【発明の詳細な説明】
ベンズアミド誘導体の新規用途
技術分野
本発明は、バソプレシン拮抗活性、血管拡張活性、血圧降下活性、肝臓でのサ
ッカリド放出阻止活性、メサンギウム細胞の増殖阻止活性、水利尿活性、血小板
凝固阻止活性又はオキシトシン拮抗活性のような活性を有するベンズアミド誘導
体の、メニエール症候群（例えば、メニエール病等）又は動揺病を治療及び／又
は予防するための新規用途に関するものである。
背景技術
本発明で使用されるベンズアミド誘導体は、ヨーロッパ特許出願公開番号 0 6
20 216でバソプレシン拮抗活性、血管拡張活性、血圧降下活性、メサンギウム細
胞の増殖阻止活性、水利尿活性、血小板凝固阻止活性又はオキシトシン拮抗活性
のような活性を有しヒト及び動物の高血圧、心不全、腎不全、浮腫、腹水、バソ
プレシン分泌障害症候群、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病
、循環障害、オキシトシン関連疾患［例えば、未熟分娩、月経困難症、子宮内膜
炎等］等の治療及び／又は予防に有用であることが記載されているので、既知で
ある。
発明の開示
本発明は、バソプレシン拮抗活性、血管拡張活性、血圧降下活性、肝臓でのサ
ッカリド放出阻止活性、メサンギウム細胞の増殖阻止活性、水利尿活性、血小板
凝固阻止活性又はオキシトシン拮抗活性の
ような活性を有するベンズアミド誘導体の、メニエール症候群（例えば、メニエ
ール病等）又は動揺病を治療及び／又は予防するための新規用途に関するもので
ある。
従って、本発明はメニエール症候群（例えば、メニエール病等）又は動揺病を
治療及び／又は予防するためのベンズアミド誘導体の新規用途を提供する。
更に、本発明はメニエール症候群（例えば、メニエール病等）又は動揺病を治
療及び／又は予防するための、上記ベンズアミド誘導体を含む薬剤及び製薬組成
物を提供する。
更に尚、本発明はメニエール症候群（例えば、メニエール病等）又は動揺病を
治療及び／又は予防する方法を提供し、そしてこの方法は上記ベンズアミド誘導
体を哺乳動物に投与することを含む。
本発明で使用されるベンズアミド誘導体は次の一般式（Ｉ）で表すこともでき
る：
（式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ2は水素、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ハロゲン又は低級アルコ
キシであり、
Ｒ3とＲ4は各々水素、低級アルキルであるか又は一緒になってオキソを形成し
、
Ｒ5は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、低級アルキル
又は場合によっては低級アルキルアミノで置換された
低級アルコキシであり、
Ｒ6は水素、低級アルキル又はアシルであり、
Ａは
（式中、
Ｒ7は水素；ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、保護アミノ、アシ
ル、複素環基、ヒドロキシ若しくは保護ヒドロキシで場合によっては置換された
低級アルキル；又はアシルであり；そして
Ｒ8とＲ9は各々水素であるか又は一緒になってオキソ若しくはチオキソを
形成し；或いは
Ｒ7とＲ8は一緒になって単結合を形成し；そして
Ｒ9は低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキルプペラジニル又は場合によ
っては低級アルキルアミノで置換された低級アルキルチオであり；
Ｒ10は水素であり；
Ｒ11は水素、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ又は場合によってはアシル
で置換された低級アルキルであり；或いは
Ｒ10Ｒ11は一緒になってオキソ又は場合よってにはアシルで置換された低
級アルコキシイミノを形成し；
Ｒ12はアシルで場合によっては置換された低級アルキルであり；そして
Ｒ13は低級アルキルである）
であり、
Ｘ1はＣＨ又はＮであり、
Ｘ2はＣＨ又はＮであり、
Ｙは
（式中、
Ｒ14は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり
Ｒ15は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アル
キル、ヒドロキシ、アミノ（低級）アルキル、アジド（低級）アルキル、低級ア
ルキルアミノ（低級）アルキル、アシルアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシ（
低級）アルキル、シアノ及びアシルからなる群から選択される置換基で置換され
たフェニル、アリールオキシ、ナフチル、又は複素環基であり、そして
Ｒ16はアリールである）
であり、
ｎは０、１、２又は３で、）
それらの製薬的に許容可能な塩を表わすことができる。
上記化合物（Ｉ）及びそれらの製薬的に許容可能な塩は哺乳動物のメニエール
症候群（例えば、メニエール病等）又は動揺病の治療及び／又は予防に有用であ
る。
本願明細書及び好ましい実施例で言及する種々の定義の詳細を以下に説明する
。
用語「低級」は、他に規定しない限り、１〜６個の炭素原子を有する基、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有する基を意味するように意図されている。
適当な「低級アルキル」ならびに用語「ハロ（低級）アルキル」、
「アミノ（低級）アルキル」、「Ｎ−低級アルキルピペラジニル」、「低級アル
キルチオ」、「Ｎ−低級アルキルピペラジニルカルボニル」、「低級アルキルス
ルホニル」、「アジド（低級）アルキル」、「低級アルキルアミノ（低級）アル
キル」、「アシルアミノ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」
、「低級アルキルカルバモイル」、「アシル（低級）アルキル」及び「低級アル
キルアミノ」における適当な低級アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のよ
うな直鎖又は分枝鎖のものであることができ、その中でも好ましいものはメチル
、エチル、プロピル、イソブチル又はtert−ブチルのようなＣ1−Ｃ4アルキルで
ある。
適当な「アリール」ならびに用語「アリールオキシ」及び「アリールスルホニ
ル」の適当なアリール部分はフェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフ
ェニル［例えば、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（tert−ブチル）
ペンチル等］等であることができ、その中でも好ましいものはフェニル又はトリ
ルである。
適当な「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素であることができ、その
中でも好ましいものはフッ素又は塩素である。
適当な「低級アルコキシ」ならびに用語「低級アルコキシイミノ」の適当な低
級アルコキシ部分はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ等であることができ、その中でも好ましいものはメトキシ又はプロポキシであ
る。
適当な「低級アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソプロアミノ、
ジヘキシルアミ
ノ、Ｎ−メチルエチルアミノ等のようなモノ又はジ（低級アルキル）アミノであ
ることができ、その中でも好ましいものはジメチルアミノである。
適当な「低級アルキルアミノ（低級）アルキル」は、メチルアミノメチル、メ
チルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノ
ヘキシル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、
エチルアミノブチル、エチルアミノヘキシル、ジメチルアミノメチル、ジメチル
アミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、ジメチルアミ
ノヘキシル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプ
ロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノヘキシル等のようなモノ又はジ
（低級アルキル）アミノ置換低級アルキルであることができ、その中でも好まし
いものはジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル又はジメチルアミノブ
チルである。
適当な「ハロ（低級）アルキル」はクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメ
チル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメ
チル、２−フルオロエチル等であることができ、その中でも好ましいものはトリ
フルオロメチルである。
適当な「複素環基」ならびに用語「複素環（低級）アルキル」及び「複素環カ
ルボニル」の適当な複素環部分は、窒素、硫黄及び酸素原子から選択される少な
くとも１個のヘテロ原子を有するものであることができ、そして飽和又は不飽和
の単環又は多環複素環基を有することができ、そして好ましい複素環基は、１〜
４個の窒素原子を有する不飽和３〜６員複素単環基のような窒素含有複素環基、
例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、4Ｈ−1,2,4−トリア
ゾリル、1Ｈ−1,2,3−トリアゾリル、2
Ｈ−1,2,3−トリアゾリル等］、テトラゾリル［例えば、1Ｈ−テトラゾリル、2
Ｈ−テトラゾリル等］等；
１〜４個の窒素原子を有する飽和３〜７員複素単環基［例えば、ピロリジニル、
イミダゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等］；
１〜４個の窒素原子を有する飽和複素多環基、例えばキヌクリジニル等；
１〜５個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソイン
ドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イン
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ
[1,5−b]ピリダジニル等］等；
酸素原子を有する不飽和３〜６員複素単環基、例えばピラニル、フリル等；
１〜２個の硫黄原子を有する不飽和３〜６員複素単環基、例えばチエニル等；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和３〜６員複素単環基、
例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、1,2,4−オ
キサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル等］等；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員複素単環基［例
えば、モルホリニル等］；
１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例えば
、ベンゾフラザニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル等］；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和３〜６員複素単環基、
例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、1,2,4
−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル等］等；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する飽和３〜６員複素単環基［例
えば、チアゾリジニル等］；
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和縮合複素環基［例えば
ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等］；
１〜２個の酸素原子を有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフラニル、ベ
ンゾジオキソリル等］等；
のような窒素含有複素環基であることができる。
上記「複素環基」は、ヒドロキシ、アシロキシ、アミノ、保護アミノ、アシル
、アリール若しくはミチレンジオキシフェニルで場合によっては置換された低級
アルキル；アシル又は複素環基で置換されていてもよく、その中でも好ましいも
のはピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルピペラジニル、
Ｎ−メチルホモピペラジニル、Ｎ−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル、Ｎ−(
2−アセトキシエチル)ピペラジニル、Ｎ−(3−フタルイミドプロピル)ピペラジ
ニル、Ｎ−(3−アミノプロピル)ピペラジニル、Ｎ−(ピロリジニルカルボニルメ
チル)ピペラジニル、Ｎ−(メチレンジオキシフェニルメチル)ピペラジニル、Ｎ
−エトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ−カルボキシピペラジニル、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ−ピリジルピペラジニル、ジメチルアミノ
ピペジル、ピロリル、ピリジル、ピペジル、モルホリニル又はキヌクリジニルで
ある。
適当な「アシル」ならびに用語「アシルアミノ（低級）アルキル」及び「アシ
ル（低級）アルキル」の適当なアシル部分はカルボキシ、エステル化カルボキシ
、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、アロイル、複
素環カルボニル、低級アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル等であることができる。
エステル化カルボキシは置換又は非置換低級アルコキシカルボニル［例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル等］、置換又は非置換アリールオキシカルボニル［例
えば、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチロ
キシカルボニル等］、置換又は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル［例え
ば、ベンジロキシカルボニル、フェネチロキシカルボニル、ベンズヒドロキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジロキシカルボニル等］等であることができ、その中
でも好ましいものは低級アルコキシカルボニル又は２−（ジメチルアミノ）エト
キシカルボニルである。
低級アルキルカルバモイルは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プ
ロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルカルバモイル等のようなモノ又はジ（低級）アルキルカルバモイ
ルであることができる。
低級アルカノイルはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセ
チル等のような置換又は非置換のものであることができ、その中でも好ましいも
のはホルミル又はアセチルである。
アロイルは、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（tert−ブチル）ベン
ゾイル、トリルベンゾイル、アミノベンゾイル、トリルベンゾイルアミノベンゾ
イル等のような置換又は非置換のものであることができる。
低級アルキルスルホニルはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等であることができる。
アリールスルホニルは、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ジメトキシ
フェニルスルホニルのような置換又は非置換のものであることができ、その中で
も好ましいものはジメトキシフェニルスルホニルである。
「保護アミノ」中の「Ｎ−保護基」は、置換又は非置換低級アルカノイル［例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル等］、フタロ
イル、低アルコキシカルボニル級［例えば、tert−ブトキシカルボニル、tert−
