【発明の詳細な説明】
新規な置換テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾロン類、それらを製造
する方法及びそれらを含む製薬学的組成物
本発明は、テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾロン構造を有する新規
化合物、それらを製造する方法及びそれらを含む製薬学的組成物に関する。本発
明の化合物は、それらの脈管形成−阻止力により全く有利な治療用途を提供する
。
脈管形成（又は新規な血管新生）は、新しい毛細血管の発生及び成長として定
義されている。脈管形成の過程は、胚の発生、傷の瘢痕形成及び月経後の子宮内
膜の発生を含む生理学的状況において重要である。それらの状況以外では、脈管
形成は、正常な成人において非常にまれであり、血管の壁を生成する内皮細胞の
有糸分裂は、年で測定される細胞更新回数であり非常に遅い。
異常脈管形成（言うなれば、病理学的症候群のために新生血管の成長の促進）
は、多くの疾患、特に糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、血管腫及び固型腫瘍
で確立された特徴である。脈管形成は、冠動脈疾患のような他の疾患で重要な役
割をすることもできる。
腫瘍学の分野で、固型腫瘍の成長は、新生血管の定常的な発生に全く依存して
いること及び一次ガンの増大する寸法とある種のガンの転移は関連することが、
示されている（J．Folkman，New Engl．Med.，285(1974)，1182-1185）。
製薬学治療（言うなれば、脈管形成阻害剤を用いること）は、したがって、一
次腫瘍の成長を止め、転移の形成を阻止又は減少させ、二次腫瘍の出現を阻止す
ることができる。そのような脈管形成阻害剤は、脈管形成活性が現れる上述の非
−腫瘍性疾患の治療にも有用である。
治療的要求は、より活性であるばかりでなくより特定的であり、より低毒性で
ある活性物質を得る目的のために、新規な脈管形成阻害剤化合物の定常的な発展
を必要とする。
本発明の先行技術は、特に殺菌特性を有するピラノ［３，２−ｄ］オキサゾー
ル誘導体を記載している特許US-A-3.631,175により説明される。抗−脈管形成活
性を有する化合物が知られている（EP-A-357,061、EP-A-354,787、EP-A-354,767
）が、フマギロール（fumagillol）タイプの構造を有している。
本発明は、先行技術に記載されている化合物に比較したとき、構造的及び製薬
学的に新規であるテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾロン構造を有する
新規化合物に関する。
更に詳細には、本発明の特徴は、一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ1は、基：Ｒ及び基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒから選択され、
Ｒは、アミノ基、及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基から選択され、
Ｒ2は、水素及びアルキル基から選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール基、ア
リールアルキル基、基：−(ＣＨ2)n−ＯＲ8及び基：
−(ＣＨ2)n−ＮＲ8Ｒ9から選択され、
Ｒ4は、水素を表すか、さもなければ、Ｙと結合を形成し、
Ｒ5は、水素、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリー
ル基及びヘテロアリールアルキル基から選択されるか、さもなければ、Ｙと結合
を形成し、
Ｒ6は、水素、アルキル基、アルキルエポキシ基、アリールアルキル基、アリ
ールアルキルエポキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ7は、水素、アルキル基、アリールアルキル基、基：−(ＣＨ2)n−ＯＲ8、基
：−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−Ｒ8及び基：−(ＣＨ2)n−ＮＲ8Ｒ9から選択され、
Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なっていてもよく、互いに独立して、水素、アルキ
ル基、アリール基及びアリールアルキル基から選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択される値をとり、
Ｘ及びＹは、以下のように
Ｘが、水素、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、基：−Ｏ−ＣＯＲ’1及び基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’1（こ
こで、Ｒ’1は、上述のＲ1と同義である）から選択され、そしてＹが、水素を表
すか、又は
Ｘが、水素を表し、そしてＹが、Ｒ4若しくはＲ5と結合を形成するか、又は
ＸとＹが、一緒になって、メチレン基、基：＝ＣＨ−アルキル、基：＝ＣＨ−
アリール若しくは基：＝ＣＨ−アリールアルキルを形成するか、又は
ＸとＹが、一緒になって、オキソ基を形成するか、又は
ＸとＹが、一緒になって、それらに結合している炭素原子とオキシラン環を形
成するか、又は
ＸとＹが、一緒になって、ヒドロキシイミノ基若しくは基：＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ’1（ここで、Ｒ’1は、上述のＲ1と同義である）を形成するか、又は
Ｘが、アルキル基、アリールアルキル基及び基：
から選択され、そしてＹが、水素、ヒドロキシル基及び基：−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上述のＲと同義である）から選択されるか、若し
くはＲ4若しくはＲ5と結合を形成する、ものであり、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なっていてもよく、互いに独立して、アルキル基、
アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキ
ル基から選択されるか、又はそれと結合する硫黄原子と一緒になって、チエニル
、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［
ｂ］チエン−１−イル、ペルヒドロベンゾ［ｃ］チエン−２−イル及びペルヒド
ロチエニルから選択される、場合により置換された基を形成し、
アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、アリール
アルキルエポキシ、ヘテロアリールアルキル及びアルキルエポキシ基に含まれて
いる用語「アルキル」は、それらの飽和炭化水素鎖が、直鎖又は分岐鎖に１〜１
０個の炭素原子を含み、かつ場合により置換された基を意味し、
用語「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖に２〜１０個の炭素原子を含
み、場合により置換され、かつ二重結合の形態で不飽和を含む基を意味し、
用語「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖に２〜１０個の炭素原子を含み、場合
により置換され、かつ三重結合の形態で不飽和を含む基を意味し、
アルコキシ及びアルコキシカルボニル基に含まれる用語「アルコキシ」は、そ
れらの飽和炭化水素鎖が、直鎖又は分岐鎖に１〜１０個の炭素原子を含み、かつ
場合により置換された基を意味し、
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ及びアリールアルキルエポキシ
基に含まれる用語「アリール」は、フェニル及びナフチルから選択される場合に
より置換された基を意味する。
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ及びヘテロアリールアルキル基に含ま
れる用語「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル
、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インド
リル及びイソインドリルから選択される場合により置換された基を意味し、
並びに
用語「場合により置換された」は、このように定義された基が、以下の：
−ヒドロキシ、
−−ＯＣＯ−Ｒ’1（ここで、Ｒ’1は、上述のＲ1と同義である）、
−アルコキシ、
−アルキル、アルケニル、アルキニル、
−エポキシ、
−アルキルチオ、
−フルオロ、クロロ、ブロロ及びヨードから選択されるハロゲン、
−トリハロゲノメチル、
−ニトロ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ、
−カルボキシル、
−アルコキシカルボニル、
−アルキルカルボニル、
−アルコキシカルボニルアルキル、
−カルボキシアルキル、
−アリール、及び
−ヘテロアリールから選択される化学部分の１個又は２個以上で場合により置換
されていることができる基を意味すると理解される］で示される化合物、純粋な
形態又は混合物の形態でのその可能な幾何異性体及び光学異性体、その可能な製
薬学的に許容しうる酸との付加塩、並びにそれらの可能なＳ−オキシド、Ｎ−オ
キシド又は４級アンモニウム塩である。
本発明は、また式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
式（II）：で示されるフリルリチウムを、式(III)：
（上記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）の化合物と、
極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−１００℃〜３０℃の範
囲の温度から選択される適切な温度、好適には−７８℃で反応させ、式（IV）：
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）で示されるフリル
カルビノールへ導き、
この化合物を、例えばピリジンクロロクロマート、Ｎ−ブロモスシンイミド又
はｔ−ブチルヒドロペルオキシド中で、カンファースルホン酸又はｍ−クロロ過
安息香酸のような酸の存在下で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのよう
な適切な溶媒中で、０℃〜２２℃の温度で酸化に付して、式（Ｖ）：
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）で示されるピラノ
ンへ転位させ、
式（Ｖ）のピラノンを、２−クロロアセチルイソシアナートの作用に付し、式
（Ｉａ）：
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）で示されるジヒド
ロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンを得、
これは、Ｒ1が基：−ＣＨ2−Ｃｌを表し、ＸとＹが一緒になってオキ
ソ基を表し、そしてＲ4が水素を表す、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物であり
、
式（Ｉａ）の化合物は、アルコール、又は弱塩基の作用下に、式（VI）：
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である）で示される化合物
へ開裂させることができ、そして
それは、以下の反応スキームＩ、II、III に示されている反応に付される：
反応スキーム（Ｉ）、（II）及び(III)に示された反応は、このように実施さ
れた：
反応１：ケトン官能基のアルコールへの還元は、適切な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中で、−７８℃〜２０℃の低い温度で行われ、還元剤は、このタイプ
の還元に通常用いられるヒドリドから選択される。本反応に特に適切な還元剤は
、リチウムトリエチルボロヒドリドである。
反応２：アルコール官能基のエーテル化は、当業者に知られた標準の方法で行
われる。例えば、ナトリウムヒドリドのような塩基で処理されたアルコールは、
式：Ａｌｋ−Ｘ（ここで、Ａｌｋは、上記に定義したアルキル鎖を表し、そして
Ｘは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化アルキルの作用に付される。
反応３：アルコール官能基は、標準技術、例えばベンゼン中でパラートルエン
スルホン酸の存在下での加熱による脱水に付される。
反応４：水素化反応は、パラジウムの触媒量の存在下に、雰囲気圧又は低圧で
の水素、１０℃〜８０℃の温度で実施される。
本反応の触媒的水素化の好適な操作条件は、水素が雰囲気圧、かつ室温である
条件であり、この反応は、水素化される化合物が全くなくなるまで継続される。
反応５：アルコール官能基のエステル化は、式：Ｒ’−ＣＯ−Ｘ（ここで、Ｘ
は、ハロゲンを表し、そしてＲ’は、上記と同義である）の作用により、エステ
ル化が所望されるアルコールから通常得られるアルコキシドで実施される。
反応６：反応は、上述された反応５で用いられたそれらと同じ操作条件下に行
い、ハロゲン化物：Ｒ’−ＣＯ−Ｘを式：Ｒ’−ＣＯ−ＮＣＯ（ここで、Ｒ’は
、上記と同義である）のイソシアナートで代えた。
反応７：ケトン官能基は、ここで当業者に知られた条件下に求核攻撃、例えば
アルキルリチウム又はアリールアルキルリチウム（ここで、用語アルキル及びア
リールアルキルは、上記と同義である）による攻撃に付される。
反応８：ケトン官能基のアミン官能基への変換は、酢酸アンモニウム（第１ア
ミンを得るために）での処理により、式：Ｈ2ＮＡｌｋ（第２アミンを得るため
に）のアミンにより、又は式：ＨＮＡｌｋＡｌｋ’（第３アミンを得るために）
（ここで、Ａｌｋ及びＡｌｋ’は、それぞれ上記のアルキル鎖を表す）のアミン
により得られる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばアルコール性溶媒
、メタノール又はエタノール中でナトリウムシアノボロヒドリドの存在下に行わ
れる。
反応９：塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウムとの反応は、得ら
れるべき目的のオキシムを与える。反応媒体は、極性非プロトン性、好適にはア
ルコール性媒体、例えばメタノール又はエタノールである。反応温度は、２０℃
〜８０℃の範囲、例えば４０℃で用いられる溶媒の関数として選択される。
反応１０：オキシム(XIX)は、反応５又は６に記載されたように処理される。
反応１１：アミン官能基は、反応５又は６に記載されたように処理される。
反応１２：式（VI）の化合物は、式（XXIV）の化合物を得るために、式：Ｐｈ3
Ｐ＝ＣＨ2の化合物の作用下、又は式：Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ−Ａ（ここで、Ａは、上
記のようにアルキル、アリールアルキルを表す）の化合物の作用下にウイッティ
ヒ反応で用いられる。この反応は、６０℃〜７０℃でテトラヒドロフラン中で行
われ、ホスホニウムイリドは、カリウムｔ−ブトキシドの作用により得られる。
反応１３ａ：スピロ−エポキシ官能基は、実施例（VI）の化合物でジメチルス
ルホキシドイリドの作用により得られる。
反応１３ｂ：スピロ−エポキシ官能基は、０℃、ジクロロメタン中、ｍ−クロ
ロ過安息香酸の作用により得られる。
反応１４：エポキシドの攻撃は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中
で、式：ＲａＳＮａ（ここで、Ｒａは、上記と同義である）の化合物により実施
される。次いで、第２の攻撃は、式：Ｒｂ−Ｘ（ここで、Ｒｂは、上記と同義で
あり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化物により行われ、この攻
撃は、トリクロロメタン中、臭化銀の存在下に行われる。ＲａとＲｂが、一緒に
なって、環を形成するとき、この反応は、式：
の化合物を用いて１工程で行われる。
式（VI）〜（XXIX）の化合物の組は、式（Ｉｄ）の化合物を形成し、それは、
上記した反応５に記載された操作条件下に、最終的に式：Ｒ−ＣＯ−Ｘ（ここで
、Ｒは、上記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化物
の作用に付すか、又は上記した反応６に記載した操作条件下に、式：Ｒ−ＣＯ−
ＮＣＯ（ここで、Ｒは、上記と同義であ
る）のイソシアンナートの作用に付される。これらの反応は、以下のスキームで
示される：
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ及びＹは、上記と同義で
ある）、
式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の組は、式（Ｉ）の化合物の組を形成し、そ
れは、適切ならば、標準の技術により精製され、それらの幾何異性体及び光学異
性体は、適切ならば、標準の技術により分離され、そして適切ならば、Ｎ−オキ
シド、Ｓ−オキシド、それらの製薬学的に許容しうる酸との付加塩へか、又はそ
れらの４級アンモニウム塩へ変換される。
本発明の化合物は、式（II’）：
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ7は、上記と同義である）の化合物を、式（III ’
）：
（式中、Ｒ6は、上記と同義である）のリチウム試薬を、上記の式（IV）の化合
物を得るために、式（II）の化合物と式（III ）の化合物の反応に
記載した操作条件下に反応させて得ることができる。
Ｒ6が、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルキルエポキシ基を表す式
（Ｉ）の化合物は、好都合に以下の合成スキームに従い得ることができる。
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ7は、上記と同義であり、そしてＲ’6は、アルキ
ル基又はアリールアルキル基を表し、アルキル鎖は、１〜８個の炭素原子を含む
）
基：−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ及び−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ及びＲ
’は、上記と同義である）は、それらが式（Ｉ）の化合物を置換するとき、好都
合には、選択的に基：−ＣＯ−ＮＨ2へ開裂される。この開裂反応は、好適には
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりシリカのカラム上、例えばＲＰ１８カ
ラム上、又は制御された酸性若しくは塩基性条件下に行われる。
一般に、上述した合成のそれぞれの工程で得られた化合物の幾何又は光学異性
体の分離は、当業者により適切であると考えられるどのような場合
にも行うことができる。同様に、化合物により結合された置換基の安定性の程度
に依存して、上述の種々の反応は、本発明で与えられ、かつ当業者により、より
適切であると考えられているそれらから異なる順序で行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、それらの化合物が対照化合物よりも一般により低毒性で
ある利点を有する強力な脈管形成阻害剤であるので好都合な製薬学的特性を有し
ている。それらは、したがって、優れた治療指標を有している。それらの化合物
は、また抗腫瘍剤として、転移の形成及び成長の阻止、及び糖尿病網膜症、リウ
マチ様関節炎、血管腫及び冠動脈疾患の治療、並びにさらに一般的に脈管形成疾
患又はそれに関連する病気の治療的適用を提供する。
本発明の目的は、また、式（Ｉ）の化合物、それらの可能な光学及び／又は幾
何異性体及びそれらの可能な製薬学的に許容しうる酸の付加塩を、単独、又は不
活性、非−毒性担体又は賦形剤の１種又は２種以上と組み合わせて含む製薬学的
配合物である。
本発明の製薬学的配合物において、経口、腸管外、鼻、直腸、舌下、経皮、眼
又は吸入投与に適切であり、特に単純錠又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル
、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、貼付剤、注入しうるか又は飲みうる製剤、
エアロゾル、点眼剤又点鼻剤に適切であるそれらが注目される。その適切な用量
は、患者の年齢及び体重、投与経路、治療に指示内容及び関連する治療により変
わり、１種又は２種以上の投薬において、１日当たり０．０１〜１ｇの範囲であ
る。
以下の実施例は、発明を説明しており、いかなる方法においてそれを制限する
ものではない。出発物質は、知られているか又は知られた方法から製造される。
実施例１：１−クロロアセチル−５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒ
ドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
工程Ａ：８−（２−フリル）ノン−６−イル−８−オール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム４６．９５ml(２．５M)を、ジエチルエーテ
ル１５０ml中の１−ヘプチン１４ml（１０６．７mmol）を含む溶液に窒素雰囲気
下で滴下により加えた。攪拌を−７８℃で１時間続けた。トルエン１５０ml中の
２−アセチルフラン１２．８９ml（１０６．７mmol）を加えた。混合物をさらに
１時間−７８℃で攪拌した。次いで、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で加水分
解し、次いでペンタンで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
次いで濾過し、濃縮して目的物に相当する褐色液体２２ｇを得て以下の合成でこ
