JPH11503121A - Amidine derivative - Google Patents

Amidine derivative

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JPH11503121A
JPH11503121A JP8529162A JP52916296A JPH11503121A JP H11503121 A JPH11503121 A JP H11503121A JP 8529162 A JP8529162 A JP 8529162A JP 52916296 A JP52916296 A JP 52916296A JP H11503121 A JPH11503121 A JP H11503121A
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JP8529162A
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洋介 桂
重孝 西野
哲男 冨士
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 式 ［式中、Ｒ1は複素環基、Ｘは（ＣＨ2）a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、ＹはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ2（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル基）、ＺはＯまたはＨ2、ｍおよびｎはそれぞれ０または１、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩であって、ＮＯＳ媒介疾患の予防および治療のための医薬として有用である。 (57) [Summary] Expression Wherein R 1 is a heterocyclic group, X is (CH 2 ) a (where a is 0 or 1), O or S, and Y is CH 2 , O, S or NR 2 (wherein R 2 is hydrogen or a lower alkyl group), Z is O or H 2 , m and n each represent 0 or 1, respectively. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a medicament for preventing and treating NOS-mediated diseases.

Description

【発明の詳細な説明】 アミジン誘導体 技術分野 この発明はアミジン誘導体に関する。より詳しくは、この発明は、薬理活性を 有するアミジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法 、それらからなる医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。 したがって、この発明の一つの目的は、一酸化窒素の生成に強力な阻害活性を 有する新規で有用なアミジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提 供することである。 この発明の他の目的は、アミジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供する ことである。 この発明のさらに他の目的は、前記のアミジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のいま一つの目的は、前記のアミジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩の、ヒトまたは動物における成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜 炎、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リウ マチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植、 喘息、疼痛、潰瘍などのＮＯＳ媒介疾患の予防および治療のための医薬としての 用途を提供することである。 発明の開示 この発明の目的アミジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は複素環基、 Ｘは（ＣＨ2）a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、 ＹはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ2（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル基） 、 ＺはＯまたはＨ2、 ｍおよびｎはそれぞれ０または１、 をそれぞれ意味する。］ で表される。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ （上記各式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りで あり、 Ｒ3は低級アルキルチオ基またはハロゲン、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ低級アルキル基、 Ｒ8はアシル基、 Ｗl、Ｗ2およびＷ3はそれぞれハロゲン、 をそれぞれ示す。） 出発化合物は下記の製造方法または慣用の方法で製造することができる。 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であっ て、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金 属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえ ばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、た とえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、 エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加 塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、 クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ ンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性のアミノ酸（たとえばアルギニン、ア スパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４ を有する基を意味する。 「低級アルキル基」および「（低級）アルキルチオ基」の好適な「低級アルキ ル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、た とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級 ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げること ができ、より好ましいものとしてはＣ1−Ｃ4アルキルを挙げることができる。 好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を挙げること ができる。 好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原 子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙 げることができる。 また、特に好ましい複素環基としては、下記の複素環基、たとえば 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、 トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえ ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ ペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル 、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノ ニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環 基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチオモルホリニル、チ アゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員） の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ ニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環 基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和 複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし くは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど ）； 硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環、たとえばベンゾチエニル、 ベンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと えばベンズオキサチイニルなど；などを挙げることができる。 上記の複素環部分としては、１個または２個の同一または異なる適当な置換基 、たとえば前記の低級アルキル、低級アルコキシ（たとえばメトキシなど）、低 級アルカノイルアミノ（たとえばアセチルアミノなど）などのアシルアミノ、ア ミノ、ジ低級アルキルアミノメチルであって低級アルキル部分は前記のもの、前 記のハロゲン、低級アルカノイル（たとえばアセチルなど）などのアシル、ジア ミノメチレンアミノを挙げることができる。 好適な「アシルアミノを有する複素環基」としては、低級アルカノイルアミノ （たとえばホルミルアミノ、アセルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ ノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルア ミノ、ヘキサノイルアミノなど）などのアシルアミノで置換された前記の複素環 基、たとえばアセトアミドピリミジニルなどを挙げることができる。 好適な「アミノを有する複素環基」としては、アミノで置換された前記の複素 環基、たとえばアミノピリミジニルなどを挙げることができる。 好適な「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル 、イソブチリルなどの低級アルカノイルなどを挙げることができる。 特に、Ｒ1の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。 Ｒ1は、アミノを有するピリジル基、低級アルカノイルアミノを有するピリジ ル基、アミノを有するピリミジニル基、低級アルカノイルアミノを有するピリミ ジニル基、フリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチルを有するフリル 基、ジアミノメチレンアミノを有するチアゾリル基、アミノを有するチアゾリル 基、低級アルカノイルアミノを有するチアゾリル基、ピロリジニル基、モルホリ ニル基、ピペラジニル基、低級アルカノイルを有するピペラジニル基、イミダゾ リル基、低級アルキルを有するイミダゾリル基、および低級アルキル、低級アル コキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる１ないし２個の置換基を有してい てもよいイミダゾピリジル基、 である。 さらに、Ｒ1の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。 Ｒ1は、６−アミノ−２−ピリジル基、６−アセトアミド−２−ピリジル基、 ２−アミノ−４−ピリミジニル基、２−アセトアミド−４−ピリミジニル基、２ −フリル基、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル基、２−ジアミノメチレン アミノ−４−チアゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル基、２−アセトアミド −４−チアゾリル基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基 、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イミダゾリル基、２−メチル−１− イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メチルイ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メトキシイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−２−イル基、３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル基および３−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン− ２−イル基、 である。 この発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法を次に詳細に説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（Ｉ ＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−メトキシエタノールなど ］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製浩法２−（ｉ） 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ） またはその塩と反応させることにより製造することができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそ れらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製浩法２−（ｉｉ） 目的化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物 （ＶＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそ れらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製造法３ 目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物 （ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそ れらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製造法４ 目的化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩を化合 物（ＩＸ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。 化合物（ＩＸ）またはその塩はホルマリンと共に使用される。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニ トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、 酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（ 低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低 級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存 在下で行われてもよい。 この反応は、塩化アセチルの存在下で行われてもよい。 化合物（ＩＸ）は、ジ（低級）アルキルアミン塩酸塩をホルマリンと混合させ て製造することができる。製造法５ 目的化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩を脱ア シル化反応に付すことにより製造することができる。 この脱アシル化反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法 を挙げることができる。加水分解は塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。 好適な塩基としては、無機塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水 酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば 水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸 マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸 ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリ ウム、酢酸カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば燐酸マグネシウ ム、燐酸カルシウムなど）、アルカリ金属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナト リウム、燐酸水素二カリウムなど）など、および有機塩基、たとえばトリ（低級 ）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコ リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ ［４，３，０］ノン−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ ン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−５などを挙げることが できる。塩基を用いる加水分解は、水または親水性有機溶媒またはそれらの混合 溶媒中で行われることが多い。 好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など）、およ び無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げることができる。 この加水分解は、通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加熱下で行われる。製造法６ 目的化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩を脱ア シル化反応に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法５と実質的に同様にして実施されるので、この反応の反応 形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］は、製造法５の記載を参 照すればよい。製造法７ 目的化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩をチオウレ アと反応させることにより製造することができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば酢酸メチル、 ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトン、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、 水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、酢酸、蟻酸など、ま たはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 製造法（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）におけ る目的化合物および出発化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したも のを挙げることができる。 上記の製造法によって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラ フィー、再沈殿などの慣用の方法で分離、生成することができる。 目的化合物（Ｉ）および他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく 光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上含むことが あるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に 含まれる。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物［たと えば包接化合物（たとえば水和物など）］を含んでいてもよい。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、一酸化窒素（Ｎ Ｏ）の生成に強力な阻害活性を有する。 したがって、目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、一 酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害活性またはＮＯＳ生成阻害活性を有すると予 想される。 したがって、それらは、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショ ック、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リウマチ性関節炎、変 形性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植、喘息、疼痛、潰瘍 などの予防と治療に有用である。 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理 試験データを以下に示す。試験化合物 （ａ） ２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン試験 一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）を用いる結合アッセイ試験方法 ＮＯＳの粗製試料を雄性ＳＤラットの脳から得た。脳全体（小脳を含む）を５ ０ｍＭトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．０）５容にホモジナイズし、４８，０００ ｘｇで２０分間遠心分離し、ペレットを捨て、上清をダウエックスＡＧ５０ＷＸ −８樹脂（Ｎａ+形）１／４容（Ｖ／Ｖ）に通して、内因性アルギニンを除去し た。上清を集め、ｐＨを２２℃で７．０に調整し、このサイトゾル試料を冷凍し 、必要になるまで−８０℃で貯蔵した。結合アッセイにおいて、各薬剤を、１０ μＭ ＣａＣｌ2および１０ｎＭ3［Ｈ］Ｎａ（アマーシャム、アマーシャム、英 国）を含む０．１５ｍｌの５０ｍＭトリス緩衝液の最終容中の脳サイトゾール（ ２００μｇタンパク質／試験管）と共にインキュベートした。２７℃で９０分間 インキュベートし、０．３％ポリエチレンイミンで前処理されたＧＦ／Ｂグラス ファイバーフィルターで真空濾過して終了し、次いで４ｍｌｘ４の４℃の蒸留水 で洗浄した。非特異結合を１００μＭ Ｎａを用いて規定した。データを特異結 合の阻害活性％で表した。