アミロキシカルボニル等］、置換又は非置換アラルコキシカルボニル［例えば、
ベンジロキシカルボニル、p−ニトロベンジロキシカルボニル等］、置換又は非
置換アレーンスルホニル［例えば、ベンゼンスルホニル、トシル等］、ニトロフ
ェニルスルフェニル、アラルキル［例えば、トリチル、ベンジル等］等のような
通常のＮ−保護基であることができ、その中でも好ましいものはフタロイル又は
tert−ブトキシカルボニルである。
「保護ヒドロキシ」は、低級アルコキシ（低級）アルコキシ［例えば、メトキ
シメトキシ等］、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ［例え
ば、メトキシエトキシメトキシ等］、置換又は非置換アル（低級）アルコキシ［
例えば、ベンジロキシ、ニトロベンジロキシ等］等のような置換低級アルコキシ
、低級アルカノイロキシ［例えば、アセトキシ、プロピオニロキシ、ピバロイロ
キシ等］、アロイロキシ［例えば、ベンゾイロキシ、フルオレンカルボニロキシ
等］、低級アルコキシカルボニロキシ［例えば、メトキシカルボニロキシ、エト
キシカルボニロキシ、プロポキシカルボニロキシ、イソプロポキシカルボニロキ
シ、ブトキシカルボニロキ
シ、イソブトキシカルボニロキシ、tert−ブトキシカルボニロキシ、ペンチロキ
シカルボニロキシ、ヘキシロキシカルボニロキシ等］、置換又は非置換アル（低
級）アルコキシカルボニロキシ［例えば、ベンジロキシカルボニロキシ、ブロモ
ベンジロキシカルボニロキシ等］等のようなアシロキシ、トリ（低級）アルキル
シリロキシ［例えば、トリメチルシリロキシ等］等のような一般的な保護された
ヒドロキシであることができる。
Ｒ16のフェニル基は上記したような１〜５個の置換基で置換されていることが
でき、そして好ましい置換基の数は１〜２個である。
好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素、低級アルキル又はハ
ロゲンであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が水素又は低級アルコ
キシであり、Ｒ6が水素であり、Ａが
（式中、Ｒ7はアミノ、低級アルキルアミノ、保護アミノ、アシル又はピペリジ
ノで場合によっては置換された低級アルキルである）又は
（式中、Ｒ11は水素、低級アルキルアミノ又はアシル（低級）アルキルである）
であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが
（式中、Ｒ15は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アル
キル、ヒドロキシ、アミノ（低級）アルキル、アジド
（低級）アルキル、低級アルキルアミノ（低級）アルキル、アシルアミノ（低級
）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ及びアシルからなる群から選
択される置換基で置換されたフェニルである）であり、そしてｎが０、１又は２
である化合物である。
更に好ましい化合物（Ｉ）はＲ1が水素であり、Ｒ2が水素、低級アルキル又は
ハロゲンであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が水素又は低級アル
コキシであり、Ｒ6が水素であり、Ａが
（式中、Ｒ7は、Ｎ−低級アルキルピペラジニルカルボニルで置換された低級ア
ルキル又はジ（低級）アルキルアミノで置換された低級アルキルである）又は
（式中、Ｒ11はＮ−低級アルキルピペラジニルカルボニルで置換された低級アル
キルである）であり、Ｘ1がＣＨであり、Ｘ2がＣＨであり、Ｙが
（式中、Ｒ15は、低級アルキル又はジ（低級アルキル）で置換されたフェニルで
ある）であり、そしてｎが０、１又は２である化合物である。
最も好ましい化合物（Ｉ）は5−{4−[2−(4−メチルフェニル)ベンゾイルアミ
ノ]ベンゾイル}−1−[(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチル]−1,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−2(2Ｈ)−オンである。
化合物（Ｉ）の製薬的に許容可能な適当な塩は慣用の非毒性塩であり、そして
それらには無機酸付加塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等
］、有機酸付加塩［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等］のような酸付加塩、アルカリ金属塩［例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩等］及びアルカリ土類金属塩［例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等］の
ような金属塩等が含まれる。
化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子や二重結合（単数又は複数）による光学異性体
（単数又は複数）や幾何異性体（単数又は複数）のような１つ又はそれより多い
立体異性体を含むことができ、そしてこのような異性体やそれらの混合物は全て
本発明の範囲内に含まれることに注意すべきである。
ここで、本発明の化合物（Ｉ）及びそれらの製薬的に許容可能な塩の有用性を
示すために、本発明の代表的な化合物の試験データを以下に示す。蝸牛内電位に与える効果
１．試験方法：
モルモットはペントバルビタールナトリウム（30mg／kg、腹腔内）で麻酔した
。気管切開後、動物は人工呼吸で維持した。腹側外側アプローチを使用して蝸牛
を露出させた。蝸牛内電位（ＥＰ）は、中階様蝸牛管中に挿入したガラス製のミ
クロ電極によって記録した。
Ａg／ＡgＣl参照電極を露出頸筋上においた。
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）と試験化合物を生理食塩液に溶解した。Ａ
ＶＰ（10-5Ｍ）、試験化合物（0.1mg／ml）又はそれらの両方を椎骨動脈から投
与した。各医薬品溶液２mlを２分間かけ
て注入した。
２．試験化合物：
5−{4−[2−(4−メチルフェニル)ベンゾイルアミノ]ベンゾイル}−1−[(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)カルボニルメチル]−1,3,4,5-テトラヒドロ−1,5-ベンゾ
ジアゼピン−2(2Ｈ)−オン
（以下、化合物Ａと称する）
３．試験結果：
データはＥＰの変化（△ＥＰ、mＶ）として示した。ＡＶＰは＋80から＋35mＶ
への大きなマイナスのふれをもたらし、一方ＡＶＰと化合物Ａの同時投与はＥＰ
を変化させなかった。
結果は、本発明の化合物（Ｉ）がアルギニンバソプレシンによって誘発される
蝸牛内電位のマイナスのふれに対して阻止効果を有し、そしてメニエール症候群
（例えば、メニエール病等）又は動揺病の治療及び／又は予防に有用であること
を示している。
治療目的では、本願発明の化合物（Ｉ）及びそれらの製薬的に許容可能な塩は
、活性成分として上記化合物の１つを、経口、非経口又は外部（局所）投与に適
する有機又は無機固形又は液体賦形剤の
ような製薬的に許容可能な担体と混合して含有する製薬製剤の形態で使用するこ
とができる。これらの製薬製剤はカプセル、錠剤、糖剤、顆粒、溶液、懸濁液、
エマルジョン、軟膏等であることができる。所望の場合には、これらの製剤に補
助物質、安定化剤、湿潤化又は乳化剤、緩衝液及び他の通常使用される添加物を
含有させることができる。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢及び状態によって変動し、メニエール症候
群（例えば、メニエール病等）又は動揺病の治療及び／又は予防には化合物（Ｉ
）の約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgの平均単回投
与量が効果的であろう。一般的には、１日当たり0.1mg／個体から約1,000mg／個
体の間の量を投与することができる。
以下の実施例は本願発明を説明する目的で示す。実施例１
（カプセル）
5-{4-[2−(4−メチルフェニル)ベンゾイルアミノ]
ベンゾイル}−1−[(4−メチル−1−ピペラジニル)
カルボニルメチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾジアゼピン−2(2Ｈ)−オン 5mg
ラクトース 80mg
