JPH11502876A - Guanidine derivatives - Google Patents

Guanidine derivatives

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JPH11502876A
JPH11502876A JP9526721A JP52672197A JPH11502876A JP H11502876 A JPH11502876 A JP H11502876A JP 9526721 A JP9526721 A JP 9526721A JP 52672197 A JP52672197 A JP 52672197A JP H11502876 A JPH11502876 A JP H11502876A
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敦司 久野
善一 井上
久実 山崎
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 式 ［式中、Ｒ1は、ヒドロキシを有していてもよい［モノ（またはジ）（低級アルキル）アミノ］（低級）アルキル基、低級アルキルを有していてもよいピロリジニル基、低級アルキルを有していてもよいピペリジル基、低級アルキルを有していてもよいピロリジニル（低級）アルキル基、ピペリジル（低級）アルキル基またはモルホリニル（低級）アルキル基、Ｒ2はジハロチエニル基またはジハロフェニル基、−Ａ−は−Ｏ−または−ＣＨ2−、をそれぞれ意味する。］で表されるグアニジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩であって、医薬として有用である。 (57) [Summary] Expression [Wherein, R 1 has a [mono (or di) (lower alkyl) amino] (lower) alkyl group which may have hydroxy, a pyrrolidinyl group which may have lower alkyl, or a lower alkyl. A piperidyl group, a pyrrolidinyl (lower) alkyl group which may have a lower alkyl, a piperidyl (lower) alkyl group or a morpholinyl (lower) alkyl group, R 2 is a dihalothienyl group or a dihalophenyl group, -A- It is -O- or -CH 2 - means respectively, the. And a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a medicament.

Description

【発明の詳細な説明】 グアニジン誘導体 技術分野 この発明は、新規グアニジン誘導体に関する。 この発明の一つの目的は、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対して強力な阻害活性を 有する新規で有用なグアニジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を 提供することである。 この発明の他の目的は、該グアニジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供 することである。 この発明のさらに他の目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。 この発明のいま一つの目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ れるそれらの塩の、ヒトおよび動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、 動脈硬化、ショックなどの治療および／または予防のための医薬としての利用を 提供することである。 背景技術 ＷＯ９４／２６７０９に記載されているように、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対 する阻害活性などの薬理活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が知られてい る。 発明の開示 この発明の目的グアニジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は、ヒドロキシを有していてもよい［モノ（またはジ）（低級アル キル）アミノ］（低級）アルキル基、低級アルキルを有していてもよいピロリジ ニル基、低級アルキルを有していてもよいピペリジル基、低級アルキルを有して いてもよいピロリジニル（低級）アルキル基、ピペリジル（低級）アルキル基ま たはモルホリニル（低級）アルキル基、 Ｒ2はジハロチエニル基またはジハロフェニル基、 −Ａ−は−Ｏ−または−ＣＨ2−、 をそれぞれ意味する。］ で表される。 この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法（１） （上記各式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。） 出発化合物は下記の製造法または以下の製造例または同様の方法によって製造 することができる。製造法（Ａ） 製造法（Ｂ） （上記各式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ3は保護されたヒドロキシ基、 Ｘは脱離基、 をそれぞれ示す。） 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であっ て、塩基との塩または酸付加塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金 属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとば カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たと えば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ， Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩 （たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、イ セチオン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル エンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、ア スパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および具体例を次に詳細に説明する。 「低級」なる語は、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ない し４個を有する基を意味するために使用される。 「［モノ（またはジ）（低級アルキル）アミノ］（低級）アルキル」、「ピロ リジニル（低級）アルキル」、「ピペリジル（低級）アルキル」および「モルホ リニル（低級）アルキル」の好適な「低級アルキル基」および「低級アルキル部 分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえ ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチ ル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることがで き、より好ましい例としては、Ｃ1−Ｃ4アルキルを挙げることができる。 「ジハロチエニル」なる表現における好適な「ハロゲン部分」としては、フッ 素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げることができる。 好適な「脱離基」としては、酸残基、上記の低級アルコキシなどを挙げること ができる。 好適な「酸残基」としては、上記のハロゲン、アシルオキシなどを挙げること ができる。 「保護されたヒドロキシ」なる表現における好適な「ヒドロキシ保護基」とし ては、アシル、適当な置換基（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリ チルなど）を１個またはそれ以上有していてもよいモノ（またはジまたはトリ） フェニル（低級）アルキル、三置換シリル［たとえばトリ（低級）アルキルシリ ル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリルなど）など］、テ トラヒドロピラニルなどを挙げることができる。 好適な「［モノ（またはジ）（低級アルキル）アミノ］（低級）アルキル」と しては、［メチルアミノ］メチル、１−（または２−）［メチルアミノ］エチル 、１−（または２−または３−）［メチルアミノ］プロピル、［エチルアミノ］ メチル、１−（または２−）［エチルアミノ］エチル、１−（または２−または ３−）［エチルアミノ］プロピル、［プロピルアミノ］メチル、１−（または２ −）［プロピルアミノ］エチル、１−（または２−または３−）［プロピルアミ ノ］プロピル、［イソプロピルアミノ］メチル、１−（または２−）［イソプロ ピルアミノ］エチル、１−（または２−または３−）［イソプロピルアミノ］プ ロピル、［ブチルアミノ］メチル、１−（または２−）［ブチルアミノ］エチル 、１−（または２−または３−）［ブチルアミノ］プロピル、［イソブチルアミ ノ］メチル、１−（または２−）［イソブチルアミノ］エチル、１−（または２ −または３−）［イソブチルアミノ］プロピル、［第三級ブチルアミノ］メチル 、１−（または２−）［第三級ブチルアミノ］エチル、１−（または２−または ３−）［第三級ブチルアミノ］プロピル、［ジメチルアミノ］メチル、１−（ま たは２−）［ジメチルアミノ］エチル、１−（または２−または３−）［ジメチ ルアミノ］プロピル、１−（または２−または３−または４−）［ジメチルアミ ノ］ブチル、１−（または２−または３−または４−または５−）［ジメチルア ミノ］ペンチル、［ジエチルアミノ］メチル、１−（または２−）［ジエチルア ミノ］エチル、１−（または２−または３−）［ジエチルアミノ］プロピル、 ［ジプロピルアミノ］メチル、１−（または２−）［ジプロピルアミノ］エチル 、１−（または２−または３−）［ジプロピルアミノ］プロピル、［ジイソプロ ピルアミノ］メチル、１−（または２−）［ジイソプロピルアミノ］エチル、１ −（または２−または３−）［ジイソプロピルアミノ］プロピル、［ジブチルア ミノ］メチル、１−（または２−）［ジブチルアミノ］エチル、１−（または２ −または３−）［ジブチルアミノ］プロピル、［ジイソブチルアミノ］メチル、 １−（または２−）［ジイソブチルアミノ］エチル、１−（または２−または３ −）［ジイソブチルアミノ］プロピル、［ジ（第三級ブチル）アミノ］メチル、 １−（または２−）［ジ（第三級ブチル）アミノ］エチル、１−（または２−ま たは３−）［ジ（第三級ブチル）アミノ］プロピルなどを挙げることができる。 「アシルオキシ」なる表現における好適な「アシル基」および「アシル部分」 としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環を含むアシル基(以下芳香 族アシルという)などを挙げることができる。 前記のアシル基の好適な例としては、下記のもの、 カルバモイル；チオカルバモイル；スルファモイル； 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２ ，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク タデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘ プチルオキシカルボニルなど）； 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ ニルなど）； トリハロ（低級）アルキルスルホニル（たとえばトリフルオロメチルスルホニル など）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ スルホニルなど）； シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロペンチルカルボニル、シク ロヘキシルカルボニルなど）；など； 芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフト イルなど）； アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえば フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソ ブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（ 低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフ チルブタノイルなど）など］； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル （たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］； アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］； アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ ルボニルなど）； アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ シプロピオニルなど）； アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ オキシロイルなど）； アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど ）；などを挙げることができる。 この発明の目的化合物および出発化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのカルボキシ基におけ る反応性誘導体もしくはそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）またはそのイミノ基に おける反応性誘導体もしくはそれらの塩と反応させることによって製造すること ができる。 化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ ＩＩＩ）をシリル化合物、たとえばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ ノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセ トアミド］、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどと反応させて生成されるシリ ル誘導体； 化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体など を挙げることができる。 化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものを挙げること ができる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［ たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハ ロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸 ［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピ オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル 酪酸、トリクロロ酢酸など］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］など の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ− ベンゾトリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー ルまたはテトラゾールとの活性アミド； または活性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メチルエステル、エチル エステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ＝Ｃ Ｈ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、２−トリフルオロメ チルスルホニルアミノエチルエステル、２−トリフルオロメチルスルホニルアミ ノプロピルエステル、２−メチル−２−トリフルオロメチルスルホニルアミノプ ロピルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエス テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ− ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾリル チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］またはＮ−ヒド ロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ −２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ タルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルな どを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の 種類に応じてそれらの中から任意に選択できる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中 で行われる。またこれらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。 この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される 場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例 としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ ミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メ チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ シ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐 酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル； 塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ 蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキ シベンズイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル ）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ） −６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ−低級アルキルハロピリジニウム ハロゲン化物（たとえば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージドな ど）とトリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）との組み 合わせ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸 トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマ イヤー試薬；などを挙げることができる。 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（ 低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低 級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、アルカ リ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシドなど）などの存在下で 行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下で行われる。製造法（Ａ）− 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を、脱離基の導入 に付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例２に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩＩａ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を、化合物（ ＶＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、製造例３に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩａ）またはその塩を、ヒド ロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例３に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物（ ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、製造例７に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。 目的化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が１ 個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物 もまたこの発明の範囲に含まれる。 また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により 生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた この発明の範囲に含まれる。 さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ ）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。 目的化合物（Ｉ）には、互変異性体も包含することを了解されたい。 すなわち、式 で表される基は、上式に代わって、その互変異性体の式 でも表すこともできる。 すなわち、前記の両方の基は平衡状態にあり、この互変異性は下記の平衡によ って表すことができる。 両方の互変異性体が、容易に相互に変換でき、その化合物自体の範疇と同じ範 疇に含まれることは、当業者には明らかである。 したがって、目的化合物（Ｉ）の両方の互変異性形態は明らかにこの発明の範 囲に含まれる。 この明細書において、これらの互変異性体の基を含む目的化合物は、それらの 式の一方、すなわち、便宜上、式 のみを用いて表される。 製造法（１）および（Ａ）ないし（Ｂ）における目的化合物、出発化合物およ びそれらの反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じも のを挙げることができる。 この発明の新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの 塩は、細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対して強力な阻害活性を有しており、細胞中の Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害剤として有用である。 したがって、新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれら の塩は、去痰剤として使用でき、さらに、心血管疾患［たとえば高血圧、狭心症 、心筋梗塞、心不全（たとえば鬱血性心不全、急性心不全、心肥大症など）、不 整脈（たとえば虚血性不整脈、心筋梗塞による不整脈、ＰＴＣＡ後または血小板 崩壊後の不整脈など）、ＰＴＣＡ後の再狭窄など］、脳血管疾患［たとえば虚血 性発作、出血性発作など］、腎疾患［たとえば糖尿病性腎障害、虚血性急性腎不 全など］、動脈硬化症、ショック［たとえば出血性ショック、エンドトキシンシ ョックなど］などの治療および／または予防に使用でき、さらにまた、虚血性再 灌流傷害、心筋保護、臓器移植の際の臓器保護、開心術などのための薬剤として 使用できる。 この発明のグアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩の 有用性を示すために、グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データ を以下に示す。 ［１］試験化合物 （ａ） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル］−３−［２−（１ −メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 ［２］細胞中のＮａ+／Ｈ+交換に対する阻害活性 ［ｉ］試験方法 Enzymology第１７３巻、７７７頁（１９８９年）に記載された方法と同様にし て、試験を実施した。 細胞調製：体重２５０ないし３００ｇの一匹の雄性ＳＤ系ラットの頭部を殴打 して屠殺した。次いで胸腺を摘出して、氷冷ＮａＣｌ培地（１４０ｍＭ塩化ナト リウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム 、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン− Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＡＤＳ）−−−ｐＨ７．３）に入れ、小片に 切断し、ガラス製ホモジナイザーに移した。ゆるやかになでつけて細胞をほぐし 、生じた懸濁液を６層の外科用ガーゼで濾過し、濾液を４℃にて１０００ｇで５ 分間遠心分離した。ペレットをＲＰＭＩ１６４０培地（ｐＨ７．３）中に室温で 再懸濁し、最終細胞濃度（１ｘ１０7個／ｍｌ）に調整した。 アッセイ：この方法は、プロピオン酸ナトリウムでインキューベートした細胞 中のＮａ+／Ｈ+交換体の活性化に伴って生じる膨張を検出するものである。プロ ピオン酸は、膜を通って急速に浸透する。細胞内解離は細胞質を酸性化し、その 結果、Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化し、これにより、細胞外Ｎａ+を細胞質内Ｈ+と 交換する。浸透水の吸収は細胞膨張として示された。 コールターカウンター−チャネライザー（ＡＴ−ＩＩ）を用いて細胞の大きさ と数を電気的に調べた。０．１ｍｌ胸腺細胞溶液を、ジメチルスルホキシド（ジ メチルスルホキシドの最終濃度０．１％）に溶解した試験化合物を含む２０ｍｌ プロピオン酸ナトリウム培地（１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム、１ｍＭ塩化 カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコー ス、２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホ ン酸（ＨＥＰＥＳ）−−−ｐＨ６．８）中に懸濁した。Ｎａ+／Ｈ+交換体により 誘発された細胞体積の増加は、４分間線形に保たれた。胸腺細胞添加後、１分ご とに膨張の経時変化を観測した。膨張率（Δ体積／分）を３ないし５倍濃度の試 験化合物を用いて測定した。次いで、試験化合物の見掛けＫｉ値をラインウイー バー−バークプロットを用いて計算した。 ［３］試験結果 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、経口剤（たとえばカ プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤 、エアロゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射剤、坐剤、軟膏剤などの 慣用の医薬組成物の形態で、通常、ヒトなどの哺乳類に投与できる。 この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえば蔗糖、澱粉、マンニット、ソルビ ット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム など）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン グリコール、蔗糖、澱粉など）、崩壊剤（たとえば澱粉、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉 、ナトリウムグリコール澱粉、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カ ルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ ル硫酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシ ン、オレンジ粉末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナト リウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸 、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（たとえばメチルセルロース、ポ リビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（ たとえば水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール 、白色ワセリンなど）などの、製薬目的に慣用的に使用される種々の有機または 無機担体物質を含有してもよい。 通常、有効成分を０．０１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位量 を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の投与量は、患者の年 令、体重、状態または投与方法により、増減してもよい。 目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化態様としては、以下のものを挙げることが できる。 