試験結果 治療のための投与には、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ れるそれらの塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無機の 固体または液体の賦形剤などの慣用の医薬として許容される担体と共に含有する 慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、たとえば、顆粒、カプセル剤、 錠剤、糖剤、坐剤などの固体状；または注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、経口 摂取剤、点眼剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、安定化剤 、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤または他の通常使用される添加剤などの補助剤を 含有させてもよい。 有効成分は、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の１ 回用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１回用量 を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の用量は、患者の年齢 、体重および症状または投与方法により増減させてもよい。 この発明を詳しく説明するために、以下の製造例および実施例を示す。製造例１ ２−クロロメチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６．８ｇ） と４−ニトロフェニル硫化ナトリウム（６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（３５ｍｌ）中の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１７５ｍ ｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。エタノールから再結晶して、７ −メチル−２−（４−ニトロフェニル）チオメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリ ジン（５．５ｇ）を得た。 mp： 150-151℃ IR（ヌジョール）： 1575，1330 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.32(3H，s)，4.48(2H，s)，6.70(IH，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.27(1H，d，J=2Hz)，7.60(2H，d，J=9Hz)，7.82(1H，s)，8.12(2 H，d，J=9Hz)，8.35(1H，d，J=7Hz)製造例２ ２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（４−ニトロフェニル）チオメチルチ アゾールを、製造例１と同様にして４−クロロメチル−２−（ジアミノメチレン アミノ）チアゾール塩酸塩から得た。 mp： 173-174℃ IR（ヌジョール）： 3410，1710，1665，1545，1335 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 4.30(2H，s)，6.65(1H，s)，6.82(4H，s)，7.63(2H ，d，J=9Hz)，8.16(2H，d，J=9Hz)製造例３ ２−クロロメチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ） と４−ニトロフェニル酸化ナトリウム（４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（２０ｍｌ）中の懸濁液を６０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を水（１ ００ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。メタノール−ジオキサン の混合物から再結晶して、７−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）メチルイ ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．６ｇ）を得た。 mp： 199-200℃ IR（ヌジョール）： 1510，1335 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.35(3H，s)，5.35(2H，s)，6.77(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.28(2H，d，J=9Hz)，7.32(1H，d，J=2Hz)，7.93(1H，s)，8.21(2 H，d，J=9Hz)，8.41(1H，d，J=7Hz)製造例４ ７−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピ リジン（２．５ｇ）を、環流エタノール（２５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）中の鉄 粉末（２．０ｇ）と塩化アンモニウム（０．２４ｇ）の攪拌混合物に少しずつ加 えた。１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を飽和 重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、２−（４−アミノフェノキシ）メチ ル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．４ｇ）を得た。 mp： 149-150℃ IR（ヌジョール）： 3420，3320，3200，3145 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.33(3H，s)，4.58(2H，s)，5.02(2H，s)，6.51(2H ，d，J=9Hz)，6.70(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.78(2H，d，J=9Hz)，7.28(1H ，d，J=2Hz)，7.80(1H，s)，8.36(1H，d，J=7Hz)製造例５ 下記の化合物を製造例４と同様にして得た。 （１） ２−（４−アミノフェニル）チオメチル−７−メチルイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン mp： 130-133℃ IR（ヌジョール）： 3450，3290，3160，3135 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.32(3H，s)，4.07(2H，s)，5.00(2H，br s)，6.55 (2H，d，J=8Hz)，6.68(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13(2H，d，J=8Hz)，7.27 (1H，d，J=2Hz)，7.62(1H，s)，8.33(1H，d，J=7Hz) （２） ４−（４−アミノフェニル）チオメチル−２−（ジアミノメチレンアミ ノ）チアゾール mp： 175-176℃ IR（ヌジョール）： 3425，3310，3110，1715，1650 cm-l NMR（DMSO-d6，δ）： 3.80(2H，s)，5.17(2H，br s)，6.28(1H，s)，6.50 (2H，d，J=8Hz)，6.80(4H，s)，7.07(2H，d，J=8Hz)製造例６ 塩化ベンゾイル（１ｍｌ）をチオシアン酸アンモニウム（０．７３ｇ）のアセ トン（２０ｍｌ）中の攪拌溶液に環流下で滴下した。混合物を環流下で１５分間 攪拌し、アセトン（１０ｍｌ）中の２−［２−（４−アミノフェニル）エチル］ −３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．２ｇ）を滴下した。 生じた混合物を環流下でさらに４時間攪拌後、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２ ０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）と混合した。生じた沈殿物を濾過により集め、エタノ ール−ｎ−ヘキサンから再結晶して、１−ベンゾイル−３−［４−［２−（３， ７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニル］ チオウレア（３．０ｇ）を得た。 mp： 171-172℃ IR（ヌジョール）： 1665 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.31(3H，s)，2.50(3H，s)，3.07(4H，s)，7.18(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.51(1H，d，J=2Hz)，7.59(5H ，s)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.40(1H，d，J=7Hz)，11.44(1H，br s)，12.53(1H ，s)製造例７ １−ベンゾイル−３−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニル］チオウレア（６．３ｇ）と水酸化ナ トリウム（０．５９ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）中の混合物を６０℃で２０分 間攪拌した。濃縮後、残留物を水（３０ｍｌ）と混合し、生じた沈殿物を濾過に より集め、メタノール−テトラヒドロフランから再結晶して、４−［２−（３， ７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルチ オウレア（４．４５ｇ）を得た。 mp： 194-195℃ IR（ヌジョール）： 3400，3265，3170 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，2.92(4H，s)，6.68(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13(2H，d，J=9Hz)，7.24(2H，s)，7.29(2H，d，J= 9Hz)，7.31(1H，d，J=2Hz)，7.98(1H，d，J=7Hz)，9.56(1H，s)製造例８ ４’−ニトロフェニル−４−ペンタノン（６．７ｇ）と臭素（５．４３ｇ）の メタノール（７０ｍｌ）中の溶液を室温で５時間攪拌した。Ｎ−アセチルチオウ レア（３．８２ｇ）と炭酸カリウム（１１．１７ｇ）を反応混合物に加えた。混 合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍ ｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を酢酸エチ ル（１２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下で除去し、残留物を、クロロホルム：メタノール＝１００：１を溶離溶媒とし て用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。適当な画分を集めて、 ２−アセチルアミノ−４−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］チアゾール （１．０ｇ）を得た。 mp： 147-148℃ IR（ヌジョール）： 3150，1640 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.89-2.04(2H，m)，2.11(3H，s)，2.61(2H，t，J=7 .4Hz)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d，J=8.7Hz)，8.16(2H ，d，J=8.7Hz)，12.04(1H，s)製造例９ トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ）をｐ−ニトロベンジルブロミド（１． ０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。 混合物を室温で３．５時間攪拌した。２−アセチルアミノ−４−ホルミルチアゾ ール（１．１８ｇ）とカリウム第三級ブトキシド（６２０ｍｇ）を反応混合物 に加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を トルエン（２０ｍｌ）に懸濁した。混合物を室温で３０分間攪拌し、不溶物を濾 去した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：メタノール＝５０：１ 、次いでクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合物を溶離溶媒として用い るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。適当な画分を集め、溶媒を減 圧下で除去した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、２−アセチルアミノ −４−（（Ｅ）−４−ニトロフェニルビニル）チアゾール（７００ｍｇ）を得た 。 mp： 197-198℃ IR（ヌジョール）： 3330，1680，1670，1620，1540 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.14(3H，s)，6.60-6.74(2H，m)，7.16(1H，s)，7. 79(2H，d，J=8.6Hz)，8.17(2H，d，J=8.6Hz)，11.94(1H，br s)製造例１０ ２−アセチルアミノ−４−（（Ｅ）−４−ニトロフェニルビニル）チアゾール （４．５ｇ）とパラジウム活性炭（湿潤）（１．９ｇ）のメタノール（４５ｍｌ ）とテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の混合物を水素流下で室温で８．５時間 攪拌した。不溶物を濾去した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロロホルム ：メタノール＝５０：１を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ フィーに付した。酢酸エチルから結晶化して、２−アセチルアミノ−４−［２− （４−アミノフェニル）エチル］チアゾール（２．３ｇ）を得た。 mp： 135-136℃ IR（ヌジョール）： 3370，1650 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.11(3H，s)，2.76(4H，br s)，4.83(2H，s)，6.46 (2H，d，J=8.3Hz)，6.84(2H，d，J=8.3Hz)，12.08(1H，br s)実施例１ ２−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−３，７−ジメチルイミダゾ［１ ，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ）と２−メチルチオ−２−チアゾリン・ヨウ化水 素酸塩（１．１ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の溶液を１００℃で ２ ０時間攪拌した。濃縮後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロ ロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、 残留物を得て、それを、クロロホルム−メタノール（１００／１）を溶離溶媒と して用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた遊離塩基を通常の 方法でジフマル酸塩に転換し、その塩をメタノールから再結晶して、２−［３− ［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン・ジフマル酸塩（０．６４ｇ）を得た。 mp： 157℃（分解） IR（ヌジョール）： 1690，1670，1645 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.22(3H，s)，2.42(3H，s)，2.97(4H，s)，3.23(2H ，t，J=7Hz)，3.87(2H，t，J=7Hz)，6.67(4H，s)，6.82-6.93(1H，m)，6.95(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.50(1H，d，J=2Hz)，8.19(1H， d，J=7Hz)，10.57(5H，s)実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） ２−［４−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチ ル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 160-161℃ IR（ヌジョール）： 3280，3220，3150，1625 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.95(4H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.92(2H，t，J =7Hz)，6.80(1H，dt，J=2Hz および 7Hz)，7.10(2H，d，J=8.5Hz)，7.13-7.50(2 H，m)，7.38(2H，d，J=8.5Hz)，7.63(1H，s)，8.42(1H，dd，J=2Hz および 7Hz) （２） ２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 185-186℃ IR（ヌジョール）： 3240，3175，3100，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.33(3H，s)，2.93(4H，s)， 3.28(2H，t，J=7Hz)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.67(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)， 7.12(2H，d，J=8Hz)，7.27(1H，d，J=2Hz)，7.40(2H，d，J=8Hz)，7.55(1H，s) ，8.33(1H，d，J=7Hz) （３） ２−［４−［２−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２ −イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 180-181℃ IR（ヌジョール）： 3220，3165，3090，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.92(4H，s)，3.28(2H，t，J=7Hz)，3.82(3H，s)， 3.93(2H，t，J=7Hz)，6.55(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.88(1H，d，J=2Hz)， 7.13(2H，d，J=9Hz)，7.41(2H，d，J=9Hz)，7.47(1H，s)，8.28(1H，d，J=7Hz) （４） ２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 202-203℃ IR（ヌジョール）： 3240，3180，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.20(3H，s)，2.33(3H，s)，2.87(4H，s)，3.27(2H ，t，J=7Hz)，3.91(2H，t，J=7Hz)，6.70(１H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.06 (2H，d，J=9Hz)，7.26(1H，d，J=1.5Hz)，7.36(2H，d，J=9Hz)，8.03(1H，d，J= 7Hz)，8.78(1H，br s) （５） ２−［４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル ）メトキシ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 196-197℃ IR（ヌジョール）： 1615 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.33(3H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.90(2H，t，J =7Hz)，5.12(2H，s)，6.72(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，6.94(2H，d，J=9Hz) ，7.30(1H，d，J=1.5Hz)，7.38(2H，d，J=9Hz)，7.85(1H，s)，8.38(1H，d，J=7 Hz)，8.65(1H，br s) （６） ２−［４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ ル）メチルチオ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 162-163℃ IR（ヌジョール）： 1625 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.32(3H，s)，3.28(2H，t，J=7Hz)，3.93(2H，t，J =7Hz)，4.20(2H，s)，6.67(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.25(1H，d，J=1.5H z)，7.26(2H，d，J=9Hz)，7.44(2H，d，J=9Hz)，7.65(1H，s)，8.29(1H，d，J=7 Hz) （７） ２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−オキサゾリン mp： 206-207℃ IR（ヌジョール）： 3240，1675 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.23(3H，s)，2.33(3H，s)，2.88(4H，s)，3.36-3. 45(2H，m)，3.71-3.88(2H，m)，6.66(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，6.79(1H， s)，7.07(2H，d，J=9Hz)，7.18(1H，d，J=1.5Hz)，7.39(2H，d，J=9Hz)，7.97(1 H，d，J=7Hz) （８） ２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−イミダゾリン−４−オン mp： 〉250℃ IR（ヌジョール）： 1680，1640 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.24(3H，s)，2.53(3H，s)，2.91-3.30(4H，m)，4. 