・クロライド（１：１）中のＮ−α−Ｎ−ε−ジＦｍｏｃ−リジン（13.3g,22.5 mmol,３当量）の溶液を加えた。得られた混合物を４−ジメチルアミノピリジン（92mg,0.75mmol,0.1当量）で、次いでＮ, Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（4.73g,37.5mmol，５当量）で処理し、この反応混合物を室温で振とうした。６時間後、溶媒を濾過によって除き、ビーズを順に各150mＬのＤＭＦで５回、150mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄した。この樹脂の少量をＫaiser試験によって遊離ＮＨ₂の消失を調べ、陰性であることを知った。この樹脂をピペリジンのＤＭＦ（100mＬ）中30％溶液で処理し、25℃で１時間振とうした。この樹脂を濾過し、順に150mＬのＤＭＦで５回、150mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄した。この樹脂の少量をＫaiser試験によってＦｍｏｃ基の除去を確かめるために調べ、陽性であることを知った。 60mＬのメチレン・クロライド中の４−アセトキシメチルフェノキシ酢酸（20. 2g,90mmol，６当量）の懸濁液をＤＭＦの滴加によって処理し、全ての固体を溶液状態にした。次いで300mＬ容の合成容器中で前記の樹脂（15mmol相当）にこの溶液を加えた。得られた懸濁液を４−ジメチルアミノピリジン（366mg,3.0mmol, 0.2当量）、次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（18.9g,150mmol,1 0当量）で処理し、この反応混合物を25℃で16時間振とうした。この溶媒を濾過によって除き、樹脂を順に、各150mＬのＤＭＦで５回、各150mＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で５回洗浄して、アセテート保護樹脂を得た。この樹脂の少量についてＫaiser試験によって遊離ＮＨ₂の消失を調べ、陰性であることを知った。前記のアセテート保護樹脂を、メタノール（100mＬ）中の10 ％ヒドラジン水和物溶液で処理し、室温で振とうした。６時間後、溶媒を濾過によって除き、この樹脂を順に各150mＬのＭｅＯＨで５回洗浄し、ＭｅＯＨ（100m Ｌ）中の10％ヒドラジン水和物で再処理し、25℃で16時間振とうした。この溶媒を濾過して除き、樹脂を順に各150mＬのＤＭＦで５回、各150mＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で５回洗浄して、ヒドロキシ樹脂Ａを得た。ビス−リンカー結合実施例１（１１ａＳ）−１，２，３，１０，１１，１１ａ −ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオンＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン・ｐ−アルコキシベンジル樹脂１（Ｂachem）（0 .34mmole/g,2.0g,0.68mmole）を、30mＬのＤＭＦ中に懸濁させ、次いで濾過した。この樹脂を次いで50％ピペラジン／ＤＭＦと共に２時間振とうし、次いで濾過し、ＤＭＦ（30 mＬ×５回）及びメチレン・クロライド（30mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂を 20mＬのメチレン・クロライド中に懸濁し、２mＬ（14mmole）のトリエチルアミンを加え、次いで1.0g（5.5mmole,８当量）の２−アジドベンゾイル・クロライドを加えた。この混合物を25℃で３時間振とうし、次いでこの樹脂をメチレン・クロライド（30mＬ×10回）、次いでトルエン（30mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂２を20mＬのトルエン中に懸濁し、0.3g（1.14mmole,1.7当量）のトリフェニルホスフィンを加え、この混合物を振とうしてトリフェニルホスフィンを溶解させた。この混合物を振とうし、80℃に３時間加熱し、次いで冷却し、メチレン・クロライド（30mＬ×10回）で洗浄した。この淡褐色の樹脂３を真空下に乾燥した。前記のように調製した樹脂３（2.0g,0.68mmole）を、20mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、20mＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この樹脂を25℃で30 分振とうし、次いで濾過し、メチレン・クロライド（20mＬ×２回）で洗浄した。濾液及び洗浄液を集めて合わせ、次いで蒸発させて粗製の製品を得た。このベンゾジアゼピンをフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、60％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、製品４を無色の固体として得た。実施例２２Ｓ，１１ａＳ）−２−ベンソイルオキシ−１，２，３１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４）−ベンゾジアゼピン− ５，１１−ジオンＮ−Ｆｍｏｃ−シス−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン・ｐ−アルコキシベンジル樹脂５（400mg）を10mＬのＤＭＦ中に懸濁させ、次いで濾過した。