の状態で用いた。
工程Ｂ：２−（ヘプチル−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−ジヒドロ［
２Ｈ］ピラン−６−オール
Ｎ−ブロモスクシンイミド８．６２ｇ（４８．４mmol）を、０℃に冷却したテ
トラヒドロフラン／水（２：１）７５０ml中に上記の工程で得た化合物１０ｇ（
４８．４mmol）を含む溶液に加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、
反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ペンタンで抽出した。有機
相の通常の処理により目的物に相当する褐色液体２２ｇを得て以下の合成でこの
状態で用いた。
工程Ｃ：１−クロロアセチル−５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒ
ドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
クロロアセチルイソシアナート１０．７５ｇ（７．６ml；９０mmol）を、０℃
で不活性雰囲気下にジクロロメタン中の上記工程で得た化合物１０ｇ（４５mmol
）を加えた。反応媒体を出発物質が消失するまで（反応は、薄層クロマトグラフ
ィでモニターした）攪拌した。次いで、溶液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機
相の通常の処理及びシリカカラム（溶離剤：４／１ヘプタン／酢酸エチル）クロ
マトグラフィによる精製の後に、５−（ヘプタ−１−イン−１−イル）−５−メ
チルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンの二つのジア
ステレオアイソマーＡ及びＢの２８ｇと共に、目的化合物４ｇを、結晶する褐色
油状物の形態で得た（Ｒｆ＝０．２８、ジアステレオアイソマーＡ；Ｒｆ＝０．
１６、ジアステレオアイソマーＢ；Ｒｆ＝０．１６、ジエチルエーテル／ジクロ
ロメタン）。
実施例２：１−クロロアセチル−５−（ヘプタ−１−エニル）−５−メチルジヒ
ドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例１で得た化合物２ｇ（１１５．９mmol）を、リンドラー触媒１ｇの存在
下にベンゼン１００ml中に溶解した。混合物を雰囲気圧の水素の存在下に、出発
物質が完全になくなるまで攪拌した。セライトを通して濾過し、そして減圧で濾
液を濃縮した後、白色固体２ｇを得た。
実施例３：１−クロロアセチル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル）−
５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例２で得た化合物６０mg（０．１８mmol）を、ジメチルジオキランで飽和
されたアセトン溶液６mlの存在下に０℃で酸化反応に付した。反応
媒体をこの温度で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を蒸発させ、そのようにして得
た油状残渣をトルエンと共沸蒸留した。減圧下に濃縮し、真空下に乾燥した後目
的化合物を凍結乾燥物の形態で得た。
実施例４：６−［（１−クロロアセチル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−
イル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
］スピロ−２’−オキシラン（実施例１３の化合物の異性体）
工程Ａ：５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチル−６−メチレンジヒドロピ
ラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの溶液(１M)２８mlを、テト
ラヒドロフラン４０mlに懸濁したトリフェニルメチルホスホニウムブロミド１０
ｇ（２８mmol）に加えた。反応媒体を６０〜７０℃で１時間加熱した。次いで、
混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン３０mlで希釈した実施例１で得た５
−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾ
ール−２，６−ジオンのジアステレオアイソマー２．５ｇ（９．３５mmol）を加
えた。室温で２時間攪拌した後、反応媒体を飽和塩化ナトリウムで加水分解し、
次いでエーテルで抽出した。有機相の通常の処理及びシリカゲル（溶離剤：２／
１ヘプタン／酢酸エチル）でのクロマトグラフィによる精製の後、目的化合物２
．０８ｇを得た。
工程Ｂ：６−［５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシラ
ン
７０％ｍ−クロロ過安息香酸５ｇ（２０．５mmol）を、ジクロロメタン２３０
ml中の上記の工程で得た化合物１．８ｇ（６．８mmol）の溶液に０℃で加えた。
室温に戻した後、反応媒体を１２時間攪拌した。固体形態物を濾別し、濾液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を通常の処理後、白色固体５ｇを得、シリカゲル（溶離剤：１／１ヘプタン
／酢酸エチル）でのクロマトグラフィにより精製して、目的化合物１．６ｇを得
た。
工程Ｃ：６−［５−（ヘプタ−１−エニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
上記の工程で得た化合物６７０mg（２．３９mmol）を、実施例２で記載した水
素化反応で用いて白色固体６６０mgを得た。
工程Ｄ：６−［５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル）−５−メチルテト
ラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシ
ラン
上記の工程で得た化合物６６０mg（２．３５mmol）を、実施例３で記載した条
件で酸化し、白色固体の形態で目的化合物６５０mgを得た。
工程Ｅ：６−［１−クロロアセチル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イ
ル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］
スピロ−２’−オキシラン
ｎ−ブチルリチウム４６７μｌ（０．７４６mmol）を、テトラヒドロフラン５
ml中の上記の工程で得た化合物２００mg（０．７１mmol）に０℃で加えた。半時
間攪拌した後、２−クロロアセチルクロリド８４mg（０．７４６mmol）を加えた
。１０分攪拌した後、反応媒体を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で加水分解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機相の通
常の処理により、目的生成物に相当する白色固体１４０mgを得た。
Ｒｆ＝０．３９（１／１ヘプタン／酢酸エチル）
実施例５：６−［１−クロロアセチルカルバモイル−５−（３−ペンチルオキシ
ラン−２−イル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール
−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例４に記載された方法に従い、２−アセチルフラン及び１−ヘプチンから
出発し、工程Ｅにおいて２−クロロアセチルクロリドを２−クロロアセチルイソ
シアナートに代えて得た化合物。
実施例４に記載された方法により処理して、実施例６及び７の化合物は、適切
なアシルクロリドを用いて得た。
実施例６：６−［１−シンナモイル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル
）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］ス
ピロ−２’−オキシラン（ジアステレオアイソマーＡ）
Ｒｆ＝０．３４（１／１ヘプタン／酢酸エチル）
実施例７：６−［１−シンナモイル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル
）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］ス
ピロ−２’−オキシラン（ジアステレオアイソマーＢ）
Ｒｆ＝０．３４（１／１ヘプタン／酢酸エチル）
実施例８及び９の化合物は、実施例４に記載された方法に従い、工程Ｅで２−
クロロアセチルクロリドを過剰に用い、かつ工程Ａで適切なアルキンを用いて得
た。
実施例８：６−［１−クロロアセチル−５−（１−ヒドロキシ−２−クロロヘプ
チル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
］スピロ−２’−オキシラン
実施例９：６−［１−クロロアセチル−５−（１−ヒドロキシ−２−クロロ−５
−ペンチルフェニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾ
ール−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例１０：６−［１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチルテトラヒド
ロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例４、工程Ａ、Ｂ及びＥに記載した方法に従い、工程Ａで、５−メチル−
５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン（そ
れ自体は、実施例１で得た５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒドロピ
ラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンのジアステレオアイソマーＡ
の触媒的水素化（酢酸エチル中、１気圧、パラジウム、硫酸バリウム）により得
た）から出発して得た化合物。
実施例１１−１：１−クロロアセチル−５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−
ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン（実施例１１−２の異性体）
フラルアルデヒド及び１−ヘプチンから出発し実施例１の工程Ａに記載した方
法に従い得た化合物５ｇ（２４．５mmol）を水素雰囲気下にベンゼン１００ml中
でリンドラー触媒１．５ｇと接触させた。１−（フラン−２’−イル）オクタン
−１−オール５ｇを得て、実施例１の工程Ｂ及びＣに記載した方法に従い、処理
した。粗生成物を、クロマトグラフィにより単離して実施例１１−２の化合物と
一緒に目的化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３９（６０／４０シクロヘキサン／酢酸エチル）
実施例１１−２：１−クロロアセチル−５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−
ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン（実施例１１−１の異性体）
実施例１１−１で得た粗生成物の精製の間に得た化合物
Ｒｆ＝０．３９（６０／４０シクロヘキサン／酢酸エチル）特性スペクトル
：
実施例１２：１−クロロアセチル−５−［３−（３−フェニルプロピル）オキシ
ラン−２−イル］−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２
，６−ジオン
実施例１の工程Ａにおいて、適切なアセチレンの誘導体を用いて、実施例２、
次いで３に記載の方法により得た化合物。
実施例１３：１−［１−クロロアセチル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−
イル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオ
ン］スピロ−２’−オキシラン（実施例４の化合物の異性体）
工程Ａ：５−（ヘプタ−１−エニル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−
ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例１の工程Ｃで得た５−（ヘプタ−１−イン−１−イル）−５−メ
チルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンのジアステレ
オアイソマーＡを、実施例２に記載した方法に従い、触媒的水素化に付した。
工程Ｂ：６−［１−クロロアセチル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イ
ル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］
スピロ−２’−オキシラン
テトラヒドロフラン１５ml中の上記の工程で得た化合物１．２５ｇ（４．７mm
ol）を、テトラヒドロフラン１５ml中のトリメチルスルホニウムヨージド４．９
２ｇ（２４．１mmol）及びｎ−ブチルリチウム２４．１mmolから得たジメチルス
ルフィドイリドと０℃で反応させた。反応媒体を０℃から室温で１５時間攪拌し
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した
。有機相を通常の処理後、黄色固体１．３ｇを得、シリカゲルでのクルマトグラ
フィにより精製した。この化合物を、次いで実施例４の工程Ｄ及びＥに記載され
た反応に付した。
Ｒｆ＝０．３５（１／１ヘプタン／酢酸エチル）
実施例１４：１−カルバモイル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル）−
５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例１の工程Ｃで得た５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒドロピ
ラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンのジアステレオアイソマーＡ
を、実施例２及び３で記載した方法に従い、触媒的水素化、エポキシ化に付し、
次いで実施例５に記載の方法に従い、２−クロロアセ
チルイソシアナートによるアセチル化に付し、続いてシリカを通した。特性スペクトル
：
実施例１５：１−クロロアセチル−５−（ヘプタ−１−エニル）−６−ヒドロキ
シ−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
工程Ａ：５−（ヘプチン−１−イニル）−６−ヒドロキシ−５−メチルテトラ
ヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
実施例１で得たジアステレオアイソマーＡ２１０mg（０．７８６mmol）を、テ
トラヒドロフラン中のスーパーヒドリド（ＬｉＥｔ3ＢＨ）１．５７mmolと−７
８℃で処理した。１５分攪拌下後、反応媒体を、水、１０％水酸化ナトリウム水
溶液、及び１５％過酸化水素水溶液で順次加水分解し、エチルエーテルで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮し、目的化合物２０
０mgを黄色油状物の形態で得た。
工程Ｂ：１−クロロアセチル−５−（ヘプタ−１−エニル）−６−ヒドロキシ
−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
上記で得た化合物を実施例２に記載された方法に従い、触媒的水素化に付し、
次いで実施例４の工程Ｅに記載の方法に従い、２−クロロアセチルクロリドを用
いてアシル化した。特性スペクトル
：
実施例１６：１−クロロアセチルカルバモイル−５−（ヘプタ−１−イニル）−
６−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−
２−オン
実施例１で得たジアステレオアイソマーから出発して得た化合物を、実施例１
５の工程Ａの操作条件に従い、スーパーヒドリド（ＬｉＥｔ3ＢＨ）で処理し、
次いで実施例４の工程Ｅに記載の方法に従い、クロロアセチルイソシアナートと
処理した。特性スペクトル
：
実施例１７：１−クロロアセチルカルバモイル−６−クロロアセチルカルバモイ
ルオキシ−５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，
２−ｄ］オキサゾール−２−オン
実施例１６の方法に従い、最終工程で過剰のクロロアセチルイソシアナートを
用いて得た化合物。
実施例１８：６−［１−ベンゾイル−５−（３−ペンチルオキシラン−２−イル
）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］ス
ピロ−２’−オキシラン
実施例４に記載の方法に従い、工程Ｅで２−クロロアセチルクロリドをベンゾ
イルクロリドに代えて得た化合物。特性スペクトル
：
５−フェニルペンチンで出発し、実施例１及び２に記載の方法に従い処理して
、実施例１９及び２０の化合物をそれぞれ得た。
実施例１９：１−クロロアセチル−５−メチル−５−（５−フェニルペンタ−１
−イニル）ジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例２０：１−クロロアセチル−５−メチル−５−（５−フェニルペンタ−１
−エニル）ジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン特性スペクトル
：
実施例２１：１−クロロアセチル−５−メチル−５−（５−フェニル−ペンチル
）ジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例１９で得た化合物の触媒的水素化により得た化合物。
実施例２２：１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチルジヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例１で得た化合物の触媒的水素化により得た化合物。
実施例２３：１−クロロアセチル−５−（３−メチルオキシプロパ−１−イニル
）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
３−メトキシプロパンから出発して、実施例１に記載の方法に従い得た化合物
。
実施例２４：１−クロロアセチル−５−（５−メチルヘキサ−１−イニル）−５
−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
５−メチルヘキシンから出発して、実施例１に記載の方法に従い得た化合物。
実施例２５：１−クロロアセチル−５−（３−メトキシプロピル）−５−メチル
ジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例２３の化合物の触媒的水素化により得た化合物。
実施例２６：１−クロロアセチル−５−（５−メチルヘキシル）−５−メチルジ
ヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例２４の化合物の触媒的水素化により得た化合物。
実施例２７及び２８の化合物は、実施例４の工程Ｂで得た化合物から、実施例
４の工程Ｅで記載した方法に従い、２−クロロアセチルクロリドを２−クロロア
セチルイソシアナートに代えて得た。
実施例２７：６−［１−クロロアセチルカルバモイル−５−（ヘプタ−１−イニ
ル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２オン］ス
ピロ−２’−オキシラン
実施例２８：６−［１−カルバモイル−５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチ
ルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２オン］スピロ−２’−オ
キシラン
実施例２９：６−［１−クロロアセチル−５−［３−（３−フェニル−プロピル
）オキシラン−２−イル］−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキ
サゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例４、工程Ａ〜Ｅに記載した方法に従い、工程Ａで、適切なアセチ
レン性の誘導体を用いて得た化合物。
実施例３０：６−［１−クロロアセチル−５−（１−クロロアセチルカルバモイ
ルオキシ−２−クロロ−５−フェニルペンチル）−５−メチルテトラヒドロピラ
ノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例９の化合物から、ジクロロメタン中の２−クロロアセチルイソシアナー
トの１当量で処理して得た化合物。
０℃で２時間攪拌し、加水分解した後、有機相をジクロロメタンで抽出した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、エーテル中でこねた後、所望の化
合物を白色粉末の形態で得た。
実施例３１：１−クロロアセチルカルバモイル−６−クロロアセチルカルバモイ
ルオキシ−５−ヘプチル−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサ
ゾール−２−オン
触媒的水素化により５−メチル−５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］
−オキサゾール−２，６−ジオンへ還元された、実施例１（工程Ｃ）で得たジア
ステレオアイソマーＡから出発して、実施例１７に記載の方法により得た化合物
。
実施例３２−１：１−クロロアセチルカルバモイル−６−カルバモイルオキシ−
