JPH11508536A

JPH11508536A - Adrenergic α ▲ 1a ▼ receptor antagonist

Info

Publication number: JPH11508536A
Application number: JP8525855A
Authority: JP
Inventors: エバンス，ベン・イー; ポンテイチエロ，ジエラルド・エス; ホフマン，ジエイコブ・エム; チヤン，レイモンド・エス・エル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-02-23
Filing date: 1996-02-23
Publication date: 1999-07-27
Also published as: EP0812196A1; AU4930196A; CA2213192A1; EP0812196A4; AU700559B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な化合物、該化合物の製造法及び選択的アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストとしての該化合物の使用に関する。該化合物の１つの用途は、良性の前立腺過形成の治療にある。該化合物は、同時に低血圧症を誘発させることなしにα_1a受容体サブタイプが豊富な平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的である。そのような組織の１つが尿道壁の周囲に見出される。従って、本発明の化合物の効用の１つは、尿流障害を軽減することにより、良性の前立腺過形成に罹患している男性の急性症状を軽減することである。該化合物の別の効用は、ヒト５α−レダクターゼ阻害剤化合物と組み合わせることにより、良性の前立腺過形成の急性及び慢性症状を軽減することである。 (57) Summary The present invention relates to novel compounds, methods for preparing the compounds, and the use of the compounds as selective adrenergic α _1a receptor antagonists. One use of the compounds is in the treatment of benign prostatic hyperplasia. The compounds are selective in their ability to relax smooth muscle tissue enriched in the _α1a receptor subtype without simultaneously inducing hypotension. One such tissue is found around the urethral wall. Thus, one of the benefits of the compounds of the present invention is to reduce acute symptoms in men suffering from benign prostatic hyperplasia by reducing urinary flow obstruction. Another benefit of the compounds is to reduce the acute and chronic symptoms of benign prostate hyperplasia in combination with a human 5α-reductase inhibitor compound.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニスト／発明の分野本出願は、先の同時係属出願である、１９９５年２月２３日出願の米国特許出願第０８／３９２，６９９号及び１９９５年８月１８日出願の同第６０／００２，５３４号の一部継続出願であり、両特許出願明細書の内容は本明細書に参照として組み込むものとする。本発明は、新規化合物、該化合物の合成法及び選択的アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストとしての該化合物の使用に関する。より特定的に言えば、本発明の化合物は良性の前立腺過形成の治療に有用である。発明の背景ヒトのアドレナリン性受容体は、大きく２つのクラス、アドレナリン性α受容体とβ受容体に分類される膜内在性タンパク質である。どちらのタイプのものも、カテコールアミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンと結合することにより、末梢交換神経系の作用を仲介する。ノルエピネフリンは、アドレナリン作動性神経終末で産生されるが、エピネフリンは副腎髄質で産生される。これらの化合物に対するアドレナリン性受容体の結合親和性が分類基準の１つとなる。α受容体は、エピネフリンより強力に、合成化合物イソプロテレノールよりはるかに強力にノルエピネフリンに結合する。これらのホルモンの結合親和性は、 β受容体に対しては逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化により誘発される平滑筋の収縮のような機能的応答はβ受容体結合によって誘発される応答とは反対である。さらに、種々の動物及び組織源由来のこれらの受容体を薬理学的に特性決定することにより、α受容体とβ受容体と機能的な違いがさらに強調・明確化された。その結果、アドレナリン性α及びβ受容体はさらに、α₁、α₂、β₁及びβ₂サブタイプに下位区分分類された。α₁受容体とα₂受容体の機能的な違いが確認され、これら２つのサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発された。例えば、ＷＯ９２／００７３号において、α₁サブタイプのアドレナリン性受容体に選択的に結合するテラゾシンのＲ（＋）鏡像異性体の選択的能力が報告された。この化合物のα₁／α₂選択性は、α₂受容体のアゴニスト刺激によりエピネフリン及びノルエピネフリンの分泌が阻害され、α₂受容体の拮抗作用によりこれらのホルモンの分泌が増大したために有意なものであると開示された。従って、フェノキシベンザミン及びフェントラミンのような非選択的アドレナリン性α遮断剤は、それらのアドレナリン性α₂受容体が血漿カテコールアミン濃度の増大及びそれに付随する生理的続発症（心拍数の増大及び平滑筋の収縮）の誘発を仲介するために使用が制限される。アドレナリン性α受容体に関する一般的な背景については、ＲｏｂｅｒｔＲ．Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｊｒ．，α−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｅｒｉｅｓ，Ｋａｒｇｅｒ，１９９１）を参照されたい。該論文では、α₁／α₂サブクラスの下位区分分類の規準、分子生物学、信号形質導入（Ｇタンパク質の相互作用、該タンパク質の有意な部位の位置及びアドレナリン性α受容体の３′末端から離れたリガンド結合活性）、アゴニストの構造−活性関係、受容体の機能、及びアドレナリン性α受容体親和性を示す化合物の治療上の適用が検討された。動物組織由来のα受容体サブタイプのクローニング、配列決定及び発現により、α₁受容体のα_1a〔Ｌｏｍａｓｎｅｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：６３６５−６３６９（１９９１），ラットα_1a；Ｂｒｕｎｏら，ＢＢＲＣ，１７９：１４８５−１４９０（１９９１），ヒトα_1a〕、α_1b〔Ｃｏｔｅｃｃｈｉａら，ＰＮＡＳ，８５：７１５９−７１６３（１９８８）、ハムスターα_1b；Ｌｉｂｅｒｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８９），イヌα_1b；Ｒａｍａｒａｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２１９３６−２１９４５（１９９２），ヒトα_1b〕の下位区分分類が得られ、また極く最近になって、ウシ脳を用いた研究で、新規なα_1cサブタイプが提示された〔Ｓｃｈｗｉｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：８１８３−８１８９（１９９０）；Ｈｉｒａｓａｗａら，ＢＢＲＣ１９５：９０２−９０９（１９９３）は、ヒトアドレナリン性α_1c受容体のクローニング、機能的発現及び組織分布を記載し；Ｈｏｅｈｅら，ＨｕｍａｎＭｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１（５）：３４９（８／９２）は、アドレナリン性α_1c受容体遺伝子中の２つの対立遺伝子のＰｓｔ１制限フラグメント多型現象の存在を記載した〕；別の研究では、 α_1d受容体サブタイプさえ存在し得ることが示唆されている〔Ｐｅｒｅｚら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，４０：８７６−８８３，１９９２参照）〕。各α₁受容体サブタイプはそれ自身の薬理特異性及び組織特異性を示す。Ｓｃｈｗｉｎｎ及び共同研究者らは、クローン化されたウシα_1c受容体がα_1aサブタイプについて提示された薬理特性を示すと述べた。しかし、該受容体は、α_1aサブタイプが発現される組織中では発現せず、且つクロロエチルクロニジンに対して感受性であることから、新規な名称が与えられた。アドレナリン性α受容体のサブタイプ間の差異は、病態生理学的症状に関係がある。良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）としても知られている良性の前立腺過形成は、典型的には５０才以上の男性が罹患する病気であり、加齢と共に悪化する。該容態の症状には、排尿力の減退及び性的機能不全が含まれるがそれらには限定されない。これらの症状は、前立腺の肥大又は過形成により誘発される。前立腺が肥大するにつれ、男の尿道を通る液体の自由な流れが妨げられる。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン神経支配が増強されて、膀胱頚部と尿道のアドレナリン作動性緊張が増大し、尿道を通る尿流がさらに制限される。良性の前立腺過形成においては、男性ホルモンの５α−ジヒドロテストステロンが主要な原因物質（culprit）であると同定された。男性では一生を通じて男性精巣から５α−ジヒドロテストステロンが連続生産され、前立腺の増殖肥大が誘発される。多くの男性では、５０才あたりからこの肥大した前立腺が尿道を圧迫し、上記のような病状が現れる。上記に要約した機序を解明することにより、ＢＰＨの悪性進行を抑制（多くの場合軽減）する有効な物質が最近開発された。これらの物質の最前線にあるのは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の製品であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）である。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロテストステロンに変換する酵素テストステロン５α−レダクターゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、しばしば前立腺の容積を減少させることである。ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）のような薬剤の開発は、ＢＰＨの長期の抑制には良い前兆である。しかし、該症候群の長期にわたる進行からわかるように、その回復も時間がかかる。その間、ＢＰＨに罹患している男性は苦しみ続け、実際、該薬剤が十分且つ速やかに効き目をあらわすのではないかという希望も失なってしまう可能性がある。この問題に対する１つの解決法は、急性症状を軽減して遅効性治療薬を補う医薬上有効な化合物を同定することである。アドレナリン性α₁受容体に結合して、疾患により肥大したアドレナリン作動性緊張を低減させることにより尿道平滑筋の弛緩を誘発させる物質がこの活性の良好な候補である。例えば、そのような物質の１つは、ＥＰ０２０４５９７号で前立腺過形成の場合に排尿を誘発させると報告されているアルフゾシンである。また、ＷＯ９２／００７３号では、アドレナリン性α₁受容体サブタイプに結合するテラゾシンのＲ（＋）鏡像異性体の選択的能力が報告された。さらに、ＷＯ９２／１６１２１３号（本明細書に参照として組み込むものとする）では、５α−レダクターゼ阻害性化合物とアドレナリン性α₁受容体遮断剤（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）の組み合わせ体が間示された。しかし、このデータとそのＢＰＨの治療に対する関連性が不明であるために、これらの化合物のα_1A、α_1B又はα_1cサブタイプ特異性に関する情報は得られなかった。最近のＢＰＨ治療法は、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ，Ｐｆｉｚｅｒ）、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ，Ａｂｂｏｔｔ）又はドキサゾシンメシラート（Ｃａｒｄｕｒａ，Ｐｆｉｚｅｒ）のような現存の非選択的α₁ アンタゴニストを用いる。これらの非選択的アンタゴニストには、末梢脈管系におけるα_1a及びα_1b受容体の拮抗作用に関連する副作用、例えば、低血圧及び失神の問題がある。典型的には、活性化合物の同定は、アドレナリン性受容体が豊富であることが知られている動物組織を用いて行われる。例えば、可能性のあるアドレナリン性受容体アンタゴニストのスクリーニングにはラット組織が用いられている。しかし、種によって異なるために、動物組織では活性な化合物もヒトでは不活性であるか又は十分に選択的ではない可能性もある。これは、特に大量の化合物のスクリーニングプログラムを用いる場合、時間と労力が実質的に無駄になる。さらに、異種動物受容体に対する有意な親和性を欠くために、ヒトでは極めて有効であり得る化合物を見損なう恐れもある。この点で、１つの種において生物学的に活性なタンパク質の配列にアミノ酸１個の違いがあっても実質的な薬理学的差異が生じ得ることが知見された。例えば、Ｆｏｎｇら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２５６６８−２５６７１，１９９２）は、ヒトのニューロキニン− １受容体の配列と異種のラット受容体の配列とでは２２個の異なるアミノ酸残基が存在することを示した。Ｆｏｎｇらはさらに、突然変異受容体を用いた実験で、ヒト受容体でラット受容体のアンタゴニスト結合親和性を再生させるのに、たった２個のアミノ酸残基の置換が必要且つ十分であることを示した。Ｏｋｓｅｎｂｅｒｇら（Ｎａｔｕｒｅ，３６０：１６１−１６３，１９９２）は、ヒトと齧歯類の５−ヒドロキシトリプタミン受容体間では、アミノ酸が１個違っても大きな薬理学的変化が生じることを示した。また、Ｋｕｈｓｅら（Ｎｅｕｒｏｎ，５：８６７−８７３，１９９０）は、アミノ酸１個を交換すると、新生ラットのグリシン受容体サブユニットの薬理学が変わることを示した。このように困難且つ予測不能であるために、ヒトで活性である化合物を同定する化合物鑑別法が必要となる。これらの問題は、ヒトα_1c受容体サブタイプ（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）のクローニング及び特異的にヒトアドレナリン性α_1c 受容体と相互作用する化合物を同定し得るスクリーングアッセイを用いて解決された〔１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／０８０４０号及び１９９４年５月２６日公開の同ＷＯ９４／１０９８９号〕。本特許明細書に開示されているように、クローン化ヒトアドレナリン性α_1c受容体及び該ヒトα_1c受容体に結合する化合物を同定する方法により、ＢＰＨの治療に有用な選択的ヒトアドレナリン性α_1c受容体アンタゴニストの同定が可能になった。本特許明細書は、ヒトα_1c受容体に選択的に結合する新規な化合物を開示する。これらの化合物を他のヒトα₁受容体サブタイプに対する結合についてもテストすると共に他のタイプの受容体に対して逆スクリーニング（counterscreening）し、それによってヒトアドレナリン性α_1c受容体に対する本発明の化合物の特異性を明確にする。本発明の化合物を用いてＢＰＨの急性症状を軽減する。本発明の化合物は、単独でも、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）を含むテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤のようなより長期間有効な抗ＢＰＨ治療薬と組み合わせても使用し得る。これらの化合物は、抗ＢＰＨ剤としての有用性とは別に、所望の場合にはいつでも、高組織特異的な局所的アドレナリン性α_1c 受容体遮断の誘発に用い得る。この遮断効果には、眼内圧の低下、心臓不整脈の抑制及び恐らくは、多くのα_1c受容体介在中枢神経系事象が含まれる。命名法最近、１９９４年８月のカナダのモントリオールで開催されたＩｎｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＩＵＰＨＡＲ）会議で、Ｆｏｒｄらにより提示されたものと類似の新規なアドレナリン性α₁受容体（α₁−ＡＲ）分類法［α₁−ＡｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ＳｈａｒｐｅｎｉｎｇＯｃｃａｍ’ｓＲａｚｏｒ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９４，１５，１６７−１８０］が採用された。それまでα_1a/d，α_1b及びα_1cとして知られていたα₁−ＡＲ遺伝子は、それぞれ、α_1d、α_1b及びα_1aと改名された。この新規な命名法は、α_1a遺伝子とα_1b遺伝子（新規ＩＵＰＨＡＲ命名法）によりコードされるタンパク質と、文献において慣用的な薬理学的手段によりそれぞれα_1A及びα_1Bと特性決定された受容体との対応関係を示している。組織中で薬理学的に特性決定された受容体及び組換え受容体は、それぞれ小文字と大文字の下付文字で区別される。発明の背景の項に含まれる上記論考では以前の分類法（即ち、α_1a/d、α_1b及びα_1c）を用いたが、これ以降は、新分類法を用いる（即ち、α_1d、α_1b及びα_1a ）。従って、これまでα_1c受容体（及びα_1c受容体アンタゴニスト）と称されていたものは、以降、新命名法を用いてα_1a受容体（及びα_1a受容体アンタゴニスト）と称される。発明の要旨本発明は、良性の前立腺過形成（ＢＰＨ）に起因する尿路閉塞症を治療するための新規な化合物を提供する。該化合物は、ナノモル以下の濃度でヒトアドレナリン性α_1a受容体を選択的に拮抗するが、ヒトアドレナリン性α_1d及びα_1b受容体及び他の多くのＧタンパク質結合受容体に対しては１００分の１以下の低い親和力しか有していない。本発明は、非選択的アドレナリン性α₁受容体アンタゴニストよりも、末梢アドレナリン作動性遮断に関連する副作用が少ないという利点を有している。そのような副作用には、低血圧、失神、昏睡などが含まれる。本発明の化合物は、式：〔式中、ＸはＮ−Ｒ¹又はＯから選択され；Ｒ¹は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）、及び置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）からなる群から選択され；Ｒ²は独立に、１個以上の水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4 アルコキシ、又は置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）であり；Ｒ³は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂ 、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_3-6シクロアルキル（ここで、炭素原子のうち１個は、Ｏ若しくはＮＨから選択されるヘテロ原子で置換されている）、又は置換されていないか若しくは置換されているモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル（ここで、モノ−若しくはジ−アルキル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）から選択され；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキレンジオキシ、置換されていないか若しくは置換されているアリール（ここで、アリール上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルから選択される）、又は置換されていないか若しくは置換されている複素環（ここで、複素環上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルから選択される）であり；Ｒ⁵は独立に、１個以上の水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＮＨＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂であり；ｎは、２〜４の範囲の整数であり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキル；非置換Ｃ_2-6アルキル若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）；又は置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ−、ジ− 若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される））である〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。好ましくは、Ｒ²は独立に、１個以上の水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ又は置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）であり；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、Ｃ₁ _-6 アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキレンジオキシ、置換されていないか若しくは置換されているアリール（ここで、アリール上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1- ₄ アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルから選択される）、又は置換されていないか若しくは置換されている複素環（ここで、複素環上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1- ₄ アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルから選択される）であり；他の全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹〔ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-6 アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）である〕である。本発明の１つの実施態様は、Ｒ¹は、水素、置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、複素環又はフェニルから選択される）、及び置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）からなる群から選択され；Ｒ²は独立に、１、２若しくは３個の水素、ハロゲン又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は、水素、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ₂又は置換されていないか若しくは置換されているモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル（ここで、モノ−若しくはジ−アルキル上の置換基はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンである）から選択され；Ｒ⁴は独立に、１、２若しくは３個の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ又はＣ_1-4アルキレンジオキシであり；Ｒ⁵は独立に、１、２若しくは３個の水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル又はＣＯ₂ Ｒ¹であり；他の全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹〔ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-6 アルキル若しくは置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ −、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、複素環又はフェニルから選択される）；又は置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ −、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）である〕である化合物及びその医薬上許容し得る塩である。好ましくは、Ｒ⁴は独立に、１、２若しくは３個の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ又はＣ_1-4アルキレンジオキシであり；全ての他の可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹〔ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-6アルキル又は置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、複素環又はフェニルから選択される）である〕である。本発明の１つのクラスは、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6 アルキル、ベンジル、Ｃ_2-6アルケニル又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_2-6アルケニルから選択され；Ｒ³は、水素、シアノ又はモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁴は独立に、１、２若しくは３個の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ又はＣ_1-4アルキレンジオキシであり；他の全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-6 アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、Ｃ_2-6アルケニル又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_2-6アルケニルから選択される）である化合物及びその医薬上許容し得る塩である。好ましくは、Ｒ⁴は独立に、１、２若しくは３個の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン又はＣ_1-4アルキレンジオキシであり；全ての他の可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-6アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル又はベンジルから選択される）である。本発明の１つのサブクラスは、式：〔式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ベンジル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択され；Ｒ²は、水素、塩素、フッ素又はメチルから選択され；Ｒ³は、水素、メチル又はジメチルから選択され；Ｒ⁴は、水素、塩素、エトキシ、トリフルオロメトキシ又はエチレンジオキシから選択され；Ｒ⁵は、水素、シアノ、メチル又はメトキシカルボニルから選択され；他の全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-4 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ベンジル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択される〕の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。好ましくは、Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素、塩素又はエチレンジオキシであり；他の全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³及びＲ⁵が共に水素のとき、ＸはＮ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ベンジル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択される）である。本発明の１つの例は、式：（式中、全ての可変部分は上記定義の通りであり；但し、Ｒ³が水素のとき、Ｒ¹は、非置換Ｃ_2-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ベンジル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択される）の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の１つの例は、式：（式中、Ｒ¹は、エチル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択され；Ｒ²は、塩素、フッ素又はメチルから選択され；Ｒ⁴は、水素、塩素、エトキシ、メトキシ又はトリフルオロメトキシから選択される）の化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の例は、から選択される化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の例は、から選択される化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明の他の例は、治療上有効量の上記化合物及び医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物である。本発明の他の例は、治療上有効量のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤をさらに含む組成物である。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤が、タイプ１、タイプ２、タイプ１とタイプ２の両方（即ち、タイプ１のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤とタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて上記化合物を含む３成分組み合わせ体）又はタイプ１及びタイプ２テストステロン５α−レダクターゼの二重阻害剤であるのが好ましい。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤が、タイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であるのがより好ましく、フィナステライドであれば最も好ましい。本発明の別の例は、良性の前立腺過形成を治療する方法、尿道平滑筋を弛緩させる方法、前立腺平滑筋を弛緩させる方法及び／又は尿流の改善を要する患者の尿流を改善する方法であり、該方法は、患者に、治療上有効量の上記化合物又は医薬組成物を投与することを含む。本発明のより特定的な例は、ＢＰＨを治療する方法、尿道平滑筋を弛緩させる方法、前立腺平滑筋を弛緩させる方法、及び／又は尿流を改善する方法であって、該方法において、本発明の化合物又は医薬組成物は、ＢＰＨの軽減、尿道平滑筋の弛緩、前立腺平滑筋の弛緩及び／又は尿流の改善に有効な用量では血圧の降下を伴わない。本発明の別の例は、良性の前立腺過形成を治療する方法、尿道平滑筋を弛緩させる方法、前立腺平滑筋を弛緩させる方法及び／又は尿流を改善する方法であり、該方法では、本発明の化合物をテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤がタイプ１、タイプ２、タイプ１とタイプ２の両方又はタイプ１及びタイプ２のテストステロン５α−レダクターゼの二重阻害剤であるのが好ましい。テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤が、タイプ２のテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であるのがより好ましく、フィナステライドが最も好ましい。本発明のより特定的な例は、アドレナリン性α_1a受容体の拮抗作用により治療し得る疾患の治療法であって、該方法は、そのような治療を要する患者に、該疾患の治療に有効な量の上記化合物又は医薬組成物を投与することを含む。α_1a受容体の拮抗作用により治療し得る疾患には、ＢＰＨ、高眼内圧症、緑内障、高コレステロール血症、インポテンツ、交感神経仲介疼痛及び心臓不整脈が含まれるがそれらには限定されない。本発明の別の例は、哺乳動物のＢＰＨの治療、尿道平滑筋の弛緩、前立腺平滑筋の弛緩及び／又は尿流の改善に有用な薬剤であり、該薬剤の有効成分は上記の化合物のいずれかである。本発明のさらに特定的な例は、哺乳動物のＢＰＨの治療、尿道平滑筋の弛緩、前立腺平滑筋の弛緩及び／又は尿流の改善のための薬剤の製造における上記化合物の使用である。本発明の別の例は、上記化合物を製造する方法であり、該方法は、ハロゲン化ブチルサッカリンを、脱保護したベンゾイミダゾリルピペリジン又は脱保護したベンゾオキサゾリニルピペリジンでアルキル化するステップを含む。該方法が、ブチルサッカリン部分とピペリジニルベンゾイミダゾリノン部分とを反応させるステップを含むのが好ましい。発明の詳細な説明本発明の化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対して高い選択性を示す。この選択性は、１つには、該化合物が拡張期血圧に実質的に影響を与えずに尿道内圧を低下させる選択性を示すことによって示される。本発明の化合物は、尿道平滑筋の弛緩に有用であり、さらに、本明細書にクレームされている化合物は前立腺平滑筋の弛緩にも有用である。本発明の化合物の尿道及び前立腺の平滑筋を弛緩させる能力により、前立腺肥大による尿流障害〔impaired urine flow（即ち、排尿困難）〕に苦しんでいる患者の尿流が改善される。従って、本発明の化合物はＢＰＨの治療に有用である。本発明の代表的な化合物は、マイクロモル以下の濃度でヒトアドレナリン性α_1a 受容体サブタイプに対して親和性を示すが、ヒトアドレナリン性α_1d及びα_1b 受容体サブタイプ及び他の多くのＧタンパク質結合ヒト受容体に対しては１０分の１以下の低い親和性しか示さない。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体サブタイプに対してはナノモル及びナノモル以下の濃度で親和性を示すが、ヒトアドレナリン性α_1d及びα_1b受容体サブタイプ及び他の多くのＧタンパク質結合ヒト受容体に対しては３０分の１以下の低い親和性しか示さない。本発明の最も好ましい化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a 受容体に対して、ヒトアドレナリン性α_1d又はα_1b受容体に対しては１００分の１以下であるＫｉを示し、ヒトアドレナリン性α_1a受容体に対して、テストした（セロトニン、ドーパミン、アドレナリン性α₂、β又はムスカリン性受容体を含む）他の全てのヒトＧタンパク質結合受容体の５０倍以上の選択性を示す。本発明の代表的な化合物は、意識の消失をきたすことなく、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疼痛及び苦痛を除去又は軽減する鎮痛薬として有用である強力なオピオイドアゴニストでもある。より特定的に言えば、本明細書に記載のオピオイドアゴニスト化合物は、Ｋ及びδオピオイド受容体よりμオピオイド受容体に対して選択的である。オピオイド類は、種々の程度のアヘン様又はモルヒネ様特性を有する１群の薬剤である。なかでも、アヘン群鎮痛薬は最も強力な作用を有するものであり、中枢神経系（ＣＮＳ）を抑制する臨床的に有用な薬剤である。この群の薬剤は、主として鎮痛薬として用いられているが、多くの他の有用な特性も有している。例えば、モルヒネは、疼痛下に睡眠を誘発し、下痢を軽減し、咳を押さえ、呼吸困難を軽くし、麻酔しやすくする。鎮痛薬は、意識の消失をきたすことなく疼痛感及び苦痛感を低減させるものと定義される。鎮痛化合物は痛覚脱失状態をつくりだす物質であり、従って、鎮痛薬は意識の消失をきたすことなく疼痛を軽減する、疼痛の治療に有用な化合物である。当業者は、１９６７年までは、身体におけるモルヒネアゴニスト（モルヒネ様薬剤）とモルヒネアゴニスト−アンタゴニスト混合物との複合相互作用は、オピオイド及び関連薬剤に対する１タイプ以上の細胞性受容体の存在を仮定すれば最もよく説明し得ると考えていた。当該分野におけるその後の研究により、オピオイド受容体には多くの種類が存在し、少なくとも３種の異なるオピオイドペプチドファミリー、即ち、エンドルフィン、エンケファリン及びダイノルファンが存在することが明らかにされた。オピオイド剤及びペプチドの脳及び他の器官の特定部位への結合に関する実験により、恐らく８種もの異なるタイプのオピオイド受容体が身体に存在することが示唆されたが、ＣＮＳ中のμ、κ及びδと称される３種の主要オピオイド受容体の存在を支持するかなり論理的に確かな証拠が存在する。現在では、ＣＮＳ中のオピオイド受容体タイプの多重性は十分に立証されている。しかし、受容体の特異性及び有効性を決定する構造成分の特定には多くの研究が行われてきたが、これらの要素は未だ十分には解明されていない。モルヒネを典型とする硬質（rigid）アルカロイドアヘン剤は、アゴニストとして特にμ受容体に作用して、その主作用をＣＮＳ及び腸に及ぼすと考えられているが、モルヒネは、κ及びδ受容体にもかなりの親和性を有している〔Ｊａｆｆｅ，Ｊ．Ｈ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．，ＯｐｉｏｉｄＡｎａｌｇｅｓｉｃｓａｎｄＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第８版、１９９０）〕。μ受容体が身体的依存の発生と関係があるいう証拠が存在するが、少なくとも１人の研究者（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，１９８６）は、禁断症候群は多様な受容体サブタイプと関係があると考えている〔Ｃａｓｙ，Ａ．Ｆ．，ＯｐｉｏｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒＬｉｇａｎｄｓ：ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ，第１８巻（１９８９）〕。オピオイド受容体の単一のタイプ又はサブタイプに対して高い選択性を有するリガンドにより、他のタイプのオピオイド受容体により仲介される望ましくない副作用を最小限にするか又は排除し得ると考えられる。このたび、本発明の化合物がμオピオイド受容体に対して高い選択性を有し、従って鎮痛剤として有用であることが知見された。さらに、オピオイドアゴニストは主として鎮痛薬として用いられているが、本明細書に記載の化合物は、鎮咳剤、下痢止め剤、麻酔剤及びトランキライザーとしても有用である。従って、本発明の別の例は、μオピオイド受容体の作用により治療し得る症状の治療法であり、該方法は、そのような治療を要する患者に、該症状の治療に有効な量の化合物を投与することを含む。該化合物は、式：〔式中、ＸはＮ−Ｒ¹又はＯから選択され；Ｒ¹は、水素、Ｃ_3-6シクロアルキル、置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）、及び置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）からなる群から選択され；Ｒ²は独立に、１個以上の水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ、又は置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、複素環又はアリールから選択される）であり；Ｒ³は、水素、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂ 、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（ここで、炭素原子のうち１個は、Ｏ若しくはＮＨから選択されるヘテロ原子で置換されている）、又は置換されていないか若しくは置換されているモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル（ここで、モノ−若しくはジ−アルキル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）から選択され；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキレンジオキシ、置換されていないか若しくは置換されているアリール（ここで、アリール上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-3アルキルから選択される）、又は置換されていないか若しくは置換されている複素環（ここで、複素環上の置換基は、ハロゲン、非置換Ｃ_1-3アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル又はＣ_1-4アルコキシ −Ｃ_1-3アルキルから選択される）であり；Ｒ⁵は独立に、１個以上の水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＮＨＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂であり；ｎは、２〜４の範囲の整数である〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の１つの実施態様は、疼痛の軽減を要する患者に、治療上有効量の上記化合物を投与することを含む、疼痛を軽減する方法である。本発明のこの面の１つのクラスは、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、Ｒ³は、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＲ¹、ＣＯＮ（Ｒ¹）₂、Ｃ_3-6 シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（ここで、炭素原子のうちの１個は、Ｏ若しくはＮＨから選択されるヘテロ原子で置換されている）、又は置換されていないか若しくは置換されているモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル（ここで、モノ−若しくはジ−アルキル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノ又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）から選択され；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ又はＣ_1-4アルキレンジオキシであり；他の全ての可変部分は上記定義の通りである化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の１つのサブクラスは、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、Ｒ¹は、水素、置換されていないか若しくは置換されているＣ_1-6アルキル（ここで、アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、カルボキシ、ＣＯＮＨ₂、複素環又はフェニルから選択される）、及び置換されていないか若しくは置換されているＣ_2-6アルケニル（ここで、アルケニル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンから選択される）から選択され；Ｒ²は独立に、１個以上の水素、ハロゲン又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は、シアノ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ₂又は置換されていないか若しくは置換されているモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキル（ここで、モノ −若しくはジ−アルキル上の置換基は、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲンである）から選択され；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素又はハロゲンであり；Ｒ⁵は独立に、１個以上の水素、シアノ、Ｃ_1-6アルキル又はＣＯ₂Ｒ¹であり；他の全ての可変部分は上記定義の通りである化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の例は、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、モノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_1-6 アルキル、ベンジル、Ｃ_2-6アルケニル又はモノ−、ジ−若しくはトリ−ハロゲン化Ｃ_2-6アルケニルから選択され；Ｒ³は、シアノ又はモノ−若しくはジ−Ｃ_1-6アルキルから選択され；Ｒ⁴は独立に、１個以上の水素又は塩素であり；他の全ての可変部分は上記定義の通りである化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の例は、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、式：〔式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、ベンジル、トリフルオロエチル又はフルオロエチルから選択され；Ｒ²は独立に、１個以上の水素、塩素、フッ素又はメチルであり；Ｒ³は、水素、メチル又はジメチルから選択され；Ｒ⁵は独立に、１個以上の水素、シアノ、メチル又はメトキシカルボニルであり；他の全ての可変部分は上記定義の通りである〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の例は、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、式：（式中、全ての可変部分は上記定義の通りである）を有する化合物及びその医薬上許容し得る塩である。本発明のこの面の例は、疼痛を軽減する方法であり、該方法において、該化合物は、１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２− ベンゾイソチアゾール−３−（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル− ２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル− ２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル−５− クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２−フルオロエチル）−２− オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−４，５−エチレンジオキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−メチル−３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ −１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ− １−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−イソプロピル−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ブチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−３−ベンゾオキサゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（６−メチル−２−オキソ−３−ベンゾオキサゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−３−ベンゾオキサゾリニル）−２−メチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−３−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ −１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（２−シアノ−４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；及び１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；並びにその医薬上許容し得る塩からなる群から選択される。該化合物は、１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル− ２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；又は１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；及びその医薬上許容し得る塩から選択されるのが好ましい。該化合物は、１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；又は１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１ −イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン；及びその医薬上許容し得る塩から選択されるのが最も好ましい。本発明のこの面の別の例は、痛覚脱失を誘発させる方法であり、該方法は、そのような治療を要する患者に、上記化合物を治療上有効量投与することを含む。本発明のこの面の別の例は、哺乳動物の疼痛軽減又は痛覚脱失の誘発に有用な薬剤であり、該薬剤の有効成分は上記化合物のいずれかである。本発明のこの面の最も特定的な例は、哺乳動物の疼痛を軽減するか又は痛覚脱失を誘発させるための薬剤の製造における上記化合物の使用である。本発明の化合物は、ＢＰＨにおけるような、α_1a受容体を拮抗させる治療が必要な場合には該受容体の拮抗に有効な用量で、又は疼痛の治療が必要な場合には μオピオイド受容体の作用に有効な用量で投与する。医薬に用いる場合、本発明の化合物の塩は無毒性の「医薬上許容し得る塩」を指す。しかし、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬上許容し得る酸の溶液を混合して形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、該化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適当な有機リガンドとで形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。従って、医薬上許容し得る塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩。本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏで所望の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能化誘導体である。従って、本発明の治療法において、用語「投与する」とは、特定的に開示されている化合物又は特定的に開示されてはいないが患者に投与された後でｉｎｖｉｖｏで特定化合物に変換される化合物による、記載されている種々の症状の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の慣用の選択及び製造手順は、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境中に導入することによって産生される活性種が含まれる。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、該化合物は鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、該化合物はジアステレオ異性体としても存在し得る。全てのそのような異性体及びその混合物は本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。さらに、本発明の化合物の場合、いくつかの結晶形態は、多形相として存在し得るが、そのような多形相も本発明に包含されるものとする。また、本発明の化合物のなかには、水又は一般的有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。用語「アルキル」とは、１〜１０個の範囲の総炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルカン（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。用語「アルケニル」とは、２〜１０個の範囲の総炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケンを意味する。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル又はフルオレニルを意味する。用語「シクロアルキル」とは、３〜８個の総炭素原子を有するアルカン環（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。用語「アルキル」若しくは「アリール」又はそれらの接頭語根（prefix root ）のいずれかが置換基の名称中に存在する場合（例えば、アラルコキシアリルオキシ）はいつでも、該用語は、「アルキル」及び「アリール」について上記に示されている制限を含むものと解釈される。示されている炭素原子の数（例えば、Ｃ_1-10）は独立に、アルキル若しくは環式アルキル部分又はアルキルがその接頭語根として存在する大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子の数を表す。用語「ハロゲン」には、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が含まれる。用語「置換されている」とは、指定された置換基による多重度の置換を含むものとする。多重置換基部分が開示又はクレームされている場合、置換される化合物は独立に、開示又はクレームされている１個以上の置換基部分で、１又は複数置換することができる。本発明の化合物において、ピペリジン環上の置換基（即ち、Ｒ⁵）、及びベンゾイミダゾロン（又はベンゾオキサゾリノン）及びサッカリン環の融合ベンゼン環上の置換基、即ち、それぞれＲ²及びＲ⁴は、１個以上の指定置換基であり得る。即ち、ピペリジン環及びベンゼン環は、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵の定義に列記されている置換基でモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換することができる。さらに、ピペリジン環又はベンゼン環が多置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。本明細書に用いられている複素環という用語は、飽和若しくは不飽和であってよく且つ炭素原子と、Ｎ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるか又は不在である）、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる、置換されていないか又は置換された安定な５〜７員単環式環系を表し、該系において、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合して安定な構造を形成し得る。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられるがそれらには限定されない。モルホリノはモルホリニルと同一である。Ｒ³の定義において、本明細書に用いられている用語「モノ−若しくはジ−Ｃ₁ _-6 アルキル」とは、Ｒ₃が結合した炭素が、Ｃ_1-6アルキル基でモノ−若しくはジ −置換され得ることを意味する。従って、例えば、Ｒ³がジメチさらに、Ｒ³がジ−Ｃ_1-6アルキルのとき、Ｃ_1-6アルキル基は同一でも異なっていてもよい。同様に、Ｒ³の定義において、用語「Ｃ_1-6シクロアルキル」とは、メチレン基及びＲ³置換基が一緒になってＣ_3-6シクロアルキル環を形成し得ることを意味する。従Ｒ⁴の定義において、本明細書に用いられている用語「Ｃ_1-4アルキレンジオキシ」とは、Ｒ₄置換基を含むフェニル環が、ベンゼン環の隣接する２個の炭素原子を結合するＣ_1-4アルキレンジオキシ架橋を含むことを意味する。従って、例えば、Ｒ⁴がエチレンジオキシのとき、本明細書に用いられている用語「痛覚脱失」とは、意識の消失をきたすことなしに疼痛及び苦痛感覚を低減させることと定義される。鎮痛化合物は、痛覚脱失状態を生起させる（即ち、痛覚脱失を誘起する）物質であり、従って、鎮痛剤は、意識の消失をきたすことなく疼痛を軽減する、疼痛の治療に有用な化合物である。本明細書に用いられている用語「患者」とは、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書に用いられている用語「治療上有効量」とは、治療を受ける疾患の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医師により求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。本発明はさらに、１種以上の本発明の化合物と共に医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下若しくは経腸投与、又は吸入若しくは通気投与するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶剤若しくは懸濁剤、所定量（metered）エアゾール又は液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注入装置又は座薬のような単位剤形であるのが好ましい。あるいは、該組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態で提供され得る。例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉注射用のデポー製剤とするように適合され得る。錠剤のような固体組成物の製造には、主要有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類のような慣用の錠剤化成分、及び例えば水のような他の医薬稀釈剤と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の均一混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、該有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。次いで、該固体予備配合組成物を、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上記タイプの単位剤形に細分する。本発明の新規な組成物の錠剤又は丸剤は、作用の持続という利点が得られる剤形を提供するようにコーティング又は製剤し得る。例えば、錠剤又は丸剤を、内部薬剤成分と外部薬剤成分とから構成し、外部薬剤成分を内部薬剤成分を覆う外被の形態とすることができる。これら２種の成分は、胃での崩壊に抵抗する役を果たし、内部成分をそのまま十二指腸に通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層によって分離し得る。そのような腸溶層又はコーティングには、多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む多様な物質を用い得る。経口又は注射投与用に本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水性溶剤、適当に着香したシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香エマルション、並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適した分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガム類が含まれる。本発明の化合物の製造法により立体異性体混合物が生成される場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離し得る。本発明の化合物は、ラセミ形態として製造することもできるし、エナンチオ特異的合成又は分割により個々の鏡像異性体として製造することもできる。該化合物は、標準法により、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル −ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成してジアステレオ異性体ペアを形成し、次いで、分別結晶し、遊離塩基を再生させることにより、それらを構成する鏡像異性体に分割することができる。該化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、次いで、クロマトグラフィーにより分離し、キラル補体（auxiliary）を除去することにより分割することもできる。あるいは、該化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することもできる。本発明の化合物の製造工程のいずれのステップにおいても、当該分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり且つ／又は望ましい。該保護は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて実施し得る。保護基は、当業界では公知の方法を用い、都合のよい後続段階で除去し得る。 α_1a受容体に対する親和性を示す化合物の結合特異性は、α_1a受容体を発現するトランスフェクトされた細胞系から得られた膜と、他のタイプのα（例えば、 α_1d、α_1b）又はアドレナリン性β受容体を発現することが知られている細胞系又は組織由来の膜に対する親和性とを比較して示す。クローン化ヒトα_1d、α_1b 及びα_1a受容体の発現及びそれらの公知選択的アゴニストとの結合特性の比較により、化合物を選択するための合理的な方法が得られ、予測し得る薬理学的活性を有する新規な化合物が発見される。これらの化合物によるヒトアドレナリン性 α_1a受容体サブタイプの拮抗作用は、麻酔した動物において機能的に証明し得る。