次にこの樹脂を10mＬの50％ピペリジン／ＤＭＦと共に２時間振とうし、次いで濾過し、ＤＭＦ（10mＬ×５回）及びメチレン・クロライド（10mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂を10mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、0.4mＬ（〜３mmole ）のトリエチルアミンを加え、続いて0.2g（1.1mmole）の２−アジドベンゾイル・クロライドを加えた。この混合物を25℃で12時間振とうし、次いでこの樹脂をメチレン・クロライド（10mＬ×10回）、続いてトルエン（10mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂６を50mＬのトルエン中に懸濁させ、0.20g（0.8mmole）のトリフェニルホスフィンを加え、この混合物を振とうしてトリフェニルホスフィンを溶解させた。この混合物を振とうし、80℃に２時間加熱し、次いで冷却し、トルエン（10mＬ×５回）及びメチレン・クロライド（10mＬ×10回）で洗浄した。樹脂７を真空下に乾燥させた。前記のように調製した樹脂７を５mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、５mＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この樹脂を25℃で30分振とうし、次いで濾過し、メチレン・クロライド（10mＬ×２回）で洗浄した。濾液と洗浄液を集めて合わせ、蒸発させて、粗製の製品を得た。このものをフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、製品８を無色の固体として得た。実施例３（１１ａＳ）−７，８−ジメトキシ−１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］（１，４） −ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオンＮ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−プロリン・ｐ−アルコキシベンジル樹脂１(0.34mmole/g,5 .0g,1.8mmole）を50mＬのＤＭＦ中に懸濁させ、次いで濾過した。次にこの樹脂を50％ピペリジン／ＤＭＦと共に２時間振とうし、次いで濾過し、ＤＭＦ（50m Ｌ×５回）及びメチレン・クロライド（50mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂を5 0mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、３mＬ（21mmole）のトリエチルアミンを加え、続いて0.75g（３mmole,1.7当量）の２−アジド−４，５−ジメトキシベンゾイル・クロライドを固体として加えた。この混合物を25℃で12時間振とうし、次いでこの樹脂をメチレン・クロライド（50mＬ×10回）、続いてトルエン（50mＬ×10回）で洗浄した。この樹脂９を50mＬのトルエン中に懸濁させ、1.26 g（4.8mmole,2.6当量）のトリフェニルホスフィンを加え、この混合物を振とうしてこのトリフェニルホスフィンを溶解させた。この混合物を振とうし、80℃に２時間加熱し、次いで冷却し、トルエン（50mＬ×10回）、あるいはメタノール及びメチレン・クロライド（各50mＬ×５回）、最後にメチレンクロライド（50m Ｌ×５回）で洗浄した。淡褐色の樹脂１０を真空下に乾燥させた。前記のように調製した樹脂１０の1.0g（〜0.34mmole）分を20mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、20mＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この樹脂を25℃ で30分振とうし、次いで濾過し、メチレン・クロライド（20mＬ×２回）で洗浄した。濾液と洗浄液を集めて合わせ、蒸発させて粗製の製品を得た。このベンゾジアゼピンをフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して精製し、製品１１を灰色がかった白色の固体として得た。実施例４シクロペプチン 2.5g（1.0mmole/g）のｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂１２を30mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させた。3.0g（7.5mmole，３当量）のＮ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、1.0g（0.82mmole,0.3当量）のＤＭＡＰ、及び1.74mＬ（1.26g,10mmole，４当量）のＤＩＣを加え、この混合物を２時間撹拌した。この樹脂を濾過し、メチレン・クロライド（30mＬ×10回）で洗浄し、次いで乾燥させた。 1.0gのこのＮ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン・ｐ−アルコキシベンジル・エステル樹脂１３を、30mＬの50％ピペリジン／ＤＭＦ中に懸濁させ、２時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＭＦ（30mＬ×５回）及びメチレン・クロライド（30mＬ ×10回）で洗浄した。