５−ヘプチル−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２
−オン
実施例３１の化合物のＲＰ１８での液体クロマトグラフィにより精製の間に得
た化合物。
実施例３２−２、３２−３及び３２−４の化合物は、実施例１７の化合物の、Ｒ
Ｐ１８での液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による連続的開裂により得た。
実施例３２−２：１−クロロアセチルカルバモイル−６−カルバモイルオキシ−
５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オ
キサゾール−２−オン
実施例３２−３：１−カルバモイル−６−クロロカルバモイルオキシ−５−（ヘ
プタ−１−イニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾー
ル−２−オン
実施例３２−４：１−カルバモイル−６−カルバモイルオキシ−５−（ヘプタ−
１−イニル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２
−オン特性スペクトル
：
実施例３３及び３４の化合物は、実施例３１に記載の方法に従い、実施例１の
工程Ａで、適切なアセチレンの誘導体を用いて得た。
実施例３３：１−クロロアセチルカルバモイル−６−クロロ−アセチルカルバモ
イルオキシ−５−（５−フェニルペンタ−１−イニル）−５−メチルテトラヒド
ロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
実施例３４：１−クロロアセチルカルバモイル−６−クロロアセチルカルバモイ
ルオキシ−５−（５−フェニルペンチル）−５−メチルテトラヒドロピラノ［３
，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
実施例３５：１−クロロアセチルカルバモイル−５−（ヘプタ−１−イニル）−
５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−
ジオン
実施例１の工程ＣのジアステレオアイソマーＡ（５−（ヘプタ−１−イニル）
−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン）か
ら実施例４の工程Ｅで記載された方法に従い、２−クロロアセチルクロリドに代
えて２−クロロアセチルイソシアナートを反応させて得た化合物。
実施例３６：１−クロロアセチルカルバモイル−５−（５−メチルヘキサ−１−
イニル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジ
オン
実施例３５に従い、実施例１の工程Ａで適切なアセチレンの誘導体を用いて得
た化合物。
実施例３７：１−クロロアセチルカルバモイル−５−（５−メチルヘキサ−１−
イニル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジ
オン
実施例３５の化合物の触媒的水素化により得た。
実施例３８：１−カルバモイル−５−（５−メチルヘキシル）−５−メチ
ルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
ＲＰ１８でのＨＰＬＣにより、実施例３７化合物の精製の間に得た化合物。
実施例３９：１−クロロアセチルカルバモイル−５−ヘプチル−５−メチルジヒ
ドロ−ピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例３５の方法に従い、実施例１の工程Ａで、テトラヒドロフラン中フラン
リチウムをオクタナールと反応させることにより得た化合物。
実施例４０：Ｎ−（１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチル−２−オキ
ソ−ペルヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−イル）アセトアミド
工程Ａ：Ｎ−（５−ヘプチル−５−メチル−２−オキソ−ペルヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−６−イル）アセトアミド
５−メチル−５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，
６−ジオンから、それ自体は、触媒的水素化（パラジウム、酢酸エチル、１気圧
）により、メタノール中、室温１時間ナトリウムシアノボロヒドリド（２０当量
）の存在下に酢酸アンモニウム（９当量）の処理により得た化合物。真空下に濃
縮した後、反応媒体を室温で酢酸／酢酸無水物中に希釈し、１０時間攪拌した。
真空下で濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィ（１／４ヘプタン／酢酸エチル
）の後、Ｎ−（５−ヘプチル−
５−メチル−２−オキソ−ペルヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６イ
ル）アセトアミドを得て、それをこの状態で以下の合成に用いた。
工程Ｂ：Ｎ−（１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチル−２−オキソ
−ペルヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−イル）アセトアミド
工程Ａで得た化合物を、実施例４の工程Ｅに記載した方法に従い、２−クロロ
アセチルクロリドで処理し、白色粉末の形態で目的化合物を得た。特性スペクトル
：
実施例４１：１−クロロアセチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−
２，６−ジオン
M.P．Georgiadis et al.，Org．Prep．Proc．Int.，(1992)，24(1)，95-118に
従い合成した６−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）オンから得た化合物を
、続いて実施例１の工程Ｃに従い、室温アセトン中で２４時間処理した。
実施例４２：１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチルジヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン ６−（０アセチルオキシム）
工程Ａ：５−（ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンオキシム
塩酸ヒドロキルアミン(１．８ｇ；０．０２５９mol)及び酢酸ナトリウム(３ｇ
；０．０２２mol)を、メタノール（３５ml）中の実施例１の工程Ｃで得た５−（
ヘプタ−１−イニル）−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール
−２，６−ジオン(１．０８ｇ；０．００４mol)のジアステレオアイソマーＡの
溶液に加えた。反応媒体を４０℃で１２時間攪拌した。次いで、反応媒体を濃縮
した。残渣をジエチルエーテルに希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで濃縮した。得た残渣をジエチルエーテルにとり、目的生成
物をヘキサンから沈殿させた。ベージュ色の粉末（７００mg）を得て、以下の合
成にこの状態で用いた。
工程Ｂ：Ｎ−（５−ヘプチル−５−メチル−２−オキソ−２，３ａ，５，７ａ
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−イル）アセト
アミド
酢酸（１２ml）／酢酸無水物（４０ml）混合物中の工程Ａで得た化合物(４０
０mg；１．４mol)を、パラジウム−炭素（８０mg）の存在下に水素雰囲気下に室
温、雰囲気圧で１４時間攪拌した。反応媒体をセライトを通して濾過し、トルエ
ンと共沸蒸留した。ガム状残渣を得て、ジエチルエーテル／ペンタン混合物から
結晶化した。このようにしてベージュ色の粉末（２４０mg）を得て、以下の合成
にこの状態で用いた。濾液は主として５−ヘプチル−５−メチルジヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン ６−（０−アセチルオキシム）
であり、実施例４２の化合物の合成のために用いた。
工程Ｃ：１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチルジヒドロピラノ［３
，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン ６−（０アセチルオキ
シム）
工程Ｂで得た化合物を、実施例４の工程Ｅで記載した操作条件下でｎ−ブチル
リチウムの存在下に、２−クロロアセチルクロリドと処理した。特性スペクトル
：
実施例４３：１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチルジヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオンオキシム
実施例４２の工程Ａで得た化合物を、２−クロロアセチルクロリドと処理（実
施例４の工程Ｅに記載した処理条件で）して目的生成物を得た。特性スペクトル
：
実施例４４：６−ブチル−１−クロロアセチル−５−ヘプチル−５−メチル−６
−ヒドロキシテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
実施例１１−１で得た化合物をｎ−ブチルリチウムの存在下に２−クロロアセ
チルクロリドで処理して得た粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィで精製
して目的化合物を得た。特性スペクトル
：
実施例４５：クロロアセチル−５−ヘキシルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキ
サゾール−２，６−ジオン
工程Ａ：１−（２−フリル）ヘプタン−１−オール
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム(２．５M)１０５mlを、０℃に冷却した無水
テトラヒドロフラン５００ml中にフラン３８．２ml（３５．７７ｇ；５２５．４
mmol）を含む溶液に滴下により加えた。反応媒体を、次いで−７８℃に冷却し、
無水テトラヒドロフラン中のヘプタナール３６．７６ml（２６２．７mmol）を滴
下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に１時間攪拌した。次いで、この溶
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で加水分解し、ペンタンで抽出した。有機相を集
め硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。目的生成物に相当する橙色油
状物（３８．６ｇ）を得て、以下の合成でこの状態で用いた。
工程Ｂ：１−クロロアセチル−５−ヘキシルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オ
キサゾール−２，６−ジオン
工程Ａの化合物を、実施例１の工程Ｂ及びＣの方法に付し、二つの異性体の混
合物を得た。
ジアステレオアイソマーＡを、シリカクロマトグラフィにより単離した。
Ｒｆ＝０．３９（８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル）特性スペクトル
：
実施例４６：１−クロロアセチル−５−ヘキシルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］
オキサゾール−２，６−ジオン
実施例４５の化合物の合成の間に得た第２のジアステレオアイソマー
Ｒｆ＝０．３３（溶離剤：８０／２０シクロヘキサン／酢酸エチル）特性スペクトル
：
実施例４７：（３ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−１−クロロアセチル−５−トリチルメ
チルジヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
（１Ｒ）−１−（２−フリル）−２−トリチルオキシエタノール（M.P．Georg
iadis et al.，Pol．J．Chem，(1990)，64，823-826に記載されている）から出
発して、実施例１の工程Ｂ及びＣに記載された方法に従う処理により得た化合物
。特性スペクトル
：
実施例４８：２−（１−クロロアセチル−２，６−ジオキソジヒドロピラノ［３
，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）エチルアセタート
エチル （６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，６−ジヒドロ［２Ｈ］ピラン−
２−イル）アセタート（Sato et al.，J．Org．Chem.，(1989)，54，2085-2091
に従い合成した）から出発して、実施例１の工程Ｃに記載された方法に従う処理
により得た化合物。
実施例４９：ベンジル−［（１−クロロアセチル−５−ヘプチル−６−ヒ
ドロキシ−５−メチル−２−オキソテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾ
ール−６−イル）メチル］メチル−スルホニウム
実施例１０に記載の方法に従い、ジメチルホルムアミド中でトリクロロメタン
中の臭化銀の存在下に、６−（５−ヘプチル−５−メチルテトラヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピロ−２’−オキシランを、ナトリウ
ムメタンジチオラート、次いでベンジルクロリドと反応させ、実施例４の工程Ｅ
に記載の方法に従いクロロアセチル化して得た。
実施例５０：ベンジル−［（１−クロロアセチル−６−クロロアセチルカルバモ
イルオキシ−５−ヘプチル−５−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピラノ［３
，２−ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル］メチル−スルホニウム
実施例４９の化合物を、実施例３０に記載した操作条件下に２−クロロアセチ
ルイソシアナートと処理して得た化合物。
実施例５１：２−［（１−クロロアセチル−５−ヘプチル−６−ヒドロキシ−５
−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−
イル）メチル］１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チエニリウム
実施例４の工程Ｂで得た化合物の触媒的水素化により得た６−（５−ヘプチル
−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−オン］スピ
ロ−２’−オキシランを、メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下に（２
−メルカプトベンジル）メタノールと処理した。次いでベンジルアルコール官能
基を、ジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下にメタンスルホニルクロリ
ドと処理した。ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェンへの環化は、最後にジクロロメ
タン中で３０℃に加熱すること
により行った。このようにして得た化合物は、実施例４の工程Ｅに記載された方
法に従いクロロアセチル化した。
実施例５２：１−クロロアセチル−５−ヘキシル−７ａ−メチルジヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例４５に記載した方法に従い、４−メチル−２−ブロモフラン（M.E．Mai
er et al.，Tet．Lett.，(1991)，32，53-56に従い合成した）及びヘプタナール
から出発して得た化合物。
実施例５３：１−クロロアセチル−５−ヘキシル−７−メチルジヒドロピラノ［
３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
実施例４１に記載の方法に従い、２−ヘキシル−６−ヒドロキシ−４−メチル
−６Ｈ−ピラン−３−オン（Sato et al.，J．Org．Chem.，(1989)，54，2085-2
091 に従い合成した１−［２−（３−メチルフリル）］ヘキサン−１−オールの
酸化的転位により得た）から出発して得た化合物。
実施例５４：１−クロロアセチル−７−メトキシ−５−メチル−ジヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−メチル−６Ｎ−ピラン−３−オン（P.A
．Weeks et al.，J．Org．Chem.，(1980)，45，1109に従い合成した３−メトキ
シフラン−２−イル−メタノールの酸化的転位により得た）から出発して、実施
例５３に記載のように処理して、標題化合物を得た。
実施例５５：３ａ−ベンジルオキシメチル−１−クロロアセチルジヒドロピラノ
［３，２−ｄ］オキサゾール−２，６−ジオン
２−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシメチルフラン（O．Achmatowicz e
t al.，Tetrahedron，(1982)，38，3507-3513 に従い合成した）から出発し、実
施例１の工程Ｂ及びＣに記載のように処理して、標
題化合物を得た。
上述の実施例のそれと同様に行い、以下の化合物を得た。
実施例５６：３ａ−ベンジルオキシメチル−１−クロロアセチルカルバモイル−
５，７ａ−ジメチル−５−ヘプチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール
−２，６−ジオン
実施例５７：６−［１−クロロアセチル−３ａ−ジメチルアミノエチル−７−メ
チル−５，５−ジフェニルテトラヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール−２
−オン］スピロ−２’−オキシラン
実施例５８：６−アセチルアミノ−１−クロロアセチル−５−ヘプチルペルヒド
ロピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール−２−オン
実施例５９：６−アセチルアミノ−１−クロロアセチル−５−ヘプチル−７ａ−
メチルペルヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール−２−オン
実施例６０：６−ベンジルオキシ−３ａ−ベンジルオキシメチル−１−クロロア
セチルカルバモイル−５−ヘプチル−５−メチルテトラヒドロピラノ［３，２−
ｄ」オキサゾール−２−オン
実施例６１：１−（２−クロロプロパノイル）−５−ヘプチルジヒドロピラノ［
３，２−ｄ」オキサゾール−２，６−ジオン
実施例６２：６−ブチル−１−クロロアセチルカルバモイル−５−（２−クロロ
−１−クロロアセチルカルバモイルオキシヘプチル）−５−メチルテトラヒドロ
ピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール−２−オン
実施例６３：１−クロロアセチル−５，７−ジメチル−６−メチルアミノ−５−
（３−ペンチルオキラン−２−イル）テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキサ
ゾール−２−オン
実施例６４：１−クロロアセチル−カルバモイルオキシ−６−ジエチルアミノ−
５−ヘプチル）テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキサゾール−
２−オン
実施例６５：６−ベンジリデン−５−（３−クロロアセチルカルバモイルオキシ
プロピル）−１−シンナモイル−５−メチルジヒドロピラノ［３，２−ｄ」オキ
サゾール−２−オン
試薬学的検討
実施例Ａ：本発明の化合物の抗−増殖活性の検討
３種の細胞系を用いた
−１白血病マウス、Ｌ１２１０
−１ヒト類表皮ガン、Ａ４３１
−１ブタ大動脈からの内皮細胞の１次培地、ＣＥＡＰ
細胞を１０％子牛胎児血清、グルタミン２mM、ペニシリン５０単位／ml、スト
レプトマイシン５０μg/ml及びＨＥＰＥＳ（pH＝７．４）を含むＲＰＭＩ１６４
０完全培養培地中で培養した。
この細胞をミクロプレートに分割し、細胞毒性の化合物に暴露した。次いで、
細胞を２日間（Ｌ１２１０）、３日間（ＣＥＡＰ）及び４日間（Ａ４３１）温置
した。次いで、比色試験、微量培養テトラゾリウム検定(Carmichael J.，DeGraf
f W.G.，Gazdar A.F.，Minna J.D．and Mithell J.R.，Evaluation of tetrazol
ium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensivity
testing，Cancer Res.，47，936-942，81987))により生存しうる細胞の数を定
量した。
本発明の化合物は、これらの３種の細胞系で抗−増殖活性を示した。例えば、
ＩＣ50値（処理された細胞の増殖の５０％を阻止する化合物の濃度）は、細胞系
に従い、フマグリン（fumagillin）のそれらよりも３〜１０倍低い。
実施例Ｂ：ひよこ胚の漿尿膜の血管新生の阻害
この試験は、前に記載したひよこ胚で行った(Crum R.，Szabo S．and Folkman
J.，Science，(1985)，230，1375-1378)。受精させた卵(Ｄ0)を、３７℃で温置
した。空気のポケットは、アルブミン１mlをとることにより調製(Ｄ3)し、次い
で窓を、殻に切り(Ｄ4)そして漿尿膜（ＣＡＭ）を離すために卵黄膜を取り除い
た。
試験生成物は、エタノール中に溶解し、乾燥されたメチルセルロース円板上に
置き、日６にＣＭＡ上に析出させた。８〜１６個の卵を１グループ当たりに用い
た。次いで、円板の周りに位置した領域を４８時間後に試験した。直径４mmより
大きな無血管帯を有する卵を数え、結果を無血管帯を有する卵の割合として表し
た。本発明のそれぞれの化合物で得た結果を以下の表１に示した。