これらの化合物は、降血作用を示さずに尿流を増大させるのに用い得る。本発明の化合物は、α_1a受容体に特異的に結合するその能力により、ＢＰＨの治療に有用である。α_1a受容体に対する親和性を示す化合物の結合特異性を、他のタイプのアドレナリン性α又はβ受容体に対する結合親和性と比較する。ヒトアドレナリン性α_1a受容体サブタイプが、１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／０８０４０号及び１９９４年９月２９日公開の同ＷＯ９４／２１６６０号（どちらも本明細書に参照として組み込むものとする）に記載のように、同定、クローン化、発現された。哺乳動物細胞系中で発現された場合、クローン化ヒトα_1a受容体は、受容体に結合して、その機能を変えるリガンドの検出に用いられる。クローン化ヒトα_1d、α_1b及びα_1a受容体を発現させ、それらの結合特性を公知選択的アンタゴニストと比較することにより、化合物を選択するための合理的な方法が得られ、予測し得る薬理学的活性を有する新規な化合物を発見することができる。選択的ヒトアドレナリン性α_1a受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリーニングによりさらに特徴づけられる。これは、当業界では公知の方法に従い、多様な生物学的機能の仲介に関与する他の受容体を用いて行われる〔例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／１０９８９号及び１９９５年４月４日発行の米国特許第５，４０３，８４７号（それらの内容は本明細書に参照として組み込むものとする）参照〕。種々のヒトアドレナリン性 α₁受容体サブタイプ中で選択的であり、且つアドレナリン性α₂受容体、アドレナリン性β受容体、ムスカリン性受容体、セロトニン性受容体などのような他の受容体に対する親和性が低い化合物が特に好ましい。これらの特異的活性の存在は、本明細書に開示されている、種々のヒトアドレナリン性α₁受容体に対して高い親和性を有する化合物の同定法に類似の方法でクローン化、発現された受容体を用いて確認し得る。さらに、機能的生物学的テストを用いて、アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストと同定された化合物の作用を確認する。本発明はさらに、本発明の新規な治療法に用いるのに適した局所、経口、全身及び非経口医薬組成物を提供することを目的とする。ヒトアドレナリン性α_1a受容体の特異的拮抗作用及び／又は疼痛の軽減に用いるための有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与用の慣用ビヒクル中の多様な治療剤形で投与し得る。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続性及び徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤及びエマルションのような経口剤形で、又は注射により投与し得る。また、該化合物は、（丸塊及び通気による）静脈内形態で、腹腔内、皮下、密閉するか又は閉鎖せずに局所的形態で、又は筋肉内形態で投与することも可能であり、いずれの場合も当業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望化合物をα_1aアンタゴニスト剤として用いることができる。本発明の化合物は１日用量を１度に投与してもよいし、１日当たりの全用量を１日に２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。さらに、本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いて経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮パッチ形態のものを用いて経皮経路で投与することもできる。経皮デリバリーシステム形態で投与するためには、薬剤の投与は投薬期間全体を通して間欠的であるよりはむしろ連続的であるのは勿論である。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体格、人種、年令、体重、性別及び医学的症状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いられる特定の化合物を含む多様な要素に応じて選択される。通常の技術を有する医師、獣医又は臨床医師であれば、症状の進行の予防、阻止又は抑制に必要な薬剤の有効量は容易に決定・処方し得るであろう。毒性なしに効力を生じる範囲内の薬剤濃度を得るのに最適な精度は、標的部位に対する薬剤利用性の動力学に基づく計画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排泄を考慮する必要がある。本発明の方法において、本明細書に詳細に記載されている化合物は有効成分を構成し得、典型的には、目的の投与形態、即ち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択され且つ医薬慣行に合致した適当な医薬稀釈剤、賦形剤又は担体（本明細書ではひとまとめにして「担体」物質と総称される）と混合して投与される。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのような医薬上許容し得る無毒性の経口不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要な場合、混合物中に、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混和することもできる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ガム類（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれるがそれらには限定されない。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるがそれらには限定されない。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがそれらには限定されない。液剤は、合成及び天然ガム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に着香した懸濁化剤又は分散剤中で形成する。用い得る他の分散剤にはグリセリンなどが含まれる。非経口投与する場合には、滅菌懸濁剤及び溶剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、一般に適当な保存剤を含む等張製剤を用いる。本発明の化合物は、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多ラメラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質から形成し得る。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個別担体としてモノクローナル抗体を用いてデリバリーしてもよい。本発明の化合物は、標的を目指し得る薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出に有用な生物分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ−ピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合し得る。本発明の化合物は、ヒトアドレナリン性α_1a受容体の阻害が必要なとき及び／又は疼痛の軽減が必要なときにはいつでも、当業界で確立された投薬計画に従って、上記組成物として投与し得る。生成物の１日用量は、１日当たりヒト大人１人につき０．０１〜１，０００ｍｇという広範な範囲内で異なり得る。経口投与の場合、本発明の組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０及び１００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で、治療すべき患者に対して症状により用量を調節して投与するのが好ましい。薬剤は、典型的には、約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇの有効成分を含む。薬剤の有効量は、一般に、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０００２〜約２５０ｍｇの用量レベルで投与される。該範囲が、１日当たり体重Ｉｋｇにつき、約０．００１〜１００ｍｇ、特に、約０．００１〜７ｍｇであるのが好ましい。該化合物は、１日当たり１〜４回の計画で投与し得る。本明細書に開示されている化合物は、毒性の可能性を最小限にしながら、ヒトアドレナリン性α_1a受容体の最適な拮抗作用を得るためには、ルーチンテストにより規定された適切な用量で単独で用い得る。また、ＢＰＨ作用を軽減する他の薬剤の同時投与又は順次投与が望ましい。従って、本発明は、１つの実施態様において、本発明の化合物及びヒトテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤の投与を含む。この実施態様に含まれるのは、５α−レダクターゼアイソザイム２の阻害剤である。多くのそのような化合物は現在当業界では周知のものであり、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（例えば、フィナステライドとしても知られている４−アザ−ステロイド；本明細書に組み込むものとする米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号参照）のような化合物が含まれる。本発明の化合物との組み合わせ体においては、ヒト５α−レダクターゼアイソザイム２選択的であるために主として前立腺組織で活性であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）の他には、テストステロン５α−レダクターゼアイソザイム１の阻害に特異的に活性である化合物と、アイソザイム１とアイソザイム２の二重阻害剤として作用する化合物との組み合わせ体が有用である。５α−レダクターゼ阻害剤として活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０号、ＥＰＯ５７２１６６号；ＷＯ９３／２３０５０号；ＷＯ９３／２３０３８号；ＷＯ９３／２３０４８号；ＷＯ９３／２３Ｏ４１号；ＷＯ９３／２３０４０号；ＷＯ９３／２３０３９号；ＷＯ９３／２３３７６号；ＷＯ９３／２３４１９号、ＥＰＯ５７２１６５号；ＷＯ９３／２３０５１号（これらは全て本明細書に参照として組み込むものとする）に記載されている。アドレナリン性α_1a受容体及びテストステロン５α− レダクターゼ阻害剤の用量は、両方を合わせて所望の効果が得られるように調整する。当業者には、５α−レダクターゼ阻害剤とアドレナリン性α_1a受容体の用量を別々に最適化してから両方を合わせると、各薬剤を単独で用いた場合より病態の軽減において良好な結果が得られることが理解されよう。本発明の方法によれば、該組み合わせ体の各成分は、治療中の異なる時点で別個に投与してもよいし、分割又は単一組み合わせ形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は、同時又は交互治療のそのような計画を全て包含し、用語「投与する」とはそのように解釈すべきものと理解されたい。従って、本発明は、１つの好ましい実施態様において、ＢＰＨを治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療を要する患者に、ＢＰＨ治療に有効な、フィナステライドと組み合わせた本発明の化合物を投与することを含む。患者に投与される組み合わせ体中のフィナステライドの用量は、α_1aアンタゴニストと組み合わせて、１日当たり患者１人につき約０．０１〜約５０ｍｇである。組み合わせ体中のフィナステライドの用量は、１日当たり患者１人につき、約０．２〜約１０ｍｇが好ましく、約１〜約７ｍｇであればなお好ましく、約５ｍｇが最も好ましい。良性の前立腺過形成の治療の場合、アドレナリン性α_1a受容体遮断を示す本発明の化合物は、単一の経口、全身又は非経口投与医薬製剤として、４，７β−ジメチル−４−アザ５α−−コレスタン−３−オンのような５α−レダクターゼ１阻害剤に加えて、治療上有効量の、フィナステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせることができる。あるいは、アドレナリン性α_1a受容体アンタゴニストと５α−レダクターゼ１又は２阻害剤を別個の経口、全身又は非経口投与製剤として投与する組み合わせ療法を用いることも可能である。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤の用量及び製剤を記載している、米国特許第４，３７７，５８４号及び同第４，７６０，０７１号を参照されたい。本明細書、特に図式及び実施例に用いられている略号は、以下の通りである：Ｂｏｃ又はＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＣｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルオキシカルボニルクロリドＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＥｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノールＭｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールｍｐ＝融点ＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＥＩ＝ポリエチレンイミンＰｈ＝フェニルＰｒ＝プロピルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ又はｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー本発明の化合物は、以下の反応図式及び実施例又はその変形例に従い、容易に入手し得る出発物質、試薬及び慣用の合成手順を用いて容易に製造し得る。これらの反応において、それ自体当業者には公知であるが、詳細は記載されていない変異形を利用することも可能である。本発明の化合物及びその医薬上許容し得る塩は、図式１〜５に概説されている一般法及び以下の図式及び実施例の記述に従って合成することができる。本発明の化合物は、当業界で公知の方法〔例えば、米国特許第４，８１８，７６５号；同第４，９３７，３４３号；同第４，９８８，８０９号及び同第５，１８７，２７６号（これらは全て本明細書に参照として組み込むものとする）に従って製造された（「サッカリン部分」と称されている）サッカリン又は置換サッカリンで出発する２ステップアルキル化法により製造する。サッカリン部分を１，４−ジブロモブタン又は類似の試薬でアルキル化して、ブチル−サッカリン部分を形成する（以下の図式１、実施例２１及び実施例２２参照）。次いで、ブチル−サッカリンを（以下の実施例１７〜１９に示されている方法で製造した）ピペリジニルベンゾオキサゾリノン又は（以下の図式１〜４に示されている方法で製造した）ピペリジニルベンゾイミダゾリノンでアルキル化して、本発明の活性化合物を形成する。以下の図式１及び実施例１のステップ１〜３に示されているように、Ｂｏｃ保護ベンゾイミダゾリノン−ピペリジンをアルキル化して種々のＮ３−置換ベンゾイミダゾリノン−ピペリジン誘導体を製造する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，８１４−８１９（１９８７）及び米国特許第３，９１０，９３０号（これらは、本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の手順を用い、図式４及び５に示されている方法で、ベンゼン環上に置換基を有するベンゾイミダゾリノン−ピペリジン誘導体を製造する。サッカリン部分とピペリジン環との間でアルキル鎖が分岐している化合物（即ち、Ｒ³がシクロアルキル又は置換されていないか若しくは置換アルキルである本発明の化合物）は、図式２及び３に従って製造し得る。これらのステップは、以下の図式及びその後の合成実施例を参照すればさらに明確になる。特定の溶媒、触媒及び反応物質は当業者が類似試薬で置換し得るものであると理解されたい。特に断りのない限り、置換基は全て上記定義の通りである。図式１図式２図式３図式３（続き）図式４本明細書に記載の手順に従って製造した本発明の好ましい化合物を以下の表１に示す。より特定的に言えば、化合物Ａは、図式５及び実施例２７の手順に従って製造する。図式５図式５（続き）図式５（続き）以下の実施例によって本発明を更に明確に説明するが、本発明はこれらの実施例の細部に限定されるものではない。実施例１１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３−（２Ｈ）−オンステップ１：アルゴン雰囲気下に市販の４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（１．０８５ｇ；５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの塩化メチレンに加えて製造した部分懸濁液に１．３７ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ −ｔ−ブチルを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを融点１６１〜１６３℃のオフホワイトの固体として得た。ステップ２：アルゴン雰囲気下に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（５４２ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；８６ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をガスの発生が止むまで（〜１／２時間）５０℃で加温し、その後室温に冷却した。注入器でヨードプロパン（０．２９ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０〜４８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。水で２回、次いでブラインで逆洗後、抽出物を蒸発させて１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを油として得、この油はゆっくり結晶し、融点１０２〜１０５℃を有した。ステップ３：トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を含有するクロロホルム（７ｍｌ）に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（５４０ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を周囲温度で１５〜２５時間攪拌した。ロータリ−エバポレーターで溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、Ｎａ₂ＣＯ₃の水溶液で洗浄した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）したクロロホルム抽出物を蒸発させて４−（３−プロピル−２− オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを油として得、これをそのまま用いた。ステップ４：アルゴン雰囲気下に４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（４４０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解させた溶液に１，１−ジオキシド−２−（４− ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（６１５ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ；実施例２２に示したように製造）、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍｌ；１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、その後水を添加しながら室温に冷却した。生成物を抽出し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、０．２％のＮＨ₄ＯＨを含有するクロロホルム中の濃度勾配０．５→ ２％のメタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−プロピル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２ −ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを粘稠な油として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（四重項，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．０５（広幅五重項，２Ｈ）、６．９８（広幅ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（多重項，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．０７（広幅ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１４（広幅ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．９３（五重項，２Ｈ）、１．７５〜１．８１（多重項，４Ｈ）、１．６２〜１．６６（多重項，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。この油をその塩酸塩に変換し、かつジエチルエーテルの添加によりメタノールから結晶化して、２２５〜２２７℃の融点を有する白色の結晶質固体を得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５５．０２；Ｈ５．６８；Ｎ９．８７実測値Ｃ５４．７６；Ｈ５．６６；Ｎ９．８０実施例２（±）１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：０．８４ｇのｐ−トルエンスルホン酸を含有する１００ｍｌのベンゼンにＡｐＳｉｍｏｎ及びＳｅｑｕｉｎがＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１０，ｐ．８９７，１９８０に述べているようにして取得した１２．８ｇ（７７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−ペンタノン及び１２ｍｌのエチレングリコールを加えた混合物を、除去しなければならない水が共沸により除去されるまでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流させた。溶液をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液中へ注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₃）した溶液を蒸発させて５−ブロモ−２−ペンタノンのエチレンケタールを得、これをそのまま用いた。ステップ２：上記ケタール（３．２ｇ；１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムサッカリン（３．１ｇ；１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に加えた混合物を１７０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を水中へ注ぎ、粗生成物を酢酸エチル中に抽出した。脱水した抽出物を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中の濃度勾配２０→４０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、９０〜９３℃の融点を有する結晶質の１，１− ジオキシド−２−（４−オキソ−ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを得た。ステップ３：チタン（IV）イソプロポキシド（０．４ｍｌ；１．３ｍｍｏｌ）を含有するイソプロパノール（０．４ｍｌ）に４−（３−エチル−２−オキソ −１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（３１９ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及び１，１−ジオキシド−２−（４−オキソ−ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３−（２Ｈ）−オン（２６７ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を加えた混合物をアルゴン雰囲気下に５５℃で１時間加熱して黄色の溶液を得た。この溶液を室温に冷却し、無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）で稀釈した。シアノホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、これにＮａＨＣＯ₃の水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。粗な残留物を、クロロホルム中の濃度勾配０．２５→１．２５％のメタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、（±）１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（本明細書中で化合物Ｌと呼称）を粘稠な油として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（五重項，２Ｈ）、７．３５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（五重項，２Ｈ）、６．９８〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７３（四重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（広幅ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６〜２．４９（重複五重項，３Ｈ）、１．９７（五重項，２Ｈ）、１．８０（広幅ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。この残留油をその塩酸塩に変換し、かつイソプロパノールから結晶化して、１７６℃の融点を有する白色の結晶質固体（化合物Ｌ）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５７．９９；Ｈ６．２９；Ｎ１０．４１実測値Ｃ５８．０３；Ｈ６．１９；Ｎ１０．３８ステップ４：化合物Ｌを、アイソクラチック条件下に９０％ヘキサン／１０％１−ブタノール／０．１％ジエチルアミン溶媒混合物で溶離するキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．）上でのクロマトグラフィーに掛けて、エナンチオマー１及びエナンチオマー２と呼称する二つのエナンチオマーを得た。実施例３１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：炭酸カリウム（１０１ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（１４ｍｌ）に５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチル− ２−ペンチルアミン（１．５９ｇ；６．３ｍｍｏｌ）（Ｎａｇａｒａｊａｎ及びＧａｎｅｍ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，ｐ．４８５６，１９８６に記載されているようにして、ただしｔ−ブトキシカルボニル基の替わりにベンジルオキシカルボニル保護基を用いて製造）を溶解させた溶液を８０℃に加熱し、これに、（アセトン中のｎ−エチル−４−ピペリドンに１当量のヨウ化メチルを滴下し加えて得た）メチルエチルピペリドニウムヨウジド（２．５４ｇ；９．４５ｍｍｏｌ）を水（４５ｍｌ）に溶解させた溶液を２時間掛けて滴下し加えた。反応混合物を更に４時間加熱し、その後冷却し、水及びＮａ₂ＣＯ₃の水溶液で稀釈し、粗生成物をクロロホルム中に抽出した。得られた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．２％のＮＨ₄ ＯＨを含有するクロロホルム中の濃度勾配０．５→３％のメタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−ピペリドンを油として得た。ステップ２：酢酸（０．０６５ｍｌ；１．１５ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（５ｍｌ）にＮ−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２ −ペンチル）−４−ピペリドン（３４５ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に１当量のフェニレンジアミン（１１８ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間攪拌後、固体シアノホウ水素化ナトリウム（８２ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を周囲温度で一晩継続した。反応混合物を氷浴中で冷却し、アセトアルデヒド（０．０６ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。反応混合物を更に２０時間攪拌した。次に、反応混合物に水及びＮａ₂ＣＯ₃の水溶液を添加し、粗生成物をクロロホルム中に抽出した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）したクロロホルム抽出物を木炭パッドで濾過し、かつ溶媒を蒸発させて、１−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−（２−エチルアミノアニリノ）ピペリジンと副産物の１−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４ −（２−ジエチルアミノアニリノ）ピペリジンとの１：１混合物を得た。この混合物をそのまま次のステップに用いた。ステップ３：上記混合物を酢酸エチル（８ｍｌ）に溶解させ、これにＮａ₂Ｏ₃ の飽和水溶液（６ｍｌ）を添加し、得られた二相混合物を、１．９Ｍホスゲン／トルエン（１ｍｌ）を滴下し加えながら氷浴中で冷却した。４〜２０時間後、反応混合物を水で稀釈し、粗生成物を酢酸エチル中に抽出した。脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）した酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物を、０．２％のＮＨ₄ＯＨを含有するクロロホルム中の濃度勾配０．２５→３％のメタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、１−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを粘稠な油として得た。ステップ４：クロロホルム（０．０４ｍｌ；０．０５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭（４５ｍｇ）を含有するメタノール（８ｍｌ）に１−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−（３−エチル −２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（９３ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を大気圧下に２日間水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに再溶解させた。得られた溶液をＮａ₂ＣＯ₃の水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させて、１ −（５−アミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−（３−エチル−２−オキソ −１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを油として得た。ステップ５：１−（５−アミノ−２−メチル−２−ペンチル）−４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（６７ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解させた溶液を氷浴中で冷却し、これに２−クロロスルホニル安息香酸メチル（５．５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍｌ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物にＮａ₂ＣＯ₃の水溶液を添加し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を湿潤（ｗｅｔ）テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、これに水酸化リチウム水和物（２０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌後、淡黄色の溶液を蒸発させた。残留物を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解させ、これにトリエチルアミン（０．０７ｍｌ；０．５ｍｍｏｌ）、次いで過剰量（０．１２ｍｌ）のクロロ蟻酸メチルを添加した。１時間後、Ｎａ₂ＣＯ₃／ＮａＨＣＯ₃の水溶液を添加し、塩化メチレン抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、０．２％のＮＨ₄ＯＨを含有するクロロホルム中の濃度勾配０．５→２％のメタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、１，１−ジオキシド −２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを粘稠な油として得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８９（五重項，２Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（四重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（広幅ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．３８（重複五重項，４Ｈ）、１．９４〜２．０２（五重項，２Ｈ）、１．７９（広幅ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．５７（多重項，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）。この粘稠な油をその塩酸塩に変換し、かつジエチルエーテルの添加によりアセトニトリルから結晶化して、１８２〜１８５℃の融点を有する白色の結晶質固体を得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５８．５１；Ｈ６．５１；Ｎ１０．１１実測値Ｃ５８．５１；Ｈ６．３８；Ｎ１０．０４実施例４１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２１に述べたように製造）から出発して融点１２４〜１２５℃の白色の固体を遊離塩基として（ジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６１．３０；Ｈ６．３４；Ｎ１１．４４実測値Ｃ６１．３４；Ｈ６．１８；Ｎ１１．４７ＮＭＲは構造と一致した。実施例５１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（実施例１のステップ２により、ただし水素化ナトリウムの替わりに炭酸セシウムを用い、かつ反応混合物を５０℃で２０時間加熱して製造）及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２１に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２３１〜２３４℃の白色の固体を（イソプロパノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５２．４０；Ｈ４．９２；Ｎ９．７８実測値Ｃ５２．０２；Ｈ４．８６；Ｎ９．６２ＮＭＲは構造と一致した。実施例６１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２１に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２１４〜２１６℃の白色の固体を（イソプロパノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５８．５８；Ｈ６．２４；Ｎ１０．５１実測値Ｃ５８．４３；Ｈ６．２２；Ｎ１０．５０ＮＭＲは構造と一致した。実施例７１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−ベンジル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２１に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２１２〜２１４℃の白色の固体を（イソプロパノールから）得た。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６１．３３；Ｈ５．７８；Ｎ９．５４実測値Ｃ６１．２９；Ｈ５．６４；Ｎ９．５２ＮＭＲは構造と一致した。実施例８１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル） −５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２２に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２４６〜２４８℃の白色の固体を（メタノールから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５３．４６；Ｈ５．５５；Ｎ９．９８実測値Ｃ５３．４４；Ｈ５．３８；Ｎ９．８８ＮＭＲは構造と一致した。実施例９１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例５に述べた操作を一部変更して用い、４−（３−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２２に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２４６〜２４８℃の白色の固体を（メタノールから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＣｌＦＮ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５２．５４；Ｈ５．１１；Ｎ９．８０実測値Ｃ５２．５３；Ｈ５．１１；Ｎ９．７３ＮＭＲは構造と一致した。実施例１０１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−４，５−エチレンジオキシ −１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル） −４，５−エチレンジオキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２５に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２１５〜２１７℃の白色の固体を（イソプロパノールから）得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・ＨＣｌ・０．７５イソプロパノール・０．１５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．２２；Ｈ６．３４；Ｎ８．９７実測値Ｃ５６．２２；Ｈ６．３５；Ｎ８．９４ＮＭＲは構造と一致した。実施例１１１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−メチル−３−エチル−２−オキソ −１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ− １，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（５−メチル−３− エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル −３（２Ｈ）−オン（実施例２２に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２２９〜２３１℃の白色の固体を（メタノールから）得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５３．８２；Ｈ５．８０；Ｎ９．６６実測値Ｃ５３．７９；Ｈ５．５２；Ｎ９．５３ＮＭＲは構造と一致した。実施例１２１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）−４−メチルペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例３に述べた操作を用い、ただしステップ２でアセトアルデヒドの添加は行なわずに、ＨＣｌ塩の形成により融点１７６℃の白色の固体を（メタノールから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５７．４５；Ｈ６．０６；Ｎ１０．７２実測値Ｃ５７．４２；Ｈ５．９８；Ｎ１０．６６ＮＭＲは構造と一致した。実施例１３１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例２に述べた操作を用い、４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−オキソ−ペンチル）−１，２ −ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発してＨＣｌ塩の形成により融点２２３〜２２５℃の白色の固体を（イソプロパノールから）得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．９イソプロパノールの元素分析：計算値Ｃ５７．３５；Ｈ６．５３；Ｎ１０．０２実測値Ｃ５７．０９；Ｈ６．３６；Ｎ１０．００ＮＭＲは構造と一致した。実施例１４１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−イソプロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル） −５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−イソプロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２２に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２２９〜２３４℃の白色の固体を（メタノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＣｌＮ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．３３；Ｈ５．７５；Ｎ９．７５実測値Ｃ５４．３５；Ｈ５．６０；Ｎ９．７０ＮＭＲは構造と一致した。実施例１５１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ブチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−ブチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル） −５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発してＨＣｌ塩の形成により融点１９２〜１９５℃の白色の固体を（メタノールから）得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．４１；Ｈ６．０２；Ｎ９．４０実測値Ｃ５４．４１；Ｈ５．８２；Ｎ９．３４ＮＭＲは構造と一致した。実施例１６１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−（２，２２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル） −５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（実施例１のステップ２により、ただし水素化ナトリウムの替わりに炭酸セシウムを用い、かつ反応混合物を５０℃で２０時間加熱して製造）及び１，１−ジオキシド−２− （４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ） −オンから出発してＨＣｌ塩の形成により融点２３７〜２３９℃の白色の固体を（メタノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４８．８５；Ｈ４．５６；Ｎ９．１２実測値Ｃ４８．８３；Ｈ４．５３；Ｎ９．０４ＮＭＲは構造と一致した。実施例１７（±）１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ−３−ベンゾオキサゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル− ３（２Ｈ）−オンステップ１：１５．４ｇの４−ピペリドン塩酸塩水和物と、２００ｍｌのエーテルと、１００ｍｌのＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液と、２１．８ｇの二炭酸ジ−ｔ− ブチルとの混合物を４８時間激しく攪拌した。層を分離し、有機層を２×１５０ｍｌのクエン酸の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶媒を除去して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル −４−ピペリドンを白色の固体として得た。ステップ２：６．０ｇのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドンと、３．３ｇの２−アミノフェノールと、２５ｍｌの１，２−ジクロロエタンと、２５ｍｌの氷酢酸と、５００ｍｇの粉末状４Åモレキュラーシーブとの混合物を不活性雰囲気下に攪拌した。３０分後、６．４ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加し、攪拌を３８時間継続した。反応混合物を４００ｍｌの酢酸エチル及び２００ｍｌのＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液中へ注ぎ、層を分離した。有機層をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０．５％の濃ＮＨ₄ＯＨを含有する塩化メチレン中の濃度勾配１→３％のメタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピペリジンを橙色の泡として得た。ステップ３：６．９５ｇの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）ピペリジン及び６．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを１２０ｍｌのテトラヒドロフランに加えて０℃に冷却した溶液を攪拌し、これに３．０ｇのトリホスゲンを添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。沈澱物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、２５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌのＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液とに分配した。層を分離し、有機層を１００ｍｌのＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液、１００ｍｌの水、１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の濃度勾配４０ →５０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、１−（（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−ベンゾオキサゾリン−２−オンを黄色の泡として得た。ステップ４：６．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）の１−（（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−ベンゾオキサゾリン−２−オンを１２０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた攪拌溶液を−７８℃に冷却し、これに塩化水素ガス流を１５分間、フリットガラス製（ｆｒｉｔｔｅｄ）分散管を用いて導入した。混合物を１時間０℃に加温し、その後２時間室温に加温した。得られた沈澱物を濾過によって回収した。減圧下に８時間乾燥して、１−（４−ピペリジニル）−３−ベンゾオキサゾリン −２−オンの塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ステップ５：実施例２に述べた操作を用い、１−（４−ピペリジニル）−３− ベンゾオキサゾリン−２−オン及び１，１−ジオキシド−２−（４−オキソ−ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発してＨＣｌ塩の形成により融点２７３〜２７４℃の白色の固体を（イソプロパノール及びメタノールから）得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５６．９６；Ｈ５．５８；Ｎ８．３０実測値Ｃ５６．５９；Ｈ５．６７；Ｎ８．０１ＮＭＲは構造と一致した。実施例１８（±）１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（６−メチル−２−オキソ−３− ベンゾオキサゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：実施例１７のステップ２〜４に従い、６−アミノ−ｍ−クレゾールとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドンとの反応から４−（６− メチル−２−オキソ−３−ベンゾオキサゾリニル）ピペリジンを白色の固体として得た。ステップ２：実施例２に述べた操作を用い、４−（６−メチル−２−オキソ− ３−ベンゾオキサゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−オキソ−ペンチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発してＨＣｌ塩の形成により融点２３４〜２３６℃の白色の固体を（エタノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．９５；Ｈ５．８９；Ｎ７．９７実測値Ｃ５６．９２；Ｈ５．７５；Ｎ７．７９ＮＭＲは構造と一致した。実施例１９（±）シス／トランス−１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ− ３−ベンゾオキサゾリニル）−２− メチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１に述べた操作を用い、（±）シス／トランス−４−（２−オキソ−１ −ベンゾオキサゾリニル）−２−メチルピペリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，ｐ．２５７８，１９９０に記載された方法を用いて（±）２−メチル−４−ピペリドンから取得）及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２１に述べたように製造）から出発してＨＣｌ塩の形成により融点２１６〜２２４℃の白色の固体を（メタノール及びジエチルエーテルから）得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌ・０．２エタノール・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．４８；Ｈ５．７５；Ｎ８．１０実測値Ｃ５４．４８；Ｈ５．６８；Ｎ８．０２ＮＭＲは構造と一致した。実施例２０（±）シス／トランス−１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（２−オキソ− １−ベンゾイミダゾリニル）−３− メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２− ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：実施例３のステップ２（ただしアセトアルデヒドは添加せず）及びステップ３に述べた操作を用い、かつ後に酢酸エチル中でＨＣｌガスによりｔ −ブトキシカルボニル基を除去して、フェニレンジアミン及びメチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（メチル４− オキソ−３−ピペリジンカルボキシレートと実施例１のステップ１に述べた二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応により取得）から（±）シス／トランス−４−（２− オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−３−メトキシカルボニル−ピペリジンを得、これをそのまま用いた。ステップ２：実施例１のステップ３に述べた操作を用い、（±）シス／トランス−４−（２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）−３−メトキシカルボニル −ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ −１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（実施例２２に述べたように製造）から出発して融点１７０〜１７６℃の白色の固体を塩化メチレンから得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＮ₄Ｏ₆Ｓの元素分析：計算値Ｃ５４．８９；Ｈ４．９８；Ｎ１０．２４実測値Ｃ５４．６５；Ｈ４．９８；Ｎ１０．２２ＮＭＲは構造と一致した。実施例２１１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル −３（２Ｈ）−オンＪ．Ｄ．Ｃｏｍｍｅｒｆｏｒｄ及びＨ．Ｂ．Ｄｏｎａｈｕｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，ｐｐ．５８３−５８４，１９５６に記載された一般的な操作を一部変更して用いた。６ｇのナトリウムサッカリンと、１００ｍｌの１，４−ジブロモブタンと、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物を５０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却後、混合物を２５０ｍｌのエーテル及び５０ｍｌの水で稀釈した。水性層を２×５０ｍｌの追加のエーテルで抽出し、一つに合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮した。過剰な１，４−ジブロモブタンを短路（ｓｈｏｒｔｐａｔｈ）減圧蒸留によって除去し、油状残留物をエーテル−ヘキサンからの結晶化によって精製した。ｍｐ７１〜７２℃。実施例２２１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンＪ．Ｄ．Ｃｏｍｍｅｒｆｏｒｄ及びＨ．Ｂ．Ｄｏｎａｈｕｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，ｐｐ．５８３−５８４，１９５６に記載された一般的な操作を一部変更して用いた。Ｊ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，ｐｐ．１８４３−１８４５，１９７１に記載されているようにして製造した５−クロロ−１，２−ベンゾチアゾル−３（２Ｈ）−オン０．５ｇと、１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、０．１ｇの水素化ナトリウムを油中に分散させた６０％分散液との混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、これに１．４ｍｌの１，４−ジブロモブタンを添加した。周囲温度で一晩攪拌後、混合物を２５ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、２５ｍｌの飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。減圧下での溶媒の除去と減圧蒸留とによって粗生成物を粘稠な油として得、この油は¹Ｈ−ＮＭＲによって確認したところ１，４−ジブロモブタンを含有しなかった。得られた油を更に精製することなく用いた。実施例２３１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−エチル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ −１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１の操作を踏襲し、４−（５−フルオロ−３−エチル−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発して標記化合物を融点２６６〜２６８℃のＨＣｌ塩として得た。ＮＭＲは構造と一致した。実施例２４（±）シス／トランス−１，１−ジオキシド−２−（４−（２−シアノ−４−（３−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（４２０ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ３で取得）をジエチルエーテル（４ｍｌ）に溶解させて得られた曇った溶液を氷浴中で冷却し、これに次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．５３ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）を、２時間掛けて３回に分けて注射器で添加した。出発アミンの消失をｔｌｃによって確認してから、稀釈したエーテル性混合物を水で洗浄し、有機溶液を脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。このエーテル性溶液を約４ｍｌに濃縮後、１８−クラウン− ６エーテル（１０ｍｇ）を含有するジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に超酸化カリウム（２５３ｍｇ；３．５６ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に添加し、１５〜２０時間激しく攪拌した。この混合物を濾過し、エーテル性濾液を、トリメチルシリルシアニド（０．５０ｍｌ；３．５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解させて氷浴中で冷却した溶液に滴下し加えた。１時間後、溶液を水及びブラインで洗浄し、その後脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、塩化メチレン中の３％メタノールで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛け、それによって精製された（±）シス／トランス−２−シアノ−４−（３−ｎ−プロピル−２ −オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを蝋質固体として得、これをそのまま用いた。ステップ２：実施例１のステップ４に述べた操作を、１当量のヨウ化カリウムを添加し、かつ反応混合物を８０℃で２４時間加温するように変更して用い、（ ±）シス／トランス−２−シアノ−４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発してクロマトグラフィーによる精製後に融点１５９〜１６０℃の白色の固体を得た。ＮＭＲは構造と一致した。実施例２５１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−４，５−エチレンジオキシ− １，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンステップ１：１，４−ベンゾジオキサン（１２ｇ；８８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解させた氷冷溶液にクロロスルホン酸（６ｍｌ；９０ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を２０℃に加温（約１５分間）後、この溶液を氷（４００ｇ）上へ注ぎ、生成物をクロロホルム中に抽出した。得られた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を蒸発させて、６−クロロスルホニル−１，４−ベンゾジオキサンを白色の結晶質固体として得た。この塩化スルホニルを塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、４−アミノ−１−ブタノール（１０ｇ；１１２ｍｍｏｌ）及び過剰量（２５ｍｌ）のトリエチルアミンを塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解させた氷冷溶液に添加した。２４時間攪拌し、かつ徐々に周囲温度まで加温した後、反応混合物を６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。得られた溶液に３，４−ジヒドロ −２Ｈ−ピラン（２０ｍｌ；２１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加し、かつ追加の塩化メチレンを添加して体積を３００ｍｌとした。周囲温度で１５〜２０時間攪拌後、溶液をＮａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた。油状残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、精製された生成物を無色の油として得た。上記のようにして得られたテトラヒドロピラニルエーテルを（トルエンから）共沸脱水し、これを窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（８０ｍｍｏｌ）を滴下し加えた後、反応混合物を２時間０℃に加温し、その後再び−７８℃に冷却した反応混合物中に二酸化炭素ガスを、内部温度を− ５０℃より低く維持しながら３０分間分散させた。