【発明の詳細な説明】
ウルシオールの錯体化
発明の分野
本発明は、ウルシオールを錯体化して、ウルシオールに触れることで生じる刺
激を防ぎ、かつ処置するシクロデキストリンの使用に関する。
発明の背景
ウルシオールは、植物により生産されるアルキルカテコール群であり、これは
軽度から重度のアレルゲン応答を生じる。これらの物質は、植物により生産され
、これらの植物としては、限定されないが、Rhus属（poison ivy、poison oak、
およびpoison sumacを含む）が挙げられる。植物に触れることにより、油性のウ
ルシオールが皮膚に付着する。その結果、時々感染(infection)により痛みを伴
う接触皮膚炎を生じることがある。粘性の油は、水に不溶性であり、そして洗い
落とすことが困難である。ウルシオールの付着した皮膚を清浄しようとすると、
しばしばウルシオールがさらに広がり、これにより刺激および不快感が増す。い
くつかの場合では、植物の焼却に伴って、ウルシオールが空気中に放出され、そ
して風にのって運ばれる。そのような場合では、皮膚および粘膜だけでなく、肺
もウルシオールに触れることにより冒される。
保護着がしばしば予防の手段として着用される。処置は、通常ステロイド調製
物、およびカラミンローションのような鎮静ローションの塗布でなる。これらの
処置の中には、特に満足のいく結果を提供するものはない。
経口的にウルシオールを投与することにより、敏感な人を減感作する試みは、
期待はずれなものであった。問題の一部は、アレルゲン性のウルシオールを、液
体投薬形態で取り扱うのが本来難しいということである。頻繁に起こる副作用は
患者にとってかなりの不快感を生ずる。
特許文献は、ウルシオールに触れることで生じる刺激を処置するために使用さ
れるいくつかの組成物を開示する。米国特許第3,749,772号は、塗膜形成ポリマ
ーおよび架橋剤の塗布によりウルシオールを遮断(blocking)する方法を開示する
。皮膚から除去するためにウルシオールを錯体化する方法は、そこでは開示され
ていない。米国特許第4,199,575号は、Anacardiacea科の植物に触れることで生
じる皮膚炎を処置するための、非水性アルキル／アリールポリグリコールエーテ
ルを含有する組成物を開示する。米国特許第4,451,453号は、炎症剤を吸収する
アクリル共重合体の塗布により、ウルシオールに触れた皮膚を処置する方法を開
示する。米国特許第4,861,584号および同第5,017,361号は、ウルシオールを吸収
し、かつ遮断するスメクトクレーおよび第四級アンモニウム化合物を含有するバ
リアー組成物の塗布により、アレルゲンとの接触から皮膚を保護する方法を開示
する。
一般の文献から、ベントナイト、カオリン、およびシリコーンを含有する組成
物が、poison ivyおよびpoison oakへの接触に対して皮膚炎を防ぐために使用さ
れ得たことが示唆される(Arch Dermatol、125、1989年4月、499-501)。
従来の発明は、いくつかの問題を有している。何よりもまず、すでにウルシオ
ールに触れた皮膚を遮断剤で処置することは、有効ではない。さらに、遮断剤は
、使用するのに不便であり、そして不快感を生じる。
シクロデキストリンは、デンプンから誘導され、そしてグルコース分子の環か
ら成るグルコースの環状オリゴマーである。最も一般的な３つの形態である、α
−、β−、およびγ−シクロデキストリンは、それぞれ６、７、および８個のグ
ルコース分子から成る。その分子は、親油性を有する空洞を備える。シクロデキ
ストリンは、局所的な経口および非経口送達用の非水溶性薬剤の送達剤として使
用される。それらはまた、皮膚に化粧用調製物を送達するのにも使用されている
。シクロデキストリンは、皮膚に対して無毒で、かつ無刺激である天然物質とし
て有益である。
米国特許第4,352,794号は、β−シクロデキストリンを使用してにきびを処置
する方法を開示し、そしてクレームする。これらの中には、シクロデキストリン
がウルシオールに触れた患者の保護または処置用に使用されること、またはこの
組成物が、固体支持体上に付与されるかまたはスプレー形態で塗布されるべきで
あることは全く示唆されていない。
発明の詳細な説明
シクロデキストリン（特にγ−シクロデキストリン）は、強くウルシオールに
結合し得、そしてウルシオールに触れた組織の刺激を防ぐのに、有効に使用され
得ることを今回発見した。好ましい実施態様では、β−ヒドロキシプロピル−γ
−シクロデキストリンが使用される。本発明の組成物は、基本的に空の（錯体化
されていない）、またはゆるく錯体化されたシクロデキストリンを含有する水溶
液である。驚くべきことにウルシオールがヘキサンの重量の30,000倍に溶解され
る場合でさえ、シクロデキストリンはウルシオールと優先的に結合することが見
出された。
シクロデキストリン−ウルシオール錯体はまた、ウルシオールに対して減感作
するのにも使用され得る。シクロデキストリン／ウルシオール錯体を含有する組
成物は、減感作応答を誘発するのに十分な投薬量で、経口投与するための錠剤と
して提供され得る。そのような場合では、投薬量は、伝達時、またはわずかに低
い投薬量の場合に最小の応答を生ずるような減感作の有効レベルにて投与される
。減感作用の組成物は、実施例３に記載の溶液のような溶液からウルシオールを
錯体化するのに使用される発明の方法によりなされ得る。シクロデキストリン錯
体の調製方法はまた、本明細書中で参考として援用される米国特許第4,727,064
号に記載される。減感作用に投与される組成物量は、大いに変化する。たいてい
の患者は、１用量当たり0.005μg〜100μgの投薬量レベルで効果的に処置される
。患者の減感作を行う際、低い投薬量が投与され、続いて減感作レベルに到達す
るまで、投薬量を増加させる。ウルシオール／シクロデキストリン錯体は、経口
経路により投与されるために錠剤にされ得る。
物質および方法
実施例において用いられた精製ウルシオールは、Center for Biologics、Nati
onal Institutes of Health製の標準品である。その標準品は、１％のアセトン
溶液形態である。そのシクロデキストリンは、供給源（例えばSigma Chemical(S
t.Louis、Missouri)およびWacker Chemicals、USA(New Canaan、Connecticut)）
から入手可能な市販の標準品である。
実施例１
顕微鏡用スライドガラス上にウルシオールの薄膜を調製した。アセトン中のウ
ルシオールのアリコート（1.0μg/μl)を、顕微鏡用スライド上に広げ、そして
自然乾燥させた。その膜密度は、4cm2で20μgであった。膜の概観は、薄い、か
すんだ層であったが、拡大時には、その層が粘性のあるミクロな液滴からなって
いるように見えた。
調製されたスライドを、室温で極めて緩やかに撹拌しながら、10%のシクロデ
キストリン水溶液に浸した。スライドを、過剰の溶液を振り混ぜることなく、種
々の時間で除去した。次いで、フィルムの各領域を、1cm角の吸光光度用石英セ
ル中で、メタノールですすぎ洗いした。スライドに残っているウルシオールの相
対量を、吸光度より見積もった。シクロデキストリン含有溶液中に浸さなかった
コントロールスライドと比較した。γ−シクロデキストリン中に浸すことで、１
時間以内にウルシオールを完全に除去した。除去のための明確な半減期は、約12
分であった。α−およびβ−シクロデキストリンは、これらの目的に有効ではな
かった。
シクロデキストリン溶液に浸している間、ウルシオール膜の概観が変化した。
油滴は、皮殻質の白色固体になった。結局、固体は継続して浸している間に沈殿
した。固体の錯体を、濾過と乾燥によって単離した。錯体は、水およびメタノー
ル中に不溶性であった。単離された物質のメタノール抽出物を、ウルシオールの
存在について分析したが、微量も見つからなかった。これは、シクロデキストリ