32(2H，s)，7.19(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.27(4H，s)，7.49(1H，d，J=2H z)，8.13(1H，d，J=7Hz) （９） ２−［４−［２−（フラン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２ −チアゾリン IR（薄層）： 1635cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.90(4H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.92(2H，t，J =7Hz)，6.07(1H，dd，J=1Hz および 3Hz)，6.33(1H，dd，J=2Hz および 3Hz)，7 .08(2H，d，J=9Hz)，7.38(2H，d， J=9Hz)，7.50(1H，dd，J=1Hz および 2Hz)，8.78(1H，br s) （１０） ２−［［４−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イ ル］メチルチオ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン・フマル酸塩 mp： 201-202℃ IR（ヌジョール）： 1670，1620 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.30(2H，t，J=7Hz)，3.95(2H，t，J=7Hz)，4.05(2 H，s)，6.62(2H，s)，7.18-7.62(9H，m) （１１） ２−［４−［２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル］ フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 168-169℃ IR（ヌジョール）： 3170，1700，1620 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.12(3H，s)，2.85-3.15(4H，m)，3.28(2H，t，J=7 Hz)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.95(1H，dd，J=1Hz および 8Hz)，7.08(2H，d，J=9 Hz)，7.39(2H，d，J=9Hz)，7.67(1H，t，J=8Hz)，7.95(1H，dd，J=1Hz および 8 Hz)，8.78(1H，br s)，10.40(1H，s) （１２） ２−［４−［２−（２−アセトアミドピリミジン−４−イル）エチル ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 180-181℃ IR（ヌジョール）： 1680，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.22(3H，s)，2.93(4H，s)，3.25(2H，t，J=7Hz)， 3.89(2H，t，J=7Hz)，6.95(1H，d，J=5Hz)，7.03(2H，d，J=8Hz)，7.30(2H，d， J=8Hz)，8.41(1H，d，J=5Hz)，8.70(1H，br s)，10.26(1H，br s)実施例３ ２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル） エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（０．７０ｇ）とＮ−クロロスクシ ンイミド（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の懸濁液を室温で２時 間攪拌した。水で洗浄後、反応溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮 した。残留物をメタノールから再結晶して、２−［４−［２−（３−クロロ−７ −メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ ］−２−チアゾリン（０．３５ｇ）を得た。 mp： 185-186℃ IR（ヌジョール）： 3260，3195，3125，1635 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.37(3H，s)，2.93(4H，s)，3.26(2H，t，J=7Hz)， 3.90(2H，t，J=7Hz)，6.83(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.00(2H，d，J=8Hz) ，7.27(2H，d，J=8Hz)，7.30(1H，d，J=1.5Hz)，8.60(1H，d，J=7Hz)，8.70(1H ，br s)実施例４ オキシ塩化燐（０．３４ｍｌ）を、２−ピロリドン（０．６４ｇ）のジクロロ メタン（５ｍｌ）中の溶液に室温で攪拌しながら加えた。３時間攪拌後、２−［ ２−（４−アミノフェニル）エチル］−３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ ］ビリジン（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）を溶液に加え、混 合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注いだ。水 層を分離し飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した 。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメ タンとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、２−［４−［２−（３ ，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニル アミノ］−１−ピロリン（０．４６ｇ）を得た。 mp： 195-196℃ IR（ヌジョール）： 3300，1645 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.62-1.96(2H，m)，2.20(3H，s)，2.32(3H，s)，2. 37-2.56(2H，m)，2.84(4H，s)，3.55(2H，t，J=6Hz)，6.66(1H，dd，J=1Hz およ び 7Hz)，6.96(2H，d，J=8Hz)，7.19(1H，d，J=1Hz)，7.39(2H，d，J=8Hz)，7.9 7(1H，d，J=7Hz)実施例５ ４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル） エチル］フェニルチオウレア（１．６ｇ）とヨウ化メチル（０．３１ｍｌ）のメ タノール（２５ｍｌ）中の溶液を２時間環流した。濃縮後、エチレンジアミン（ １ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）を残留物に加え、混合物を２時間環流した。 真空中で溶媒を留去した。残留物を炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで 抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で濃縮して、残留物を得 て、これを、クロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶媒として用いるア ルミナクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテル から再結晶して、２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−イミダゾリン（０．４６ ｇ）を得た。 mp： 186-187℃ IR（ヌジョール）： 3425，1660 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，2.87(4H，s)，3.33(4H ，s)，5.88(2H，br s)，6.73(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.91(2H，d，J=9Hz) ，7.06(2H，d，J=9Hz)，7.25(1H，d，J=2Hz)，8.04(1H，d，J=7Hz)実施例６ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 ２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−１−メチル−２−イミダゾリン・二塩酸塩 mp： 187-188℃ IR（ヌジョール）： 1640 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.42(3H，s)，2.55(3H，s)，3.13(3H，s)，3.17(4H ，s)，3.65(4H，s)，7.32(4H，s)，7.36(1H，d，J=7Hz)，7.73(1H，s)，8.20(1H ，s)，8.61(1H，d，J=7Hz)，10.83(1H，s)実施例７ ４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル） エチル］フェニルチオウレア（０．６２ｇ）とクロロ酢酸エチル（０．２５ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を６０℃で２２時間攪拌 した。濃縮後、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽 出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、ク ロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマ トグラフィーに付し、メタノール−テトラヒドロフランから再結晶して、２−［ ４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エ チル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン−４−オン（０．２７ｇ）を得た。 mp： 257-258℃ IR（ヌジョール）： 1705，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.15(3H，s)，2.35(3H，s)，2.92(4H，s)，3.90(2H ，s)，6.71(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.05-7.67(6H，m)，7.93(1H，d，J=7H z)実施例８ 塩化アセチル（０．３９ｍｌ）を２−［４−［２−（フラン−２−イル）エチ ル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（１．３４ｇ）とピリジン（２．０ｍｌ ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下した。４時間攪拌後、混 合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。分離した有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物、３６％ホルマリン（０．４９ｍｌ）と ジメチルアミン塩酸塩（０．５３ｇ）を酢酸に溶解した。８０℃で１．５時間攪 拌後、溶液を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、 ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮 して、残留物を得て、それを、クロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶 媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた遊離塩基を通 常の方法でフマル酸塩に転換し、その塩をエタノール−エーテルから再結晶して 、２−［４−［２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル）エチル］フ ェニルアミノ］−２−チアゾリン・３／２フマル酸塩を得た。 mp： 144-145℃ IR（ヌジョール）： 1665 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.43(6H，s)，2.87(4H，s)，3.30(2H，t，J=7Hz)， 3.87(2H，s)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.04 (1H，d，J=3Hz)，6.38(1H，d，J=3Hz)，6.61(3H)，7.10(2H，d，J=8Hz)，7.38(2 H，d，J=8Hz)，10.87(4H，s)実施例９ ２−［４−［２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル］フェニル アミノ］−２−チアゾリン（０．９０ｇ）と濃塩酸塩（１．１７ｍｌ）のエタノ ール（１８ｍｌ）中の溶液を攪拌しながら７時間環流した。濃縮後、残留物を２ ０％炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基を通常の方法で二塩酸塩に 転換し、その塩をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結品して、２−［ ４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２− チアゾリン（０．７１ｇ）を得た。 mp： 215-216℃ IR（ヌジョール）： 1655，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.08(4H，s)，3.63(2H，t，J=6Hz)，4.00(2H，t，J =6Hz)，6.68-7.02(2H，m)，7.23-7.55(4H，m)，7.72-8.18(4H，m)実施例１０ 下記の化合物を実施例９と同様にして得た。 ２−［４−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）エチル］フェニルアミ ノ］−２−チアゾリン mp： 218-219℃ IR（ヌジョール）： 3310，3120，1630 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.79(4H，s)，3.25(2H，t，J=7Hz)，3.89(2H，t，J =7Hz)，6.39(1H，d，J=5Hz)，6.42(2H，s)，7.02(2H，d，J=9Hz)，7.27(2H，d， J=9Hz)，8.03(1H，d，J=5Hz)，8.45(1H，br s)実施例１１ １−（３−アミノフェニル）メチルピロリジン（０．３５ｇ）、２−メチルチ オ−２−チアゾリン（０．２７ｇ）と濃塩酸（０．１８ｍｌ）の２−メトキシエ タノール（５ｍｌ）中の溶液を１００℃で８時間攪拌した。真空中で濃縮後、残 留物を２０％炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基を通常の方法で 二シュウ酸塩に転換し、その塩をメタノール−アセトン−ジイソプロピルエーテ ルから再結晶して、２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ ］−２−チアゾリン・二シュウ酸塩（０．４８ｇ）を得た。 mp： 195-196℃ IR（ヌジョール）： 1665，1610 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.92(4H，s)，3.19(4H，s)，3.31(2H，t，J=7Hz)， 3.89(2H，t，J=7Hz)，4.26(2H，s)，7.11(1H，d，J=7Hz)，7.27-7.34(2H，m)，7 .57(1H，s)実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （１） ２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−チ アゾリン・二シュウ酸塩 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.92(4H，s)，3.17(4H，s)，3.30(2H，t，J=7.5Hz) ，3.94(2H，t，J=7.5Hz)，4.22(2H，s)，7.37(2H，d，J=8.5Hz)，7.48 (2H，d ，J=8.5Hz) （２） ２−［３−（イミダゾール−２−イルチオメチル）フェニルアミノ］− ２−チアゾリン・二塩酸塩 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.60(2H，t，J=7Hz)，3.97(2H，t，J=7Hz)，4.71(2 H，s)，7.24-7.45(4H，m)，7.67(2H，s) （３） ２−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルアミ ノ］−２−チアゾリン mp： 190-191℃ IR（ヌジョール）： 1620 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.29(3H，s)，3.26(2H，t，J=7Hz)，3.88(2H，t，J =7Hz)，5.13(2H，s)，6.70(1H，d，J=7.5Hz)，6.92(1H，s)，7.17-7.25(3H，m) ，7.34(1H，br s) （４） ２−［４−［２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）エチル ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 215-216℃ IR（ヌジョール）： 3150，1675，1620 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.11(3H，s)，2.84(4H，s)，3.26(2H，t，J=7.4Hz) ，3.91(2H，br )，6.71(1H，s)，7.03-7.07(2H，m)，7.20-7.60(3H，m)，12.00- 12.50(1H，m) 元素分析： C16H18N4OS2 計算値： C 55.47，H 5.24，N 16.17 実測値： C 55.20，H 5.22，N 15.90 （５） ２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ］ −２−チアゾリン mp： 137-138℃ IR（ヌジョール）： 3370，1630，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.37-2.46(6H，m)，2.61-2.68(2H，m)，3.26(2H，t ，J=7.4Hz)，3.56(4H，t，J=4.6Hz)，3.90(2H，br s)，7.07(2H，d，J=8.4Hz)， 7.34(2H，br s)，9.05(1H，br) （６） ２−［４−［２−（４−アヤチルピペラジン−１−イル）エチル］フェ ニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 162-163℃ IR（ヌジョール）： 3400，1640，1620，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.98(3H，s)，2.36-2.44(6H，m)，2.60-2.75(2H，m )，3.26(2H，t，J=7.5Hz)，3.35-3.45(4H，m)，3.96(2H，br)，7.07(2H，d，J=8 .4Hz)，7.45(2H，br)，9.15(1H，br)実施例１３ 臭素（０．６９ｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液を、２−（３−アセ チルフェニルアミノ）−２−チアゾリン塩酸塩（１．１ｇ）のメタノール（１０ ｍｌ）−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に室温で滴下した。１時間攪拌後、混 合物をチオウレア（０．３３ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の懸濁液に加え、 混合物全体を６時間環流した。生じた沈殿物を濾過により集め、水に溶解した。 溶液を２０％炭酸カリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マ グネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、残留物を得た。遊離塩基を通常の方法 で二塩酸塩に転換し、得られた塩をアセトン−酢酸エチルから再結晶して、２− ［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−２−チアゾリン ・二塩酸塩（０．５０ｇ）を得た。 mp： 〉250℃ IR（ヌジョール）： 3300，1625 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.61(2H，t，J=7.5Hz)，3.99(2H，t，J=7.5Hz)，7. 29(1H，s)，7.34(1H，d，J=8.5Hz)，7.57(1H，t，J=8.5Hz)，7.81(1H，d，J=8.5 Hz)，7.82(1H，s)実施例１４ ２−［４−［３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）プロピル］フ ェニルアミノ］−２−チアゾリンを、２−アセチルアミノ−４−［３−（４−ニ トロフェニル）プロピル］チアゾールから製造例１０および次に実施例１１と同 様にして得た。 mp： 190-191℃ IR（ヌジョール）： 3120，1620，1600 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.80-1.93(2H，m)，2.10(3H，s)，2.50-2.61(4H，m )，3.26(2H，t，J=7.3Hz)，3.90(2H，br s)，6.74(1H，s)，7.05(2H，d，J=8.3H z)，7.45(2H，br s)，12.01(1H，br s) 元素分析： C17H20N4OS2 計算値： C 56.64，H 5.59，N 15.54 実測値： C 56.54，H 5.79，N 15.24実施例１５ ２−［４−［２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェ ニルアミノ］−２−チアゾリン（１．０ｇ）と６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の混合物を １８時間環流した。混合物を水酸化カリウムでｐＨ１３．０に調整し、酢酸エチ ル（７０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物で抽出した。抽出物 を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルとジイソ プロピルエーテルの混合物から再結晶して、２−［４−［２−（２−アミノチア ゾール−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（４００ｍｇ） を得た。 mp： 158-159℃ IR（ヌジョール）： 3420，1620 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.55-2.70(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.26(2H，t ，J=7.4Hz)，3.92(2H，br s)，6.09(1H，s)，6.81(2H，s)，7.05(2H，d，J=8.3H z)，7.35(2H，br s)実施例１６ ２−［４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−２−チア ゾリンを実施例１５と同様にして得た。 mp： 105-106℃ IR（ヌジョール）： 3240，1630，1600 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.32-2.44(6H，m)，2.59-2.69(6H，m)，3.26(2H，t ，J=7.2Hz)，3.80-4.00(2H，m)，7.06(2H，d，J=8.3Hz)，7.20-7.50(2H，m)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                               Amidine derivative Technical field   The present invention relates to amidine derivatives. More specifically, this invention provides pharmacological activity Derivatives having the same, pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for producing them And pharmaceutical compositions comprising them, and their uses.   Therefore, one object of the present invention is to provide a strong inhibitory activity on nitric oxide production. New and useful amidine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts Is to provide.   Another object of the present invention is to provide a method for producing amidine derivatives and salts thereof. That is.   