【発明の詳細な説明】
ロピニロールを含有してなる経皮製剤
本発明は、４−(２−ジ−ｎ−プロイルアミノエチル)−２(３Ｈ)−インドロン
を含有してなる経皮製剤およびパーキンソン病の治療におけるその使用に関する
。
４−(２−ジ−ｎ−プロイルアミノエチル)−２(３Ｈ)−インドロン（以下、そ
の認可された名称ロピニロールと称する）は、式(Ｉ)：
で示される化合物である。
この化合物は、最初に、EP O 113 964-A1（スミスクライン・ベックマン・コ
ーポレーション（ＳmithＫline Ｂeckman Ｃorp）にアンギナおよび高血圧症の
治療に適している末梢シナプス前Ｄ2−アゴニストとして開示された。次に、脳
におけるシナプス前Ｄ2−アゴニストとして中枢効果を有することも示された（E
P O 299 602-A2、Smith Kline & French Laboratories）。さらにまた、耐性は
、末梢効果に進展した。これらの中枢効果は、錠剤の経口投与によって、パーキ
ンソン病の治療において用いるために開発された化合物（塩酸塩として）を導い
た。
EP O 299 602-A2には、さらに、非経口、直腸および経皮を含む他の投与形態
がロピニロールおよびその塩について考慮されることが開示されている。典型的
な経皮製剤は、薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の形態でクリーム、軟膏、ロー
ションまたはペーストなどの慣用の水性または非水性ビヒクルを含有してなると
開示されている。しかしながら、適切な経皮製剤またはかかる製剤についての予
想される用量についてのさらなるガイドはない。
経皮製剤は、薬物のより好都合な投与形態の利点を提供し、これにより、患者
コンプライアンスを有効に増強する。さらに、薬物は、長期間かけてより制御さ
れた形態で放出され、有効な治療的利点を提供する。
今、薬物の治療有効量を提供することができる改良された経皮製剤が、錠剤に
ついて好ましい塩酸塩と対照して当該化合物の遊離塩基形態を用いることによっ
て調製されることが見いだされた。
したがって、本発明は、ロピニロール（遊離塩基）を含有してなる経皮製剤を
提供するものである。
かかる製剤は、より慣用的な投与方法だけではなく、起こり得る治療的利益お
よび改良された副作用プロフィールを提供する。
適切な経皮製剤は、当該技術分野でよく知られている（例えば、Percutaneous
Absorption and Transdermal Therapy，K A Walters，1986年3月；Pahrmaceuti
cal Dosage Forms and Drug Delivery Systems，(第5版)，H．C．Ansel および
N G．Popovich，第9章，Lea および Febiger(1990)，第307〜320頁 ならびに Su
stained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J R Robinson編，Ma
rcel Dekker Inc.，New York(1978)，第579頁以降 を参照）。経皮デリバリー装
置の２つの主なタイプが現在市販されており、これらは、マトリックスまたは膜
系として分類されている（Physicochemical Principles of Pharmacy，A．T．Fl
orence および D．Attwood，第2版，Macmillan，1993年，第331頁）マトリック
ス系では、薬物は、ゲルまたは粘着フィルムのいずれかからなる徐放性マトリッ
クスに分散されている。膜系は、一般に、薬物リザーバー、速度制御膜および粘
着層からなる。両方の場合、活性成分は、ビヒクルに溶解または懸濁され、次い
で、デリバリー装置と一体になっている。薬物は、液体またはゲルに溶解または
懸濁されてもよい。適切なビヒクルとしては、例えば生理食塩水および生理食塩
水／プロピレングリコール（１：１）などの水性および非水性ビヒクルの両方が
挙げられる。所望により浸透増強剤を添加してもよい。
適切には、経皮製剤は、薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤、好ましくはパッチ
剤の形態で提供される。適切には、パッチ剤は、１０〜５０cm2、好ましくは２
０〜４０cm2である。パッチ剤は、使用者の皮膚上に保持することができるよう
に医薬的に許容される粘着層を伴って提供されるであろう。好ましくは、該層の
粘着効果は、パッチ剤が該パッチ剤の耐用年数の代わりに残存するがパーキンソ
ン病患者が容易に適用および取り外せるように可逆性であろう。
さらなる態様において、ロピニロール遊離塩基は、適切には使用直前に、ロピ
ニロール・塩酸塩などの適切なロピニロールの塩から経皮製剤中でin situで生
じる。適切には、これは、製剤中に、ロピニロールの塩と接触させると遊離塩基
の形成をもたらす塩基を含むことによって行われる。該塩および塩基は、例えば
２つのコンパートメントの間に破断可能な遮断壁を有する二コンパートメントリ
ザーバー中で、早期反応を回避するために離されたままである。適切には、経皮
候補の予備評価は、かかる装置に取り入れる前に行われる。最も有効な方法は、
フランツ・セル（Ｆranz cell）などのヒト皮膚in vitroモデルを用いて懸濁液
剤または溶液剤からの薬物浸透を決定することである（Dematological Formulat
ions: Percutaneous Absorption，B W Barry，Marcel Dekker(1983),第245頁）