ンがウルシオールに堅く結合していることを示す。
実施例２
実施例１に記載の方法を、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンを使
用して繰り返した。その結果は、生じた錯体が固体としてよりむしろ、粘性のあ
る油として見えたことを除いて、同一であった。
実施例３
10%のγ−シクロデキストリン溶液10mlを、小瓶に入れた。10μg/mlの濃度の
ウルシオールのヘキサン溶液10mlを、シクロデキストリン溶液上に加えた。（従
って、ウルシオールに対するヘキサンの重量比は約33,000対1であった）。固体
の白色膜が、ただちに溶液界面に形成し始めた。混合物を、緩やかに撹拌し、そ
してヘキサン層のアリコートを、残っているウルシオールの割合を測定するため
に、定期的に紫外分光法により測定した。1/4のウルシオールを、約15分でヘキ
サン溶液から抽出し、そして１時間で、約1/2のウルシオールを、ヘキサン溶液
から抽出した。数時間後、その白色固体を濾過により除去し、水とヘキサンでよ
く洗浄し、次いで完全に乾燥させた。その固体は、シクロデキストリン−ヘキサ
ン錯体とシクロデキストリン−ウルシオール錯体との混合物から成ることが見出
された。
実施例４
強いアレルギー反応を生ずるのに必要なウルシオールの最小量を決定するため
に、ウルシオールの量を変化させて、２人の患者にパッチテスト(skin-patch ti
tration)した。反応投薬量は、１人については、0.05μgであり、そしてもう１
人については、0.1μgであった。次いでこれらの量を、各患者の皮膚の清浄化し
た２つの領域に塗布した。ウルシオールの塗布後１時間で、両方の領域を2イン
チ×2インチのガーゼパッドで覆った。１つのパッドを水で浸し、そしてもう１
つのパッドを10%のγ−シクロデキストリン水溶液で浸した。その領域を１日後
および２日後に調査した。
結果：両方の患者において、水のガーゼで覆われた領域は、激しいかゆみを伴
う代表的な吹き出物、および炎症を示した。シクロデキストリンのガーゼで覆わ
れた領域は、非常に軽いかゆみを示すのみであった。患者らは、シクロデキスト
リンを有するガーゼで覆われた領域にかゆみを感じなかったと報告した。
支持体を用いたシクロデキストリンの使用は、ウルシオールに触れた患者への
塗布および処置の特に有用な手段を提供する。シクロデキストリンは、吸収され
得るか、または支持体上に吸収され得る。支持体は、例えば、ガーゼスポンジ、
セルロース（例えば、紙）、または高分子シートおよび繊維であり得る。シクロ
デキストリンを有する支持体を、気密包装物（例えば、密封されたホイルまたは
プラスチックシート）中に配置し得る。すぐ使えるように、それらは、多くの前
もって湿らせた支持体の容器中に配置され得る。シクロデキストリン組成物は、
投薬手段（例えば、ロールオン手段、ブラッシュ、スポンジまたは織物）と共に
容器中に配置され得る。その投薬手段は、開いた容器に配置されるか、または冒
された領域に容易に塗布するために、キャップに取り付けられ得る。湿らした支
持体を用いてシクロデキストリンを投与することにより、シクロデキストリン含
有溶液の標的化送達が可能となる。前もって湿らせたシートは、シクロデキスト
リン溶液に組織をさらし続ける好ましい方法を与える。
本発明の方法で使用する組成物はまた、エーロゾルとして施用されて、ウルシ
オールに触れた領域にスプレーされるか、または冒された領域に施用するために
支持体上にスプレーされ得る。他の施用方法としては、ロールオン、ハンドまた
はブラッシュ、もしくは他の手段が挙げられる。他の方法は、シクロデキストリ
ンを含有する水中に浸すこと、またはその水を振りかけることである。適切なキ
ャリアは、粉末、ゲル、クリームペースト、または懸濁物の形態であり得る。し
かし、そのキャリアは、ウルシオールによって簡単に置換されないように、シク
ロデキストリンと錯体化する任意の成分を含んではならない。
水性組成物は、組成物の好ましいクラスである。しかし、組成物はアルコール
またはシクロデキストリンに堅く錯体化しない別のキャリアを含み得る。本発明
のいずれかの組成物に主として要求されることは、ゲスト分子を取り込んでいな
いか、または組成物の特定の成分が錯体化され得る場合、ゲスト分子が優先的か
つ容易にウルシオールと置換されなければならないかのどちらかである。組成物
はまた、ゲル、ローション、およびクリーム形態で提供され得る。しかし、組成
物が、ウルシオールによって容易に置換されない錯体化された分子を含有しない
ことが重要である。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to the use of cyclodextrins for complexing urushiol to prevent and treat irritation caused by touching urushiol. BACKGROUND OF THE INVENTION Urushiol is a group of alkyl catechols produced by plants, which produces a mild to severe allergen response. These materials are produced by plants, including, but not limited to, the genus Rhus, including poison ivy, poison oak, and poison sumac. Upon contact with the plant, oily urushiol adheres to the skin. As a result, sometimes infection can cause painful contact dermatitis. Viscous oils are insoluble in water and are difficult to wash off. Attempts to clean urushiol-deposited skin often result in the spread of urushiol, which increases irritation and discomfort. In some cases, as the plants are burned, urushiol is released into the air and carried along with the wind. In such cases, the lungs, as well as the skin and mucous membranes, are affected by touching the urushiol. Protective clothing is often worn as a precautionary measure. Treatment usually consists of applying a steroid preparation and a sedative lotion such as calamine lotion. None of these treatments provide particularly satisfactory results. Attempts to desensitize sensitive individuals by administering urushiol orally have been disappointing. Part of the problem is that allergenic urushiol is inherently difficult to handle in liquid dosage form. Frequent side effects