Still another object of the present invention is to provide the above-mentioned amidine derivative or pharmaceutically acceptable It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a salt thereof.   Another object of the present invention is to provide the amidine derivative or pharmaceutically acceptable Adult respiratory distress syndrome in humans or animals, myocarditis, synovium Inflammation, septic shock, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, cerebral infarction, rheumatic disease Osteoarthritis, osteoarthritis, osteoporosis, systemic lupus erythematosus, organ transplantation, As a medicament for the prevention and treatment of NOS-mediated diseases such as asthma, pain and ulcers It is to provide a use. Disclosure of the invention   The object of the present invention is an amidine derivative which is novel and has the following general formula (I): [Wherein, R1Is a heterocyclic group,   X is (CHTwo)a(Where a is 0 or 1), O or S,   Y is CHTwo, O, S or NRTwo(Where RTwoIs hydrogen or lower alkyl group) ,   Z is O or HTwo,   m and n are each 0 or 1, Respectively. ] It is represented by   The target compound (I) of the present invention can be produced by the following method.Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 Manufacturing method 5 Manufacturing method 6 Manufacturing method 7 (In each of the above formulas, R1, RTwo, X, Y, Z, m and n are each as defined above. Yes,   RThreeIs a lower alkylthio group or a halogen,   RFour, RFive, R6And R7Is a lower alkyl group,   R8Is an acyl group,   Wl, WTwoAnd WThreeAre halogen, Are respectively shown. )   The starting compound can be produced by the following production methods or conventional methods.   Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts. And salts with bases or acid addition salts, such as salts with inorganic bases, such as alkali gold Genus salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, Calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt; salt with an organic base, For example, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, Ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N , N'-dibenzylethylenediamine salt); inorganic acid addition salts (e.g., hydrochloride , Hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); organic carboxylic acid or sulfonic acid addition Salts (for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, Citrate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tolue Basic or acidic amino acids (eg, arginine, amino acids) Salts with sparginic acid, glutamic acid and the like).   In the above and following description of this specification, species included in the scope of the present invention Preferred examples and examples of each definition are described in detail below.   "Lower" means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified. Means a group having   Suitable “lower alkyl” for “lower alkyl group” and “(lower) alkylthio group” Examples of the “moiety” include straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary Butyl, tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl, etc. And more preferably C1-CFourAlkyl can be mentioned.   Suitable "halogens" include chlorine, bromine, fluorine and iodine Can be.   Suitable "heterocyclic groups" include hetero atoms such as oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom. A saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group having at least one I can do it.   Further, as particularly preferred heterocyclic groups, the following heterocyclic groups, for example,   3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl , Pyridyl, dihydropyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Triazolyl (for example, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3- Triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (e.g. For example, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.);   3 to 8 members having 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) Saturated heteromonocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, Perazinil and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups having 1 to 4 nitrogen atoms, for example indolyl, a Soindrill, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl , Isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as oxazolyl, Oxazolyl, oxadiazolyl (for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, etc.);   3 to 8 members having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group such as morpholinyl, sydno Nil and the like;   Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Groups such as benzoxazolyl, benzoxdiazolyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as thiazolyl, Azolyl, thiadiazolyl (for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4 -Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl ), Dihydrothiazinyl and the like;   3 to 8 members having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms (well More preferably a 5- or 6-membered) saturated heteromonocyclic group such as thiomorpholinyl, Azolidinyl and the like;   3 to 8 members having 1 or 2 sulfur atoms (more preferably 5 or 6 members) Unsaturated heterocyclic groups such as thienyl, dihydrodithiynyl, dihydrodithio Nil and the like;   Unsaturated condensed heterocycle having 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms Groups such as benzothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like;   3-8 membered (more preferably 5 or 6 membered) unsaturation having one oxygen atom Heteromonocyclic groups such as furyl;   3 to 8 members having one oxygen atom and one or two sulfur atoms (more preferred Or 5- or 6-membered) unsaturated heteromonocyclic group such as dihydrooxathiynyl );   Unsaturated fused heterocycles having 1 or 2 sulfur atoms, for example benzothienyl, Benzodithiynyl and the like;   Unsaturated fused heterocyclic groups having one oxygen atom and one or two sulfur atoms, for example For example, benzoxatiynyl and the like.   As the heterocyclic moiety, one or two identical or different suitable substituents For example, the lower alkyl, lower alkoxy (for example, methoxy, etc.), Acylamino, such as higher alkanoylamino (eg, acetylamino); Mino, di-lower alkylaminomethyl wherein the lower alkyl moiety is as described above, Acyl, dia such as halogen, lower alkanoyl (eg, acetyl) Minomethylene amino can be mentioned.   Suitable “heterocyclic group having acylamino” includes lower alkanoylamino (For example, formylamino, aseramino, propionylamino, butyrylamino , Isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylua The above heterocycle substituted with an acylamino such as mino, hexanoylamino, etc. Groups such as acetamidopyrimidinyl and the like.   Suitable “amino-containing heterocyclic group” includes the aforementioned heterocyclic group substituted with amino. A ring group such as aminopyrimidinyl can be exemplified.   Suitable "acyl groups" include formyl, acetyl, propionyl, butyryl And lower alkanoyl such as isobutyryl.   In particular, R1Preferred examples include the following.   R1Is a pyridyl group having an amino group and a pyridyl group having a lower alkanoylamino group. Group, pyrimidinyl group having amino, pyrimidinyl having lower alkanoylamino Furyl having dinyl group, furyl group, N, N-di (lower) alkylaminomethyl Group, thiazolyl group having diaminomethyleneamino, thiazolyl having amino Group, thiazolyl group having lower alkanoylamino, pyrrolidinyl group, morpholine Nyl group, piperazinyl group, piperazinyl group having lower alkanoyl, imidazo Ryl group, imidazolyl group having lower alkyl, and lower alkyl, lower alkyl Having one or two substituents selected from the group consisting of oxy and halogen An imidazopyridyl group, which may be It is.   Further, R1Preferred examples include the following.   R1Is a 6-amino-2-pyridyl group, a 6-acetamido-2-pyridyl group, 2-amino-4-pyrimidinyl group, 2-acetamido-4-pyrimidinyl group, 2 -Furyl group, 5-dimethylaminomethyl-2-furyl group, 2-diaminomethylene Amino-4-thiazolyl group, 2-amino-4-thiazolyl group, 2-acetamide -4-thiazolyl group, 1-pyrrolidinyl group, morpholino group, 1-piperazinyl group , 4-acetyl-1-piperazinyl group, 2-imidazolyl group, 2-methyl-1- Imidazolyl group, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl group, 7-methylyl Midazo [1,2-a] pyridin-2-yl group, 7-methoxyimidazo [1,2- a] pyridin-2-yl group, 3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl group and 3-chloro-7-methylimidazo [1,2-a] pyridine- A 2-yl group, It is.   The method for producing the target compound (I) of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method 1   The target compound (I) or a salt thereof is prepared by converting the compound (II) or a salt thereof into a compound (I II) or a salt thereof.   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, an alcohol [ For example, methanol, ethanol, propanol, 2-methoxyethanol, etc. ], Tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl The reaction is carried out in formamide or a mixture thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed at room temperature, under heating or under heating.Manufacturing method 2- (i)   Compound (VI) or a salt thereof is obtained by converting compound (IV) or a salt thereof to compound (V) Alternatively, it can be produced by reacting with a salt thereof.   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, an alcohol [ Methanol, ethanol, propanol, etc.], tetrahydrofuran, Dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or It takes place in these mixtures.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed at room temperature, under heating or under heating.Manufacturing method 2- (ii)   The target compound (Ia) or a salt thereof is the compound (VI) or a salt thereof It can be produced by reacting with (VII) or a salt thereof.   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, an alcohol [ Methanol, ethanol, propanol, etc.], tetrahydrofuran, Dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or It takes place in these mixtures.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed at room temperature, under heating or under heating.Manufacturing method 3   The target compound (Ib) or a salt thereof is the compound (IV) or a salt thereof It can be produced by reacting with (VIII) or a salt thereof.   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, an alcohol [ Methanol, ethanol, propanol, etc.], tetrahydrofuran, Dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or It takes place in these mixtures.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed at room temperature, under heating or under heating.Manufacturing method 4   The target compound (Id) or a salt thereof is a compound of the compound (Ic) or a salt thereof. Compound (IX) or a salt thereof.   Compound (IX) or a salt thereof is used together with formalin.   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely affect the reaction, for example, water, alcohol, etc. [Eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetonitrile Tolyl, chloroform, dichloromethane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, Ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Performed in pyridine or other organic solvents.