Ｒ1がヒドロキシを有していてもよい［モノ（またはジ）（低級アルキル）ア ミノ］（低級）アルキル基［より好ましくは［モノ（またはジ）（Ｃ1−Ｃ4アル キル）アミノ］（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、さらに好ましくは２−メチルアミノエチ ル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミ ノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、２−ジ エチルアミノエチルまたは３−ジエチルアミノプロピル］、低級アルキルピロリ ジニル基（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルピロリジニル、さらに好ましくはメ チルピロリジニル、最も好ましくは１−メチルピロリジン−３−イル）、ピペリ ジル基、低級アルキルピペリジル基（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルピペリジ ル、さらに好ましくはメチルピペリジル、最も好ましくは１−メチルピペリジン −４−イル）、低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましく はメチル）を有していてもよいピロリジニル（低級）アルキル基［より好ましく はピロリジニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−ピロリジノエチル］ 、ピペリジル（低級）アルキル基［より好ましくはピペリジル（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、最も好ましく２−ピペリジノエチル］またはモルホリニル（低級）アルキ ル基［より好ましくはモルホリニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２− モルホリノエチル］であり、 Ｒ2がジハロチエニル基（より好ましくはジクロロチエニル、最も好ましくは ２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）またはジハロフェニル基（より好まし くはジクロロフェニル、最も好ましくは２，５−ジクロロフェニル）であり、 −Ａ−が−Ｏ−または−ＣＨ2−であるもの。 目的化合物（Ｉ）のより好ましい具体化態様としては、以下のものを挙げるこ とができる。 Ｒ1が低級アルキルピペリジル基（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルピペリジ ル、さらに好ましくはメチルピペリジル、最も好ましくは１−メチルピペリジン −４−イル）であり、 Ｒ2がジハロチエニル基（より好ましくはジクロロチエニル、最も好ましくは ２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）またはジハロフェニル基（より好まし くはジクロロフェニル、最も好ましくは２，５−ジクロロフェニル）であり、 −Ａ−が−Ｏ−であるもの。 以下の製造例及び実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示すもの である。製造例１ ３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ）と第三級ブチルジメチルシリ ルクロライド（２１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中 の混合物に、イミダゾール（２０．２ｇ）を２０ないし３５℃で徐々に加えた。 室温で４時間攪拌後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（２ ｘ２００ｍｌ）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を 留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（２０：１）で溶離するシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、 溶媒を留去して、３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシ 安息香酸メチル（１４．６２ｇ）を得た。 mp： 77-79℃ IR（ヌジョール）： 3300，1710，1590，1490，1350，1250，1160 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 0.19(6H，s)，0.95(9H，s)，3.62(3H，s)，6.53(1H ，dd，J=2.3，2.3Hz)，6.84(1H，dd，J=2.3，2.3Hz)，7.00(1H，dd，J=2.3，2.3 Hz)，9.82(1H，s) (+)APCI 質量分析： 283[M+H]+ 製造例２ ３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル （１４．０ｇ）、２，６−ルチジン（６．９３ｍｌ）と４−（ジメチルアミノ） ピリジン（０．９３ｇ）のジクロロメタン（２８０ｍｌ）中の混合物に、トリフ ルオロメタンスルホン酸無水物（１０．０１ｍｌ）を−３０℃で滴下した。室温 で４時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加え た。２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マ グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解 し、水、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、３−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシ）−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香 酸メチル（２０．４２ｇ）を得た。 mp： 30-32℃ IR（ヌジョール）： 1730，1610，1580，1320，1240，1210 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 0.24(6H，s)，0.96(9H，s)，3.89(3H，s)，7.35(1H ，dd，J=2.2，2.2Hz)，7.46(1H，dd，J=2.2，2.2Hz)，7.57(1H，dd，J=2.2，2.2 Hz) (+)APCI 質量分析： 415[M+H]+ 製造例３ ３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−５−トリフルオロメチルスルホ ニルオキシ安息香酸メチル（０．７５ｇ）、２，５−ジクロロチオフェン−３− イル−ジヒドロキシボラン（０．５０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ）、塩化リチウム（０．２３ｇ）と２Ｍ炭 酸ナトリウム溶液（２．５４ｍｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の 混合物を８５℃に加熱し、３時間激しく攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物 に酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。２ 層を分離し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中 で溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により集め、ジエ チルエーテルで洗浄して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３ −ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３２ｇ）を得た。 mp： 183-185℃ IR（ヌジョール）： 3300，1700，1600，1320，1200 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.85(3H，s)，7.21(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，7.38( 1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，7.40(1H，s)，7.56(1H，dd，J=1.5，1.5Hz)，10.14(1H ，s) (+)APCI 質量分析： 303[M+H]+，305[M+H]+ 製造例４ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メ チル（４．３ｇ）とトリフェニルホスフィン（５．５８ｇ）のテトラヒドロフラ ン（４３ｍｌ）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（３．３５ｍｌ）のテ トラヒドロフラン（１１ｍｌ）中の溶液を室温で滴下した。１０分後、混合物に ２，３−エポキシプロパノール（１．４１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍ ｌ）中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、真空中で溶媒を留去 した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（５０：１）で溶離するシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、真空 中で溶媒を留去して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（ ２，３−エポキシプロピルオキシ）安息香酸メチル（２．１０ｇ）を得た。 mp： 76-78℃ IR（ヌジョール）： 1710，1590，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.75(1H，dd，J=5.0，2.6Hz)，2.87(1H，dd，J=5.0 ，4.4Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.88(3H，s)，3.96(1H，dd，J=11.4，6.7Hz)，4. 50(1H，dd，J=11.4，2.4Hz)，7.43(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.48(1H，s)，7.51 (1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.76(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)製造例５ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２，３−エポキシプ ロピルオキシ）安息香酸メチル（０．６０ｇ）とイソプロピルアミン（０．５７ ｍｌ）のメタノール（１２ｍｌ）中の混合物を４０℃で４時間攪拌し、溶媒を減 圧除去した。残留物を、クロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）で溶離 するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を 集め、真空中で溶媒を留去した。残留物（０．５８ｇ）をエタノール（３ｍｌ） に溶解し、これにジオキサン中の４Ｎ塩化水素（０．６９３ｍｌ）を加えた。混 合物を濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化し、結晶を濾過により集め、ジエチル エーテルで洗浄して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロピルオキシ）安息香酸メチル塩 酸塩（０．６１ｇ）を得た。 mp： 155-157℃ IR（ヌジョール）： 3350（br），1730，1600，1350，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.27(6H，d，J=6.5Hz)，2.90-3.30(3H，m)，3.88(3 H，s)，4.12-4.28(3H，m)，5.92(1H，d，J=4.9Hz)，7.44(1H，dd，J=1.6，1.6Hz )，7.48(1H，s)，7.52(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.76(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)， 8.61(1H，br s)，8.88(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 418[M+H]+，420[M+H]+ 製造例６ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。 （１） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ヒドロキ シ−３−第三級ブチルアミノプロピルオキシ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 120-123℃ IR（ヌジョール）： 1720，1590，1290 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.32(9H，s)，2.87-3.05(1H，m)，3.05-3.20(1H，m )，3.89(3H，s)，4.15-4.35(3H，m)，5.95(1H，d，J=4.0Hz)，7.45(1H，dd，J=1 .6，1.6Hz)，7.50(1H，s)，7.53(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.77(1H，dd，J=1.6 ，1.6Hz)，8.56(1H，br s)，9.00(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 432[M+H]+ （２） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチル アミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）安息香酸メチル IR（ニート）： 3400(br)，1720，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 0.94(6H，t，J=7.0Hz)，2.35-2.60(6H，m)，3.87(3 H，s)，3.95-4.08(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.82(1H，d，J=4.4Hz)，7.40(1H ，s)，7.47(1H，s)，7.49(1H， s)，7.72(1H，s) (+)APCI 質量分析： 432[M+H]+，434[M+H]+ 製造例７ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メ チル（０．７０ｇ）とトリフェニルホスフィン（０．６７ｇ）のテトラヒドロフ ラン（７ｍｌ）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｍｌ）のテ トラヒドロフラン（１．７ｍｌ）中の溶液を２５℃で滴下した。室温で１０分間 攪拌後、混合物に２−ジメチルアミノエタノール（０．２６ｍｌ）のテトラヒド ロフラン（７ｍｌ）中の溶液を２５℃で滴下した。反応混合物を室温で一夜攪拌 し、溶媒を減圧除去した。残留物を、クロロホルムとメタノールの混合物（３０ ：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物 を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、こ れにジオキサン中の過剰塩化水素を加えた。混合物を濃縮し、ジエチルエーテル で粉砕した。結晶を集め、ジエチルエーテルで洗浄して、５−（２，５−ジクロ ロチオフェン−３−イル）−３−（２−ジメチルアミノメトキシ）安息香酸メチ ル塩酸塩（０．３８ｇ）を得た。 mp： 178-179℃ IR（ヌジョール）： 3350(br)，2450，1730，1590，1360，1290，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.85(6H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.89(3H，s)，4. 47-4.57(2H，m)，7.45(1H，s)，7.49(1H，s)，7.57(1H，s)，7.80(1H，s)，10.4 0(1H，s) (+)APCI 質量分析： 374[M+H]+，376[M+H]+ 製造例８ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （１） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（ピロリ ジン−１−イル）エトキシ］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 142-145℃ IR（ヌジョール）： 1720，1600，1350，1280 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.85-2.05(4H，m)，3.05-3.20(2H，m)，3.57-3.67( 4H，m)，3.89(3H，s)，4.49(2H，t，J=4.8Hz)，7.47(1H，s)，7.49(1H，s)，7.5 6(1H，s)，7.80(1H，s)，10.81(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 400[M+H]+，402[M+H]+ （２） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（ピペリ ジン−１−イル）エトキシ］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 193-195℃ IR（ヌジョール）： 2450，1730，1350，1290，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.30-1.90(6H，m)，2.92-3.12(2H，m)，3.42-3.58( 4H，m)，3.89(3H，s)，4.57(2H，t，J=4.8Hz)，7.47(1H，s)，7.49(1H，s)，7.5 5(1H，s)，7.80(1H，s)，10.83(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 414[M+H]+，416[M+H]+ （３） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（モルホ リン−４−イル）エトキシ］安息香酸メチル塩酸塩 mp： 194-196℃ IR（ヌジョール）： 2400，1720，1600，1350，1290 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.15-3.30(2H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.78-3.98( 4H，m)，3.89(3H，s)，4.59(2H，t，J=4.8Hz)，7.46(1H，s)，7.48(1H，s)，7.5 6(1H，s)，7.80(1H，s)，11.50(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 416[M+H]+，418[M+H]+ （４） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチル アミノプロポキシ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 153-155℃ IR（ヌジョール）： 2450，1720，1290，1190 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.24(6H，t，J=7.2Hz)，2.10-2.28(2H，m)，3.08-3 .28(6H，m)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t， J=5.9Hz)，7.42(1H，s)，7.49(1H，s)，7.50(1H，s)，7.76(1H，s)，10.43(1H， s) (+)APCI 質量分析： 416[M+H]+，418[M+H]+ （５） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（１−メ チルピロリジン−２−イル）エトキシ］安息香酸メチル IR（ニート）： 1720，1590，1430，1350，1290，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.45-1.75(4H，m)，1.83-2.23(4H，m)，2.23(3H，s )，2.90-3.00(1H，m)，3.87(3H，s)，4.05-4.20(2H，m)，7.36(1H，s)，7.45(1H ，s)，7.46(1H，s)，7.72(1H，s) (+)APCI 質量分析： 414[M+H]+，416[M+H]+ （６） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（１−メチルピ ロリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル IR（ニート）： 1720，1590，1280cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.75-1.92(1H，m)，2.26(3H，s)，2.25-2.42(2H，m )，2.60-2.85(3H，m)，3.87(3H，s)，4.95-5.05(1H，m)，7.32(1H，dd，J=1.4， 1.4Hz)，7.39(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.45(1H，s)，7.71(1H，dd，J=1.4，1.4 Hz) (+)APCI 質量分析： 386[M+H]+，388[M+H]+ （７） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（１−メチルピ ペリジン−４−イルオキシ）安息香酸メチル IR（ニート）： 1720，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.57-1.73(2H，m)，1.83-2.01(2H，m)，2.10-2.27( 2H，m)，2.18(3H，s)，2.50-2.68(2H，m)，3.87(3H，s)，4.47-4.60(1H，m)，7. 39(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.45(1H，s)，7.47(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.71( 1H，dd，J=1.4，1.4Hz) (+)APCI 質量分析： 400[M+H]+，402[M+H]+ （８） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ジエチル アミノエトキシ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 163-165℃ IR（ヌジョール）： 1720，1590，1290，1240 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.27(6H，t，J=7.2Hz)，3.15-3.30(4H，m)，3.48-3 .60(2H，m)，3.89(3H，s)，4.51(2H，t，J=4.8Hz)，7.48(1H，dd，J=1.4，1.4Hz )，7.49(1H，s)，7.55(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.81(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)， 10.46(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 402[M+H]+，404[M+H]+ （９） ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジメチル アミノプロポキシ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 168-171℃ IR（ヌジョール）： 1720，1285，1230，1065，760 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.1-2.3(2H，m)，2.76(3H，s)，2.79(3H，s)，3.15 -3.35(2H，m)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J=6.0Hz)，7.41(1H，s)，7.50(2H，s )，7.75(1H，s)，10.88(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 388[M+H]+，390[M+H]+ 実施例１ グアニジン塩酸塩（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ） 中の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中２８％、０．７７ｍｌ）を窒 素雰囲気下に加えた。室温で１０分間攪拌後、混合物に５−（２，５−ジクロロ チオフェン−３−イル）−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸メチル （０．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液を加えた。 室温で７時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）、 テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合物に溶解した。２層を 分離し、有機層を水と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で 溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により集めた。結晶 をエタノールに溶解し、これにジオキサン中の過剰塩化水素を加えた。生じた沈 殿物を集め、エタノールと水から再結晶して、［５−（２，５−ジクロロチオフ ェン−３−イル）−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイル］グアニジ ン二塩酸塩（０．１９ｇ）を得た。 