JPH11507845A - Neural cell adhesion molecule splicing variant - Google Patents

Neural cell adhesion molecule splicing variant

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JPH11507845A
JPH11507845A JP10535471A JP53547198A JPH11507845A JP H11507845 A JPH11507845 A JP H11507845A JP 10535471 A JP10535471 A JP 10535471A JP 53547198 A JP53547198 A JP 53547198A JP H11507845 A JPH11507845 A JP H11507845A
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テレット，ジョナサン・アレキサンダー
ケンリック，スーザン・ジェーン
ワン，ボ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドおよびポリヌクレオチドならびに組み換え法によるかかるポリペプチドの製造方法を開示する。とりわけ、糖尿病、肥満および癌の治療のためのプロトコルの設計ならびにかかる症状の診断アッセイにおけるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法も開示する。   (57) [Summary] Disclosed are NrCAMvar polypeptides and polynucleotides and methods for producing such polypeptides by recombinant methods. In particular, it also discloses the design of protocols for the treatment of diabetes, obesity and cancer and methods of using NrCAMvar polypeptides and polynucleotides in diagnostic assays for such conditions.

Description

【発明の詳細な説明】 神経細胞付着分子スプライシング変種 発明の分野 本発明は、新たに同定されたポリヌクレオチド、それによりコードされるポリ ペプチド、ならびにかかるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの使用、ならび にそれらの製造に関する。より詳細には、本発明ポリヌクレオチドおよびポリペ プチド（以下、ＮｒＣＡＭｖａｒ．という）は細胞付着分子ファミリーに関連し ている。また本発明は、かかるポリヌクレオチドおよびポリペプチドの阻害また は活性化にも関する。 発明の背景 ＮｇＣＡＭ関連細胞付着分子ＮｒＣＡＭはブラボ（bravo）とも呼ばれ、Grume tら（１９９１年）によりニワトリにおいて同定され、特徴づけられた。ラット ＮｒＣＡＭの配列は公表されていないが、クローン化され、配列決定されている (DavisおよびBennett、１９９４年)。この細胞表面糖蛋白は免疫グロブリン（Ｉ ｇ）スーパーファミリーのメンバーであり、ニワトリＮｇＣＡＭ、ヒトおよびマ ウスＬ１ならびにニワトリニューロファシンに構造的に類似している。各蛋白は ６個のＩｇドメイン、５個のフィブロネクチンIII型様リピート、１個の膜貫通 領域および１個の細胞内領域からなる。これらの神経細胞表面蛋白は神経系の発 達において重要な役割を果たしている。Bennettらの研究（BennettおよびGillig an,１９９３年;DavisおよびBennett，１９９４年）は、ニワトリおよびラットの ＮｒＣＭＡを含むこれらの分子がアンキリン結合活性を有し、脳の膜−細胞骨格 結合において重要であるかもしれないと示唆している。ニワトリの交連ニューロ ンのインビボ誘導におけるＮｒＣＡＭの役割が同定され、ＮｇＣＡＭの役割とは 区別されている（StoecliおよびLandmesser,１９９５年）。ニワトリＮｒＣＡＭ は底板細胞において交連成長錐上のアキソニン−１と一緒になって正確 な正中路探索に必須であり、一方ではＮｇＣＡＭは交連神経突起の線維束収縮に 必須である。アキソニンと相互作用することのみならず、ＮｒＣＭＡは細胞表面 においてＩｇスーパーファミリーの別のメンバーであるＦ１１とも結合する（Mo ralesら、１９９３年）。 最近、ニワトリＮｒＣＡＭに対する高度に保存されたヒト相同体が記載され(L ane et al.，Genomics 35(3)，456-465(1996))、ニワトリ蛋白に対して８２％の アミノ酸同一性がある。ヒトＮｒＣＡＭの膜貫通および細胞内ドメインはニワト リ相同体に対して１００％同一であるが、個々の細胞外ドメインの同一性パーセ ント値はＩｇVIについては６６％、ＩｇIVについては９３％と様々である。 Laneらは別経路でスプライシングされた２種のエキソンを同定し、それらはＦＮ III−５に対する１２個のアミノ酸のセクション５’をコードするＡＥ１２およ びＦＮIII−５の全体に対応する９３個のアミノ酸をコードするＡＥ９３である （図２）。ＡＥ１２およびＡＥ９３の両方を有する、ＡＥ１２またはＡＥ９３の いずれか一方のみを有する、ＡＥ１２もＡＥ９３も有しない４種の異なるイソ形 態が見いだされた。ＡＥ１２およびＡＥ９３のほかにも、さらに２種のスプライ ス変種ＡＥ１９およびＡＥ１０がニワトリにおいて同定されている。ＡＥ１９は ＩｇIIおよびＩｇIII間の１９個のアミノ酸セクションをコードしているが、Ａ Ｅ１０はＩｇVIおよびＦＮIII−１間の１０個のアミノ酸セクションである（Gru metら、１９９１年）。ヒトＮｒＣＡＭプローブを用いて、Laneらは、扁桃、尾 状核、脳りょう、海馬、視床下部、黒質、視床下核、および視床を含む多数の脳 組織中に〜７．０ｋｂの１個の主要ＲＮＡバンドを観察した。ニワトリにおいて 、ノーザンブロットを用いて同じサイズのＤＮＡが脳組織に見いだされたが、胚 の心臓、筋胃または肝臓には見いだされなかった。 このことは、これらの細胞付着分子が脊椎動物の発達において確立された重要 性を有し、その結果治療標的の候補であることを示す。明かに、機能不全または 疾病の改善または修正において役割を果たしうる細胞付着分子ファミリーのさら なるメンバーおよびスプライス変種を包含する変種の同定および特徴づけに対す る必要性がある。 発明の概要 １の態様において、本発明は、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドならびにその製 造のための組み換え物質および方法に関する。本発明のもう１つの態様は、Ｎｒ ＣＡＭｖａｒポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法に関する。かかる 使用は、とりわけ、糖尿病、肥満および癌の治療を包含する。さらにもう１つの 態様において、本発明は、本発明により提供される材料を用いるアンタゴニスト およびアゴニストの同定方法、ならびに同定された化合物を用いるＮｒＣＡＭｖ ａｒのバランス不良関連症状の治療方法に関する。さらにもう１つの態様は、不 適当なＮｒＣＡＭｖａｒ活性またはレベルに関連した疾病の検出のための診断ア ッセイに関する。 図面の簡単な説明 図１はヒトＮｒＣＡＭｖａｒのヌクレオチドおよび推定アミノ酸配列（それぞ れ配列番号：１および２）を示す。 図２は本発明ヒトＮｒＣＡＭｖａｒならびにヒトおよびニワトリのＮｒＣＡＭ のｃＤＮＡの比較を示す。 発明の説明 定義 下記定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするため のものである。 「ＮｒＣＡＭｖａｒ」は、一般的には、配列番号：２に示すアミノ酸配列を有 するポリペプチド、またはその対立遺伝子変種をいう。 「ＮｒＣＡＭｖａｒ活性またはＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性」または「 ＮｒＣＡＭｖａｒまたはＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの生物学的活性」は、該 ＮｒＣＡＭｖａｒの代謝的または生理学的機能をいい、類似の活性または改善さ れた活性または望ましくない副作用を減じられたこれらの活性を包含する。該Ｎ ｒＣ ＡＭｖａｒの抗原性および免疫原性の活性も含まれる。 「ＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子」は、配列番号：１に示すヌクレオチド配列を有す るポリヌクレオチドまたはその対立遺伝子変種および／またはそれらの相補物を いう。 本明細書の用語「抗体」は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、キメ ラ、１本鎖、ならびにヒト化抗体、さらにはＦａｂフラグメントを包含し、Ｆａ ｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブラリーの生成物も包含する。 「単離」とは、「人間の手により」天然の状態から変化させられた、すなわち 、それが天然に存在する場合、元来の環境から変化させるもしくは取り除く、ま たはその両方を行ったことを意味する。例えばポリヌクレオチドまたはポリペプ チドが、天然の状態で生物中に存在する場合は、「単離」されていないが、同一 のポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する物質から分離されて いる場合は、本明細書に用いる用語である、「単離」がなされている。 「ポリヌクレオチド」とは、一般的には、修飾されていないＲＮＡもしくはＤ ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリボヌ クレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。「ポリヌクレオチ ド」は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一 本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮ Ａ、ならびに一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはよ り典型的には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖領域の混合物で あってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を意味するが、これら に限定するものではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチドは、ＲＮ ＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。 １個またはそれ以上の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性また はその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡは、本明細書の用語 「ポリヌクレオチド」に含まれる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通 常的でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修飾がＤＮＡおよびＲ ＮＡについて行われているので、「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然におい て見いだされるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的または代謝的に 修飾された形態、な らびにウイルスおよび細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包含す る。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしぱオリゴヌクレオチドと称される短 いポリヌクレオチドを包含する。 「ポリペプチド」は、ペプチド結合または修飾したペプチド結合により互いに 結合している２個またはそれ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味す る。「ポリペプチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴ マーとも称される短鎖のもの、および一般的に蛋白と称される長鎖のものの両方 を意味する。ポリペプチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸とは異 なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチド」には、プロセッシングお よびその他の翻訳後修飾のような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾される。かかる修飾は基礎的な 参考書およびさらに詳細な論文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されてお り、これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖および アミノまたはカルボキシル末端等のポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同 一の型の修飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異なる程度で存 在し得ることが理解されよう。また、ポリペプチドは多くの型の修飾をも含み得 る。ポリペプチドは、ユビキチネーションの結果として分枝状となったものであ ってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなしの環状のものであってもよい。 環状、分枝状および分枝状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法により製造されたものであっ てもよい。修飾には、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、 フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘 導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトール の共有結合、交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、交差架橋共 有結合形成、シスチン形成、ピログルタメート形成、ホルミル化、ガンマーカル ボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチル化 、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化 、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマーカ ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノイ ル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファーＲＮＡ媒介の蛋白へのアミ ノ酸の添加、ならびにユビキチネーションなどがある。例えばProteins-Structu re and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、W.H.Freeman and Comp any、ニューヨーク（1993）およびPosttranslational Covalent Modification o f Proteins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨーク（1983）のWol d,F.,Post-translational Protein Modifications :Perspective and Prospects 、1〜12頁；Seifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRattanら、Pr otein Synthesis：Posttranslational Modifications and Aging，Ann.N.Y.Acad .Sci.663:48-62（1992）を参照されたい。 本明細書で用いる「変種」なる用語は、対照ポリヌクレオチドまたはポリペプ チドとは各々異なるポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的な特 性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変種は、別の対照ポリヌクレオ チドとはヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポ リヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変化させるも のであってもよく、変化させないものであってもよい。以下に論じるように、ヌ クレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリペプチドにおけ るアミノ酸置換、付加、欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的には、差 異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多 くの領域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチドは、１またはそ れ以上の置換、付加、欠損が任意の組み合わせで起こることにより、アミノ酸配 列が変化し得る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードにより コードされたものであっても、そうでなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポ リペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく 、または自然発生することが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチドお よびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技術または直接的合成により製 造できる。 「同一性」とは、ヌクレオチド配列またはアミノ酸配列の同一性の尺度である 。 一般的には、最高の合致が得られるように配列を並置する。「同一性」はそれ自 体当該分野で認識されている意味を有し、公表された手法を用いて計算できる。 例えば、Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユ ニバーシティー・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputing： Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.編、アカデミック・プレス、ニュ ーヨーク、1993年；Computer Analysis of Sequence Data，パートＩ，Griffin, A.M.およびGriffin,H.G.編、ヒューマン・プレス、ニュージャージー、1994年； Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinje,G.、アカデミック・プ レス、1987年；およびSequence Analysis Primer，Gribskov,M.およびDevereux, J.編、Ｍストックトン・プレス、ニューヨーク、1991年参照。二つのポリヌクレ オチド配列またはポリペプチド配列の間の同一性および類似性を測定する方法は 多くあるが、用語「同一性」は当業者に周知である（Carillo,H.およびLipman,D .，SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988））。配列間の同一性または類似性を 測定するために通常用いられる方法は、Guide to Huge Computers,Martin J.Bis hop,ed.,Academic Press,San Diego,1994およびCarilo,H.,and Lipton,D.,SIAM J.Applied Math.，48:1073（1988）等に開示されているが、これらに限定するも のではない。同一性を決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最も良 く適合するように設計される。同一性および類似性を決定する方法は、公に入手 できるコンピュータープログラムに集成されている。二つの配列間の同一性およ び類似性を測定する好ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＳプログラ ムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Research 12(1):387（1984）、B LASTP、BLASTN、およびFASTA（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990）215：403 ））等があるが、これらに限定するものではない。 本発明は、ＡＥ１０Ｋ２配列を含むＮｒＣＡＭの新たなスプライス変種（Ｎｒ ＣＡＭｖａｒという）を開示するものであり、ＡＥ１０Ｋ２配列は公表されたヒ トＮｒＣＡＭ配列（Laneら、１９９６年）中には存在しないが、ニワトリ配列中 に存在する。さらに、ＮｒＣＡＭｖａｒは、Lanrらのヒト配列に存在するＡＥ１ ０Ｋ１配列を有していない（図２）。ＮｒＣＡＭｖａｒは脳、膵臓および副腎皮 質 において高レベルで発現され、胎盤、副腎髄質、甲状腺おおび精巣において低レ ベルで発現される。しかしながら、公表されたヒトＮｒＣＡＭは膵臓において発 現されないように思われる。 本発明のポリペプチド １の態様において、本発明は、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに関する。該ポ リペプチドは、配列番号：２のポリペプチド；ならびに配列番号：２のアミノ酸 配列を含むポリペプチドを包含する。好ましくは、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチ ドは、ＮｒＣＡＭｖａｒの生物学的活性のうちの少なくとも１つを示す。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドは「成熟」蛋白の形態であってもよく、あるい は融合蛋白のごとき大型の蛋白の一部であってもよい。分泌またはリーダー配列 、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精製を促進する配列、または組み換 え生産を行っている間の安定性のためのさらなる配列を含むさらなるアミノ酸配 列を含んでいることがしばしば有利である。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの生物学的に活性のあるフラグメントも本発明 に含まれる。フラグメントは、前述のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドのアミノ酸 配列のすべてではなく一部に対して全く同一であるアミノ酸配列を有するポリペ プチドである。ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドについては、フラグメントは「独 立して存在するもの（free standing）」であるか、あるいはより大きなポリペ プチド内に含まれていてもよく、その中でフラグメントは一部分もしくは領域を 形成している。最も好ましくは、単一の連続した領域として、より大きなポリペ プチドに含まれる。 好ましいフラグメントは、例えば、アミノ末端を含む一連の残基が欠失、また はカルボキシ末端を含む一連の残基が欠失、あるいは一方がアミノ末端でもう一 方がカルボキシ末端を含む２種の一連の残基が欠失していること以外はＮｒＣＡ Ｍｖａｒポリペプチドのアミノ酸配列を有する末端切断ポリペプチドを包含する 。また、構造的または機能的属性により特徴づけられるフラグメント、例えばア ルファーヘリックスおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシートおよび ベータシート形成領域、ターンおよびターン形成領域、コイルおよびコイル形成 領域、親水性領域、疎水性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性領域 、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および高抗原性指標領域を含むフラ グメントなども好ましい。受容体活性を媒介する、生物学的に活性な領域も好ま しく、類似の活性もしくは改善された活性のある、または望ましくない活性を減 じたフラグメント等がある。動物、とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的 なフラグメントもまた含まれる。 好ましくは、これらのポリペプチドのすべては、抗原的活性を包含する受容体 の生物学的活性を保持している。上記配列およびフラグメントの変種もこのグル ープに含まれる。好ましい変種は、保存的アミノ酸置換により変化したものであ り、すなわち、同様の特徴を有するアミノ酸により置換されているものである。 典型的なかかる置換は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅ間：Ｓｅｒおよび Ｔｈｒ間；ＡｓｐおよびＧｌｕ間；ＡｓｎおよびＧｌｎ間；ならびに塩基性残基 ＬｙｓおよびＡｒｇ間；あるいは芳香族残基ＰｈｅおよびＴｙｒ間におけるもの である。 いずれの適当な方法でも本発明ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを製造すること ができる。