実施例Ｃ：抗腫瘍活性
本願発明の化合物の抗腫瘍活性を、R.I.Geran et al.，Cancer Chemiotherapy
Reports，(1972)，Part 3，page 3以降に記載された方法により検討した。
マウスを、ランダムに治療群（１１マウス／群）と４０マウスの対照に分けた
。
腫瘍断片を日０に移植した（皮下に移植）。試験化合物を腹腔内経路で１２日
間投与した（日１〜日１２）。
腫瘍の平均重量を移植後日１３に測定した。阻止の割合を下記式に従い計算し
た。
例えば、実施例３１の化合物は、１２０mg/kgの用量で７９％阻止を示した。
実施例Ｄ：製薬学的組成物：錠剤
５０mg用量を含む１，０００錠のための組成物処方
実施例３１の化合物 ５０ｇ
小麦デンプン １５ｇ
トウモロコシデンプン １５ｇ
ラクトース ６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
シリカ １ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Novel Substituted Tetrahydropyrano [3,2-d] oxazolones, Processes for Producing Them and Pharmaceutical Compositions Containing The Same The present invention relates to novel compounds having an oxazolone structure, a method for producing them, and pharmaceutical compositions containing them. The compounds of the present invention provide a completely advantageous therapeutic use due to their angiogenic-blocking power. Angiogenesis (or new angiogenesis) is defined as the development and growth of new capillaries. The process of angiogenesis is important in physiological situations, including embryonic development, scar scarring, and postmenstrual endometrial development. Outside of these circumstances, angiogenesis is very rare in normal adults, and mitosis of the endothelial cells that form the walls of blood vessels is very slow, with cell renewals measured in years. Abnormal angiogenesis (promotion of neovascular growth due to pathological syndromes, for example) is a well-established feature of many diseases, particularly diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and solid tumors It is. Angiogenesis can also play an important role in other diseases such as coronary artery disease. In the field of oncology, it has been shown that the growth of solid tumors is entirely dependent on the steady development of new blood vessels and that the increasing size of primary cancers is associated with metastasis of certain cancers (J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185). Pharmaceutical treatment (using, for example, an angiogenesis inhibitor) can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, and prevent the appearance of secondary tumors. Such angiogenesis inhibitors are also useful for the treatment of the above-mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity is exhibited. Therapeutic demands require the constant development of new angiogenesis inhibitor compounds for the purpose of obtaining more active, more specific as well as less toxic active substances. The prior art of the present invention is illustrated by patent US-A-3.631,175 which describes in particular pyrano [3,2-d] oxazole derivatives having bactericidal properties. Compounds with anti-angiogenic activity are known (EP-A-357,061, EP-A-354,787, EP-A-354,767), which have a structure of the fumagillol type. The present invention relates to novel compounds having a tetrahydropyrano [3,2-d] oxazolone structure that is structurally and pharmaceutically novel when compared to the compounds described in the prior art. More specifically, a feature of the present invention is that of general formula (I): (Where R 1 Is selected from the group: R and the group: -NH-CO-R, wherein R is an amino group and alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl R selected from oxy or heteroaryloxy groups; Two Is selected from hydrogen and alkyl groups; Three Represents a hydrogen, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryl group, an arylalkyl group, a group:-(CH Two ) n -OR 8 And a group:-(CH Two ) n -NR 8 R 9 Selected from: R Four Represents a hydrogen or otherwise forms a bond with Y; Five Is selected from hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group and a heteroarylalkyl group, or otherwise forms a bond with Y; 6 Is selected from hydrogen, alkyl groups, alkylepoxy groups, arylalkyl groups, arylalkylepoxy groups, alkenyl groups, alkynyl groups, alkoxycarbonyl groups, carboxyl groups, aryl groups and heteroaryl groups; 7 Represents a hydrogen, an alkyl group, an arylalkyl group, a group:-(CH Two ) n -OR 8 , Group:-(CH Two ) n -O-CO-R 8 And group:-(CH Two ) n -NR 8 R 9 Selected from: R 8 And R 9 May be the same or different and are each independently selected from a hydrogen, an alkyl group, an aryl group and an arylalkyl group; n takes a value selected from 1, 2, 3 and 4; Y represents the following: X represents hydrogen, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a group: -O-COR ' 1 And a group: —NH—CO—R ′ 1 (Where R ' 1 Is the above R 1 And Y is hydrogen, or X is hydrogen and Y is R Four Or R Five X and Y together form a methylene group, a group = CH-alkyl, a group = CH-aryl or a group = CH-arylalkyl, or X and Y Y together forms an oxo group, or X and Y together form an oxirane ring with the carbon atom to which they are attached, or X and Y together And a hydroxyimino group or group: ＝ NO—CO—R ′ 1 (Where R ' 1 Is the above R 1 Or X is an alkyl group, an arylalkyl group and a group: And Y is selected from hydrogen, a hydroxyl group and a group: —O—CO—NH—CO—R ′ (where R ′ is as defined above for R), or R Four Or R Five R to form a bond with a And R b May be the same or different and are each independently selected from an alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group and a heteroarylalkyl group, or taken together with a sulfur atom bonded thereto. , Thienyl, 1,3-dihydrobenzo [c] thien-2-yl, 2,3-dihydrobenzo [b] thien-1-yl, perhydrobenzo [c] thien-2-yl and perhydrothienyl The term "alkyl" contained in alkyl, alkylamino, dialkylamino, arylalkyl, arylalkylepoxy, heteroarylalkyl and alkylepoxy groups forms an optionally substituted group of The hydrogen chain contains 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain and is optionally substituted The term "alkenyl" means a group containing 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, optionally substituted and containing unsaturation in the form of a double bond, "Alkynyl" means a group containing from 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, optionally substituted and containing unsaturation in the form of a triple bond, the term included in alkoxy and alkoxycarbonyl groups. "Alkoxy" means a group whose saturated hydrocarbon chain contains 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain and is optionally substituted. Aryl, arylalkyl, aryloxy and arylalkyl The term “aryl” contained in an epoxy group means an optionally substituted group selected from phenyl and naphthyl. The term `` heteroaryl '' included in heteroaryl, heteroaryloxy and heteroarylalkyl groups is optionally substituted selected from furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl and isoindolyl. And the term "optionally substituted" refers to a group so defined, wherein:-hydroxy, -OCO-R ' 1 (Where R ' 1 Is the above R 1 -Alkoxy, -alkyl, alkenyl, alkynyl, -epoxy, -alkylthio, -halogen selected from -fluoro, chloro, bromo and iodo, -trihalogenomethyl, -nitro, amino, alkylamino and dialkyl Optionally substituted with one or more chemical moieties selected from amino, -carboxyl, -alkoxycarbonyl, -alkylcarbonyl, -alkoxycarbonylalkyl, -carboxyalkyl, -aryl, and -heteroaryl. Or its possible geometric and optical isomers in pure or mixed form, its possible pharmaceutically acceptable acid addition salts with acids. And their possible S-oxides, N-oxides or Is a quaternary ammonium salt. The present invention also provides a process for preparing a compound of formula (I), wherein a furyllithium of formula (II) is converted to a compound of formula (III): (In the above formula, R Two , R Three , R Five , R 6 And R 7 Is defined as above) in a polar aprotic solvent such as tetrahydrofuran at a suitable temperature selected from the temperature range of -100 ° C to 30 ° C, preferably -78 ° C; Formula (IV): (Where R Two , R Three , R Five , R 6 And R 7 Is as defined above), and this compound is converted to camphorsulfonic acid or m-chloroperoxide in, for example, pyridine chlorochromate, N-bromosuccinimide or t-butyl hydroperoxide. Oxidation in the presence of an acid such as benzoic acid in a suitable solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at a temperature between 0 ° C. and 22 ° C. gives a compound of formula (V): (Where R Two , R Three , R Five , R 6 And R 7 Is as defined above), and the pyranone of the formula (V) is subjected to the action of 2-chloroacetyl isocyanate to give a compound of the formula (Ia): (Where R Two , R Three , R Five , R 6 And R 7 Is the same as defined above) to obtain a dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione represented by the formula: 1 Is a group: -CH Two -Cl, X and Y together represent an oxo group; Four Is a specific compound of formula (I), wherein represents a hydrogen, wherein the compound of formula (Ia) has the formula (VI): (Where R Two , R Three , R Five , R 6 And R 7 Is as defined above) and is subjected to the reactions shown in the following reaction schemes I, II, III: The reactions shown in Reaction Schemes (I), (II) and (III) were carried out in this way: Reaction 1: Reduction of the ketone function to an alcohol in a suitable solvent such as tetrahydrofuran The reaction is carried out at a low temperature of 78 ° C to 20 ° C, and the reducing agent is selected from hydrides usually used for this type of reduction. A particularly suitable reducing agent for this reaction is lithium triethylborohydride. Reaction 2: Etherification of the alcohol function is performed by standard methods known to those skilled in the art. For example, an alcohol treated with a base, such as sodium hydride, is an alkyl halide of the formula: Alk-X, where Alk represents an alkyl chain as defined above and X represents a halogen atom. Attached to action. Reaction 3: The alcohol function is subjected to standard techniques, for example dehydration by heating in benzene in the presence of para-toluenesulfonic acid. Reaction 4: The