上記成分を混合しそしてこの混合物をカプセルに入れてカプセルを提供する。The present invention relates to vasopressin antagonistic activity, vasodilator activity, blood pressure lowering activity, saccharide release inhibitory activity in liver, mesangial cell proliferation inhibitory activity, aquaretic activity, platelets A novel use of a benzamide derivative having an activity such as anticoagulant activity or oxytocin antagonist activity for treating and / or preventing Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease) or motion sickness. BACKGROUND ART The benzamide derivative used in the present invention has a vasopressin antagonistic activity, a vasodilatory activity, a blood pressure lowering activity, a mesangial cell growth inhibitory activity, a diuretic activity, a platelet coagulation inhibitory activity or the like in European Patent Application Publication No. 0 6 20 216. It has activity such as oxytocin antagonist activity and has high blood pressure in humans and animals, heart failure, renal failure, edema, ascites, vasopressin secretion disorder, cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, circulatory disorders, oxytocin-related diseases It is known as being useful for the treatment and / or prevention of [eg, premature delivery, dysmenorrhea, endometritis, etc.]. DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to activities such as vasopressin antagonist activity, vasodilator activity, blood pressure lowering activity, saccharide release inhibitory activity in the liver, mesangial cell growth inhibitory activity, aquaretic activity, platelet coagulation inhibitory activity, or oxytocin antagonist activity. The present invention relates to a novel use of a benzamide derivative having the following for treating and / or preventing Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease) or motion sickness. Therefore, the present invention provides a novel use of benzamide derivatives for treating and / or preventing Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease) or motion sickness. Further, the present invention provides a drug and a pharmaceutical composition containing the above-mentioned benzamide derivative for treating and / or preventing Meniere's syndrome (for example, Meniere's disease) or motion sickness. Still further, the present invention provides a method for treating and / or preventing Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease, etc.) or motion sickness, and the method comprises administering the benzamide derivative to a mammal. The benzamide derivatives used in the present invention can also be represented by the following general formula (I): Wherein R 1 is hydrogen or lower alkyl, R 2 is hydrogen, lower alkyl, halo (lower) alkyl, halogen or lower alkoxy, R 3 and R 4 are each hydrogen, lower alkyl, or R 5 is hydrogen, halogen, nitro, hydroxy, protected hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy optionally substituted with lower alkylamino, and R 6 is hydrogen, lower alkyl or acyl. And A is (Wherein, R 7 is hydrogen; halogen, amino, lower alkylamino, protected amino, acyl, a heterocyclic group, optionally hydroxy or protected hydroxy-lower alkyl substituted; be, or acyl; and R 8 and R 9 is each hydrogen or together forms oxo or thioxo; or R 7 and R 8 together form a single bond; and R 9 is lower alkylamino, N-lower alkyl pp. R 10 is hydrogen; R 11 is hydrogen, hydroxy, lower alkylamino or lower alkyl optionally substituted with acyl; or R 10 is hydrogen or lower alkylthio optionally substituted with lower alkylamino; 10 R 11 is the result oxo or forming a lower alkoxyimino substituted with acyl together; R 12 is reed In some cases a lower alkyl substituted; and R 13 is is lower alkyl), X 1 is CH or N, X 2 is CH or N, Y is Wherein R 14 is hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkoxy, and