JPH11502822A

JPH11502822A - Farnesyl-protein transferase inhibitors

Info

Publication number: JPH11502822A
Application number: JP8528692A
Authority: JP
Inventors: デゾルムス，エス・ジエイン
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-25
Publication date: 1999-03-09

Abstract

(57)【要約】本発明は、ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたタンパタ質ＲａｓのＣＡ¹Ａ²Ｘモチーフの類似体を包含する。このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、或る種のタンパク質のファルネシル化を抑制する。しかも、このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明の化合物はまた、上記モチーフのＡ²位に環状アミン部分を有する。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物とその調製方法も包含する。 (57) Abstract: The present invention encompasses analogues of CA ¹ A ² X motif Tanpata quality Ras modified by farnesylation in in vivo. The CA ¹ A ² X analogues farnesyl - inhibit protein transferase inhibits farnesylation of certain proteins. Moreover, this CA ¹ A ² X analog differs from those previously published as farnesyl-protein transferase inhibitors in that it does not have a thiol moiety. The lack of thiols offers new advantages in terms of improving pharmacokinetic behavior in animals, preventing rapid thiol-dependent chemical reactions such as autoxidation and disulfide formation with exogenous thiols, and reducing systemic toxicity. The compounds of this invention also have a cyclic amine moiety A ^2-position of the motif. The present invention also includes a chemotherapeutic composition containing the farnesyltransferase inhibitor of the present invention and a method for preparing the same.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及びＮ−Ｒａｓ）は、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグナルとを結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の示すところでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合する。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。ＲａｓのＧＴＰ結合形態は、成長刺激シグナルがＲａｓの、該タンパク質を不活性なＧＤＰ結合形態に戻す固有ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナルを伝搬する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２，ｐｐ．８５１−８９１，１９９３）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌において、突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）が見出される。前記遺伝子のタンパク質産物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構成的に伝達する。Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在するはずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モチーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３１０，ｐｐ．５８３−５８６，１９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれぞれ触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３５５−３８６，１９９２；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３０，ｐｐ．２０９−２３７，１９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られている幾つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等はＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，ｐ．１４１８２，１９９４において、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するファルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによってトランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変できることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断することも証明されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３７−１９４２，１９９３）。最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を遮断すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１，ｐｐ．９１４１−９１４５，１９９４）、及びｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾液腺（ｓａｌｉｖａｒｙ）癌の退行を惹起すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１，ｐｐ．７９２−７９７，１９９５）が判明した。ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ５７，ｐｐ．１１６７−１１７７，１９８９；Ｃａｓｅｙ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．８３２３，１９８９；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５，ｐ．３７９，１９８９）を用いて証明されている。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する（Ｒｅｉｓｓ等，Ｃｅｌｌ６２，ｐｐ．８１−８８，１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｊｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９，ｐｐ．１１３３−１１３９，１９９０：Ｍａｎｎｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７，ｐｐ．７５４１− ７５４５，１９９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用しか伴わない。諸文献に公表されているファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、一方第二のクラスの阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と関連付けられる。公表されたペプチド由来の阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，ＰＮＡＳ８８，ｐｐ．７３２−７３６，１９９１）。このような阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４ −１９３７，１９９３；Ｇｒａｈａｍ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，ｐ．７２５，１９９４）。通常、ＣＡＡＸ誘導体がチオールを欠失すると、当該化合物の阻害力は劇的に低下することが判明している。しかし、チオール基は、薬物動態学的に、薬理学的に、及び毒性の点からみればＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に制限する。従って、チオールの機能を何かで代替することが望ましい。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の増殖を抑制する物質であり、従って動脈硬化症及び糖尿病性血管障害の予防及び治療に有用であることが最近明らかにされた（特開平７−１１２９３０号）。また、ピペリジン部分を任意に有する或る種の三環式化合物がＦＰＴアーゼの阻害剤であることも最近開示された（国際特許出願公開第９５／１０５１４号、同第９５／１０５１５号及び同第９５／１０５１６号）。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのイミダゾール保有阻害剤も開示されている（国際特許出願公開第９５／０９００１号及びヨーロッパ特許出願公開第０６７５１１２号）。従って本発明は、チオール部分を有しないペプチド様（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）化合物であって、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害し、即ちタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する化合物を開発することを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。発明の概要本発明は、ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたＲａｓタンパク質のＣＡ¹Ａ²Ｘモチーフの類似体を包含する。このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する。しかも、このＣＡ¹Ａ²Ｘ類似体はこれまでにファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明の化合物はまた、上記モチーフのＡ²位に環状アミン部分を有する。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物、及び前記阻害剤の製造方法も包含する。本発明の化合物は、式によって表わされる。発明の詳細な説明本発明の化合物はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する。本発明はその第一の具体例において、式Ｉ〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置換され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− 、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有（含有）Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第二の具体例において、式II 〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置換され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²はａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、置換されたかもしくは置換されていないＣ₅ 〜Ｃ₈シクロアルキル、または置換されたかもしくは置換されていない環状アミンで、置換されている場合は１）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２）アリール、３）複素環、４）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び５）−ＯＲ¹⁰ の中から独立に選択された１個または２個の置換基を有するものであるか、またはｂ）であり、Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされる、式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第三の具体例において、式III 〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第四の具体例において、式IV 〔式中Ｒ^1a及びＲ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｑは置換されたかもしくは置換されていない窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされる、式IIIの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。より好ましい具体例において本発明は、式Ｉ〔式中Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a及びＲ^7aはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、Ｒ^5aはａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^5bはａ）水素、及びｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルの中から選択され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹ ¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｑはの中から選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。第二のより好ましい具体例において本発明は、式II 〔式中Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a及びＲ^7aはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、Ｒ^5aはａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^5bはａ）水素、及びｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルの中から選択され、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²はａ）置換されたかもしくは置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、または置換されたかもしくは置換されていないＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキルで、アルキルまたはシクロアルキル上の置換基が１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、及び４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択されたものであるか、またはｂ）であり、Ｒ¹³は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｑはの中から選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。第三のより好ましい具体例において本発明は、式III 〔式中Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a及びＲ^7aはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シタロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｑはの中から選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。第四のより好ましい具体例において本発明は、式IV 〔式中Ｒ^1aは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^1bはａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ²及びＲ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ²とＲ³とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、またはＲ²もしくはＲ³はＲ⁶と一緒に、であるように環を構成し、Ｒ^4a及びＲ^7aはａ）水素、ｂ）置換されていないか、またはアルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹ ⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｃ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^4b及びＲ^7bは水素であり、Ｒ⁶は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｑはの中から選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｔは３、４または５であり、ｕは０または１である〕によって表わされる、好ましい式IIIの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。好ましい本発明の化合物は、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホキシド、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホキシドイソプロピルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホン、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル、Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）− エチル−プロリル−メチオニン、Ｎ−［１−［１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン、及びＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニンまたはこれらの医薬に許容可能な塩である。本発明の化合物の特定例に、Ｎ−［１−（１Ｈ−イミタゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＮ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリシン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＮ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メオニンイソプロピルエステルまたはこれらの医薬に許容可能な塩が有る。本明細書中に示すアミノ酸は、下記の通常の３文字略号及び１文字略号のいずれによっても同定される。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な異性体は本発明に含まれる。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シタロプロペニル、シタロブテニル、シクロペンテニル、シタロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が含まれる。本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なくとも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含するものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる。本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５員三環である複素環を意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアルキル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂ 、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを非限定的に含むグル −プの中から選択された１個または２個の置換基で置換された環基を包含するものとする。構造は５員または６員の環状アミン部分であり、このような環状アミンはフェニルまたはシクロヘキシル環と任意に縮合し得る。