cause considerable discomfort to the patient. The patent literature discloses several compositions used to treat irritation caused by touching urushiol. U.S. Pat. No. 3,749,772 discloses a method of blocking urushiol by applying a film-forming polymer and a crosslinking agent. Methods of complexing urushiol for removal from the skin are not disclosed therein. U.S. Pat. No. 4,199,575 discloses a composition containing a non-aqueous alkyl / aryl polyglycol ether for treating dermatitis caused by contact with plants of the family Anacardiacea. U.S. Patent No. 4,451,453 discloses a method of treating skin that has been exposed to urushiol by applying an acrylic copolymer that absorbs inflammatory agents. U.S. Pat.Nos. 4,861,584 and 5,017,361 disclose methods of protecting skin from contact with allergens by applying a barrier composition containing a smectic clay and a quaternary ammonium compound that absorbs and blocks urushiol. I do. The general literature suggests that compositions containing bentonite, kaolin, and silicone could be used to prevent dermatitis against contact with poison ivy and poison oak ( Arch Dermatol , 125, 1989). April, 499-501). The prior invention has several problems. First and foremost, treating skin already in contact with urushiol with a blocking agent is not effective. In addition, blockers are inconvenient to use and cause discomfort. Cyclodextrin is a cyclic oligomer of glucose derived from starch and consisting of rings of glucose molecules. The three most common forms, α-, β-, and γ-cyclodextrin, consist of 6, 7, and 8 glucose molecules, respectively. The molecule comprises a cavity that is lipophilic. Cyclodextrins are used as delivery agents for water-insoluble drugs for topical oral and parenteral delivery. They have also been used to deliver cosmetic preparations to the skin. Cyclodextrins are useful as natural substances that are non-toxic and non-irritating to the skin. U.S. Pat. No. 4,352,794 discloses and claims a method of treating acne using beta-cyclodextrin. Among these are the fact that the cyclodextrin is to be used for the protection or treatment of patients exposed to urushiol, or that the composition should be applied on a solid support or applied in spray form There is no suggestion at all. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION It has now been discovered that cyclodextrins (particularly gamma-cyclodextrins) can bind strongly to urushiol and can be used effectively to prevent irritation of tissues that have contacted urushiol. In a preferred embodiment, β-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin is used. The composition of the present invention is an aqueous solution containing essentially empty (uncomplexed) or loosely complexed cyclodextrin. Surprisingly, even when urushiol was dissolved to 30,000 times the weight of hexane, cyclodextrin was found to bind preferentially to urushiol. Cyclodextrin-urushiol complexes can also be used to desensitize urushiol. The composition containing the cyclodextrin / urushiol complex can be provided as a tablet for oral administration at a dosage sufficient to elicit a desensitizing response. In such cases, the dosage is administered at the time of transmission, or at an effective level of desensitization that produces a minimal response at slightly lower dosages. The desensitizing composition can be made by the method of the invention used to complex urushiol from a solution such as the solution