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed under cooling or heating.   The reaction is carried out with an inorganic or organic base such as an alkali metal bicarbonate, tri ( Lower) alkylamines (such as triethylamine), pyridine, N- (lower Class) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, etc. It may be done in the presence.   This reaction may be performed in the presence of acetyl chloride.   Compound (IX) is obtained by mixing di (lower) alkylamine hydrochloride with formalin Can be manufactured.Manufacturing method 5   The desired compound (If) or a salt thereof is obtained by removing the compound (Ie) or a salt thereof. It can be produced by subjecting it to a silation reaction.   Suitable methods for this deacylation reaction include conventional methods such as hydrolysis and reduction. Can be mentioned. The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid.   Suitable bases include inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (eg, water Sodium oxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, Magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (eg, Sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg, Magnesium, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, bicarbonate) Sodium, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal acetates (eg sodium acetate , Potassium acetate, etc.), alkaline earth metal phosphates (eg magnesium phosphate) , Calcium phosphate, etc.), alkali metal hydrogen phosphates (for example, And organic bases such as tri (lower ) Alkylamines (eg trimethylamine, triethylamine, etc.), pico Phosphorus, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-one, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octa And 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undecene-5 and the like. it can. Hydrolysis using a base is carried out with water or a hydrophilic organic solvent or a mixture thereof. Often done in a solvent.   Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), and And inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).   This hydrolysis is usually performed in an organic solvent, water or a mixed solvent thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature under heating or heating.Manufacturing method 6   The desired compound (Ih) or a salt thereof is obtained by removing the compound (Ig) or a salt thereof. It can be produced by subjecting it to a silation reaction.   Since this reaction is carried out in substantially the same manner as in Production Method 5, the reaction For the format and reaction conditions [eg, solvent, reaction temperature, etc.], refer to the description of Production Method 5. You just have to shine.Manufacturing method 7   The target compound (Ii) or a salt thereof is the compound (X) or a salt thereof It can be produced by reacting with   The reaction is usually carried out using a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, methyl acetate, Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dioxane, Water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), acetic acid, formic acid, etc. Or in a mixture thereof.   The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed under cooling or heating.   In the production methods (1), (2), (3), (4), (5), (6) and (7) Suitable salts of the target compound and the starting compound include those exemplified for compound (I). Can be mentioned.   The compound obtained by the above production method is pulverized, recrystallized, and column chromatographed. It can be separated and produced by conventional methods such as fee and reprecipitation.   The target compound (I) and other compounds are based on an asymmetric carbon atom and a double bond. Contains one or more stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers However, all of these isomers and their mixtures are also within the scope of this invention. included.   The target compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are a solvate [ For example, an inclusion compound (eg, a hydrate)] may be included.   The target compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are nitric oxide (N It has strong inhibitory activity on the production of O).   Therefore, the target compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are Presumed to have nitric oxide synthase (NOS) inhibitory activity or NOS production inhibitory activity Imagine.   Therefore, they may be associated with adult respiratory distress syndrome, myocarditis, synovitis, septic Drugs, insulin-dependent diabetes mellitus, ulcerative colitis, cerebral infarction, rheumatoid arthritis, abnormal Osteoarthritis, osteoporosis, systemic lupus erythematosus, organ transplantation, asthma, pain, ulcer It is useful for prevention and treatment.   In order to show the usefulness of the target compound (I), the pharmacology of a representative compound of the compound (I) The test data is shown below.Test compound (A) 2- [4- [2- (7-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2- Yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazolinetest   Binding assay using nitric oxide synthase (NOS)Test method   Crude samples of NOS were obtained from the brains of male SD rats. 5 whole brain (including cerebellum) Homogenize to 5 volumes of 0 mM Tris buffer (pH 7.0 at 4 ° C.) and add 48,000 centrifuged at xg for 20 minutes, discarded the pellet and washed the supernatant with Dowex AG50WX -8 resin (Na+Form) through a 1/4 volume (V / V) to remove endogenous arginine Was. The supernatant was collected, the pH was adjusted to 7.0 at 22 ° C, and the cytosol sample was frozen. And stored at -80 ° C until needed. In the binding assay, each drug was μM CaClTwoAnd 10 nMThree[H] Na (Amersham, Amersham, UK Brain) in a final volume of 0.15 ml of 50 mM Tris buffer containing (200 μg protein / tube). 90 minutes at 27 ° C GF / B glass incubated and pretreated with 0.3% polyethyleneimine Finish by vacuum filtration through a fiber filter, then 4 ml x 4 distilled water at 4 ° C And washed. Non-specific binding was defined using 100 μM Na. Unique connection of data The inhibitory activity was expressed in%.Test results   For therapeutic administration, the compound of interest (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable Organic or inorganic salts suitable for oral, parenteral or external use. Included with conventional pharmaceutically acceptable carriers such as solid or liquid excipients It is used in the form of conventional pharmaceutical preparations. The pharmaceutical formulation, for example, granules, capsules, Tablets, sugars, suppositories, and other solid forms; or solutions for injection, suspensions or emulsions, oral It may be a liquid such as an ingestion or an eye drop. If necessary, add a stabilizer to the above formulation Auxiliaries such as wetting or emulsifying agents, buffers or other commonly used additives You may make it contain.   The active ingredient is usually in the range of 0.001 mg / kg to 500 mg / kg. Single dose, preferably in the range of 0.01 mg / kg to 10 mg / kg May be administered one to four times a day. However, the above dose depends on the age of the patient. The dose may be increased or decreased depending on the body weight, condition and administration method.   In order to explain the present invention in detail, the following production examples and examples are shown.Production Example 1   2-Chloromethyl-7-methylimidazo [1,2-a] pyridine (6.8 g) Of N, N-dimethylforma with sodium 4-nitrophenylsulfide (6.7 g) The solution in amide (35 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water (175 m 1) and the resulting precipitate was collected by filtration. Recrystallized from ethanol, 7 -Methyl-2- (4-nitrophenyl) thiomethylimidazo [1,2-a] pyri Gin (5.5 g) was obtained.     mp: 150-151 ℃     IR (Nujol): 1575, 1330 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.32 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.70 (IH, dd, J = 2Hz) And 7Hz), 7.27 (1H, d, J = 2Hz), 7.60 (2H, d, J = 9Hz), 7.82 (1H, s), 8.12 (2H H, d, J = 9Hz), 8.35 (1H, d, J = 7Hz)Production Example 2   2- (diaminomethyleneamino) -4- (4-nitrophenyl) thiomethylthio The azole was prepared in the same manner as in Production Example 1 by using 4-chloromethyl-2- (diaminomethylene Amino) thiazole hydrochloride.     mp: 173-174 ℃     IR (Nujol): 3410, 1710, 1665, 1545, 1335 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 4.30 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.82 (4H, s), 7.63 (2H , D, J = 9 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9 Hz)Production Example 3   2-chloromethyl-7-methylimidazo [1,2-a] pyridine (4.0 g) Of N, N-dimethylforma and sodium 4-nitrophenyl oxide (4.0 g) The suspension in mid (20 ml) was stirred at 60 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was added to water (1 00 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration. Methanol-dioxane From the mixture of 7-methyl-2- (4-nitrophenoxy) methyl Midazo [1,2-a] pyridine (2.6 g) was obtained.     mp: 199-200 ℃     IR (Nujol): 1510, 1335 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.35 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2Hz) And 7Hz), 7.28 (2H, d, J = 9Hz), 7.32 (1H, d, J = 2Hz), 7.93 (1H, s), 8.21 (2H H, d, J = 9Hz), 8.41 (1H, d, J = 7Hz)Production Example 4   7-methyl-2- (4-nitrophenoxy) methylimidazo [1,2-a] pi Lysine (2.5 g) was prepared by adding iron in refluxing ethanol (25 ml) and water (2.5 ml). Add little by little to the stirred mixture of powder (2.0 g) and ammonium chloride (0.24 g). I got it. After stirring for 1 hour, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. Saturate residue It was added to an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The extract is sulfuric anhydride Dry over magnesium and concentrate in vacuo to give 2- (4-aminophenoxy) methyl Ru-7-methylimidazo [1,2-a] pyridine (1.4 g) was obtained.     mp: 149-150 ℃     IR (Nujol): 3420, 3320, 3200, 3145 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.33 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.51 (2H , D, J = 9Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz), 6.78 (2H, d, J = 9Hz), 7.28 (1H , D, J = 2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 7 Hz)Production Example 5   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 4. (1) 2- (4-aminophenyl) thiomethyl-7-methylimidazo [1,2 -A] pyridine     mp: 130-133 ℃     IR (Nujol): 3450, 3290, 3160, 3135 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.32 (3H, s), 4.07 (2H, s), 5.00 (2H, brs), 6.55 (2H, d, J = 8Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz), 7.13 (2H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 2Hz), 7.62 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7Hz) (2) 4- (4-aminophenyl) thiomethyl-2- (diaminomethyleneamido No) Thiazole     mp: 175-176 ℃     IR (Nujol): 3425, 3310, 3110, 1715, 1650 cm-l     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.80 (2H, s), 5.17 (2H, br s), 6.28 (1H, s), 6.50 (2H, d, J = 8Hz), 6.80 (4H, s), 7.07 (2H, d, J = 8Hz)Production Example 6   Benzoyl chloride (1 ml) was added to ammonium thiocyanate (0.73 g) in acetone. To the stirred solution in tons (20 ml) was added dropwise under reflux. Allow the mixture to reflux for 15 minutes Stir and add 2- [2- (4-aminophenyl) ethyl] in acetone (10 ml) -3,7-Dimethylimidazo [1,2-a] pyridine (2.2 g) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at reflux for a further 4 hours, then concentrated in vacuo and ethyl acetate (2. 