hydrogenation reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of palladium at atmospheric or low pressure of hydrogen at a temperature of 10C to 80C. Suitable operating conditions for the catalytic hydrogenation of this reaction are those in which the hydrogen is at atmospheric pressure and at room temperature, and the reaction is continued until no compounds are hydrogenated. Reaction 5: Esterification of the alcohol function is desired by the action of the formula: R'-CO-X, where X represents a halogen and R 'is as defined above. Carried out with alkoxides usually obtained from alcohols. Reaction 6: The reaction is carried out under the same operating conditions as those used in Reaction 5 described above, and the halide: R'-CO-X is converted to a compound of the formula: R'-CO-NCO, where R 'is (As defined above). Reaction 7: The ketone functionality is subjected to nucleophilic attack under conditions known to those skilled in the art, such as by alkyllithium or arylalkyllithium (where the terms alkyl and arylalkyl are as defined above). Attached. Reaction 8: Conversion of the ketone function to the amine function can be achieved by treatment with ammonium acetate (to obtain a primary amine) by the formula: H Two Obtained by an amine of NAlk (to obtain a secondary amine) or by an amine of the formula: HNAlkAlk '(to obtain a tertiary amine) wherein Alk and Alk' each represent an alkyl chain as described above. Can be This reaction is carried out in a polar aprotic solvent such as an alcoholic solvent, methanol or ethanol, in the presence of sodium cyanoborohydride. Reaction 9: Reaction with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate gives the desired oxime to be obtained. The reaction medium is a polar aprotic, preferably alcoholic medium, such as methanol or ethanol. The reaction temperature is selected as a function of the solvent used in the range from 20C to 80C, for example at 40C. Reaction 10: The oxime (XIX) is treated as described in Reaction 5 or 6. Reaction 11: The amine function is treated as described in Reaction 5 or 6. Reaction 12: The compound of the formula (VI) is converted to a compound of the formula: Ph to obtain a compound of the formula (XXIV) Three P = CH Two Under the action of a compound of the formula Three It is used in the Wittig reaction under the action of a compound of P = CH-A (where A represents alkyl, arylalkyl as described above). The reaction is carried out at 60 ° C. to 70 ° C. in tetrahydrofuran and the phosphonium ylide is obtained by the action of potassium t-butoxide. Reaction 13a: Spiro-epoxy functionality is obtained by the action of dimethylsulfoxide ylide in the compound of Example (VI). Reaction 13b: The spiro-epoxy functionality is obtained by the action of m-chloroperbenzoic acid in dichloromethane at 0 ° C. Reaction 14: The epoxide attack is carried out with a compound of the formula: RaSNa, where Ra is as defined above, in a suitable solvent, such as dimethylformamide. A second attack is then carried out with a halide of the formula: Rb-X, where Rb is as defined above and X represents a halogen atom, the attack being carried out in trichloromethane Performed in the presence of silver bromide. When Ra and Rb together form a ring, the reaction is of the formula: In one step using the compound of The set of compounds of formulas (VI)-(XXIX) forms a compound of formula (Id) which, under the operating conditions described in Reaction 5 above, ultimately has the formula: R-CO-X ( Wherein R is as defined above and X represents a halogen atom) or under the operating conditions described in reaction 6 above, the formula: R—CO—NCO (Where R is as defined above). These reactions are shown in the following scheme: (Where R, R 1 , R Two , R Three , R Four , R Five , R 6 , R 7 , X and Y are as defined above), the set of compounds of formulas (Ib) and (Ic) forms the set of compounds of formula (I), which, if appropriate, is purified by standard techniques. And their geometric and optical isomers are separated, if appropriate, by standard techniques, and, where appropriate, N-oxides, S-oxides, their addition with pharmaceutically acceptable acids. Or to their quaternary ammonium salts. The compound of the present invention has the formula (II ′): (Where R Two , R Three , R Five And R 7 Is as defined above), with a compound of formula (III ′): (Where R 6 Is the same as defined above) in order to obtain a compound of formula (IV) above under the operating conditions described for the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) Can be obtained. R 6 Wherein R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl or alkyl epoxy group, may conveniently be obtained according to the following synthesis scheme. (Where R Two , R Three , R Five And R 7 Is as defined above, and R ′ 6 Represents an alkyl group or an arylalkyl group, and the alkyl chain contains 1 to 8 carbon atoms.) Groups: -CO-NH-CO-R and -CO-NH-COR '(where R and R Is as defined above), when they displace compounds of formula (I), advantageously, optionally with the group -CO-NH Two Cleaved to The cleavage reaction is suitably carried out by liquid chromatography (HPLC) on a column of silica, for example on a RP18 column, or under controlled acidic or basic conditions. In general, the separation of the geometric or optical isomers of the compounds obtained in each step of the synthesis described above can be performed in any case deemed appropriate by a person skilled in the art. Similarly, depending on the degree of stability of the substituents attached by the compound, the various reactions described above will differ from those given in the present invention and which are deemed more appropriate by those skilled in the art. Can be done in order. The compounds of formula (I) have advantageous pharmaceutical properties as they are potent angiogenesis inhibitors with the advantage of being generally less toxic than control compounds. They therefore have excellent therapeutic indices. These compounds also serve as antitumor agents, inhibiting the formation and growth of metastases, and treating diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and coronary artery disease, and more generally angiogenic diseases or diseases related thereto. To provide therapeutic applications. It is also an object of the present invention to provide compounds of formula (I), their possible optical and / or geometric isomers and their possible pharmaceutically acceptable acid addition salts, alone or inert, Pharmaceutical formulations comprising one or more non-toxic carriers or excipients in combination. In the pharmaceutical formulation of the present invention, it is suitable for oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, transdermal, ocular or inhalation administration, especially simple tablets or dragees, sublingual tablets, gelatin capsules, suppositories, Of interest are creams, ointments, skin gels, patches, injectable or swallowable preparations, aerosols, eye drops or nasal drops. Suitable dosages will vary with the age and weight of the patient, the route of administration, the indications for the treatment and the treatment involved, and will range from 0.01 to 1 g per day for one or more doses. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. Starting materials are known or are prepared from known processes. Example 1: 1-chloroacetyl-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Step A: 8- (2-furyl) none -6-yl-8-ol 46.95 ml (2.5 M) of n-butyllithium in hexane are added dropwise to a solution containing 14 ml (106.7 mmol) of 1-heptin in 150 ml of diethyl ether under a nitrogen atmosphere. Was. Stirring was continued at -78 C for 1 hour. 12.89 ml (106.7 mmol) of 2-acetylfuran in 150 ml of toluene were added. The mixture was stirred at -78 C for an additional hour. The solution was then hydrolysed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then extracted with pentane. The collected organic phases were dried over magnesium sulfate, then filtered and concentrated to give 22 g of a brown liquid corresponding to the desired product, which was used in this state in the following synthesis. Step B: 2- (heptyl-1-yl) -2-methyl-3-oxo-dihydro [2H] pyran-6-ol N-bromosuccinimide 8.62 g (48.4 mmol) was cooled to 0 ° C. in tetrahydrofuran. A solution containing 10 g (48.4 mmol) of the compound obtained in the above step in 750 ml of water / water (2: 1) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction medium was then neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with pentane. The usual treatment of the organic phase gave 22 g of a brown liquid corresponding to the desired product, which was used in this state in the following synthesis. Step C: 1-chloroacetyl-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione chloroacetylisocyanate 10.75 g (7.6 ml; (90 mmol) was added 10 g (45 mmol) of the compound obtained in the above step in dichloromethane at 0 ° C. under an inert atmosphere. The reaction medium was stirred until the starting material disappeared (the reaction was monitored by thin layer chromatography). The solution was then hydrolysed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then extracted with dichloromethane. After the usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on a silica column (eluent: 4/1 heptane / ethyl acetate), 5- (hepta-1-yn-1-yl) -5-methyldihydropyrano [3, 4 g of the desired compound are obtained in the form of a crystallizing brown oil, with 28 g of the two diastereoisomers A and B of 2-d] oxazole-2,6-dione (Rf = 0.28, diastereoisomer A) Rf = 0.16, diastereoisomer B; Rf = 0.16, diethyl ether / dichloromethane). Example 2: 1-chloroacetyl-5- (hepta-1-enyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 2 g of the compound obtained in Example 1 (115. 