この環状アミン部分の例に、次の特定構造が非限定的に含まれる。また、Ｒ^8a及びＲ^8bによる環状アミン部分の置換は異なる炭素において生起しても同じ炭素において生起してもよいと理解される。Ｒ³とＲ⁴とが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部分が形成される。前記環状部分の例には、が非限定的に含まれる。Ｒ^5aとＲ^5bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合も、Ｒ³及びＲ⁴に関して上段に述べたような環状部分が形成される。加えて、それらの環状部分は場合によっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る。このようなヘテロ原子保有環状部分の例には、が非限定的に含まれる。本明細書中、本発明の部分「Ｑ」を「窒素保有Ｃ₄〜Ｃ₉単環または二環系であり、その際窒素を有しない環はＣ₅〜Ｃ₇飽和環であり得る」と定義する時、この定義は次の環系を非限定的に包含する。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる。任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする。即ち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発明の化合物の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であり、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物を得ることは当業者には可能であると理解される。好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは水素、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、及び置換されていないかまたは−Ｎ（Ｒ⁸）₂、Ｒ⁸Ｏ−もしくはＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｒ²はグリシンの側鎖（水素）である。好ましくは、Ｒ³はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂ ₀ アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、またはＲ³はＲ⁶と一緒にピロリジニル環を構成する。好ましくは、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ^7a及びＲ^7bは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール及びベンジルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｒ^5a及びＲ^5bは、天然アミノ酸の側鎖、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｒ⁶は水素であるか、またはＲ³と一緒にピロリジニル環を構成する。好ましくは、Ｒ⁸は水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択される。好ましくは、Ｒ⁹は水素である。好ましくは、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。好ましくは、Ｒ¹²はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−の中から独立に選択される。好ましくは、Ｑはピロリジニル環である。好ましくは、Ｖは水素、複素環及びアリールの中から選択される。好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１または２である。好ましくは、ｔは３である。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常イオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基と所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸とを適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。本発明の化合物はその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等， “ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等， “ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３や、Ｂａｒａｎｙ等， “ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８０や、Ｓｔｅｗａｒｔ等， “ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，１９８４に開示されている。これらの研究の教示は本明細書に参考として含まれる。化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりである。Ａｃ₂Ｏ無水酢酸Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニルＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ −エンＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＦＡＢ高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＭＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＰｙピリジンＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフラン本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の分離（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準的操作に加え、次の反応図式Ａ〜Ｊに示した反応を用いることによって製造する。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ：標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成及び保護基開裂、反応Ｂ：シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミンのアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットの脱保護、反応Ｄ：標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基分離、並びに反応Ｅ：アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製が有る。反応図式Ａ〜Ｅには、非環状ペプチドユニットに関する結合形成及びペプチド修飾反応について示してある。これらの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−部分を部分に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示した反応によって結合する。反応図式Ａ反応Ａ：残基のカップリングによるアミド結合形成反応図式Ｂ反応Ｂ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製反応図式Ｃ反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットの脱保護反応図式Ｄ反応Ｄ：残基のカップリングによるアミド結合形成反応図式Ｅ反応Ｅ：ペプチドからの還元ジペプチド調製〔上記諸式中、Ｒ^Aは先に規定したとおりのＲ²、Ｒ³、Ｒ^5aまたはＲ^5bであり、Ｒ^4a及びＲ^4bは先に規定したとおりであり、Ｒはカルボン酸のための適当な保護基である〕。反応図式Ｆ〜Ｍに、更に処理して本発明の化合物とし得る非環状ペプチドユニットに本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保有しない部分を結合させる反応を示す。これらの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A ）一部分を部分に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。上記反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式Ａ〜Ｅに示した反応によって結合する。その合成を反応図式Ａ及びＣに示した中間体は、反応図式Ｆに示したＩなどの様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７，ｐｐ．６９ −７５，１９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式Ｆ）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物II を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば、最終化合物IIIが得られる。最終生成物IIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成したジアミンIIIを更に選択的に保護してIVを得ることができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとＶが得られる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールVIIなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられている操作で行ない得る。あるいは他の場合には、保護したジペプチジル類似中間体を１−トリチル−４ −カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、VIIIなどの生成物を得ることができる（反応図式Ｇ）。VIIIからトリチル保護基を除去すれば IXが得られ、VIIIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸが得られる。あるいはまた、ジペプチジル類似中間体を標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。イミダゾール酢酸ＸＩは標準的な操作で酢酸塩ＸIIIに変換し得、ＸIIIをまずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸIVを得ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下に保護したジペプチジル類似中間体と反応させることによって、ＸＶなどのアシル化生成物が得られる。反応図式Ｉにおいて、保護したジペプチジル類似中間体をＸVIのような、やはり保護されたヒドロキシル基を有するアルデヒドで還元的にアルキル化する場合は、後に保護基を除去してヒドロキシル基を回復し得る（反応図式Ｉ、Ｊ）。得られたアルコールは標準的な条件下に酸化して、例えばアルデヒドとし得、このアルデヒドをグリニャール試薬などの様々な有機金属試薬と反応させればＸＸなどの第二級アルコールを得ることができる。加えて、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＩを様々なアルデヒドで（先に述べた条件下に）還元的にアルキル化すれば、ＸＸII（反応図式Ｋ）などの第二級アミンまたは第三級アミンを得ることができる。Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸVIIIを用いてＸＸIIIなどの２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することも可能である（反応図式Ｌ）。XVIIIをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で１，１′−スルホニルジイミダゾール及び水素化ナトリウムで処理するとアジリジンＸＸIIIが生成する。このアジリジンは、チオールなどの求核剤及び塩基の存在下に反応して開環生成物ＸＸIVをもたらす。更に、保護したジペプチジル類似中間体をＯ−アルキル化チロシンなどのアミノ酸に由来するアルデヒドと標準的な操作で反応させると、反応図式Ｍに示したＸＸＸなどの化合物を得ることができる。Ｒ′がアリール基である場合は、まずＸＸＸを水素化してフェノールを回復し得、その後アミン基を酸で脱保護してＸＸＸＩを生成させる。あるいはまた、ＸＸＸのアミン保護基を除去してＸＸＸII などのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成させることも可能である。その合成を反応図式Ｂ〜Ｅに示したような他のペプチジル類似中間体を用いて、反応図式Ｆ〜Ｍに示したのと類似の操作を行なうことは可能である。反応図式Ｎ〜Ｒに、可変部分Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物の合成に有用な、適宜置換されたアルデヒドの合成を示す。可変部分Ｗとして他の複素環部分を有するアルカノールを製造する類似の合成法も、当業者には良く知られている。反応図式Ｆ反応図式Ｆ（続き）反応図式Ｇ反応図式Ｈ反応図式Ｉ反応図式Ｊ反応図式Ｊ（続き）反応図式Ｋ反応図式Ｌ反応図式Ｍ反応図式Ｍ（続き）反応図式Ｎ反応図式Ｐ反応図式Ｑ反応図式Ｒ本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用である。本発明の化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及び神経系腫瘍が非限定的に含まれる。前記のような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、Ｒａｓ生成を調節し得るタンパク質（即ちニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、Ｎｅｕ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ）の突然変異、または他の機序によって発生し得る。本発明の化合物はファルネシル−タンパタ質トランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物はまた、腫瘍血管形成を抑制し、それによって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ．Ｒａｋ等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５５，ｐｐ．４５７５−４５８０，１９９５）。本発明の化合物のこの血管形成抑制特性は、網膜血管新生に関連する幾つかの形態の失明の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、タンパク質Ｒａｓがｒａｓ以外の遺伝子の腫瘍遺伝子への突然変異の結果として異常に活性化される（即ちｒａｓ遺伝子自体が腫瘍遺伝子形態への突然変異によって活性化されるのではない）、良性と悪性両方の他の増殖性疾患の抑制にも有用であり、前記抑制はこのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって実現する。例えば、ＮＦ−１に属するタンパク質の一つは良性増殖性障害を誘発する。本発明の化合物は、幾つかのウイルス感染の治療、特に肝炎δウイルス及び関連ウイルス感染の治療にも有用であり得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５６，ｐｐ．１３３１−１３３３，１９９２）。本発明の化合物は、新血管内膜形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の抑制によって経皮経内腔的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）冠状血管形成後の再発狭窄症を予防するのにも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉ等，Ｎａｔｕｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ１，ｐｐ．５４１ −５４５，１９９５）。本発明の化合物は、多発性嚢胞腎疾患の治療及び予防にも有用であり得る（Ｄ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ等，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ１４２，ｐｐ．１０５１−１０６０，１９９３；及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒ．等，ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ２，Ａ３１６０，１９８８）。本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要である場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれる。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。１日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好ましくは０．５〜約１０ｍｇとする。本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に確認するアッセイの構成要素としても有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その二つの部分を、ＦＰＴアーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ、一方の混合物に本発明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知られた、ＦＰＴアーゼが当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけインキュベートした後、アッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学的またはクロマトグラフィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるので、本発明の化合物を含有しないアッセイ混合物において基質が存在しなくなるか、または定量的に減少する一方で本発明の化合物を含有するアッセイ混合物中に存在する基質には変化が起こらないことが、試験する組成物中にＦＰＴアーゼが存在することの指標となる。上述のようなアッセイがファルネシルータンパタ質トランスフェラーゼを含有する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに明らかとなろう。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量を測定する活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパタ質トランスフェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のＦＰＴアーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）と、ファルネシルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合物の存在下に適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器内の酵素の濃度より実質的に小さいＫｉを有する阻害剤）の、試料の酵素活性を５０％抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ等しい。実施例本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲を限定するものではない。実施例中に言及した標準的な後処理とは、溶媒抽出、並びに１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで適宜行なう有機溶液の洗浄のことである。溶液は硫酸ナトリウムで脱水し、かつロータリーエバポレーターにおいて真空下に蒸発させた。実施例１Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ− ［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニントリフルオロアセテートの製造ステップＡ：ジエチル１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン− ２，２−ジカルボキシレートの製造アルゴン下に周囲温度においてアセトアミドマロン酸ジエチル（２３５．４ｇ；１．１９ｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１．４ｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにナトリウム（４．０２ｇ；０．１７５ｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、これにｔｒａｎｓ−２−ペンテナール（１００ｇ；１．０８ｍｏｌ）を、反応温度を５℃より低く維持しながら滴下し加えた。この添加後、反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌し、その後酢酸（２８ｍｌ）で反応を停止させた。得られた溶液を真空下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ₃の１０％溶液（２×３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶液を濾過し、７００ｍｌに濃縮し、その後加熱還流させ、かつヘキサン（１ｌ）で処理した。