described in Example 3. Methods for preparing cyclodextrin complexes are also described in US Pat. No. 4,727,064, which is incorporated herein by reference. The amount of composition administered for desensitization varies widely. Most patients are effectively treated at dosage levels of 0.005 μg to 100 μg per dose. In performing desensitization of a patient, lower dosages are administered, followed by increasing the dosage until desensitization levels are reached. The urushiol / cyclodextrin complex can be tableted for administration by the oral route. Materials and Methods Purified urushiol used in the examples is a standard from Center for Biologics, National Institutes of Health. The standard is in the form of a 1% acetone solution. The cyclodextrin is a commercial standard available from sources such as Sigma Chemical (St. Louis, Missouri) and Wacker Chemicals, USA (New Canaan, Connecticut). Example 1 A thin film of urushiol was prepared on a glass slide for a microscope. Aliquots of urushiol in acetone (1.0 μg / μl) were spread on microscope slides and air dried. Its film density was 20 μg at 4 cm 2 . The appearance of the film was a thin, hazy layer, but upon enlargement, the layer appeared to consist of viscous microdroplets. The prepared slide was immersed in a 10% cyclodextrin aqueous solution at room temperature with very gentle stirring. Slides were removed at various times without shaking excess solution. Each area of the film was then rinsed with methanol in a 1 cm square absorptiometric quartz cell. The relative amount of urushiol remaining on the slide was estimated from the absorbance. A comparison was made with a control slide that was not immersed in a solution containing cyclodextrin. By dipping in γ-cyclodextrin, urushiol was completely removed within one hour. The clear half-life for elimination was about 12 minutes. α- and β-cyclodextrin were not effective for these purposes. The appearance of the urushiol membrane changed during immersion in the cyclodextrin solution. The oil droplets became crusted white solids. Eventually, the solid settled out during continuous soaking. The solid complex was isolated by filtration and drying. The complex was insoluble in water and methanol. A methanol extract of the isolated material was analyzed for the presence of urushiol, but no trace was found. This indicates that cyclodextrin is tightly bound to urushiol. Example 2 The procedure described in Example 1 was repeated using hydroxypropyl-γ-cyclodextrin. The results were identical, except that the resulting complex appeared as a viscous oil rather than as a solid. Example 3 10 ml of a 10% γ-cyclodextrin solution was placed in a vial. 10 ml of a hexane solution of urushiol at a concentration of 10 μg / ml was added onto the cyclodextrin solution. (Thus, the weight ratio of hexane to urushiol was about 33,000 to 1). A solid white film began to form immediately at the solution interface. The mixture was gently stirred and an aliquot of the hexane layer was measured periodically by UV spectroscopy to determine the percentage of urushiol remaining. One-fourth urushiol was extracted from the hexane solution in about 15 minutes, and in one hour, about one-half urushiol was extracted from the hexane solution. After several hours, the white solid was removed by filtration, washed well with water and hexane, and then completely dried. The solid was found to consist of a mixture of a cyclodextrin-hexane complex