。
好ましくは、デリバリープロフィールは、定速デリバリーを提供するであろう
。別法としては、区画分けした速度制御装置を用いる。適切な標的皮膚流量は、
５〜２５、好ましくは１０〜１５μg／cm2／時の範囲であろう。
適切には、本発明の経皮製剤を介して投与されるロピニロールの量は、錠剤の
慣用的な経口投与に従って得られると実質的に同様の、すなわち、約５０％の生
物学的利用能が仮定される０.１〜１０mgのロピニロール（遊離塩基として表す
）の１日３回投与に従って得られると実質的に同様のロピニロールの量を提供す
るように選択されるであろう。
適切には、経皮製剤は、単位投与形態で提供される。適切には、経皮製剤は、
例えば個々の患者の薬物必要量の滴定を考慮するように、容量の範囲内で提供さ
れる。適切な容量は、種々の強度製剤を合わせることによって得られる。適切に
は、単位投与形態は、該製剤の１日１回適用を可能にするように、２４時間（所
望により、「オフタイム」を含む）、充分な薬物を提供するであろう。適切には
、かかる適用は、夕方である。適切には、経皮製剤は、連続治療の期間、投与さ
れるであろう。
本発明の経皮製剤は、治療において、特に、パーキンソン病の治療において有
用なものであろう。したがって、さらなる態様では、本発明は、パーキンソン病
の治療のための、経皮投与に適しているロピニロール（遊離塩基）を含有してな
る医薬の製造を提供するである。経皮製剤は、慣用の錠剤による初期投与滴定後
に疾患の全ての段階においておよび／または治療として患者において用いられる
。
本発明を、以下の実施例によって説明する。
デクリプション１ − ロピニロールの製造
撹拌器および窒素ブリードを装着したフラスコにロピニロール・塩酸塩（１９
０g）、水（１.３５Ｌ）およびアンモニア（１６０mＬ、ＳＧ ０.８８）を添加
した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１
×５００mＬ、１×２５０mＬ、１×２００mＬ）で抽出した。全ての有機抽出物
を合わせ、食塩水（３×５０mＬ）で洗浄し、（遊離水がなおも存在している場
合に）硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での蒸発によって溶媒を除去して
、淡い褐色の固体を得た（１４２g、収率８５％）。
ＮＭＲ[δＨ(ＣＤＣl3)]：０.９(６Ｈ,ｔ)、１.５(４Ｈ,ｍ)、２.７(３Ｈ,ｓ)
、３.５(２Ｈ,ｓ)、６.７−６.９(３Ｈ,ｍ,Ａr)、８.６(２Ｈ,ｂｒ,ＮＨ)。
実施例１
膜からなる典型的なパッチ剤は、以下のとおりである：
ロピニロールに対して不透過性のアルミニウム蒸着プラスチックの背面層；生
理食塩水／プロピレングリコール（１：１）ビヒクル中にロピニロール（３０〜
６０mg／ml）を含有する薬物リザーバー；
ロピニロールに対して透過性のエチレン−酢酸ビニルコポリマー膜；および
低アレルギー性シリコーン粘着層；
ならびに粘着面を覆う保護ピールストリップ。
パッチサイズ＝２０−４０cm2
リザーバー容量＝０.５−１ml
実施例２
マトリックスからなる典型的なパッチ剤は、以下のとおりである：
背面ホイル；
水、グリセリン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる
ヒドロゲル中に均一に分散したロピニロール／ラクトース粉砕からなる薬物リザ
ーバー；および
放出ライナー。
実施例３ − ロピニロールのin vitro経皮浸透
経皮デリバリー系への製剤化のための比較的有効なロピニロール（遊離塩基と
して）およびロピニロールの塩を、まず、ヒト皮膚in vitroモデルを用いて懸濁
液剤または溶液剤からの薬物浸透を決定することによって評価した。
in vitro経皮浸透法は、ロピニロール・塩酸塩およびロピニロール遊離塩基の
飽和溶液を用いた。in vitro装置は、充分な厚みのヒト腹部皮膚および０.９％
生理食塩水のレセプタで変更されたフランツ・セル（Dematological Formulatio
ns: Percutaneous Absorption．B．W．Barry，Marcel Dekker，1983, 245）から
なっていた。試験されたビヒクルは、０.９％生理食塩水および０.９％生理食塩
水／プロピレングリコール（５０：５０）中のロピニロールおよびその塩酸塩で
あった。間隔をおいてレセプタから試料を採取し、ロピニロール含量について分
析した。これらの結果から、経時的にヒト皮膚に浸透するロピニロールの濃度を
決定することができた。
結果
（ＳＥＭ）＝平均の標準誤差
［Ｒel to １］＝処方１に対する皮膚浸透
ＰＧ＝プロピレングリコール
結論
遊離塩基の振盪は、０.９％生理食塩水ビヒクルからの塩よりも２０倍良好で
あり、ＰＧ：生理食塩水ビヒクルからの塩よりも４０倍良好であることが明らか
である。
この試験系を用いると、遊離塩基１０〜２０μgが２４時間にわたって皮膚を
介して浸透した。かくして、２０cm2のパッチを用いて、潜在的には薬物３００
〜６００μgが運搬されて、ロピニロールの治療的に有効な血中量が得られる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Transdermal formulation containing ropinirole
The present invention relates to 4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2 (3H) -indolone.