mp： 197-199℃ IR（ヌジョール）： 3350(br)，1710，1280，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.86(6H，s)，3.54-3.64(2H，m)，4.52-4.62(2H，m )，7.57(1H，s)，7.64(1H，s)，7.88(1H，s)，7.97(1H，s)，8.67(2H，br s)，8 .88(2H，br s)，10.50(1H，br s)，12.48(1H，s) (+)APCI 質量分析： 401[M+H]+，403[M+H]+ 実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ヒドロ キシ−３−イソプロピルアミノプロピルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸 塩 mp： 133-135℃ IR（ヌジョール）： 3300，3150，1700，1590，1290，1240 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.27(6H，d，J=6.4Hz)，2.95-3.08(1H，m)，3.08-3 .28(1H，m)，3.30-3.45(1H，m)，4.18-4.35（3H，m)，5.92-5.98(1H，m)，7.53( 1H，s)，7.64(1H，s)，7.80(1H，s)，7.94(1H，s)，8.60(1H，br s)，8.67(2H， br s)，8.86(2H，br s)，8.90(1H，br s)，12.38(1H，s) (+)APCI 質量分析： 445[M+H]+，447[M+H]+ （２） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（ピロ リジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 193-195℃ IR（ヌジョール）： 3350，3150，1680，1570，1280 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.85-2.10(4H，m)，3.04-3.24(2H，m)，3.55-3.70( 4H，m)，4.57(2H，t，J=4.8Hz)，7.58(1H，s)， 7.63(1H，s)，7.89(1H，s)，7.97(1H，s)，8.67(2H，br s)，8.88(2H，br s)，1 0.82(1H，br s)，12.48(1H，s) (+)APCI 質量分析： 427[M+H]+，429[M+H]+ （３） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（ピペ リジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 175-178℃ IR（ヌジョール）： 3300(br)，1700，1600，1280，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.32-1.88(6H，m)，2.95-3.12(2H，m)，3.50-3.65( 4H，m)，4.61(2H，t，J=4.8Hz)，7.56(1H，s)，7.62(1H，s)，7.88(1H，s)，7.9 5(1H，s)，8.64(2H，br s)，8.86(2H，br s)，10.34(1H，br s)，12.45(1H，s) (+)APCI 質量分析： 441[M+H]+，443[M+H]+ （４） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（モル ホリン−４−イル）エトキシ］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 200-202℃ IR（ヌジョール）： 3200(br)，1700，1560，1200，1240 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.10-3.28(2H，m)，3.48-3.68(4H，m)，3.78-4.02( 4H，m)，4.60-4.70(2H，m)，7.57(1H，s)，7.62(1H，s)，7.89(1H，s)，7.96(1H ，s)，8.66(2H，br s)，8.87(2H，br s)，11.19(1H，br s)，12.44(1H，s) (+)APCI 質量分析： 443[M+H]+，445[M+H]+ （５） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチ ルアミノプロポキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 148-150℃ IR（ヌジョール）： 1700，1550，1300，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.24(6H，t，J=7.2Hz)，2.10-2.30(2H，m)，3.08-3 .30(6H，m)，4.29(2H，t，J=6.0Hz)，7.51(1H，s)，7.62(1H，s)，7.81(1H，s) ，7.93(1H，s)，8.66(2H，br s)，8.87(2H，br s)，10.30(1H，br s)，12.40(1H ，s) (+)APCI 質量分析： 443[M+H]+，445[M+H]+ （６） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［２−（１− メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 174-177℃ IR（ヌジョール）： 3350(br)，1690，1590，1290，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.68-2.48(6H，m)，2.82(3H，s)，3.00-3.20(1H，m )，3.40-3.62(2H，m)，4.22-4.40(2H，m)，7.50(1H，s)，7.62(1H，s)，7.84(1H ，s)，7.92(1H，s)，8.66(2H，br s)，8.89(2H，br s)，10.68(1H，br s)，12.4 3(1H，s) (+)APCI 質量分析： 441[M+H]+，443[M+H]+ （７） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ヒドロ キシ−３−第三級ブチルアミノプロピルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸 塩 mp： 95-100℃ IR（ヌジョール）： 3150(br)，1700，1680，1280，1220 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.33(9H，s)，2.85-3.05(1H，m)，3.10-3.30(1H，m )，4.20-4.35(3H，m)，7.54(1H，s)，7.66(1H，s)，7.81(1H，s)，7.95(1H，s) ，8.50-8.80(1H，m)，8.71(2H，br s)，8.88(2H，br s)，8.80-9.10(1H，m)，12 .40(1H，s) (+)APCI 質量分析： 459[M+H]+，461[M+H]+ （８） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ヒドロ キシ−３−イソプロピルアミノプロピルオキシ）ベンゾイル］グアニジン・ビス （トリフルオロ酢酸塩） mp： 60-65℃ NMR（DMSO-d6，δ）： 1.26(6H，d，J=6.4Hz)，2.80-3.45(3H，m)，4.15-4 .30(3H，m)，5.96(1H，br s)，7.52(1H，s)，7.58(1H，s)，7.71(1H，s)，7.87( 1H，s)，8.50(1H，br s)，8.65(1H，br s)，8.73(4H，br s)，12.15(1H，s) (+)APCI 質量分析： 445[M+H]+，447[M+H]+ （９） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジエチ ルアミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 126-128℃ IR（ヌジョール）： 3300(br)，1700，1590，1290 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.24(6H，t，J=7.1Hz)，3.10-3.38(6H，m)，4.18-4 .28(2H，m)，4.30-4.45(1H，m)，6.01(1H，d，J=4.4Hz)，7.53(1H，s)，7.63(1H ，s)，7.81(1H，s)，7.94(1H，s)，8.63(2H，br s)，8.85(2H，br s)，9.60(1H ，br s)，12.38(1H，s) (+)APCI 質量分析： 459[M+H]+，461[M+H]+ （１０） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（１−メチ ルピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 210-212℃ IR（ヌジョール）： 3300，1690，1600，1280，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.10-2.75(2H，m)，2.88(3H，s)，3.10-4.00(4H，m )，5.40-5.50(1H，m)，7.53(1H，s)，7.63(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s) ，8.66(2H，br s)，8.88(2H，br s)，10.87(1H，br s)，12.45(1H，s) (+)APCI 質量分析： 413[M+H]+，415[M+H]+ （１１） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（１−メチ ルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 245-247℃ IR（ヌジョール）： 3300，1700，1590，1290 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.83-2.22(4H，m)，2.77(3H，s)，3.05-3.57(4H，m )，5.00-5.10(1H，m)，7.50(1H，s)，7.61(1H，s)，7.93(1H，s)，7.98(1H，s) ，8.66(2H，br s)，8.90(2H，br s)，10.74(1H，br s)，12.42(1H，s) (+)APCI 質量分析： 427[M+H]+，429[M+H]+ （１２） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−ジエ チルアミノエトキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 189-190℃ IR（ヌジョール）： 3350，1700，1580，1290，1240 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.26(6H，t，J=7.1Hz)，3.15-3.35(4H，m)，3.55-3 .65(2H，m)，4.55-4.65(2H，m)，7.55(1H，s)，7.63(1H，s)，7.89(1H，s)，7.9 6(1H，s)，8.66(2H，br s)，8.88(2H，br s)，10.32(1H，br s)，12.47(1H，s) (+)APCI 質量分析： 429[M+H]+，431[M+H]+ （１３） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−ジメ チルアミノプロポキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 174-178℃ IR（ヌジョール）： 1695，1290，720 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.1-2.3(2H，m)，2.78(3H，s)，2.80(3H，s)，3.1- 3.3(2H，m)，4.27(2H，t，J=5.7Hz)，7.50(1H，s)，7.64(1H，s)，7.81(1H，s) ，7.93(1H，s)，8.70(2H，s)，8.90(2H，s)，10.50(1H，br)，12.44(1H，s) (+)APCI 質量分析： 415[M+H]+，417[M+H]+ 製造例９ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 ５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル mp： 167-169℃ IR（ヌジョール）： 3300，1700，1600，1330，1200 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 3.85(3H，s)，7.08(1H，dd，J=2.0，2.0Hz)，7.40- 7.45(2H，m)，7.46-7.58(2H，m)，7.61(1H，dd，J=6.3，2.9Hz)，10.10(1H，s) (+)APCI 質量分析： 297，299[M+H]+ 製造例１０ 下記の化合物を製造例４と同様にして得た。 （１） ５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（２−ジメチルアミノエトキ シ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 203-205℃ IR（ヌジョール）： 2450，1730，1340，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.85(6H，s)，3.53(2H，t，J=5.0Hz)，3.88(3H，s) ，4.50(2H，t，J=5.0Hz)，7.40(1H，dd，J=2.0，2.0Hz)，7.50-7.70(5H，m)，10 .56(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 368，370[M+H]+ （２） ５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロポ キシ）安息香酸メチル塩酸塩 mp： 195-197℃ IR（ヌジョール）： 2600，1720，1340，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.12-2.28(2H，m)，2.78(6H，s)，3.23(2H，t，J=7 .6Hz)，3.88(3H，s)，4.20(2H，t，J=6.0Hz)，7.31(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7. 50-7.66(5H，m)，10.58(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 382，384[M+H]+ 製造例１１ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （１） ３−（１−第三級ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ ）−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル IR（ヌジョール）： 3400(br)，1700，1590，1280，1230，1170 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.41(9H，s)，1.48-1.68(2H，m)，1.85-2.03(2H，m )，3.15-3.35(2H，m)，3.62-3.78(2H，m)，3.87(3H，s)，4.70-4.85(1H，m)，7. 44(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.48(1H，s)，7.50(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.72( 1H，dd，J=1.4，1.4Hz) (+)APCI 質量分析： 386，388[M-Boc+H]+ （２） ３−［２−（Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ） エトキシ］−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル IR（ニート）： 1720，1690，1590，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.35(9H，s)，2.88(3H，s)，3.56(2H，t，J=5.5Hz) ，3.87(3H，s)，4.22(2H，t，J=5.5Hz)，7.41(1H，s)，7.47(1H，s)，7.48(1H， s)，7.74(1H，s) (+)APCI 質量分析： 360，362[M-Boc+H]+ （３） ３−［３−（Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］ −５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル IR（ニート）： 3350，1720，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.37(9H，s)，1.86(2H，tt，J=6.3，6.5Hz)，3.06- 3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.09(2H，t，J=6.3Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.37(1 H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.44(1H，s)，7.47(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.73(1H， dd，J=1.4，1.4Hz) (+)APCI 質量分析： 360，362[M-Boc+H]+ 製造例１２ ３−［３−（Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］−５− （２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メチル（０．７０ｇ）のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（ ０．０９１ｇ）を室温で徐々に加えた。混合物にヨウ化メチル（０．２９ｍｌ） を滴下し、反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。冷却後、反応混合物に水と酢酸 エチルを加えた。２層を分離し、有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、トルエンと酢酸エチ ルの混合物（５０：１）で溶離する酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー で精製して、３−［３−（Ｎ−第三級ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ ノ）プロポキシ］−５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）安息香酸メ チル（０．４６ｇ）を得た。 IR（ニート）： 1720，1590 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.34(9H，s)，1.94(2H，tt，J=6.5， 6.1Hz)，2.79(3H，s)，3.35(2H，t，J=6.5Hz)，3.87(3H，s)，4.08(2H，t，J=6. 1Hz)，7.38(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.45(1H，s)，7.46(1H，dd，J=1.4，1.4Hz )，7.73(1H，dd，J=1.4，1.4Hz) (+)APCI 質量分析： 374[M+H-Boc]+ 製造例１３ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ安息香酸メ チル（０．８０ｇ）のメチルエチルケトン（８ｍｌ）中の混合物に、粉末炭酸カ リウム（０．３６ｇ）と１，４−ジブロモブタン（０．９５ｍｌ）を加えた。混 合物を加熱し、６時間環流後、室温まで冷却した。不溶物を濾過し、真空中で濾 液から溶媒を留去した。残留物を、トルエンで溶離するシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製して、５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３ −（４−ブロモブトキシ）安息香酸メチル（０．８７ｇ）を油状物として得た。 IR（ニート）： 1720，1590，1350，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.80-2.08(4H，m)，3.63(2H，t，J=6.4Hz)，3.87(3 H，s)，4.13(2H，t，J=6.2Hz)，7.39(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.47(1H，s)，7. 48(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.74(1H，dd，J=1.4，1.4Hz) (+)APCI 質量分析： 437，439，441[M+H]+ 製造例１４ 下記の化合物を製造例１３と同様にして得た。 ５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−ブロモブトキシ）安息香酸メ チル IR（ヌジョール）： 1720，1590，1430，1330 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.78-2.06(4H，m)，3.62(2H，t，J=6.4Hz)，3.87(3 H，s)，4.13(2H，t，J=6.0Hz)，7.29(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.48-7.64(5H，m ) (+)APCI 質量分析： 431，433，435[M+H]+ 製造例１５ ５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（４−ブロモブトキ シ）安息香酸メチル（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の混合物 に、５０％ジメチルアミン水溶液（４ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反 応混合物を水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物（０．７１ｇ ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、溶液にジオキサン中の４Ｎ塩化水素（０． ６６ｍｌ）を加えた。混合物にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、結晶を濾 過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、５−（２，５−ジクロロチオフェ ン−３−イル）−３−（４−ジメチルアミノブトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（ ０．４６ｇ）を得た。 mp： 170-171℃ IR（ヌジョール）： 2600，1730，1350，1290 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.75-1.92(4H，m)，2.74(6H，s)，3.07-3.15(2H，m )，3.88(3H，s)，4.10-4.18(2H，m)，7.40(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.47(1H，s )，7.49(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，7.74(1H，dd，J=1.4，1.4Hz)，10.31(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 402，404[M+H]+ 製造例１６ 下記の化合物を製造例１５と同様にして得た。 ５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−ジメチルアミノブトキシ）安 息香酸メチル塩酸塩 mp： 204-205℃ IR（ヌジョール）： 2600，1720，1340，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.78-1.90(4H，m)，2.73(6H，s)，3.05-3.18(2H，m )，3.87(3H，s)，4.13(2H，t，J=5.5Hz)，7.30(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.49-7 .61(4H，m)，7.64(1H，d，J=8.4Hz)，10.54(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 396，398[M+H]+ 製造例１７ ２−ジメチルアミノエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．１６ ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ ２７．４ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７８℃で滴下した。同温で３０分間攪拌後、 反応混合物にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−ベンジルオキシ−５−ホ ルミル安息香酸メチル（１０．０ｇ）を滴下し、全体を室温まで温度上昇させ、 ２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の 混合物に注ぎ、１０％塩酸でｐＨ１０．０に調整した。有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、クロロホル ムとメタノール（２０：１）の混合物で溶離するシリカゲル（４００ｍｌ）カラ ムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、真空中で溶媒 を留去した。残留物をメタノール（９０ｍｌ）に溶解した。この溶液に１０％パ ラジウム炭（１．２ｇ、５０％湿潤）を加え、混合物を大気下に室温で２時間触 媒還元に付した。触媒を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去した。残留物を、 クロロホルム、メタノールとトリエチルアミン（１００：１０：１）の混合物で 溶離するシリカゲル（４００ｍｌ）カラムクロマトグラフィーで精製した。生成 物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、５−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．６０ｇ）を得た。 IR（フィルム）： 1720，1585，1135，820，765 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.55-1.80(2H，m)，2.20(2H，t，J=6.9Hz)，2.56(2 H，t，J=7.3Hz)，3.81(3H，s)，6.86(1H，s)，7.17(1H，s)，7.23(1H，s)，9.69 (1H，br s) (+)APCI 質量分析： 238[M+H]+ 製造例１８ 下記の化合物を製造例１７と同様にして得た。 ５−（５−ジメチルアミノペンチル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル IR（フィルム）： 1710，1150，1105，870，765cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.1-1.4(2H，m)，1.45-1.61(4H，m)，2.49(6H，s) ，2.45-2.75(4H，m)，3.81(3H，s)，6.87(1H，s)，7.18(1H，s)，7.23(1H，s)， 9.76(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 266[M+H]+ 製造例１９ ５−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１． ２８ｇ）とトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｍｌ）を−１ ０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に１０％炭酸 ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。合わせ た有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去し て、５−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−トリフルオロメチルスルホニル オキシ安息香酸メチル（１．６３ｇ）を得た。 IR（フィルム）： 1720，1420，1140，820，765 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.60-1.80(2H，m)，2.15(6H，s)，2.20(2H，t，J=6 .9Hz)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，3.89(3H，s)，7.69(1H，s)，7.76(1H，s)，7.92 (1H，s) (+)APCI 質量分析： 370[M+H]+ 製造例２０ 下記の化合物を製造例１９と同様にして得た。 ５−（５−ジメチルアミノペンチル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオ キシ安息香酸メチル IR（フィルム）： 1725，1585，1135，820 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.1-1.5(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.11(6H，s)，2 .19(2H，t，J=7.3Hz)，2.74(2H，t，J=7.4Hz)，3.89(3H，s)，7.69(1H，s)，7.7 6(1H，s)，7.91(1H，s) (+)APCI 質量分析： 398[M+H]+ 製造例２１ ５−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−トリフルオロメチルスルホニルオ キシ安息香酸メチル（１．０ｇ）、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル） ジヒドロキシボラン（０．６４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）（０．１ｇ）とトリエチルアミン（０．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下に９０℃で４．５時 間加熱した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ） の混合物に溶解した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去し、残留物を、クロロホ ルムとメタノールの混合物（２０：１）で溶離するシリカゲル（１００ｍｌ）カ ラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む画分を集め、真空中で溶 媒を留去して、３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−（３−ジ メチルアミノプロピル）安息香酸メチル（０．６５ｇ）を得た。 IR（フィルム）： 1725，1140，1030，820 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.65-1.82(2H，m)，2.15(6H，s)，2.2-2.35(2H，m) ，2.65-2.8(2H，m)，3.87(3H，s)，7.46(1H，s)，7.69(1H，s)，7.83(1H，s)，7 .97(1H，s)製造例２２ 下記の化合物を製造例２１と同様にして得た。 （１） ３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（５−ジメチルアミノベンチ ル）安息香酸メチル IR（フィルム）： 1720，1095，810，765 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.2-1.55(4H，m)，1.55-1.75(2H，m)，2.13(6H，s) ，2.22(2H，t，J=6.8Hz)，2.72(2H，t，J=7.3Hz)，3.87(3H，s)，7.45-7.65(4H ，m)，7.81-7.85(2H，m) (+)APCI 質量分析： 394[M+H]+，396[M+H]+ （２） ３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロピ ル）安息香酸メチル IR（フィルム）： 1720，1585，1140，820cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.7-1.95(2H，m)，2.18(6H，s)，2.2-2.35(2H，m) ，2.70-2.85(2H，m)，3.87(3H，s)，7.4-8.0(6H，m)実施例３ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） ［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（２−ジメチルアミノエト キシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 170-173℃ IR（ヌジョール）： 3300，1690，1600，1310，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.86(6H，s)，3.56(2H，t，J=5.0Hz)，4.58(2H，t ，J=5.0Hz)，7.45(1H，s)，7.54(1H，dd，J=8.0，2.4Hz)，7.62-7.68(2H，m)，7 .81(1H，s)，7.95(1H，s)，8.67(2H，br s)，8.85(2H，br s)，10.60(1H，br s) ，12.45(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 395，397[M+H]+ （２） ［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロ ポキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 216-218℃ IR（ヌジョール）： 3300，2650，1700，1580，1310，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.12-2.28(2H，m)，2.78(6H，s)，3.24(2H，t，J=7 .3Hz)，4.28(2H，t，J=6.0Hz)，7.37(1H，s)，7.53(1H，dd，J=8.6，2.4Hz)，7. 