かかるポリペプチドは、単離された天然ポリペプチド、組み換え法に よるポリペプチド、合成法によるポリペプチド、またはこれらの方法の組み合わ せによるポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製造手段は当該分野に おいてよく理解されている。 本発明のポリヌクレオチド 本発明のもう１つの態様は、ＮｒＣＡＭｖａｒポリヌクレオチドに関する。Ｎ ｒＣＡＭｖａｒポリヌクレオチドは、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドおよびフラ グメントをコードしている単離ポリヌクレオチド、ならびにそれらに密接に関連 しているポリヌクレオチドを包含する。より詳細には、本発明ＮｒＣＡＭｖａｒ ポリヌクレオチドは、配列番号：２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードし ている配列番号：１に示すヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびに 配列番号：１の特定の配列を有するポリヌクレオチドを包含する。配列番号：１ に含まれるヌクレオチド配列に対して十分な同一性を有し、増幅に使用 可能であるかまたはプローブもしくはマーカーとして使用される条件下でハイブ リダイゼーションするヌクレオチド配列もＮｒＣＡＭｖａｒポリヌクレオチドに 包含される。また本発明は、かかるＮｒＣＡＭｖａｒポリヌクレオチドに対して 相補的なポリヌクレオチドも提供する。 本発明ＮｒＣＡＭｖａｒは、ヒトＮｒＣＡＭｖａｒをコードするｃＤＮＡの配 列決定結果により示されるように、細胞付着分子の他の蛋白に構造的に関連して いる。そのｃＤＮＡ配列は１３０４個のアミノ酸のポリペプチドをコードする１ つの読み枠を含む。図１の配列のアミノ酸（配列番号：２）は、ヒトＮｒＣＡＭ （Lane，RP et al，Genomics 35(3)，456-465(1996)）に対して１２９９個のア ミノ酸残基において約＞９９％の同一性(BlastPを使用)を有する。図１のヌクレ オチド配列(配列番号：１)は、ヒトＮｒＣＡＭ（Lane，RP et al，Genomics 35( 3)，456-465(1996)）に対して３８９７個のヌクレオチド残基において約＞９９ ％の同一性（BlastNを使用）を有する。図２はスプライス変種ＡＥ１０Ｋを示す 。 標準的クローニングおよびスクリーニングを用い、ヒト副腎細胞中のｍＲＮＡ 由来のｃＤＮＡライブラリーから、発現配列タグ（ＥＳＴ）分析（Adams,M.D.， et al.Science(1991)252:1651-1656;Adams,M.D.et al.,Nature(1992)355:632-63 4;Adams,M.D.,et al.,Nature(1995)377 Supp:3-174）を用いて、ＮｒＣＡＭｖａ ｒをコードしている本発明の１のポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノムＤＮＡ ライブラリーのごとき天然起源から本発明ポリヌクレオチドを得ることもでき、 あるいはよく知られ市販されている手段方法を用いて合成することもできる。 配列番号：２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしているヌクレオチド 配列は表１のコーディング配列（配列番号：１）に対して同一であってもよく、 あるいは配列番号：２のポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の縮重 の結果生じる配列であってもよく、あるいは配列番号：２のポリペプチドをコー オするヌクレオチド配列に対して非常に同一性があるものであってもよい。 本発明ポリヌクレオチドをＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの組み換え生産に用 いる場合、ポリヌクレオチドはそれ自体、成熟ポリペプチドまたはそのフラグメ ント のコーディング配列を含むものであってもよく；あるいは他のコーディング配列 を伴った読み枠中の成熟ポリペプチドまたはフラグメントのコーディング配列を 含むものであってもよい。他のコーディング配列としては、例えば、リーダーま たは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列をコードするコーディング配列、 または他の融合ペプチド部分が挙げられる。例えば、融合ポリペプチドの精製を 促すマーカー配列をコードしていてもよい。本発明のこの態様の１の好ましい具 体例において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に提供され るようなヘキサ−ヒスチジンペプチド（Gentzら、Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,86: 821-824（1989）に記載される）またはＨＡタグ（Wi1sonら、Cell，37:767（198 4））である。また本発明のポリヌクレオチドは、転写された非翻訳配列、終止 シグナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コーディ ング５'および３'配列を含有していてもよい。 さらに好ましい具体例は、表１に示すＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドのアミノ 酸配列（配列番号：２）を含むＮｒＣＡＭｖａｒ変種をコードしているポリヌク レオチドであり、数個、５ないし１０個、１ないし５個、１ないし３個、１ない し２個または１個のアミノ酸残基がいずれかの組み合わせで置換、欠失または付 加されているものである。 さらに本発明は、上記配列にハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに も関する。この点において、本発明は、厳密な条件下で上記ポリヌクレオチドに ハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドに特別に関連する。本明細書の用 語「厳密な条件」とは、配列間に少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７ ％の同一性がある場合にのみハイブリダイゼーションが起こることを意味する。 配列番号：１に含まれるヌクレオチド配列に対して同一または十分に同一であ る本発明ポリヌクレオチドまたはそのフラグメントをｃＤＮＡおよびゲノムＤＮ Ａ用のハイブリダイゼーションプローブとして用いて、全長のｃＤＮＡおよびＮ ｒＣＡＭｖａｒをコードしているゲノムクローンを単離し、またＮｒＣＡＭｖａ ｒ遺伝子に対して高い類似性を有する配列を有する他の遺伝子のｃＤＮＡおよび ゲノムクローンを単離してもよい。かかるハイブリダイゼーション法 は当業者に知られている。典型的には、これらのヌクレオチド配列は、対照に対 して７０％、好ましくは８０％、より好ましくは９０％の同一性を有する。一般 的には、プローブは少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。好ましくは、かか るプローブは少なくとも３０個のヌクレオチドを有し、少なくとも５０個のヌク レオチドを有していてもよい。特に好ましいプローブは３０ないし５０個の範囲 のヌクレオチドを含む。 １の具体例において、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしているポリヌ クレオチドを得ることは、配列番号：１またはそのフラグメント配列を有する標 識プローブを用いて厳密なハイブリダイゼーション条件下で適当なライブラリー をスクリーニングし、次いで、該ポリヌクレオチド配列を含有する全長のｃＤＮ Ａおよびゲノムクローンを単離する工程を含む。かかるハイブリダイゼーション 法は当業者によく知られている。厳密なハイブリダイゼーション条件は上で定義 したものであるか、または５０％ホルムアミド、５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎａ Ｃｌ、１５ｍＭ クエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ７ ．６）、５ｘデンハーツ溶液、１０％デキストラン硫酸、および２０マイクログ ラム／ｍｌの変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩、次いで、約 ６５℃での０．１ｘＳＳＣ中での洗浄といった条件であってもよい。 本発明ポリヌクレオチドおよびポリペプチドを、動物およびヒトの疾病の治療 および診断のための研究試薬および材料として用いてもよい。 ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌクレオチドを含むベク ター、本発明のベクターで遺伝子操作される宿主細胞、および組換え技法による 本発明のポリペプチドの製造にも関する。無細胞翻訳系を用い、本発明のＤＮＡ 構築物に由来するＲＮＡを用いてかかる蛋白を製造してもよい。 組換え体を製造するために、宿主細胞を遺伝子操作して、発現系もしくはそれ らの一部、または本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。ポリヌク レオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davisら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；Sambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory M anual、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コ ールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）のように、多くの標準的 な実験マニュアルに記載される方法により行うことができ、例えばリン酸カルシ ウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション 、トランスベクション、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介トランス フェクション、エレクトロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負荷 （scrape loading）、バリスティック導入（Ballistic introduction）および感 染等がある。 適当な宿主の代表的なものには、細菌細胞、例えば連鎖球菌属（Streptococci ）、ブドウ球菌属（Staphylococci）、大腸菌（E.coli）、ストレプトミセス（S treptomyces）および枯草菌（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞例えば酵母細 胞およびアスペルギルス属(Aspergillus）細胞；昆虫細胞例えばショウジョウバ エＳ２（Drosophila S2）およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞； 動物細胞例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３Ｔ３、ＢＨＫ、２９３ およびボウズ（Bows）黒色腫細胞；ならびに植物細胞等がある。 非常に多くの発現系を使用できる。かかる系は、染色体、エピソームおよびウ イルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、 トランスポゾン由来、酵母エピツーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エ レメント由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワ クシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルスおよび レトロウイルス等のウイルス由来のベクター、ならびにそれらを組み合わせた物 に由来するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージ遺伝学的エレ メント由来のベクター、例えばコスミドおよびファージミドを包含する。発現系 は、発現を制御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。一般的には 、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長または発現してポリペプチドを発現す るのに適した系またはベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載されているような周知のおよび常 套的な種々の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。 翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環境へ分泌 させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリペプチド中に含ませてもよい。こ れらのシグナルはポリペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性の シグナルでもよい。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをスクリーニングアッセイのために発現させる 場合、一般的には、細胞表面にポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場 合、スクリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよい。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドが培地中に分泌される場合、培地を回収してポリ ペプチドを回収し精製することができる。細胞内に生成される場合、まず細胞を 溶解し、次いで、ポリペプチドを回収しなければならない。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から回 収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿 、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロース クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラ フィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグ ラフィー等がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィーを精製に用い るのが最も好ましい。ポリペプチドが単離および／または精製中に変性した場合 、再び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知の技法を用いてもよ い。 診断アッセイ 本発明はまた診断試薬としての本発明ＮｒＣＡＭｖａｒポリヌクレオチドの使 用にも関する。真核生物とりわけ哺乳動物、特にヒトにおけるＮｒＣＡＭｖａｒ の検出は、ＮｒＣＡＭｖａｒの発現低下、過剰発現または変化した発現から生じ る疾病またはかかる疾病に対する感受性の診断のための手段を提供する。 ＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子中に変異を有する個体を、種々の方法によりＤＮＡレベ ルで検出できる。 診断用の核酸は、感染した個体の細胞および組織、例えば、血液、尿、唾液、 組織生検または剖検材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接使用 して もよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いることにより酵 素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることができ る。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物のサイズの変化により、欠失お よび挿入を検出することができる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ＮｒＣＡＭ ｖａｒポリヌクレオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定できる。好 ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮアーゼ消化または融解温度の差により、 誤対合二重らせんから区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有または不 含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の移動度の変化を検出することによ り、または直接的なＤＮＡの配列決定により検出できる。例えばMeyers et.al.S cience，230:1242（1985）参照。特異的な位置での配列の変化はまた、ヌクレア ーゼ保護アッセイ例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によって も明らかにすることができる。例えばCotton et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,USA， 85:4397-4401（1985）参照。もう１つの具体例において、ＮｒＣＡＭｖａｒヌク レオチド配列またはそのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプローブのアレ イ（array）を構築して、例えば遺伝学的変異の有効なスクリーニングを行うこ とができる。アレイ法はよく知られており、広い適用範囲があり、遺伝子発現、 遺伝学的連関および遺伝学的変化を包含する分子遺伝学における種々の問題を解 明するためにこの方法を用いることができる（例えば、M.Chee et al.,Science, Vol 274,pp 610-613(1996)）。 診断アッセイは、本明細書記載の方法によりＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子の変異を 検出することにより、糖尿病、肥満および癌に対する感受性の診断または決定方 法を提供する。 さらに、対象由来の試料の異常に上昇または低下したＮｒＣＡＭｖａｒポリペ プチドもしくはＮｒＣＡＭｖａｒｍＲＮＡレベルを調べることを特徴とする方法 によって、糖尿病、肥満および癌を診断することができる。ＮｒＣＡＭｖａｒポ リヌクレオチドの発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当 該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノ ーザンブロッティングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用いて測定で きる。宿主 由来のサンプル中のＮｒＣＡＭｖａｒ蛋白のレベルを決定するために用いること ができるアッセイ法は、当業者に周知である。このようなアッセイ法には、ラジ オイムノアッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬＩＳ Ａアッセイ等がある。 染色体アッセイ 本発明ヌクレオチド配列は染色体の同定にも価値がある。本発明配列は、個々 のヒト染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリダイゼーションしうる 。本発明による重要な部分の染色体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関 連疾病と関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体位置にマッピン グしたならば、染色体上の配列の物理的位置を遺伝学的地図のデータと関連づけ ることができる。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian Inheritance in Man（Johns Hopkins University Weich Medical Libraryからオンラインで 利用できる）に見いだされる。次いで、連鎖（物理的に近接した遺伝子の同時遺 伝）の解析により、同じ染色体領域にマッピングされた遺伝子と疾病との関係を 同定する。 罹病個体と未罹病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も調べること ができる。罹病個体のいくつかまたは全部において変異が観察されるが正常個体 においては観察されない場合、その変異は疾病の原因である可能性がある。 抗体 本発明のポリペプチドまたはそれらのフラグメントもしくはアナログ、または それらを発現する細胞は、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに対して免疫特異的な 抗体を産生する免疫原として用いることができる。本明細書で用いる「免疫特異 的」とは、抗体が、先行技術における他の関連ポリペプチドに対してよりも、本 発明ポリペプチドに対して実質的に大きいアフィニティーを有することを意味す る。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに対して生じる抗体は、ポリペプチドまたはエ ピトープが付いたフラグメント、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでな い動物に、通常の実験法を用いて投与することにより得ることができる。連続的 細胞系 培養により産生される抗体を提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクロー ナル抗体を調製することができる。例としては、Kohler,G．and Milstein,C.，N ature，256:495-497（1975）；Kozbor et al.Immunology Today，4:72（1983） ；Cole et al.Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,Inc.,7 7-96頁（1985）に記載されるような種々の技法がある。 一本鎖抗体の産生のために記載された技術（米国特許第４９４６７７８号）は 、本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体を産生するのに適用できる。また、 トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例えばその他の哺乳動物は、ヒ ト化抗体等の抗体を発現するのに用いることができる。 上記抗体を用いて、ポリペプチドを発現するクローンを単離または同定しても よく、あるいはアフィニティークロマトグラフィーによりポリペプチドを精製し てもよい。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに対する抗体を、とりわけ、糖尿病、肥満およ び癌の治療に用いてもよい。 ワクチン 本発明の別の態様は、哺乳動物における免疫学的反応を誘導する方法に関し、 該方法は、抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分なＮｒＣＡＭ ｖａｒまたはそれらのフラグメントを哺乳動物に接種して、とりわけ、糖尿病、 肥満および癌から該動物を防御することを特徴とする。本発明のもう１つの態様 は、哺乳動物において免疫学的応答を誘導する方法に関し、該方法は、ＮｒＣＡ Ｍｖａｒポリペプチドをインビボで発現させるベクターを介してＮｒＣＡＭｖａ ｒポリペプチドを送達し、かかる免疫学的応答を誘導して該動物を疾患から防御 する抗体を生させることを特徴とする。 本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチン処方（組成物）に関するものであ り、それは、哺乳動物宿主中に導入された場合、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド に対する哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物はＮｒＣＡＭｖａｒポリ ペプチドまたはＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子を含んでなる。ワクチン処方は、さらに 適当な担体 を含んでいてもよい。ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドは胃で分解される可能性が あるので、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、皮内等への注射を包 含）。非経口投与に適した処方は、抗酸化剤、バッファー、静細菌剤および処方 をレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性または非水性滅 菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増粘剤を含んでいてもよい水性または非水 性滅菌懸濁液を包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入れて提供 してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、ま た使用直前に滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存して もよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分野で知られた他の系のごと き処方の免疫原性を高めるためのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、 個々のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に決定することができ る。 