この樹脂を20mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、1 .0mＬ（〜0.7mmole）のトリエチルアミンを加え、次に0.6g（3.3mmole）の２− アジドベンゾイル・クロライドを加えた。この混合物を25℃で１時間振とうし、次いでこの樹脂をメチレン・クロライド（30mＬ×10回）、続いてトルエン（30m Ｌ×10回）で洗浄した。この樹脂１４を20mＬのトルエン中に懸濁させ、0.52g（ 2.0mmole）のトリフェニルホスフィンを加え、この混合物を振とうしてこのトリフェニルホスフィンを溶解させた。この混合物を振とうし、90℃に３時間加熱し、次いで冷却し、トルエン（20mＬ×５回）及びメチレン・クロライド（20mＬ× 10回）で洗浄して、樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン１５を得た。この樹脂１５を10mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、10mＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この樹脂を25℃で２時間振とうし、次いで濾過し、メチレン・クロライド（20mＬ×２回）で洗浄した。濾液と洗浄液を集めて合わせ、次いで蒸発させて粗製の製品を得た。このものをフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、製品１６を得た。実施例５１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン・ライブラリーの合成 46個の100mＬ容合成容器（容器１-46）のそれぞれに、1.2g（0.53mmole/g,0.6 4mmole ＯＨ）分のｐ−アルコキシベンジル樹脂Ａを入れた。各容器中の樹脂を3 0mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、５分間撹拌し、次いで濾過した。この溶媒処理樹脂を再び20mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させた。20mＬのメチレン・クロライド：ＤＭＦ（１：１）中で調製した46種の保護α−アミノ酸溶液（試薬セット１,4.3mmole，〜７当量）を、懸濁樹脂を含有する各容器に溶液を一種類づつ加えた。この容器を５分間撹拌し、各容器に、２mＬの45mg/mＬＤＭＡＰ（90mg,0.73mmole,1.2当量）のメチレン・クロライド中溶液を加え、この混合物を５分間撹拌した。各容器に1.1mＬ（91mg,7.2mmole,11当量）のＤＩＣを加え、この混合物を14時間撹拌した。次いでこの樹脂バッチＢを濾過し、各40m Ｌのメチレン・クロライドで５回洗浄した。この46の樹脂バッチを次のように６種の標識でコード化した。（ｉ）この樹脂バッチを30mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させた。Ｃ₁₂Ｃｌ₅標識先駆物質の45mg/mＬメチレン・クロライド中溶液の２mＬ分（ 90mg標識先駆物質／容器、樹脂質量当たり〜7.5％）を適切な容器に加え、この容器を２分間振とうした。Ｃ₁₁Ｃｌ₅標識先駆物質の45mg/mＬメチレン・クロライド中溶液の２mＬ分（90mg標識先駆物質／容器、樹脂質量当たり〜7.5％）を適切な容器に加え、この容器を２時間振とうした。各容器に、トリフルオロ酢酸ロジウム（II）二量体の１mg/mＬメチレン・クロライド中溶液の２mＬ分を加え、各添加後、続いて容器を〜30秒間撹拌した。この樹脂バッチ、標識先駆物質及び触媒を12時間撹拌し、次いで濾過し、各40mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄した。（ii）標識Ｃ₁₀Ｃｌ₅及びＣ₉Ｃｌ₅について前記（ｉ）の工程を繰り返した。（iii）Ｃ₈Ｃｌ₅及びＣ₇Ｃｌ₅について前記（ｉ）の工程を繰り返した。 000001-101110とコード化したこの樹脂バッチを分別漏斗中に集め、各300ｍＬのメチレン・クロライドで５回洗浄した。次いでこの樹脂を濾過し、真空中で12 時間乾燥させた。前記樹脂を1.75gの二つの等しいバッチと、0.85gの60の等しいバッチに分け、前者はそれぞれ二つの100mＬ容合成容器に入れ（容器１及び２）、後者はそれぞれ60の100mＬ容合成容器に入れた（容器３−62）。この62の樹脂バッチを次のように６種類の標識でコード化した。（iV）この樹脂バッチを30mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させた。Ｃ₆Ｃｌ₅標識先駆物質の37mg/mＬのメチレン・クロライド中溶液の２mＬ分（74mg標識先駆物質／容器、樹脂質量で〜8.7％）を適切な３−62の容器に加え、この容器を２分間振とうした。Ｃ₆Ｃｌ₅標識先駆物質の37mg/mＬ溶液の３mＬ分を容器１に加えた（容器１中に111mg標識先駆物質、樹脂質量当たり6.3％）。Ｃ₅Ｃｌ₅標識先駆物質の37mg/mＬのメチレン・クロライド中溶液の２mＬ分（74m g標識先駆物質／容器、樹脂質量当たり〜8.7％）を３−62の適切な容器に加え、容器を２分間振とうした。容器２にＣ₅Ｃｌ₅標識先駆物質の37mg/mＬ溶液の３mＬ分（容器２中1 11mg標識先駆物質、樹脂質量当たり6.3％）を加えた。