次に、反応混合物を室温に加温し、Ｎａ₂ＣＯ₃の飽和水溶液（２００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で稀釈した。分離したＴＨＦ層を稀Ｎａ₂ＣＯ₃（２×１００ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせたＮａ₂ＣＯ₃抽出物を濃ＨＣｌで慎重に酸性化し、生成物をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）中に抽出した。エーテル抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を蒸発させて、カルボン酸をガラス質の泡として得た。この物質を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却し、これにトリエチルアミン（７ｍｌ）を添加し、次いでクロロ蟻酸メチル（２ｍｌ）を滴下し加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌後、溶液をＮａ₂ＣＯ₃ の飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させた。残留物を、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１ｇ）を含有するメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を周囲温度で２０〜２４時間攪拌した。メタノールを蒸発させて除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させた。この溶液をＮａ₂ＣＯ₃の飽和溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒の除去により濃縮して、１１９〜１２２℃の融点を有する白色結晶質の１，１−ジオキシド−２−（４−ヒドロキシブチル）−４，５−エチレンジオキシ−１，２− ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを得た。ステップ２：１，１−ジオキシド−２−（４−ヒドロキシブチル）−４，５− エチレンジオキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（３１３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（４３２ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させた溶液を窒素雰囲気下に氷浴中で冷却し、これに、トリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．５ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下し加えた。反応混合物を４時間掛けて徐々に室温まで加温しながら攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物を、クロロホルムで溶離するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けて、１３５〜１３６℃の融点を有する結晶質の１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−４，５−エチレンジオキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンをジエチルエーテル／ヘキサンから得た。実施例２６１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ペンチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例１３の操作を踏襲し、かつ４−（３−ｎ−プロピル−２−オキソ−１− ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン及び１，１−ジオキシド−２−（４−オキソ −ペンチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンから出発すれば標記化合物が得られる。実施例２７１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１ −イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ａ）ステップ１〜４は、Ｒ．Ｈｅｎｎｉｎｇ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，ｐｐ．８１４−８１９，１９８７に記載された操作を一部変更したものに基づく。ステップ１：粉末状炭酸ナトリウム（６．１ｇ；５７ｍｍｏｌ）を含有するシクロヘキサノール（３０ｍｌ）にエチル４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（９．０ｇ；５２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼン（１０．３ｇ；５８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を３０時間、または反応がｔｌｃ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で確認されなくなるまで（１６０℃より高温で）還流させた。（２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンの替わりに２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼンを用いることも可能）。深紅色を帯びた反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈した。得られた溶液を稀水性ＨＣｌ（３×）、水で洗浄し、その後有機層を脱水し（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ溶媒を蒸発させて赤色の油を得た。この油をシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、生成物をヘキサン中の濃度勾配１０→２５％のＥｔＯＡＣで溶離した。適当な画分を一つに合わせ、溶媒を蒸発させ、かつ残留物をヘキサン中の１０％Ｅｔ₂Ｏで粉砕して１−エトキシカルボニル−４ −（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ピペリジンを、１１５〜１１６℃の融点を有する鮮やかな赤黄色（ｒｅｄｄｉｓｈ−ｏｒａｎｇｅ）の固体として得、この物質を更に精製することなく用いた。ステップ２：上記１−エトキシカルボニル−４−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ピペリジン（５．７ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、エタノール（１００ｍｌ）で稀釈した。５％白金−炭触媒（１．２ｇ）添加後４時間掛けてニトロ官能基の水素化を、バルーンを介して大気圧下に行なった。触媒を除去し、かつ溶媒を蒸発させて１−エトキシカルボニル−４− （２−アミノ−４−フルオロアニリノ）ピペリジンを粘稠な油として得、これをそのまま用いた。ステップ３：上記粗な１−エトキシカルボニル−４−（２−アミノ−４−フルオロアニリノ）ピペリジンをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、これにＮａ₂ ＣＯ₃の飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加して二相系を得た。氷浴中で冷却後、攪拌下にホスゲンのトルエン溶液（２５ｍｌ；１．９Ｎ）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで稀釈した。有機層を分離し、比較的多量のＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂ＣＯ₃の溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、木炭パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物をＥｔ₂Ｏで粉砕して、精製された１−エトキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンをオフホワイトの固体として得た。ステップ４：１−エトキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−オキソ−１ −ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（５．２２ｇ；１７ｍｍｏｌ）を２ＮＮａＯＨ（５５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を１２時間還流させた。得られた透明な琥珀色の溶液を室温に冷却し、固体ＮＨ₄Ｃｌ（５．９ｇ；１１０ｍｍｏｌ）を添加して水酸化物を中和した。Ｎａ₂ＣＯ₃の水溶液及び５ＮＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加後、生成物をクロロホルム中に抽出した。抽出物を脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、木炭パッドで濾過し、その後蒸発させて、４−（５−フルオロ−２− オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを淡黄色の粘稠な油として得た。ステップ５：上記粗な４−（５−フルオロ−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンをクロロホルム（７０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却し、これに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．１３ｇ；１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、かつ残留物をＥｔ₂Ｏで粉砕して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロ−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンをオフホワイトの固体として得た。ステップ６：不活性雰囲気下に固体の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５ −フルオロ−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（９．７ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７２ｍｌ）に溶解させ、これに炭酸セシウム（１０．６ｇ；３２．５ｍｍｏｌ）、次いで過剰量（１４．３ｍｌ；１４５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエチルヨージドを添加した。反応混合物を４０〜５０℃で長時間（１〜２日間）穏やかに加温し、その際追加の２，２，２−トリフルオロエチルヨージド（４ｍｌ；４ｍｍｏｌ；四つに小分け）を周期的に添加してアルキル化を完了させた。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の水溶液及び水（３×）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、木炭パッドで濾過し、その後溶媒を蒸発させた。固体残留物をＥｔ₂Ｏで粉砕し、かつ回収して、ほぼ純粋な１−ｔ−ブトキシカルホニル− ４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ− １−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを白色の固体として得た。この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂から結晶化し、それによって僅かに低極性の不純物を除去して融点１７２〜１７３℃の生成物を得た。ステップ７：トリフルオロ酢酸（５．５ｍｌ）を含有するクロロホルム（５０ｍｌ）に１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロ−３−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（４．１７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を不活性雰囲気下に室温で６〜１２時間、反応が完了するまで攪拌した。溶媒及び過剰なＴＦＡを除去し、残留物をクロロホルムに再溶解させた。この溶液をＮａ₂ＣＯ₃／ＮａＯＨの溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、木炭パッドで濾過し、かつ溶媒を蒸発させて４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを粘稠な油として得、これをそのまま用いた。前記物質の試料をＨＣｌ塩に変換し、メタノールからの結晶化によって２８０℃より高い融点を有する白色の固体を得た。ステップ８：上記４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（〜１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、これに１，１−ジオキシド−２−（４− ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン（３．５４ｇ；１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）を添加し、不活性雰囲気下に５０℃で３時間、または反応が完了するまで攪拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ₃／Ｎａ₂ＣＯ₃の溶液、水（３×）で洗浄し、有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ溶媒を蒸発させて、１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル− ３（２Ｈ）−オンを粘稠な油として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、過剰量のＨＣｌガス／ＥｔＯＡｃを添加して直ちに豊富な白色の沈澱物を得、この沈澱物を加温したＥｔＯＡｃ中で穏やかに温浸して、２５５〜２５７℃の融点を有する化合物Ａの結晶質ＨＣｌ塩を得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣｌＦ₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ４８．００；Ｈ４．１９；Ｎ８．９６実測値Ｃ４７．９６；Ｈ４．１７；Ｎ８．９３ＮＭＲは構造と一致した。実施例２８２−（４−ブロモブチル）−１，１−ジオキシド−５−エトキシ−１，２−ベンゾチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例２５に述べた操作を用い、ただし１，４−ベンゾジオキサンをエトキシベンゼンに置き換えて、標記化合物を１０５〜１０８℃の融点を有する白色の結晶質化合物として得た。実施例２９１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ− １−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｆ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ８の１，１−ジオキシド−２ −（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンに置き換えて、標記化合物を２６７〜２６９℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５０．８０；Ｈ４．６１；Ｎ９．４８実測値Ｃ５０．６４；Ｈ４．５６；Ｎ９．４２ＮＭＲは構造と一致した。実施例３０１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１ −イル）ブチル）−５−エトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｅ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ８の１，１−ジオキシド−２ −（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−エトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンに置き換えて、標記化合物を２２４〜２２５℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｆ₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・ＨＣｌ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５０．２０；Ｈ５．０３；Ｎ８．６８実測値Ｃ５０．１８；Ｈ４．８６；Ｎ８．５９ＮＭＲは構造と一致した。実施例３１１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１ −イル）ブチル）−５−トリフルオロメトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル− ３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｇ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ８の１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−トリフルオロメトキシ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンに置き換えて、標記化合物を２６０〜２６２℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。ＮＭＲは構造と一致した。実施例３２１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｈ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ６の２，２，２−トリフルオロエチルヨージドを２−フルオロエチルブロミドに置き換えて、標記化合物を２５９〜２６１℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₇ＣｌＦ₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５０．２４；Ｈ４．８７；Ｎ９．３８実測値Ｃ５０．２５；Ｈ４．７０；Ｎ９．２５ＮＭＲは構造と一致した。実施例３３１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１− イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｂ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ１の２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを２−クロロ−５−メチルニトロベンゼンに置き換えて、標記化合物を２４５〜２４７℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₈ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４８．９０；Ｈ４．７４；Ｎ８．７８実測値Ｃ４８．９３；Ｈ４．８１；Ｎ８．８４ＮＭＲは構造と一致した。実施例３４１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−クロロ−３ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｃ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ１の２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを２，５−ジクロロニトロベンゼンに置き換えて、標記化合物を２５１〜２５２℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４６．２５；Ｈ４．１６；Ｎ８．６３実測値Ｃ４６．２８；Ｈ４．１０；Ｎ８．４８ＮＭＲは構造と一致した。実施例３５１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１− イル）ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｊ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ１の２ −クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを２，５−ジクロロニトロベンゼンに置き換え、かつステップ８の１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５ −クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンを１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オンに置き換えて、標記化合物を２６３〜２６５℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＦ₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４８．７７；Ｈ４．５７；Ｎ９．１０実測値Ｃ４８．７９；Ｈ４．４５；Ｎ９．０５ＮＭＲは構造と一致した。実施例３６１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−クロロ−３−エチル−２−オキソ −１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ− １，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｋ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ１の２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを２，５−ジクロロニトロベンゼンに置き換え、かつステップ６の２，２，２−トリフルオロエチルヨージドをヨウ化エチルに置き換えて、標記化合物を２４３〜２４６℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４９．９２；Ｈ５．１１；Ｎ９．３２実測値Ｃ４９．９４；Ｈ４．９０；Ｎ９．３０ＮＭＲは構造と一致した。実施例３７１，１−ジオキシド−２−（４−（４−（５−クロロ−３−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル）ブチル）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物Ｄ）実施例２７に述べた操作を用い、ただしステップ１の２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを２，５−ジクロロニトロベンゼンに置き換え、かつステップ６の２，２，２−トリフルオロエチルヨージドを２−フルオロエチルブロミドに置き換えて、標記化合物を２６０〜２６１℃の融点を有する白色の結晶質ＨＣｌ塩として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ４９．５５；Ｈ４．６６；Ｎ９．２５実測値Ｃ４９．７８；Ｈ４．６７；Ｎ９．２７ＮＭＲは構造と一致した。実施例３８１，１−ジオキシド−２−（４−ブロモブチル）−５−トリフルオロメトキシ− １，２−ベンゾイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン実施例２５に述べた操作を用い、ただし６−クロロスルホニル−１，４−ベンゾジオキサンを４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて、標記化合物を７７〜７８℃の融点を有する白色の結晶質固体として得た。ＮＭＲは構造と一致した。容易に入手可能な出発物質を用いて、下記表２〜４に示した化合物を先に詳述したのと同様にして製造した。下記表５に示した化合物も、容易に入手可能な出発物質を用いて先に詳述したのと同様にして製造できる。実施例３９経口用組成物の特定例の一つとして、１００ｍｇの実施例２７の化合物（即ち化合物Ａ）を十分量の微粉状ラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、これをサイズＯの硬カプセルに充填する。実施例４０スクリーニングアッセイ： α_1aアドレナリン性受容体結合安定にトランスフェクトしたヒトα_1a細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から調製した膜を用いて、ヒトα_1aアドレナリン性受容体と結合する化合物を同定した。用いた競合結合反応混合物（総量２００μｌ）には、５０ｍＭトリス −ＨＣｌ、ｐＨ７．４と、５ｍＭＥＤＴＡと、１５０ｍＭＮａＣｌと、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴと、α_1a細胞系から調製した膜と、漸増する量の非標識リガンドとを含有させた。反応混合物を振盪しながら室温で１時間インキュベートした。反応混合物を、Ｉｎｏｔｅｃ９６ウェル細胞回収装置を具えたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。代表的な本発明の化合物は１ｎＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。実施例４１選択的結合アッセイ安定にトランスフェクトしたヒトα_1d及びα_1b細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８及びＣＲＬ１１１３９）から調製した膜を用いて、ヒトα_1aアドレナリン性受容体と選択的に結合する化合物を同定した。用いた競合結合反応混合物（総量２００μｌ）には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４と、５ｍＭＥＤＴＡと、１５０ｍＭＮａＣｌと、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴと、各α₁ サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクトした細胞系から調製した膜と、漸増する量の非標識リガンドとを含有させた。反応混合物を振盪しながら室温で１時間インキュベートした。反応混合物を、Ｉｎｏｔｅｃ９６ウェル細胞回収装置を具えたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターで濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。実施例４２逆スクリーニング例１．アッセイ標題：ドーパミンＤ₂、Ｄ₃、Ｄ₄ ｉｎｖｉｔｒｏスクリーニングアッセイの目的：このアッセイの目的は、［³Ｈ］スピペロンとヒトドーパミン受容体Ｄ₂、Ｄ₃ またはＤ₄を発現させる細胞との結合に対して特異的に影響を及ぼす物質を排除することである。方法：ＶａｎＴｏｌ等，Ｎａｔｕｒｅ３５０，ｐｐ．６１０−６１３，１９９１に記載された方法を一部変更して用いた。クローン細胞系で安定に発現された特定のドーパミン受容体サブタイプを含有する凍結ペレットを２ｍｌの溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ、ｐＨ７．４）に溶解させる。膜の遠心（２４，４５０ｒｐｍで１５分間）後に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ₂、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ₂及びアスコルベートを含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中に再懸濁させて１ｍｇ／ｍｌ懸濁液を得る。０．２ｎＭ［³Ｈ］スピペロンを含有させて総量５００μｌとなるように５０〜７５μｇの膜を添加することによってアッセイを開始する。１０μＭアポモルフィンを用いて非特異的結合を明示する。室温で２時間のインキュベーション後、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて、０．３％ＰＥＩに予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで急速に濾過することによりアッセイを終了する。２．アッセイ標題：セロトニン５ＨＴ_1a アッセイの目的：このアッセイの目的は、クローン化ヒト５ＨＴ_1a受容体との結合に対して特異的に影響を及ぼす物質を排除することである。方法：Ｓｃｈｅｌｅｇｅｌ及びＰｅｒｏｕｔｋａ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３５，ｐｐ．１９４３−１９４９，１９８６に記載された方法を一部変更して用いた。クローン化ヒト５ＨＴ_1a受容体を発現させる哺乳動物細胞を氷冷５ｍＭトリス −ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）に溶解させ、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズする。得られたホモジネートを１，０００×ｇで３０分間遠心し、その後上清を３８，０００×ｇで３０分間再び遠心する。結合アッセイ試料には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中の０．２５ｎＭ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）と、４ｍＭＣａＣｌ₂と、１ｍｇ／ｍｌアスコルベートとを含有させる。１０μＭプロプラノロールを用いて非特異的結合を明示する。室温で１時間のインキュベーション後、ＧＦ／Ｃフィルターで急速に濾過することによりアッセイを終了する。実施例４３機能性アッセイ例ヒトα_1aアドレナリン性受容体に対する化合物の特異性を確認し、かつ化合物の生物活性を明らかにするべく、次の機能性試験を行ない得る。１．ｉｎｖｉｔｒｏでのラット、イヌ及びヒト前立腺並びにイヌ尿道２５０〜４００ｇの体重を有する雄のＴａｃｏｎｉｃＦａｒｍｓＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔（メトヘキシタル；５０ｍｇ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）下での頸部脱臼によって殺す。下腹部を切開して前立腺の腹側葉を除去する。雑種犬から取り出した各前立腺を尿道口に沿って長手方向に６〜８片に切断し、必要であれば使用前に一晩、氷冷酸素化Ｋｒｅｂｓ溶液中に保存する。イヌの前立腺近位の尿道を約５ｍｍ幅で輪切りにし、得られた輪を輪状筋の収縮測定のために切り開く。良性前立腺過形成の経尿道手術で得たヒト前立腺細片も、必要であれば一晩氷冷Ｋｒｅｂｓ溶液中に保存する。３７℃に加温した酸素化Ｋｒｅｂｓ溶液（１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ₂、１．２ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭのＭｇＳＯ₄、２．０ｍＭのＮａＨＣＯ₃、１１ｍＭのデキストロース）を収容したペトリ皿に組織を入れる。過剰な脂質及び結合組織を慎重に除去する。４−０外科用絹糸を用いて組織部分をガラス製組織ホルダーに付着させ、これを、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を通気した３７℃のＫｒｅｂｓ緩衝液を収容した５ｍｌ容のジャケット付き組織浴に入れる。組織をＳｔａｔｈａｍ−Ｇｏｕｌｄ力変換器（ｆｏｒｃｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）と接続し、１ｇ（ラット、ヒト）または１．５ｇ（イヌ）の張力を付与し、この組織を１時間平衡させる。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ７７００シリーズストリップチャートレコーダーで収縮を記録する。３μＭ（ラット用）、１０μＭ（イヌ用）及び２０μＭ（ヒト用）のフェニレフリンの一回刺激投与（ｓｉｎｇｌｅｐｒｉｍｉｎｇｄｏｓｅ）後、作動物質に対する累積濃度応答曲線が得られる。組織を１０分置きに１時間洗浄する。賦形剤または拮抗物質を浴に添加して１時間インキュベートすると、作動物質に対する別の累積濃度応答曲線が得られる。各グループのＥＣ₅₀値を、ＧｒａｐｈＰａｄＩｎｐｌｏｔソフトウェアを用いて計算する。３種以上の濃度を試験した場合はＳｃｈｉｌｄプロットからｐＡ₂ （−ｌｏｇＫ_b）値を得た。１種または２種の濃度の拮抗物質を試験する場合は、式Ｋ_b＝［Ｂ］／（ｘ−１）〔式中ｘは拮抗物質存在下及び不在下での作動物質のＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］は拮抗物質濃度である〕に従ってＫ_b値を計算する。２．麻酔したイヌにおける尿道内圧測定目的：良性前立腺過形成は尿の流量を低下させ、その原因は前立腺尿道の、前立腺質量の増加に起因する受動的な物理的閉塞と前立腺収縮に起因する能動的な閉塞との両方であり得る。プラゾシン及びテラゾシンなどのαアドレナリン性受容体拮抗物質はヒトにおいて能動的前立腺収縮を防止し、即ち尿の流量を改善し、症状を軽減する。しかし、上記物質は非選択的なα₁受容体拮抗物質であり、明白な血管作用も有する。本発明者がα_1a受容体サブタイプをヒト前立腺において優勢なサブタイプとして同定したことで、この受容体を特異的に標的とし、それによって付随的な脈管構造変化を伴わずに前立腺収縮を抑制することが可能となった。次のモデルを用いて、アドレナリン作動性に媒介される尿道内圧及び動脈圧の変化を麻酔したイヌにおいて測定し、それによって選択的αアドレナリン性受容体拮抗物質の効力及び潜在能力（ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｐｏｔｅｎｃｙ）を評価する。目的は、１）前立腺／尿道収縮及び血管応答の原因となるα₁受容体サブタイプを同定すること、及び２）このモデルを用いて新規な選択的αアドレナリン性受容体拮抗物質を評価することである。このようにして、新規なαアドレナリン性受容体拮抗物質と標準的なαアドレナリン性受容体拮抗物質との両方を評価し得る。方法：この試験では雄の雑種犬（７〜１２ｋｇ）を用いる。イヌをペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．投与し、加えて４ｍｇ／ｋｇ／時をｉｖ注入）で麻酔する。気管内チューブを挿入し、Ｈａｒｖａｒｄ大型動物用陽圧置換給気装置を用いて動物に大気を供給する。動脈圧測定及び薬物投与それぞれのためにカテーテル（ＰＥ２４０または２６０）を大腿動脈から大動脈に挿入し、また（各大腿静脈に１個ずつ２個のカテーテルを）大腿静脈から大静脈に挿入する。陰茎外側方１／２インチ以下を恥骨上切開して尿管（ｕｒｅｔｈｅｒｓ）、膀胱及び尿道を露出させる。尿管を結紮し、かつカニューレを挿入して、尿が自由にビーカー内へ流入するようにする。膀胱の円頂部（ｄｏｍｅ）を窪ませ、それによって近位及び遠位尿道の切開を容易にする。膀胱頚部において尿道下側に臍帯テープ（ｕｍｂｉｌｉｃａｌｔａｐｅ）を通し、かつ前立腺から約１〜２ｃｍ離隔して位置する遠位尿道の下に別の臍帯テープ片を配置する。膀胱を切開し、Ｍｉｌｌａｒ微小先端型圧力変換器を尿道内へ進入させる。膀胱の切開部を２−０または３−０絹糸で縫合し（巾着縫合）、それによって変換器を保持する。変換器の先端を前立腺尿道内に配置し、Ｍｉｌｌａｒカテーテルの位置は、前立腺を穏やかに押圧し、大きな尿道圧変化に注意することによって確認する。 α₁アドレナリン性受容体作動物質であるフェニレフリン（０．１〜１００μ ｇ／ｋｇ；ｉｖ；液剤体積０．０５ｍｌ／ｋｇ）を投与して、尿道内圧及び動脈圧変化に関する投与量応答曲線を求める。漸増する量のαアドレナリン性受容体拮抗物質（または賦形剤）を投与した後、フェニレフリンが動脈圧及び尿道内圧に及ぼす作用を再評価する。各動物について四つまたは五つのフェニレフリン投与量応答曲線を得る（対照に関して一つ、異なる投与量の拮抗物質または賦形剤に関して三つまたは四つ）。フェニレフリンが誘起する動脈圧及び尿道内圧変化に対する拮抗物質の相対的潜在能力をＳｃｈｉｌｄ分析によって測定する。一群の平均化曲線を同時に、傾斜、最小応答及び最大応答を強制的に曲線間で一定とする四母数ロジスティック方程式に（ＡＬＬＦＩＴソフトウェアパッケージを用いて）当て嵌める。拮抗物質投与量毎の投与量比（投与量応答曲線の対照からの右方シフト）を、個々の曲線に関するＥＤ₅₀の比として計算する。次に、得られた投与量比を用いてＳｃｈｉｌｄプロットを描き、Ｋ_b（ｉｖ投与量μ ｇ／ｋｇとして表わされる）を決定する。Ｋ_b（フェニレフリン投与量応答曲線の右方シフトを２倍にする拮抗物質投与量）を用いて拮抗物質の、尿道内圧及び動脈圧のフェニレフリン応答を抑制する相対的潜在能力を比較する。相対的選択度を動脈圧及び尿道内圧のＫ_bの比として計算する。α₁受容体拮抗物質が基線量動脈圧に及ぼす作用も監視する。拮抗物質が動脈圧及び尿道内圧の変化に及ぼす相対的潜在能力を比較することによって、尿道内圧上昇の原因となるα受容体サブタイプが全身脈管構造にも存在するかどうかを判定できる。この方法によれば、尿道内圧上昇を防止するα_1aアドレナリン性受容体拮抗物質のフェニレフリンに対する選択性を、脈管構造のいかなる活性化も伴わずに確認することが可能である。実施例４４オピオイド受容体結合アッセイ ³Ｈ−ナロキソンは脳組織のオピエート受容体と高い親和性で結合する（Ｃｒｅｅｓｅ及びＳｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．１９４，ｐｐ．２０５−２１９，１９７５）。化合物の、上記放射性リガンドの特異的結合を抑制する潜在能力によって上記受容体への親和性を測定できる。ラットの脳膜における³Ｈ−ナロキソン結合を、トリス緩衝液のみを用いてかまたは１５０ｍＭＮａＣｌの存在下にＣｒｅｅｓｅ及びＳｎｙｄｅｒが述べている（上掲誌）ようにして生起させた。本発明の代表例を用いた場合のナロキソン結合を下記表６に示す。実施例４５オピオイド受容体サブタイプに関する放射性リガンド結合アッセイラットの脳膜でオピオイドμ及びδ受容体結合アッセイを、選択的放射性リガンドとして³Ｈ−ＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ²，Ｍｅ−Ｐｈｅ⁴，Ｇｌｙ−ｏｌ⁵］エンケファリン；１ｎＭ）及び³Ｈ−ＤＰＤＰＥ（［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ −Ｐｅｎ⁵］エンケファリン；３ｎＭ）をそれぞれ用いて行なった（Ｓｌａｔｅｒ及びＣｒｏｓｓ，“ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， ” Ｐ．Ｍ．Ｃｏｎｎ．ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ編，ｖｏｌ．５，ｐｐ．４５９−４７８，１９９１）。テンジクネズミの脳膜でκ受容体結合アッセイを、放射性リガンドとして³Ｈ−Ｕ６９５９３（（５α，７α，８β ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリニル）−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル］ベンゼン−アセトアミド；５ｎＭ）を用いて行なった。脳膜調製物と放射性リガンドとの結合についてのこれらのアッセイは、下記の点以外³Ｈ−ナロキソン結合アッセイの場合と同様に行なった。³Ｈ−ＤＡＭＧＯ及び³Ｈ−ＤＰＤＰＥ結合アッセイでは結合アッセイ用緩衝液に幾つかのプロテアーゼインヒビター（２０μｇ／ｍｌのバシトラシン、５０μｇ／ｍｌのダイズトリプシンインヒビター及び１０μｇ／ｍｌのロイペプチン）を添加した。上記結合アッセイは２５℃で１時間（³Ｈ−ＤＡＭＧＯ及び³Ｈ−Ｕ６９５９３）及び３時間（³Ｈ −ＤＰＤＰＥ）行なった。１μＭのナロキソンの存在下に非特異的結合を測定した。本発明の代表的化合物のオピオイド受容体サブタイプに対する選択性を下記表７に示す。 ^a；ラット脳^b ；テンジクネズミ脳実施例４６電気的に誘起したテンジクネズミ回腸の収縮におけるオピオイド活性単離されたテンジクネズミ回腸は電界（ｆｉｅｌｄ）刺激に対しアセチルコリンの放出を介して収縮し、前記放出はオピエート受容体の活性化によって抑制可能である（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ及びＷａｔｔ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３３，ｐｐ．２６６−２７６，１９６８）。テンジクネズミ回腸の筋層間神経叢が付着した縦走筋（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｍｕｓｃｌｅ）をＰａｔｏｎ及びＺａｒの方法（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９４，ｐｐ．１３−３３，１９６８）によって取り出し、０．５ｇの張力を付与しつつＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−重炭酸塩溶液を収容した臓器浴（５ｍｌ容）に入れた。２個の白金電極を介し、周波数０．１５Ｈｚ及びパルス持続時間１．５ミリ秒で行なう最大上の電気的刺激によってストリップを刺激した。刺激を継続してストリップを平衡させ、一定の基線量応答が得られるまで１０分置きに洗浄した。試験化合物を累積的に投与した。幾つかの試験では上記累積投与量応答試験終了時にナロキソン（１〜１０μＭ）を添加して、オピエート拮抗物質による抑制が可逆的であるかどうかを判定した。この実施例の調製物における本発明の化合物の代表例のオピオイド作動物質活性を下記表８に示す。本明細書ではここまで本発明の原理を教示し、かつ例証のための実施例を示したが、本発明の実施には以下に示す請求の範囲を逸脱しないあらゆる普通の変更、適合及び／または変形とその均等物が含まれると理解される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Adrenaline α_1aReceptor antagonist /Field of the invention This application is a pending co-pending U.S. patent application filed on February 23, 1995. No. 08 / 392,699 and No. 60/002 filed on Aug. 18, 1995. No. 534, the contents of which are incorporated herein by reference. Shall be incorporated. The present invention provides novel compounds, methods for synthesizing the compounds and selective adrenergic α_1aAcceptance It relates to the use of said compounds as body antagonists. More specifically, The light compounds are useful in treating benign prostatic hyperplasia.Background of the Invention Human adrenergic receptors fall into two broad classes, adrenergic alpha receptors. It is an integral membrane protein classified into the body and β receptor. Both types By binding to catecholamines, norepinephrine and epinephrine Mediates the action of the peripheral exchange nervous system. Norepinephrine is produced in adrenergic nerve endings but epinephrine Phosphorus is produced in the adrenal medulla. this The binding affinity of adrenergic receptors for these compounds is one of the classification criteria . Alpha receptors are more potent than epinephrine and It binds very strongly to norepinephrine. The binding affinity of these hormones is The opposite is true for beta receptors. In many tissues, activation by activation of alpha receptor Functional responses such as evoked smooth muscle contractions are induced by responses elicited by beta receptor binding. The opposite is true. In addition, pharmacological characterization of these receptors from various animals and tissue sources Has further emphasized and clarified the functional differences between α and β receptors . As a result, adrenergic α and β receptors further increase α₁, Α_Two, Β₁And β_TwoSa Subtypes. α₁Receptor and α_TwoFunctional differences in receptors confirmed Thus, compounds that exhibit selective binding between these two subtypes have been developed. For example In WO 92/0073, α₁Selected for subtype adrenergic receptor The selective ability of the R (+) enantiomer of terazosin to bind selectively was reported. This Α of the compound of₁/ Α_TwoSelectivity is α_TwoEpinephrine by receptor agonist stimulation And norepinephrine secretion are inhibited, and α_TwoReceiving Significant due to increased secretion of these hormones by antagonism of the It was disclosed. Therefore, non-such as phenoxybenzamine and phentolamine Selective adrenergic α-blockers are known for their adrenergic α_TwoIf the receptor is a plasma Increased techolamine concentration and its associated physiological sequelae (increased heart rate and Its use is limited to mediate the induction of smooth muscle contraction). For general background on adrenergic alpha receptors, see Robert R. . Ruffolo, Jr. , Α-Adrenoreceptors: Molec ullar Biology, Biochemistry and Pharma technology, (Progress in Basic and Clinic) al Pharmacology series, Karger, 1991). Please refer to. In the paper, α₁/ Α_TwoSubclassification criteria for subclasses, molecular Physics, signal transduction (interaction of G proteins, location of significant sites in the proteins) And ligand binding activity away from the 3 'end of the adrenergic alpha receptor), jaw Nist structure-activity relationship, receptor function, and adrenergic alpha receptor affinity The therapeutic application of the indicated compound is Was debated. By cloning, sequencing and expression of the alpha receptor subtype from animal tissues , Α₁Receptor α_1a[Lomasney et al., J. Am. Biol. Chem. , 266 : 6365-6369 (1991), rat α_1aBruno et al., BBRC, 1; 79: 1485-1490 (1991), human α_1a], Α_1b[Cotecchi a, et al., PNAS, 85: 7159-7163 (1988), hamster α._1bL ibert et al., Science, (1989), Dog α._1bRamarao et al. J. Biol. Chem. , 267: 21936-21945 (1992); G α_1b], And most recently, research using bovine brain And the new α_1cSubtypes have been proposed [Schwinn et al. Biol. C hem. , 265: 8183-8189 (1990); Hirazawa et al., B. BRC 195: 902-909 (1993) describes human adrenergic α_1cAcceptance Body cloning, functional expression and tissue distribution are described; Hoehe et al., Huma. n Mol. Genetics 1 (5): 349 (8/92) is an adrenaline Α_1cTwo alleles in the receptor gene The presence of the Pst1 restriction fragment polymorphism in the gene has been described]; α_1dIt has been suggested that even receptor subtypes may exist [Perez et al., M. ol. Pharm. , 40: 876-883, 1992)]. Each α₁Receptor Subtypes exhibit their own pharmacological and tissue specificities. Schwinn and The collaborators reported that the cloned bovine α_1cReceptor α_1aSubtype It is said to exhibit the indicated pharmacological properties. However, the receptor is α_1aSubtype is expressed Is not expressed in the tissues to be removed and is sensitive to chloroethyl clonidine Therefore, a new name was given. Differences between adrenergic alpha receptor subtypes are related to pathophysiological symptoms is there. Benign prostatic hyperplasia, also known as benign prostatic hyperplasia (BPH), , A disease that typically affects men over the age of 50 and worsens with age. The Symptoms of the condition include, but are not limited to, decreased urination and sexual dysfunction Not. These symptoms are caused by enlargement or hyperplasia of the prostate. Prostate As it enlarges, the free flow of liquid through the man's urethra is impeded. At the same time, hypertrophy Noradrenaline innervation of the affected prostate Is increased, increases adrenergic tone in the bladder neck and urethra, and passes through the urethra Urine flow is further restricted. In benign prostatic hyperplasia, the male hormone 5α-dihydrotestostero is used. Was identified as the major causative agent (culprit). A man throughout his life in men Continuous production of 5α-dihydrotestosterone from sex testes Triggered. In many men, this enlarged prostate compresses the urethra around the age of 50. Imminent, the above medical condition appears. By elucidating the mechanisms summarized above, the malignant progression of BPH was suppressed (many Effective substances have recently been developed. At the forefront of these substances is Merck & Co .; , Inc. PROSCAR (registered trademark) Finasteride). The effect of this compound is that testosterone is Inhibits the enzyme testosterone 5α-reductase, which converts to dorotestosterone Reduce the rate of prostate hypertrophy and often reduce prostate volume. You. The development of drugs such as PROSCAR (R) is That is a good omen. However, the syndrome As can be seen from the long-term progress, its recovery takes time. Meanwhile, BP Men suffering from H continue to suffer, and in fact, the drug is effective enough and quickly Hope to do so could be lost. One solution to this problem is for physicians who reduce acute symptoms and supplement slow-acting therapies. The purpose is to identify pharmaceutically effective compounds. Adrenaline α₁Binding to the receptor Reduces urethral smoothness by reducing adrenergic tone that is enlarged by disease Substances that induce muscle relaxation are good candidates for this activity. For example, such One of the substances induces urination in case of prostate hyperplasia in EP0204597 Alfuzosin has been reported. In WO92 / 0073, Lenergic α₁Of the R (+) enantiomer of terazosin binding to the receptor subtype Selective ability was reported. Further, WO92 / 161213 (referred to in this specification) ), A 5α-reductase inhibitory compound and an adrenaline Phosphoric α₁Receptor blockers (terazosin, doxazosin, prazosin, bunazosin , Indolamine, alfuzosin). However, this Data and its relevance to treatment of BPH For clarity, the α of these compounds_1A, Α_1BOr α_1cRegarding subtype specificity Information was not available. Recent BPH treatments include prazosin (Minipres). ss, Pfizer), terazosin (Hytrin, Abbott) or doxa Existing non-selective α such as zocin mesylate (Cardura, Pfizer)₁ Use an antagonist. These non-selective antagonists include the peripheral vascular system Α in_1aAnd α_1bSide effects associated with receptor antagonism, such as hypotension and There is a problem of fainting. Typically, the identification of the active compound will indicate that the adrenergic receptor is abundant This is performed using known animal tissues. For example, possible adrenergic Rat tissues have been used for screening for receptor antagonists. Only However, compounds that are active in animal tissues are inactive in humans Or may not be sufficiently selective. This is especially true for large compounds. When using a leaning program, time and effort are substantially wasted. further Is extremely effective in humans due to the lack of significant affinity for xenogeneic receptors. There is also a risk of missing out on possible compounds. In this regard, in one species biological Pharmacological differences, even if there is a single amino acid difference in the sequence of the active protein It has been found that differences can occur. For example, Fong et al. (J. Biol. Chem. . , 267: 25668-25671, 1992) is a human neurokinin- 22 different amino acid residues between the sequence of one receptor and the sequence of a heterologous rat receptor It is shown that there is. Fong et al. Further conducted experiments using mutant receptors. To regenerate the antagonist binding affinity of the rat receptor with the human receptor, It has been shown that substitution of only two amino acid residues is necessary and sufficient. Oksen Berg et al. (Nature, 360: 161-163, 1992) describe humans and rodents. Differences between the 5-hydroxytryptamine receptors in rodents are large even with a single amino acid difference. Pharmacological changes occur. Also, Kuhse et al. (Neuron, 5 : 867-873, 1990) shows that replacing one amino acid results in a newborn rat group. The pharmacology of the ricin receptor subunit has been shown to change. So difficult and Unpredictability requires compound identification to identify compounds that are active in humans Becomes These problems are related to human α_1cReceptor subtype (ATC C CRL 11140) and specifically human adrenergic α_1c Solved using screening assays that can identify compounds that interact with the receptor [PCT International Patent Application Publication WO94 / 0804 published on April 14, 1994] No. 0 and WO 94/10989 published May 26, 1994]. This patent specification As disclosed herein, cloned human adrenergic α_1cThe receptor and the G α_1cMethods for identifying compounds that bind to the receptor may be useful for treating BPH. Alternative human adrenergic α_1cIt has become possible to identify receptor antagonists. Special feature The specification is human alpha_1cDisclosed are novel compounds that selectively bind to receptors. this These compounds to other human α₁Also test for binding to receptor subtypes Together with counterscreening for other types of receptors, Thereby human adrenergic α_1cThe specificity of the compound of the invention for its receptor To clarify. The compounds of the present invention are used to reduce the acute symptoms of BPH. The compound of the present invention Testosterone containing PROSCAR® (finasteride) alone Longer effective anti-BPH treatments such as 5α-reductase inhibitors It can also be used in combination with drugs. These compounds have utility as anti-BPH agents Separately, whenever desired, high tissue specific topical adrenergic α_1c Can be used to induce receptor blockade. This blocking effect includes lowering intraocular pressure, cardiac arrhythmias Inhibition and possibly many α_1cReceptor-mediated central nervous system events are included.Nomenclature Internat recently held in Montreal, Canada in August 1994. ional Union of Pharmacology (IUPHAR) In a new adrenergic α similar to that presented by Ford et al.