スクリーニングアッセイ 本発明ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに結合してこれを活性化する化合物（ア ゴニスト）または阻害する化合物（アンタゴニスト）のスクリーニングプロセス において本発明ＮｒＣＡＭｖａｒを用いてもよい。よって、本発明ポリペプチド を用いて、小型分子基質とリガンドとの結合を、例えば細胞、無細胞調製物、化 学ライブラリーおよび天然産物混合物において評価してもよい。これらのアゴニ ストまたはアンタゴニストは本発明ポリペプチドの天然の基質、リガンド、受容 体等であってもよく、あるいは本発明ポリペプチドの構造または機能を模倣した ものであってもよい。Coligan et al.,Current Protocols in Immunology 1(2) ：Chapter5(1991)参照。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドは哺乳動物に遍在しており、多くの病理を包含 する多くの生物学的機能に関与している。したがって、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペ プチドを刺激する化合物および薬剤、あるいはまたＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチ ドを阻害しうる化合物または薬剤を見いだすことが望まれる。一般的には、糖尿 病、肥満および癌のごとき状態を治療または予防するためにアゴニストが用いら れる。糖尿病、肥満および癌のごとき状態の種々の治療または予防のためにアン タゴニストを 用いてもよい。 一般的には、かかるスクリーニング手順は、細胞表面にＮｒＣＡＭｖａｒポリ ペプチドを発現する適当な細胞を製造することを含む。かかる細胞は、哺乳動物 由来の細胞、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）または大腸菌（E.coli）を 包含する。次いで、ＮｒＣＡＭｖａｒを発現する細胞（または発現された受容体 を含む細胞膜）またはＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに応答する細胞を試験化合 物と接触させて、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。ＮｒＣ ＡＭｖａｒ活性について、候補化合物と接触した細胞の能力を接触しなかった同 種の細胞と比較する。 アッセイは候補化合物の結合を試験するだけのものであり、候補化合物に直接 または間接的に結合した標識により、あるいは標識競争物質との競争を用いるア ッセイにおいてＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを有する細胞への付着を検出する 。さらに、これらのアッセイは、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを有する細胞に 対する適切な検出系を用いて、候補化合物がＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの活 性化により発生するシグナルを生じさせるかどうかを試験するものであってもよ い。一般的には、既知アゴニストの存在下で活性化に対する阻害をアッセイし、 候補化合物が存在することによる、アゴニストによる活性化に対する影響を観察 する。かかるスクリーニングアッセイを行なうための標準的方法は当該分野にお いてよく理解されている。 潜在的なＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドアンタゴニストの例は抗体を包含し、 あるいはいくつかの場合には、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドのリガンド、基質 、受容体等に密接に関連したオリゴヌクレオチドまたは蛋白を包含し、あるいは また、例えばリガンド、基質、受容体のフラグメント、または本発明ポリペプチ ドに結合するが応答を誘起しない（その結果ポリペプチド活性が妨害される）小 型分子を包含する。 予防および治療方法 本発明は、過剰または不十分な量のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性に関連 す る異常な状態の治療方法を提供する。 ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いるこ とができる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（アンタゴニスト）を医薬 上許容される担体とともに対象に投与して、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドへの リガンドの結合をブロックすることあるいは第２のシグナルを阻害することによ り活性化を阻害し、そのことにより異常な状態を改善することを特徴とする。 もう１つのアプローチにおいて、内在性ＮｒＣＡＭｖａｒと競争してリガンド に結合する能力をやはり有している可溶性形態のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド を投与してもよい。かかる競争物質の典型的な具体例はＮｒＣＡＭｖａｒポリペ プチドのフラグメントを含む。 さらにもう１つの方法において、発現ブロック法を用いて内在性ＮｒＣＡＭｖ ａｒをコードしている遺伝子の発現を阻害してもよい。知られているかかる方法 には、細胞内で生成した、あるいは別個に投与されたアンチセンス配列を用いる 。例えば、Oligodeoxynucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expressi on,CRC Press,Boca Raton，FL(1988)中、O'Connor,J.Neurochem(1991)56:560を 参照のこと。別法として、遺伝子とともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオ チドを提供してもよい。例えば、Lee et al.,Nucleic Acids Res(1979)6:3073;C ooney et al.,Science(1988)241:456;Dervan e tal.,Science(1991)251:1360参 照。これらのオリゴマーはそれ自体投与することができ、あるいは関連オリゴマ ーをインビボで発現させることもできる。 ＮｒＣＡＭｖａｒおよびその活性の発現不足に関連する異常な症状の治療には 、いくつかの方法が用いられる。１の方法は、ＮｒＣＡＭｖａｒを活性化する治 療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニスト）を医薬上許容される担体ととも に投与し、そのことにより異常な状態を改善することを特徴とする。別法として 、遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるＮｒＣＡＭｖａｒの細胞内での生成 を有効ならしめてもよい。例えば、上記のごとく本発明ポリヌクレオチドを処理 加工して複製欠損レトロウイルスベクターに入れて発現するようにしてもよい。 次いで、レトロウイルス発現構築物を単離し、本発明ポリペプチドをコードして いるＲＮＡを含む レトロウイルスプラスミドベクターでトランスダクションしたパッケージング細 胞中に導入して、今度はパッケージング細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス 粒子を生成するようにしてもよい。これらのプロデューサー細胞を対象に投与し て細胞をインビボで処理加工して、インビボでポリペプチドを発現するようにし てもよい。遺伝子治療の概説としては、Human Molecular Genetics,T.Strachan and A.P.Read,BIOS Scientific Publishers Ltd(1986)中、第２０章、Gene Ther apy and other Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches（およびその 中の引用文献）参照。 処方および投与 可溶性形態のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドのごときペプチド、ならびにアゴ ニストおよびアンタゴニストペプチドまたは小型分子を、適当な医薬担体と組み 合わせて処方してもよい。かかる処方は、治療上有効量のポリペプチドまたは化 合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる。かかる担体とし ては、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロース、水、グリセロール、エ タノール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限らない。処方は投 与経路に適したものとすべきであり、当業者によく知られている。さらに本発明 は、上記本発明成分の１種またはそれ以上を充填した、１個またはそれ以上の容 器を含んでなる医薬パックおよびキットにも関する。 本発明ポリペプチドおよび他の化合物を単独で使用してもよく、あるいは治療 化合物のごとき他の化合物と一緒に使用してもよい。 医薬組成物の全身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を包含す る。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射経路を用いることもできる。全 身投与のための別の手段は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含する。さらに、腸溶処方また はカプセル処方がうまく処方されるならば、経口投与も可能である。これらの化 合物の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、ゲル等の形態であっ てもよい。 必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、処方の性質、対象の症状の性質、お よ び担当医師の判断による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇあたり ０.１ないし１００μｇの範囲である。しかしながら、種々の使用化合物および 種々の投与経路のさまざまな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと 思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用量が必要であると考えら れる。当該分野においてよく知られた最適化のための標準的な常套的実験を用い てこれらの用量の変更を行うことができる。 しばしば「遺伝子治療」と称される上記治療方法において、治療に使用するポ リペプチドを対象中において生成させることもできる。よって、例えば、レトロ ウイルスプラスミドベクターを用いることにより、ポリペプチドをコードしてい るＤＮＡまたはＲＮＡのごときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエク スビボで処理加工してよい。次いで、細胞を対象に導入する。 実施例 特記しないかぎり、当業者によく知られた標準的方法を用いて下記実施例を行 う。実施例は本発明を例示説明するものであり、本発明を限定するものではない 。 実施例１ ヒトＮｒＣＡＭｖａｒ ｃＤＮＡのクローニング ニワトリＮｒＣＡＭ配列を用いてＨＧＳ ＥＳＴデータベースをスクリーニン グし、３つのＨＧＳ ＥＳＴクローン（ＥＳＴ９９６６９、ＥＳＴ２３７１３３ 、およびＥＳＴ３７３８３４）を得た。ＥＳＴ９９６６９およびＥＳＴ２３７１ ３３クローンはヒト副腎ｃＤＮＡライブラリー由来であったが、ＥＳＴ３７３８ ３４はヒト線条ｃＤＮＡライブラリー由来であった。ｃＤＮＡクローンＥＳＴ２ ３７１３３およびＥＳＴ３７３８３４はいくつかのＥｃｏＲＩまたはＥｃｏＲＩ ／ＸｈｏＩフラグメントを含んでおり、いくつかの異なる遺伝子由来のインサー トが存在する可能性が示唆された。ＮｒＣＡＭに相同的なＥＳＴ配列を含むフラ グメントのみをサブクローンし、さらなる特徴づけに使用した。これらのクロー ンは末端を配列決定され、［α−32Ｐ］ｄＣＴＰ（Amersham）標識プローブとし て使用してヒト胎児脳（２０週）λｇｔ１１ ｃＤＮＡライブラリー （Clontech）をスクリーニングした。４つの陽性ｃＤＮＡクローンを単離し、イ ンサートをpBluescriptプラスミド（Maniatisら、１９８２年）中にクローンし た。遺伝子特異的プライマーを用いてヒト胎児脳MarathonTMcDNA（Clontech）お よびλｇｔ１１胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから遺伝子のさらなるセクションを 単離してｃＤＮＡを増幅した。ABI PRISMTMダイターミネーターサイクルシーク エンシングレディーリアクションキット（dye terminator cycle aequencing re ady reaction kit）を用いてABI 373シークエンサーによりすべての配列決定を 行った。Wisconcin GCGパッケージを用いて配列を集めた。 ヒトＮｒＣＡＭｖａｒ（配列番号：１）および公表されたＮｒＣＡＭ配列（La neら）についてのＤＮＡならびにアミノ酸配列の比較により、それらが重複領域 において＞９９％同一であることが明かとなった。配列番号：１のヒトＮｒＣＡ ＭｖａｒのＤＮＡ配列はニワトリ遺伝子のＤＮＡ配列に対して７７．１％同一で あるが、アミノ酸配列（配列番号：２）は８０％同一である。ヒトｃＤＮＡ由来 のｃＤＮＡクローンまたはＰＣＲ生成物のいずれかを配列決定することによりＡ Ｅ１９、ＡＥ１２およびＡＥ９３の別経路のスプライシングの証拠が得られ、さ らに、本発明配列（ＡＥ１０Ｋ）とLaneの配列（ＡＥ１０Ｌ）とを対比すると、 ２つの新たな領域ＡＥ１０ＫおよびＡＥ１０Ｌが別々に存在していないことがわ かった（図２参照）。 ａ）エキソン構造： ＥＳＴ９９６６９はニワトリ遺伝子のいずれにも相同的でない連続したゲノム 配列を不医務ことがわかった。この配列を試験すると、スプライスドナーコンセ ンサス配列が明かとなった。おそらく、この配列は、不完全なｍＲＮＡプロセッ シングによりｃＤＮＡ中のイントロン：エキソン境界に対応するのであろう。ド ナーおよびアクセプターはＥＳＴ３７３８３４中に存在した。Laneら（１９９６ 年）により同定された別経路でスプライシングされた領域ＡＥ１２およびＡＥ９ ３のほかに、ＡＥ１９にはヒト胎児脳ｃＤＮＡから得られるいくつかのｃＤＮＡ フラグメントがないこともわかった。さらに、１０個のアミノ酸セクショ ンをコードする、２つの新規な別経路でスプライシングされた領域が同定された( 図２参照)。ＡＥ９３はヒト副腎ｃＤＮＡライブラリー由来のＥＳＴ２３７１３ ３中になかったが、ＡＥ１２およびＡＥ９３はともに成人脳ｃＤＮＡ由来のＰＣ Ｒ生成物中に観察された。 ｂ）ノーザンブロットの結果 〜７．０ｋｂのｍＲＮＡバンドがヒトの脳、胎盤、膵臓、副腎髄質および皮質 、甲状腺、および精巣組織について観察された。その結果は、この遺伝子が脳、 膵臓、および副腎皮質組織において非常に発現されることも示す（使用するブロ ット上のｍＲＮＡレベルはClontechにおいてコントロールされ、試料はアクチン 遺伝子プローブとのハイブリダイゼーションによりその完全性について試験され る）。 ｃ）染色体局在化 ヒトＮｒＣＡＭ遺伝子座の正確な局在化を知るために、イントロン由来のプラ イマー（ｓｂｐ１２）およびエキソン由来のプライマー（ｓｂｐ１３）をＥＳＴ ３７３８３４の配列に従って設計した。これらのプライマーは２１４ｂｐのＰＣ Ｒ生成物を生じ、これを用いてGenebridge 4ラジエーションハイブリッドパネル （Genebridge 4 radiation hybrid panel）中のこの遺伝子の存在についてスク リーニングした。結果をWIGCR実験マッピングサーバーにより分析し、表１に示 す。これらのデータにより、ヒトＮｒＣＡＭ遺伝子は染色体７のロングアームの Ｄ７Ｓ６６６およびＤ７Ｓ６５８間の７ｑ２１−２２にある。 各数は放射ハイブリッドパネル中の９３個細胞系のうちの１つに対応する。０お よび１はそれぞれ陰性および陽性ＰＣＲアッセイを示す。２はアッセイ結果が２ 連の実験において矛盾したか、あるいは試験されなかったことを示す。 膵臓の機能は糖尿病の進行に密接に関連しているので、ＮｒＣＡＭｖａｒはこ の疾病の管理における標的分子となる。この示唆はゲノムマッピングデータによ り支持される。II型糖尿病とも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ ）に関する遺伝座は染色体７のＮｒＣＡＭｖａｒと同じ領域にマッピングされて いる（Prochazka,１９９５年）。 Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to newly identified polynucleotides, polypeptides encoded thereby, and the use of such polynucleotides and polypeptides, and their production. About. More specifically, the polynucleotides and polypeptides of the present invention (hereinafter referred to as NrCAMvar. Is related to the family of cell adhesion molecules. The invention also relates to the inhibition or activation of such polynucleotides and polypeptides. BACKGROUND OF THE INVENTION The NgCAM-related cell adhesion molecule NrCAM, also called bravo, was identified and characterized in chickens by Grumet et al. (1991). The sequence of rat NrCAM has not been published, but has been cloned and sequenced (Davis and Bennett, 1994). This cell surface glycoprotein is a member of the immunoglobulin (Ig) superfamily and is structurally similar to chicken NgCAM, human and mouse L1, and chicken neurofascin. Each protein consists of six Ig domains, five fibronectin type III-like repeats, one transmembrane region and one intracellular region. These nerve cell surface proteins play important roles in the development of the nervous system. The work of Bennett et al. (Bennett and Gillian, 1993; Davis and Bennett, 1994) shows that these molecules, including chicken and rat NrCMA, have ankyrin binding activity and are important in the membrane-cytoskeleton junctions of the brain. Suggests that there may be. The role of NrCAM in in vivo induction of chicken commissure neurons has been identified and distinguished from the role of NgCAM (Stoecli and Landmesser, 1995). Chicken NrCAM, together with axonin-1 on commissural growth cones in bottom plate cells, is essential for accurate median pathfinding, while NgCAM is essential for fasciculation of commissural neurites. In addition to interacting with axonin, NrCMA also binds at the cell surface to another member of the Ig superfamily, F11 (Morales et al., 1993). Recently, a highly conserved human homologue to chicken NrCAM has been described (Lane et al. Genomics 35 (3), 456-465 (1996)), with 82% amino acid identity to chicken protein. The transmembrane and intracellular domains of human NrCAM are 100% identical to chicken homologs, but the percent identity of individual extracellular domains varies from 66% for IgVI to 93% for IgIV. Lane et al. Identified two exons that were alternatively spliced, which encode 93 amino acids corresponding to AE12 and FNIII-5, which encodes a 12 amino acid section 5 'to FNIII-5. The AE93 to be coded (FIG. 2). Four different isoforms were found, having both AE12 and AE93, having only one of AE12 or AE93, and having neither AE12 nor AE93. In addition to AE12 and AE93, two additional splice variants AE19 and AE10 have been identified in chickens. AE19 encodes a 19 amino acid section between IgII and IgIII, while AE10 is a 10 amino acid section between IgVI and FNIII-1 (Grumet et al., 1991). Using human NrCAM probes, Lane et al. Found in numerous brain tissues, including tonsils, caudate nucleus, brain ridge, hippocampus, hypothalamus, substantia nigra, subthalamic nucleus, and thalamus -7. One major RNA band of 0 kb was observed. In chickens, DNA of the same size was found in brain tissue using Northern blots, but not in embryonic heart, muscle stomach or liver. This indicates that these cell adhesion molecules have established importance in vertebrate development and are, therefore, potential therapeutic targets. Clearly, there is a need for the identification and characterization of additional members of the cell adhesion molecule family and variants, including splice variants, that may play a role in ameliorating or correcting dysfunction or disease. SUMMARY OF THE INVENTION In one aspect, the invention relates to NrCAMvar polypeptides and recombinant materials and methods for their production. Another aspect of the invention pertains to methods of using Nr CAMvar polypeptides and polynucleotides. Such uses include, inter alia, the treatment of diabetes, obesity and cancer. In yet another aspect, the present invention relates to methods of identifying antagonists and agonists using the materials provided by the present invention, and methods of treating conditions associated with NrCAMvar imbalance using the identified compounds. Yet another aspect relates to a diagnostic assay for the detection of a disease associated with inappropriate NrCAMvar activity or levels. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows the nucleotide and deduced amino acid sequences of human NrCAMvar (SEQ ID NOs: 1 and 2, respectively). FIG. 2 shows a comparison of human NrCAMvar of the present invention and human and chicken NrCAM cDNA. Definitions of the Invention The following definitions are provided to facilitate understanding of certain terms used frequently herein. "NrCAMvar" generally refers to a polypeptide having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2, or an allelic variant thereof. “NrCAMvar activity or NrCAMvar polypeptide activity” or “biological activity of a NrCAMvar or NrCAMvar polypeptide” refers to the metabolic or physiological function of the NrCAMvar, reducing similar activity or improved activity or undesirable side effects. These activities have been included. Also included are the antigenic and immunogenic activities of the NrCAMvar. "NrCAMvar gene" refers to a polynucleotide having the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1 or allelic variants thereof and / or their complements. As used herein, the term "antibody" encompasses polyclonal and monoclonal antibodies, chimeras, single chains, and humanized antibodies, as well as Fab fragments, and also encompasses the products of Fab or other immunoglobulin expression libraries. . "Isolated" means altered "by the hand of man" from its natural state, that is, altered or removed from its original environment, or both, if it occurs in nature. means. For example, a polynucleotide or polypeptide is not `` isolated '' when it is present in an organism in its natural state, but when the same polynucleotide or polypeptide is separated from a naturally occurring substance. "Isolated," a term used herein. "Polynucleotide" generally refers to any polyribonucleotide or polydeoxyribonucleotide, which may be unmodified RNA or DNA, or modified RNA or DNA. "Polynucleotide" refers to DNA, single-stranded and double-stranded DNA, DNA that is a mixture of single-stranded and double-stranded regions or a mixture of single-stranded, double-stranded and triple-stranded regions. RNA, which is a mixture of single-stranded and double-stranded regions, single-stranded or more typically double-stranded or triple-stranded, or a mixture of single-stranded and double-stranded regions; A hybrid molecule, including but not limited to DNA and RNA. In addition, polynucleotide as used herein refers to RNA or DNA, or a triple-stranded region that includes both RNA and DNA. DNAs or RNAs containing one or more modified bases, as well as DNAs or RNAs with backbones modified for stability or for other reasons, are included in the term "polynucleotide" herein. Or unusual bases such as tritylated bases and inosine are included in "modified" bases. As various modifications have been made to DNA and RNA, "polynucleotide" is typically used to describe such chemically, enzymatically or metabolically modified forms of polynucleotides, as found in nature, as well as viruses. And chemical forms of DNA and RNA characteristic of cells. "Polynucleotide" also embraces short polynucleotides, often referred to as oligonucleotides. "Polypeptide" refers to a peptide or protein comprising two or more amino acids joined to each other by peptide bonds or modified peptide bonds. "Polypeptide" usually means both short chains, also referred to as, for example, peptides, oligopeptides and oligomers, and longer chains, generally referred to as proteins. Polypeptides may contain amino acids different from the 20 amino acids encoded by the gene. "Polypeptides" include those modified by natural processes such as processing and other post-translational modifications, but also by chemical modification techniques well known to those skilled in the art. Such modifications are well described in basic reference books and more detailed articles and in numerous research literatures, which are well known to those skilled in the art. Modifications can occur at any site in the polypeptide, such as the peptide backbone, amino acid side chains, and the amino or carboxyl terminus. It will be appreciated that the same type of modification may be present at the same or varying degrees at several sites in the polypeptide. Polypeptides can also contain many types of modifications. Polypeptides may be branched as a result of ubiquitination, and polypeptides may be cyclic, with or without branching. Cyclic, branched and branched and cyclic polypeptides may result from posttranslation natural processes or may be produced by synthetic methods. Modifications include acetylation, acylation, ADP-ribosylation, amidation, covalent linkage of flavin, covalent linkage of heme moieties, covalent linkage of nucleotides or nucleotide derivatives, covalent linkage of lipids or lipid derivatives, phosphotidylinositol Covalent bonding, cross-linking, cyclization, disulfide bond formation, demethylation, cross-linking covalent bond formation, cystine formation, pyroglutamate formation, formylation, gamma-carboxylation, glycosylation, GPI anchor formation, hydroxylation, iodination, Methylation, myristoylation, oxidation, proteolytic processing, phosphorylation, prenylation, racemization, glycosylation, lipid binding, sulfation, gamma-carboxylation of glutamic acid residues, hydroxylation and ADP-ribosylation, selenoylation, sulfate , Arginylation transfer RNA-mediated addition of amino acids to proteins, as well as ubiquitination. For example, Proteins-Structure and Molecular Properties, 2nd edition, T. E. Creighton, W. H. Freeman and Comp any, New York (1993) and Posttranslational Covalent Modification of Proteins, B. C. Edited by Johnson, Academic Press, New York (1983), Wold, F. , Post-translational Protein Modifications: Perspective and Prospects, pp. 1-12; Seifter et al., Meth. Enzymol. 182: 626-646 (1990) and Rattan et al., Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging, Ann. N. Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992). The term "variant" as used herein is a polynucleotide or polypeptide that differs from a reference polynucleotide or polypeptide, respectively, but retains essential properties. A typical variant of a polynucleotide differs in nucleotide sequence from another, reference polynucleotide. Changes in the nucleotide sequence of the variant may or may not change the amino acid sequence of the polypeptide encoded by the control polynucleotide. As discussed below, nucleotide changes result in amino acid substitutions, additions, deletions, fusions and truncations in the polypeptide encoded by the reference sequence. A typical variant of a polypeptide differs in amino acid sequence from another, reference polypeptide. Generally, differences are limited so that the sequences of the control polypeptide and the variant are closely similar overall and, in many regions, identical. Variant and control polypeptides can have an altered amino acid sequence by one or more substitutions, additions, or deletions occurring in any combination. The substituted or inserted amino acid residue may or may not be one encoded by the genetic code. A variant of a polynucleotide or polypeptide may be naturally occurring, for example, an allelic variant, or may be a variant that is not known to occur naturally. Non-naturally occurring variants of polynucleotides and polypeptides can be made by mutagenesis techniques or by direct synthesis. "Identity" is a measure of the identity of nucleotide or amino acid sequences. Generally, the sequences are juxtaposed for best match. "Identity" has its art-recognized meaning and can be calculated using published techniques. For example, Computational Molecular Biology, Lesk, A. M. Ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W. Ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M. And Griffin, H. G. Ed., Human Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G. Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. And Devereux, J. Ed., M. Stockton Press, New York, 1991. Although there are many ways to determine the identity and similarity between two polynucleotide or polypeptide sequences, the term "identity" is well known to those skilled in the art (Carillo, H. et al. And Lipman, D. , SIAM J. Applied Math. , 48: 1073 (1988)). Methods commonly used to determine identity or similarity between sequences are described in Guide to Huge Computers, Martin J. Bis hop, ed. , Academic Press, San Diego, 1994 and Carilo, H. , and Lipton, D. , SIAM J. Applied Math. , 48: 1073 (1988), but is not limited thereto. Preferred methods for determining identity are designed to give the best match between the sequences tested. Methods for determining identity and similarity are codified in publicly available computer programs. A preferred computer program method for determining identity and similarity between two sequences is the GCS Program Package (Devereux, J .; Et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Atschul, S. et al. F. J. Molec. Biol (1990) 215: 403)), but are not limited thereto. The present invention discloses a new splice variant of NrCAM containing the AE10K2 sequence (referred to as NrCAMvar), wherein the AE10K2 sequence is not present in the published human NrCAM sequence (Lane et al., 1996), Present in the sequence. Furthermore, NrCAMvar does not have the AE10K1 sequence present in the human sequence of Lanr et al. (FIG. 2). NrCAMvar is expressed at high levels in brain, pancreas and adrenal cortex, and at low levels in placenta, adrenal medulla, thyroid and testis. However, the published human NrCAM does not appear to be expressed in the pancreas. Polypeptides of the Invention In one aspect, the present invention relates to NrCAMvar polypeptides. The polypeptides include the polypeptide of SEQ ID NO: 2; as well as a polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. Preferably, the NrCAMvar polypeptide exhibits at least one of the biological activities of NrCAMvar. NrCAMvar polypeptides may be in the form of the "mature" protein or may be part of a larger protein such as a fusion protein. It is often advantageous to include additional amino acid sequences, including secretory or leader sequences, prosequences, sequences that facilitate purification such as multiple histidine residues, or additional sequences for stability during recombinant production. It is. Biologically active fragments of the NrCAMvar polypeptide are also included in the invention. A fragment is a polypeptide having an amino acid sequence that is entirely identical to some, but not all, of the amino acid sequences of the aforementioned NrCAMvar polypeptides. For NrCAMvar polypeptides, fragments may be "free standing" or may be included within a larger polypeptide, in which the fragments form part or region. I have. Most preferably, it is contained in a larger polypeptide as a single continuous region. Preferred fragments include, for example, a series of residues containing the amino terminus or a series of residues containing the carboxy terminus, or two series of residues containing one amino terminus and the other containing the carboxy terminus. Includes truncated polypeptides having the amino acid sequence of a NrCA Mvar polypeptide except that the group is deleted. Also, fragments characterized by structural or functional attributes, such as alpha helices and alpha helix forming regions, beta sheets and beta sheet forming regions, turns and turn forming regions, coils and coil forming regions, hydrophilic regions, hydrophobic regions Also preferred are fragments comprising an alpha-amphiphilic region, a beta-amphiphilic region, a variable region, a surface forming region, a substrate binding region, and a high antigenic index region. Also preferred are biologically active regions that mediate receptor activity, such as fragments with similar or improved