冷却によって標記化合物を沈澱させ、回収した。ｍｐ１０６〜１０９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１４．２５（ｍ，４Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６及び１３Ｈｚ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＢ：ジエチル１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボキシレートの製造アルゴン下にジエチル１−アセチル−５−ヒドロキシ−３−エチルピロリジン −２，２−ジカルボキシレート（２８７ｇ；０．９５ｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２２８ｍｌ；１．４３ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにトリフルオロ酢酸（７３５ｍｌ；９．５３ｍｏｌ）を、氷浴により内部温度を２５℃に維持しながら滴下し加えた。２３℃で３時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｌ）で稀釈し、次いで激しく攪拌しながらＨ₂Ｏ（１ｌ）及び固体Ｎａ₂ＣＯ₃で、溶液が塩基性となるまで処理した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、その後濃縮して標記化合物を黄色の油として得、これを更に精製することなく用いた。ステップＣ：３−エチルプロリン塩酸塩（Ｃｉｓ：Ｔｒａｎｓ混合物）の製造ジエチル１−アセチル−３−エチルピロリジン−２，２−ジカルボキシレート（３７３ｇ；０．９５ｍｏｌ）を６ＮＨＣｌ（２ｌ）及びＨＯＡｃ（５００ｍｌ）中に懸濁させ、これを還流温度で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｌ）で洗浄し、その後真空下に濃縮して油を得、この油をエーテルでの粉砕により結晶化して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、２．３３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．２３〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．８３（ｍ，６Ｈ）。ステップＤ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ− ３−エチルプロリンメチルエステルの製造３−エチルプロリン塩酸塩（Ｃｉｓ：Ｔｒａｎｓ混合物）（２０ｇ；０．１１ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液にＨＣｌガスを飽和させ、これを２３℃で２４時間攪拌した。溶液にアルゴンを通気して過剰なＨＣｌを除去した。溶液をＮａＨＣＯ₃（８４ｇより多量）で処理してｐＨ８とし、その後ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させた二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２５．１ｇ；０．１１５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。２３℃で１８時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、再び濾過し、濃縮して標記化合物を油として得た。ステップＥ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリン及びＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ−３−エチルプロリンメチルエステルの製造０℃に冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリンメチルエステル（２９．１ｇ；０．１１３ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（１１４ｍｌ）に溶解させ、次いで１ＮＮａＯＨ（１１４ｍｌ）で処理した。２３℃で２０時間攪拌後、溶液を濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し、その後ＥｔＯＡＣ（３×）で抽出した。有機層を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して１２．８ｇのＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｃｉｓ−３−エチルプロリンメチルエステルを油として得た。水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリンを油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：３．８６及び３．７８（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．５（ｍ，１Ｈ）、１．４５及び１．４２（２ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ステップＦ：３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩の製造氷−Ｈ₂Ｏ浴中で攪拌下にＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−ｔｒａｎｓ−３−エチルプロリン（１５．５ｇ；０．０６４ｍｏｌ）、Ｓ−α−メチルベンジルアミン（９．０３ｍｌ；０．０７０ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．７３ｇ；０．７０ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（８ｍｌ；０．０７６ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）に溶解させ、これをＥＤＣ（１３．４ｇ；０．０７０ｍｏｌ）で処理し、２３℃で４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとクエン酸の１０％溶液とに分配し、有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して油を得た。この油をごく少量（１０ｍｌ）のエーテルに溶解させて、所望のＳ，Ｓ，Ｓジアステレオマー（４．２ｇ）を結晶化した。ｍｐ１１８〜１２１℃。上記生成物を８ＮＨＣｌ（８７ｍｌ）及び氷酢酸（２２ｍｌ）に溶解させた溶液を還流温度で一晩加熱した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ中に取り、エーテルで抽出した。水性層を濃縮乾固して、３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩とα−メチルベンジルアミンとの１：１混合物を得た。攪拌し、かつ０℃に冷却しながらα−メチルベンジルアミンを含む３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−プロリン（２．０ｇ；０．０１２８ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ；０．０１２８ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．７９ｇ；０．０１２８ｍｏｌ）を添加し、攪拌を２３℃で４８時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）とに分配し、有機層を０．５ＮＮａＯＨ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、水性層を一つに合わせてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄し、この層を０．５ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）で逆抽出した。水性層を一つに合わせ、０℃において１ＮＨＣｌで慎重に酸性化してｐＨ３とした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔ− ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを無色の油として得た。Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル− ２（Ｓ）−プロリンをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を氷− Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながら該溶液にＨＣｌガスを飽和させた。溶液を栓付き容器に入れ（ｓｔｏｐｐｅｒ）、０℃ で３時間攪拌した。溶液にアルゴンを通気して過剰なＨＣｌを除去し、溶液を濃縮乾固して３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩を得た。ステップＧ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリノール攪拌し、かつ０℃に冷却しながらα−メチルベンジルアミンを含む３（Ｓ）− エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（２．０ｇ；０．０１２８ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ；０．０１２８ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．７９ｇ；０．０１２８ｍｏｌ）を添加し、攪拌を２３℃で４８時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）とに分配し、有機層を０．５ＮＮａＯＨ（２×４０ｍｌ）で洗浄し、水性層を一つに合わせてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄し、この層を０．５ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）で逆抽出した。水性層を一つに合わせ、０℃において１ＮＨＣｌで慎重に酸性化してｐＨ２とした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一つに合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリンを無色の油として得、これを精製せずに用いた。Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン（１．６ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、これを０℃で２時間、次いで２３℃で１時間攪拌しながらボラン（ＴＨＦ中に１Ｍ；１２．５ｍｌ；１２．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。この油をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、乾燥ＳｉＯ₂で濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５１〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５３〜１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２６〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＨ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリナール攪拌し、かつ−１０℃に冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリノール（０．６３８ｇ；２．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１．４ｍｌ；９．７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を、反応混合物温度を０℃より低く維持しながらＳＯ₃・ｐｙｒ（１．３３ｇ；８．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下することにより処理した。混合物を０℃で２０分間、次いで５℃で２０分間、及び１５℃で１時間攪拌し、その後氷冷０．５ＮＨＣｌ中へ注ぎ、層を分離した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を一つに合わせ、Ｈ₂Ｏ、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固によって標記化合物を得、これを精製せずに用いた。ステップＩ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリンメチルエステル氷−Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながらアルゴン下に周囲温度においてＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリナール（０．３１５ｇ；０．００１４ｍｏｌ）及びプロリンメチルエステル塩酸塩（０．２３３ｇ；０．００１４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌下にシアノホウ水素化ナトリウム（０．１３１ｇ；０．００２ｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物をＮａＨＣＯ₃の５％溶液（２０ｍｌ）中へ注ぎ、ＣＨ₃ＯＨを除去し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固を行ない、それによってクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）後に標記化合物を無色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．７（ｍ，５Ｈ）、２．２〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７〜２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２〜１．５（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ステップＪ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリンＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリンメチルエステル（０．０８１ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、ＮａＯＨの１Ｎ溶液（０．９５２ｍｌ；０．９５２ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で３時間攪拌後、溶液を１ＮＨＣｌ（０．９５２ｍｌ；０．９５２ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮してＣＨ₃ＯＨを除去し、その後凍結乾燥して残留物をそのまま用いた。ステップＫ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリン（０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４８ｇ；０．２６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６８ｇ；０．０３５７ｍｍｏｌ）及びメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．０４８ｇ；０．２３８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に溶解させ、これを２３℃で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂ Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固によって０．０８５ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（主な回転異性体に関して）：４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．７（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３〜２．７（ｍ，５Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜１．０２（ｍ，３Ｈ）。ステップＬ：Ｎ−［３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル塩酸塩攪拌し、かつ氷−Ｈ₂Ｏ浴中で冷却しながらＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（０．０８５ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させた溶液にＨＣｌガスを飽和するまで通気した。溶液を栓付き容器に入れ、０℃で２時間攪拌し、その後Ａｒでパージし、濃縮して、標記化合物を黄色の泡として得た。ステップＭ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．０７５ｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）、１Ｈ −イミダゾル−４−イル酢酸（０．０５２ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３４ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９ｇ；０．２５３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１７６ｍｌ；１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させ、これを２３℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を添加し、溶液をＨａＨＣＯ₃の飽和溶液、Ｈ₂Ｏ、ブラインで逐次洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固を行ない、それによってクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；５→１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（主な回転異性体に関して）：７．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．４４〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．０５〜２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．５（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＦＡＢＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。ステップＮ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニントリフルオロアセテート０℃においてＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ） −エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル（０．０２０ｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌しながらＮａＯＨの１Ｎ溶液（０．１６７ｍｌ；０．１６７ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で５時間経過後、１ＮＨＣｌ（０．１６７ｍｌ；０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、所与の濃度勾配を有するＣＨ₃ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ中の０．１％ＴＦＡで溶離するＶｙｄａｃカラム上での分取ＲＰＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、４．５３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ＡＢｑ，２Ｈ）、３．７〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３及び１４Ｈｚ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３及び１４Ｈｚ）、３．２３〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．１２〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．４（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＦＡＢＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。実施例２Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステルの製造ステップＡ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリン３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩（実施例１のステップＦで製造）（２．３３ｇ；０．