₁Acceptance Body (α₁-AR) classification method [α₁-Adrenoceptor Classic ation: Sharpening Occam's Razor, Trend s in Pharm. Sci. , 1994, 15, 167-180] Was. Until then α_{1a / d}, Α_1bAnd α_1cΑ, known as₁The AR gene Respectively, α_1d, Α_1bAnd α_1aIt was renamed. This new nomenclature is called α_1agene And α_1bThe protein encoded by the gene (new IUPAR nomenclature) Conventional pharmacology Α_1AAnd α_1BAnd the corresponding relationship between the characterized receptor and ing. Receptors pharmacologically characterized in tissues and recombinant receptors are Are distinguished by lowercase and uppercase subscripts. In the discussion above included in the background section of the invention, the previous classification method (ie, α_{1a / d}, Α_1bPassing And α_1c), And thereafter, a new classification method is used (that is, α_1d, Α_1bAnd α_1a ). Therefore, α_1cReceptor (and α_1cReceptor antagonist) Was changed to α using a new nomenclature._1aReceptor (and α_1aReceptor antagoni Strike).Summary of the Invention The present invention is for treating urinary tract obstruction caused by benign prostatic hyperplasia (BPH). To provide novel compounds. The compound is present in human adrenaline at sub-nanomolar concentrations. Phosphoric α_1aSelectively antagonizes the receptor, but human adrenergic α_1dAnd α_1bAcceptance Less than 100 times lower parent for the body and many other G-protein coupled receptors Has only peace. The present invention provides non-selective adrenergic α₁Receptor antago More related to peripheral adrenergic blockade than nyst It has the advantage that there are few side effects. Such side effects include low blood pressure, syncope , And coma. The compounds of the present invention have the formula: [Wherein X is NR¹Or selected from O; R¹Is hydrogen, C_3-6Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri- Re-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocycle Or aryl), and unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl wherein the substituents on alkenyl are mono-, di- or Tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Complex Selected from a ring or an aryl). R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-4 Alkoxy or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl ( Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4 Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocyclic or aryl Selected); R^ThreeIs hydrogen, cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl or C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is Is substituted with a heteroatom selected from O or NH), or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (here Wherein the substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy , Amino or mono-, di- or tri-halogen). Re; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro, amino, Mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfoni Le, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or substituted Reel (here , The substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1-3From alkyl Selected) or unsubstituted or substituted heterocycle (where , The substituent on the heterocycle is halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di-young Is a tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1-3Select from alkyl Selected); R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl, CO_TwoR¹, CONH_Two , CONHR¹, CON (R¹)_TwoIs; n is an integer ranging from 2 to 4; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is C_3-6Shi Chloroalkyl; unsubstituted C_2-6Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (this Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4A Lucoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_TwoSelected from, heterocycle or aryl Or unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl ( Here, the substituent on alkenyl is mono-, di- Or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoN H_Two, Heterocyclic or aryl))) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy or Unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where alkyl The above substituents are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, cal BOXY, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, A heterocycle or an aryl) ; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Nitro, amino, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C₁ _-6 Alkylsulfonyl, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or young Is a substituted aryl (where the substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1- _Four Alkoxy-C_1-3Selected from alkyl), or unsubstituted or young Is a substituted heterocycle (where the substituent on the heterocycle is halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1- _Four Alkoxy-C_1-3Selected from alkyl); All other variables are as defined above; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, Di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_Two NH_Two, A heterocyclic ring or an aryl). One embodiment of the present invention comprises: R¹Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (this Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4A Lucoxy, carboxy, CONH_Two, Heterocycles or phenyl), and And unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where al The substituents on kenyl are selected from mono-, di- or tri-halogen) Selected from the group consisting of: R^TwoIs independently 1, 2 or 3 hydrogen, halogen or Is C_1-6Alkyl; R^ThreeIs hydrogen, cyano, C_1-4Alkoxycarbonyl, CONH_TwoOr replaced Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where The substituents on mono-, di- or di-alkyl are mono-, di- or tri-halogen Is selected); R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4 Alkoxy, mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro Or C_1-4Alkylenedioxy; R^FiveIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, cyano, C_1-6Alkyl or CO_Two R¹Is; All other variables are as defined above; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where the substituent on the alkyl is -, Di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Selected from heterocycles or phenyl); or unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where the substituent on alkenyl is mono -, Di- or tri-halogen)). Is a pharmaceutically acceptable salt of Preferably, R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halo Gen, C_1-4Alkoxy, nitro or C_1-4Alkylenedioxy; all others Are as defined above; provided that R is^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where , The substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4Arco Xy, carboxy, CONH_Two, Heterocycles or phenyl). It is. One class of the present invention is: R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6 Alkyl, benzyl, C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-halogen Activation C_2-6Selected from alkenyl; R^ThreeIs hydrogen, cyano or mono- or di-C_1-6Selected from alkyl; R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4 Alkoxy, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-4Alkoxy or C_1-4Alkylenedioxy; other All variables are as defined above; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, benzyl , C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-halogenated C_2-6Alkenyl And pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferably, R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halo Gen or C_1-4Alkylenedioxy; all other variables are as defined above. R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is Unsubstituted C_2-6Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl Is selected from benzyl). One subclass of the invention has the formula: [Wherein, R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifur Selected from oloethyl or fluoroethyl; R^TwoIs selected from hydrogen, chlorine, fluorine or methyl; R^ThreeIs selected from hydrogen, methyl or dimethyl; R^FourIs hydrogen, chlorine, ethoxy, trifluoromethoxy or ethylenedioxy Selected from; R^FiveIs selected from hydrogen, cyano, methyl or methoxycarbonyl; All variables are as defined above; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-4 Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifluoroethyl or fluoroe Selected from chills) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, R^FourIs independently at least one hydrogen, chlorine or ethylenedioxy All other variables are as defined above; provided that R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen , X is N-R¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-4Alkyl, C_2-6Alkenyl , Benzyl, trifluoroethyl or Selected from fluoroethyl). One example of the present invention has the formula: Wherein all variables are as defined above; Where R^ThreeIs hydrogen, R¹Is unsubstituted C_2-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, ba Benzyl, trifluoroethyl or fluoroethyl) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. One example of the present invention has the formula: (Where R¹Is selected from ethyl, trifluoroethyl or fluoroethyl ; R^TwoIs selected from chlorine, fluorine or methyl; R^FourIs selected from hydrogen, chlorine, ethoxy, methoxy or trifluoromethoxy Be done) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the present invention are: And pharmaceutically acceptable salts thereof. Examples of the present invention are: And pharmaceutically acceptable salts thereof. Another embodiment of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound described above and a pharmaceutically acceptable carrier. And a pharmaceutical composition. Another embodiment of the present invention provides a therapeutically effective amount of a testosterone 5α-reductase inhibitor. Is a composition further comprising: Testosterone 5α-reductase inhibitor 1, Type 2, both Type 1 and Type 2 (ie, Type 1 testosterone 5α-reductase inhibitors and type 2 testosterone 5α-reductase inhibition Combination containing the above compound in combination with an agent) or type 1 and tie It is preferably a dual inhibitor of pretestosterone 5α-reductase. Tess Tosterone 5α-reductase inhibitor is a type 2 testosterone 5α-reductase More preferably, it is a cutase inhibitor, most preferably finasteride. No. Another example of the invention is a method of treating benign prostate hyperplasia Method of relaxing urethral smooth muscle, method of relaxing prostate smooth muscle and / or urine flow A method for improving urine flow in a patient in need of improvement, the method comprising: Administering an effective amount of the above compound or pharmaceutical composition. A more specific example of the present invention is a method of treating BPH, relaxing urethral smooth muscle. A method of relaxing prostate smooth muscle and / or improving urine flow. In the method, the compound or the pharmaceutical composition of the present invention is used for reducing BPH, smoothing urethra. At doses effective to relax muscle, relax prostate smooth muscle and / or improve urine flow, lower blood pressure. Without the bottom. Another example of the invention is a method of treating benign prostatic hyperplasia, relaxing urethral smooth muscle. A method of relaxing prostate smooth muscle and / or improving urine flow. The method comprises combining a compound of the present invention with a testosterone 5α-reductase inhibitor. Administer in combination. Testosterone 5α-reductase inhibitor is type 1, Type 2, both Type 1 and Type 2 or Type 1 and Type 2 testosterone Preferably, it is a dual inhibitor of 5α-reductase. Testosterone 5α-le The reductase inhibitor is a type 2 testosterone 5α-reductase inhibitor. More preferred And finasteride is most preferred. More specific examples of the present invention are the adrenergic α_1aTreated by receptor antagonism A method of treating a disease that can be treated by a subject in need of such treatment. Administering an effective amount of the compound or pharmaceutical composition to treat the condition. α_1aReceiving Diseases that can be treated by antagonism of the body include BPH, ocular hypertension, glaucoma, and hypertension. Including resterolemia, impotence, sympathetic mediated pain and cardiac arrhythmias But not limited to them. Another example of the invention is treatment of BPH in mammals, relaxation of urethral smooth muscle, prostate smoothing. It is a drug useful for relaxing muscles and / or improving urine flow, and the active ingredient of the drug is as described above. Any of the compounds. More specific examples of the invention include treating BPH in mammals, relaxing urethral smooth muscle, The compound in the manufacture of a medicament for relaxing prostate smooth muscle and / or improving urine flow Use of things. Another example of the present invention is a method of making the above compound, the method comprising a halogenated compound. Butyl saccharin was deprotected benzimidazolyl piperidine or deprotected Benzoxa Alkylating with zolinylpiperidine. The method comprises the steps of: Reacting the phosphorus moiety with the piperidinyl benzimidazolinone moiety. Is preferred.Detailed description of the invention The compounds of the present invention are human adrenergic α_1aHigh selectivity for receptor . This selectivity is partly due to the fact that the compound does not significantly affect diastolic blood pressure Indicated by showing the selectivity of lowering the pressure in the way. The compound of the present invention Useful for relaxation of tract smooth muscle, and further, the compounds claimed herein are It is also useful for relaxing prostate smooth muscle. Urethral and prostate smooth muscle of compounds of the invention Urinary flow disorder due to prostatic hypertrophy [impaired urine flow ( That is, urine flow of a patient suffering from dysuria is improved. Therefore, the present invention The compounds are useful for treating BPH. Representative compounds of the invention are human adrenergic α at sub-micromolar concentrations._1a Shows affinity for receptor subtypes, but human adrenergic α_1dAnd α_1b Receptor subtype and many other G-protein coupled human receptors As a result, it shows a low affinity of less than 1/10. Particularly Representative Compounds of the Invention Is human adrenergic α_1aNanomolar and nanomolar for receptor subtypes Shows affinity at the following concentrations, but human adrenergic α_1dAnd α_1bReceptor subtie Less than 30 times lower than that for humans and many other G-protein coupled human receptors Shows only affinity. The most preferred compounds of the present invention are human adrenergic α_1a Human adrenergic α to the receptor_1dOr α_1b100 minutes for the receptor A Ki less than or equal to 1 and a human adrenergic α_1aTested against the receptor (Serotonin, dopamine, adrenergic α_Two, Β or muscarinic receptors (More than 50-fold selectivity over all other human G-protein coupled receptors). Representative compounds of the present invention can be used in animals, preferably without loss of consciousness. Useful as an analgesic to eliminate or reduce pain and pain in mammals, especially humans It is also a potent opioid agonist. More specifically, as described herein, Opioid agonist compounds receive μ opioids from the K and δ opioid receptors. Selective for the body. Opioids are a class of drugs that have varying degrees of opiate or morphine-like properties. Agent. Among them, opiate analgesics have the strongest action, It is a clinically useful drug that suppresses the central nervous system (CNS). This group of drugs is primarily Although it has been used as an analgesic, it also has many other useful properties. An example For example, morphine induces sleep under pain, reduces diarrhea, suppresses coughing, and Reduce difficulties and make anesthesia easier. Analgesics should reduce pain and distress without causing loss of consciousness Defined. Analgesic compounds are substances that create an analgesic state and therefore Drugs are compounds useful in the treatment of pain, which reduce pain without causing loss of consciousness is there. The person skilled in the art is aware that, until 1967, morphine agonists (morphine-like Compound) and the morphine agonist-antagonist mixture Assuming the presence of one or more types of cellular receptors for the oid and related drugs, Thought it could be well explained. Subsequent research in the field indicates that many opioid receptors exist. There are at least three different op Oid peptide family, namely endorphin, enkephalin and dyno It was revealed that Luphan was present. Opioid and peptide brain and Experiments on binding other organs to specific sites have shown that there are probably eight different types Were suggested to be present in the body, but μ, κ and Fairly logically in favor of the existence of three major opioid receptors, referred to as Kana evidence exists. At present, the multiplicity of opioid receptor types in the CNS is well documented. You. However, many studies have been performed to identify the structural components that determine receptor specificity and efficacy. Studies have been performed, but these factors have not yet been fully elucidated. Rigid alkaloid opiates, typical of morphine, are agonists It is thought to act particularly on μ receptors and exert its main effects on the CNS and intestines However, morphine also has considerable affinity for κ and δ receptors [Jaf fe, J.M. H. Martin, W .; R. , Opiod Analgesic s and Antagonists, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Th erapetics (8th edition, 1990)]. μ receptor may cause physical dependence There is evidence that there is a connection, but at least one researcher (Pasterna) k, 1986) believe that withdrawal syndrome is associated with various receptor subtypes. [Casy, A .; F. , Opioid Receptors and th eir Ligands: Recent Developments, Adva nces in Drug Research, 18 (1989)]. High selectivity for a single type or subtype of opioid receptor Undesired ligand mediated by other types of opioid receptors It is believed that side effects can be minimized or eliminated. This time, the compound of the present invention Have high selectivity for the mu opioid receptor and are therefore useful as analgesics. It was found that there was. In addition, opioid agonists are mainly used as analgesics Although used, the compounds described herein include antitussives, antidiarrheal agents, anesthetics and It is also useful as a tranquilizer. Thus, another example of the invention is the action of the mu opioid receptor. For treating a condition treatable by a subject, the method comprising the steps of: Administering an effective amount of the compound to treat the condition. The compound has the formula: [Wherein X is NR¹Or selected from O; R¹Is hydrogen, C_3-6Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri- Re-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocycle Or aryl), and unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl wherein the substituents on alkenyl are mono-, di- or Tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Complex Selected from a ring or an aryl). R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, or unsubstituted or substituted Replaced C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri- Re-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocycle Or aryl)); R^ThreeIs hydrogen, cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is , O or NH) or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where The substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy, Selected from amino or mono-, di- or tri-halogen) ; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro, amino, Mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfoni Le, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or substituted Reel (where the substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Al Killed, mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoki Sea C_1-3Selected from alkyl), or unsubstituted or substituted Heterocycle (where the substituents on the heterocycle are halogen, unsubstituted C_1-3Archi Mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy -C_1-3Selected from alkyl); R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl, CO_TwoR¹, CONH_Two , CONHR¹, CON (R¹)_TwoIs; n is an integer in the range of 2 to 4] And a pharmaceutically acceptable salt thereof. One embodiment of this aspect of the invention provides a therapeutically effective treatment for patients in need of pain relief. A method of alleviating pain comprising administering an amount of the above compound. One class of this aspect of the invention is a method of relieving pain, the method comprising: Thus, the compound R^ThreeIs cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two, C_3-6 Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is O Young Is substituted with a heteroatom selected from NH) or unsubstituted Or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where mono-young Or the substituent on the di-alkyl is hydroxy, C_1-4Alkoxy, amino or Selected from mono-, di- or tri-halogens); R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro or C_1-4A Is luylenedioxy; All other variables are as defined above and the pharmaceutically acceptable compounds thereof Salt. One subclass of this aspect of the invention is a method of alleviating pain, the method comprising: Wherein the compound is R¹Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (this Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4A Lucoxy, carboxy, CONH_Two, Heterocycles or phenyl), and And unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where al Substituents on kenyl Is selected from mono-, di- or tri-halogen)); R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen or C_1-6Alkyl; R^ThreeIs cyano, C_1-4Alkoxycarbonyl, CONH_TwoOr not substituted Mono- or di-C substituted or substituted_1-6Alkyl (where mono The substituents on-or di-alkyl are mono-, di- or tri-halogen. Is) selected from; R^FourIs independently one or more hydrogen or halogen; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl or CO_TwoR¹Is; All other variables are as defined above and the pharmaceutically acceptable compounds thereof Salt. An example of this aspect of the invention is a method of alleviating pain, wherein the compound comprises Things are R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6 Alkyl, benzyl, C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-halogen Activation C_2-6Selected from alkenyl; R^ThreeIs cyano or mono- or di-C_1-6Selected from alkyl; R^FourIs independently one or more hydrogen or chlorine; All other variables are as defined above and the pharmaceutically acceptable compounds thereof Salt. An example of this aspect of the invention is a method of alleviating pain, wherein the compound comprises The thing is the formula: [Wherein, R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifur Selected from oloethyl or fluoroethyl; R^TwoIs independently one or more hydrogen, chlorine, fluorine or methyl; R^ThreeIs selected from hydrogen, methyl or dimethyl; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, methyl or methoxycarbonyl. R; All other variables are as defined above.) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. An example of this aspect of the invention is a method of alleviating pain, wherein the compound comprises The thing is the formula: (Wherein all variables are as defined above) and medicaments thereof Is an acceptable salt. An example of this aspect of the invention is a method of alleviating pain, wherein the compound comprises Things are 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-propyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2- Benzoisothiazol-3- (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl- 2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpe N-yl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-benzyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl- 2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5- Chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2-fluoroethyl) -2- Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -4,5-ethylenedioxy C-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-methyl-3-ethyl-2-oxo So-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo- 1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-ben Zoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-isopropyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1, 2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-butyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (6-methyl-2-oxo-3-ben) Zoxazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) -2-methylpiperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) -3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3-ethyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (2-cyano-4- (3-propyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; and 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -5-chloro-1 , 2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one; And pharmaceutically acceptable salts thereof. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -5-chloro-1 , 2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl- 2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpe N-yl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; And pharmaceutically acceptable salts thereof. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidine-1 -Yl) pentyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; And most preferably pharmaceutically acceptable salts thereof. Another example of this aspect of the invention is a method of inducing analgesia, the method comprising: Administering a therapeutically effective amount of the compound to a patient in need of such treatment. Another example of this aspect of the invention is that it is useful for reducing pain or inducing analgesia in a mammal. A drug, wherein the active ingredient of the drug is any of the compounds described above. The most specific example of this aspect of the invention is reducing pain or analgesia in a mammal. Use of the compound in the manufacture of a medicament for inducing loss. The compounds of the present invention have α as in BPH_1aTherapies that antagonize the receptor are needed If necessary, at a dose effective to antagonize the receptor, or if pain is required, Administer a dose effective for the action of the mu opioid receptor. When used in medicine, the present invention Salts of the compounds of the formula (I) refer to non-toxic "pharmaceutically acceptable salts." However, the compound of the present invention Other salts may be useful in the preparation of the product or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embodiment of the present invention Combination Suitable pharmaceutically acceptable salts of the product include, for example, a solution of a compound of the present invention, hydrochloric acid, Sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, citric acid Formed by mixing a solution of a pharmaceutically acceptable acid, such as tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid. The resulting acid addition salts are included. Further, when the compound of the present invention has an acidic moiety Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds include alkali metal salts, e.g. Or potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium Salts formed with appropriate organic ligands, such as quaternary ammonium Salts may be included. Accordingly, pharmaceutically acceptable salts include the following: Acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, tartaric acid Hydrogen salts, borates, bromides, calcium, camsylate, carbonates, chlorides, Branate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, es Tolate, esylate, fumarate, gluseptate, gluconate, glutamate Phosphate, glycolyl arsanylate, hexylresorcinate, hydrabamine, Hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide , Isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, Oleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate Acid, mucoate, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt , Oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, Tontothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, Stearate, sulfate, acetate, succinate, tannate, tartrate, te Octolate, tosylate, triethiodide and valerate. The present invention includes within its scope prodrugs of the compounds of this invention. Generally, Prodrugs such as can be readily converted to the desired compound in vivo Figure 2 is a functionalized derivative of the compound of the present invention. Therefore, in the treatment method of the present invention, the term "Administering" refers to a specifically disclosed compound or a specifically disclosed Not converted to a specific compound in vivo after being administered to a patient And the treatment of the various conditions described. Suitable prodrug derivatives Conventional selection and manufacturing procedures are described, for example, in "Design of Prodrug". s, "H. Bund gaard, Elsevier, 1985. These compounds Metabolites are produced by introducing a compound of the present invention into a biological environment. Active species. When a compound of the present invention has at least one chiral center, it is a mirror image It can exist as an isomer. When the compound of the present invention has two or more chiral centers The compounds may also exist as diastereoisomers. All such isomers And mixtures thereof are understood to be within the scope of the present invention. In addition, the book For the compounds of the invention, some crystalline forms may exist as polymorphs, but Such polymorphs are intended to be included in the present invention. Also, among the compounds of the present invention, Can form solvates with water or common organic solvents. Such melting Solvates are also included within the scope of the present invention. The term "alkyl" refers to a straight or branched chain having from 1 to 10 total carbon atoms. Chain alkanes (i.e., methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl , S-butyl, t-butyl, etc.). The term "alkenyl" refers to a total carbon atom in the range of 2-10. Means a straight-chain or branched alkene having an offspring. The term "aryl" means phenyl, naphthyl or fluorenyl. The term "cycloalkyl" refers to an alkane ring having 3 to 8 total carbon atoms (immediately , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo Heptyl or cyclooctyl). The terms “alkyl” or “aryl” or their prefix roots ) Is present in the names of the substituents (eg, aralkoxyallyl) At any time, the term is as defined above for “alkyl” and “aryl” To be construed to include the restrictions set forth. The number of carbon atoms shown (eg, C_1-10) Is independently an alkyl or cyclic alkyl moiety or an alkyl Represents the number of carbon atoms in the alkyl portion of the large substituent present as a root. The term "halogen" includes iodine, bromine, chlorine and fluorine. The term "substituted" includes a multiplicity of substitutions with a named substituent. And If multiple substituent moieties are disclosed or Where claimed, the substituted compounds are disclosed or claimed independently. One or more substituent moieties can be substituted one or more times. In the compounds of the present invention, the substituent on the piperidine ring (ie, R^Five), And Ben Zoimidazolone (or benzoxazolinone) and benzene fused saccharin ring Substituents on the ring, ie each R^TwoAnd R^FourCan be one or more designated substituents . That is, the piperidine ring and the benzene ring are represented by R^Two, R^FourAnd R^FiveListed in the definition of May be mono-, di-, tri- or tetra-substituted. further When the piperidine ring or the benzene ring is polysubstituted, the substituents may be the same or different. May be. The term heterocycle, as used herein, refers to a saturated or unsaturated Good and carbon atom, NR⁶(Where R⁶Is hydrogen, C_1-6Is alkyl Or absent), consisting of 1-3 heteroatoms selected from O or S, Represents an unsubstituted or substituted stable 5- to 7-membered monocyclic ring system, The nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be Can be graded. A heterocycle is any heteroatom or carbon atom. Can combine to form a stable structure. Examples of such heterocyclic groups include piperidine Nil, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxopyrroli Dinyl, oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, furanyl, Thienyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imi Dazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazo Ryl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholy Nil, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetra Hydropyranyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamol But not limited to folinyl sulfone and oxadiazolyl . Morpholino is identical to morpholinyl. R^ThreeIn the definition of the term "mono- or di-C" as used herein₁ _-6 “Alkyl” refers to R_ThreeIs bonded to C_1-6Mono- or di-alkyl -Means that it can be substituted. Thus, for example, R^ThreeIs dimethy Further, R^ThreeIs Di-C_1-6When alkyl, C_1-6Archi The radicals may be the same or different. Similarly, R^ThreeIn the definition of_1-6"Cycloalkyl" refers to a methylene group And R^ThreeThe substituents together form C_3-6Means that it can form a cycloalkyl ring You. Obedience R^FourIn the definition of the term "C" used herein_1-4Alkylene dioxy Is "R"_FourA phenyl ring containing a substituent is formed between two carbon atoms adjacent to a benzene ring. C to join children_1-4It is meant to include alkylenedioxy bridges. So the example For example, R^FourIs ethylenedioxy, As used herein, the term "analgesic" does not mean loss of consciousness. Is defined as reducing pain and pain sensation. Analgesic compounds, analgesia Spawn state Substances that induce analgesia (ie, induce analgesia), and thus analgesics It is a compound useful for treating pain, which reduces pain without causing pain. As used herein, the term "patient" refers to the subject of treatment, observation, or experiment. Animal, preferably a mammal, most preferably a human. As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the condition of the disease being treated. Tissue required by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, including reduction of health An active compound that elicits a biological or medical response in a system, animal, or human; or Means the amount of the drug substance. The present invention further includes a pharmaceutically acceptable carrier together with one or more compounds of the present invention. Pharmaceutical compositions are provided. These compositions are suitable for oral, parenteral, nasal, sublingual For enteral administration, or for inhalation or insufflation, tablets, pills, capsules, Powders, granules, sterile parenteral solvents or suspensions, metered aerosols Or in unit dosage form, such as liquid sprays, drops, ampoules, auto-injectors or suppositories Preferably it is. Alternatively, the composition is in a form suitable for weekly or monthly administration. It can be provided in a state. For example, decanoate An insoluble salt of the active compound, such as, is adapted to be a depot preparation for intramuscular injection. Can be For preparing solid compositions such as tablets, the principal active ingredient is the pharmaceutical carrier, such as For example, corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, steer Customary products such as phosphoric acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate or gums Tableting ingredients and other pharmaceutical diluents, such as water, Compound or a solid pre-formulated composition comprising a homogeneous mixture of pharmaceutically acceptable salts thereof I do. When referring to these pre-formulated compositions as homogeneous, it means that the composition is a tablet, To be easily subdivided into equally effective unit dosage forms such as pills and capsules Means that the active ingredient is uniformly dispersed throughout the composition. Then the solid A pre-combination composition of the type described above containing from 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the invention. Subdivide into unit dosage forms. Tablets or pills of the novel composition of the present invention have a prolonged action. It can be coated or formulated to provide a dosage form affording the advantages described above. For example, A tablet or pill is composed of an internal drug component and an external drug component, and the external drug component is It can be in the form of a jacket that covers the part drug component. These two components are Plays a role in resisting collapse, and The fraction is passed through the duodenum as is, or is separated by an enteric layer that can delay release. Can be released. Such enteric layers or coatings include many polymeric acids and polymeric acids And a mixture of such materials as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate. A variety of materials can be used, including. Liquid forms in which the novel compositions of the present invention can be incorporated for oral or injectable administration include aqueous Solvents, suitably flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and cottonseed oil, sesame Flavored emulsions containing edible oils such as oil, coconut oil or peanut oil; Sill and similar pharmaceutical vehicles are included. Dispersants or suspensions suitable for aqueous suspensions Turbidant, acacia, alginate, dextran, sodium Mucarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone or Synthetic and natural gums such as gelatin are included. When a mixture of stereoisomers is produced by the process for producing the compound of the present invention, these Isomers can be separated by conventional methods such as preparative chromatography. Of the present invention The compounds can be prepared in racemic form, or can be synthesized enantiospecifically. Can be produced as individual enantiomers by resolution. Can also be. The compound can be prepared by standard methods, for example, (-)-di-p-toluoyl. -Optics such as d-tartaric acid and / or (+)-di-p-toluoyl-1-tartaric acid To form diastereoisomeric pairs by formation of salts with optically active acids and then fractionation Crystallizes and regenerates the free base to split it into its constituent enantiomers can do. The compounds form diastereomeric esters or amides And then chromatographically separated to remove the chiral auxiliary Can be divided. Alternatively, the compound is a chiral HPLC It can also be divided using columns. In any step of the production process of the compound of the present invention, the sensitivity on the molecule It is necessary and / or desirable to protect the reactive or reactive groups. The protection is P Protective Groups in Organic Chemistr y, J. et al. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P.S. G. FIG. M. Wuts, Protective G loops in Organic Synthesis, John Wile y & Sons, 1991 It can be carried out using such conventional protecting groups. Protecting groups are formed using methods known in the art. , Can be removed at a convenient subsequent stage. α_1aThe binding specificity of a compound exhibiting affinity for the receptor is α_1aExpress the receptor Membranes from transfected cell lines with other types of α (eg, α_1d, Α_1b) Or cell lines known to express adrenergic beta receptor Or, the results are shown in comparison with the affinity for a tissue-derived membrane. Cloned human alpha_1d, Α_1b And α_1aFor comparison of receptor expression and their binding properties with known selective agonists Gives a rational way to select compounds and predictable pharmacological activity A new compound having the formula: Human adrenergic properties of these compounds α_1aAntagonism of receptor subtypes can be functionally demonstrated in anesthetized animals . These compounds can be used to increase urine flow without showing a blood-fall effect. The compound of the present invention has an α_1aDue to its ability to specifically bind to receptors, BPH Useful for treatment. α_1aThe binding specificity of compounds that show affinity for the receptor Affinity and Ratio for Different Types of Adrenergic α or β Receptors Compare. Human adrenergic α_1aReceptor subtype published on April 14, 1994 PCT International Patent Application Publication No. WO 94/08040 and September 29, 1994 Published WO 94/21660, both of which are incorporated herein by reference. Identified, cloned and expressed. In mammalian cell lines When expressed, cloned human alpha_1aReceptors bind to receptors and modulate their functions Used to detect ligands to be altered. Cloned human alpha_1d, Α_1bAnd α_1aReceptor By comparing their binding properties with known selective antagonists. This provides a rational method for selecting compounds and provides predictable pharmacological activity. New compounds can be discovered. Selective human adrenergic α_1aCompounds of the present invention that exhibit receptor antagonism are It is further characterized by cleaning. This follows a method known in the art. Performed using other receptors involved in mediating various biological functions (e.g., , PCT International Patent Application Publication No. WO 94/10989, published May 26, 1994. And U.S. Patent No. 5,403,847 issued April 4, 1995 (their content). Is Which is hereby incorporated by reference). Various human adrenergic properties α₁Selective in the receptor subtype and adrenergic α_TwoReceptor, address Others such as nalin beta receptor, muscarinic receptor, serotonin receptor, etc. Compounds with low affinity for the receptor are particularly preferred. Existence of these specific activities Are the various human adrenergic α disclosed herein.₁Against the receptor Receptors cloned and expressed in a manner similar to that of identifying compounds with high affinity It can be confirmed using the body. In addition, using functional biological tests, Sex α_1aThe effect of the compound identified as a receptor antagonist is confirmed. The present invention further relates to topical, oral, systemic suitable for use in the novel therapies of the present invention. And a parenteral pharmaceutical composition. Human adrenergic α_1aReceiving As an active ingredient for use in specific antagonism of the body and / or pain relief Compositions containing the present compounds can be administered in a variety of therapeutic forms in conventional vehicles for systemic administration. Can give. For example, the compounds may be used in tablets, capsules (sustained and sustained release, respectively). Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solvents, suspensions Like syrups and emulsions It can be administered in a simple oral dosage form or by injection. In addition, the compound can be obtained by adding In intravenous form, intraperitoneally, subcutaneously, in a closed or unsealed topical form Or intramuscular form, which are well known to those skilled in the art. Is used. An effective and non-toxic amount of the desired compound is α_1aAs an antagonist Can be used. The compounds of the present invention may be administered in a single daily dose or may be administered in a total daily dose. Administration may be divided into two, three or four times a day. Further, the compounds of the present invention Can be administered in a nasal form using a suitable nasal vehicle topically, or by a well-known nasal vehicle. It can also be administered by the transdermal route using a skin patch. Transdermal delivery To be administered in a system form, drug administration is intermittent throughout the dosing period. Of course, rather than continuous. Dosage regimens using the compounds of the invention will depend on the patient's physique, race, age, weight, sex and And medical symptoms; severity of the condition to be treated; route of administration; renal liver function of the patient; The choice will depend on a variety of factors, including the particular compound being obtained. Have normal skills If you are a physician, veterinarian, or clinician, a drug necessary to prevent, prevent, or control the progress of symptoms The effective amount of the drug is easily determined Could be prescribed. Ideal for obtaining drug concentrations in a range that produces efficacy without toxicity High accuracy requires a plan based on the kinetics of drug availability to the target site. This This requires consideration of the distribution, equilibrium and excretion of the drug. In the method of the present invention, the compound described in detail in the present specification may And typically comprise the desired dosage form, ie, oral tablets, capsules, areas. Appropriately selected for xyl, syrup, etc. and suitable for pharmaceutical practice Pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials) Administered collectively). For example, when administered orally in the form of a tablet or capsule, the active drug component will Pharmaceutically acceptable non-toxic oral inert such as tanol, glycerol, water, etc. It can be combined with a carrier. In addition, if desired or necessary, in the mixture: Suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be admixed. Suitable binding Examples of the agent include starch, gelatin, natural sugars (for example, glucose or β-lactose). ), Corn sweeteners, natural and synthetic gums (eg, acacia, tragacanth or Is sodium alginate), carboxy Including methylcellulose, polyethylene glycol, wax, etc. Not limited. Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, Sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, vinegar But not limited to sodium acid, sodium chloride, and the like. Collapse Agents include starch, methylcellulose, agar, bentonite, xantanga But are not limited to them. Solutions include synthetic and natural gums, for example, tragacanth, acacia, methylcell Formed in a suitably flavored suspending or dispersing agent such as loin and the like. Can be used Other dispersants include glycerin and the like. Sterile suspension for parenteral administration Agents and solvents are desirable. If intravenous administration is desired, a suitable preservative should generally be used. Use an isotonic formulation containing The compounds of the present invention are useful in the production of small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. It can also be administered in the form of such a liposome delivery system. Liposo Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine From such phospholipids. The compounds of the present invention can be used as individual carriers to which compound molecules are bound. May be delivered using a monoclonal antibody. The compounds of the present invention May be combined with a soluble polymer as a drug carrier that can aim for Such a po Remers include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl Rumethacrylamide phenol, polyhydroxy-ethyl aspartamide pheno Or poly (ethylene oxide) polylysine substituted with palmitoyl residues. Can be rare. In addition, the compounds of the present invention may be useful in biodegradable poly- Mer group, for example, polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutyrate Acid, polyorthoester, polyacetal, polydihydro-pyran, polycyano Crosslinkable acrylates and hydrogels or can bind to amphiphilic block copolymers You. The compounds of the present invention are human adrenergic α_1aWhen receptor inhibition is required and / or Or, whenever pain relief is needed, follow medication regimens established in the art. And may be administered as the above composition. The daily dose of product is from 0.01 to 1,000 m / human adult per day It can vary within a wide range of g. For oral administration, the compositions of the present invention can be used in an amount of 0. 01, 0.0 5, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 In the form of tablets containing 50.0 and 100 mg of active ingredient for the patient to be treated. The dose is preferably adjusted according to the symptoms. The drug is typically about It contains 0.01 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, of the active ingredient. medicine The effective amount of the agent is generally from about 0.0002 to about 25 per kg of body weight per day. It is administered at a dose level of 0 mg. The range is about 1 kg of body weight per day. It is preferably between 0.001 and 100 mg, especially between about 0.001 and 7 mg. The Compounds may be administered on a regimen of 1 to 4 times per day. The compounds disclosed herein can be used in humans while minimizing the potential for toxicity. Adrenaline α_1aRoutine testing is required to obtain optimal receptor antagonism. It may be used alone at a more defined appropriate dose. It also reduces other effects of BPH Simultaneous or sequential administration of the agents is desirable. Accordingly, the present invention is directed to one embodiment. Injection of the compound of the present invention and a human testosterone 5α-reductase inhibitor. Including Included in this embodiment is the 5α-reductase isozyme 2 Is an inhibitor. Many such compounds Objects are now well known in the art and include PROSCAR® (eg, 4-aza-steroids, also known as finasteride; U.S. Patent Nos. 4,377,584 and 4,760,071 which are incorporated herein by reference. Compounds such as those described above. In the combination with the compound of the present invention , Mainly because of its selectivity for human 5α-reductase isozyme 2 In addition to PROSCAR®, which is active in tissue, testosterone 5α- Compounds that are specifically active in inhibiting dactase isozyme 1 and isozymes Useful combination of compound 1 and compound acting as dual inhibitor of isozyme 2 It is. Compounds active as 5α-reductase inhibitors are described in WO 93/2342. 0, EPO572166; WO93 / 23050; WO93 / 23038 No .: WO93 / 23048; WO93 / 23O41; WO93 / 23040 No .: WO93 / 23039; WO93 / 23376; WO93 / 23419 No., EPO572165; WO93 / 23051 (all of which are referred to herein. Which are incorporated by reference). Adrenaline α_1aReceptor and testosterone 5α- The reductase inhibitor dose is adjusted to achieve the desired effect I do. One skilled in the art will recognize that 5α-reductase inhibitors and adrenergic α_1aFor the receptor Optimizing the dose separately and then combining both can result in better disease than using each drug alone. It will be appreciated that good results are obtained in reducing the condition. According to the method of the present invention If so, each component of the combination may be administered separately at different times during the treatment. And may be administered simultaneously in divided or single combination forms. Therefore, the present invention The term “administering” encompasses all such regimes of simultaneous or alternating treatment and the term Should be understood as follows. Accordingly, the present invention, in one preferred embodiment, comprises a method of treating BPH. The method is provided to patients in need of such treatment, which is effective in treating BPH. Administering a compound of the present invention in combination with inasteride. Throw the patient The dose of finasteride in the combination given is α_1aAntagonists and pairs In total, from about 0.01 to about 50 mg per patient per day. Combination The dose of finasteride in the shrimp can be from about 0.2 to about 0.2 per patient per day. About 10 mg is preferred, about 1 to about 7 m g is even more preferred, and about 5 mg is most preferred. Adrenergic alpha in the treatment of benign prostatic hyperplasia_1aPrimary showing receptor blockade The clear compound is 4,7β-diamine as a single oral, systemic or parenteral pharmaceutical formulation. 5α-reductase 1 such as methyl-4-aza5α-cholestan-3-one In addition to the inhibitor, a therapeutically effective amount of a 5α-reductor such as finasteride It can be combined with Ze2 inhibitors. Alternatively, adrenergic α_1aReceptor The antagonist and the 5α-reductase 1 or 2 inhibitor are administered separately in oral, systemic or non- It is also possible to use combination therapies administered as oral dosage forms. For example U.S. Pat. No. 4,3,311 describes dosages and formulations of 5α-reductase inhibitors. Nos. 77,584 and 4,760,071. Abbreviations used herein, particularly in the schemes and examples, are as follows: Boc or BOC = t-butyloxycarbonyl Cbz-Cl = benzyloxycarbonyl chloride DMF = dimethylformamide Et = ethyl Et_ThreeN = triethylamine EtOAc = ethyl acetate EtOH = ethanol HPLC = high performance liquid chromatography HOAc = acetic acid i-PrOH = isopropanol Me = methyl MeOH = methanol mp = melting point NMR = nuclear magnetic resonance PEI = polyethyleneimine Ph = phenyl Pr = propyl TFA = trifluoroacetic acid THF = tetrahydrofuran TLC or tlc = thin layer chromatography The compounds of the present invention can be easily prepared according to the following reaction schemes and Examples or modifications thereof. It can be readily prepared using available starting materials, reagents and conventional synthetic procedures. this These reactions are known per se to those skilled in the art, but are not described in detail. Mutants can also be used. The compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are represented by Scheme 1 Synthesized according to the general methods outlined in ~ 5 and the following schemes and description of the examples be able to. The compounds of the present invention can be prepared by methods known in the art [eg, US Patent No. 4,818,7 No. 65; No. 4,937,343; No. 4,988,809 and No. 5,1 No. 87,276, all of which are incorporated herein by reference. Saccharin or substituted saccharin (referred to as the "saccharin moiety") Prepared by a two-step alkylation method starting with karin. 1 saccharin part Alkylated with 4,4-dibromobutane or a similar reagent to give the butyl-saccharin moiety (See Scheme 1, Examples 21 and 22 below). Then, Le-saccharin was prepared by pi (prepared by the method described in Examples 17-19 below). Peridinylbenzoxazolinone or (by the method shown in schemes 1-4 below) Alkylation with piperidinyl benzimidazolinone (prepared) gives the activity of the invention. Form a compound. This is shown in the following scheme 1 and steps 1 to 3 of the first embodiment. As described above, Boc-protected benzimidazolinone-piperidine can be alkylated to give various Produce N3-substituted benzimidazolinone-piperidine derivatives. J. Med. Chem. , 30, 814-819 (1987) and U.S. Patent No. 3,910,9. No. 30 (which are incorporated herein by reference). And a benzene ring having a substituent on the benzene ring by the method shown in Schemes 4 and 5. A zoimidazolinone-piperidine derivative is produced. Saccharin moiety and piperidine Compounds in which the alkyl chain is branched between the ring (ie, R^ThreeIs cycloalkyl or Compounds of the present invention which are unsubstituted or substituted alkyl) are represented by Scheme 2 and And 3 can be produced. These steps are described in the following scheme and subsequent synthesis It becomes clearer with reference to the examples. Specific solvents, catalysts and reactants will be It is to be understood that similar reagents can be substituted. Substituents unless otherwise noted Are all as defined above. Scheme 1 Scheme 2 Scheme 3 Scheme 3 (continued) Scheme 4 Preferred compounds of the present invention prepared according to the procedures described herein are listed in Table 1 below. Shown in More specifically, Compound A was prepared according to Scheme 5 and the procedure of Example 27. I do. Scheme 5 Diagram 5 (continued) Diagram 5 (continued) The present invention will be described more clearly with reference to the following examples. It is not limited to the details of the example.Example 1 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-propyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-b Nzoisothia Sol-3- (2H) -one Step 1: Commercially available 4- (2-oxo-1-benzoimida) under an argon atmosphere Zolinyl) piperidine (1.085 g; 5.0 mmol) in 30 ml of methyl chloride 1.37 g (6.3 mmol) of dicarbonate were added to the partial suspension prepared in addition to the -T-butyl was added. After stirring the reaction mixture at ambient temperature for 1 hour, the solvent was removed. , The residue was triturated with diethyl ether to give 1-t-butoxycarbonyl-4- ( 2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine having a melting point of 161-163 ° C. Obtained as an off-white solid. Step 2: 1-t-butoxycarbonyl-4- (2-O Xo-1-benzimidazolinyl) piperidine (542 mg; 1.7 mmol) ) Was dissolved in dry dimethylformamide (5 ml). (60% in mineral oil; 86 mg; 2.0 mmol) was added. Gas mixture Was heated at 50 ° C. until the generation of ceases (〜1 / 2 hour), and then cooled to room temperature. note Add iodopropane (0.29 ml; 3.0 mmol) with a syringe and mix by reaction The material was stirred for 20-48 hours. Water is added to the reaction mixture and the product is taken up in ethyl acetate. Extracted to with water After backwashing twice and then with brine, the extract was evaporated to give 1-t-butoxycarbonyl. 