各容器に、メチレン・クロライド中１mg/mＬのトリフルオロ酢酸ロジウム（II）二量体の２mＬ分を加え、続いて各添加後、この容器を〜30秒間撹拌した。この樹脂バッチ、標識先駆物質及び触媒を12時間撹拌し、次いで濾過し、各40mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄した。（Ｖ）標識Ｃ₄Ｃｌ₅及びＣ₃Ｃｌ₅について前記（iV）の操作を繰り返した。（Vi）Ｃ₆Ｃｌ₃及びＣ₅Ｃｌ₃について前記（iV）の操作を繰り返した。但し、Ｃ₆Ｃｌ₃及びＣ₅Ｃｌ₃の標識先駆物質の37mg/mＬ溶液の４mＬ分を用い、また、Ｃ₄Ｃｌ₃の標識先駆物質の37mg/mＬ溶液の４mＬ分を容器32に加えた。 000001-111110にコード化した樹脂バッチを30mＬのＤＭＦ中に懸濁させ、５分間撹拌し、次いで濾過した。各容器にピペリジンのＤＭＦ中30％溶液を加え、この混合物を30分間撹拌し、次いで濾過した。この樹脂バッチを、各30mＬのＤＭＦで２回、次いで各30mＬの酢酸のＤＭＦ中１％溶液で２回洗浄し、次いで濾過した。この樹脂を、20mＬの酢酸の１％ＤＭＦ中溶液で再懸濁させ、３−62の各容器に、2.4mmole（〜５当量）の適切なアルデヒド類（試薬セット２）を、10m Ｌの１％ＨＯＡｃ／ＤＭＦ溶液として加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで各容器に、ナトリウム・シアノボロハイドライドのＴＨＦ中１Ｍ溶液の５mＬ（５mmole,10当量）を加えた。容器１及び２については、アルデヒドの量及びナトリウム・シアノボロハイドライドの容積を２倍にした。この混合物を更に90分間振とうし、次いで濾過し、各30mＬのＤＭＦで２回、各30mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄して、樹脂バッチＣを得た。 51 319の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類の集合を次のようにして調製した。樹脂バッチ３Ｃ−６２Ｃを合わせて、分別漏斗中で十分に混合し、次いでメチレン・クロライド中のスラリーとして、100mＬ容の合成容器中の19の等しい部分に分けた（〜2.7g,1.4mmole）。この樹脂を30mＬのメチレン・クロライドに懸濁させ、2.5mＬ（1.8g,14mmole,10等量）のジイソプロピルエチルアミンを加え、続いて５mmoleの適切なο−アジドベンゾイル・クロライド（試薬セット３）を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濾過し、各30mＬのメチレン・クロライドで５回、各30mＬのキシレンで２回洗浄して、樹脂バッチＤを得た。各樹脂バッチをスラリーとしてそれぞれ50mＬ容のフラスコに移し、この懸濁液にアルゴンを５分間吹き付け、次いで隔膜で封じた。各フラスコに 18mＬ（1.45g,7.2mmole，５当量）のトリブチルホスフィンを加え、この混合物を140-150℃に６時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、各30mＬのトルエンで２回、各30mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄して、樹脂結合ベンゾジアゼピンＥを得た。この樹脂、20ビーズを70％ＴＦＡ／水の100μＬ中に４時間懸濁させ、溶液を濾過することによって、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン製品Ｆを樹脂支持体から開裂させた。 1170の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンの第２の集合を次のようにして調製した。樹脂バッチ１Ｃ及び２Ｃを合わせ、分別漏斗中で十分に混合した。この樹脂を真空中で乾燥させ、13の等しい部分（〜0.27g,0.14mmole）に分けて、20mＬの合成容器に入れた。この樹脂を10mＬのメチレン・クロライド中に懸濁させ、0.25mＬ（0.18g,1.4mmole,10当量）のジイソプロピルエチルアミンを加え、続いて13種のο−アジドベンゾイル・クロライド0.5mmoleを加えた。この混合物を室温で16時間振とうし、次いで濾過し、各10mＬのメチレン・クロライドで５回、及び各10mＬのキシレンで２回洗浄して、樹脂バッチＤを得た。各樹脂バッチをスラリーとしてそれぞれの25mＬ容フラスコに移し、この懸濁液にアルゴンを５分間吹き付け、隔膜で封じた。各フラスコに、0.14mＬ（0.11g,0.55mmo le，４当量）のトリブチルホスフィンを加え、この混合物を140-150℃に６時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、各10mＬのトルエンで２回、各10mＬのメチレン・クロライドで５回洗浄して樹脂バッチＥを得た。このものから、前述のようにして１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン製品Ｆを開裂させることができる。実施例６解読操作２μＬのアセトニトリルを有する1.3mm径のパイレックス毛細管にビーズ一つを入れる。硝酸第２セリウム・アンモニウム溶液（0.1Ｍ水溶液の２μＬ）及びヘキサン（３μＬ）を加え、この２相混合物を短時間遠心分離にかける。このチューブを封じ、35℃で16時間放置し、次いで管を開く。