activity, or with reduced undesirable activity. Also included are fragments that are antigenic or immunogenic in animals, especially humans. Preferably, all of these polypeptides retain the biological activity of the receptor, including antigenic activity. Variants of the above sequences and fragments are also included in this group. Preferred variants are those that are altered by conservative amino acid substitutions, ie, those that are substituted by amino acids having similar characteristics. Typical such substitutions are between Ala, Val, Leu and Ile: between Ser and Thr; between Asp and Glu; between Asn and Gln; and between the basic residues Lys and Arg; or between the aromatic residues Phe and Tyr. It is in. The NrCAMvar polypeptide of the present invention can be produced by any suitable method. Such polypeptides include isolated natural polypeptides, recombinantly-processed polypeptides, synthetically-processed polypeptides, or polypeptides by a combination of these methods. Means for producing such polypeptides are well understood in the art. Polynucleotides of the Invention Another aspect of the present invention relates to NrCAMvar polynucleotides. NrCAMvar polynucleotides include isolated polynucleotides encoding NrCAMvar polypeptides and fragments, as well as polynucleotides closely related thereto. More specifically, the NrCAMvar polynucleotides of the present invention comprise a polynucleotide comprising the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1 encoding a NrCAMvar polypeptide of SEQ ID NO: 2, as well as a polynucleotide having the particular sequence of SEQ ID NO: 1. Nucleotides. Nucleotide sequences that have sufficient identity to the nucleotide sequence contained in SEQ ID NO: 1 and that hybridize under conditions that can be used for amplification or that are used as probes or markers are also encompassed by the NrCAMvar polynucleotide. You. The present invention also provides a polynucleotide that is complementary to such a NrCAMvar polynucleotide. The NrCAMvar of the present invention is structurally related to other proteins of cell adhesion molecules, as indicated by the results of sequencing the cDNA encoding human NrCAMvar. The cDNA sequence contains one open reading frame encoding a 1304 amino acid polypeptide. The amino acids in the sequence of FIG. 1 (SEQ ID NO: 2) are approximately> 99% at 1299 amino acid residues relative to human NrCAM (Lane, RP et al, Genomics 35 (3), 456-465 (1996)). (Using BlastP). The nucleotide sequence of FIG. 1 (SEQ ID NO: 1) shows about> 99% of 3897 nucleotide residues relative to human NrCAM (Lane, RP et al, Genomics 35 (3), 456-465 (1996)). Has identity (using BlastN). FIG. 2 shows the splice variant AE10K. Expression sequence tag (EST) analysis (Adams, M. et al.) From a cDNA library derived from mRNA in human adrenal cells using standard cloning and screening. D. , Et al. Science (1991) 252: 1651-1656; Adams, M. D. et al. , Nature (1992) 355: 632-634; Adams, M. D. , et al. , Nature (1995) 377 Supp: 3-174) may be used to obtain one polynucleotide of the present invention encoding NrCAMvar. The polynucleotide of the present invention can be obtained from a natural source such as a genomic DNA library, or can be synthesized using well-known and commercially available means. The nucleotide sequence encoding the NrCAMvar polypeptide of SEQ ID NO: 2 may be identical to the coding sequence of Table 1 (SEQ ID NO: 1), or may encode the polypeptide of SEQ ID NO: 2 It may be a sequence that results from the degeneracy of the nucleotide sequence, or may be highly identical to the nucleotide sequence that encodes the polypeptide of SEQ ID NO: 2. When the polynucleotide of the present invention is used for recombinant production of a NrCAMvar polypeptide, the polynucleotide may itself contain the coding sequence of the mature polypeptide or a fragment thereof; or in reading frame with other coding sequences. May comprise the coding sequence of the mature polypeptide or fragment of Other coding sequences include, for example, leader or secretory sequences, coding sequences encoding pre, pro, prepro protein sequences, or other fusion peptide moieties. For example, it may encode a marker sequence that facilitates purification of the fusion polypeptide. In one preferred embodiment of this aspect of the invention, the marker sequence is a pQE vector (Qiagen, Inc. Hex-histidine peptide as provided in (Gentz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 86: 821-824 (1989)) or HA tag (Wi1son et al., Cell, 37: 767 (1984)). The polynucleotides of the present invention may also contain transcribed non-translated sequences, termination signals, ribosome binding sites, non-coding 5 'and 3' sequences, such as mRNA stabilizing sequences. More preferred specific examples are polynucleotides encoding NrCAMvar variants comprising the amino acid sequence of the NrCAMvar polypeptide shown in Table 1 (SEQ ID NO: 2), several, 5-10, 1-5, 1 Or three, one, two or one amino acid residue is substituted, deleted or added in any combination. The present invention further relates to polynucleotides that hybridize to the above sequences. In this regard, the present invention specifically relates to polynucleotides that hybridize under stringent conditions to the above polynucleotides. As used herein, the term "stringent conditions" means that hybridization occurs only when there is at least 95%, preferably at least 97%, identity between the sequences. The polynucleotide of the present invention or a fragment thereof identical or sufficiently identical to the nucleotide sequence contained in SEQ ID NO: 1 is used as a hybridization probe for cDNA and genomic DNA to encode full-length cDNA and NrCAMvar. Genomic clones may be isolated, and cDNA and genomic clones of other genes having sequences with high similarity to the NrCAMvar gene may be isolated. Such hybridization methods are known to those skilled in the art. Typically, these nucleotide sequences have 70%, preferably 80%, more preferably 90% identity to the control. Generally, a probe contains at least 15 nucleotides. Preferably, such probes have at least 30 nucleotides and may have at least 50 nucleotides. Particularly preferred probes contain a range of 30 to 50 nucleotides. In one embodiment, obtaining a polynucleotide encoding a NrCAMvar polypeptide comprises screening a suitable library under stringent hybridization conditions using a labeled probe having SEQ ID NO: 1 or a fragment thereof. And then isolating the full-length cDNA and genomic clones containing the polynucleotide sequence. Such hybridization methods are well known to those skilled in the art. The exact hybridization conditions are as defined above, or 50% formamide, 5 × SSC (150 mM NaCl, 15 mM trisodium citrate), 50 mM sodium phosphate (pH 7.0). 6) In a solution containing 5x Denhardt's solution, 10% dextran sulfate, and 20 micrograms / ml of denatured sheared salmon sperm DNA overnight at 42 ° C, then 0.5 ° C at about 65 ° C. Conditions such as washing in 1 × SSC may be used. The polynucleotides and polypeptides of the present invention may be used as research reagents and materials for the treatment and diagnosis of disease in animals and humans. Vectors, host cells, expressionThe invention also relates to polynucleotides or vectors comprising the polynucleotides of the invention, host cells genetically engineered with the vectors of the invention, and the production of polypeptides of the invention by recombinant techniques. . Such a protein may be produced using a cell-free translation system and RNA derived from the DNA construct of the present invention. To produce a recombinant, the host cell can be genetically engineered to incorporate an expression system or a portion thereof, or a polynucleotide of the present invention. Introduction of polynucleotides into host cells is described, for example, in Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology (1986); Sambrook et al., Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 2nd edition; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Press. -Can be performed by methods described in many standard laboratory manuals, such as Spring Harbor, New York (1989), e.g., calcium phosphate transfection, DEAE-dextran mediated transfection, transvection, microinjection, positive injection. There are ionic lipid mediated transfection, electroporation, transduction, scrape loading, ballistic introduction and infection. Representative of suitable hosts include bacterial cells, such as Streptococci, Staphylococci, E. coli (E. E. coli), Streptomyces and Bacillus subtiis cells; fungal cells such as yeast cells and Aspergillus cells; insect cells such as Drosophila S2 and Spodoptera Sf9 cells; Cells such as CHO, COS, HeLa, C127, 3T3, BHK, 293 and Bows melanoma cells; and plant cells. Numerous expression systems can be used. Such systems include chromosomal, episomal and viral vectors, such as bacterial plasmids, bacteriophage, transposons, yeast epitome, insert elements, yeast chromosomal elements, such as baculovirus, papovavirus, such as SV40, vaccinia virus, Includes vectors derived from viruses such as adenovirus, fowlpox virus, pseudorabies virus and retrovirus, and vectors derived from the combination thereof, such as vectors derived from plasmids and bacteriophage genetic elements, such as cosmids and phagemids. I do. The expression system may contain control regions that regulate as well as generate expression. In general, any system or vector suitable to maintain, extend or express a polynucleotide in a host to express the polypeptide may be used. Suitable DNA sequences can be inserted into the expression system by a variety of well-known and conventional techniques, such as those described in, for example, Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (supra). An appropriate secretion signal may be included in the desired polypeptide to secrete the translated protein into the endoplasmic reticulum lumen, the periplasmic space, or the extracellular environment. These signals may be native to the polypeptide or they may be heterologous signals. When expressing an NrCAMvar polypeptide for a screening assay, it is generally preferred to produce the polypeptide on the cell surface. In this case, the cells may be collected before use in the screening assay. If the NrCAMvar polypeptide is secreted into the medium, the medium can be recovered and the polypeptide recovered and purified. If produced intracellularly, the cells must first be lysed and then the polypeptide recovered. NrCAMvar polypeptides can be recovered and purified from recombinant cell culture by well known methods, including, for example, ammonium sulfate or ethanol precipitation, acid extraction, anion or cation exchange chromatography, phosphocellulose chromatography, hydrophobic interaction. Examples include action chromatography, affinity chromatography, hydroxylapatite chromatography, and lectin chromatography. Most preferably, high performance liquid chromatography is used for purification. If the polypeptide is denatured during isolation and / or purification, well-known techniques for protein regeneration may be used to regain the active conformation. Diagnostic Assays The present invention also relates to the use of the NrCAMvar polynucleotides of the present invention as diagnostic reagents. Detection of NrCAMvar in a eukaryote, particularly a mammal, and especially a human, will provide a means for diagnosing a disease resulting from reduced, over- or altered expression of NrCAMvar or susceptibility to such a disease. Individuals having a mutation in the NrCAMvar gene can be detected at the DNA level by various methods. Diagnostic nucleic acids can be obtained from cells and tissues of infected individuals, such as blood, urine, saliva, tissue biopsy or autopsy material. Genomic DNA may be used directly for detection or may be amplified enzymatically