62-7.67(2H，m)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)，8.71(2H，br s)，8.87(2H，br s) ，10.60(1H，br s)，12.41(1H，br s) (+)APCI 質量分析： 409，411[M+H]+ （３） ［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（４−ジメチルアミノブト キシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 141-143℃ IR（ヌジョール）： 3300，1700，1310，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.78-1.92(4H，m)，2.74(6H，s)，3.08-3.20(2H，m )，4.18-4.28(2H，m)，7.36(1H，dd，J=1.6，1.6Hz)，7.53(1H，dd，J=8.6，2.5 Hz)，7.62-7.67(2H，m)，7.74(1H，s)，7.89(1H，s)，8.70(2H，br s)，8.89(2H ，br s)，10.42(1H，br s)，12.39(1H，s) (+)APCI 質量分析： 423，425[M+H]+ （４） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（４−ジメチ ルアミノブトキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 135-137℃ IR（ヌジョール）： 3350，1700，1600，1340，1280 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.78-1.92(4H，m)，2.75(6H，s)，3.07-3.22(2H，m )，4.15-4.25(2H，m)，7.48(1H，s)，7.62(1H，s)，7.83(1H，s)，7.91(1H，s) ，8.71(2H，br s)，8.92(2H，br s)，10.45(1H，br s)，12.44(1H，s) (+)APCI 質量分析： 429，431[M+H]+ （５） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（ピペリジン −４−イルオキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 221-223℃ IR（ヌジョール）： 1690，1550，1290，1270，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.85-2.03(2H，m)，2.13-2.30(2H，m)，3.10-3.45( 4H，m)，4.92-5.05(1H，m)，7.53(1H，s)，7.59(1H，s)，7.91(1H，s)，7.95(1H ，s)，8.64(2H，br s)，8.90(2H，br s)，9.02(2H，br s)，12.40(1H，s) (+)APCI 質量分析： 413，415[M+H]+ （６） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（２−メチル アミノエトキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 260-261℃ IR（ヌジョール）： 3250，1690，1600，1570，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.64(3H，s)，3.30-3.45(2H，m)，4.47(2H，t，J=4 .9Hz)，7.57(1H，s)，7.65(1H，s)，7.83(1H，s)，7.98(1H，s)，8.67(2H，br s )，8.87(2H，br s)，9.10(2H，br s)，12.49(1H，s) (+)APCI 質量分析： 387，389[M+H]+ （７） ［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（３−メチル アミノプロポキシ）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 233-234℃ IR（ヌジョール）： 3300，1680，1290，1230 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.10-2.20(2H，m)，2.57(3H，s)，3.01-3.18(2H，m )，4.28(2H，t，J=6.0Hz)，7.51(1H，s)，7.63(1H，s)，7.80(1H，s)，7.94(1H ，s)，8.68(2H，br s)，8.89(4H，br s)，12.42(1H，s) (+)APCI 質量分析： 401，403[M+H]+ （８） ［５−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（５−ジメチルアミノペン チル）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 122-125℃ IR（ヌジョール）： 1710，1310，1260，1230，1100，875 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 1.25-1.50(2H，m)，1.55-1.80(4H，m)，2.72(6H，s )，2.60-2.85(2H，m)，2.90-3.15(2H，m)，7.49-7.70(4H，m)，8.01(1H，s)，8. 19(1H，s)，8.71(2H，br s)，8.90(2H，br s)，10.40(1H，br s)，12.40(1H，s) (+)APCI 質量分析： 421[M+H]+，423[M+H]+ （９） ［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（３−ジメチルアミノプロ ピル）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 160-162℃（融解） IR（ヌジョール）： 1705，1260，1230，1100，750 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.0-2.3(2H，m)，2.76(6H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3 .0-3.2(2H，m)，7.5-7.75(4H，m)，8.03(1H，s)，8.22(1H，s)，8.70(2H，br s) ，8.89(2H，br s)，10.50(1H，br s)，12.46(1H，s) (+)APCI 質量分析： 393[M+H]+，395[M+H]+ （１０） ［３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−（３−ジメ チルアミノプロピル）ベンゾイル］グアニジン二塩酸塩 mp： 252-254℃（分解） IR（ヌジョール）： 3350，1695，1280，1225，1035，750 cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）： 2.0-2.25(2H，m)，2.74(6H，s)，2.70-2.90(2H，m) ，3.0-3.2(2H，m)，7.62(1H，s)，7.83(1H，s)，8.16(2H，s)，8.69(2H，br s) ，8.90(2H，br s)，10.50(1H，br s)，12.49(1H，s) (+)APCI 質量分析： 399[M+H]+，401[M+H]+ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                             Guanidine derivatives   Technical field   The present invention relates to novel guanidine derivatives.   One object of the present invention is to provide Na cells in cells.+/ H+Strong inhibitory activity against exchange New and useful guanidine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts To provide.   Another object of the present invention is to provide a method for producing the guanidine derivative and a salt thereof. It is to be.   Still another object of the present invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing a salt thereof.   Another object of this invention is to provide the guanidine derivative or pharmaceutically acceptable Cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease in humans and animals, Use as a medicament for treatment and / or prevention of arteriosclerosis, shock, etc. To provide.   Background art   Na in cells as described in WO 94/26709+/ H+For exchange Some guanidine derivatives having pharmacological activities such as inhibitory activity are known. You.   Disclosure of the invention   The object of the present invention is to provide a novel guanidine derivative having the following general formula (I) [Wherein, R1May have a hydroxy [mono (or di) (lower (Kyl) amino] (lower) alkyl group, pyrrolidi optionally having lower alkyl Nyl group, piperidyl group optionally having lower alkyl, having lower alkyl Pyrrolidinyl (lower) alkyl groups, piperidyl (lower) alkyl groups Or a morpholinyl (lower) alkyl group,   RTwoIs a dihalothienyl group or a dihalophenyl group,   -A- is -O- or -CHTwo−, Respectively. ] It is represented by   The target compound (I) of the present invention can be produced by the following method.Manufacturing method (1) (In each of the above formulas, R1, RTwoAnd A are as defined above. )   The starting compound is prepared according to the following production method or the following production example or similar method can do.Manufacturing method (A) Manufacturing method (B) (In each of the above formulas, R1And RTwoIs as defined above,   RThreeIs a protected hydroxy group,   X is a leaving group, Are respectively shown. )   Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts. And salts with bases or acid addition salts, ie, salts with inorganic bases, such as alkali gold Genus salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, Calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts; salts with organic bases, For example, organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, Tanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt); inorganic acid addition salts (e.g., hydrochloride, Hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); organic carboxylic acid or sulfonic acid addition salt (For example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, Cetionate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, tol Basic or acidic amino acids (eg, arginine, Salts with sparginic acid, glutamic acid and the like).   In the above and following description of this specification, species included in the scope of the present invention Preferred examples and specific examples of each definition are described in detail below.   The term "lower", unless otherwise specified, has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 Used to denote a group having four.   "[Mono (or di) (lower alkyl) amino] (lower) alkyl", "pyro Lysinyl (lower) alkyl, piperidyl (lower) alkyl and morpho Suitable "lower alkyl group" and "lower alkyl moiety" of "linyl (lower) alkyl" The term "minute" means a straight-chain or branched one having 1 to 6 carbon atoms, for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary Tertiary butyl, pentyl, tertiary pentyl, hexyl, etc. And a more preferred example is C1-CFourAlkyl can be mentioned.   Suitable "halogen moieties" in the expression "dihalothienyl" include fluor Mention may be made of sulfur, bromine, chlorine and iodine.   Suitable "leaving groups" include acid residues, the lower alkoxys described above, and the like. Can be.   Preferred "acid residues" include the above-mentioned halogens, acyloxy, and the like. Can be.   A suitable "hydroxy protecting group" in the expression "protected hydroxy" Acyl, a suitable substituent (eg, benzyl, 4-methoxybenzyl, (Or di or tri) which may have one or more Phenyl (lower) alkyl, trisubstituted silyl [eg tri (lower) alkylsilyl (Eg, trimethylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl, etc.)] Trahydropyranyl and the like can be mentioned.   Preferred "[mono (or di) (lower alkyl) amino] (lower) alkyl" [Methylamino] methyl, 1- (or 2-) [methylamino] ethyl , 1- (or 2- or 3-) [methylamino] propyl, [ethylamino] Methyl, 1- (or 2-) [ethylamino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [ethylamino] propyl, [propylamino] methyl, 1- (or 2 -) [Propylamino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [propylamido No] propyl, [isopropylamino] methyl, 1- (or 2-) [isopro Pyramino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [isopropylamino] p Propyl, [butylamino] methyl, 1- (or 2-) [butylamino] ethyl , 1- (or 2- or 3-) [butylamino] propyl, [isobutylamido] No] methyl, 1- (or 2-) [isobutylamino] ethyl, 1- (or 2 -Or 3-) [isobutylamino] propyl, [tert-butylamino] methyl , 1- (or 2-) [tert-butylamino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [tert-butylamino] propyl, [dimethylamino] methyl, 1- (ma Or 2-) [dimethylamino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [dimethyl Lamino] propyl, 1- (or 2- or 3- or 4-) [dimethylamido No] butyl, 1- (or 2- or 3- or 4- or 5-) [dimethyla Mino] pentyl, [diethylamino] methyl, 1- (or 2-) [diethyla Mino] ethyl, 1- (or 2- or 3-) [diethylamino] propyl, [Dipropylamino] methyl, 1- (or 2-) [dipropylamino] ethyl , 1- (or 2- or 3-) [dipropylamino] propyl, [diisopro Pyramino] methyl, 1- (or 2-) [diisopropylamino] ethyl, 1 -(Or 2- or 3-) [diisopropylamino] propyl, [dibutyla Mino] methyl, 1- (or 2-) [dibutylamino] ethyl, 1- (or 2 -Or 3-) [dibutylamino] propyl, [diisobutylamino] methyl, 1- (or 2-) [diisobutylamino] ethyl, 1- (or 2- or 3 -) [Diisobutylamino] propyl, [di (tert-butyl) amino] methyl, 1- (or 2-) [di (tert-butyl) amino] ethyl, 1- (or 2- Or 3-) [di (tert-butyl) amino] propyl and the like.   Preferred "acyl groups" and "acyl moieties" in the expression "acyloxy" Include carbamoyl, an aliphatic acyl group, and an acyl group containing an aromatic ring (hereinafter, aromatic group). Group acyl).   Preferred examples of the acyl group include the following: Carbamoyl; thiocarbamoyl; sulfamoyl; Aliphatic acyl, such as lower or higher alkanoyl (eg, formyl, acetyl Chill, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2 , 2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, Nanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tet Ladecanoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octane Tadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl, etc.); Lower or higher alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, f Butyloxycarbonyl); Lower or higher alkylsulfonyls (eg methylsulfonyl, ethylsulfonyl Nil); Trihalo (lower) alkylsulfonyl (eg trifluoromethylsulfonyl Such); Lower or higher alkoxysulfonyl (eg methoxysulfonyl, ethoxy Sulfonyl, etc.); Cyclo (lower) alkylcarbonyl (eg, cyclopentylcarbonyl, cycloalkyl) Rohexyl carbonyl, etc.);   Aromatic acyl such as aroyl (eg benzoyl, toluoyl, naphtho Il); Al (lower) alkanoyl [eg phenyl (lower) alkanoyl (eg Phenylacetyl, phenylpropanoyl, phenylbutanoyl, phenyliso Butanoyl, phenylpentanoyl, phenylhexanoyl, etc.), naphthyl ( Lower) alkanoyl (eg, naphthylacetyl, naphthylpropanoyl, naphthyl) Tilbutanoyl, etc.); Alk (lower) alkenoyl [eg phenyl (lower) alkenoyl (eg Phenylpropenoyl, phenylbutenoyl, phenylmethacryloyl, phenyl Rupentenoyl, phenylhexenoyl, etc.), naphthyl (lower) alkenoyl (For example, naphthylpropenoyl, naphthylbutenoyl, etc.)]; Al (lower) alkoxycarbonyl [for example, phenyl (lower) alkoxycar Bonyl (such as benzyloxycarbonyl)]; Aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, naphthyloxyca Rubonil, etc.); Aryloxy (lower) alkanoyl (eg phenoxyacetyl, phenoxy Cypropionyl, etc.); Arylglyoxyloyl (eg, phenylglyoxyloyl, naphthylgly Oxyloyl, etc.); Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, etc.) ); And the like.   The production method of the target compound and the starting compound of the present invention will be described in detail below.Manufacturing method (1)   Compound (I) or a salt thereof is compound (II) or a carboxy group thereof. To a compound (III) or its imino group By reacting with reactive derivatives or their salts in Can be.   Suitable reactive derivatives at the imino group of compound (III) include compounds ( III) is converted to a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, No (trimethylsilyl) acetamide [for example, N- (trimethylsilyl) acetamide Toamide], bis (trimethylsilyl) urea, etc. Derivative; Derivatives formed by reacting compound (III) with phosphorus trichloride or phosgene, etc. Can be mentioned.   Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound (II) include acid halo List the commonly used products such as genides, acid anhydrides, active amides, and active esters. Can be.   Preferred examples of reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids [ For example, dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, Phosphoric acid, etc.], dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid [Eg methanesulfonic acid etc.], aliphatic carboxylic acids [eg acetic acid, propylene On-acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethyl Butyric acid, trichloroacetic acid, etc.], aromatic carboxylic acids [eg benzoic acid, etc.], etc. Mixed anhydride with an acid of the formula: symmetrical acid anhydride; imidazole, 1-hydroxy-1H- Benzotriazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole Active amides with toluene or tetrazole; Or an activated ester [eg, cyanomethyl ester, methyl ester, ethyl Ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl [(CHThree)TwoN = C H-] ester, vinyl ester, propargyl ester, 2-trifluoromethyl Tylsulfonylaminoethyl ester, 2-trifluoromethylsulfonylamido Propyl ester, 2-methyl-2-trifluoromethylsulfonylaminop Propyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyles Ter, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylph Phenyl ester, phenylazophenyl ester, phenylthioester, p- Nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, benzothiazolyl Thioester, carboxymethylthioester, pyranyl ester, pyridyl ester Stele, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, etc.] or N-hydrido Loxy compounds [eg, N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy -2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy Talimide, 1-hydroxy-1H-benzotriazole, etc.] And so on. These reactive derivatives correspond to the compound (II) used. Any of them can be selected according to the type.   The reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water, Coal [eg methanol, ethanol, etc.], acetone, dioxane, acetate Tonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran In ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or other organic solvents Done in Further, these conventional solvents may be used by mixing with water.   In this reaction, compound (II) is used in the form of a free acid or a salt thereof. In this case, this reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent. As N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl- N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '-(4-di Ethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodii Imide, N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N '-(3-di Methylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonyl-bis (2-meth Tylimidazole); pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine; dif Enylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy C-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Polyphosphorus Isopropyl acid; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; thionyl chloride; Oxalyl chloride; lower alkyl haloformate [eg, ethyl chloroformate, chloro Isopropyl formate and the like]; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxy Sibenz isoxazolium salt; 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl hydroxide) ) Isoxazolium inner salt; 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N-lower alkylhalopyridinium Halides (eg, 1-methyl-2-chloropyridinium iodide And tri (lower) alkylamines (eg triethylamine) Combination: N, N-dimethylformamide is converted to thionyl chloride, phosgene, chloroformate So-called viruma prepared by reacting with trichloromethyl, phosphorus oxychloride, etc. Ear reagent; and the like.   The reaction is carried out with an inorganic or organic base such as an alkali metal bicarbonate, tri ( Lower) alkylamines (such as triethylamine), pyridine, N- (lower Grade) alkyl morpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine, alka In the presence of lower metal alkoxides (such as sodium methoxide) May be performed.   The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.Production method (A)-   Compound (V) or a salt thereof is obtained by introducing compound (IV) or a salt thereof into a leaving group. Can be produced.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 2 or a method similar thereto.Production method (A)-   Compound (VIIa) or a salt thereof is obtained by converting compound (V) or a salt thereof VI) or a salt thereof.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 3 or a method similar thereto.Production method (A)-   Compound (VII) or a salt thereof is compound (VIIa) or a salt thereof The compound can be produced by subjecting a loxy protecting group to an elimination reaction.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 3 or a method similar thereto.Manufacturing method (B)   Compound (II) or a salt thereof is compound (VII) or a salt thereof, VIII) or a salt thereof.   This reaction can be carried out by the method shown in Production Example 7 or a method similar thereto.   The target compound (I) has one stereoisomer based on an asymmetric carbon atom and a double bond. Or more than one of these isomers and their mixtures Are also included in the scope of the present invention.   Also, the isomerization or rearrangement of the target compound (I) is affected by light, acid, base, etc. The compound resulting from this isomerization or rearrangement may also occur Included in the scope of the invention.   Further, the solvated forms (for example, hydrates) of compound (I) and compound (I) Any form of the crystals of the above) is also included in the scope of the present invention.   It should be understood that the target compound (I) also includes tautomers.   That is, the expression Is a group represented by the formula But it can also be expressed.   That is, both groups are in equilibrium and this tautomerism is due to the following equilibrium: Can be expressed.   Both tautomers are readily interchangeable with each other and have the same range as that of the compound itself. The inclusion in the category will be clear to those skilled in the art.   Therefore, both tautomeric forms of the target compound (I) are clearly within the scope of the present invention. Included in the box.   In this specification, the target compounds containing these tautomeric groups are those compounds One of the expressions, i.e., for convenience, the expression It is represented using only   The target compound, the starting compound and the target compound in production methods (1) and (A) and (B). Suitable salts of the compounds and their reactive derivatives are the same as those described for compound (I). Can be mentioned.   Novel guanidine derivatives (I) of this invention and their pharmaceutically acceptable The salt is the amount of Na in the cells.+/ H+It has a strong inhibitory activity against exchange, Na+/ H+Useful as an inhibitor of exchange.   Therefore, novel guanidine derivatives (I) and pharmaceutically acceptable ones Can be used as an expectorant and can also be used for cardiovascular diseases [eg hypertension, angina , Myocardial infarction, heart failure (eg, congestive heart failure, acute heart failure, cardiac hypertrophy, etc.) Arrhythmias (eg, ischemic arrhythmias, arrhythmias due to myocardial infarction, post PTCA or platelets Arrhythmia after collapse), restenosis after PTCA, etc.], cerebrovascular disease [eg ischemia Attacks, hemorrhagic attacks, etc.), renal diseases [eg diabetic nephropathy, ischemic acute renal failure All), arteriosclerosis, shock [eg hemorrhagic shock, endotoxin Can be used for treatment and / or prevention such as As a drug for perfusion injury, myocardial protection, organ protection during organ transplantation, open heart surgery, etc. Can be used.   The guanidine derivative (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof Pharmacological test data of representative compounds of guanidine derivative (I) in order to show the usefulness Is shown below. [1] Test compound   (A) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl] -3- [2- (1 -Methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] benzoyl] guanidine dihydrochloride [2] Na in cells+/ H+Inhibitory activity against exchange   [I] Test method   Enzymology, Vol. 173, p. 777 (1989) The test was conducted.   Cell preparation: Beating the head of one male SD rat weighing 250-300 g And slaughtered. The thymus was then removed and ice-cold NaCl medium (140 mM sodium chloride) Lium, 1 mM potassium chloride, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride 10 mM glucose and 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine- N'-2-ethanesulfonic acid (HEADS) --- pH 7.3) It was cut and transferred to a glass homogenizer. Gently pat to loosen cells , The resulting suspension was filtered through 6 layers of surgical gauze and the filtrate was Centrifuged for minutes. Pellets in RPMI 1640 medium (pH 7.3) at room temperature Resuspend the final cell concentration (1 x 107/ Ml).   Assay: This method is for cells incubated with sodium propionate. Na in+/ H+It detects the expansion that occurs with the activation of the exchanger. Professional Pionic acid penetrates rapidly through the membrane. Intracellular dissociation acidifies the cytoplasm, As a result, Na+/ H+Activate the exchanger, which results in extracellular Na+To the cytoplasmic H+When Exchange. The uptake of permeate was indicated as cell swelling.   Cell size using Coulter Counter-Channelizer (AT-II) And the number was checked electrically. 0.1 ml thymocyte solution is added to dimethylsulfoxide 20 ml containing the test compound dissolved in methylsulfoxide (final concentration 0.1%) Sodium propionate medium (140 mM sodium propionate, 1 mM chloride Potassium, 1 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 mM glucose , 20 mM N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfo Acid (HEPES) --- pH 6.8). Na+/ H+Depending on the exchanger The induced cell volume increase was kept linear for 4 minutes. 1 minute after thymocyte addition At the same time, a time-dependent change in expansion was observed. When the expansion rate (Δvolume / min) is 3 to 5 times It was measured using test compounds. Next, the apparent Ki value of the test compound was determined using a line Calculated using bar-Burk plot. [3] Test results   The target compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally (eg, Pexel, microcapsule, tablet, granule, powder, troche, syrup , Aerosols, inhalants, suspensions, emulsions, etc.), injections, suppositories, ointments, etc. Usually, it can be administered to mammals such as humans in the form of conventional pharmaceutical compositions.   The pharmaceutical composition of the present invention comprises an excipient (eg, sucrose, starch, mannitol, sorbie). Lactose, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate ), Binders (eg cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl) Cellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene Glycols, sucrose, starch, etc.), disintegrants (eg starch, carboxymethylcell Loin, calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch , Sodium glycol starch, sodium bicarbonate, calcium phosphate, citric acid Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, lauri) Sodium sulphate), flavoring agents (eg citric acid, menthol, glyci , Orange powder), preservatives (eg sodium benzoate, sodium bisulfite) Lium, methylparaben, propylparaben, etc.), stabilizers (eg citric acid , Sodium citrate, acetic acid, etc.), suspending agents (eg methylcellulose, Livinylpyrrolidone, aluminum stearate, etc.), dispersants, aqueous diluents ( Base wax (eg, cocoa butter, polyethylene glycol) , White petrolatum, etc.), such as various organic or It may contain an inorganic carrier material.   Usually, a unit dose of the active ingredient in the range of 0.01 mg / kg to 500 mg / kg. May be administered one to four times a day. However, the above dosages are It may be increased or decreased depending on the age, weight, condition or administration method.   Preferred embodiments of the target compound (I) include the following. it can.   R1May have a hydroxy [mono (or di) (lower alkyl) Mino] (lower) alkyl group [more preferably [mono (or di) (C1-CFourAl Kill) amino] (C1-CFour) Alkyl, more preferably 2-methylaminoethyl 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylamino Propyl, 4-dimethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl, 2-di Ethylaminoethyl or 3-diethylaminopropyl], lower alkylpyrroli A dinyl group (more preferably C1-CFourAlkylpyrrolidinyl, more preferably Tylpyrrolidinyl, most preferably 1-methylpyrrolidin-3-yl), piperi And a lower alkylpiperidyl group (more preferably C1-CFourAlkyl piperidi , More preferably methylpiperidyl, most preferably 1-methylpiperidine -4-yl), lower alkyl (more preferably C1-CFourAlkyl, most preferred Is a pyrrolidinyl (lower) alkyl group which may have [more preferably Is pyrrolidinyl (C1-CFour) Alkyl, most preferably 2-pyrrolidinoethyl] A piperidyl (lower) alkyl group [more preferably piperidyl (C1-CFour) Al Alkyl, most preferably 2-piperidinoethyl] or morpholinyl (lower) alk Group [more preferably morpholinyl (C1-CFour) Alkyl, most preferably 2- Morpholinoethyl],   RTwoIs a dihalothienyl group (more preferably dichlorothienyl, most preferably 2,5-dichlorothiophen-3-yl) or dihalophenyl group (more preferred Dichlorophenyl, most preferably 2,5-dichlorophenyl),   -A- is -O- or -CHTwoWhat is-.   More preferred embodiments of the target compound (I) include the following. Can be.   R1Is a lower alkyl piperidyl group (more preferably C1-CFourAlkyl piperidi , More preferably methylpiperidyl, most preferably 1-methylpiperidine -4-yl),   RTwoIs a dihalothienyl group (more preferably dichlorothienyl, most preferably 2,5-dichlorothiophen-3-yl) or dihalophenyl group (more preferred Dichlorophenyl, most preferably 2,5-dichlorophenyl),   -A- is -O-.   The following production examples and examples are shown to explain the present invention in more detail. It is.Production Example 1   Methyl 3,5-dihydroxybenzoate (20 g) and tert-butyldimethylsilyl Of ruchloride (21.5 g) in N, N-dimethylformamide (100 ml) To this mixture of imidazole (20.2 g) was slowly added at 20-35 ° C. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was diluted with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 ml). ). The product was extracted with ethyl acetate (2 × 400 ml) and the organic layer was extracted with water (2 x200 ml) and brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. Distilled off. The residue was eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate (20: 1). Purified by Ricagel column chromatography. Collecting the fractions containing the desired product, The solvent is distilled off to give 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-hydroxy Methyl benzoate (14.62 g) was obtained.     mp: 77-79 ℃     IR (Nujol): 3300, 1710, 1590, 1490, 1350, 1250, 1160 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 0.19 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.62 (3H, s), 6.53 (1H , Dd, J = 2.3, 2.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.3, 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 2.3 Hz), 9.82 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 283 [M + H]+ Production Example 2   Methyl 3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-hydroxybenzoate (14.0 g), 2,6-lutidine (6.93 ml) and 4- (dimethylamino) To a mixture of pyridine (0.93 g) in dichloromethane (280 ml) was added Fluoromethanesulfonic anhydride (10.01 ml) was added dropwise at -30 ° C. room temperature After stirring for 4 hours, a saturated ammonium chloride solution (100 ml) was added to the reaction mixture. Was. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. Combine the organic layers and add sulfuric acid After drying with gnesium, the mixture was concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethyl acetate (300ml) Then, the resultant was washed with water, 10% hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine successively. After drying the organic layer over magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo to give 3- (tert-butyl). Tyldimethylsilyloxy) -5-trifluoromethylsulfonyloxybenzoate Methyl acid (20.42 g) was obtained.     mp: 30-32 ℃     IR (Nujol): 1730, 1610, 1580, 1320, 1240, 1210 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 0.24 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.35 (1H , Dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz)     (+) APCI mass spec: 415 [M + H]+ Production Example 3   3- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-trifluoromethylsulfo Methyl nyloxybenzoate (0.75 g), 2,5-dichlorothiophene-3- Yl-dihydroxyborane (0.50 g), tetrakis (triphenylphosphine) ) Palladium (0) (0.105 g), lithium chloride (0.23 g) and 2M charcoal Sodium acid solution (2.54 ml) in 1,2-dimethoxyethane (6 ml) The mixture was heated to 85 ° C. and stirred vigorously for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture To the mixture were added ethyl acetate (20 ml) and 2M sodium carbonate solution (20 ml). 2 Separate the layers, wash the organic layer with water and brine, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. The solvent was distilled off with. The residue was triturated with diethyl ether and collected by filtration, After washing with tyl ether, 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3 -Methyl hydroxybenzoate (0.32 g) was obtained.     mp: 183-185 ℃     IR (Nujol): 3300, 1700, 1600, 1320, 1200 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.85 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J = 1.5, 1.5 Hz), 7.38 ( 1H, dd, J = 1.5, 1.5Hz), 7.40 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 1.5, 1.5Hz), 10.14 (1H , S)       (+) APCI mass spectrometry: 303 [M + H]+, 305 [M + H]+ Production Example 4   5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3-hydroxybenzoic acid Tetrahydrofuran of tyl (4.3 g) and triphenylphosphine (5.58 g) (43 ml) in a mixture of diethyl azodicarboxylate (3.35 ml). A solution in trahydrofuran (11 ml) was added dropwise at room temperature. After 10 minutes, the mixture 2,3-Epoxypropanol (1.41 ml) in tetrahydrofuran (43 m The solution in l) was added dropwise. Stir the reaction mixture at room temperature overnight and evaporate the solvent in vacuo did. Silica eluted with a mixture of toluene and ethyl acetate (50: 1) Purified by gel column chromatography. Collect fractions containing desired product and apply vacuum The solvent was distilled off in the solution to give 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- ( Methyl 2,3-epoxypropyloxy) benzoate (2.10 g) was obtained.     mp: 76-78 ℃     IR (Nujol): 1710, 1590, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.75 (1H, dd, J = 5.0, 2.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 5.0 , 4.4Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J = 11.4, 6.7Hz), 4. 50 (1H, dd, J = 11.4, 2.4Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz)Production Example 5   5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2,3-epoxy Methyl propyloxy) benzoate (0.60 g) and isopropylamine (0.57 g) of methanol (12 ml) was stirred at 40 ° C. for 4 hours to reduce the solvent. The pressure was removed. The residue is eluted with a mixture of chloroform and methanol (10: 1) Purified by silica gel column chromatography. Fractions containing the desired product Collected and evaporated in vacuo. The residue (0.58 g) was dissolved in ethanol (3 ml) And 4N hydrogen chloride in dioxane (0.693 ml) was added. Mixed The mixture was concentrated, crystallized from diethyl ether, and the crystals were collected by filtration, After washing with ether, 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- Methyl (2-hydroxy-3-isopropylaminopropyloxy) benzoate The acid salt (0.61 g) was obtained.     mp: 155-157 ℃     IR (Nujol): 3350 (br), 1730, 1600, 1350, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.27 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.90-3.30 (3H, m), 3.88 (3 H, s), 4.12-4.28 (3H, m), 5.92 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz) ), 7.48 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 8.61 (1H, br s), 8.88 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 418 [M + H]+, 420 [M + H]+ Production Example 6   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5. (1) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-hydroxy C-3-tert-butylaminopropyloxy) methyl benzoate hydrochloride     mp: 120-123 ℃     IR (Nujol): 1720, 1590, 1290 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.32 (9H, s), 2.87-3.05 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m ), 3.89 (3H, s), 4.15-4.35 (3H, m), 5.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1) .6, 1.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.6 , 1.6Hz), 8.56 (1H, br s), 9.00 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 432 [M + H]+ (2) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-diethyl Amino-2-hydroxypropyloxy) methyl benzoate     IR (neat): 3400 (br), 1720, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 0.94 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.60 (6H, m), 3.87 (3 H, s), 3.95-4.08 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.40 (1H , S), 7.47 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.72 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 432 [M + H]+, 434 [M + H]+ Production Example 7   5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3-hydroxybenzoic acid Butyl (0.70 g) and triphenylphosphine (0.67 g) To a mixture in a run (7 ml) was added diethyl azodicarboxylate (0.40 ml). A solution in trahydrofuran (1.7 ml) was added dropwise at 25 ° C. 10 minutes at room temperature After stirring, the mixture was added to 2-dimethylaminoethanol (0.26 ml) A solution in lofuran (7 ml) was added dropwise at 25 ° C. Stir the reaction mixture at room temperature overnight Then, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was treated with a mixture of chloroform and methanol (30 Purified by silica gel column chromatography eluting with 1). Desired product Were collected and the solvent was evaporated in vacuo. Dissolve the residue in ethanol and add To this was added excess hydrogen chloride in dioxane. Concentrate the mixture and add diethyl ether And crushed. The crystals were collected, washed with diethyl ether, and treated with 5- (2,5-dichloromethane). Rothiophen-3-yl) -3- (2-dimethylaminomethoxy) methyl benzoate Hydrochloride (0.38 g) was obtained.     mp: 178-179 ℃     IR (Nujol): 3350 (br), 2450, 1730, 1590, 1360, 1290, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.85 (6H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4. 47-4.57 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.80 (1H, s), 10.4 0 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 374 [M + H]+, 376 [M + H]+ Production Example 8   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 7. (1) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (pyrroli Zin-1-yl) ethoxy] methyl benzoate hydrochloride     mp: 142-145 ℃     IR (Nujol): 1720, 1600, 1350, 1280 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.85-2.05 (4H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.57-3.67 ( 4H, m), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.5 6 (1H, s), 7.80 (1H, s), 10.81 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 400 [M + H]+, 402 [M + H]+ (2) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (piper Zin-1-yl) ethoxy] methyl benzoate hydrochloride     mp: 193-195 ℃     IR (Nujol): 2450, 1730, 1350, 1290, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.30-1.90 (6H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.42-3.58 ( 4H, m), 3.89 (3H, s), 4.57 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.5 5 (1H, s), 7.80 (1H, s), 10.83 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 414 [M + H]+, 416 [M + H]+ (3) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (morpho Phosphor-4-yl) ethoxy] methyl benzoate hydrochloride     mp: 194-196 ℃     IR (Nujol): 2400, 1720, 1600, 1350, 1290 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.15-3.30 (2H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.78-3.98 ( 4H, m), 3.89 (3H, s), 4.59 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.46 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.5 6 (1H, s), 7.80 (1H, s), 11.50 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 416 [M + H]+, 418 [M + H]+ (4) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-diethyl Aminopropoxy) methyl benzoate hydrochloride     mp: 153-155 ℃     IR (Nujol): 2450, 1720, 1290, 1190 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.24 (6H, t, J = 7.2Hz), 2.10-2.28 (2H, m), 3.08-3 .28 (6H, m), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 5.9Hz), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.76 (1H, s), 10.43 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 416 [M + H]+, 418 [M + H]+ (5) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (1-me Tylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] methyl benzoate     IR (neat): 1720, 1590, 1430, 1350, 1290, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.45-1.75 (4H, m), 1.83-2.23 (4H, m), 2.23 (3H, s ), 2.90-3.00 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H , S), 7.46 (1H, s), 7.72 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 414 [M + H]+, 416 [M + H]+ (6) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (1-methylpi Loridin-3-yloxy) methyl benzoate     IR (neat): 1720, 1590, 1280cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.75-1.92 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.25-2.42 (2H, m ), 2.60-2.85 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.95-5.05 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.45 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.4, 1.4 Hz) (+) APCI mass spec: 386 [M + H]+, 388 [M + H]+ (7) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (1-methylpi Peridin-4-yloxy) methyl benzoate     IR (neat): 1720, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.57-1.73 (2H, m), 1.83-2.01 (2H, m), 2.10-2.27 ( 2H, m), 2.18 (3H, s), 2.50-2.68 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.47-4.60 (1H, m), 7. 39 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.71 ( (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz)     (+) APCI mass spec: 400 [M + H]+, 402 [M + H]+ (8) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-diethyl Aminoethoxy) methyl benzoate hydrochloride     mp: 163-165 ℃     IR (Nujol): 1720, 1590, 1290, 1240 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.27 (6H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.30 (4H, m), 3.48-3 .60 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz ), 7.49 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.81 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 10.46 (1H, brs)     (+) APCI mass spec: 402 [M + H]+, 404 [M + H]+ (9) 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-dimethyl Aminopropoxy) methyl benzoate hydrochloride     mp: 168-171 ℃     IR (Nujol): 1720, 1285, 1230, 1065, 760 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.1-2.3 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.15 -3.35 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.41 (1H, s), 7.50 (2H, s ), 7.75 (1H, s), 10.88 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 388 [M + H]+, 390 [M + H]+ Example 1   Guanidine hydrochloride (0.41 g) in N, N-dimethylformamide (1 ml) Sodium methoxide (28% in methanol, 0.77 ml) Added under plain atmosphere. After stirring at room temperature for 10 minutes, 5- (2,5-dichloro) was added to the mixture. Methyl thiophen-3-yl) -3- (2-dimethylaminoethoxy) benzoate (0.35 g) in N, N-dimethylformamide (2 ml) was added. After stirring at room temperature for 7 hours, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (30 ml), It was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (30 ml) and water (30 ml). Two layers Separate, wash the organic layer sequentially with water and brine, dry over sodium sulfate and evaporate in vacuo. The solvent was distilled off. The residue was triturated with diethyl ether and collected by filtration. crystal Was dissolved in ethanol, and excess hydrogen chloride in dioxane was added thereto. The resulting sink The precipitate was collected and recrystallized from ethanol and water to give [5- (2,5-dichlorothiophene). Hen-3-yl) -3- (2-dimethylaminoethoxy) benzoyl] guanidine Dihydrochloride (0.19 g) was obtained.     