R 15 is lower alkyl, lower alkoxy, halogen, halo (lower) alkyl, hydroxy, amino (lower) alkyl, azido (lower) alkyl, lower A phenyl, aryloxy, naphthyl, or heterocyclic group substituted with a substituent selected from the group consisting of alkylamino (lower) alkyl, acylamino (lower) alkyl, hydroxy (lower) alkyl, cyano, and acyl; and R 16 is aryl) and n is 0, 1, 2, or 3) and can represent their pharmaceutically acceptable salts. The compounds (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful for treating and / or preventing Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease) or motion sickness in mammals. The details of the various definitions referred to herein and in the preferred embodiment are set forth below. The term "lower", unless otherwise specified, is intended to mean a group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a group having 1 to 4 carbon atoms. Suitable "lower alkyl" as well as the terms "halo (lower) alkyl", "amino (lower) alkyl", "N-lower alkylpiperazinyl", "lower alkylthio", "N-lower alkylpiperazinylcarbonyl", "Lower alkylsulfonyl", "azide (lower) alkyl", "lower alkylamino (lower) alkyl", "acylamino (lower) alkyl", "hydroxy (lower) alkyl", "lower alkylcarbamoyl", "acyl (lower) Suitable lower alkyl moieties in ")) alkyl" and "lower alkylamino" are straight or branched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Of which preferred are methyl, ethyl, propyl, isobutyl Or tert- C 1 -C 4 alkyl such as butyl. Suitable "aryl" and suitable aryl moieties of the terms "aryloxy" and "arylsulfonyl" are phenyl, naphthyl, phenyl substituted with lower alkyl [eg, tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl, di (tert-butyl) Pentyl etc.], among which phenyl and tolyl are preferred. Suitable "halogens" may be fluorine, chlorine, bromine and iodine, of which fluorine or chlorine is preferred. Suitable "lower alkoxy" as well as suitable lower alkoxy moieties of the term "lower alkoxyimino" can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like, of which methoxy or propoxy is preferred. Suitable `` lower alkylamino '' are methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, isobutylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, It can be mono or di (lower alkyl) amino, such as diisopropylamino, diisoproamino, dihexylamino, N-methylethylamino, etc., of which dimethylamino is preferred. Suitable "lower alkylamino (lower) alkyl" is methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, methylaminobutyl, methylaminohexyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, ethylaminopropyl, ethylaminobutyl, ethyl Mono or di (lower alkyl) amino substitutions such as aminohexyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, dimethylaminohexyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, diethylaminopropyl, diethylaminobutyl, diethylaminohexyl, etc. It can be lower alkyl, of which dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl or dimethylaminobutyl is preferred. Suitable "halo (lower) alkyl" can be chloromethyl, fluoromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2-fluoroethyl, etc., of which preferred is trifluoromethyl It is. Suitable "heterocyclic groups" and suitable heterocyclic moieties of the terms "heterocyclic (lower) alkyl" and "heterocyclic carbonyl" have at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. And can have a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group, and preferred heterocyclic groups are unsaturated 3- to 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 nitrogen atoms. A nitrogen-containing heterocyclic group such as a ring group, for example, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl [eg, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl, 2 