and a cyclodextrin-urushiol complex. Example 4 To determine the minimum amount of urushiol required to produce a strong allergic reaction, two patients were skin-patch titrated with varying amounts of urushiol. The reaction dosage was 0.05 μg for one and 0.1 μg for the other. These amounts were then applied to two clean areas of each patient's skin. One hour after urushiol application, both areas were covered with a 2 inch x 2 inch gauze pad. One pad was soaked with water and the other pad was soaked with a 10% aqueous solution of gamma-cyclodextrin. The area was examined after 1 and 2 days. Results: In both patients, the area covered with water gauze showed a typical pimple with severe itching, and inflammation. Areas covered with cyclodextrin gauze showed only very slight itching. Patients reported that they did not feel itchy in the area covered with gauze with cyclodextrin. The use of cyclodextrin with a support provides a particularly useful means of applying and treating urushiol to a patient exposed to it. The cyclodextrin may be absorbed or may be absorbed on a support. The support can be, for example, gauze sponge, cellulose (eg, paper), or polymeric sheets and fibers. The support with the cyclodextrin can be placed in an airtight package (eg, a sealed foil or plastic sheet). For ready-to-use, they can be placed in a container of many pre-moistened supports. The cyclodextrin composition may be placed in a container with a dosage means, such as a roll-on means, a brush, a sponge or a textile. The dosing means can be placed in an open container or attached to a cap for easy application to the affected area. Administering cyclodextrin using a moistened support allows for targeted delivery of a cyclodextrin-containing solution. Pre-moistened sheets provide a preferred way to keep the tissue exposed to the cyclodextrin solution. The composition used in the method of the present invention can also be applied as an aerosol and sprayed on the area exposed to urushiol, or sprayed onto a support for application to the affected area. Other methods of application include roll-on, hand or brush, or other means. Another method is to soak or sprinkle the water containing the cyclodextrin. Suitable carriers can be in the form of a powder, gel, cream paste, or suspension. However, the carrier must not contain any components that complex with the cyclodextrin so that it is not easily displaced by urushiol. Aqueous compositions are a preferred class of compositions. However, the composition may include an alcohol or another carrier that does not tightly complex to the cyclodextrin. The primary requirement for any of the compositions of the present invention is that guest molecules preferentially and easily replace urushiol if they do not incorporate guest molecules or certain components of the composition can be complexed. Either must be done. The composition can also be provided in gel, lotion, and cream forms. It is important, however, that the composition does not contain complexed molecules that are not easily replaced by urushiol.
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フロントページの続き
(72)発明者 ヘンドラー，シェルドン
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92037,
ラ ホヤ，ラ ホヤ ショアズ ドライブ
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Continuation of front page
(72) Inventor Hendler, Sheldon
United States California 92037,
La Jolla, La Jolla Shores Drive
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