Transdermal preparation containing lipase and its use in the treatment of Parkinson's disease
.
4- (2-di-n-prolylaminoethyl) -2 (3H) -indolone
The approved name of ropinirole) has the formula (I):
It is a compound shown by these.
This compound was first described in EP O 113 964-A1 (SmithKline Beckman Co.).
Of angina and hypertension in the porpoise (SmithKline Beckman Corp)
Peripheral presynaptic D suitable for treatmentTwo-Disclosed as agonists. Next, the brain
Presynaptic D inTwo-Has also been shown to have a central effect as an agonist (E
P O 299 602-A2, Smith Kline & French Laboratories). Furthermore, resistance is
, Advanced to peripheral effects. These central effects are due to the oral
Derived compounds (as hydrochlorides) developed for use in the treatment of Nsonson's disease
Was.
EP O 299 602-A2 also includes other dosage forms including parenteral, rectal and transdermal
Is considered for ropinirole and its salts. Typical
Transdermal preparations include creams, ointments, and lotions in the form of medicated plasters, patches or films.
Contain conventional aqueous or non-aqueous vehicles such as
It has been disclosed. However, suitable transdermal or pre-
There is no further guide on possible doses.
Transdermal formulations offer the advantage of a more convenient dosage form of the drug, thereby
Effectively enhance compliance. In addition, the drug is more controlled over time.
Released in a unique form, providing an effective therapeutic benefit.
Now, an improved transdermal formulation that can provide a therapeutically effective amount of a drug is now available in tablets
By using the free base form of the compound in contrast to the preferred hydrochloride.
It was found to be prepared.
Therefore, the present invention provides a transdermal preparation containing ropinirole (free base).
To provide.
Such formulations are not limited to more conventional modes of administration, but also include potential therapeutic benefits.
And provides an improved side effect profile.
Suitable transdermal formulations are well known in the art (eg, Percutaneous
Absorption and Transdermal Therapy, KA Walters, March 1986; Pahrmaceuti
cal Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (5th edition), H.C. C. Ansel and
NG. Popovich, Chapter 9, Lea and Febiger (1990), pp. 307-320 and Su
stained and Controlled Release Drug Delivery Systems, edited by JR Robinson, Ma
rcel Dekker Inc., New York (1978), pages 579 et seq.). Transdermal delivery
Two main types of devices are currently commercially available, these are either matrices or membranes.
(Physicochemical Principles of Pharmacy, AT Fl
orence and D. Attwood, 2nd edition, Macmillan, 1993, p. 331) Matrix
In drug systems, the drug is a controlled release matrix consisting of either a gel or an adhesive film.
Are distributed in the box. Membrane systems generally include drug reservoirs, rate controlling membranes and viscosities.
It consists of a coating layer. In both cases, the active ingredient is dissolved or suspended in the vehicle, then
And is integrated with the delivery device. The drug dissolves in a liquid or gel or
It may be suspended. Suitable vehicles include, for example, saline and saline
Both aqueous and non-aqueous vehicles such as water / propylene glycol (1: 1)
No. If desired, a penetration enhancer may be added.
Suitably, the transdermal formulation is a medicated plaster, patch or film, preferably a patch
It is provided in the form of an agent. Suitably, the patch is 10-50 cmTwo, Preferably 2
0-40cmTwoIt is. The patch can be retained on the user's skin
Will be provided with a pharmaceutically acceptable adhesive layer. Preferably, of the layer
The adhesive effect is due to the fact that the patch remains in place of the
It will be reversible so that patients can easily apply and remove it.
In a further embodiment, ropinirole free base is suitably added immediately prior to use.
Produced in situ in transdermal formulations from appropriate ropinirole salts such as nirol and hydrochloride
I will. Suitably, this is achieved by contacting the salt of ropinirole with the free base in the formulation.