H-1,2,3-triazolyl, etc.], tetrazolyl [for example, 1H-tetrazolyl, 2 H-tetrazolyl, etc.]; saturated 3 to 7 members having 1 to 4 nitrogen atoms A heteromonocyclic group [for example, pyrrolidinyl, imidazolinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl, etc.]; a saturated heteropolycyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms, for example, quinuclidinyl and the like; an unsaturated condensation having 1 to 5 nitrogen atoms A heterocyclic group such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl [eg, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl and the like]; An unsaturated 3- to 6-membered heterocyclic monocyclic group having, for example, pyranyl and furyl; an unsaturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group having from 1 to 2 sulfur atoms, such as thienyl; and 1 to 2 oxygen atoms Unsaturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadia Zolyl [for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.]; saturated 3 having 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms Unsaturated condensed heterocyclic group having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [for example, benzofurazanyl, benzoxazolyl, benzoxdiazolyl, etc.] An unsaturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example, thiazolyl, thiadiazolyl [eg, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl and the like] and the like; a saturated 3- to 6-membered heteromonocyclic group having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms [for example, thiazolidinyl and the like]; Condensation with a Sulfur Atom and One to Three Nitrogen Atoms A nitrogen-containing heterocyclic group such as a heterocyclic group [eg, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc.]; an unsaturated condensed heterocyclic group having 1 to 2 oxygen atoms [eg, benzofuranyl, benzodioxolyl, etc.]; Can be a group. The above “heterocyclic group” may be substituted with hydroxy, acyloxy, amino, protected amino, acyl, aryl or lower alkyl optionally substituted with methylenedioxyphenyl; and acyl or heterocyclic groups, among which Preferred are piperazinyl, N-methylpiperazinyl, N, N-dimethylpiperazinyl, N-methylhomopiperazinyl, N- (2-hydroxyethyl) piperazinyl, N- (2-acetoxyethyl) piperazinyl, N -(3-phthalimidopropyl) piperazinyl, N- (3-aminopropyl) piperazinyl, N- (pyrrolidinylcarbonylmethyl) piperazinyl, N- (methylenedioxyphenylmethyl) piperazinyl, N-ethoxycarbonylpiperazinyl, N -Carboxypiperazinyl, N-tert-butoxycarbonylpiperazini , N-pyridylpiperazinyl, dimethylaminopipedil, pyrrolyl, pyridyl, pipezil, morpholinyl or quinuclidinyl. Suitable "acyl" and suitable acyl moieties of the terms "acylamino (lower) alkyl" and "acyl (lower) alkyl" are carboxy, esterified carboxy, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, lower alkanoyl, aroyl, heterocyclic carbonyl, lower It can be alkylsulfonyl, arylsulfonyl and the like. Esterified carboxy is substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl [e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and the like], substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl [for example, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like], substituted or unsubstituted alk (lower) alkoxycarbonyl [ For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, benzhydroxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, etc.], and among them, preferred are lower alcohols. Alkoxycarbonyl or 2- (dimethylamino) ethoxycarbonyl. The lower alkylcarbamoyl can be a mono or di (lower) alkylcarbamoyl such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl and the like. The lower alkanoyl can be substituted or unsubstituted, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, trifluoroacetyl, etc., of which preferred is formyl or acetyl . Aroyl