by using PCR or other amplification methods prior to analysis. RNA or cDNA can be used in a similar manner. Deletions and insertions can be detected by a change in the size of the amplification product when compared to the normal genotype. Point mutations can be identified by hybridizing the amplified DNA to a labeled NrCAM var polynucleotide sequence. Preferably, perfectly matched sequences can be distinguished from mismatched duplexes by RNase digestion or by differences in melting temperatures. DNA sequence differences can also be detected by detecting changes in electrophoretic mobility of the DNA fragments in gels, with or without denaturing agents, or by direct DNA sequencing. For example, Meyers et. al. Science, 230: 1242 (1985). Sequence changes at specific locations can also be revealed by nuclease protection assays, such as RNase and S1 protection or chemical cleavage methods. For example, Cotton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. , USA, 85: 4397-4401 (1985). In another embodiment, an array of oligonucleotide probes comprising the NrCAMvar nucleotide sequence or a fragment thereof can be constructed, for example, to perform an efficient screening for genetic variation. Array methods are well known, have a wide range of applications, and can be used to elucidate various problems in molecular genetics, including gene expression, genetic linkage and genetic variation ( For example, M. Chee et al. , Science, Vol 274, pp 610-613 (1996)). Diagnostic assays provide a method for diagnosing or determining susceptibility to diabetes, obesity and cancer by detecting mutations in the NrCAMvar gene according to the methods described herein. In addition, diabetes, obesity and cancer can be diagnosed by methods comprising examining abnormally elevated or decreased levels of NrCAMvar polypeptide or NrCAMvar mRNA in a sample from the subject. Increased or decreased expression of NrCAMvar polynucleotide can be measured using methods well known in the art for quantifying polynucleotides, such as amplification, PCR, RT-PCR, RNase protection, Northern blotting, and other hybridization methods. . Assays that can be used to determine levels of NrCAMvar protein, in a sample derived from a host are well-known to those of skill in the art. Such assays include radioimmunoassays, competitive binding assays, Western blot analysis, and ELISA assays. Chromosome assays The nucleotide sequences of the present invention are also valuable for chromosome identification. The sequences of the present invention can target and hybridize to specific locations on individual human chromosomes. Mapping important parts to chromosomes according to the present invention is an important first step in linking their sequences to gene-related diseases. Once a sequence has been mapped to a precise chromosomal location, the physical location of the sequence on the chromosome can be correlated with genetic map data. Such data is, for example, V. Found in McKusick, Mendelian Inheritance in Man (available online at Johns Hopkins University Weich Medical Library). Then, linkage (simultaneous inheritance of physically close genes) is analyzed to identify a relationship between the gene mapped to the same chromosomal region and the disease. Differences in the cDNA or genomic sequence between affected and unaffected individuals can also be determined. If the mutation is observed in some or all of the affected individuals but not in normal individuals, then the mutation may be responsible for the disease. Antibodies The polypeptides of the present invention or fragments or analogs thereof, or cells expressing them, can be used as an immunogen to produce antibodies immunospecific for the NrCAMvar polypeptide. As used herein, "immunospecific" means that the antibody has a substantially greater affinity for the polypeptide of the present invention than for other related polypeptides in the prior art. Antibodies raised against NrCAMvar polypeptides can be obtained by administering fragments or analogs or cells bearing the polypeptides or epitopes, preferably to non-human animals, using conventional laboratory methods. Monoclonal antibodies can be prepared using techniques well known to those skilled in the art that provide antibodies produced by continuous cell line cultures. See, for example, Kohler, G .; and Milstein, C. , Nature, 256: 495-497 (1975); Kozbor et al. Immunology Today, 4:72 (1983); Cole et al. Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R Liss, Inc. , 77-96 (1985). The techniques described for the production of single-chain antibodies (US Pat. No. 4,946,778) can be applied to produce single-chain antibodies to a polypeptide of the invention. Also, transgenic mice or other organisms, such as other mammals, can be used to express antibodies, such as humanized antibodies. Using the above antibodies, clones expressing the polypeptide may be isolated or identified, or the polypeptide may be purified by affinity chromatography. Antibodies to NrCAMvar polypeptides may be used in the treatment of diabetes, obesity and cancer, among others. Vaccine Another aspect of the present invention relates to a method of inducing an immunological response in a mammal, comprising the step of providing sufficient NrCAM var or fragment thereof to a mammal to generate an antibody and / or a T cell immune response. Inoculation is characterized by protecting the animal from diabetes, obesity and cancer, among others. Another aspect of the present invention relates to a method of inducing an immunological response in a mammal, comprising delivering a NrCAMvar polypeptide via a vector that expresses the NrCA Mvar polypeptide in vivo, wherein the immunological response comprises Inducing an antibody that protects the animal against disease by inducing a specific response. A further aspect of the invention relates to immunological / vaccine formulations (compositions), which, when introduced into a mammalian host, induce a mammalian immunological response to a NrCAMvar polypeptide. The composition comprises a NrCAMvar polypeptide or a NrCAMvar gene. The vaccine formulation may further include a suitable carrier. The NrCAMvar polypeptide is preferably administered parenterally (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal etc. injection) since it may be degraded in the stomach. Formulations suitable for parenteral administration include sterile injectable aqueous or non-aqueous solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient; Or sterile aqueous or non-aqueous suspensions which may contain a thickening agent. Formulations may be presented in single or multiple doses in containers, for example, provided in sealed ampules and vials, and may require the addition of a sterile liquid carrier immediately prior to use. It may be stored in a dry state. Vaccine formulations may also include adjuvant systems to increase the immunogenicity of the formulation, such as oil-in-water and other systems known in the art. The dose will depend on the activity of the particular vaccine and can be readily determined by routine experimentation. Screening Assays The NrCAMvar of the present invention may be used in a screening process for compounds (agonists) or compounds (antagonists) that bind to and activate the NrCAMvar polypeptide of the present invention. Thus, the polypeptides of the invention may be used to assess the binding of a small molecule substrate to a ligand, for example, in cells, cell-free preparations, chemical libraries and natural product mixtures. These agonists or antagonists may be natural substrates, ligands, receptors, etc. of the polypeptide of the present invention, or may mimic the structure or function of the polypeptide of the present invention. Coligan et al. , Current Protocols in Immunology 1 (2): Chapter 5 (1991). NrCAMvar polypeptides are ubiquitous in mammals and are involved in many biological functions, including many pathologies. Accordingly, it is desirable to find compounds and agents that stimulate NrCAMvar polypeptides or that can also inhibit NrCAMvar polypeptides. Generally, agonists are used to treat or prevent conditions such as diabetes, obesity and cancer. Antagonists may be used for various treatments or prevention of conditions such as diabetes, obesity and cancer. Generally, such screening procedures involve producing suitable cells that express the NrCAMvar polypeptide on the cell surface. Such cells include cells from mammals, yeast, Drosophila or E. coli (E. coli). Cells expressing NrCAMvar (or a cell membrane containing the expressed receptor) or cells responsive to NrCAMvar polypeptide are then contacted with a test compound to observe binding or stimulation or inhibition of a functional response. For NrCAM var activity, the ability of cells contacted with the candidate compound is compared to untouched cells of the same type. The assay only tests the binding of the candidate compound and detects attachment to cells bearing the NrCAMvar polypeptide by a label directly or indirectly attached to the candidate compound or in an assay that uses competition with a labeled competitor. I do. In addition, these assays may test whether the candidate compound produces a signal generated by activation of the NrCAMvar polypeptide, using an appropriate detection system for cells having the NrCAMvar polypeptide. Generally, inhibition of activation in the presence of a known agonist is assayed and the effect of the presence of the candidate compound on activation by the agonist is observed. Standard methods for performing such screening assays are well understood in the art. Examples of potential NrCAMvar polypeptide antagonists include antibodies, or in some cases, oligonucleotides or proteins that are closely related to ligands, substrates, receptors, etc. of the NrCAMvar polypeptide, or For example, ligands, substrates, fragments of receptors, or small molecules that bind to a polypeptide of the invention but do not elicit a response (and thus interfere with polypeptide activity). Methods of Prevention and Treatment The present invention provides methods of treating abnormal conditions associated with excessive or insufficient amounts of NrCAMvar polypeptide activity. If the activity of the NrCAMvar polypeptide is in excess, several methods are available. One method comprises administering to a subject an effective amount of the inhibitor compound (antagonist) together with a pharmaceutically acceptable carrier to block binding of the ligand to the NrCAMvar polypeptide or to inhibit a second signal. Inhibit activation, thereby improving abnormal conditions. In another approach, a soluble form of a NrCAMvar polypeptide that also has the ability to compete with endogenous NrCAMvar and bind a ligand may be administered. Typical embodiments of such competitors include fragments of the NrCAMvar polypeptide. In yet another method, expression of the gene encoding endogenous NrCAMvar may be inhibited using an expression blocking method. Known such methods employ an antisense sequence generated intracellularly or administered separately. For example, O'Connor, J. Oligodeoxynucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expression, CRC Press, Boca Raton, FL (1988). See Neurochem (1991) 56: 560. Alternatively, oligonucleotides that form triple helices with the gene may be provided. For example, Lee et al. , Nucleic Acids Res (1979) 6: 3073; Cowney et al. , Science (1988) 241: 456; Dervan e tal. , Science (1991) 251: 1360. These oligomers can be administered as such, or the relevant oligomers can be expressed in vivo. Several methods are used to treat abnormal conditions associated with an under-expression of NrCAMvar and its activity. One method is characterized by administering a therapeutically effective amount of a compound that activates NrCAMvar (ie, the above-mentioned agonist) together with a pharmaceutically acceptable carrier, thereby