4- (3-propyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine As an oil, which slowly crystallized and had a melting point of 102-105 ° C. Step 3: Chloroform (7 ml) containing trifluoroacetic acid (1 ml) 1-t-butoxycarbonyl-4- (3-propyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidine (540 mg; 1.5 mmol) The liquid was stirred at ambient temperature for 15-25 hours. Remove the solvent with a rotary evaporator The residue was dissolved in chloroform and Na_TwoCO_ThreeWas washed with an aqueous solution. dehydration (Na_TwoSO_Four) Was evaporated to give 4- (3-propyl-2-). Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine was obtained as an oil, which was used as such. Using. Step 4: 4- (3-propyl-2-oxo-1-ben) under an argon atmosphere Zoimidazolinyl) piperidine (440 mg; 1.7 mmol) in dry dimethyl 1,1-dioxide-2- (4- Bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one (615 mg; 1.74 mmol; Example 2) 2), then triethylamine (0.25 ml; 1.8 m mol) was added. The resulting solution is heated at 50 ° C. for 4 hours, after which water is added While cooling to room temperature. The product is extracted, dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporated. The residue is treated with 0.2% NH_FourConcentration gradient in chloroform containing OH 0.5 → Chromatography on a silica gel column eluted with 2% methanol To give 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-propyl-2-oxo-1-) Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2 -Benzisothiazol-3 (2H) -one was obtained as a viscous oil.¹ 1 H NMR (400 MHz; CDCl_Three) Δ: 8.02 (s, 1H), 7. 84 (quartet, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (wide d, 1H), 7.05 (wide Quintet width, 2H), 6.98 (wide d, J = 8 Hz, 1H), 4.40 (multiplet) , 1H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.07 (wide d, J = 1 1.1Hz, 2H), 2.43 to 2.47 (m, 4H), 2.14 (wide t, J = 11 Hz, 2H), 1.88-1.93 (5 quintet, 2H), 1.75-1.8 1 (multiple term, 4H), 1.62 to 1.66 (multiple term, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). This oil is converted to its hydrochloride and methanol is added by addition of diethyl ether. To give a white crystalline solid with a melting point of 225-227 ° C. C₂₆H₃₁ClN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 55.02; H 5.68; N 9.87 Found C 54.76; H 5.66; N 9.80.Example 2 (±) 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1- Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one Step 1: A 100 ml vessel containing 0.84 g p-toluenesulfonic acid ApSimon and Sequin join Synthetic Commun ications 10, p. 897, 1980. 12.8 g (77 mmol) of 5-bromo-2-pentanone obtained and 12 ml The mixture to which ethylene glycol was added must be removed Reflux using a Dean-Stark trap until removed I let it. NaHCO solution_ThreeAnd extract the product into ethyl acetate did. Dehydration (Na_TwoSO_Three) Was evaporated to give 5-bromo-2-pentanone. Ethylene ketal was obtained and used as is. Step 2: The above ketal (3.2 g; 15 mmol) and sodium salt Karin (3.1 g; 14 mmol) was added to dimethylformamide (15 ml). The resulting mixture was heated at 170 ° C. for 5 hours. Pour the cooled reaction mixture into water, The product was extracted into ethyl acetate. The dehydrated extract is evaporated and the crude product is On a silica gel column eluting with a gradient of 20 → 40% EtOAc in xane Chromatography yielded crystalline 1,1- with a melting point of 90-93 ° C. Dioxide-2- (4-oxo-pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -one was obtained. Step 3: Titanium (IV) isopropoxide (0.4 ml; 1.3 mmol ) Containing 4- (3-ethyl-2-oxo) in isopropanol (0.4 ml). -1-benzimidazolinyl) piperidine (319 mg; 1.0 mmol) and And 1,1-dioxide-2- (4-oxo-pen) Tyl) -1,2-benzisothiazol-3- (2H) -one (267 mg; 1 . 0 mmol) was added and the mixture was heated at 55 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere to be yellow. A color solution was obtained. The solution was cooled to room temperature and diluted with anhydrous EtOH (4ml) . Add sodium cyanoborohydride (70 mg; 1.1 mmol) and react The mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and NaHCO_ThreeWater of The solution was added, the product was extracted into EtOAc and the extract was dried (Na_TwoSO_Four) And evaporated. The crude residue is subjected to a concentration gradient from 0.25 to 1.25% in chloroform. Chromatography on a silica gel column eluted with methanol of (±) 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1- Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one (referred to as Compound L herein) is a viscous oil I got it.¹ 1 H NMR (400 MHz; CDCl_Three) Δ: 8.07 (dd, J = 5.5) Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.5 Hz, J = 1.1) Hz, 1H), 7.85 (quintet, 2H), 7.35 to 7.37 (m, 1H), 7.05 (quintet, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 4.33-4. 38 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.8 5 (dt, J = 7.3 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 2.86 to 2.90 (m , 2H), 2.73 (quartet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (wide t, J = 10 Hz, 1H), 2.26 to 2.49 (overlap quintet, 3H), 1.97 (5 Multiplet, 2H), 1.80 (wide d, J = 10 Hz, 2H), 1.61 to 1.69 (M, 1H), 1.41 to 1.48 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1H) z, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). This residual oil is converted to its hydrochloride and crystallized from isopropanol to give 1 A white crystalline solid (compound L) having a melting point of 76 ° C. was obtained. C₂₆H₃₂N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.3H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 57.99; H 6.29; N 10.41. Found C 58.03; H 6.19; N 10.38. Step 4: Compound L under isocratic conditions 90% hexane / 10% Chiral HPL eluting with 1-butanol / 0.1% diethylamine solvent mixture C column (C logos, Inc. , Exton, Pa. ) On chromatograph And two enantiomers designated enantiomer 1 and enantiomer 2 The thiomer was obtained.Example 3 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-ben Zoisothiazol-3 (2H) -one Step 1: Ethanol containing potassium carbonate (101 mg; 0.7 mmol) 5- (benzyloxycarbonylamino) -2-methyl- 2-pentylamine (1.59 g; 6.3 mmol) (Nagarajan and And Ganem, J.M. Org. Chem. 51, p. 4856, 198 6, except that the t-butoxycarbonyl group is replaced by a base. Heated to 80 ° C.) prepared by dissolving benzyloxycarbonyl protecting group). Then, one equivalent of methyl iodide was added to (n-ethyl-4-piperidone in acetone). Methylethylpiperidonium iodide (2.54 g; 9.45 mmol) in water (45 ml) was added dropwise over 2 hours. I got it. The reaction mixture was heated for a further 4 hours and then cooled, and water and Na_TwoCO_ThreeWater-soluble The mixture was diluted with a liquid and the crude product was extracted into chloroform. Got The extract is dehydrated (Na_TwoSO_Four), The solvent was evaporated. The residue is treated with 0.2% NH_Four Elution with a gradient of 0.5 → 3% methanol in chloroform containing OH Chromatography on a silica gel column. (Xycarbonylamino-2-methyl-2-pentyl) -4-piperidone as oil I got it. Step 2: Methano containing acetic acid (0.065 ml; 1.15 mmol) (5 ml) with N- (5-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-2). -Pentyl) -4-piperidone (345 mg; 1.04 mmol) Phenylenediamine (118 mg; 1.09 mmol) was added to the solution. Added. After stirring the resulting reaction mixture for 1 hour, solid sodium cyanoborohydride (82 mg; 1.3 mmol) were added in one portion and stirring continued at ambient temperature overnight. Was. The reaction mixture was cooled in an ice bath and acetaldehyde (0.06 ml; 1.0 mmol) was added via syringe. The reaction mixture was stirred for another 20 hours. Next Then, water and Na were added to the reaction mixture._TwoCO_ThreeAnd the crude product is chloroform Extracted into. Dehydration (Na_TwoSO_Four) Filtered chloroform extract through charcoal pad And And evaporating the solvent to give 1- (5-benzyloxycarbonylamino-2-methyl 2-pentyl) -4- (2-ethylaminoanilino) piperidine and by-products 1- (5-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-2-pentyl) -4 A 1: 1 mixture with-(2-diethylaminoanilino) piperidine was obtained. This mix The compound was used directly for the next step. Step 3: Dissolve the above mixture in ethyl acetate (8 ml) and add Na_TwoO_Three Of 1.9 M phosgene / The mixture was cooled in an ice bath while toluene (1 ml) was added dropwise. 4-20 hours later, anti The reaction mixture was diluted with water and the crude product was extracted into ethyl acetate. Dehydration (Na_TwoSO_Four ) Was evaporated and the residue was treated with 0.2% NH 3._FourContains OH Silica gel eluting with a concentration gradient of 0.25 → 3% methanol in chloroform Chromatography on ram gave 1- (5-benzyloxycarbonyl Amino-2-methyl-2-pentyl) -4- (3-ethyl-2-oxo-1-be (Nazoimidazolinyl) piperidine was obtained as a viscous oil. Step 4: Chloroform (0.04 ml; 0.05 mmol) and 10% 1- (5-Ben) was added to methanol (8 ml) containing palladium-charcoal (45 mg). Ziroxycarbonylamino-2-methyl-2-pentyl) -4- (3-ethyl -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (93 mg; 0.19 mmol) was hydrogenated at atmospheric pressure for 2 days. Catalyst by filtration Was removed, the solvent was evaporated and the residue was redissolved in chloroform. The resulting solution The solution is Na_TwoCO_ThreeAnd then dehydrated (Na_TwoSO_Four) And evaporate to 1 -(5-amino-2-methyl-2-pentyl) -4- (3-ethyl-2-oxo -1-benzimidazolinyl) piperidine was obtained as an oil. Step 5: 1- (5-amino-2-methyl-2-pentyl) -4- (3-E Tyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (67 mg; 19 mmol) in methylene chloride (4 ml) was cooled in an ice bath, To this, methyl 2-chlorosulfonylbenzoate (5.5 mg; 0.25 mmol) ) And triethylamine (0.04 ml; 0.3 mmol) were added. 1 o'clock After , The reaction mixture_TwoCO_ThreeAqueous solution and extract the product in methylene chloride. , Dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporated. The residue is wetted with tetrahydrofur Dissolve in run (4 ml) and add lithium hydroxide hydrate (20 mg; 0.4 7 mmol) was added. After stirring the reaction mixture overnight, the pale yellow solution was evaporated . The residue was dissolved in methylene chloride (4 ml), and triethylamine (0. 0.5 ml), followed by an excess (0.12 ml) of chloroformic acid Chill was added. After one hour, Na_TwoCO_Three/ NaHCO_ThreeOf aqueous solution Dehydrate the methylene extract (Na_TwoSO_Four), Evaporated. The residue is made up to 0.2% N H_FourElution with 0.5 → 2% methanol in chloroform containing OH Chromatography on a silica gel column to give 1,1-dioxide -2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl) pi Peridin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -one was obtained as a viscous oil.¹ 1 H NMR (400 MHz; CDCl_Three) Δ: 8.06 (dd, J = 6.8) Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7 Hz, J = 1.6) Hz, 1H), 7.80-7.89 (quintet, 2H), 7.30-7.33 (m , 1H), 7.03 to 7.07 (m, 2H), 6.98 to 7.01 (m, 1H). 4.31 to 4.37 (m, 1H), 3.93 (quartet, J = 7.2 Hz, 2H ), 3.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (wide d, J = 10.3) Hz, 2H), 2.22 to 2.38 (overlap quintet, 4H), 1.94 to 2.02 (Quintet, 2H), 1.79 (wide d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.53- 1.57 (multiple term, 2H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06 (S, 6H). This viscous oil is converted to its hydrochloride salt and is added to the acetyl by the addition of diethyl ether. White crystalline solid crystallized from tonitrile and has a melting point of 182-185 ° C. I got C₂₇H₃₄N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 58.51; H 6.51; N 10.11. Found: C 58.51; H 6.38; N 10.04.Example 4 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzisothiazo Ru-3 (2H) -on Using the procedure described in Example 1, 4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzoy) Midazolinyl) piperidine and 1, 1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -1,2-benzisothiazole-3 Starting from (2H) -one (prepared as described in Example 21), melting point 124-1 A white solid at 25 ° C. was obtained as the free base (from diethyl ether). C_{twenty five}H₃₀N_FourO_FourS 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 61.30; H 6.34; N 11.44. Found: C, 61.34; H, 6.18; N, 11.47. NMR was consistent with the structure.Example 5 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) L) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl ) -1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) ) -2-Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (Step of Example 1) 2, but using cesium carbonate instead of sodium hydride and The mixture was heated at 50 ° C. for 20 hours) and 1,1-dioxide-2- (4-butyl). Lomobutyl) -1,2-b From azoisothiazol-3 (2H) -one (prepared as described in Example 21). A white solid with a melting point of 231 to 234 ° C. was evolved by the formation of the HCl salt (isopropane). From ethanol and diethyl ether). C_{twenty five}H₂₇F_ThreeN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 52.40; H 4.92; N 9.78. Found C 52.02; H 4.86; N 9.62. NMR was consistent with the structure.Example 6 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1-) Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoiso Thiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-n-propyl-2-oxo-1-be- Nzoimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutane) Tyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one (described in Example 21) Starting from) by the formation of the HCl salt. Solid (isopropanol And diethyl ether). C₂₆H₃₂N_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 58.58; H 6.24; N 10.51 Found: C, 58.43; H, 6.22; N, 10.50. NMR was consistent with the structure.Example 7 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-benzyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-benzyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) ) -1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one (as described in Example 21) White solid with a melting point of 212 DEG-214 DEG C., starting from (From isopropanol). C₃₀H₃₂N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 61.33; H 5.78; N 9.54 Found C 61.29; H 5.64; N 9.52. NMR was consistent with the structure.Example 8 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-ben Zoisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzoy) Midazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one (Example 22 Starting at 246.degree.-248.degree. C., starting from A white solid was obtained (from methanol). C_{twenty five}H₂₉ClN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.45H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 53.46; H 5.55; N 9.98 Found C 53.44; H 5.38; N 9.88. NMR was consistent with the structure.Example 9 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2-fluoroethyl) -2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 5 with some modifications, 4- (3- (2-fluoroethyl ) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxy Do-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole-3 HCl salt formation starting from (2H) -one (prepared as described in Example 22) Gave a white solid (from methanol) with a melting point of 246-248 ° C. C_{twenty five}H₂₈ClFN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 52.54; H 5.11; N 9.80. Found: C 52.53; H 5.11; N 9.73. NMR was consistent with the structure.Example 10 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -4,5-ethylenedioxy -1,2-be Nzoisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-ethyl-2-oxo-1-benzoy) Midazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -4,5-ethylenedioxy-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Starting from (prepared as described in Example 25), the formation of the HCl salt leads to a melting point of 21. A white solid at 5 ° -217 ° C. was obtained (from isopropanol). C₂₇H₃₂N_FourO₆S ・ HCl ・ 0.75isopropanol ・ 0.15H_TwoO element analysis: Calculated C 56.22; H 6.34; N 8.97 Found C 56.22; H 6.35; N 8.94. NMR was consistent with the structure.Example 11 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-methyl-3-ethyl-2-oxo) -1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro- 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (5-methyl-3- Ethyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine and 1,1-dio Oxid-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole Starting from -3 (2H) -one (prepared as described in Example 22) Formation gave a white solid (from methanol) with a melting point of 229-231 ° C. C₂₆H₃₁N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.75H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 53.82; H 5.80; N 9.66. Found: C 53.79; H 5.52; N 9.53 NMR was consistent with the structure.Example 12 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolini Ru) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one The procedure described in Example 3 was used, except that in step 2, the addition of acetaldehyde was Without running, a white solid with a melting point of 176 ° C. (methanol or Et al.) C_{twenty five}H₃₀N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.2H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 57.45; H 6.06; N 10.72. Found C 57.42; H 5.98; N 10.66. NMR was consistent with the structure.Example 13 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolini Ru) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothiazole-3 (2 H) -ON Using the procedure described in Example 2, 4- (2-oxo-1-benzimidazolinyl) ) Piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-oxo-pentyl) -1,2 Starting from benzoisothiazol-3 (2H) -one by melting the HCl salt A white solid (from isopropanol) with a point 223-225 ° C was obtained. C_{twenty four}H₂₈N_FourO_FourElemental analysis of S · HCl · 0.9 isopropanol: Calculated C 57.35; H 6.53; N 10.02. Found: C, 57.09; H, 6.36; N, 10.00. NMR was consistent with the structure.Example 14 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-isopropylidene) 2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-isopropyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutane) (Tyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one (Example 22), starting with mp 229-23 by formation of the HCl salt. A white solid at 4 ° C. was obtained (from methanol and diethyl ether). C₂₆H₃₁ClN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.33; H 5.75; N 9.75 Found C 54.35; H 5.60; N 9.70. NMR was consistent with the structure.Example 15 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-butyl-2-oxo-1-benzo) Imidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-ben Zoisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3-butyl-2-oxo-1-benzoy) Midazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) Starting from -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one, H The formation of the Cl salt gives a white solid (from methanol) with a melting point of 192 ° -195 ° C. Was. C₂₇H₃₃₄N_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.8H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.41; H 6.02; N 9.40. Found C 54.41; H 5.82; N 9.34. NMR was consistent with the structure.Example 16 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,22-trifluoroethyl ) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Using the procedure described in Example 1, 4- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) ) -2-Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (Step of Example 1) According to 2, but using cesium carbonate instead of sodium hydride, The reaction mixture was heated at 50 ° C. for 20 hours) and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole-3 (2H) Starting from -one, a white solid with a melting point of 237-239 ° C. is formed by the formation of the HCl salt. (From methanol and diethyl ether). C_{twenty five}H₂₆ClF_ThreeN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 48.85; H 4.56; N 9.12. Found C 48.83; H 4.53; N 9.04. NMR was consistent with the structure.Example 17 (±) 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzooxa Zolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothiazole- 3 (2H) -ON Step 1: 15.4 g of 4-piperidone hydrochloride hydrate and 200 ml of AP Tell and 100 ml of Na_TwoCO_ThreeAnd 21.8 g of di-t-dicarbonate The mixture with butyl was stirred vigorously for 48 hours. The layers are separated and the organic layer is 2x150 Wash with 10 ml of a 10% aqueous solution of citric acid, SO_FourAnd dehydrated. The solvent was removed under reduced pressure to give Nt-butyloxycarbonyl. -4-Piperidone was obtained as a white solid. Step 2: 6.0 g of Nt-butyloxycarbonyl-4-piperidone 3.3 g of 2-aminophenol, 25 ml of 1,2-dichloroethane, A mixture of 25 ml of glacial acetic acid and 500 mg of powdered 4Å molecular sieve Stir under an inert atmosphere. After 30 minutes, 6.4 g of triacetoxyborohydride Thorium was added and stirring continued for 38 hours. The reaction mixture was mixed with 400 ml Chill and 200 ml NaHCO_ThreeInto a saturated aqueous solution and the layers were separated. Organic The layer was washed with brine (2 × 100 ml) and dried over MgSO_Four, Filtered and reduced in pressure Concentrated down. The crude product is treated with 0.5% conc._FourIn methylene chloride containing OH On silica gel, eluting with a gradient of 1 to 3% methanol in water To 1-t-butyloxycarbonyl-4- (2-hydroxyphenyl Amino) piperidine was obtained as an orange foam. Step 3: 6.95 g of 1-tert-butyloxycarbonyl-4- (2-hydrid Roxyphenylamino) piperidine And 6.2 ml of diisopropylethylamine in 120 ml of tetrahydrofuran. The solution cooled to 0 ° C. was stirred and 3.0 g of triphosgene was added thereto. did. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then at room temperature for 2 hours. Filter the precipitate The filtrate was concentrated under reduced pressure, 250 ml of ethyl acetate and 100 ml. l of Na_TwoCO_ThreeAnd a saturated aqueous solution of The layers were separated and the organic layer was Na_TwoCO_Three, 100 ml of water, 100 ml of brine, gSO_FourAnd concentrated under reduced pressure. The crude product is subjected to a concentration gradient in hexane 40 → Chromatography on silica gel, eluting with 50% ethyl acetate , 1-((1-t-butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl) -3-b Nzooxazolin-2-one was obtained as a yellow foam. Step 4: 6.0 g (19 mmol) of 1-((1-t-butyloxycarb) Bonyl) piperidin-4-yl) -3-benzoxazolin-2-one in 120 The stirred solution dissolved in ml of ethyl acetate was cooled to -78 ° C. Flow was introduced using a fritted dispersion tube for 15 minutes. . Add the mixture to 0 ° C for 1 hour. And then warmed to room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was collected by filtration. After drying under reduced pressure for 8 hours, 1- (4-piperidinyl) -3-benzoxazoline The hydrochloride salt of -2-one was obtained as an off-white solid. Step 5: Using the procedure described in Example 2, 1- (4-piperidinyl) -3- Benzoxazolin-2-one and 1,1-dioxide-2- (4-oxo-pe Starting from (ethyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Due to the formation of salt, a white solid with a melting point of 273-274 ° C. (isopropanol and (From Tanol). C_{twenty four}H₂₇N_ThreeO_FiveElemental analysis of S.HCl: Calculated C 56.96; H 5.58; N 8.30. Found: C, 56.59; H, 5.67; N, 8.01. NMR was consistent with the structure.Example 18 (±) 1,1-dioxide-2- (4- (4- (6-methyl-2-oxo-3- Benzoxazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one Step 1: According to steps 2 to 4 of Example 17, 6-amino-m-cresol From the reaction of N-t-butyloxycarbonyl-4-piperidone with 4- (6- Methyl-2-oxo-3-benzoxazolinyl) piperidine as a white solid. I got it. Step 2: Using the procedure described in Example 2, 4- (6-methyl-2-oxo- 3-benzoxazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-o (Oxo-pentyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one To form a white solid with a melting point of 234 ° -236 ° C. (ethanol and (From diethyl ether). C_{twenty five}H₂₉N_ThreeO_FiveS ・ HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.95; H 5.89; N 7.97. Found C 56.92; H 5.75; N 7.79. NMR was consistent with the structure.Example 19 (±) cis / trans-1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo- 3-benzoxazolinyl) -2- Methylpiperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2 H) -ON Using the procedure described in Example 1, (±) cis / trans-4- (2-oxo-1 -Benzoxazolinyl) -2-methylpiperidine (J. Org. Chem) . 55, p. 2578, 1990 using the (±) 2-methyl 1-dioxide-2- (4-bromobutyi). L) -1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one (as described in Example 21). Starting from a white solid having a melting point of 216 ° -224 ° C. due to the formation of the HCl salt. The product was obtained (from methanol and diethyl ether). C_{twenty four}H₂₇N_ThreeO_FiveS ・ HCl ・ 0.2 ethanol ・ 0.2H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.48; H 5.75; N 8.10. Found C 54.48; H 5.68; N 8.02. NMR was consistent with the structure.Example 20 (±) cis / trans-1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo- 1-benzimidazolinyl) -3- Methoxycarbonyl-piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2- Benzoisothiazol-3 (2H) -one Step 1: Step 2 of Example 3 (without adding acetaldehyde) and And using the operation described in step 3 and later with HCl gas in ethyl acetate. The butoxycarbonyl group is removed to give phenylenediamine and methyl Nt-butyl; Toxicarbonyl-4-oxo-3-piperidinecarboxylate (methyl 4- Oxo-3-piperidine carboxylate and the bicarbon described in Step 1 of Example 1 Obtained by reaction with di-t-butyl acid) to (±) cis / trans-4- (2- Oxo-1-benzimidazolinyl) -3-methoxycarbonyl-piperidine This was used as is. Step 2: Using the operation described in Step 3 of Example 1, (±) cis / trans S-4- (2-oxo-1-benzimidazolinyl) -3-methoxycarbonyl -Piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-chloro -1,2-Benzisothiazol-3 (2H) -one (as described in Example 22) Starting from production) melting point 1 A white solid at 70-176 ° C was obtained from methylene chloride. C_{twenty five}H₂₇ClN_FourO₆Elemental analysis of S: Calculated C 54.89; H 4.98; N 10.24. Found: C 54.65; H 4.98; N 10.22 NMR was consistent with the structure.Example 21 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -1,2-benzisothiazole -3 (2H) -on J. D. Comerford and H.C. B. Donahue, J .; Org. Chem. 21 pp. 583-584, 1956. The general operation was partially modified and used. 6 g of sodium saccharin and 100 ml of 1,4-dibromobutane and 5 ml of N, N-dimethylformamide The mixture was heated at 50 C overnight. After cooling to ambient temperature, the mixture was Diluted with tel and 50 ml of water. Extract the aqueous layer with 2 x 50 ml additional ether And combine the combined organic extracts with MgSO 4_FourAnd concentrated under reduced pressure. Excessive Excess 1,4-dibromobutane is subjected to short path vacuum distillation Thus, the oily residue was purified by crystallization from ether-hexane. . mp 71-72 ° C.Example 22 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzo Isothiazol-3 (2H) -one J. D. Comerford and H.C. B. Donahue, J .; Org. Chem. 21 pp. 583-584, 1956. The general operation was partially modified and used. J. G. FIG. Lombardino, J. Org. Chem. 36 pp. 1843-1845, 1971 5-chloro-1,2-benzothiazole-3 prepared as described in 0.5 g of (2H) -one, 1 ml of N, N-dimethylformamide, 0.1 g g of sodium hydride in a 60% dispersion in oil at ambient temperature. The mixture was stirred for 15 minutes, and 1.4 ml of 1,4-dibromobutane was added thereto. Surrounding After stirring at temperature overnight, the mixture was diluted with 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of NaH CO_ThreeWashed with 25 ml of saturated brine, MgSO 4_FourAnd dehydrated. Decrease Removal of the solvent under pressure and distillation under reduced pressure give the crude product a viscous oil. And this oil is¹H-NMR confirmed 1,4-dibromobutamate It did not contain any components. The resulting oil was used without further purification.Example 23 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3-ethyl-2-oxo So-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one Following the procedure of Example 1, 4- (5-fluoro-3-ethyl-2-oxo-1 -Benzimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromo Mobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Starting to give the title compound as the HCl salt, mp 266-268 ° C. NMR is structural Matched with the structure.Example 24 (±) cis / trans-1,1-dioxide-2- (4- (2-cyano-4- ( 3-propyl-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl ) Butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Step 1: 4- (3-n-propyl-2-oxo-1-benzimidazolini Lu) piperidine (420 mg; 1.62 mmol) (in Step 3 of Example 1) Was dissolved in diethyl ether (4 ml) and the cloudy solution obtained was dissolved in an ice bath. Then, t-butyl hypochlorite (0.53 ml; 4.4 mmol) was added thereto. It was added by syringe in three portions over 2 hours. The disappearance of the starting amine was determined by tlc. The diluted ethereal mixture is washed with water and the organic solution is dried. (Na_TwoSO_Four). After concentrating this ethereal solution to about 4 ml, 18-crown- Superoxide was dissolved in diethyl ether (10 ml) containing 6 ether (10 mg). Lithium (253 mg; 3.56 mmol) was added to the suspension and 15 Stir vigorously for ~ 20 hours. The mixture was filtered and the ethereal filtrate was trimethylated. Lucylyl cyanide (0.50 ml; 3.56 mmol) was added to diethyl ether ( 5 ml) and added dropwise to the solution cooled in an ice bath. After 1 hour, remove the solution Wash with water and brine, then dehydrate (Na_TwoSO_Four), Evaporated. Residue Chromatography on silica gel column, eluting with 3% methanol in methylene chloride Hang on the graph Purified (±) cis / trans-2-cyano-4- (3-n-propyl-2 -Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine is obtained as a waxy solid, Used as is. Step 2: The procedure described in Step 4 of Example 1 was repeated with one equivalent of potassium iodide. Was added and the reaction mixture was warmed at 80 ° C. for 24 hours, and used ( ±) cis / trans-2-cyano-4- (3-n-propyl-2-oxo-1- Benzimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-bromo Butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Elute and purify by chromatography to give a white solid with a melting point of 159-160 ° C. Obtained. NMR was consistent with the structure.Example 25 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -4,5-ethylenedioxy- 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Step 1: 1,4-benzodioxane (12 g; 88 mmol) Chlorosulfonic acid (6 ml; 90 ml) was added to an ice-cooled solution dissolved in form (40 ml). mmol) It was added dropwise. After warming the reaction mixture to 20 ° C. (about 15 minutes), the solution was cooled to ice (4 00g) and the product was extracted into chloroform. Dehydrate the obtained extract (MgSO_Four) And evaporate the solvent to give 6-chlorosulfonyl-1,4- Nzodioxane was obtained as a white crystalline solid. This sulfonyl chloride is converted to methyl chloride. Dissolved in ren (100 ml), and the resulting solution was treated with 4-amino-1-butanol. (10 g; 112 mmol) and excess (25 ml) of triethylamine Added to an ice-cold solution dissolved in methylene chloride (250 ml). Stir for 24 hours, After slowly warming to ambient temperature, the reaction mixture was washed with 6N HCl (100 ml). And dried (MgSO 4)_Four) And filtered. 