0 ml) and water (50 ml). The resulting precipitate was collected by filtration, and ethanol Recrystallized from n-hexane to give 1-benzoyl-3- [4- [2- (3, 7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl] phenyl] Thiourea (3.0 g) was obtained.     mp: 171-172 ℃     IR (Nujol): 1665 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.31 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.07 (4H, s), 7.18 (1H , Dd, J = 2Hz and 7Hz), 7.25 (1H, d, J = 8Hz), 7.51 (1H, d, J = 2Hz), 7.59 (5H , S), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7 Hz), 11.44 (1H, br s), 12.53 (1H , S)Production Example 7   1-benzoyl-3- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a ] Pyridin-2-yl) ethyl] phenyl] thiourea (6.3 g) and sodium hydroxide A mixture of thorium (0.59 g) in methanol (60 ml) at 60 ° C. for 20 minutes While stirring. After concentration, the residue was mixed with water (30 ml) and the resulting precipitate was filtered. And recrystallized from methanol-tetrahydrofuran to give 4- [2- (3, 7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl] phenylthio Ourea (4.45 g) was obtained.     mp: 194-195 ℃     IR (Nujol): 3400, 3265, 3170 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.92 (4H, s), 6.68 (1H , Dd, J = 2 Hz and 7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9 Hz), 7.24 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 9Hz), 7.31 (1H, d, J = 2Hz), 7.98 (1H, d, J = 7Hz), 9.56 (1H, s)Production Example 8   Of 4'-nitrophenyl-4-pentanone (6.7 g) and bromine (5.43 g) The solution in methanol (70 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. N-acetylthiou Rare (3.82 g) and potassium carbonate (11.17 g) were added to the reaction mixture. Mixed The mixture was heated at 50 ° C. for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with water (100 m l) and tetrahydrofuran (30 ml). The mixture is treated with ethyl acetate (120 ml), and the extract was dried over magnesium sulfate. Decompress the solvent The residue was removed using chloroform: methanol = 100: 1 as an eluent. The column was subjected to silica gel column chromatography. Collect the appropriate fractions, 2-acetylamino-4- [3- (4-nitrophenyl) propyl] thiazole (1.0 g) was obtained.     mp: 147-148 ℃     IR (Nujol): 3150, 1640 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.89-2.04 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7 .4Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16 (2H , D, J = 8.7 Hz), 12.04 (1H, s)Production Example 9   Triphenylphosphine (1.21 g) was added to p-nitrobenzyl bromide (1. (G) in N, N-dimethylformamide (10 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. 2-acetylamino-4-formylthiazo (1.18 g) and potassium tert-butoxide (620 mg) And the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Residue Suspended in toluene (20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the insoluble material was filtered off. I left. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was subjected to ethyl acetate: methanol = 50: 1. Then, a mixture of chloroform: methanol = 100: 1 was used as an elution solvent. The product was subjected to silica gel column chromatography. Collect appropriate fractions and reduce solvent Removed under pressure. Crystallized from diisopropyl ether to give 2-acetylamino -4-((E) -4-Nitrophenylvinyl) thiazole (700 mg) was obtained. .     mp: 197-198 ° C     IR (Nujol): 3330, 1680, 1670, 1620, 1540 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.14 (3H, s), 6.60-6.74 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7. 79 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.6Hz), 11.94 (1H, brs)Production Example 10   2-acetylamino-4-((E) -4-nitrophenylvinyl) thiazole (4.5 g) and methanol (45 ml) of palladium activated carbon (wet) (1.9 g) ) And tetrahydrofuran (65 ml) at room temperature under a stream of hydrogen for 8.5 hours Stirred. The insoluble material was removed by filtration. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was : Silica gel column chromatography using 50: 1 methanol as eluent Fee attached. Crystallization from ethyl acetate gave 2-acetylamino-4- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] thiazole (2.3 g) was obtained.     mp: 135-136 ℃     IR (Nujol): 3370, 1650 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.11 (3H, s), 2.76 (4H, br s), 4.83 (2H, s), 6.46 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3Hz), 12.08 (1H, br s)Example 1   2- [2- (3-aminophenyl) ethyl] -3,7-dimethylimidazo [1 , 2-a] pyridine (1.0 g) and 2-methylthio-2-thiazoline / iodine water A solution of citrate (1.1 g) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was prepared at 100 ° C. 2 Stirred for 0 hours. After concentration, the residue was added to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, Extracted with dichloromethane. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo, A residue was obtained, which was eluted with chloroform-methanol (100/1) as the eluting solvent. Chromatography. The resulting free base is The salt was recrystallized from methanol to give 2- [3- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl ] Phenylamino] -2-thiazoline difumarate (0.64 g) was obtained.     mp: 157 ° C (decomposition)     IR (Nujol): 1690, 1670, 1645 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.22 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.97 (4H, s), 3.23 (2H , T, J = 7Hz), 3.87 (2H, t, J = 7Hz), 6.67 (4H, s), 6.82-6.93 (1H, m), 6.95 (1H , Dd, J = 2 Hz and 7 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7Hz), 10.57 (5H, s)Example 2   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) 2- [4- [2- (imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl [Phenylamino] -2-thiazoline     mp: 160-161 ℃     IR (Nujol): 3280, 3220, 3150, 1625 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.95 (4H, s), 3.27 (2H, t, J = 7 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 6.80 (1H, dt, J = 2Hz and 7Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.13-7.50 (2 H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.63 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz) (2) 2- [4- [2- (7-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2- Yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 185-186 ℃     IR (Nujol): 3240, 3175, 3100, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.33 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.28 (2H, t, J = 7Hz), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz), 7.12 (2H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 2Hz), 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J = 7Hz) (3) 2- [4- [2- (7-methoxyimidazo [1,2-a] pyridine-2 -Yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 180-181 ℃     IR (Nujol): 3220, 3165, 3090, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.92 (4H, s), 3.28 (2H, t, J = 7Hz), 3.82 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz), 6.88 (1H, d, J = 2Hz), 7.13 (2H, d, J = 9Hz), 7.41 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 7Hz) (4) 2- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine) -2-yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 202-203 ℃     IR (Nujol): 3240, 3180, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.87 (4H, s), 3.27 (2H , T, J = 7Hz), 3.91 (2H, t, J = 7Hz), 6.70 (1H, dd, J = 1.5Hz and 7Hz), 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.36 (2H, d, J = 9Hz), 8.03 (1H, d, J = 7Hz), 8.78 (1H, br s) (5) 2- [4-[(7-methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl ) Methoxy] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 196-197 ℃     IR (Nujol): 1615 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.33 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 7 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7Hz), 5.12 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.5Hz and 7Hz), 6.94 (2H, d, J = 9Hz) , 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 7 Hz), 8.65 (1H, br s) (6) 2- [4-[(7-methylimidazo [1,2-a] pyridine-2-i L) Methylthio] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 162-163 ℃     IR (Nujol): 1625 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.32 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 4.20 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J = 1.5Hz and 7Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.5H z), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 7.65 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7 Hz) (7) 2- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl) ethyl] phenylamino] -2-oxazoline     mp: 206-207 ℃     IR (Nujol): 3240, 1675 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.88 (4H, s), 3.36-3. 45 (2H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J = 1.5Hz and 7Hz), 6.79 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.97 (1 (H, d, J = 7Hz) (8) 2- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl) ethyl] phenylamino] -2-imidazolin-4-one     mp:> 250 ℃     IR (Nujol): 1680, 1640 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.24 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.91-3.30 (4H, m), 4. 32 (2H, s), 7.19 (1H, dd, J = 2Hz and 7Hz), 7.27 (4H, s), 7.49 (1H, d, J = 2H z), 8.13 (1H, d, J = 7Hz) (9) 2- [4- [2- (furan-2-yl) ethyl] phenylamino] -2 -Thiazoline     IR (thin layer): 1635cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.90 (4H, s), 3.27 (2H, t, J = 7 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 6.07 (1H, dd, J = 1Hz and 3Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2Hz and 3Hz), 7 .08 (2H, d, J = 9Hz), 7.38 (2H, d, J = 9Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1Hz and 2Hz), 8.78 (1H, br s) (10) 2-[[4- [2- (diaminomethyleneamino) thiazole-4-i [Methylthio] phenylamino] -2-thiazoline fumarate     mp: 201-202 ℃     IR (Nujol): 1670, 1620 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.30 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, t, J = 7 Hz), 4.05 (2 H, s), 6.62 (2H, s), 7.18-7.62 (9H, m) (11) 2- [4- [2- (6-acetamidopyridin-2-yl) ethyl] Phenylamino] -2-thiazoline     mp: 168-169 ℃     IR (Nujol): 3170, 1700, 1620 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.12 (3H, s), 2.85-3.15 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1Hz and 8Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9Hz), 7.67 (1H, t, J = 8Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1Hz and 8 Hz), 8.78 (1H, br s), 10.40 (1H, s) (12) 2- [4- [2- (2-acetamidopyrimidin-4-yl) ethyl] ] Phenylamino] -2-thiazoline     mp: 180-181 ℃     IR (Nujol): 1680, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.22 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.25 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, t, J = 7Hz), 6.95 (1H, d, J = 5Hz), 7.03 (2H, d, J = 8Hz), 7.30 (2H, d, J = 8Hz), 8.41 (1H, d, J = 5Hz), 8.70 (1H, br s), 10.26 (1H, br s)Example 3   2- [4- [2- (7-methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) Ethyl] phenylamino] -2-thiazoline (0.70 g) and N-chlorosuccinate Suspension of imide (0.29 g) in dichloromethane (10 ml) at room temperature for 2 hours While stirring. After washing with water, the reaction solution is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. did. The residue was recrystallized from methanol to give 2- [4- [2- (3-chloro-7). -Methylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl] phenylamino ] -2-thiazoline (0.35 g) was obtained.     