ameliorating the abnormal condition. Alternatively, gene therapy may be used to effect intracellular production of NrCAMvar by cells in the subject. For example, as described above, the polynucleotide of the present invention may be processed and put into a replication-defective retrovirus vector for expression. The retroviral expression construct is then isolated and introduced into packaging cells transduced with a retroviral plasmid vector containing RNA encoding the polypeptide of the present invention, which in turn allows the packaging cells to become infected with the gene of interest. Viral virus particles may be generated. These producer cells may be administered to a subject and the cells processed and processed in vivo to express the polypeptide in vivo. For an overview of gene therapy, see Human Molecular Genetics, T. Strachan and A. P. See Read, BIOS Scientific Publishers Ltd (1986), Chapter 20, Gene Therapy and other Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches (and references therein). Formulation and Administration Peptides, such as the soluble form of the NrCAMvar polypeptide, as well as agonist and antagonist peptides or small molecules, may be formulated in combination with a suitable pharmaceutical carrier. Such formulations comprise a therapeutically effective amount of the polypeptide or compound, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Such carriers include, but are not limited to, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerol, ethanol, and mixtures thereof. The formulation should suit the route of administration and is well known to those skilled in the art. The invention further relates to pharmaceutical packs and kits comprising one or more containers filled with one or more of the above-mentioned components of the invention. The polypeptides of the present invention and other compounds may be used alone or in combination with other compounds, such as therapeutic compounds. Preferred forms of systemic administration of the pharmaceutical composition include injection, typically intravenous. Other injection routes can be used, such as subcutaneous, intramuscular or intraperitoneal. Another means for systemic administration involves transmucosal or transdermal administration using penetrants such as bile salts or fusidic acid or other surfactants. In addition, oral administration is possible, provided that an enteric or capsule formulation is successfully formulated. Administration of these compounds may be topical or in the form of salves, pastas, gels and the like. The required dosage range will depend on the peptide, the route of administration, the nature of the formulation, the nature of the condition and the judgment of the attending physician. However, a suitable dose is 0.2 mg / kg of subject. It is in the range of 1 to 100 μg. However, in view of the different efficiencies of the different compounds used and the different routes of administration, the required dosage will likely vary. For example, oral administration may require higher doses than intravenous injection. Variations on these dosages can be made using standard routine experimentation for optimization well known in the art. In the above methods of treatment, often referred to as "gene therapy", the polypeptide used for treatment may also be produced in the subject. Thus, for example, by using a retroviral plasmid vector, subject-derived cells may be processed ex vivo using a polynucleotide such as a DNA or RNA encoding the polypeptide. The cells are then introduced into a subject. EXAMPLES Unless otherwise specified, the following examples are performed using standard methods well known to those skilled in the art. The examples illustrate the invention and do not limit the invention. Example 1 Cloning of Human NrCAMvar cDNA The HGS EST database was screened using the chicken NrCAM sequence to obtain three HGS EST clones (EST99669, EST237133, and EST373834). EST99669 and EST23731 33 clones were derived from a human adrenal gland cDNA library, whereas EST373834 was derived from a human streak cDNA library. cDNA clones EST2 373133 and EST373834 contained several EcoRI or EcoRI / XhoI fragments, suggesting that inserts from several different genes may be present. Only fragments containing EST sequences homologous to NrCAM were subcloned and used for further characterization. These clones were sequenced at the ends and [α- 32 A human fetal brain (20 weeks) λgt11 cDNA library (Clontech) was screened using the [P] dCTP (Amersham) labeled probe. Four positive cDNA clones were isolated and the insert cloned into the pBluescript plasmid (Maniatis et al., 1982). Human fetal brain Marathon using gene-specific primers TM Additional sections of the gene were isolated from cDNA (Clontech) and a λgt11 fetal brain cDNA library to amplify the cDNA. ABI PRISM TM All sequencing was performed on an ABI 373 sequencer using a dye terminator cycle aequencing ready reaction kit. Sequences were collected using the Wisconcin GCG package. Comparison of the DNA and amino acid sequences for human NrCAMvar (SEQ ID NO: 1) and the published NrCAM sequence (Lane et al.) Revealed that they were> 99% identical in the overlap region. The DNA sequence of human NrCA Mvar of SEQ ID NO: 1 is 77.1% identical to the DNA sequence of the chicken gene, while the amino acid sequence (SEQ ID NO: 2) is 80% identical. Sequencing of either the cDNA clones from human cDNA or the PCR product provided evidence of alternative pathway splicing of AE19, AE12 and AE93, and furthermore, the sequences of the present invention (AE10K) and Lane (AE10L) ), It was found that the two new regions AE10K and AE10L did not exist separately (see FIG. 2). a) Exon structure: EST99669 was found to be non-medical with a contiguous genomic sequence not homologous to any of the chicken genes. Testing this sequence revealed a splice donor consensus sequence. Presumably, this sequence corresponds to an intron: exon boundary in the cDNA due to incomplete mRNA processing. Donor and acceptor were in EST 373834. In addition to the alternatively spliced regions AE12 and AE93 identified by Lane et al. (1996), it was also found that AE19 lacks some cDNA fragments obtained from human fetal brain cDNA. In addition, two novel alternative pathway spliced regions encoding a 10 amino acid section were identified (see FIG. 2). Although AE93 was absent in EST 237333 from a human adrenal cDNA library, both AE12 and AE93 were observed in PCR products from adult brain cDNA. b) Northern Blot Results A ~ 7.0 kb mRNA band was observed in human brain, placenta, pancreas, adrenal medulla and cortex, thyroid, and testis tissue. The results also show that this gene is highly expressed in brain, pancreas, and adrenocortical tissue (mRNA levels on the blots used were controlled in Clontech, and samples were analyzed for their completeness by hybridization with an actin gene probe). Tested for gender). c) Chromosomal localization In order to know the exact localization of the human NrCAM locus, primers from intron (sbp12) and exons (sbp13) were designed according to the sequence of EST 373834. These primers resulted in a 214 bp PCR product which was used to screen for the presence of this gene in the Genebridge 4 radiation hybrid panel. The results were analyzed by the WIGCR experimental mapping server and are shown in Table 1. Based on these data, the human NrCAM gene is located at 7q21-22 between D7S666 and D7S658 on the long arm of chromosome 7. Each number corresponds to one of the 93 cell lines in the emissive hybrid panel. 0 and 1 indicate negative and positive PCR assays, respectively. A 2 indicates that the assay results were inconsistent or not tested in duplicate experiments. Because pancreatic function is closely linked to the development of diabetes, NrCAMvar is a target molecule in the management of this disease. This suggestion is supported by genomic mapping data. The locus for non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), also called type II diabetes, has been mapped to the same region of chromosome 7 as NrCAMvar (Prochazka, 1995).

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１０月２０日 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．配列番号：２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしているヌクレオ チド配列を含む単離ポリヌクレオチド；または該ヌクレオチド配列に対して相補 的なヌクレオチド配列。 ２．ＤＮＡまたはＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチド。 ３．ヌクレオチド配列が配列番号：２に含まれるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチ ドをコードしている配列を含むものである請求項２のポリヌクレオチド。 ４．配列番号：１のポリヌクレオチド。 ５．請求項３のポリヌクレオチドの少なくとも１５個の連続したヌクレオチド を含むポリヌクレオチドプローブまたはプライマー。 ６．適合する宿主細胞中に存在する場合に、配列番号：２のアミノ酸配列を含 むＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを生成する能力のある発現系を含むＤＮＡまた はＲＮＡ分子。 ７．請求項７の発現系を含む宿主細胞。 ８．ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの生成に十分な条件下で請求項７の宿主を 培養することを含むＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの製造方法。 ９．培養物からポリペプチドを回収することをさらに含む請求項８の方法。 １０．請求項６の発現系で宿主細胞を形質転換またはトランスフェクションし て、適当な培養条件下で宿主細胞がＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを生成するよ うにすることを含む、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド生成する細胞の製造方法。 １１．請求項１０の方法により製造される細胞。 １２．配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド。 １３．配列番号：２中のコードされているポリペプチド。 １４．請求項９の方法により製造されるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド。 １５．請求項１２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに対して免疫特異的な抗体 。 １６．対象におけるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性の増強のための医薬組 成物であって、 （ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアゴニスト；および／または （ｂ）インビボで該ポリペプチド活性を生じる形態のＮｒＣＡＭｖａｒポリヌ クレオチド を含む医薬組成物。 １７．対象におけるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの活性の阻害のための医薬 組成物であって、 （ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアンタゴニスト；および／また は （ｂ）該ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の発現を阻害する核 酸分子；および／または （ｃ）リガンド、基質、または受容体を求めて該ポリペプチドと競争する治療 上有効量のポリペプチド を含む医薬組成物。 １８．対象におけるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの発現または活性に関連し た疾病またはかかる疾病に対する感受性の診断方法であって、 （ａ）該対象のゲノム中の該ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしている ヌクレオチド配列中の変異の存在または不存在を決定すること；および／または （ｂ）該対象由来の試料中のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの発現の存在また は量を分析すること を含む方法。 １９．ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを阻害（拮抗）または促進する化合物の 同定方法であって、 （ａ）ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを発現する細胞（もしくはＮｒＣＡＭｖ ａｒを発現している細胞膜）またはＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに応答する細 胞に候補化合物を接触させること；ついで （ｂ）結合、または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察すること；あるいは ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性について、候補化合物と接触した細胞（もし くは細胞膜）の能力を接触しなかった同種の細胞と比較すること を含む方法。 ２０．請求項１９の方法により同定されるアゴニスト。 ２１．請求項１９の方法により同定されるアンタゴニスト。 ２２．厳密なハイブリダイゼーション条件下で、配列番号：１またはそのフラ グメントの配列を有するプローブを用いてＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子を含むライブ ラリーをスクリーニングし、ついで、該ＤＮＡ配列を単離することにより得られ るＤＮＡ配列を必須として含むポリヌクレオチド。 ２３．配列番号：１のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列を発現させる ことにより得られるポリペプチド。 ２４．治療上有効量のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性のモジュレーターを 含む、対象における糖尿病、肥満または癌の治療のための医薬組成物。 ２５．糖尿病、肥満または癌の存在またはそれらに対する感受性を診断するた めの請求項２０記載の方法。[Procedure amendment] [Submission date] October 20, 1998 [Content of amendment] Claims amended An isolated polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding the NrCAMvar polypeptide of SEQ ID NO: 2; or a nucleotide sequence complementary to said nucleotide sequence. 2. The polynucleotide according to claim 1, which is DNA or RNA. 3. 3. The polynucleotide of claim 2, wherein the nucleotide sequence comprises a sequence encoding a NrCAMvar polypeptide contained in SEQ ID NO: 2. 4. The polynucleotide of SEQ ID NO: 1. 5. A polynucleotide probe or primer comprising at least 15 contiguous nucleotides of the polynucleotide of claim 3. 6. A DNA or RNA molecule comprising an expression system capable of producing a NrCAMvar polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 when present in a compatible host cell. 7. A host cell comprising the expression system of claim 7. 