3,4-dihydro was added to the resulting solution. -2H-pyran (20 ml; 219 mmol) and p-toluenesulfonic acid (1 00 mg) and additional methylene chloride to bring the volume to 300 ml. Was. After stirring for 15-20 hours at ambient temperature, the solution is_TwoCO_ThreeSaturated aqueous solution (100 ml), dried (MgSO 4)_Four), The solvent was evaporated. Oily residue Chromatography on a silica gel column eluted with 30% ethyl acetate in xane Purified product Was obtained as a colorless oil. The tetrahydropyranyl ether obtained as above is converted (from toluene) After azeotropic dehydration, this was dissolved in tetrahydrofuran (250 ml) under a nitrogen atmosphere. And the resulting solution was cooled to -78 ° C. 1.6 M n-butyl hexane in hexane After the dropwise addition of thium (80 mmol), the reaction mixture was warmed to 0 ° C. for 2 hours, Thereafter, carbon dioxide gas was introduced into the reaction mixture cooled again to -78 ° C, Disperse for 30 minutes while maintaining below 50 ° C. Next, the reaction mixture is brought to room temperature. Warm, Na_TwoCO_ThreeDiluted with saturated aqueous solution (200 ml) and water (200 ml) . The separated THF layer was diluted with Na_TwoCO_Three(2 × 100 ml). Fit one Na_TwoCO_ThreeThe extract was carefully acidified with concentrated HCl and the product was (3 × 200 ml). The ether extract was dried (MgSO 4_Four), Or The solvent was evaporated to give the carboxylic acid as a vitreous foam. This substance is Dissolved in 200 ml of styrene and cooled to 0 ° C. ml) and then methyl chloroformate (2 ml) was added dropwise. This reaction After stirring the mixture for 2 hours at room temperature, the solution was_TwoCO_Three (50 ml) and dried (MgSO 4)._Four), The solvent was evaporated. The residue was treated with methanol (20 g) containing p-toluenesulfonic acid hydrate (1 g). 0 ml) and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 20-24 hours. Methano The solvent was removed by evaporation and the residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml). This Solution of Na_TwoCO_ThreeAnd dried (MgSO 4)._Four), And solvent removal To give a white crystalline 1,1-dioxide having a melting point of 119 DEG-122 DEG C. Oxid-2- (4-hydroxybutyl) -4,5-ethylenedioxy-1,2- Benzoisothiazol-3 (2H) -one was obtained. Step 2: 1,1-dioxide-2- (4-hydroxybutyl) -4,5- Ethylenedioxy-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one (313 m g; 1 mmol) and carbon tetrabromide (432 mg; 1.3 mmol). A solution of Tylene (2 ml) was cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere, Triphenylphosphine (341 mg; 1.3 mmol) was added to methylene chloride (3 . (5 ml) was added dropwise. The reaction mixture is slowly added over 4 hours Stir while heating to room temperature. The medium is evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel column eluted with chloroform. Upon chromatography, a crystalline 1,1-diene having a melting point of 135-136 ° C. Oxid-2- (4-bromobutyl) -4,5-ethylenedioxy-1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one was obtained from diethyl ether / hexane.Example 26 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1-) Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -5-chloro-1, 2-benzoisothiazol-3 (2H) -one The procedure of Example 13 was followed, and 4- (3-n-propyl-2-oxo-1-) Benzimidazolinyl) piperidine and 1,1-dioxide-2- (4-oxo -Pentyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Starting from this gives the title compound.Example 27 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- (2,2,2-to (Trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine-1 -Il) Buti ) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one hydrochloride Compound A) Steps 1-4 are based on R. Henning et al. Med. Chem. 30, pp. 814-819, with some modifications of the operation described in 1987 based on. Step 1: Contains powdered sodium carbonate (6.1 g; 57 mmol) Ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxy in cyclohexanol (30 ml) Silate (9.0 g; 52 mmol) and 2-chloro-5-fluoronitrobe Solution (10.3 g; 58 mmol) was dissolved for 30 hours or Until no further reaction was seen with tlc (30% EtOAc in hexane). Reflux (above 0 ° C). (Replacement of 2-chloro-5-fluoronitrobenzene Alternatively, 2,5-difluoro-nitrobenzene can be used). Crimson band The cooled reaction mixture was cooled and diluted with EtOAc. The resulting solution is diluted with dilute aqueous HCl. (3x), washed with water, then dried the organic layer (anhydrous Na)_TwoSO_Four) And solvent Evaporation gave a red oil. This oil is flash chromatographed on a silica gel column. The product was subjected to a concentration gradient of 10 → 25 in hexane. % Of EtOAC. Combine the appropriate fractions, evaporate the solvent, and Residue is 10% Et in hexane_TwoMilled with O to give 1-ethoxycarbonyl-4 -(4-Fluoro-2-nitroanilino) piperidine was melted at 115-116 ° C. Obtained as a bright red-yellow solid having spots; This material was used without further purification. Step 2: 1-ethoxycarbonyl-4- (4-fluoro-2-nitro) Anilino) piperidine (5.7 g; 18.3 mmol) in THF (50 ml) And diluted with ethanol (100 ml). 5% platinum-charcoal catalyst (1.2% g) The hydrogenation of the nitro function is carried out at atmospheric pressure via a balloon for 4 hours after the addition. Done. The catalyst is removed and the solvent is evaporated to give 1-ethoxycarbonyl-4- (2-Amino-4-fluoroanilino) piperidine is obtained as a viscous oil, which is Used as is. Step 3: The crude 1-ethoxycarbonyl-4- (2-amino-4-fur (Oloanilino) piperidine was dissolved in EtOAc (100 ml),_Two CO_ThreeWas added (100 ml) to give a two-phase system. In the ice bath After cooling, a toluene solution of phosgene (25 ml; 1.9 N) was added little by little under stirring. Was added. After 1 hour, the reaction mixture was warmed to room temperature and diluted with EtOAc. Organic The layers are separated and relatively large amounts of NaHCO_Three/ Na_TwoCO_ThreeWash with a solution of Na_TwoSO_Four), Filtered through a charcoal pad. Evaporate the filtrate and remove the residue with Et._TwoO And purified 1-ethoxycarbonyl-4- (5-fluoro-2-o (Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine was obtained as an off-white solid. . Step 4: 1-ethoxycarbonyl-4- (5-fluoro-2-oxo-1 -Benzimidazolinyl) piperidine (5.22 g; 17 mmol) in 2N The suspension suspended in NaOH (55 ml) was refluxed for 12 hours. The obtained toru Cool the light amber solution to room temperature and add solid NH_FourCl (5.9 g; 110 mmo l) was added to neutralize the hydroxide. Na_TwoCO_ThreeAqueous solution and 5N NaOH ( After addition of 2 ml), the product was extracted into chloroform. The extract is dehydrated (Na_Two SO_Four), Filtered through a charcoal pad and then evaporated to give 4- (5-fluoro-2- Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine as a pale yellow viscous oil I got it. Step 5: The crude 4- (5-fluoro-2-oxo-1-benzimidazo) Linyl) piperidine is dissolved in chloroform (70 ml), cooled in an ice bath, To this was added di-t-butyl dicarbonate (4.13 g; 19 mmol). 2 o'clock After stirring for a while, the solvent is evaporated and the residue is_Two1-t-butoki Cicarbonyl-4- (5-fluoro-2-oxo-1-benzimidazolinyl) Piperidine was obtained as an off-white solid. Step 6: Solid 1-t-butoxycarbonyl-4- (5 -Fluoro-2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (9.7 g; 28.9 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (72 ml), and cesium carbonate was added thereto. (10.6 g; 32.5 mmol) followed by excess (14.3 ml; 14 5 mmol) of 2,2,2-trifluoroethyl iodide was added. Reaction mixing The material is gently warmed at 40-50 ° C. for an extended period (1-2 days), with additional 2,2 , 2-trifluoroethyl iodide (4 ml; 4 mmol; subdivided into four) Was added periodically to complete the alkylation. Cool the reaction mixture to EtO Diluted with Ac, NaHCO_ThreeWas washed with an aqueous solution of water and water (3 ×). Dehydrate organic layer (Na_TwoSO_Four), Filtered through a charcoal pad and then the solvent was evaporated. Solid residue To Et_TwoTriturated with O and recovered to give almost pure 1-t-butoxycarbonyl- 4- (5-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo- 1-Benzimidazolinyl) piperidine was obtained as a white solid. This substance is C H_TwoCl_TwoFrom which a slightly less polar impurity is removed to a melting point of 17 A product at 2-173 ° C was obtained. Step 7: Chloroform (50 ml) containing trifluoroacetic acid (5.5 ml) ml) in 1-t-butoxycarbonyl-4- (5-fluoro-3- (2,2,2 -Trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (4.17 g; 10 mmol) was dissolved in an inert atmosphere at room temperature for 6 hours. Stir for ~ 12 hours until the reaction is complete. The solvent and excess TFA are removed and the remaining The distillate was redissolved in chloroform. This solution is_TwoCO_Three/ NaOH solution Washed. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Filter with a charcoal pad and evaporate the solvent. To give 4- (5-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethyl) ) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine as a viscous oil. This was used as is. A sample of the material is converted to the HCl salt and Crystallization gave a white solid with a melting point above 280 ° C. Step 8: The above 4- (5-fluoro-3- (2,2,2-trifluoroethyl) L) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine (~ 10 mmol) Was dissolved in anhydrous DMF (25 ml), and 1,1-dioxide-2- (4- (Bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one (3.54 g; 10 mmol) and triethylamine (1.4 ml; 10 m) mol) is added under inert atmosphere at 50 ° C. for 3 hours or until the reaction is completed. With stirring. The cooled solution was diluted with EtOAc and NaHCO_Three/ Na_TwoCO_Threeof The solution was washed with water (3x) and the organic layer was dried (Na_TwoSO_Four), Filtered and solvent Is evaporated to give 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- ( 2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) Piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole- 3 (2H) -one was obtained as a viscous oil. This material was dissolved in EtOAc (50 ml) and excess HCl gas / EtOAa was added. c to give a rich white precipitate immediately, and the precipitate was heated to EtOAc Crystalline HC of compound A having a melting point of 255-257 ° C. 1 salt was obtained. C_{twenty five}H_{twenty five}ClF_FourN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 48.00; H 4.19; N 8.96. Found C 47.96; H 4.17; N 8.93. NMR was consistent with the structure.Example 28 2- (4-bromobutyl) -1,1-dioxide-5-ethoxy-1,2-ben Zothiazol-3 (2H) -one Use the procedure described in Example 25, except that 1,4-benzodioxane is ethoxylated. The title compound is replaced by benzene with a white crystal having a melting point of 105-108 ° C. Obtained as a crystalline compound.Example 29 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- (2,2,2-to (Trifluoroethyl) -2-oxo- 1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzo Isothiazol-3 (2H) -one hydrochloride (Compound F) Using the procedure described in Example 27 except that the 1,1-dioxide-2 -(4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole-3 (2H ) -One is converted to 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -1,2-benzoyi. Replacing sothiazol-3 (2H) -one with the title compound at 267-269 ° C. Obtained as a white crystalline HCl salt with a melting point. C_{twenty five}H₂₆F_FourN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 50.80; H 4.61; N 9.48 Found C 50.64; H 4.56; N 9.42 NMR was consistent with the structure.Example 30 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- (2,2,2-to (Trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine-1 -Yl) butyl) -5-ethoxy-1,2-benzisothiazole-3 ( 2H) -one hydrochloride (Compound E) Using the procedure described in Example 27 except that the 1,1-dioxide-2 -(4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole-3 (2H ) -One is converted to 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-ethoxy-1 , 2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one, replacing the title compound with 22 Obtained as a white crystalline HCl salt having a melting point of 4-225 ° C. C₂₇H₃₀F_FourN_FourO_FiveS ・ HCl ・ 0.6H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 50.20; H 5.03; N 8.68. Found C 50.18; H 4.86; N 8.59. NMR was consistent with the structure.Example 31 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- (2,2,2-to (Trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine-1 -Yl) butyl) -5-trifluoromethoxy-1,2-benzoisothiazole- 3 (2H) -one hydrochloride (Compound G) The operation described in the embodiment 27 is used, except that , 1-Dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-chloro-1,2-benzoy Sothiazol-3 (2H) -one was converted to 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) ) -5-Trifluoromethoxy-1,2-benzoisothiazol-3 (2H) -O And replace the title compound with white crystalline H having a melting point of 260-262 ° C. Obtained as Cl salt. NMR was consistent with the structure.Example 32 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3- (2-fluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty ) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one hydrochloride Compound H) The procedure described in Example 27 is used except that the 2,2,2-trifluoro Replacing roethyl iodide with 2-fluoroethyl bromide and replacing the title compound with 2 Obtained as a white crystalline HCl salt having a melting point of 59-261 ° C. C_{twenty five}H₂₇ClF_TwoN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.45H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 50.24; H 4.87; N 9.38 Found C 50.25; H 4.70; N 9.25. NMR was consistent with the structure.Example 33 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-methyl-3- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine-1- Yl) butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Hydrochloride (Compound B) Use the procedure described in Example 27, except that the 2-chloro-5-fluoro Ronitrobenzene was replaced with 2-chloro-5-methylnitrobenzene to give the title The compound was obtained as a white crystalline HCl salt with a melting point of 245-247 ° C. C₂₆H₂₈ClF_ThreeN_FourO_FourS ・ HCl ・ H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 48.90; H 4.74; N 8.78. Found C 48.93; H 4.81; N 8.84. NMR was consistent with the structure.Example 34 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-chloro-3 -(2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolini Ru) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazo Ru-3 (2H) -one hydrochloride (Compound C) Use the procedure described in Example 27, except that the 2-chloro-5-fluoro The title compound was obtained by replacing ronitrobenzene with 2,5-dichloronitrobenzene. Was obtained as a white crystalline HCl salt having a melting point of 251-252 ° C. C_{twenty five}H_{twenty five}Cl_TwoF_ThreeN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.40H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 46.25; H 4.16; N 8.63. Found C 46.28; H 4.10; N 8.48. NMR was consistent with the structure.Example 35 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-chloro-3- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidine-1- Yl) butyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one hydrochloride (compound Thing J) Using the operation described in Example 27, except that -Chloro-5-fluoronitrobenzene placed in 2,5-dichloronitrobenzene And the 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5 of Step 8 -Chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one was converted to 1,1-dioxy Do-2- (4-bromobutyl) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -O The title compound is replaced by white crystalline H with a melting point of 263-265 ° C. Obtained as Cl salt. C_{twenty five}H₂₆ClF_ThreeN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.45H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 48.77; H 4.57; N 9.10 Found: C, 48.79; H, 4.45; N, 9.05. NMR was consistent with the structure.Example 36 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-chloro-3-ethyl-2-oxo) -1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro- 1,2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one hydrochloride (Compound K) Use the procedure described in Example 27, except that the 2-chloro-5-fluoro Ronitrobenzene with 2,5-dichloro Ronitrobenzene and the 2,2,2-trifluoroethyl of step 6 Replacing luiodide with ethyl iodide and converting the title compound to a melting point of 243-246 ° C. As a white crystalline HCl salt having the formula: C_{twenty five}H₂₈Cl_TwoN_FourO_FourS ・ HCl ・ 0.75H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 49.92; H 5.11; N 9.32. Found: C, 49.94; H, 4.90; N, 9.30. NMR was consistent with the structure.Example 37 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-chloro-3- (2-fluoroethyl) L) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl ) -5-Chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one hydrochloride (compound Thing D) Use the procedure described in Example 27, except that the 2-chloro-5-fluoro Replacing ronitrobenzene with 2,5-dichloronitrobenzene, and 6,2,2,2-trifluoroethyl iodide into 2-fluoroethyl bromide Replace the title compound with a melt at 260-261 ° C. Obtained as a white crystalline HCl salt with spots. C_{twenty five}H₂₇Cl_TwoFN_FourO_FourElemental analysis of S.HCl: Calculated C 49.55; H 4.66; N 9.25. Found C 49.78; H 4.67; N 9.27. NMR was consistent with the structure.Example 38 1,1-dioxide-2- (4-bromobutyl) -5-trifluoromethoxy- 1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one Use the procedure described in Example 25, except that 6-chlorosulfonyl-1,4-benzene is used. Replacing zodioxane with 4-trifluoromethoxybenzenesulfonyl chloride Thus, the title compound was obtained as a white crystalline solid having a melting point of 77-78 ° C. NMR was consistent with the structure. Using readily available starting materials, the compounds shown in Tables 2-4 below were detailed above. Manufactured in a similar manner. The compounds shown in Table 5 below were also described in detail above using readily available starting materials. It can be manufactured in the same manner as described above. Example 39 As one specific example of an oral composition, 100 mg of the compound of Example 27 (ie, Compound A) is blended with a sufficient amount of finely powdered lactose to make a total amount of 580-590 mg. This is filled into size O hard capsules.Example 40 Screening assay: α _1a adrenergic receptor binding Stably transfected human α_1aCell line (ATCC CRL 11140 Using the membrane prepared from_1aCompounds that bind to adrenergic receptors Identified. The competitive binding reaction mixture used (200 μl total volume) contains 50 mM Tris -HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 10 mM 0pM [¹²⁵I] -HEAT and α_1aMembrane prepared from cell line and increasing amounts of Unlabeled ligand was included. Incubate the reaction mixture for 1 hour at room temperature with shaking. Was added. The reaction mixture was equipped with an Inotec 96-well cell harvester Filtered through a Whatman GF / C glass fiber filter. Ice-cool the filter After washing three times with buffer, the bound radioactivity was measured. (Ki). Representative compounds of the present invention have been found to have Ki values of 1 nM or less. Was.Example 41 Selective binding assays Stably transfected human α_1dAnd α_1bCell line (ATCC CRL 1 1138 and CRL 11139) using human α_1aAdrena Compounds that selectively bind to phosphorus receptors were identified. Competitive binding reaction mixture used (Total volume 200 μl) contains 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 and 5 mM E DTA, 150 mM NaCl, 100 pM [¹²⁵I] -HEAT and each α₁ Membranes prepared from cell lines transfected with the subtype expression plasmid Increasing amounts of unlabeled ligand were included. The reaction mixture is shaken at room temperature for 1 hour. Incubated for hours. The reaction mixture was loaded with an Inotec 96-well cell harvester. The mixture was filtered through a Whatman GF / C glass fiber filter equipped with a filter. fill The plates were washed three times with ice-cold buffer and the bound radioactivity was determined (Ki).Example 42 Reverse screening example 1.Assay title : Dopamine D_Two, D_Three, D_Four In vitro screeningAssay purpose : The purpose of this assay is [^ThreeH] Spiperone and human dopamine receptor D_Two, D_Three Or D_FourExcludes substances that specifically affect binding to cells that express It is to be.Method : Van Tol et al., Nature 350, pp. 610-613, 19 The method described in No. 91 was partially modified and used. Contains specific dopamine receptor subtypes stably expressed in clonal cell lines The frozen pellet to be used is mixed with 2 ml of lysis buffer (10 mM Tris-HCl / 5 mM M). g, pH 7.4). After centrifugation of the membrane (24,450 rpm for 15 minutes) The pellet obtained in EDTA, MgCl_Two, KCl, NaCl, CaCl_TwoPassing Resuspended in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 containing Let To give a 1 mg / ml suspension. 0.2 nM [^ThreeH] spiperone Assay by adding 50-75 μg of membrane to a volume of 500 μl To start. Non-specific binding is demonstrated using 10 μM apomorphine. At room temperature After 2 hours incubation, using 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 To rapidly filter through a GF / B filter presoaked in 0.3% PEI Then, the assay is completed. 2.Assay title : Serotonin 5HT_1a Assay purpose : The purpose of this assay was to use cloned human 5HT_1aSpecific for binding to receptor Elimination of substances that have an adverse effect.Method : Schellegel and Peroutka, Biochemical Ph armacology 35, pp. 1943-1949, 1986 The method used was partially modified and used. Cloned human 5HT_1aMammalian cells expressing the receptor are ice-cold 5 mM Tris -HCl, 2 mM EDTA (pH 7.4), and And homogenize. The obtained homogenate is centrifuged at 1,000 × g for 30 minutes. Centrifuge and then centrifuge the supernatant again at 38,000 × g for 30 minutes. Binding assay test The material contained 0.25 nM in 50 mM Tris-HCl [^ThreeH] 8-OH-DPA T (8-hydroxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydrona Phthalene) and 4 mM CaCl_TwoAnd 1 mg / ml ascorbate Let Non-specific binding is demonstrated using 10 μM propranolol. 1 hour at room temperature After incubation between the cells, the solution is rapidly filtered through a GF / C filter. End the essay.Example 43 Functional assay example Human α_1aConfirm the specificity of the compound for the adrenergic receptor, and The following functional tests can be performed to determine the biological activity of 1.Rat, dog and human prostate and dog urethra in vitro Male Taconic Farms Spra weighing 250-400 g Gue-Dawley rats were anesthetized (methhexital; 50 mg / kg; i . p. Kill by lower neck dislocation). Incision of lower abdomen to remove ventral lobe of prostate I do. Cut each prostate from the mongrel dog 6-8 pieces longitudinally along the urethral opening Disconnect and store in ice-cold oxygenated Krebs solution overnight before use if necessary. I The urethra proximal to the prostate is cut into slices about 5 mm wide and the resulting rings are measured for contraction of the cricoid muscle Cut out for the fixed. Human prostate strips obtained from transurethral surgery for benign prostatic hyperplasia, Store in ice cold Krebs solution overnight if needed. Oxygenated Krebs solution (118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.5 mM CaCl_Two1.2 mM KH_TwoPO_Four, 1.2 mM M gSO_Four, 2.0 mM NaHCO_ThreeContaining 11 mM dextrose) Put the tissue in a bird dish. Carefully remove excess lipids and connective tissue. 4-0 surgery A tissue portion is attached to a glass tissue holder using a silk thread for 5% C. O_Two/ 95% O_Two5 ml volume containing a 37 ° C. Krebs buffer solution Place in a tissue bath with a racket. set Weave the Statham-Gould force transducer And a tension of 1 g (rat, human) or 1.5 g (dog) is applied. Allow the tissue to equilibrate for 1 hour. Hewlett-Packard 7700 series Record the contraction on the strip chart recorder. 3 μM (for rat), 10 μM (for dog) and 20 μM (for human) phenyle After a single priming dose of furin, the animal A cumulative concentration response curve for quality is obtained. Wash tissue every 10 minutes for 1 hour. When excipients or antagonists are added to the bath and incubated for 1 hour, Another cumulative concentration response curve is obtained. EC of each group₅₀Values can be obtained using GraphPad Inplot software And calculate. When three or more concentrations were tested, pA_Two (-LogK_b) Value obtained. When testing one or two concentrations of antagonist ,formula K_b= [B] / (x-1) [Where x is the EC of the agonist in the presence and absence of the antagonist₅₀And [B] Is the concentration of the antagonist]._bCalculate the value. 