mp: 185-186 ℃     IR (Nujol): 3260, 3195, 3125, 1635 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.37 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.26 (2H, t, J = 7Hz), 3.90 (2H, t, J = 7Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.5Hz and 7Hz), 7.00 (2H, d, J = 8Hz) , 7.27 (2H, d, J = 8Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.60 (1H, d, J = 7Hz), 8.70 (1H , Br s)Example 4   Phosphorus oxychloride (0.34 ml) was added to 2-chlorolidone (0.64 g) in dichloromethane. A solution in methane (5 ml) was added with stirring at room temperature. After stirring for 3 hours, 2- [ 2- (4-aminophenyl) ethyl] -3,7-dimethylimidazo [1,2-a Pyridine (1.0 g) and triethylamine (0.53 ml) were added to the solution, and mixed. The mixture was stirred at room temperature for another 2 hours. The reaction mixture was poured into water (20ml). water Separate the layers, basify with saturated aqueous sodium bicarbonate and extract with dichloromethane . The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Dichlorome residue Recrystallization from a mixture of tan and diisopropyl ether gave 2- [4- [2- (3 , 7-Dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) ethyl] phenyl Amino] -1-pyrroline (0.46 g) was obtained.     mp: 195-196 ℃     IR (Nujol): 3300, 1645 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.62-1.96 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2. 37-2.56 (2H, m), 2.84 (4H, s), 3.55 (2H, t, J = 6Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1Hz and 7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 1Hz), 7.39 (2H, d, J = 8Hz), 7.9 7 (1H, d, J = 7Hz)Example 5   4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) Ethyl] phenylthiourea (1.6 g) and methyl iodide (0.31 ml) A solution in ethanol (25 ml) was refluxed for 2 hours. After concentration, ethylenediamine ( 1 ml) and ethanol (25 ml) were added to the residue and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue is mixed with aqueous potassium carbonate solution and Extracted. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a residue. This was purified using chloroform-methanol (20/1) as the elution solvent. Subject to lumina chromatography, dichloromethane-diisopropyl ether To give 2- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a]] Pyridin-2-yl) ethyl] phenylamino] -2-imidazoline (0.46 g) was obtained.     mp: 186-187 ℃     IR (Nujol): 3425, 1660 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.27 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.87 (4H, s), 3.33 (4H , S), 5.88 (2H, br s), 6.73 (1H, dd, J = 2 Hz and 7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 7.25 (1H, d, J = 2Hz), 8.04 (1H, d, J = 7Hz)Example 6   The following compound was obtained in the same manner as in Example 5.   2- [4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine-2- Yl) ethyl] phenylamino] -1-methyl-2-imidazoline dihydrochloride     mp: 187-188 ℃     IR (Nujol): 1640 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.42 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.17 (4H , S), 3.65 (4H, s), 7.32 (4H, s), 7.36 (1H, d, J = 7 Hz), 7.73 (1H, s), 8.20 (1H , S), 8.61 (1H, d, J = 7 Hz), 10.83 (1H, s)Example 7   4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) Ethyl] phenylthiourea (0.62 g) and ethyl chloroacetate (0.25 g) In N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 60 ° C. for 22 hours did. After concentration, the residue was mixed with aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. Issued. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Remove the residue Silica gel chromatography using loroform-methanol (20/1) as eluent After recrystallization from methanol-tetrahydrofuran, 2- [ 4- [2- (3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) e [Tyl] phenylamino] -2-thiazolin-4-one (0.27 g) was obtained.     mp: 257-258 ℃     IR (Nujol): 1705, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.92 (4H, s), 3.90 (2H , S), 6.71 (1H, dd, J = 2 Hz and 7 Hz), 7.05-7.67 (6H, m), 7.93 (1H, d, J = 7H z)Example 8   Acetyl chloride (0.39 ml) was added to 2- [4- [2- (furan-2-yl) ethyl). [Phenylamino] -2-thiazoline (1.34 g) and pyridine (2.0 ml) ) At 25 ° C. in dichloromethane (25 ml). After stirring for 4 hours, mix The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate. Separate the organic layer from magnesium sulfate And dried in vacuo. With the residue, 36% formalin (0.49 ml) Dimethylamine hydrochloride (0.53 g) was dissolved in acetic acid. Stir at 80 ° C for 1.5 hours After stirring, the solution was concentrated in vacuo. The residue was added to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, Extracted with dichloromethane. Extract is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo To give a residue which was eluted with chloroform-methanol (20/1). The mixture was subjected to silica gel chromatography using as a medium. Through the resulting free base It is converted to the fumarate in the usual manner, and the salt is recrystallized from ethanol-ether. , 2- [4- [2- (5-dimethylaminomethylfuran-2-yl) ethyl] f [Enylamino] -2-thiazoline / 3/2 fumarate was obtained.     mp: 144-145 ℃     IR (Nujol): 1665 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.43 (6H, s), 2.87 (4H, s), 3.30 (2H, t, J = 7Hz), 3.87 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 7Hz), 6.04 (1H, d, J = 3Hz), 6.38 (1H, d, J = 3Hz), 6.61 (3H), 7.10 (2H, d, J = 8Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8Hz), 10.87 (4H, s)Example 9   2- [4- [2- (6-acetamidopyridin-2-yl) ethyl] phenyl Amino] -2-thiazoline (0.90 g) and concentrated hydrochloride (1.17 ml) in ethanol (18 ml) was refluxed with stirring for 7 hours. After concentration, the residue It was added to 0% aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. Magnesium sulfate extract And dried in vacuo. The free base obtained is converted to the dihydrochloride in the usual way. And the salt is reconstituted from ethanol-diisopropyl ether to give 2- [ 4- [2- (6-aminopyridin-2-yl) ethyl] phenylamino] -2- Thiazoline (0.71 g) was obtained.     mp: 215-216 ℃     IR (Nujol): 1655, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.08 (4H, s), 3.63 (2H, t, J = 6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6Hz), 6.68-7.02 (2H, m), 7.23-7.55 (4H, m), 7.72-8.18 (4H, m)Example 10   The following compound was obtained in the same manner as in Example 9.   2- [4- [2- (2-aminopyrimidin-4-yl) ethyl] phenylami No] -2-thiazoline     mp: 218-219 ℃     IR (Nujol): 3310, 3120, 1630 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.79 (4H, s), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, t, J = 7Hz), 6.39 (1H, d, J = 5Hz), 6.42 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9Hz), 7.27 (2H, d, J = 9Hz), 8.03 (1H, d, J = 5Hz), 8.45 (1H, brs)Example 11   1- (3-aminophenyl) methylpyrrolidine (0.35 g), 2-methylthio O-2-thiazoline (0.27 g) and concentrated hydrochloric acid (0.18 ml) The solution in ethanol (5 ml) was stirred at 100 ° C. for 8 hours. After concentration in vacuo, The distillate was mixed with a 20% aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. Sulfur extract Dried over magnesium acid and concentrated in vacuo. The resulting free base is converted in the usual way. The salt was converted to dioxalate, and the salt was converted to methanol-acetone-diisopropylate. To give 2- [3- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenylamino ] -2-thiazoline dioxalate (0.48 g) was obtained.     mp: 195-196 ℃     IR (Nujol): 1665, 1610 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.92 (4H, s), 3.19 (4H, s), 3.31 (2H, t, J = 7Hz), 3.89 (2H, t, J = 7Hz), 4.26 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7 .57 (1H, s)Example 12   The following compound was obtained in the same manner as in Example 11. (1) 2- [4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenylamino] -2-thio Azoline dioxalate     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.92 (4H, s), 3.17 (4H, s), 3.30 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.22 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d , J = 8.5Hz) (2) 2- [3- (imidazol-2-ylthiomethyl) phenylamino]- 2-thiazoline dihydrochloride     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.60 (2H, t, J = 7 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7 Hz), 4.71 (2 H, s), 7.24-7.45 (4H, m), 7.67 (2H, s) (3) 2- [3- (2-methylimidazol-1-ylmethyl) phenylamido No] -2-thiazoline     mp: 190-191 ℃     IR (Nujol): 1620 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.29 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7Hz), 5.13 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.92 (1H, s), 7.17-7.25 (3H, m) , 7.34 (1H, brs) (4) 2- [4- [2- (2-acetylaminothiazol-4-yl) ethyl] ] Phenylamino] -2-thiazoline     mp: 215-216 ℃     IR (Nujol): 3150, 1675, 1620 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.11 (3H, s), 2.84 (4H, s), 3.26 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3.91 (2H, br), 6.71 (1H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20-7.60 (3H, m), 12.00- 12.50 (1H, m)     Elemental analysis: C16H18NFourOSTwo       Calculated values: C 55.47, H 5.24, N 16.17       Obtained values: C 55.20, H 5.22, N 15.90 (5) 2- [4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazoline     mp: 137-138 ℃     IR (Nujol): 3370, 1630, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.37-2.46 (6H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 3.26 (2H, t , J = 7.4Hz), 3.56 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.90 (2H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.34 (2H, brs), 9.05 (1H, br) (6) 2- [4- [2- (4-ayatylpiperazin-1-yl) ethyl] fe Nylamino] -2-thiazoline     mp: 162-163 ℃     IR (Nujol): 3400, 1640, 1620, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.98 (3H, s), 2.36-2.44 (6H, m), 2.60-2.75 (2H, m ), 3.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.35-3.45 (4H, m), 3.96 (2H, br), 7.07 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.45 (2H, br), 9.15 (1H, br)Example 13   A solution of bromine (0.69 g) in acetonitrile (2 ml) was treated with 2- (3-acetate). Tylphenylamino) -2-thiazoline hydrochloride (1.1 g) in methanol (10 ml) -dioxane (10 ml) was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, mix The compound was added to a suspension of thiourea (0.33 g) in ethanol (10 ml), The entire mixture was refluxed for 6 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dissolved in water. The solution was basified with 20% potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. Extract the sulfuric acid Dried over gnesium and concentrated in vacuo to give a residue. Free base in the usual way The resulting salt was recrystallized from acetone-ethyl acetate to give 2-hydrochloride. [3- (2-aminothiazol-4-yl) phenylamino] -2-thiazoline -The dihydrochloride salt (0.50 g) was obtained.     