9 mmol) were dissolved in 100 ml of benzene in the presence of 1 g of Lindlar's catalyst. The mixture was stirred in the presence of hydrogen at atmospheric pressure until the starting material was completely gone. After filtration through celite and concentration of the filtrate under reduced pressure, 2 g of a white solid was obtained. Example 3: 1-chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 60 mg of the compound obtained in Example 2 (0.18 mmol) was subjected to an oxidation reaction at 0 ° C. in the presence of 6 ml of an acetone solution saturated with dimethyldioxirane. The reaction medium was stirred at this temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure and the oily residue so obtained was azeotropically distilled with toluene. After concentration under reduced pressure and drying under vacuum, the target compound was obtained in the form of a lyophilizate. Example 4: 6-[(1-chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'- Oxirane (isomer of the compound of Example 13) Step A: 5- (Hept-1-ynyl) -5-methyl-6-methylenedihydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Potassium in tetrahydrofuran 28 ml of a solution of t-butoxide (1 M) were added to 10 g (28 mmol) of triphenylmethylphosphonium bromide suspended in 40 ml of tetrahydrofuran The reaction medium was heated for 1 hour at 60-70 ° C. The mixture was then cooled to 0 ° C. 5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazo obtained in Example 1 and diluted with 30 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction medium is hydrolyzed with saturated sodium chloride and then extracted with ether. After the usual work-up and purification by chromatography on silica gel (eluent: 2/1 heptane / ethyl acetate), 2.08 g of the expected compound are obtained: Step B: 6- [5- (Hept-1-ynyl) 5-Methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane 70% m-chloroperbenzoic acid 5 g (20.5 mmol) in 230 ml of dichloromethane as described above. It was added to a solution of 1.8 g (6.8 mmol) of the compound obtained in the above at 0 ° C. After returning to room temperature, the reaction medium was stirred for 12 hours, the solid form was filtered off, and the filtrate was washed with saturated sodium hydrogen carbonate. The organic phase was washed with an aqueous solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution.After usual treatment, 5 g of a white solid was obtained, which was purified by chromatography on silica gel (eluent: 1/1 heptane / ethyl acetate) to give the desired compound 1. Step C: 6- [5- (hepta-1-enyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2′-oxirane The obtained compound (670 mg, 2.39 mmol) was used in the hydrogenation reaction described in Example 2 to obtain 660 mg of a white solid.Step D: 6- [5- (3-Pentyloxiran-2-yl) -5 -Methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane 660 mg (2.35 mmol) of the compound obtained in the above step were oxidized under the conditions described in Example 3, To obtain the desired compound 650mg in the form of a color solid. Step E: 6- [1-Chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxiran n 467 μl (0.746 mmol) of -butyllithium were added at 0 ° C. to 200 mg (0.71 mmol) of the compound obtained in the above step in 5 ml of tetrahydrofuran. After stirring for half an hour, 84 mg (0.746 mmol) of 2-chloroacetyl chloride was added. After stirring for 10 minutes, the reaction medium was hydrolyzed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then extracted with diethyl ether. The usual treatment of the organic phase gave 140 mg of a white solid corresponding to the desired product. Rf = 0.39 (1/1 heptane / ethyl acetate) Example 5: 6- [1-Chloroacetylcarbamoyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'- Oxirane A compound obtained according to the method described in Example 4, starting from 2-acetylfuran and 1-heptin, and substituting 2-chloroacetyl isocyanate for 2-chloroacetyl chloride in step E. Working up by the method described in Example 4, the compounds of Examples 6 and 7 were obtained using the appropriate acyl chloride. Example 6: 6- [1-cinnamoyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane ( Diastereoisomer A) Rf = 0.34 (1/1 heptane / ethyl acetate) Example 7: 6- [1-cinnamoyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane ( Diastereoisomer B) Rf = 0.34 (1/1 heptane / ethyl acetate) The compounds of Examples 8 and 9 were obtained according to the method described in Example 4, using an excess of 2-chloroacetyl chloride in Step E and using the appropriate alkyne in Step A. Example 8: 6- [1-Chloroacetyl-5- (1-hydroxy-2-chloroheptyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Example 9: 6- [1-Chloroacetyl-5- (1-hydroxy-2-chloro-5-pentylphenyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro- 2'-oxirane Example 10: 6- [1-Chloroacetyl-5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Example 4, Steps A, B and According to the method described in E, in step A, 5-methyl-5-heptyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione (the 5- (hepta Catalytic hydrogenation of diastereoisomer A of -1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione (1 atm in ethyl acetate, palladium, barium sulfate) Obtained from the above). Example 11-1: 1-chloroacetyl-5-heptyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione (isomer of Example 11-2) Starting from furalaldehyde and 1-heptin Then 5 g (24.5 mmol) of the compound obtained according to the method described in step A of Example 1 were brought into contact with 1.5 g of Lindlar catalyst in 100 ml of benzene under a hydrogen atmosphere. 5 g of 1- (furan-2′-yl) octan-1-ol were obtained and treated according to the method described in steps B and C of Example 1. The crude product was isolated by chromatography to give the target compound together with the compound of Example 11-2. Rf = 0.39 (60/40 cyclohexane / ethyl acetate) Example 11-2: 1-chloroacetyl-5-heptyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione (isomer of Example 11-1) Crude obtained in Example 11-1 Compound Rf obtained during product purification = 0.39 (60/40 cyclohexane / ethyl acetate) Characteristic spectrum : Example 12: 1-Chloroacetyl-5- [3- (3-phenylpropyl) oxiran-2-yl] -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Example 1 A compound obtained by the method described in Example 2 and then in Example 3, using an appropriate acetylene derivative in Step A. Example 13: 1- [1-Chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione] spiro-2 ' -Oxirane (isomer of the compound of Example 4) Step A: 5- (hepta-1-enyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Step of Example 1 The diastereoisomer A of 5- (hepta-1-yn-1-yl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione obtained in C is described in Example 2. It was subjected to catalytic hydrogenation according to the procedure described. Step B: 6- [1-Chloroacetyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane tetrahydrofuran 1.25 g (4.7 mmol) of the compound obtained in the above step in 15 ml are obtained from 4.9 g (24.1 mmol) of trimethylsulfonium iodide and 24.1 mmol of n-butyllithium in 15 ml of tetrahydrofuran. The reaction was carried out at 0 ° C. with sulfide ylide. The reaction medium was stirred at 0 ° C. to room temperature for 15 hours, then hydrolyzed with saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with diethyl ether. After usual treatment of the organic phase, 1.3 g of a yellow solid are obtained, which is purified by chromatography on silica gel. This compound was then subjected to the reactions described in Example 4, steps D and E. Rf = 0.35 (1/1 heptane / ethyl acetate) Example 14: 1-carbamoyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Obtained in Step C of Example 1. The diastereoisomer A of 5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione was converted to the catalytically active compound according to the method described in Examples 2 and 3. Hydrogenation, epoxidation and then acetylation with 2-chloroacetyl isocyanate according to the method described in Example 5, followed by passage through silica. Characteristic spectrum : Example 15: 1-chloroacetyl-5- (hepta-1-enyl) -6-hydroxy-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Step A: 5- (heptin-1 -Inyl) -6-hydroxy-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one 210 mg (0.786 mmol) of diastereoisomer A obtained in Example 1 was superhydrated in tetrahydrofuran (LiEt Three (BH) 1.57 mmol and treated at -78 ° C. After stirring for 15 minutes, the reaction medium was hydrolyzed sequentially with water, a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and a 15% aqueous hydrogen peroxide solution, and extracted with ethyl ether. The organic phase is dried over sodium sulphate and then concentrated in vacuo to give 200 mg of the title compound in the form of a yellow oil. Step B: 1-chloroacetyl-5- (hepta-1-enyl) -6-hydroxy-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one The compound obtained above was used in Example 2. The catalyst was subjected to catalytic hydrogenation according to the method described and then acylated using 2-chloroacetyl chloride according to the method described in Example 4, Step E. Characteristic spectrum : Example 16: 1-chloroacetylcarbamoyl-5- (hepta-1-ynyl) -6-hydroxy-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one The diastereomer obtained in Example 1. The compound obtained starting from the isomer was synthesized according to the operating conditions of step A of Example 15 with super hydride (LiEt Three BH) and then treated with chloroacetyl isocyanate according to the method described in Step E of Example 4. Characteristic spectrum : Example 17: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-chloroacetylcarbamoyloxy-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one The method of Example 16 Obtained in the final step using an excess of chloroacetyl isocyanate. Example 18: 6- [1-benzoyl-5- (3-pentyloxiran-2-yl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Compound