can be substituted or unsubstituted, such as benzoyl, naphthoyl, toluoyl, di (tert-butyl) benzoyl, tolylbenzoyl, aminobenzoyl, tolylbenzoylaminobenzoyl, and the like. Lower alkylsulfonyl can be methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, and the like. Arylsulfonyl can be substituted or unsubstituted, such as phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, dimethoxyphenylsulfonyl, among which dimethoxyphenylsulfonyl is preferred. The “N-protecting group” in the “protected amino” is a substituted or unsubstituted lower alkanoyl [eg, formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, etc.], phthaloyl, lower alkoxycarbonyl [eg, tert-butoxycarbonyl, tert. Amiloxycarbonyl, etc.], substituted or unsubstituted aralkoxycarbonyl [eg, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc.], substituted or unsubstituted arenesulfonyl [eg, benzenesulfonyl, tosyl, etc.], nitrophenylsulfur It can be a conventional N-protecting group such as phenyl, aralkyl [eg, trityl, benzyl, etc.], of which phthaloyl or tert-butoxycarbonyl is preferred. “Protected hydroxy” includes lower alkoxy (lower) alkoxy [eg, methoxymethoxy and the like], lower alkoxy (lower) alkoxy (lower) alkoxy [eg, methoxyethoxymethoxy and the like], substituted or unsubstituted al (lower) alkoxy [eg , Benzyloxy, nitrobenzyloxy, etc.], lower alkoxy, lower alkanoyloxy [eg, acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy, etc.], alloyoxy [eg, benzoyloxy, fluorenecarboniloxy, etc.], lower alkoxycarbonyloxy [ For example, methoxy carbonyloxy, ethoxy carbonyloxy, propoxy carbonyloxy, isopropoxy carbonyloxy, butoxy carbonyloxy, isobutoxy carbonyloxy, tert-butoxy carbonyloxy, pentyne Acyloxy, tri (e.g., xycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, etc.), substituted or unsubstituted alk (lower) alkoxycarbonyloxy [eg, benzyloxycarbonyloxy, bromobenzyloxycarbonyloxy, etc.], etc. It can be a common protected hydroxy such as (lower) alkylsilyloxy [eg, trimethylsilyloxy and the like] and the like. The phenyl group for R 16 can be substituted with one to five substituents as described above, and the preferred number of substituents is one or two. Preferred compounds (I) are those wherein R 1 is hydrogen, R 2 is hydrogen, lower alkyl or halogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen or lower alkoxy, R 6 is hydrogen and A is Wherein R 7 is amino, lower alkylamino, protected amino, acyl or lower alkyl optionally substituted with piperidino; or Wherein R 11 is hydrogen, lower alkylamino or acyl (lower) alkyl, wherein X 1 is CH, X 2 is CH, and Y is (Wherein R 15 is lower alkyl, lower alkoxy, halogen, halo (lower) alkyl, hydroxy, amino (lower) alkyl, azido (lower) alkyl, lower alkylamino (lower) alkyl, acylamino (lower) alkyl, A phenyl substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy (lower) alkyl, cyano and acyl), and n is 0, 1 or 2. More preferred compounds (I) are those wherein R 1 is hydrogen, R 2 is hydrogen, lower alkyl or halogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen or lower alkoxy, R 6 is hydrogen and A is Wherein R 7 is lower alkyl substituted with N-lower alkylpiperazinylcarbonyl or lower alkyl substituted with di (lower) alkylamino. Wherein R 11 is lower alkyl substituted with N-lower alkylpiperazinylcarbonyl, wherein X 1 is CH, X 2 is CH, and Y is Wherein R 15 is phenyl substituted with lower alkyl or di (lower alkyl), and compounds wherein n is 0, 1 or 2. The most preferred compound (I) is 5- {4- [2- (4-methylphenyl) benzoylamino] benzoyl} -1-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1,3,4,5 -Tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2 (2H) -one. Suitable pharmaceutically acceptable salts of compound (I) are conventional non-toxic salts and include inorganic acid