mp:> 250 ℃     IR (Nujol): 3300, 1625 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7. 29 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s)Example 14   2- [4- [3- (2-acetylaminothiazol-4-yl) propyl] f Enylamino] -2-thiazoline is converted to 2-acetylamino-4- [3- (4-d Trophenyl) propyl] thiazole as in Production Example 10 and then as Example 11. Obtained in a similar manner.     mp: 190-191 ℃     IR (Nujol): 3120, 1620, 1600 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.80-1.93 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.50-2.61 (4H, m ), 3.26 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.90 (2H, br s), 6.74 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.3H) z), 7.45 (2H, br s), 12.01 (1H, br s)     Elemental analysis: C17H20NFourOSTwo       Calculated values: C 56.64, H 5.59, N 15.54       Obtained values: C 56.54, H 5.79, N 15.24Example 15   2- [4- [2- (2-acetylaminothiazol-4-yl) ethyl] fe Nylamino] -2-thiazoline (1.0 g) and 6N hydrochloric acid (30 ml). Refluxed for 18 hours. The mixture was adjusted to pH 13.0 with potassium hydroxide and ethyl acetate was added. (70 ml) and a mixture of tetrahydrofuran (70 ml). Extract Was dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. Ethyl acetate and diiso Recrystallization from a mixture of propyl ether gave 2- [4- [2- (2-aminothia Zol-4-yl) ethyl] phenylamino] -2-thiazoline (400 mg) I got     mp: 158-159 ℃     IR (Nujol): 3420, 1620 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.55-2.70 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.26 (2H, t , J = 7.4Hz), 3.92 (2H, br s), 6.09 (1H, s), 6.81 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.3H z), 7.35 (2H, br s)Example 16   2- [4- (2-piperazin-1-ylethyl) phenylamino] -2-thia Zolin was obtained as in Example 15.     mp: 105-106 ℃     IR (Nujol): 3240, 1630, 1600 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.32-2.44 (6H, m), 2.59-2.69 (6H, m), 3.26 (2H, t , J = 7.2Hz), 3.80-4.00 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20-7.50 (2H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 263/48 Ｃ０７Ｄ 263/48 277/34 277/34 417/12 ２４５ 417/12 ２４５ ２７５ ２７５ ３０７ ３０７ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ ──────────────────────────────────────────────────の Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI C07D 263/48 C07D 263/48 277/34 277/34 417/12 245 417/12 245 275 275 307 307 307 471/04 108 471 / 04 108A

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ1は複素環基、 Ｘは（ＣＨ2）a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、 ＹはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ2（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル基） 、 ＺはＯまたはＨ2、 ｍおよびｎはそれぞれ０または１、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物および医薬として許容されるその塩。 ２．Ｒ1が、アミノを有するピリジル基、低級アルカノイルアミノを有するピ リジル基、アミノを有するピリミジニル基、低級アルカノイルアミノを有するピ リミジニル基、フリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチルを有するフ リル基、ジアミノメチレンアミノを有するチアゾリル基、アミノを有するチアゾ リル基、低級アルカノイルアミノを有するチアゾリル基、ピロリジニル基、モル ホリニル基、ピペラジニル基、低級アルカノイルを有するピペラジニル基、イミ ダゾリル基、低級アルキルを有するイミダゾリル基、および低級アルキル、低級 アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる１ないし２個の置換基を有し ていてもよいイミダゾピリジル基、 である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1が、６−アミノ−２−ピリジル基、６−アセトアミド−２−ピリジル 基、２−アミノ−４−ピリミジニル基、２−アセトアミド−４−ピリミジニル基 、２−フリル基、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル基、２−ジアミノメチ レ ンアミノ−４−チアゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル基、２−アセトアミ ド−４−チアゾリル基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、１−ピペラジニル 基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イミダゾリル基、２−メチル−１ −イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メチル イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メトキシイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン−２−イル基、３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ ン−２−イル基および３−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル基、 である請求項２に記載の化合物。 ４．式 ［式中、Ｒ1は複素環基、 Ｘは（ＣＨ2）a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、 ＹはＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ2（式中、Ｒ2は水素または低級アルキル基） 、 ＺはＯまたはＨ2、 ｍおよびｎはそれぞれ０または１、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法であって、 （１）式 （式中、Ｒ1、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を、式 （式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ3が低級アルキルチオ基またはハロゲン、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （２）式 （式中、Ｒ1、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ4−Ｗ1 （式中、Ｒ4は低級アルキル基、 Ｗ1はハロゲン、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得て、続けてそれを式 Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2 （式中、Ｒ2は前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （３）式 （式中、Ｒ1、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を、式 Ｗ2ＣＨ2ＣＯＯＲ5 （式中、Ｒ5は低級アルキル基、 Ｗ2はハロゲン、 を意味する。） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （式中、Ｒ1、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （４）式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を、式 （式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ低級アルキル基である。） で表される化合物またはその塩およびホルマリンと反応させて、式 （式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。 ） で表される化合物またはその塩を得るか、または （５）式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、 を意味する。） で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付して、式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、 を意味する。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （６）式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ8はアシル基、 を意味する。） で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付して、式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （７）式 （式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｗ3はハロゲン、 を意味する。） で表される化合物またはその塩をチオウレアと反応させて、式 （式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。） で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 ５．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬と して許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ６．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなる、潰瘍の治療方法。 ７．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ＮＯＳ媒 介疾患の予防および治療のための医薬としての用途。[Claims]   1. formula [Wherein, R1Is a heterocyclic group,   X is (CHTwo)a(Where a is 0 or 1), O or S,   Y is CHTwo, O, S or NRTwo(Where RTwoIs hydrogen or lower alkyl group) ,   Z is O or HTwo,   m and n are each 0 or 1, Respectively. ] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.   2. R1Is a pyridyl group having an amino group, and a pyridyl group having a lower alkanoylamino group. Pyridinyl group having lysyl group, amino group, and pyramidinyl group having lower alkanoylamino group A fluorinated group having a rimidinyl group, a furyl group, an N, N Riayl group, thiazolyl group having diaminomethyleneamino, thiazo having amino group Ril group, thiazolyl group having lower alkanoylamino, pyrrolidinyl group, mol Folinyl group, piperazinyl group, piperazinyl group having lower alkanoyl, imi Dazolyl group, imidazolyl group having lower alkyl, and lower alkyl, lower Having one or two substituents selected from the group consisting of alkoxy and halogen An imidazopyridyl group, which may be The compound according to claim 1, which is   3. R1Is a 6-amino-2-pyridyl group, 6-acetamido-2-pyridyl Group, 2-amino-4-pyrimidinyl group, 2-acetamido-4-pyrimidinyl group , 2-furyl group, 5-dimethylaminomethyl-2-furyl group, 2-diaminomethyl Les Amino-4-thiazolyl group, 2-amino-4-thiazolyl group, 2-acetamido Do-4-thiazolyl group, 1-pyrrolidinyl group, morpholino group, 1-piperazinyl Group, 4-acetyl-1-piperazinyl group, 2-imidazolyl group, 2-methyl-1 -Imidazolyl group, imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl group, 7-methyl Imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl group, 7-methoxyimidazo [1,2 -A] pyridin-2-yl group, 3,7-dimethylimidazo [1,2-a] pyridi 2-yl group and 3-chloro-7-methylimidazo [1,2-a] pyridine -2-yl group, The compound according to claim 2, which is   4. formula [Wherein, R1Is a heterocyclic group,   X is (CHTwo)a(Where a is 0 or 1), O or S,   Y is CHTwo, O, S or NRTwo(Where RTwoIs hydrogen or lower alkyl group) ,   Z is O or HTwo,   m and n are each 0 or 1, Respectively. ] A method for producing a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Equation (1) (Where R1, X, m and n are as defined above. ) With a compound represented by the formula: (Wherein Y and Z are each as defined above,   RThreeIs a lower alkylthio group or a halogen, Means ) And reacting with a compound represented by the formula (Where R1, X, Y, Z, m and n are each as defined above. ) To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (2) (Where R1, X, m and n are as defined above. ) With a compound represented by the formula:                     RFour-W1 (Where RFourIs a lower alkyl group,   W1Is halogen, Means ) And reacting with a compound represented by the formula (Where R1, RFour, X, m and n are as defined above. ) To obtain a compound represented by the formula                     HTwoNCHTwoCHTwoNHRTwo (Where RTwoIs as defined above. ) And reacting with a compound represented by the formula (Where R1, RTwo, X, m and n are as defined above. ) To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (3) (Where R1, X, m and n are as defined above. ) With a compound represented by the formula:                     WTwoCHTwoCOORFive (Where RFiveIs a lower alkyl group,   WTwoIs halogen, Means ) And reacting with a compound represented by the formula (Where R1, X, m and n are as defined above. ) To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (4) (Wherein, X, Y, Z, m and n are as defined above). With a compound represented by the formula: (Where R6And R7Is a lower alkyl group. ) By reacting with a compound represented by the formula or a salt thereof and formalin, (Where R6, R7, X, Y, Z, m and n are each as defined above. ) To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (5) (Wherein, X, Y, Z, m and n are each as defined above, Means ) By subjecting the compound represented by or a salt thereof to a deacylation reaction, (Wherein, X, Y, Z, m and n are each as defined above, Means ) To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (6) (Wherein, X, Y, Z, m and n are each as defined above,   R8Is an acyl group, Means ) By subjecting the compound represented by or a salt thereof to a deacylation reaction, (Wherein, X, Y, Z, m and n are as defined above). To obtain a compound represented by or a salt thereof, or Equation (7) (Wherein Y and Z are each as defined above,   WThreeIs halogen, Means ) Reacting a compound represented by the formula or a salt thereof with thiourea, (Wherein, Y and Z are each as defined above.) Or a salt thereof.   5. A compound or pharmaceutical according to claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a salt thereof, which is acceptable.   6. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a human or a human. A method for treating ulcer, comprising administering to an animal.   7. Use of the compound according to claim 1 as a medicament.   8. A NOS medium of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use as a medicament for prevention and treatment of mediated diseases.
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