obtained according to the method described in Example 4 and substituting 2-chloroacetyl chloride for benzoyl chloride in step E. Characteristic spectrum : Starting with 5-phenylpentine and treating according to the methods described in Examples 1 and 2, the compounds of Examples 19 and 20 were obtained, respectively. Example 19: 1-chloroacetyl-5-methyl-5- (5-phenylpenta-1-ynyl) dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Example 20: 1-chloroacetyl-5-methyl-5- (5-phenylpenta-1-enyl) dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Characteristic spectrum : Example 21: 1-chloroacetyl-5-methyl-5- (5-phenyl-pentyl) dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione by catalytic hydrogenation of the compound obtained in Example 19 Compound obtained. Example 22: 1-chloroacetyl-5-heptyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Compound obtained by catalytic hydrogenation of the compound obtained in Example 1. Example 23: 1-chloroacetyl-5- (3-methyloxyprop-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Starting from 3-methoxypropane Thus, a compound obtained according to the method described in Example 1. Example 24: 1-chloroacetyl-5- (5-methylhex-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Starting from 5-methylhexine Compound obtained according to the method described in Example 1. Example 25: 1-chloroacetyl-5- (3-methoxypropyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Obtained by catalytic hydrogenation of the compound of Example 23. Compound. Example 26: 1-chloroacetyl-5- (5-methylhexyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Obtained by catalytic hydrogenation of the compound of Example 24. Compound. The compounds of Examples 27 and 28 were obtained from the compound obtained in Step B of Example 4 by replacing 2-chloroacetyl chloride with 2-chloroacetyl isocyanate according to the method described in Step E of Example 4. . Example 27: 6- [1-Chloroacetylcarbamoyl-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Example 28: 6- [1-carbamoyl-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Example 29: 6- [1-chloroacetyl-5- [3- (3-phenyl-propyl) oxiran-2-yl] -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] Spiro-2'-oxirane Compound obtained according to the method described in Example 4, Steps AE, in Step A using the appropriate acetylenic derivative. Example 30: 6- [1-Chloroacetyl-5- (1-chloroacetylcarbamoyloxy-2-chloro-5-phenylpentyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Spiro-2′-oxirane A compound obtained from the compound of Example 9 by treating with 1 equivalent of 2-chloroacetyl isocyanate in dichloromethane. After stirring at 0 ° C. for 2 hours and hydrolysis, the organic phase was extracted with dichloromethane. After drying the organic phase over magnesium sulfate, concentrating and kneading in ether, the desired compound is obtained in the form of a white powder. Example 31: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-chloroacetylcarbamoyloxy-5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one 5-methyl-5 by catalytic hydrogenation. Starting from the diastereoisomer A obtained in Example 1 (Step C), reduced to heptyldihydropyrano [3,2-d] -oxazole-2,6-dione, the method described in Example 17 The compound obtained by. Example 32-1: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-carbamoyloxy-5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Liquid chromatography of the compound of Example 31 on RP18 Obtained during purification. The compounds of Examples 32-2, 32-3 and 32-4 were obtained by continuous cleavage of the compound of Example 17 by RP18 by liquid chromatography (HPLC). Example 32-2: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-carbamoyloxy-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 32-3: 1-carbamoyl-6-chlorocarbamoyloxy-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 32-4: 1-carbamoyl-6-carbamoyloxy-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Characteristic spectrum : The compounds of Examples 33 and 34 were obtained according to the method described in Example 31 in Step A of Example 1 using the appropriate acetylene derivative. Example 33: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-chloro-acetylcarbamoyloxy-5- (5-phenylpenta-1-ynyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 34: 1-chloroacetylcarbamoyl-6-chloroacetylcarbamoyloxy-5- (5-phenylpentyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 35: 1-Chloroacetylcarbamoyl-5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Diastereoisomer of Step C of Example 1 A (5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione) was prepared according to the method described in Step E of Example 4 to give 2-chloro A compound obtained by reacting 2-chloroacetyl isocyanate instead of acetyl chloride. Example 36: 1-chloroacetylcarbamoyl-5- (5-methylhex-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Example 1 according to Example 35. A compound obtained by using an appropriate acetylene derivative in Step A of Step A. Example 37: 1-Chloroacetylcarbamoyl-5- (5-methylhex-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Catalytic of the compound of Example 35 Obtained by hydrogenation. Example 38: 1-carbamoyl-5- (5-methylhexyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Purification of the compound of Example 37 by HPLC on RP18. Compound obtained in between. Example 39: 1-Chloroacetylcarbamoyl-5-heptyl-5-methyldihydro-pyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Following the procedure of Example 35, Step A of Example 1, A compound obtained by reacting medium furan lithium with octanal. Example 40: N- (1-chloroacetyl-5-heptyl-5-methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide Step A: N- (5-heptyl-5 -Methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide From 5-methyl-5-heptyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione itself Is a compound obtained by treatment with ammonium acetate (9 eq) in methanol in the presence of sodium cyanoborohydride (20 eq) by catalytic hydrogenation (palladium, ethyl acetate, 1 atm) in methanol at room temperature for 1 h. After concentration under vacuum, the reaction medium was diluted in acetic acid / acetic anhydride at room temperature and stirred for 10 hours. After concentration under vacuum and chromatography on silica (1/4 heptane / ethyl acetate), N- (5-heptyl-5-methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6yl ) Acetamide was obtained, which was used in this state for the following synthesis. Step B: N- (1-Chloroacetyl-5-heptyl-5-methyl-2-oxo-perhydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide The compound obtained in Step A was prepared according to Example 4. According to the method described in Step E, the compound was treated with 2-chloroacetyl chloride to obtain the target compound in the form of a white powder. Characteristic spectrum : Example 41: 1-chloroacetyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione MP. Georgiadis et al., Org. Prep. Proc. The compound obtained from 6-hydroxy-2H-pyran-3 (6H) one, synthesized according to Int., (1992), 24 (1), 95-118, was subsequently treated according to Example 1, Step C, in acetone at room temperature. For 24 hours. Example 42: 1-chloroacetyl-5-heptyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6- (0-acetyloxime) Step A: 5- (hepta-1- Inyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione oxime Hydroxyamine hydrochloride (1.8 g; 0.0259 mol) and sodium acetate (3 g; 0.022 mol) were converted to methanol ( 5- (hepta-1-ynyl) -5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione obtained in Step C of Example 1 (1.08 g; 004 mol) of diastereoisomer A. The reaction medium was stirred at 40 ° C. for 12 hours. Then the reaction medium was concentrated. The residue was diluted in diethyl ether and washed with water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and then concentrated. The residue obtained was taken up in diethyl ether and the expected product was precipitated from hexane. A beige powder (700 mg) was obtained and used in this state for the following synthesis. Step B: N- (5-heptyl-5-methyl-2-oxo-2,3a, 5,7a-tetrahydro-1H-pyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) acetamide acetic acid (12 ml) / The compound obtained in Step A (400 mg; 1.4 mol) in a mixture of acetic anhydride (40 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere in the presence of palladium-carbon (80 mg) at room temperature and atmospheric pressure for 14 hours. The reaction medium was filtered through celite and azeotropically distilled with toluene. A gummy residue was obtained and crystallized from a diethyl ether / pentane mixture. A beige powder (240 mg) was thus obtained, which was used as such in the following synthesis. The filtrate was mainly 5-heptyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6- (0-acetyloxime) and was used for the synthesis of the compound of Example 42. . Step C: 1-Chloroacetyl-5-heptyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6- (0-acetyloxime) The compound obtained in Step B was obtained in Example 4 With 2-chloroacetyl chloride in the presence of n-butyllithium under the operating conditions described in step E. Characteristic spectrum : Example 43: 1-Chloroacetyl-5-heptyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione oxime The compound obtained in Step A of Example 42 was converted to 2-chloroacetyl Treatment with chloride (under the processing conditions described in Step E of Example 4) gave the desired product. Characteristic spectrum : Example 44: 6-butyl-1-chloroacetyl-5-heptyl-5-methyl-6-hydroxytetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one The compound obtained in Example 11-1 was converted to n. The crude product obtained by treating with 2-chloroacetyl chloride in the presence of -butyllithium was purified by silica column chromatography