０１３ｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、これを３Åモレキュラーシーブ（２ｇ）及びＫＯＡｃ（１．２７ｇ；０．０１３ｍｏｌ）で処理して反応混合物のｐＨを４．５〜５としてからＮ−（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル−プロリナール（ｐｅｔｔｉｔ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，［２１］，ｐｐ．６２８７−６２９５，１９９４）（３．３６ｇ；０．０１７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（５ｍｌ）で反応停止させ、濃縮乾固した。残留物をＣＨＣｌ₃で抽出した。抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して標記化合物及び無機塩を得た。ステップＢ：Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル室温においてＮ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ） −イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリン（２．４ｇ；０．００８ｍｏｌ）、メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（２．２１ｇ；０．００９７ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４９ｇ；０．００９７ｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．８６ｇ；０．００９７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、これをＮ−メチルモルホリン（３ｍｌ；０．０２４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配した。有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物を７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに掛けてＮ−［（ｔ− ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）− エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステルを得た。ステップＣ：Ｎ−（ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル（１．３８ｇ；０．００２８ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解させて−２０℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液を０℃で１．２５時間、及び室温で０．２５時間攪拌した。濃縮乾固によって標記化合物を得た。ステップＤ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に塩化水素ガスを飽和させた。得られた溶液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を真空下に蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）及び３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＥ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（２４．８５ｇ；０．１４１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）に溶解させた溶液にトリエチルアミン（５７．２ｍｌ；０．４１２ｍｏｌ）及びトリベンジルブロミド（５５．３ｇ；０．１７１ｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を２４時間攪拌した。次に、反応混合物を反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１ｌ）及び水（３５０ｍｌ）で稀釈した。有機相をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン中の０→１００％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＦ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステル１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（８．００ｇ；２０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解させた溶液にブロモ−ｐ−トルオニトリル（４．１０ｇ；２０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、これを５５℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、生じたイミダゾリウム塩（白色の沈澱物）を濾過によって回収した。濾液を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、生じた白色の沈澱物を濾過によって回収した。沈澱したイミダゾリウム塩を一つに合わせ、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流させた。次に、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に懸濁させ、固体を濾過によって単離し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（３００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で処理し、これを室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）及び３．４５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＧ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステル（４．４４ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム（１７．４ｍｌ；１７．４ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液をＲＴで１８時間攪拌した。１ＭＨＣｌ（１７．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空下に蒸発させて除去した。水溶液を凍結乾燥して、塩化リチウムを含む標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）及び３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＨ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル室温で攪拌しながら［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸・ＬｉＣｌ（０．４１６ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（ステップＣ）（０．６３ｇ；１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（０．２３９ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．２８１ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液をＮ−メチルモルホリン（０．８ｍｌ；５．３２ｍｍｏｌ）の添加によってｐＨ７とし、攪拌を一晩継続した。反応混合物を濃縮してＤＭＦの大部分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機抽出物を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。濾過及び濃縮乾固を行ない、それによって９５：５のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＣＨ₃ＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に標記化合物を得た。Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．７Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６２．３８；Ｈ７．５２；Ｎ１３．２３実測値Ｃ６２．４０；Ｈ７．１７；Ｎ１３．１１ＦＡＢＭＳ：６２３（Ｍ＋１）。上述の操作を踏襲し、ただしメチオニンイソプロピルエステルをメチオニンスルホンイソプロピルエステルに置き換えて次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホンイソプロピルエステルＣ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・０．９Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５９．０７；Ｈ７．１８；Ｎ１２．５２実測値Ｃ５８．９９；Ｈ６．８７；Ｎ１２．８６ＦＡＢＭＳ：６５５（Ｍ＋１）。実施例３Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホキシドの製造Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン（０．１５ｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（３ｍｌ）に溶解させた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４８ｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、３ｍｌのＨ₂Ｏで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−ｐａｋ，Ｃ−１８）によって精製した。純粋な画分をプールし、かつ凍結乾燥して標記化合物を得た。Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・４．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４２．５２；Ｈ４．２０；Ｎ７．７５実測値Ｃ４２．５１；Ｈ４．２１；Ｎ８．１１ＦＡＢＭＳ：５９７（Ｍ＋１）。上述の操作を踏襲して次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホキシドイソプロピルエステルＣ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６０．３４；Ｈ７．３７；Ｎ１２．８０実測値Ｃ６０．３２；Ｈ７．１９；Ｎ１２．４２実施例４Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンスルホンの製造Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン（０．１５ｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ）に溶解させた溶液にＯｘｏｎｅ（１．１ｇ；０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間攪拌後、混合物を一部蒸発させ、５ｍｌのＨ₂Ｏで稀釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ，Ｃ−１８）によって精製した。純粋な画分をプールし、かつ凍結乾燥して標記化合物を得た。Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・３．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４３．７５；Ｈ４．６０；Ｎ８．４１実測値Ｃ４３．７５；Ｈ４．５９；Ｎ８．４５ＦＡＢＭＳ：６１３（Ｍ＋１）。実施例５Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ） −エチル−プロリル−メチオニンの製造ステップＡ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル実施例２に述べた操作を踏襲し、ただしステップＢのメチオニンイソプロピルエステル塩酸塩をメチオニンメチルエステル塩酸塩に置き換えて標記化合物を製造した。Ｃ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．７ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４５．１３；Ｈ４．５７；Ｎ８．２２実測値Ｃ４５．１０；Ｈ４．５３；Ｎ８．３９ステップＢ：Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテート周囲温度においてＮ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル（０．０１６ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ₃ＯＨ（１ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（１ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌しながら１ＮＮａＯＨ（０．３ｍｌ；０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）で中和し、Ｖｙｄａｃ分取ＲＰＨＰＬＣカラム上で精製し、凍結乾燥して標記化合物を得た。Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４３．８１；Ｈ４．３９；Ｎ８．１１実測値Ｃ４３．７９；Ｈ４．３９；Ｎ８．２７実施例２及び３に述べた操作を踏襲し、ただし実施例２のステップＨで用いたカルボン酸を適宜置き換えて次の化合物を製造した。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６４〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５（ｍ，３Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．４〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４１．８８；Ｈ４．９６；Ｎ８．５４実測値Ｃ４１．８５；Ｈ４．９５；Ｎ８．５４ＦＡＢＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニン ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６１〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２〜４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．４８（ｍ，５Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．０〜２．３８（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析：計算値Ｃ４２．２４；Ｈ４．８５；Ｎ８．９２実測値Ｃ４２．１８；Ｈ４．８６；Ｎ８．９５ＦＡＢＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンメチルエステルＦＡＢＭＳ：４２９（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンＣ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・３．０ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ３９．２２；Ｈ５．００；Ｎ７．３２実測値Ｃ３９．２１；Ｈ５．０２；Ｎ７．６８ＦＡＢＭＳ：４１５（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＣ₂₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．８４；Ｈ８．０５；Ｎ１３．８１実測値Ｃ５６．７９；Ｈ７．９５；Ｎ１３．９０ＦＡＢＭＳ：４９４（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＦＡＢＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＣ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．０ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５５．７９；Ｈ６．８５；Ｎ１２．２０実測値Ｃ５５．８６；Ｈ６．８５；Ｎ１１．９５ＦＡＢＭＳ：６０９（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［３−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ− イミダゾル−５−イル）プロピオニル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンＣ₃₁Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４７．０３；Ｈ４．９９；Ｎ８．９４実測値Ｃ４７．０５；Ｈ４．９６；Ｎ９．３１ＦＡＢＭＳ：５９５（Ｍ＋１）。実施例６Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ） −メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ−［２（Ｓ） −（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル実施例１に述べた方法を踏襲し、ただしステップＩで用いたＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ） −エチル−２（Ｓ）−プロリナールをＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イソロイシナールに置き換えて標記化合物を製造した。Ｃ₂₂Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５５．４３；Ｈ８．０４；Ｎ１４．６９実測値Ｃ５５．７５；Ｈ７．８２；Ｎ１４．３６ＦＡＢＭＳ：４６８（Ｍ＋１）。ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル−アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−プロリル−メチオニン実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造した。Ｃ₂₁Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析：計算値Ｃ４２．２７；Ｈ５．１２；Ｎ９．４８実測値Ｃ４１．９１；Ｈ５．１７；Ｎ９．５１ＦＡＢＭＳ：４５４（Ｍ＋１）。実施例７Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル及びＮ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンの製造ステップＡ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステル実施例１に述べた方法を踏襲し、ただしステップＩで用いたＮ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリナールをＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロリナールに置き換えて標記化合物を製造した。Ｃ₂₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・１．９ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２．２ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ３９．８０；Ｈ５．００；Ｎ９．３６実測値Ｃ３９．８２；Ｈ５．０１；Ｎ９．３３ＦＡＢＭＳ：４５２（Ｍ＋１）。ステップＢ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニン実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造した。Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．６ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．１ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ４０．１５；Ｈ４．７９；Ｎ９．２９実測値Ｃ４０．１５；Ｈ４．８５；Ｎ９．０２ＦＡＢＭＳ：４３８（Ｍ＋１）。実施例１、２及び７に述べた操作を踏襲して次の化合物を製造した。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルＣ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・１．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５９．２０；Ｈ６．９２；Ｎ１４．２８実測値Ｃ５９．