addition salts [eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and the like. Acid addition salts such as organic acid addition salts [eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.]; Metal salts such as alkali metal salts [eg, sodium salts, potassium salts, etc.] and alkaline earth metal salts [eg, calcium salts, magnesium salts, etc.] are included. Compound (I) may have one or more stereoisomers such as an optical isomer (s) or a geometric isomer (s) due to an asymmetric carbon atom or a double bond (s). It should be noted that such isomers and mixtures thereof can all be included within the scope of the present invention. Here, in order to show the usefulness of the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof, test data of representative compounds of the present invention are shown below. Effect on cochlear potential Test method: Guinea pigs were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg, intraperitoneal). After tracheostomy, animals were maintained on artificial respiration. The cochlea was exposed using a ventrolateral approach. Intracochlear potential (EP) was recorded by a glass microelectrode inserted into the mesocochlear duct. An Ag / AgCl reference electrode was placed on the exposed cervical muscle. Arginine vasopressin (AVP) and the test compound were dissolved in physiological saline. AVP (10 -5 M), test compound (0.1 mg / ml) or both were administered via the vertebral artery. 2 ml of each drug solution was injected over 2 minutes. 2. Test compound: 5- {4- [2- (4-methylphenyl) benzoylamino] benzoyl} -1-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-1 2,5-benzodiazepin-2 (2H) -one (hereinafter referred to as compound A) Test results: Data are presented as changes in EP (ΔEP, mV). AVP caused a large negative run-out from +80 to +35 mV, while co-administration of AVP and Compound A did not change EP. The results indicate that compound (I) of the present invention has an inhibitory effect on the negative run-off of cochlear potentials induced by arginine vasopressin, and is effective in the treatment of Meniere's syndrome (eg, Meniere's disease, etc.) or motion sickness. Or it is useful for prevention. For therapeutic purposes, the compounds (I) and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention can be prepared by using one of the abovementioned compounds as active ingredients, in an organic or inorganic solid or in a form suitable for oral, parenteral or external (topical) administration. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation, which is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier such as a liquid excipient. These pharmaceutical preparations can be capsules, tablets, dragees, granules, solutions, suspensions, emulsions, ointments and the like. If desired, these preparations can contain auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used additives. The dose of Compound (I) varies depending on the age and condition of the patient, and about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg of Compound (I) is used for the treatment and / or prevention of Meniere's syndrome (for example, Meniere's disease) or motion sickness. Average single doses of 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1000 mg will be effective. Generally, amounts between 0.1 mg / individual and about 1,000 mg / individual can be administered per day. The following examples are provided for purposes of illustrating the invention. Example 1 (Capsule) 5- {4- [2- (4-methylphenyl) benzoylamino] benzoyl} -1-[(4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl] -1,3,4,5- Tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2 (2H) -one 5 mg Lactose 80 mg The above ingredients are mixed and the mixture is placed in a capsule to provide a capsule.