注射器で有機層を取り出し、１μＬのＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドと混合する。このシラン化標識溶液（１μＬ）を電子捕獲（ＥＣ）検出器を有するＧＣで分析した。このＧＣ分析はＨewlett Ｐackard 5890プラスガスクロマトグラフを用いて行った。注入については、25m,0.2mmの架橋５％フェニルメチルシリコーンカラムに接続した５m,0.32mm滞留ギャップを採用した。分析のための温度及び圧力プログラムは、200-320℃では15℃／分、次いで320℃で10分間、そして20-40psiでは２psi／分、次いで40psiで10分間である。ＥＣ検出器は400℃に保ち、補助ガスは35psiにセットする。このビーズに結合しているライブラリー化合物の確認は、このような化合物の合成に用いた試薬に基づいて確かめられる。このものは、前記の操作を通じて特徴付けられるように、このような試薬の各アイデンティファイアーとそれぞれ関連する二進法コードから容易に決定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ）一連の適宜保護されたα−アミノ酸又はＮ−アルキル−α−アミノ酸を固体支持体に結合させて樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を形成させ、あるいは、ｂ）一連の適宜保護されたＮ−非置換−α−アミノ酸を固体支持体に結合させて樹脂結合Ｎ−非置換−α−アミノ酸を形成させ、この樹脂結合アミノ酸を、一連のアルデヒドによって還元的にアルキル化して樹脂結合Ｎ−アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル−α−アミノ酸を形成させ、ｃ）前記（ａ）段階又は（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸、あるいはＮ−アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル−α−アミノ酸を、一連の２−アジドベンゾイル・クロライドによってアシル化して樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを形成させ、ｄ）前記（ｃ）段階の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルをアザーウィティッヒ閉環反応によって環化させて樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、場合によって、ｅ）前記（ｄ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を開裂させて１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含する、１，４ −ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類の合成方法。２．ａ）下記の式を有する一連の適宜保護されたα−アミノ酸を、ＤＭＦ及びＤＭＡＰの存在下に、メチレン・クロライド中に懸濁させた固体支持体と反応させて、下記の式の樹脂結合アミノ酸類を形成させ、ｂ）ＤＭＦ及び酢酸中に懸濁した、前記（ａ）段階の樹脂結合アミノ酸を、ＨＯＡｃ／ＤＭＦ中の式ＨＣ（Ｏ）Ｒ²の一連のアルデヒド及びＴＨＦ中のナトリウム・シアノボロハイドライドと反応させて式の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸類を形成させ、ｃ）メチレン・クロライド及びジイソプロピルエチルアミン中の前記（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を式の２−アジドベンゾイル・クロライドと反応させて式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを形成させ、ｄ）不揮発性溶媒中に懸濁させた前記（ｃ）段階の樹脂結合Ｎ−（２ −アジドベンゾイル）アミノ・エステルを、３価の燐試薬の過剰量で80-150℃で処理し、次いでこの混合物を室温に冷却して式の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、場合によって、ｅ）前記（ｄ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピンを室温で１−２４時間、ＴＦＡ／水に懸濁させて式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含し、この場合：Ｒ¹は、水素原子、低級アルキル、シクロ低級アルキル、又は−（ＣＨ₂）ｍＲ⁴であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に５−又は６ −員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されており；Ｒ²は、水素原子、低級アルキル、アリールＲ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸又はヘテロアリールＲ⁶ Ｒ⁷Ｒ⁸であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に−５又は６−員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されており；Ｒ³は、水素原子又は低級アルキルであり；Ｒ⁴は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＲ³Ｒ⁵、ＣＯ２Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ³、又はＯＨであり；Ｒ⁵は、水素原子、低級アルキル、−ＣＮＨＲ³Ｒ³、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子、アリール、低級アルキルチオ、Ｘ− アリール、Ｘ−置換アリール、低級アルキルアリール、Ｃ（ｈａｌ）₃、−（ＣＨ₂）_mＮＲ³Ｒ⁵、又は−Ｘ−ＣＨ（ＣＯ₂Ｒ³）₂であり、あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷ が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成しており；Ｘは、酸素原子又は硫黄原子であるような請求項１に記載の方法。３．不揮発性溶媒がトルエン、キシレン、又はクロロベンゼンであり、３価の燐試薬がトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンであるような、請求項２に記載の方法。４．ａ）下記の式を有する一連の適宜保護されたα−アミノ酸を、ＤＭＦ及びＤＭＡＰの存在下に、メチレン・クロライド中に懸濁させた固体支持体と反応させて、下記の式の樹脂結合アミノ酸類を形成させ、ｂ）メチレン・クロライド及びジイソプロピルエチルアミン中の前記（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−アルキル−α−アミノ酸を式の２−アジドベンゾイル・クロライドと反応させて式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを形成させ、ｃ）不揮発性溶媒中に懸濁させた前記（ｂ）段階の樹脂結合Ｎ−（２ −アジドベンゾイル）アミノ・エステルを、３価の燐試薬の過剰量で80-150℃で処理し、次いでこの混合物を室温に冷却して式の樹脂結合ベンゾジアゼピン類を形成させ、場合によって、ｄ）前記（ｃ）段階の樹脂結合ベンゾジアゼピンを室温で１−２４時間、ＴＦＡ／水に懸濁させて式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類を形成させることを包含し、この場合：Ｒ¹は、水素原子、低級アルキル、シクロ低級アルキル、又は−（ＣＨ₂）_mＲ⁴ であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に５−又は６− 員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されており；Ｒ²は、水素原子、低級アルキル、アリールＲ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸又はヘテロアリールＲ⁶ Ｒ⁷Ｒ⁸であり、あるいは、Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成し、場合によって、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシでモノ置換されており；Ｒ³は、水素原子又は低級アルキルであり；Ｒ⁴は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＲ³Ｒ⁵、ＣＯ２Ｒ³、ＣＯＮＲ³Ｒ³、又はＯＨであり；Ｒ⁵は、水素原子、低級アルキル、−ＣＮＨＲ³Ｒ³、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ³であり；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン原子、アリール、低級アルキルチオ、Ｘ−アリール、Ｘ−置換アリール、低級アルキルアリール、Ｃ（ｈａｌ）₃、−（ＣＨ₂）ｍＮＲ³Ｒ⁵、又は−Ｘ−ＣＨ（ＣＯ₂Ｒ³）₂であり、あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷が、それらが結合する原子と共に５−又は６−員ヘテロシクロ環を形成しており；Ｘは、酸素原子又は硫黄原子であるような請求項１に記載の方法。５．不揮発性溶媒がトルエン、キシレン、又はクロロベンゼンであり、３価の燐試薬がトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンであるような、請求項４に記載の方法。６．ａ）非プロトン性極性溶媒及び過剰量の可溶性有機塩基に懸濁させた式の樹脂結合α−アミノ・エステルを、式の置換２−アジドベンゾイル・クロライドの過剰量と反応させて式の樹脂結合Ｎ−（２−アジドベンゾイル）アミノ・エステルを生成させ；ｂ）この樹脂結合エステルを不揮発性溶媒に懸濁させ、この懸濁液を３価の燐試薬の過剰量と80-140℃で２-24時間処理して、式の樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンを生成させ、ｃ）この樹脂結合１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンを酸性溶液中に室温で１-24時間懸濁させて、式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンを生成させることを包含する、式の１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン類の合成方法。７．式の化合物。８．式の化合物。９．式の化合物。