2.Urethral pressure measurement in anesthetized dogs Purpose : Benign prostatic hyperplasia reduces urine flow, due to the front of the prostatic urethra Passive physical obstruction due to increased gonad mass and active physical obstruction due to prostate contraction It can be both occlusion. Α-adrenergic receptors such as prazosin and terazosin Toner antagonists prevent active prostate contraction in humans, i.e., improve urine flow. , Reduce symptoms. However, the above substances are non-selective α₁A receptor antagonist, It also has overt vasoactivity. The present inventor uses α_1aReceptor subtypes in human prostate Identified as a dominant subtype, specifically targeting this receptor, It is possible to suppress prostate contraction without accompanying vasculature change became. Using the following model, adrenergic mediated urethral pressure and dynamics Changes in pulse pressure are measured in anesthetized dogs, thereby selectively alpha-adrenergic Potency and Potency of Sex Receptor Antagonists (Efficacy and Poten) cy) is evaluated. The purpose is 1) prostate / Α responsible for urethral contraction and vascular response₁Identifying the receptor subtype; and 2) Evaluate novel selective α-adrenergic receptor antagonists using this model Is Rukoto. In this way, new alpha-adrenergic receptor antagonists and standards Can be evaluated as well as potential alpha-adrenergic receptor antagonists.Method : Male mongrel dogs (7-12 kg) are used in this test. Pentoval dog Bital sodium (35 mg / kg administered iv, plus 4 mg / kg / Anesthetize with iv injection). Insert the endotracheal tube into a Harvard large animal Air is supplied to the animals using a positive displacement air supply system. Arterial pressure measurement and drug administration A catheter (PE 240 or 260) was inserted from the femoral artery to the aorta for each. From the femoral vein (two catheters, one for each femoral vein) Insert into the pulse. Make a suprapubic incision below 1/2 inch outside the penis and make the ureter ers), exposing the bladder and urethra. Ligate the ureter and cannulate To allow urine to flow freely into the beaker. Dome of the bladder Depressed, thereby facilitating dissection of the proximal and distal urethra. In the bladder neck Lower urethra Through an umbilical tape through the prostate and about 1 to Another piece of umbilical cord tape is placed under the distal urethra, located 2 cm apart. Cut the bladder Open and allow the Millar microtip pressure transducer to enter the urethra. Incision in the bladder With 2-0 or 3-0 silk thread (pouch suturing), thereby holding the transducer You. The tip of the transducer is placed in the prostatic urethra and the location of the Millar catheter is Confirm by gently pressing on the prostate and noting large urethral pressure changes. α₁Phenylephrine, an adrenergic receptor agonist (0.1-100 μm) g / kg; iv; solution volume 0.05 ml / kg) A dose response curve for arterial pressure change is determined. Increasing amount of alpha-adrenergic receptor After administration of a receptor antagonist (or excipient), phenylephrine increases arterial pressure and urethra. Re-evaluate the effect on internal pressure. Four or five phenylephrys for each animal Obtain a dose response curve (one for the control, one for the different doses of antagonist or agonist) Three or four for the excipients). Phenylephrine-induced arterial and urethral pressures The relative potency of an antagonist to change is determined by a Child analysis You. Forcing a group of averaging curves simultaneously, forcing slope, minimum response and maximum response between the curves To a four-parameter logistic equation that is constant with (ALLFIT software package (Using a page). Dose ratio for each dose of antagonist (dose response curve vs. Shift to the right) from the ED for the individual curves.₅₀Calculate as the ratio of next Draw a Schild plot using the obtained dose ratios,_b(Iv dose μ (expressed as g / kg). K_b(Phenylephrine dose response curve Dose of the antagonist to double the right shift of To compare the relative potential of inhibiting the phenylephrine response of arterial pressure. Relative selection Degree is arterial pressure and urethral pressure K_bCalculate as the ratio of α₁Receptor antagonist is base dose The effect on arterial pressure is also monitored. Antagonists affect changes in arterial and urethral pressure By comparing their relative potencies, alpha receptor receptors responsible for increased intraurethral pressure It can be determined whether the genotype is also present in the whole body vasculature. According to this method Α to prevent urethral pressure rise_1aPhenylephrine, an adrenergic receptor antagonist Selectivity can be confirmed without any activation of the vasculature is there.Example 44 Opioid receptor binding assays ^ThreeH-naloxone binds with high affinity to opiate receptors in brain tissue (Cr eese and Snyder, J. M .; Pharm. Expt. Ther. 194, pp. 205-219, 1975). The radioactive ligand of the compound Affinity to the receptor can be measured by its potential to inhibit specific binding of . In rat brain membrane^ThreeH-naloxone binding using only Tris buffer Or stated by Creese and Snyder in the presence of 150 mM NaCl (See above). Naroxo using a representative example of the present invention The binding is shown in Table 6 below. Example 45 Radioligand binding assay for opioid receptor subtypes Opioid μ and δ receptor binding assays were performed on rat brain membranes using a selective radioactive As a^ThreeH-DAMGO ([D-Ala^Two, Me-Phe^Four, Gly-o l^FiveEnkephalin; 1 nM) and^ThreeH-DPDPE ([D-Pen^Two, D -Pen^FiveEnkephalin; 3 nM) er and Cross, "Methods in Neurosciences, "PM Conn. Academic Press, vol. Pp. 459-478, 1991). Κ receptor binding in the brain membrane of guinea pigs Binding assays as radioligands^ThreeH-U69593 ((5α, 7α, 8β )-(+)-N-methyl-N- [7- (1-pyrolinyl) -1-oxaspiro [ 4,5] dec-8-yl] benzene-acetamide; 5 nM) Was. These assays for binding of radioligands to brain membrane preparations are described below. Other than^ThreePerformed as in H-naloxone binding assay.^ThreeH-DAMG O and^ThreeHD In the PDPE binding assay, some protease inhibitors were added to the binding buffer. Bitter (20 μg / ml bacitracin, 50 μg / ml soybean trypsin Inhibitor and 10 μg / ml leupeptin) were added. The above binding assay Is at 25 ° C for 1 hour (^ThreeH-DAMGO and^ThreeH-U69593) and 3 hours (^ThreeH -DPDPE). Nonspecific binding was measured in the presence of 1 μM naloxone Was. The selectivity of representative compounds of the present invention for opioid receptor subtypes is shown below. It is shown in Table 7. ^a; Rat brain^b Guinea pig brainExample 46 Opiate in electrically induced contraction of the guinea pig ileum. Oid activity The isolated guinea pig ileum was acetylcholine sensitive to field stimulation. Contracts through the release of an agonist, which can be inhibited by the activation of opiate receptors. Noh (Kosterlitz and Watt, Br. J. Pharma col. Chemother. 33 pp. 266-276, 1968 ). Longitudinal muscle (longitudi) with attached muscular plexus of the guinea pig ileum nal mouse) by the method of Paton and Zar (J. Physiol. 194, pp. 13-33, 1968) and remove 0.5 g Organ bath containing Krebs-Ringer-bicarbonate solution while applying tension ( 5 ml). Frequency 0.15 Hz and pulse holding through two platinum electrodes Strips were stimulated by supramaximal electrical stimulation for 1.5 ms duration . Continue stimulating to equilibrate the strips and wait until a constant baseline response is obtained. Washed every minute. Test compounds were administered cumulatively. In some tests the cumulative At the end of the dose response test, naloxone (1-10 μM) was added to It was determined whether the inhibition by the anti-substance was reversible. this The opioid agonist activity of representatives of the compounds of the invention in the preparations of the Examples The results are shown in Table 8. The foregoing description teaches the principles of the invention and provides examples for illustration. However, the practice of the present invention may be modified by any ordinary modifications that do not depart from the claims set forth below. , Adaptations and / or variations and equivalents thereof.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６０３４５７．４ (32)優先日 1996年２月19日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ポンテイチエロ，ジエラルド・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ホフマン，ジエイコブ・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者チヤン，レイモンド・エス・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (31) Priority claim number 9603457.4 (32) Priority date February 19, 1996 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, U G), UA (AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ , TM), AL, AM, AU, AZ, BB, BG, BR , BY, CA, CN, CZ, EE, FI, GE, HU, IS, JP, KG, KR, KZ, LK, LR, LT, L V, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL , RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Pontei Chielo, Gierrado S New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventors Hoffman, Jacob M New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Jiang, Raymond S.L. New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. formula: [Wherein X is NR¹Or selected from O; R¹Is hydrogen, C_3-6Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri- Re-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocycle Or aryl), and unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl wherein the substituents on alkenyl are mono-, di- or Tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Complex Selected from a ring or an aryl). R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-4 Alkoxy or unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl ( Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4 Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocyclic or aryl Selected); R^ThreeIs hydrogen, cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl or C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is Is substituted with a heteroatom selected from O or NH), or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (here Wherein the substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy , Amino or mono-, di- or tri-halogen). Re; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro, amino, Mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfoni Le, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or substituted Reel (here , The substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1-3From alkyl Selected) or unsubstituted or substituted heterocycle (where , The substituent on the heterocycle is halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di-young Is a tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1-3Select from alkyl Selected); R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl, CO_TwoR₁, CONH_Two , CONHR¹, CON (R¹)_TwoIs; n is an integer ranging from 2 to 4; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is C_3-6Shi Chloroalkyl; unsubstituted C_2-6Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (this Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4A Lucoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_TwoSelected from, heterocycle or aryl Or unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl ( Here, the substituent on alkenyl is mono-, di- Or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoN H_Two, Heterocyclic or aryl))) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy or substituted Not substituted or substituted C_1-6Alkyl (where substitution on alkyl The groups are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocyclic or aryl); R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Nitro, amino, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C₁ _-6 Alkylsulfonyl, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or young Is a substituted aryl (where the substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1- _Four Alkoxy-C_1-3Selected from alkyl), or unsubstituted or young Is a substituted heterocycle (where the substituent on the heterocycle is halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1- _Four Alkoxy-C_1-3Selected from alkyl); Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, Di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_Two NH_Two, Selected from heterocycles and aryls). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. R¹Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (Where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri-halogen, C_1- _Four Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Selected from heterocycles or phenyl), And unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where The substituents on the alkenyl are selected from mono-, di- or tri-halogen) Selected from the group consisting of: R^TwoIs independently 1, 2 or 3 hydrogen, halogen or C_1-6Alkyl ; R^ThreeIs hydrogen, cyano, C_1-4Alkoxycarbonyl, CONH_TwoOr replaced Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where The substituents on mono-, di- or di-alkyl are mono-, di- or tri-halogen Is selected); R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4 Alkoxy, mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro Or C_1-4Alkylenedioxy; R^FiveIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, cyano, C_1-6Alkyl or CO_Two R¹Is; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where the substituent on the alkyl is -, Di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Selected from heterocycles or phenyl); or unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where the substituents on alkenyl are mono-, di- Or selected from tri-halogens). Or its pharmaceutically acceptable Salt obtained. 4. R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4 Alkoxy, nitro or C_1-4Alkylenedioxy; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹[Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, Di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Complex Or a phenyl or a phenyl). Its pharmaceutically acceptable salts. 5. R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6 Alkyl, benzyl, C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-halo Genification C_2-6Selected from alkenyl; R^ThreeIs hydrogen, cyano or mono- or di-C_1-6Selected from alkyl; R^FourIs independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4 Alkoxy, mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy or C_1-4 Al Is a diene dioxygen; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, benzyl , C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-halogenated C_2-6Alkenyl Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . 6. R4 is independently 1, 2 or 3 hydrogens, C_1-6Alkyl, halogen or Is C_1-4Alkylenedioxy; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-6 Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl or benzyl Or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt. 7. formula: [Wherein, R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkene Selected from benzyl, benzyl, trifluoroethyl or fluoroethyl; R^TwoIs selected from hydrogen, chlorine, fluorine or methyl; R^ThreeIs selected from hydrogen, methyl or dimethyl; R^FourIs hydrogen, chlorine, ethoxy, trifluoromethoxy or ethylenedioxy Selected from; R^FiveIs selected from hydrogen, cyano, methyl or methoxycarbonyl; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-4 Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifluoroethyl or fluoroe Chill)) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. R^FourIs independently one or more hydrogen, chlorine or ethylenedioxy; Where R^ThreeAnd R^FiveAre both hydrogen, X is NR¹(Where R¹Is unsubstituted C_2-4 Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifluoroethyl or fluoroe Or a compound thereof according to claim 7, wherein Pharmaceutically acceptable salts. 9. formula: (Where R^ThreeIs hydrogen, R¹Is unsubstituted C_2-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, ba Benzyl, trifluoroethyl or fluoroethyl) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. formula: (Where R¹Is selected from ethyl, trifluoroethyl or fluoroethyl ; R^TwoIs selected from chlorine, fluorine or methyl; R^FourIs selected from hydrogen, chlorine, ethoxy or trifluoromethoxy) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. The compound according to claim 5, which is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. The compound according to claim 11, which is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. A therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions. 14． Further comprising a therapeutically effective amount of a testosterone 5α-reductase inhibitor 14. The composition of claim 13. 15. Testosterone 5α-reductase inhibitor is a type 1, type 2, Testosterone 5α-reda of both type 1 and type 2 or type 1 and type 2 15. The composition of claim 14, which is a dual cutase inhibitor. 16. Testosterone 5α-reductase inhibitor is a type 2 testosterone The composition according to claim 15, which is a 5α-reductase inhibitor. 17． The testosterone 5α-reductase inhibitor is finasteride, A composition according to claim 16. 18. A method of treating benign prostatic hyperplasia Administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to a patient in need of such treatment. The method comprising: 19. The compounds reduce blood pressure at doses that are effective in reducing benign prostatic hyperplasia. 19. The method of claim 18, without accompanying. 20. Combining said compound with a testosterone 5α-reductase inhibitor 19. The method of claim 18, wherein the method is administered. 21. The testosterone 5α-reductase inhibitor is finasteride, The method according to claim 20. 22. A method of treating benign prostatic hyperplasia that requires such treatment 14. A method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the composition of claim 13. . 23. The composition comprises a therapeutically effective amount of testosterone 5α-reductase inhibition. 23. The method of claim 22, further comprising an agent. 24. A method of relaxing urethral smooth muscle that is necessary for patients who require such treatment. The method of claim 1, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. 25. The compound is effective at relaxing urethral smooth muscle without a drop in blood pressure 25. The method of claim 24. 26. Combining said compound with a testosterone 5α-reductase inhibitor 28. The method of claim 24, wherein the method is administered. 27. The testosterone 5α-reductase inhibitor is finasteride, The method of claim 26. 28. Reaction of butylsaccharin moiety with piperidinyl benzimidazolinone moiety 11. A method for producing a compound according to claim 10, comprising the step of: 29. A method for treating a condition treatable by the action of a μ opioid receptor. And for patients in need of such treatment, the formula: [Wherein X is NR¹Or selected from O; R¹Is hydrogen, C_3-6Cycloalkyl, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or tri- Re-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Heterocycle Or aryl)), and Unsubstituted or substituted C_2-6Alkenyl (where alkenyl The substituents on the mono-, di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, mosquito Rubox, CONH_Two, SO_TwoNH_Two, Selected from heterocycles or aryls) Selected from the group consisting of: R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen, C_1-4Alkoxy, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, or unsubstituted or substituted C being replaced_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- Or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, SO_TwoNH_Two , Heterocyclic or aryl); R^ThreeIs hydrogen, cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is , O or NH) or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where The substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy, Amino or mono-, di- or tri-halogen Selected from). R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro, amino, Mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, C_1-6Alkylsulfoni Le, C_1-4Alkylenedioxy, unsubstituted or substituted Reel (where the substituents on the aryl are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mo No-, di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1- _Three Selected from alkyl), or unsubstituted or substituted Heterocycle (where the substituents on the heterocycle are halogen, unsubstituted C_1-3Alkyl, mono -, Di- or tri-halogenated C_1-3Alkyl or C_1-4Alkoxy-C_1-3 Selected from alkyl); R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl, CO_TwoR¹, CONH_Two , CONHR¹, CON (R¹)_TwoIs; n is an integer in the range of 2 to 4] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the above The above method comprising administering a therapeutically effective amount. 30. A method of reducing pain, comprising the steps of: 29. The method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound according to 29. 31. R^ThreeIs cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is Is substituted with a heteroatom selected from O or NH), or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (here Wherein the substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy , Amino or mono-, di- or tri-halogen). Re; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro or C_1-4A 31. A compound which is luylenedioxy or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. The method for reducing pain according to item 1. 32. R¹Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Archi (Where the substitution on the alkyl The groups are mono-, di- or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Heterocycles or phenyl), and unsubstituted or substituted Or substituted C_2-6Alkenyl (where the substituent on the alkenyl is No-, di- or tri-halogen); R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen or C_1-6Alkyl; R^ThreeIs cyano, C_1-4Alkoxycarbonyl, CONH_TwoOr not substituted Mono- or di-C substituted or substituted_1-6Alkyl (where mono The substituents on-or di-alkyl are mono-, di- or tri-halogen. Is) selected from; R^FourIs independently one or more hydrogen or halogen; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl or CO_TwoR¹Which is 32. The method for reducing pain according to claim 31, which is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Law. 33. R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, mono-, di- or tri-halogenated C_1-6Alkyl, benzyl, C_2-6Alkenyl or mono-, di- or tri-ha Logen Chemical C_2-6Selected from alkenyl; R^ThreeIs cyano or mono- or di-C_1-6Selected from alkyl; R^FourIs independently one or more hydrogen or chlorine, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 33. The method of alleviating pain according to claim 32, which is a salt. 34. The compound has the formula: [Wherein, R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifur Selected from oloethyl or fluoroethyl; R^TwoIs independently one or more hydrogen, chlorine, fluorine or methyl; R^ThreeIs selected from hydrogen, methyl or dimethyl; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, methyl or methoxycarbonyl. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Item 34. The method for reducing pain according to Item 33. 35. The compound has the formula: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the pain of claim 34. How to mitigate. 36. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-propyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2- Benzoisothiazol-3- (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-benzyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5-chloro-1,2-ben Zoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2-fluoroethyl) -2- Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -4,5-ethylenedioxy C-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-methyl-3-ethyl-2-oxo So-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -O N; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-isopropyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1, 2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-butyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (6-methyl-2-oxo-3-ben) Zoxazolinyl) piperidine-1 -Yl) pentyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) -2-methylpiperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) -3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3-ethyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (2-cyano-4- (3-propyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; and 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidi 1-yl) pentyl) -5-chloro-1,2-benzisothiazole-3 ( 2H) -one; 36. The pain of claim 35, wherein the pain is selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to reduce pain. 37. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -5-chloro-1 , 2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothia Sol-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; And reducing pain according to claim 36, wherein the pain is selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Way. 38. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 38. The method of claim 37, wherein the compound is selected from: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Way. 39. A method of inducing analgesia, in patients requiring such treatment, 30. A method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 29. 40. R^ThreeBut cyano, CO_TwoR¹, CONH_Two, CONHR¹, CON (R¹)_Two , C_3-6Cycloalkyl, C_3-6Cycloalkyl (where one of the carbon atoms is , O or NH) or substituted Un- or substituted mono- or di-C_1-6Alkyl (where The substituents on the mono- or di-alkyl are hydroxy, C_1-4Alkoxy, Selected from amino or mono-, di- or tri-halogen) ; R^FourIs independently one or more hydrogen, C_1-6Alkyl, halogen, C_1-4Alkoxy , Mono-, di- or tri-halogenated C_1-4Alkoxy, nitro or C_1-4A 40. The method of inducing analgesia according to claim 39, which is luylene dioxy. 41. R¹Is hydrogen, unsubstituted or substituted C_1-6Alkyl (where the substituents on the alkyl are mono-, di- or Or tri-halogen, C_1-4Alkoxy, carboxy, CONH_Two, Heterocycle or And unsubstituted or substituted C_2-6 Alkenyl wherein the substituents on alkenyl are mono-, di- or tri- Selected from the group consisting of: R^TwoIs independently one or more hydrogen, halogen or C_1-6Alkyl; R^ThreeIs cyano, C_1-4Alkoxycarbonyl, CONH_TwoOr not substituted Mono- or di-C substituted or substituted_1-6Alkyl (where mono The substituent on-or di-alkyl is mono-, di- or tri-halogen. Selected); R^FourIs independently one or more hydrogen or halogen; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, C_1-6Alkyl or CO_TwoR¹Which is 41. The method of claim 40, wherein the compound is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to let. 42. R¹Is hydrogen, C_1-6Alkyl, mono-, di-young Or tri-halogenated C_1-6Alkyl, benzyl, C_2-6Alkenyl or mono- , Di- or tri-halogenated C_2-6Selected from alkenyl; R^ThreeIs cyano or mono- or di-C_1-6Selected from alkyl; R^FourIs independently one or more hydrogen or chlorine, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. 42. The method of inducing analgesia according to claim 41, which is a salt. 43. The compound has the formula: [Wherein, R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-6Alkenyl, benzyl, trifur Selected from oloethyl or fluoroethyl; R^TwoIs independently one or more hydrogen, chlorine, fluorine or methyl; R^ThreeIs selected from hydrogen, methyl or dimethyl; R^FiveIs independently one or more hydrogen, cyano, methyl or methoxycarbonyl. ) 43. The analgesic according to claim 42, which is a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to induce loss. 44. The compound has the formula: 44. The analgesic according to claim 43, which is a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to induce loss. 45. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-propyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2- Benzoisothiazol-3- (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoi Sothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-benzyl-2-oxo-1-be) Nzoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5-chloro-1,2-ben Zoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2-fluoroethyl) -2- Oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl-5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -4,5-ethylenedioxy C-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-methyl-3-ethyl-2-oxo So-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -O N; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-isopropyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1, 2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-butyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro-1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3- (2,2,2-trifluoroe Tyl) -2-oxo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) buty L) -5-chloro-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (6-methyl-2-oxo-3-ben) Zoxazolinyl) piperidine-1 -Yl) pentyl) -1,2-benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-3-benzoxazolyl) Nyl) -2-methylpiperidin-1-yl) butyl) -1,2-benzoisothia Sol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) -3-methoxycarbonylpiperidin-1-yl) butyl) -5-chloro -1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (5-fluoro-3-ethyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (2-cyano-4- (3-propyl-2-o Xo-1-benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) butyl) -5-chloro B-1,2-benzisothiazol-3 (2H) -one; and 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidi 1-yl) pentyl) -5-chloro-1,2-benzoisothiazole-3 ( 2H) -one; 45. The pain of claim 44 selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to trigger a loss of sight. 46. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzisothiazole-3 (2H) -on; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-n-propyl-2-oxo-1) -Benzimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -5-chloro-1 , 2-Benzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothia Sol-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 46. The analgesic of claim 45, wherein the analgesic is selected from: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to fire. 47. The compound is 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) 4-methylpentyl) -1,2-b Nzoisothiazol-3 (2H) -one; 1,1-dioxide-2- (4- (4- (2-oxo-1-benzimidazolyl) Nil) piperidin-1-yl) -4-methylpentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; or 1,1-dioxide-2- (4- (4- (3-ethyl-2-oxo-1-ben) Zoimidazolinyl) piperidin-1-yl) pentyl) -1,2-benzoisothi Azole-3 (2H) -one; 47. The analgesic of claim 46, wherein the agent is selected from: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. How to fire.