２５；Ｈ６．８１；Ｎ１４．１４ＦＡＢＭＳ：５６７（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンＣ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４３．６１；Ｈ４．３５；Ｎ８．７７実測値Ｃ４３．５９；Ｈ４．３５；Ｎ８．９１ＦＡＢＭＳ：５５３（Ｍ＋１）。実施例８実施例１に述べた操作を用い、ただしステップＩで用いたプロリンメチルエステルを３（Ｓ）−エチル−２（Ｓ）−プロリン塩酸塩に置き換えて次の化合物を製造した。Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＣ₂₅Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５０．９３；Ｈ７．５２；Ｎ１１．８８実測値Ｃ５０．９０；Ｈ７．３８；Ｎ１１．８７Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテートＣ₂₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．９５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析：計算値Ｃ４３．２７；Ｈ５．０９；Ｎ８．４４実測値Ｃ４３．１７；Ｈ５．１６；Ｎ８．５４Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＣ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓの元素分析：計算値Ｃ６３．６３；Ｈ７．４５；Ｎ１３．５０実測値Ｃ６３．５３；Ｈ７．３６；Ｎ１３．３９Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテートＣ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・３．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４６．８５；Ｈ４．９６；Ｎ８．５４実測値Ｃ４６．８６；Ｈ４．９６；Ｎ８．７８Ｎ−［１−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンイソプロピルエステルＣ₃₅Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６４．１４；Ｈ７．７７；Ｎ１２．８２実測値Ｃ６４．１６；Ｈ７．７３；Ｎ１２．８２Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＦＡＢＭＳ：５２２（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−（３−［１Ｈ−イミダゾル−４−イル］プロピオニル）−３（Ｓ）− エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテートＦＡＢＭＳ：５０８（Ｍ＋１）。Ｎ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］− ３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルＮ−［１−グリシル−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニントリフルオロアセテート実施例９Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンピストリフルオロアセテート及びＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンヒストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル及び１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（３：１混合物）水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；９９ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに、１Ｈ− イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−ニトロベンジルブロミド（２４４ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。次に、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（０．２５Ｈ，ｓ）、６．８７（０．７５Ｈ，ｓ）、５．２８（０．５Ｈ，ｓ）、５．１８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７０（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６５（１．５Ｈ，ｓ）、３．６１（０．７５Ｈ，ｓ）及び３．４４（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩及び１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イル酢酸塩酸塩（３：１混合物）アルゴンドに１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステルと１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルとの３：１混合物（２１６ｍｇ；０．７８５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．１８ｍｌ；１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、これを１８時間攪拌した。その後、１．０Ｎ塩酸（２．３６ｍｌ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：９．０４（０．７５Ｈ，ｓ）、８．８３（０．２５Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（０．７５Ｈ，ｓ）、７．４３（０．２５Ｈ，ｓ）、５．６１（０．５Ｈ，ｓ）、５．５８（１．５Ｈ，ｓ）、３．８４（０．５Ｈ，ｓ）及び３．８２（１．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート及びＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルヒストリフルオロアセテート１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩及び１ −（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（３：１混合物；０．３９２ｍｍｏｌ）、実施例１のステップＡ〜Ｌに述べたようにして（ただし実施例２のステップＡに述べた置き換えを用いて）製造したＮ−［ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．３９２ｍｍｏｌ）、並びに３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；０．３９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。次に、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出する。一つに合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。ＮｏｖａＰｒｅｐ５０００Ｓｅｍｉ分取ＨＰＬＣシステム及びＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋカートリッジ（４７×３００ｍｍ；Ｃ−１８；１５μｍ；１００Å）を用い、５→９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で１００ｍｌ／分で溶離する（クロマトグラフィー方法Ａ）分取ＨＰＬＣによって位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）を分離し、凍結乾燥後に標記化合物を得る。ステップＤ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート室温においてＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ４−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１３５μｌ；０．１３５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理する。混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。ステップＥ：Ｎ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンピストリフルオロアセテートＮ−［１−［１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（０．０３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１８７μｌ；０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理する。混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。実施例１０Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル１−（トリベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２００ｍｇ；０．５２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させた溶液にｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシルブロミド（１５６μｌ；０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、これを５５℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後真空下に蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、これを３０分間加熱還流させ、その後真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２→４％メタノールで勾配溶離）により精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．５０（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．１５（８Ｈ，ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）及び１．５７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート実施例９のステップＣ及びＤに述べた操作を踏襲し、ただし１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルの替わりに本実施例のステップＡに述べた１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルを用いると標記化合物が得られる。ステップＣ：Ｎ−［１−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＢに述べたように製造したメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１１Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）− ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート実施例１０のステップＡ及びＢに述べた操作を踏襲し、ただしファルネシルブロミドの替わりにｔｒａｎｓ−ゲラニルブロミドを用いると標記化合物が得られる。ステップＢ：Ｎ−［１−（１−（１−ゲラニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ） −エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに述べたように製造したメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１２Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル− メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル −プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート実施例９のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに４−メトキシベンジルクロリドを用いると標記化合物が得られる。ステップＢ：Ｎ−［１−（１−（４−メトキシベンジル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡで得られたメチルエステルを用いると標記化合物が得られる。実施例１３Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）−３（Ｓ）−エチルピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−プロリル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート実施例９のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに２−（ブロモメチル）ナフチレンを用いて標記化合物を得た。ステップＢ：Ｎ−［１−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル− プロリル−メチオニンビストリフルオロアセテート実施例１のステップＮに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を得た。実施例１４Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン−２（Ｓ）− イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニントリフルオロアセテートの製造ステップＡ：メチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオネート０℃において２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸（２．４ｇ）をメタノールに溶解させた溶液にＨＣｌガスを飽和させた。２０℃で２時間攪拌後、溶液を蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｍ）。ステップＢ：メチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセチルアミノプロピオネートメチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオネート（２．５ｇ）を塩化メチレンに溶解させた溶液にピリジン（２０ｍｌ）及び酢酸無水物（５ｍｌ）を添加した。２時間攪拌後、溶液を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を各５０ｍｌの２％硫酸水素カリウム、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、塩化ナトリウムの飽和溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。蒸発の際にピリジン塩酸塩が沈澱し、これを濾過によって除去した。濾液を蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．２８（５Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｄ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）。ステップＣ：メチル２（Ｓ）−アミノ−３−アセチルアミノプロピオネート窒素雰囲気下にメチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アセチルアミノプロピオネート（２．２ｇ）をエタノール性ＨＣｌに溶解させた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。混合物に水素を６０ｐｓｉで１６時間適用した。混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）。ステップＤ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（β−アセチルアミノ）アラニンメチルエステルトリフルオロアセテート実施例１及び２に述べた操作を踏襲し、ただし実施例１のステップＫで用いたメチオニンメチルエステル塩酸塩を本実施例のステップＣのメチル２（Ｓ）−アミノ−３−アセチルアミノプロピオネートに置き換えて標記化合物を製造する。ステップＥ：Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）−ピロリジン −２（Ｓ）−イルメチル］−３（Ｓ）−エチル−プロリル−（−アセチルアミノ）アラニントリフルオロアセテート実施例１のステップＮに述べた方法を踏襲して標記化合物を製造する。実施例１５Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎｖｉｔｒｏ阻害ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ：部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１，ｐ．３８００，１９９２及びＧｉｂｂｓ等，ＰＮＡＳＵ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．６６３０−６６３４，１９８９に記載されているようにしてそれぞれ調製した。ウシＦＰＴアーゼを、ｐＨ７．４の１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２− エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）と、５ｍＭＭｇＣｌ₂と、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）と、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳと、１０μｇ／ｍｌＦＰＴアーゼとを含有する体積１００μｌの混合物において３１℃で６０分間アッセイした。反応はＦＰＴアーゼで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍｌで停止させた。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃＭａｃｈ II細胞回収装置を用いてフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは、上記両基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形であった。反応の間に用いた［³Ｈ］−ＦＰＰは１０％末満であった。精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、これをアッセイ混合物で２０倍に稀釈した。阻害率（％）は、試験化合物存在下での放射能の取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測定する。ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，ｐｐ．５１６７−５１７６，１９９３に記載されているようにして調製した。上述と同様にしてヒトＦＰＴアーゼ活性をアッセイしたが、ただし反応混合物には０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを添加した。反応を３０分間生起させ、かつエタノール中の３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理した。本発明の化合物を、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性について上述のアッセイで試験したところ、１０μＭを下回るＩＣ₅₀を有することが判明した。実施例１６ｉｎｖｉｖｏＲａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓｐ２１を発現させた、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは実質的に、Ｊ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅ等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５１，ｐｐ．７１２−７１７，１９９１に記載されているように行なう。集密度５０〜７５％の１０ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後、細胞を３ｍｌの、１０％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニンを補充したメチオニン無含有ＤＭＥＭ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識する。