mp: 197-199 ° C     IR (Nujol): 3350 (br), 1710, 1280, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.86 (6H, s), 3.54-3.64 (2H, m), 4.52-4.62 (2H, m ), 7.57 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.67 (2H, brs), 8 .88 (2H, br s), 10.50 (1H, br s), 12.48 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 401 [M + H]+, 403 [M + H]+ Example 2   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-hydro Xyl-3-isopropylaminopropyloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride salt     mp: 133-135 ℃     IR (Nujol): 3300, 3150, 1700, 1590, 1290, 1240 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.27 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.95-3.08 (1H, m), 3.08-3 .28 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 4.18-4.35 (3H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 7.53 ( 1H, s), 7.64 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.60 (1H, brs), 8.67 (2H, br s), 8.86 (2H, br s), 8.90 (1H, br s), 12.38 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 445 [M + H]+, 447 [M + H]+ (2) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (pyro Lysin-1-yl) ethoxy] benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 193-195 ℃     IR (Nujol): 3350, 3150, 1680, 1570, 1280 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.85-2.10 (4H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.55-3.70 ( 4H, m), 4.57 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.58 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.67 (2H, br s), 8.88 (2H, br s), 1 0.82 (1H, br s), 12.48 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 427 [M + H]+, 429 [M + H]+ (3) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (pipe Lysin-1-yl) ethoxy] benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 175-178 ℃     IR (Nujol): 3300 (br), 1700, 1600, 1280, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, δ): 1.32-1.88 (6H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.50-3.65 ( 4H, m), 4.61 (2H, t, J = 4.8Hz), 7.56 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.9 5 (1H, s), 8.64 (2H, br s), 8.86 (2H, br s), 10.34 (1H, br s), 12.45 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 441 [M + H]+, 443 [M + H]+ (4) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (mol Holin-4-yl) ethoxy] benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 200-202 ℃     IR (Nujol): 3200 (br), 1700, 1560, 1200, 1240 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.10-3.28 (2H, m), 3.48-3.68 (4H, m), 3.78-4.02 ( 4H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H , S), 8.66 (2H, br s), 8.87 (2H, br s), 11.19 (1H, br s), 12.44 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 443 [M + H]+, 445 [M + H]+ (5) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-diethyl Ruaminopropoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 148-150 ℃     IR (Nujol): 1700, 1550, 1300, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.24 (6H, t, J = 7.2Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 3.08-3 .30 (6H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.81 (1H, s) , 7.93 (1H, s), 8.66 (2H, br s), 8.87 (2H, br s), 10.30 (1H, br s), 12.40 (1H , S)     (+) APCI mass spec: 443 [M + H]+, 445 [M + H]+ (6) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- [2- (1- Methylpyrrolidin-2-yl) ethoxy] benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 174-177 ℃     IR (Nujol): 3350 (br), 1690, 1590, 1290, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.68-2.48 (6H, m), 2.82 (3H, s), 3.00-3.20 (1H, m ), 3.40-3.62 (2H, m), 4.22-4.40 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.84 (1H , S), 7.92 (1H, s), 8.66 (2H, br s), 8.89 (2H, br s), 10.68 (1H, br s), 12.4 3 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 441 [M + H]+, 443 [M + H]+ (7) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-hydro Xy-3-tert-butylaminopropyloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride salt     mp: 95-100 ℃     IR (Nujol): 3150 (br), 1700, 1680, 1280, 1220 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.33 (9H, s), 2.85-3.05 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m ), 4.20-4.35 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, s) , 8.50-8.80 (1H, m), 8.71 (2H, br s), 8.88 (2H, br s), 8.80-9.10 (1H, m), 12 .40 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 459 [M + H]+, 461 [M + H]+ (8) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-hydro [Xy-3-isopropylaminopropyloxy) benzoyl] guanidine bis (Trifluoroacetate)     mp: 60-65 ℃     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.26 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.80-3.45 (3H, m), 4.15-4 .30 (3H, m), 5.96 (1H, br s), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.87 ( 1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.65 (1H, br s), 8.73 (4H, br s), 12.15 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 445 [M + H]+, 447 [M + H]+ (9) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-diethyl Rumin-2-hydroxypropyloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 126-128 ℃     IR (Nujol): 3300 (br), 1700, 1590, 1290 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.24 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.10-3.38 (6H, m), 4.18-4 .28 (2H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H , S), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.85 (2H, br s), 9.60 (1H , Br s), 12.38 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 459 [M + H]+, 461 [M + H]+ (10) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (1-methyl Rupyrrolidin-3-yloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 210-212 ℃     IR (Nujol): 3300, 1690, 1600, 1280, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.10-2.75 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.10-4.00 (4H, m ), 5.40-5.50 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.97 (1H, s) , 8.66 (2H, br s), 8.88 (2H, br s), 10.87 (1H, br s), 12.45 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 413 [M + H]+, 415 [M + H]+ (11) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (1-methyl Lupiperidin-4-yloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 245-247 ° C     IR (Nujol): 3300, 1700, 1590, 1290 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.83-2.22 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.05-3.57 (4H, m ), 5.00-5.10 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, s) , 8.66 (2H, br s), 8.90 (2H, br s), 10.74 (1H, br s), 12.42 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 427 [M + H]+, 429 [M + H]+ (12) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-die Tylaminoethoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 189-190 ℃     IR (Nujol): 3350, 1700, 1580, 1290, 1240 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.26 (6H, t, J = 7.1Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.55-3 .65 (2H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.9 6 (1H, s), 8.66 (2H, br s), 8.88 (2H, br s), 10.32 (1H, br s), 12.47 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 429 [M + H]+, 431 [M + H]+ (13) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-dim Tylaminopropoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 174-178 ℃     IR (Nujol): 1695, 1290, 720 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.1-2.3 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.1- 3.3 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, s) , 7.93 (1H, s), 8.70 (2H, s), 8.90 (2H, s), 10.50 (1H, br), 12.44 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 415 [M + H]+, 417 [M + H]+ Production Example 9   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 3.   Methyl 5- (2,5-dichlorophenyl) -3-hydroxybenzoate     mp: 167-169 ℃     IR (Nujol): 3300, 1700, 1600, 1330, 1200 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 3.85 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.40- 7.45 (2H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 6.3, 2.9Hz), 10.10 (1H, s)     (+) APCI mass spectrometry: 297,299 [M + H]+ Production Example 10   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 4. (1) 5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (2-dimethylaminoethoxy) B) Methyl benzoate hydrochloride     mp: 203-205 ℃     IR (Nujol): 2450, 1730, 1340, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.85 (6H, s), 3.53 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.88 (3H, s) , 4.50 (2H, t, J = 5.0Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 2.0Hz), 7.50-7.70 (5H, m), 10 .56 (1H, brs)     (+) APCI mass spec: 368,370 [M + H]+ (2) 5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (3-dimethylaminopropo Xy) methyl benzoate hydrochloride     mp: 195-197 ℃     IR (Nujol): 2600, 1720, 1340, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.12-2.28 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.23 (2H, t, J = 7 .6Hz), 3.88 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7. 50-7.66 (5H, m), 10.58 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 382, 384 [M + H]+ Production Example 11   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 7. (1) 3- (1-tert-butyloxycarbonylpiperidin-4-yloxy ) -5- (2,5-Dichlorothiophen-3-yl) methyl benzoate     IR (Nujol): 3400 (br), 1700, 1590, 1280, 1230, 1170 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.41 (9H, s), 1.48-1.68 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m ), 3.15-3.35 (2H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.70-4.85 (1H, m), 7. 44 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.48 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.72 ( (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz)     (+) APCI mass spec: 386, 388 [M-Boc + H]+ (2) 3- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamino) Ethoxy] -5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) methyl benzoate     IR (neat): 1720, 1690, 1590, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.35 (9H, s), 2.88 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.5Hz) , 3.87 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.74 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 360, 362 [M-Boc + H]+ (3) 3- [3- (N-tert-butyloxycarbonylamino) propoxy] Methyl -5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) benzoate     IR (neat): 3350, 1720, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.37 (9H, s), 1.86 (2H, tt, J = 6.3, 6.5Hz), 3.06- 3.16 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.37 (1 H, dd, J = 1.4, 1.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.4, 1.4 Hz), 7.73 (1H, (dd, J = 1.4, 1.4Hz)     (+) APCI mass spec: 360, 362 [M-Boc + H]+ Production Example 12   3- [3- (N-tert-butyloxycarbonylamino) propoxy] -5- N of methyl (2,5-dichlorothiophen-3-yl) benzoate (0.70 g) , N-dimethylformamide (7 ml) in a solution of 60% sodium hydride ( 0.091 g) was added slowly at room temperature. Add methyl iodide (0.29 ml) to the mixture Was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After cooling, add water and acetic acid to the reaction mixture. Ethyl was added. The two layers were separated and the organic layer was washed with water (twice) and brine, After drying with gnesium, the solvent was distilled off in vacuo. The residue is washed with toluene and ethyl acetate. Column chromatography eluting with a 50: 1 mixture of toluene To give 3- [3- (N-tert-butyloxycarbonyl-N-methylamido No.) propoxy] -5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) benzoic acid Chill (0.46 g) was obtained.     IR (neat): 1720, 1590 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.34 (9H, s), 1.94 (2H, tt, J = 6.5, 6.1Hz), 2.79 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.45 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz) ) 、 7.73 (1H 、 dd 、 J = 1.4、1.4Hz)     (+) APCI mass spec: 374 [M + H-Boc]+ Production Example 13   5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3-hydroxybenzoic acid To a mixture of chill (0.80 g) in methyl ethyl ketone (8 ml) was added powdered carbonated carbonate. Lithium (0.36 g) and 1,4-dibromobutane (0.95 ml) were added. Mixed The mixture was heated, refluxed for 6 hours, and then cooled to room temperature. Filter the insolubles and filter in vacuo The solvent was distilled off from the liquid. The residue was chromatographed on a silica gel column eluted with toluene. Purified by chromatography, 5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3 Methyl-(4-bromobutoxy) benzoate (0.87 g) was obtained as an oil.     IR (neat): 1720, 1590, 1350, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.80-2.08 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.87 (3H H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.47 (1H, s), 7. 48 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz)     (+) APCI mass spec: 437, 439, 441 [M + H]+ Production Example 14   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 13.   5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (4-bromobutoxy) benzoic acid Chill     IR (Nujol): 1720, 1590, 1430, 1330 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.78-2.06 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.87 (3 H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.29 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.48-7.64 (5H, m )     (+) APCI mass spec: 431, 433, 435 [M + H]+ Production Example 15   5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (4-bromobutoxy B) Mixture of methyl benzoate (0.80 g) in tetrahydrofuran (4 ml) To this was added a 50% aqueous dimethylamine solution (4 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, The reaction mixture was poured into water. Extract the product with ethyl acetate and wash the organic layer with water and brine. After washing and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. The residue (0.71 g ) Was dissolved in ethanol (7 ml) and the solution was treated with 4N hydrogen chloride in dioxane (0. 66 ml) was added. Diethyl ether (10 ml) was added to the mixture, and the crystals were filtered. Collected by filtration, washed with diethyl ether and treated with 5- (2,5-dichlorothiophene). N-3-yl) -3- (4-dimethylaminobutoxy) methyl benzoate hydrochloride ( 0.46 g).     mp: 170-171 ℃     IR (Nujol): 2600, 1730, 1350, 1290 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.75-1.92 (4H, m), 2.74 (6H, s), 3.07-3.15 (2H, m ), 3.88 (3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.47 (1H, s) ), 7.49 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.4, 1.4Hz), 10.31 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 402, 404 [M + H]+ Production Example 16   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 15.   5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (4-dimethylaminobutoxy) ammonium Methyl benzoate hydrochloride     mp: 204-205 ℃     IR (Nujol): 2600, 1720, 1340, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.78-1.90 (4H, m), 2.73 (6H, s), 3.05-3.18 (2H, m ), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.49-7 .61 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 10.54 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 396, 398 [M + H]+ Production Example 17   2-dimethylaminoethyltriphenylphosphonium bromide (19.16 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to a suspension of n-butyllithium ( 27.4 ml) was added dropwise at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring at the same temperature for 30 minutes, The reaction mixture was added to 3-benzyloxy-5-fo in tetrahydrofuran (50 ml). Methyl rumil benzoate (10.0 g) was added dropwise, and the whole was heated to room temperature. Stirred for 2.5 hours. The mixture was mixed with ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The mixture was poured and adjusted to pH 10.0 with 10% hydrochloric acid. Wash the organic layer with saline After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. The residue is Silica gel (400 ml) eluted with a mixture of Purified by column chromatography. The fractions containing the desired product are collected and the solvent Was distilled off. The residue was dissolved in methanol (90ml). Add 10% Radium charcoal (1.2 g, 50% wet) was added and the mixture was allowed to touch under air at room temperature for 2 hours. It was subjected to medium reduction. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue, With a mixture of chloroform, methanol and triethylamine (100: 10: 1) Purified by silica gel (400 ml) column chromatography eluting. Generate Fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give 5- (3-dimethylaminopro Methyl (pyr) -3-hydroxybenzoate (1.60 g) was obtained.     IR (film): 1720, 1585, 1135, 820, 765 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.55-1.80 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.56 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.23 (1H, s), 9.69 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 238 [M + H]+ Production Example 18   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 17.   Methyl 5- (5-dimethylaminopentyl) -3-hydroxybenzoate     IR (film): 1710, 1150, 1105, 870, 765cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1.45-1.61 (4H, m), 2.49 (6H, s) , 2.45-2.75 (4H, m), 3.81 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, s), 9.76 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 266 [M + H]+ Production Example 19   Methyl 5- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydroxybenzoate (1. 28 g) and triethylamine (0.38 ml) in 1,2-dichloroethane (20 trifluoromethanesulfonic anhydride (1.1 ml) to the solution in It was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 10% carbonic acid in the reaction mixture An aqueous sodium solution was added, and the aqueous layer was extracted with chloroform (50 ml). Matching The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. To obtain 5- (3-dimethylaminopropyl) -3-trifluoromethylsulfonyl Methyl oxybenzoate (1.63 g) was obtained.     IR (film): 1720, 1420, 1140, 820, 765 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.60-1.80 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.20 (2H, t, J = 6 .9Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.89 (3H, s), 7.69 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 370 [M + H]+ Production Example 20   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 19.   5- (5-dimethylaminopentyl) -3-trifluoromethylsulfonylo Methyl xybenzoate     IR (film): 1725, 1585, 1135, 820 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.1-1.5 (4H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2 .19 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.89 (3H, s), 7.69 (1H, s), 7.7 6 (1H, s), 7.91 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 398 [M + H]+ Production Example 21   5- (3-dimethylaminopropyl) -3-trifluoromethylsulfonylo Methyl xybenzoate (1.0 g), (2,5-dichlorothiophen-3-yl) Dihydroxyborane (0.64 g), tetrakis (triphenylphosphine) pa N, N-dimension of radium (0) (0.1 g) and triethylamine (0.75 g) Mix the mixture in tilformamide (10 ml) under a nitrogen atmosphere at 90 ° C. for 4.5 hours For a while. After the solvent was distilled off, the residue was subjected to ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). Was dissolved in the mixture. Wash the organic layer sequentially with 10% aqueous sodium carbonate and brine And dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off in a vacuum and the residue Silica gel (100 ml) eluting with a mixture of lume and methanol (20: 1) Purified by ram chromatography. Collect the fractions containing the desired product and dissolve in vacuo. The solvent was distilled off and 3- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -5- (3-di- Methylaminopropyl) methyl benzoate (0.65 g) was obtained.     IR (film): 1725, 1140, 1030, 820 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.65-1.82 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.2-2.35 (2H, m) , 2.65-2.8 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7 .97 (1H, s)Production Example 22   The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 21. (1) 3- (2,5-dichlorophenyl) -5- (5-dimethylamino bench Le) Methyl benzoate     IR (film): 1720, 1095, 810, 765 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.2-1.55 (4H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 2.13 (6H, s) , 2.22 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.87 (3H, s), 7.45-7.65 (4H , M), 7.81-7.85 (2H, m)     (+) APCI mass spec: 394 [M + H]+, 396 [M + H]+ (2) 3- (2,5-dichlorophenyl) -5- (3-dimethylaminopropyl Le) Methyl benzoate     IR (film): 1720, 1585, 1140, 820cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.7-1.95 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.2-2.35 (2H, m) , 2.70-2.85 (2H, m), 3.87 (3H, s), 7.4-8.0 (6H, m)Example 3   The following compound was obtained in the same manner as in Example 1. (1) [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (2-dimethylaminoethoxy) Xy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 170-173 ℃     IR (Nujol): 3300, 1690, 1600, 1310, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.86 (6H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.58 (2H, t , J = 5.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J = 8.0,2.4Hz), 7.62-7.68 (2H, m), 7 .81 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.67 (2H, br s), 8.85 (2H, br s), 10.60 (1H, br s) , 12.45 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 395, 397 [M + H]+ (2) [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (3-dimethylaminopro Poxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 216-218 ℃     IR (Nujol): 3300, 2650, 1700, 1580, 1310, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.12-2.28 (2H, m), 2.78 (6H, s), 3.24 (2H, t, J = 7 .3Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7. 62-7.67 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.71 (2H, br s), 8.87 (2H, br s) , 10.60 (1H, br s), 12.41 (1H, br s)     (+) APCI mass spec: 409, 411 [M + H]+ (3) [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (4-dimethylaminobute) Xy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 141-143 ℃     IR (Nujol): 3300, 1700, 1310, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.78-1.92 (4H, m), 2.74 (6H, s), 3.08-3.20 (2H, m ), 4.18-4.28 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.62 to 7.67 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.70 (2H, brs), 8.89 (2H , Br s), 10.42 (1H, br s), 12.39 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 423, 425 [M + H]+ (4) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (4-dimethyl) Ruaminobutoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 135-137 ℃     IR (Nujol): 3350, 1700, 1600, 1340, 1280 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.78-1.92 (4H, m), 2.75 (6H, s), 3.07-3.22 (2H, m ), 4.15-4.25 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.91 (1H, s) , 8.71 (2H, br s), 8.92 (2H, br s), 10.45 (1H, br s), 12.44 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 429, 431 [M + H]+ (5) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (piperidine -4-yloxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 221-223 ℃     IR (Nujol): 1690, 1550, 1290, 1270, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.85-2.03 (2H, m), 2.13-2.30 (2H, m), 3.10-3.45 ( 4H, m), 4.92-5.05 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.95 (1H , S), 8.64 (2H, br s), 8.90 (2H, br s), 9.02 (2H, br s), 12.40 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 413, 415 [M + H]+ (6) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (2-methyl) Aminoethoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 260-261 ℃     IR (Nujol): 3250, 1690, 1600, 1570, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.64 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 4.47 (2H, t, J = 4 .9Hz), 7.57 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.67 (2H, br s) ), 8.87 (2H, br s), 9.10 (2H, br s), 12.49 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 387, 389 [M + H]+ (7) [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (3-methyl Aminopropoxy) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 233-234 ℃     IR (Nujol): 3300, 1680, 1290, 1230 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.10-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.01-3.18 (2H, m ), 4.28 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.94 (1H , S), 8.68 (2H, br s), 8.89 (4H, br s), 12.42 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 401, 403 [M + H]+ (8) [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (5-dimethylaminopen Tyl) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 122-125 ℃     IR (Nujol): 1710, 1310, 1260, 1230, 1100, 875 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 1.25-1.50 (2H, m), 1.55-1.80 (4H, m), 2.72 (6H, s ), 2.60-2.85 (2H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 7.49-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, s), 8. 19 (1H, s), 8.71 (2H, br s), 8.90 (2H, br s), 10.40 (1H, br s), 12.40 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 421 [M + H]+, 423 [M + H]+ (9) [3- (2,5-dichlorophenyl) -5- (3-dimethylaminopro Pyl) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 160-162 ° C (melting)     IR (Nujol): 1705, 1260, 1230, 1100, 750 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.0-2.3 (2H, m), 2.76 (6H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3 .0-3.2 (2H, m), 7.5-7.75 (4H, m), 8.03 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.70 (2H, br s) , 8.89 (2H, br s), 10.50 (1H, br s), 12.46 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 393 [M + H]+, 395 [M + H]+ (10) [3- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -5- (3-dimethyl Tylaminopropyl) benzoyl] guanidine dihydrochloride     mp: 252-254 ° C (decomposition)     IR (Nujol): 3350, 1695, 1280, 1225, 1035, 750 cm-1     NMR (DMSO-d6, Δ): 2.0-2.25 (2H, m), 2.74 (6H, s), 2.70-2.90 (2H, m) , 3.0-3.2 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.16 (2H, s), 8.69 (2H, br s) , 8.90 (2H, br s), 10.50 (1H, br s), 12.49 (1H, s)     (+) APCI mass spec: 399 [M + H]+, 401 [M + H]+  

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０７ ２１１ ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification symbol FI C07D 409/12 207 C07D 409/12 207 211 211 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI) , FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), CA, JP, US

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ1は、ヒドロキシを有していてもよい［モノ（またはジ）（低級アル キル）アミノ］（低級）アルキル基、低級アルキルを有していてもよいピロリジ ニル基、低級アルキルを有していてもよいピペリジル基、低級アルキルを有して いてもよいピロリジニル（低級）アルキル基、ピペリジル（低級）アルキル基ま たはモルホリニル（低級）アルキル基、 Ｒ2はジハロチエニル基またはジハロフェニル基、 −Ａ−は−Ｏ−または−ＣＨ2−、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物および医薬として許容されるその塩。 ２．Ｒ1が低級アルキルピペリジル基、 Ｒ2がジハロチエニル基またはジハロフェニル基、 −Ａ−が−Ｏ−、 である請求項１に記載の化合物。 ３．［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−（１−メチルピ ペリジン−４−イルオキシ）ベンゾイル］グアニジンである請求項２に記載の化 合物または医薬として許容されるその塩。 ４．式 ［式中、Ｒ1は、ヒドロキシを有していてもよい［モノ（またはジ）（低級アル キルアミノ］（低級）アルキル基、低級アルキルを有していてもよいピロリジニ ル基、低級アルキルを有していてもよいピペリジル基、低級アルキルを有してい てもよいピロリジニル（低級）アルキル基、ピペリジル（低級）アルキル基また はモルホリニル（低級）アルキル基、 Ｒ2はジハロチエニル基またはジハロフェニル基、 −Ａ−は−Ｏ−または−ＣＨ2−、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、式 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。］ で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 、式 で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応 させることを特徴とする前記製造法。 ５．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬と して許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。 ６．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として の用途。 ７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、細胞中の Ｎａ+／Ｈ+交換に対する阻害剤としての用途。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなる、心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈硬化また はショックの予防または治療する方法。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を医薬として 許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法。[Claims] 1. formula [Wherein, R 1 has a [mono (or di) (lower alkyl) amino] (lower) alkyl group which may have hydroxy, a pyrrolidinyl group which may have lower alkyl, or a lower alkyl. A piperidyl group, a pyrrolidinyl (lower) alkyl group optionally having a lower alkyl, a piperidyl (lower) alkyl group or a morpholinyl (lower) alkyl group, R 2 is a dihalothienyl group or a dihalophenyl group; It is -O- or -CH 2 - means respectively, the. And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. R 1 is a lower alkyl piperidyl group, A compound according to claim 1 R 2 is Jiharochieniru group or dihalophenyl group, -A- is -O-, is. 3. The compound according to claim 2, which is [5- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -3- (1-methylpiperidin-4-yloxy) benzoyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. formula [In the formula, R 1 has a [mono (or di) (lower alkylamino) (lower) alkyl] group which may have hydroxy, a pyrrolidinyl group which may have lower alkyl, or a lower alkyl. A piperidyl group, a pyrrolidinyl (lower) alkyl group optionally having a lower alkyl, a piperidyl (lower) alkyl group or a morpholinyl (lower) alkyl group, R 2 is a dihalothienyl group or a dihalophenyl group; —O— or —CH 2 —, respectively.] A method for producing a compound represented by the formula: [Wherein, R 1 , R 2 and A are each as defined above. Or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof, Or a reactive derivative of the imino group or a salt thereof. 5. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier. 6. A pharmaceutical use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Use of the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an inhibitor of Na + / H + exchange in cells. 8. A method for preventing or treating cardiovascular disease, cerebrovascular disease, renal disease, arteriosclerosis or shock, comprising administering the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human or animal. 9. A method for producing a pharmaceutical composition, comprising mixing the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier.
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