to obtain the target compound. Characteristic spectrum : Example 45: chloroacetyl-5-hexyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Step A: 1- (2-furyl) heptane-1-ol n-butyllithium in hexane ( 105 ml of (2.5 M) was added dropwise to a solution of 38.2 ml of furan (35.77 g; 525.4 mmol) in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to 0 ° C. The reaction medium was then cooled to -78 ° C and 36.76 ml (262.7 mmol) of heptanal in anhydrous tetrahydrofuran were added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 C for another hour. The solution was then hydrolyzed with a saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with pentane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. An orange oil (38.6 g) corresponding to the expected product was obtained and used in this state in the following synthesis. Step B: 1-chloroacetyl-5-hexyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione The compound of Step A was subjected to the method of Steps B and C of Example 1 to give A mixture of isomers was obtained. Diastereoisomer A was isolated by silica chromatography. Rf = 0.39 (80/20 cyclohexane / ethyl acetate) Characteristic spectrum : Example 46: 1-chloroacetyl-5-hexyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione The second diastereoisomer obtained during the synthesis of the compound of Example 45, Rf = 0. .33 (eluent: 80/20 cyclohexane / ethyl acetate) Characteristic spectrum : Example 47: (3aS, 5R, 7aS) -1-chloroacetyl-5-tritylmethyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Starting from (1R) -1- (2-furyl) -2-trityloxyethanol (described in MP. Georgiadis et al., Pol. J. Chem, (1990), 64, 823-826). Obtained by a treatment according to the method described in steps B and C of Example 1. Characteristic spectrum : Example 48: 2- (1-Chloroacetyl-2,6-dioxodihydropyrano [3,2-d] oxazol-5-yl) ethylacetate ethyl (6-hydroxy-3-oxo-3,6 -Dihydro [2H] pyran-2-yl) acetate (synthesized according to Sato et al., J. Org. Chem., (1989), 54, 2085-2091), followed by Step C of Example 1. Compound obtained by treatment according to the method described. Example 49: Benzyl-[(1-chloroacetyl-5-heptyl-6-hydroxy-5-methyl-2-oxotetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) methyl] methyl-sulfonium According to the method described in Example 10, 6- (5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] in dimethylformamide in the presence of silver bromide in trichloromethane. Spiro-2'-oxirane was obtained by reaction with sodium methanedithiolate followed by benzyl chloride and chloroacetylation according to the method described in Step E of Example 4. Example 50: Benzyl-[(1-chloroacetyl) -6-chloroacetylcarbamoyloxy-5-heptyl-5-methyl-2-oxo-tetrahydropyrano [3,2-d Oxazol-6-yl) methyl] methyl-sulfonium Compound obtained by treating the compound of Example 49 with 2-chloroacetyl isocyanate under the operating conditions described in Example 30. Example 51: 2-[( 1-chloroacetyl-5-heptyl-6-hydroxy-5-methyl-2-oxo-tetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-6-yl) methyl] 1,3-dihydrobenzo [c] thienylium 6- (5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane obtained by catalytic hydrogenation of the compound obtained in step B of Example 4 Was treated with (2-mercaptobenzyl) methanol in the presence of sodium methoxide in methanol. With methanesulfonyl chloride in the presence of triethylamine in cyclization to dihydrobenzo [c] thiophene was carried out by finally heating in dichloromethane to 30 ° C. The compound thus obtained was Chloroacetylation was performed according to the method described in Step E of Example 4. Example 52: 1-Chloroacetyl-5-hexyl-7a-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Following the procedure described in Example 45, starting from 4-methyl-2-bromofuran (synthesized according to ME. Maier et al., Tet. Lett., (1991), 32, 53-56) and heptanal. Example 53: 1-Chloroacetyl-5-hexyl-7-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione According to the method described in Example 41. , 2-hexyl-6-hydroxy-4-methyl-6H-pyran-3-one (Sato et al., J. Am. Org. Chem., (1989), 54, 2085-2091, obtained by oxidative rearrangement of 1- [2- (3-methylfuryl)] hexane-1-ol). Example 54: 1-chloroacetyl-7-methoxy-5-methyl-dihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 6-hydroxy-4-methoxy-2-methyl-6N-pyran-3- Starting from ON (obtained by oxidative rearrangement of 3-methoxyfuran-2-yl-methanol synthesized according to PA. Weeks et al., J. Org. Chem., (1980), 45, 1109). Work-up as described in Example 53 gave the title compound. Example 55: 3a-benzyloxymethyl-1-chloroacetyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione 2-benzyloxymethyl-5-hydroxymethylfuran (O. Achmatowicz et al., (Synthesized according to Tetrahedron, (1982), 38, 3507-3513) and treated as described in steps B and C of Example 1 to give the title compound. The following compounds were obtained in the same manner as in the above Examples. Example 56: 3a-benzyloxymethyl-1-chloroacetylcarbamoyl-5,7a-dimethyl-5-heptyldihydropyrano [3,2-d] oxazole-2,6-dione Example 57: 6- [1 -Chloroacetyl-3a-dimethylaminoethyl-7-methyl-5,5-diphenyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one] spiro-2'-oxirane Example 58: 6-acetylamino- 1-Chloroacetyl-5-heptylperhydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 59: 6-acetylamino-1-chloroacetyl-5-heptyl-7a-methylperhydropyrano [ 3,2-d "oxazol-2-one Example 60: 6-benzyloxy-3a-benzyloxymethyl-1-chloroacetylcarba Moyl-5-heptyl-5-methyltetrahydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Example 61: 1- (2-chloropropanoyl) -5-heptyldihydropyrano [3,2-d Oxazole-2,6-dione Example 62: 6-butyl-1-chloroacetylcarbamoyl-5- (2-chloro-1-chloroacetylcarbamoyloxyheptyl) -5-methyltetrahydropyrano [3,2-d Oxazol-2-one Example 63: 1-Chloroacetyl-5,7-dimethyl-6-methylamino-5- (3-pentyloxylan-2-yl) tetrahydropyrano [3,2-d] oxazole -2-one Example 64: 1-chloroacetyl-carbamoyloxy-6-diethylamino-5-heptyl) tetrahydropyrano [3,2-d] Xazol-2-one Example 65: 6-benzylidene-5- (3-chloroacetylcarbamoyloxypropyl) -1-cinnamoyl-5-methyldihydropyrano [3,2-d] oxazol-2-one Investigation Example A: Investigation of the anti-proliferative activity of the compounds according to the invention Primary culture medium of endothelial cells from -1 leukemia mouse, L1210-1 human epidermoid carcinoma, A431-1 porcine aorta using three cell lines. CEAP cells were cultured in complete RPMI164 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 units / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin and HEPES (pH = 7.4). The cells were split into microplates and exposed to cytotoxic compounds. The cells were then incubated for 2 days (L1210), 3 days (CEAP) and 4 days (A431). Subsequently, a colorimetric test and a microculture tetrazolium assay (Carmichael J., DeGraf f WG, Gazdar AF, Minna JD. And Mithell JR, Evaluation of tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, 81987)) to quantify the number of viable cells. The compounds of the present invention have shown anti-proliferative activity in these three cell lines. For example, IC 50 The value (the concentration of compound that inhibits 50% of the growth of the treated cells) is 3 to 10 times lower than those of fumagillin, depending on the cell line. Example B: Inhibition of Chorion Chorion Allantois Neovascularization This study was performed on the chick embryo described previously (Crum R., Szabo S. and Folkman J., Science, (1985), 230, 1375). -1378). Fertilized egg (D 0 ) Was incubated at 37 ° C. The air pocket was prepared by taking 1 ml of albumin (D Three ) And then cut the window into shells (D Four ) And the yolk membrane was removed to release the chorioallantoic membrane (CAM). The test product was dissolved in ethanol, placed on a dried methylcellulose disc, and precipitated on day 6 on CMA. 8-16 eggs were used per group. The area located around the disc was then tested after 48 hours. Eggs with an avascular zone larger than 4 mm in diameter were counted and the results were expressed as the percentage of eggs with an avascular zone. The results obtained with each compound of the present invention are shown in Table 1 below. Example C: Antitumor activity The antitumor activity of the compound of the present invention was examined by the method described in RI Geran et al., Cancer Chemiotherapy Reports, (1972), Part 3, page 3 or later. Mice were randomly divided into treatment groups (11 mice / group) and 40 mouse controls. Tumor fragments were implanted on day 0 (subcutaneously implanted). Test compounds were administered by the intraperitoneal route for 12 days (Day 1 to Day 12). The average weight of the tumor was measured on day 13 after implantation. The percentage of inhibition was calculated according to the following equation: For example, the compound of Example 31 showed 79% inhibition at a dose of 120 mg / kg. Example D: Pharmaceutical composition: Tablets Composition formulation for 1,000 tablets containing a 50 mg dose Compound of Example 31 50 g Wheat starch 15 g Maize starch 15 g Lactose 65 g Magnesium stearate 2 g Silica 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g
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(72)発明者 アタシィ，ガーナム
フランス国、エフ−92210 サン−クルド、
リュ・ジョセフィン、４
(72)発明者 ピエール，アラン
フランス国、エフ−78580 レ・ザ・リュ
エット・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ−ジ
ャノード、９
(72)発明者 ビュルブリッジ，ミッシェル
フランス国、エフ−92400 クールブボワ、
リュ・ドゥ・ラルマ、42
(72)発明者 ギルボー，ニコラ
フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ
ン・クルド、ルート・デ・ピュイ、21────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(72) Inventor Attacy, Garnum
France, F-92210 Saint-Courdes,
Ryu Josephine, 4
(72) Inventor Pierre, Alain
F-78580 Les The Lys, France
Et Le Roi, Ciman des Boisses
Node 9
(72) Inventor Bullbridge, Michel
France, F-92400 Courbevoie,
Ryu de L'Arma, 42
(72) Inventor Gilbor, Nikola
F-78170 La Sel Sa, France
N Kurdish, Luthe de Puy, 21