8. A method for producing a NrCAMvar polypeptide, comprising culturing the host of claim 7 under conditions sufficient to produce the NrCAMvar polypeptide. 9. 9. The method of claim 8, further comprising recovering the polypeptide from the culture. 10. A method for producing a cell that produces an NrCAMvar polypeptide, comprising transforming or transfecting a host cell with the expression system of claim 6 so that the host cell produces the NrCAMvar polypeptide under appropriate culture conditions. 11. A cell produced by the method of claim 10. 12. A polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. 13. The encoded polypeptide in SEQ ID NO: 2. 14． An NrCAMvar polypeptide produced by the method of claim 9. 15. An antibody immunospecific for the NrCAMvar polypeptide of claim 12. 16 . A pharmaceutical composition for enhancing NrCAMvar polypeptide activity in a subject, comprising: (a) a therapeutically effective amount of an agonist for said polypeptide; and / or (b) a form of NrCAMvar polypeptide that produces said polypeptide activity in vivo. A pharmaceutical composition comprising a nucleotide. 17 . A pharmaceutical composition for inhibiting the activity of a NrCAMvar polypeptide in a subject, comprising: (a) a therapeutically effective amount of an antagonist to said polypeptide; and / or (b) a nucleotide sequence encoding said polypeptide. A pharmaceutical composition comprising a nucleic acid molecule that inhibits expression; and / or (c) a therapeutically effective amount of the polypeptide that competes with the polypeptide for ligands, substrates, or receptors. 18. A method for diagnosing a disease associated with the expression or activity of a NrCAMvar polypeptide or a susceptibility to such disease in a subject, comprising: (a) the presence of a mutation in the nucleotide sequence of said subject encoding said NrCAMvar polypeptide. Or determining the absence; and / or (b) analyzing the presence or amount of expression of a NrCAMvar polypeptide in a sample from said subject. 19. A method for identifying a compound that inhibits (antagonizes) or promotes a NrCAMvar polypeptide, comprising: (a) a cell expressing the NrCAMvar polypeptide (or a cell membrane expressing the NrCAMvar) or a cell responding to the NrCAMvar polypeptide; Contacting the compound; then (b) observing binding or stimulation or inhibition of a functional response; or, for NrCAMvar polypeptide activity, alleles that did not contact the ability of the cell (or cell membrane) to be contacted with the candidate compound. Comparing to the cells of the method. 20. An agonist identified by the method of claim 19. 21. An antagonist identified by the method of claim 19. 22. A DNA sequence obtained by screening a library containing the NrCAMvar gene under stringent hybridization conditions using a probe having the sequence of SEQ ID NO: 1 or a fragment thereof, and then isolating the DNA sequence is essential. As a polynucleotide. 23. A polypeptide obtained by expressing a nucleotide sequence comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1. 24 . A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes, obesity or cancer in a subject, comprising a therapeutically effective amount of a modulator of NrCAMvar polypeptide activity. 25. 21. The method of claim 20, for diagnosing the presence or susceptibility to diabetes, obesity or cancer.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/00 Ｃ０７Ｋ 14/705 48/00 16/28 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 16/28 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＰ Ｇ０１Ｎ 33/53 ＡＣＮ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ケンリック，スーザン・ジェーン イギリス、シービー２・２キューキュー、 ケンブリッジシャー、ケンブリッジ、ヒ ル・ロード、ポスト・オフィス・ボックス 157、レベル５、アデンブルックス・ホス ピタル、デパートメント・オブ・メディシ ン、スクール・オブ・クリニカル・メディ シン、ザ・ユニバーシティ・オブ・ケンブ リッジ (72)発明者 ワン，ボ イギリス、シービー２・２キューキュー、 ケンブリッジシャー、ケンブリッジ、ヒ ル・ロード、ポスト・オフィス・ボックス 157、レベル５、アデンブルックス・ホス ピタル、デパートメント・オブ・メディシ ン、スクール・オブ・クリニカル・メディ シン、ザ・ユニバーシティ・オブ・ケンブ リッジ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 45/00 C07K 14/705 48/00 16/28 C07K 14/705 C12P 21/02 C 16/28 C12Q 1/68 Z C12P 21/02 G01N 33/53 DC12Q 1/68 A61K 37/02 ADP G01N 33/53 ACN (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE , IT, LU, MC, NL, PT, SE), CA, JP, US (72) Inventor Kenrick, Susan Jane United Kingdom, CB 2.2 Cue Cue, Cambridgeshire, Cambridge, Hill Road, Post・ Office Box 157, Level 5, Adenbrooks Hospital, Department of Me Discin, School of Clinical Medicine, The University of Cambridge (72) Inventor One, Bo United Kingdom, CB 2.2 Cue Cue, Cambridgeshire, Cambridge, Hill Road, Post Office • Box 157, Level 5, Adenbrooks Hospital, Department of Medicine, School of Clinical Medicine, The University of Cambridge

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．配列番号：２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしているヌクレオ チド配列を含む単離ポリヌクレオチド；または該ヌクレオチド配列に対して相補 的なヌクレオチド配列。 ２．ＤＮＡまたはＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチド。 ３．ヌクレオチド配列が配列番号：２に含まれるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチ ドをコードしている配列を含むものである請求項２のポリヌクレオチド。 ４．配列番号：１のポリヌクレオチド。 ５．請求項３のポリヌクレオチドの少なくとも１５個の連続したヌクレオチド を含むポリヌクレオチドプローブまたはプライマー。 ６．適合する宿主細胞中に存在する場合に、配列番号：２のアミノ酸配列を含 むＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを生成する能力のある発現系を含むＤＮＡまた はＲＮＡ分子。 ７．請求項７の発現系を含む宿主細胞。 ８．ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの生成に十分な条件下で請求項７の宿主を 培養することを含むＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの製造方法。 ９．培養物からポリペプチドを回収することをさらに含む請求項８の方法。 １０．請求項６の発現系で宿主細胞を形質転換またはトランスフェクションし て、適当な培養条件下で宿主細胞がＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを生成するよ うにすることを含む、ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド生成する細胞の製造方法。 １１．請求項１０の方法により製造される細胞。 １２．配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチド。 １３．配列番号：２中のコードされているポリペプチド。 １４．請求項９の方法により製造されるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド。 １５．請求項１２のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに対して免疫特異的な抗体 。 １６．増強されたＮｒＣＡＭｖａｒポリベプチド活性を必要とする対象の治療 方法であって、 （ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアゴニストを対象に投与するこ と；および／または （ｂ）インビボで該ポリペプチド活性を生じる形態のＮｒＣＡＭｖａｒポリヌ クレオチドを対象に与えること を含む方法。 １７．ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの活性を阻害する必要のある対象の治療 方法であって、 （ａ）該ポリペプチドに対する治療上有効量のアンタゴニストを対象に投与す ること；および／または （ｂ）該ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列の発現を阻害する核 酸分子を対象に投与すること；および／または （ｃ）リガンド、基質、または受容体を求めて該ポリペプチドと競争する治療 上有効量のポリペプチドを対象に投与すること を含む方法。 １８．対象におけるＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの発現または活性に関連し た疾病またはかかる疾病に対する感受性の診断方法であって、 （ａ）該対象のゲノム中の該ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドをコードしている ヌクレオチド配列中の変異の存在または不存在を決定すること；および／または （ｂ）該対象由来の試料中のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドの発現の存在また は量を分析すること を含む方法。 １９．ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを阻害（拮抗）または促進する化合物の 同定方法であって、 （ａ）ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドを発現する細胞（もしくはＮｒＣＡＭｖ ａｒを発現している細胞膜）またはＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチドに応答する細 胞に候補化合物を接触させること；ついで （ｂ）結合、または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察すること；あるいは ＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性について、候補化合物と接触した細胞（もし くは 細胞膜）の能力を接触しなかった同種の細胞と比較すること を含む方法。 ２０．請求項１９の方法により同定されるアゴニスト。 ２１．請求項１９の方法により同定されるアンタゴニスト。 ２２．厳密なハイブリダイゼーション条件下で、配列番号：１またはそのフラ グメントの配列を有するプローブを用いてＮｒＣＡＭｖａｒ遺伝子を含むライブ ラリーをスクリーニングし、ついで、該ＤＮＡ配列を単離することにより得られ るＤＮＡ配列を必須として含むポリヌクレオチド。 ２３．配列番号：１のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列を発現させる ことにより得られるポリペプチド。 ２４．治療上有効量のＮｒＣＡＭｖａｒポリペプチド活性のモジュレーターを 対照に投与することを含む、糖尿病、肥満または癌の治療方法。 ２５．糖尿病、肥満または癌の存在またはそれらに対する感受性を診断するた めの請求項２０記載の方法。[Claims]   1. Nucleotide encoding NrCAMvar polypeptide of SEQ ID NO: 2 An isolated polynucleotide comprising a nucleotide sequence; or complementary to said nucleotide sequence Nucleotide sequence.   2. The polynucleotide according to claim 1, which is DNA or RNA.   3. NrCAMvar polypeptide whose nucleotide sequence is contained in SEQ ID NO: 2 3. The polynucleotide of claim 2, which comprises a sequence encoding a code.   4. The polynucleotide of SEQ ID NO: 1.   5. 4. At least 15 contiguous nucleotides of the polynucleotide of claim 3. A polynucleotide probe or primer comprising   6. When present in a compatible host cell, comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. A DNA comprising an expression system capable of producing a NrCAMvar polypeptide; Is an RNA molecule.   7. A host cell comprising the expression system of claim 7.   8. The host of claim 7 under conditions sufficient to produce a NrCAMvar polypeptide. A method for producing an NrCAMvar polypeptide, comprising culturing.   9. 9. The method of claim 8, further comprising recovering the polypeptide from the culture.   10. Transforming or transfecting a host cell with the expression system of claim 6; Thus, under appropriate culture conditions, the host cell may produce NrCAMvar polypeptide. A method for producing a cell that produces a NrCAMvar polypeptide, comprising:   11. A cell produced by the method of claim 10.   12. A polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.   13. The encoded polypeptide in SEQ ID NO: 2.   14． An NrCAMvar polypeptide produced by the method of claim 9.   15. An antibody immunospecific for the NrCAMvar polypeptide of claim 12. .   16. Treatment of a subject in need of enhanced NrCAMvar polypeptide activity The method   (A) administering to the subject a therapeutically effective amount of the agonist for the polypeptide; And; and / or   (B) a form of the NrCAMvar polynuclear that produces the polypeptide activity in vivo. Giving nucleotides to subjects A method that includes   17． Treatment of a subject in need of inhibiting the activity of a NrCAMvar polypeptide The method   (A) administering to the subject a therapeutically effective amount of the antagonist to the polypeptide And / or   (B) a nucleus that inhibits expression of a nucleotide sequence encoding the polypeptide Administering an acid molecule to the subject; and / or   (C) Therapies that compete with the polypeptide for ligands, substrates, or receptors Administering an effective amount of the polypeptide to the subject. A method that includes   18. Related to the expression or activity of the NrCAMvar polypeptide in the subject A method of diagnosing a disease or susceptibility to such a disease,   (A) encoding the NrCAMvar polypeptide in the genome of the subject Determining the presence or absence of a mutation in the nucleotide sequence; and / or   (B) the presence or absence of expression of a NrCAMvar polypeptide in a sample from said subject; Is to analyze the quantity A method that includes   19. Compounds that inhibit (antagonize) or promote NrCAMvar polypeptides An identification method,   (A) Cells expressing NrCAMvar polypeptide (or NrCAMv cell membrane expressing ar) or cells responsive to NrCAMvar polypeptide. Contacting a cell with a candidate compound;   (B) observing binding or stimulation or inhibition of a functional response; or Cells contacted with the candidate compound for NrCAMvar polypeptide activity (if any) Kuha Cell membrane capacity) compared to non-contacting allogeneic cells A method that includes   20. An agonist identified by the method of claim 19.   21. An antagonist identified by the method of claim 19.   22. Under stringent hybridization conditions, SEQ ID NO: 1 or its fragment Including NrCAMvar gene using a probe having the sequence of Rally, and then isolating the DNA sequence. A polynucleotide comprising a DNA sequence as essential.   23. Expressing a nucleotide sequence comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 Polypeptide obtained by the above.   24. A therapeutically effective amount of a modulator of NrCAMvar polypeptide activity A method for treating diabetes, obesity or cancer, comprising administering to a control.   25. To diagnose the presence or susceptibility to diabetes, obesity or cancer 21. The method of claim 20 wherein:
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