By including a base that results in the formation of The salt and base are for example
Two-compartment storage with breakable barrier between two compartments
In the reservoir, kept separated to avoid premature reaction. Suitably transdermal
Preliminary evaluation of the candidate is performed before it is incorporated into such a device. The most effective way is
Suspension using in vitro model of human skin such as Franz cell
To determine drug penetration from a drug or solution (Dematological Formulat
ions: Percutaneous Absorption, BW Barry, Marcel Dekker (1983), p. 245)
.
Preferably, the delivery profile will provide a constant rate delivery
. Alternatively, a partitioned speed controller is used. The appropriate target skin flow is
5 to 25, preferably 10 to 15 μg / cmTwo/ Hour range.
Suitably, the amount of ropinirole administered via the transdermal formulation of the invention will be
Substantially the same as that obtained according to conventional oral administration, ie, about 50%
0.1-10 mg ropinirole (assumed as free base) assuming physical availability
) Provides substantially the same amount of ropinirole as obtained following administration three times a day
Would be chosen to be.
Suitably, the transdermal formulation is provided in a unit dosage form. Suitably, the transdermal formulation comprises
Provided within a range of volumes to take into account, for example, the titration of individual patient drug requirements.
It is. Appropriate volumes are obtained by combining various strength formulations. Properly
Means that the unit dosage form can be applied for 24 hours (location) to allow once daily application of the formulation.
(Including "off-time" if desired), will provide sufficient drug. Properly
, Such an application is in the evening. Suitably, the transdermal formulation will be administered for a period of continuous therapy.
Will be.
The transdermal formulation of the present invention is useful in therapy, particularly in the treatment of Parkinson's disease.
Would be something useful. Thus, in a further aspect, the invention relates to Parkinson's disease
Do not contain ropinirole (free base), suitable for transdermal administration, for the treatment of
The manufacture of a medicament is provided. Transdermal formulation after initial dose titration with conventional tablets
Used in patients at all stages of the disease and / or as treatment
.
The present invention is illustrated by the following examples.
Decryption 1-Production of Ropinirole
Add ropinirole / hydrochloride (19) to a flask equipped with a stirrer and nitrogen bleed.
0 g), water (1.35 L) and ammonia (160 mL, SG 0.88)
did. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and then dichloromethane (1
× 500 mL, 1 × 250 mL, 1 × 200 mL). All organic extracts
And wash with saline (3 × 50 mL), (if free water is still present)
Dried) over magnesium sulfate. Remove the solvent by evaporation under reduced pressure
A pale brown solid was obtained (142 g, 85% yield).
NMR [δH (CDClThree)]: 0.9 (6H, t), 1.5 (4H, m), 2.7 (3H, s)
3.5 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m, Ar), 8.6 (2H, br, NH).
Example 1
A typical patch consisting of a membrane is as follows:
Back layer of aluminized plastic impervious to ropinirole; raw
Ropinirole (30-) in saline / propylene glycol (1: 1) vehicle
A drug reservoir containing (60 mg / ml);
An ethylene-vinyl acetate copolymer membrane permeable to ropinirole; and
Hypoallergenic silicone adhesive layer;
And a protective peel strip covering the adhesive surface.
Patch size = 20-40cmTwo
Reservoir capacity = 0.5-1 ml
Example 2
A typical patch consisting of a matrix is as follows:
Back foil;
Consists of water, glycerin, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone
Drug lisa comprising ropinirole / lactose milled uniformly dispersed in hydrogel
Overbar; and
Emission liner.
Example 3-In Vitro Percutaneous Penetration of Ropinirole
Ropinirole (free base and free base) for formulation into transdermal delivery systems
And) ropinirole salt, first suspended using an in vitro model of human skin
Evaluation was made by determining drug penetration from the solution or solution.
The in vitro percutaneous permeation method uses ropinirole hydrochloride and ropinirole free base.
A saturated solution was used. The in vitro device has sufficient thickness of human abdominal skin and 0.9%
Franz Cell (Dematological Formulatio) Modified with Saline Receptor
ns: Percutaneous Absorption. B. W. Barry, Marcel Dekker, 1983, 245)
Had become. Vehicles tested were 0.9% saline and 0.9% saline.
Ropinirole and its hydrochloride in water / propylene glycol (50:50)
there were. Sample the receptor from the receptor at intervals and analyze for ropinirole content.
Was analyzed. Based on these results, the concentration of ropinirole that permeates human skin over time
I was able to decide.
result
(SEM) = standard error of the mean
[Rel to 1] = Skin penetration for formula 1
PG = propylene glycol
Conclusion
Shaking of the free base is 20 times better than salt from a 0.9% saline vehicle.
Yes, PG: apparently 40 times better than salt from saline vehicle
It is.
Using this test system, 10-20 μg of free base protects the skin for 24 hours.
Penetrated through. Thus, 20cmTwoWith a potential patch of 300
~ 600 μg is delivered to provide a therapeutically effective blood level of ropinirole.