更に２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＤＴＴ、１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン、２ｍｇ／ｍｌロイペプチン、２ｍｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭＰＭＳＦ）に溶解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４５分間の遠心により清澄化する。等しい酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓｏｆａｃｉｄ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔａｂｌｅｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａｓ特異的なモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，ｐｐ．２９４−３０４，１９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｎＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．５％デオキシコーレート、０．１％ＳＤＳ、０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリルアミドゲルに加える。染料の前線（ｆｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィーに掛ける。ファルネシル化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。実施例１７ｉｎｖｉｖｏ増殖抑制アッセイＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の化合物がｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子でトランスフォームしたＲａｔ１細胞の付着非依存性増殖に及ぼす作用を試験する。ｖ−ｒａｆ及びｖ−ｍｏｓでトランスフォームした細胞は、ｒａｓ誘導細胞トランスフォーメーションに対する本発明の化合物の特異性を評価する分析に用い得る。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓでトランスフォームしたＲａｔ１細胞を、アガロース下層（０．６％）を覆う培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改質イーグル培地）中の０．３％アガロース上層に１プレート（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。上記両層は０．１％メタノールか、または本発明の化合物の適当な濃縮物（アッセイで用いる最終濃度の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させたもの）を含有する。細胞に、０．１％メタノールまたは本発明の化合物の濃縮物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回ずつ供給する。培養細胞播種の１６日後に顕微鏡写真を撮影し、比較する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention Farnesyl-protein transferase inhibitorsBackground of the Invention Ras proteins (Ha-Ras, Ki4a-Ras, Ki4b-Ras and N-Ras) is a cell surface growth factor receptor and a nuclear signal that initiates cell proliferation. Form a part of a signal path connecting. Biological and biochemical studies of the action of Ras show By this time, Ras functions like a G-regulatory protein. In the inactive state, R as binds to GDP. Upon activation of the growth factor receptor, Ras converts GDP to GT It is induced to exchange for P and the conformation is changed. Ras GT The P-linked form binds the protein to Ras whose growth stimulating signal is Ras, which is inactive. Propagate the signal until terminated by intrinsic GTPase activity returning to conformation (DR Lowy and DM Willumsen, Ann. Rev .. Biochem. 62, pp. 851-891, 1993). In many human cancers, including colorectal, exocrine pancreatic, and myeloid leukemia Mutated ras genes (Ha-ras, Ki4a-ras, Ki4b-r as and N-ras) Found. The protein product of the gene lacks its GTPase activity and Transmits stimulus signals constitutively. Ras is localized to the plasma membrane in both normal and oncogene function Should be. At least three post-translational modifications are involved in the membrane localization of Ras, All modifications occur at the C-terminus of Ras. The C-terminus of Ras is "CAA X ”or“ Cys-Aaaa ”¹-Aaaa^Two-Xaa "box (Cys is a system Aaa is an aliphatic amino acid, and Xaa is any amino acid). Have a chief (Willumsen et al., Nature 310, pp. 58) 3-586, 1984). This motif depends on the specific sequence, farnesyl -A protein transferase enzyme or geranylgeranyl-protein tiger Function as a signal sequence for the phosphatase enzyme, wherein the two enzymes are CAAX C of cysteine residue of motif_FifteenAnd C₂₀Alkylation with isoprenoids Respectively catalyze (S. Clarke, Ann. Rev. Biochem. 61 pp. 355-386, 1992; R. Schafer and And J. Line, Ann. Rev .. Genetics 30, pp. 209-237, 1992). The protein Ras is post-translation farnesi It is one of several proteins known to undergo degradation. Fa Other proteins that are renesylated include Ras-related GTP-binding proteins such as Rho. Protein, fungal mating factor, nuclear lamins, and transducin Γ subunit is included. James et al. Biol. Chem. 269, p. 14182, 1994, which is also farnesylated The peroxisome-related protein Pxf was identified. James et al. Also listed above Farnesylated proteins with unknown structures and functions exist Suggests that Inhibiting farnesyl-protein transferase causes Ras Can prevent the transformed cells from growing on soft agar and Modifying other aspects of the transformed phenotype of the cells It turns out that you can. Also, certain farnesyl-protein transfections Erase inhibitors selectively block the processing of the oncoprotein Ras in cells (NE Kohl et al., Sc issue 260, pp. 1934-1937, 1993; L. James, et al., Science 260, pp. 1937-1942 , 1993). Recently, inhibitors of farnesyl-protein transferase Block the growth of ras-dependent tumors in nude mice (NE Koh) 1, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, p p. 9141-9145, 1994), and ras transgenic mice Causing regression of breast and salivary gland cancers of the N.E. Kohl et al., Nature Medicine 1, pp. 147-64. 792-797 , 1995). Indirect inhibition of farnesyl-protein transferase in vivo The harm is lovastatin (Merck & Co., Rahway, NJ) and Compactin (Hancock et al., Cell 57, pp. 1167-11). 77, 1989; Casey et al., Proc. Natl. Acad. S ci. USA 86, p. 8323, 1989; Schaffer et al. Science 245, p. 379, 1989) Has been stated. The above drugs are polyisoprenoi including farnesyl pyrophosphate Inhibits HMG-CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme for the production of urea. Fa Renesyl-protein transferase uses farnesyl pyrophosphate to The Cys thiol group of the Ras CAAX box is covalently linked to the farnesyl group. (Reiss et al., Cell 62, pp. 81-88, 1990). Schaber et al., J .; Bjol. Chem. 265 pp. 1 4701-14704, 1990; Schaffer et al., Science. 249, pp. 1133-1139, 1990: Manne et al., Pro. c. Natl. Acad. Sci. USA 87 pp. 7541- 7545, 1990). Inhibition of HMG-CoA reductase by farne Inhibiting silpyrophosphate biosynthesis blocks membrane localization of Ras in cultured cells it can. However, direct inhibition of farnesyl-protein transferase is not It is more specific when compared with the usual isoprene biosynthesis inhibitor in the required amount. Nothing, and with fewer side effects. Farnesyl-protein tiger published in various documents Inhibitors of transferases (FPTases) fall into roughly two classes. You. The first class of inhibitors are analogs of farnesyl diphosphate (FPP), A second class of inhibitors, on the other hand, associates with the protein substrate of the enzyme (eg, Ras). Can be Inhibitors derived from published peptides are usually signaled for protein prenylation. A cysteine-bearing molecule associated with the null CAAX motif (Sc Haber et al., the same magazine; Reiss et al., the same magazine; Reiss et al., PNAS 88 pp. 732-736, 1991). Such inhibitors are Farnesyl-protein transferase while inhibiting cytoplasmic prenylation Can act as an alternative substrate for the enzyme or is a purely competitive inhibitor (U.S. Pat. No. 5,141,85 to University of Texas) No. 1; E. FIG. Kohl et al., Science 260, pp. 1934 -1937, 1993; Graham et al. Med. Chem. 3 7, p. 725, 1994). Usually CAAX derivatives lack thiols It has been found that the inhibitory power of the compound is dramatically reduced. But thio Pharmacokinetic, pharmacological, and In terms of toxicity and toxicity, it potentially limits the therapeutic use of FPTase inhibitors. Follow It is desirable to replace the thiol function with something. Farnesyl-protein transferase inhibitor promotes vascular smooth muscle cell proliferation And therefore prevent and treat arteriosclerosis and diabetic vascular disorders Has recently been found to be useful (JP-A-7-112930). Certain tricyclic compounds, optionally having a piperidine moiety, are also known as FPTases. It has also recently been disclosed that it is an inhibitor (WO 95/10514, Nos. 95/10515 and 95/10516). Farnesyl-tampa Also disclosed are imidazole-containing inhibitors of protein transferase (International Patent Published Application No. 95/09001 and Published European Patent Application No. 0 675 11 No. 2). Therefore, the present invention relates to a peptide-like peptide having no thiol moiety. a compound that inhibits farnesyl-protein transferase To develop compounds that harm, ie, inhibit post-translational farnesylation of proteins With the goal. The invention further relates to a compound of the invention Development of a chemotherapeutic composition containing the compound and a method for producing the compound of the present invention AndSummary of the Invention The present invention relates to Ras tan modified by farnesylation in vivo. Parkaceous CA¹A^TwoIncludes analogs of the X motif. This CA¹A^TwoX analogs Inhibits Renesyl-protein transferase. And this CA¹A^TwoX Analogs have previously been described as farnesyl-protein transferase inhibitors It differs from the published one in that it has no thiol moiety. Lack of thiols Thus, improved pharmacokinetic behavior in animals, rapid autoxidation and exogenous thiol Of thiol-dependent chemical reactions such as disulfide formation with A new advantage is obtained with regard to the reduction of the properties. The compounds of the present invention also include the motifs described above. A^TwoHas a cyclic amine moiety at the position. The present invention relates to the farnesyl trans of the present invention. A chemotherapeutic composition containing a ferase inhibitor and a method for producing the inhibitor are also included. Include. The compounds of the present invention have the formula Is represented byDetailed description of the invention The compounds of the present invention inhibit farnesyl-protein transferase. The present invention relates to the first embodiment. And the formula I (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, (R^Ten)_TwoNC (O)-, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced by₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is a substituted or unsubstituted nitrogen-containing (containing) C_Four~ C₉Single ring or Is a bicyclic ring, wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf it is, And A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is water Not plain W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1]. Provided is a ferase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention provides in a second embodiment thereof a compound of formula II (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, (R^Ten)_TwoNC (O)-, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, maybe substituted Or unsubstituted C_Five ~ C₈Cycloalkyl, or substituted or unsubstituted cyclic amino And if it has been replaced 1) C₁~ C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two,as well as 5) -OR^Ten Having one or two substituents independently selected from Or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-, -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] or a prodrug of a compound of formula I Provides its pharmaceutically acceptable salts. The invention provides in a third embodiment thereof a compound of formula III (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten− C substituted with₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenBy Replaced by₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1]. An harmful agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. The present invention provides in a fourth embodiment thereof a compound of formula IV (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenOC (O) NH C replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl Selected, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], or a prodrug of a compound of formula III Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula I (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl And R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁ ~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, (R^Ten)_TwoNC (O)-, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_Ten Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, N O_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹ ¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] Ras farnesyl transferer represented by And a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a second more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula II (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, (R^Ten)_TwoNC (O)-, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Selected from R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenReplaced by C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl Selected, R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, or substituted C which is not substituted_Five~ C₈Cycloalkyl, alkyl or cyclo The substituent on the roalkyl is 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Selected from or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a third more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula III (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenSita Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, as well as c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mGermany out of Is selected V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1]. An harmful agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. In a fourth more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula IV (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR¹ ⁰ C replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, benzyl and aryl Independently selected from among R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are selected from O, S and N Substituted with a heteroatom₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mIs V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1.] Lag or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferred compounds of the invention are N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine isopropyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Oninsulfone isopropyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Oninsulfoxide, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine sulfoxide isopropyl Steal, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Oninsulfone, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine methyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1-glycyl-pyrrolidine-2 (S) -ylmethy Ru] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester, N- [1-glycyl-pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl e Steal, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl ) Propionyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine methyl ester, N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl ) Propionyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine, N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-meth Thionin methyl ester, N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester , N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl L] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine meth Ruster, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-pro Lyl-methionine, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Ru-prolyl-methionine methyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Ru-prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Ru-prolyl-methionine isopropyl ester, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionin methyl ester, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester, N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- (1- (1-Farnesyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ) -Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- (1- (1-geranyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl)- Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methioni , N- [1- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S)- Ethyl-prolyl-methionine, N- [1- [1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, and N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl- (β-acetylamino) alanine Or their pharmaceutically acceptable salts. In specific examples of the compound of the present invention, N- [1- (1H-Imitazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl- Prolyl-methionine methyl ester N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl e Steal N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolicin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine methyl ester N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine methyl ester N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -d Tyl-prolyl-meonine isopropyl ester Alternatively, there are pharmaceutically acceptable salts thereof. The amino acids shown in the present specification may be any of the following three-letter abbreviations and one-letter abbreviations It is also identified by this. The compounds of the present invention have asymmetric centers and can be used as racemates and racemic mixtures. Can exist as individual diastereomers and include all possible Isomers are included in the present invention. The term "alkyl," as used herein, refers to a branch having the specified number of carbon atoms. It is intended to include both linear and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups. The term "cycloalkyl" as used herein has the specified number of carbon atoms. Including non-aromatic cyclic hydrocarbon groups Shall be. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, Clopentyl, cyclohexyl and the like. “Alkenyl” groups have a certain number of carbon atoms and one or more double bonds. Groups included. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl , Pentenyl, hexenyl, heptenyl, citalopropenyl, citalobutenyl, Cyclopentenyl, citalohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl Tyl-2-butenyl, isoprenyl, farnesyl, geranyl, geranylgerani And so on. As used herein, the term "aryl" means that each ring is 7 members or less, Any one ring includes any stable monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle that is an aromatic ring Shall be. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl, bi Includes phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl, etc. . As used herein, the term "heterocycle" refers to carbon atoms as well as N, O, and S A saturated or unsaturated stable 5-7 compound consisting of 1-4 heteroatoms selected from Member monocyclic, stable An 8- to 11-membered heterocyclic ring or a stable 11 to 15-membered tricyclic heterocyclic ring is meant. Also encompasses any bicyclic group in which one of the heterocycles defined above is fused to a benzene ring. Include. Heterocycle can be any heteroatom or carbon atom that creates a stable structure. Can be combined in the child. Examples of such heterocyclic elements include azepinyl, benz Imidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, Benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, ben Zoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydro Benzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyls Rufone, frill, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indori Nil, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isoquinolinyl, iso Thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, naphthy Lysinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl , 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazini , Pyridyl, pyridyl N-oxide, pyridonyl, pyrazinyl, pyrazolidini , Pyrazolyl, pyrimidinyl, pylori Dinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl N-oxide, quino Xalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydro Quinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiazolyl, Thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl and thienyl include but are not limited to You. As used herein, "substituted aryl", "substituted heterocycle" and "substituted cycloal The term "kill" means F, Cl, Br, CF_Three, NH_Two, N (C₁~ C₆Alkyl)_Two , NO_Two, CN, (C₁~ C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁~ C₆Alkyl) S (O)_m−, (C₁~ C₆Alkyl) C (O) NH—, H_TwoNC (NH)-, (C₁ ~ C₆Alkyl) C (O)-, (C₁~ C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, (C₁ ~ C₆Alkyl) OC (O) NH— and C₁~ C₂₀Glue containing but not limited to alkyl A ring group substituted by one or two substituents selected from And Construction Is a 5- or 6-membered cyclic amine moiety, such a cyclic amine being phenyl or Or a cyclohexyl ring. Examples of this cyclic amine moiety include: Non-limiting structures are included without limitation. Also, R^8aAnd R^8bSubstitution of cyclic amine moieties with different carbons It is understood that may also occur at the same carbon. R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_sWhen forming-, an annular portion is formed. Examples of the annular portion include: Are included without limitation. R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_s-Also constitutes R^ThreeAnd R^FourAbout An annular portion as described above is formed. In addition, their annular parts Thus, it may have (one or more) heteroatoms. Such hetero atom-bearing ring Examples of parts include: Are included without limitation. In the present specification, the part "Q" of the present invention is referred to as "nitrogen-containing C"._Four~ C₉Monocyclic or bicyclic In this case, the ring having no nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring " The definition includes, but is not limited to, the following ring systems. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, for example, non-toxic non-toxic salts of the compounds of the present invention. Includes the usual non-toxic salts formed from organic or organic acids. Such normal non-toxic Examples of salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid and the like. Salts derived from inorganic acids, and acetic, propionic, succinic, glycolic, Thearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, Maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, Lylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfur Fonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, Salts prepared from organic acids such as trifluoroacetic acid are included. Any substituents or variables (eg, R^Ten, Z, n, etc.) The definition at one position shall be independent of the definition at other positions in the molecule . That is, -N (R^Ten)_TwoIs -NHH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. Departure Select the substituents and substitution pattern of the compound to be chemically stable. And compounds that can be easily synthesized by techniques known to those skilled in the art and the methods described below. It is understood that it is possible for those skilled in the art to obtain Preferably, R^1aAnd R^1bIs hydrogen, -N (R⁸)_Two, R⁸C (O) NR⁸−, And Unsubstituted or -N (R⁸)_Two, R⁸O- or R⁸C (O) NR⁸− C substituted with₁~ C₆Independently selected from among alkyl. Preferably, R^TwoIs the side chain (hydrogen) of glycine. Preferably, R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C_Two ₀ Substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl C₁~ C₂₀Alkyl, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from or R^ThreeIs R⁶Together with to form a pyrrolidinyl ring. Preferably, R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, aryl And benzyl are independently selected. Preferably, R^5aAnd R^5bIs the side chain of natural amino acid, methionine sulfoxide , Methionine sulfone and unsubstituted or substituted C₁~ C₆Independently selected from alkyl Selected. Preferably, R⁶Is hydrogen or R^ThreeForms a pyrrolidinyl ring together with You. Preferably, R⁸Is hydrogen, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO- , R¹¹S (O)_m-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₆Selected from among alkyl. Preferably, R⁹Is hydrogen. Preferably, R^TenIs H, C₁~ C₆Selected from alkyl and benzyl. Preferably, R¹²Is C₁~ C₆Selected from alkyl and benzyl. Preferably, A¹And A^TwoIs a bond, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)-And -N (R^Ten) S (O)_Two- Independently selected from among. Preferably, Q is a pyrrolidinyl ring. Preferably, V is selected from hydrogen, heterocycle and aryl. Preferably, n, p and r are independently 0, 1 or 2. Preferably, t is 3. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention is a compound of the present invention having a basic moiety. Can be synthesized by ordinary chemical methods from is there. Salts are usually prepared by ion exchange chromatography or with the free base With a stoichiometric or excess amount of an inorganic or organic acid to form a salt of Are prepared by reacting in various solvent combinations. The compounds of the present invention can be synthesized from their constituent amino acids by ordinary peptide synthesis techniques. , And additional methods described below. Standard peptide synthesis The method is described, for example, in Schroeder et al., "The Peptides", Vol. . I, Academic Press, 1965, Bodanszky, etc. , “Peptide Synthesis”, Interscience Publishers, 1966 and McOmie, ed., “Protective ve Groups in Organic Chemistry ", Ple num Press, 1973, Barany et al., "The Peptid. es: Analysis, Synthesis, Biology ", 2 , Chapter 1, Academic Press, 1980, S tewart et al., “Solid Phase Peptide Synthe sis ", Second Edition, Pierce Chemical Company, 1984. You. The teachings of these studies are incorporated herein by reference. The abbreviations used in the description of the chemical operations and in the examples described below are as follows. is there. Ac_TwoO Acetic anhydride Boct-butoxycarbonyl DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 −En DMAP 4-dimethylaminopyridine DME 1,2-dimethoxyethane DMF dimethylformamide EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl- Carbodiimide hydrochloride HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate Et_ThreeN triethylamine EtOAc ethyl acetate FAB fast atom bombardment HOOBT 3-hydroxy-1,2,2-benzotriazine-4 (3H) -ON HPLC high-performance liquid chromatography MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid MsCl methanesulfonyl chloride NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide Py pyridine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran The compounds of the invention are known from the references or used as an example during experimental procedures. Other standards such as ester hydrolysis, protecting group separation, etc. By using the reactions shown in the following reaction schemes A to J in addition to the typical operations . For the main bond formation and peptide modification reaction,Reaction A Amide bond formation and protecting group cleavage using standard solution or solid-phase methods ,Reaction B : Amines performed with sodium cyanoborohydride or other reducing agents Preparation of reduced peptide subunits by reductive alkylation of aldehydes with aldehydes,Reaction C : Deprotection of reduced peptide subunit,Reaction D : Peptide bond formation and protecting groups using standard solution or solid phase methods Separation, andReaction E : Preparation of reducing subunit by borane reduction of amide moiety There is. Reaction Schemes AE show the bond formation and peptide formation for acyclic peptide units. The modification reaction is shown. this These reactions gave -NHC (R^A) -Part It will be appreciated that substituting is equally useful. The above reaction May be used sequentially to obtain a clear compound, or may be used to synthesize a fragment, In the latter case, the fragments are later joined together by the reaction shown in the reaction scheme. . Reaction scheme A Reaction A :Amide bond formation by residue coupling Reaction scheme B Reaction B :Preparation of reduced peptide subunits by reductive alkylation Reaction scheme C Reaction C :Deprotection of reduced peptide subunit Reaction scheme D Reaction D :Amide bond formation by residue coupling Reaction scheme E Reaction E :Preparation of reduced dipeptide from peptide [In the above formulas, R^AIs R as defined above^Two, R^Three, R^5aOr R^5bAnd R^4aAnd R^4bIs as defined above, and R is the appropriate protection for the carboxylic acid Group). Reaction schemes F to M show the non-cyclic peptide units which can be further processed to the compounds of the invention. To the N-terminal of the compound of the present invention, which does not carry sulfhydryl. The reaction for binding is shown. These reactions result in the -NHC (R^A ) Partial part It will be appreciated that substituting is equally useful. The above reaction May be used sequentially to obtain a clear compound, or may be used to synthesize a fragment, In the latter case, the fragments are later joined together by the reactions shown in Reaction Schemes AE. Combine. The intermediates whose synthesis is shown in Reaction Schemes A and C are represented by I and the like shown in Reaction Scheme F. It can be reductively alkylated with various aldehydes. Are aldehydes suitable amino acids? O. et al. P. Goel, U.S.A. Krolls, M .; Stier and S.M. Kesten, Organic Synthesis, 67, pp. 69 -75, 1988 (reaction scheme). F). Reductive alkylation involves dichloroethane, methanol or dimethylform. Sodium triacetoxyborohydride and cyanoborohydride in solvents such as amides It can be carried out at pH 5-7 using various reducing agents such as sodium chloride. Product II Is deprotected with trifluoroacetic acid in methylene chloride to give the final compound III. You. The final product III is a salt such as trifluoroacetate, hydrochloride, or especially acetic acid Isolated in salt form. The resulting diamine III can be further selectively protected to give IV. This is then reductively alkylated with a second aldehyde to give V. It is. Removal of protecting groups and conversion to cyclized products such as dihydroimidazole VII Can be performed by the operations described in the literatures. Alternatively, in other cases, the protected dipeptidyl analog is converted to 1-trityl-4. -Carboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazolylacetoaldehyde Reductive alkylation with other aldehydes such as The product can be obtained (Scheme G). By removing the trityl protecting group from VIII IX is obtained and VIII is first treated with an alkyl halide and then deprotected to give An alkylated imidazole X is obtained. Alternatively, a dipeptidyl analog Acylation or sulfonylation by standard techniques is possible. Imidazole acetate XI can be converted to acetate XIII by standard procedures, and XIII is first converted to Reaction with an alkyl halide, If treated with refluxing methanol, regiospecifically alkylated imidazole The acetic ester XIV can be obtained. Hydrolyze and 1- (3-dimethyla In the presence of a condensing reagent such as minopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) By reacting with a protected dipeptidyl analog similar to XV The product is obtained. In Reaction Scheme I, the protected dipeptidyl analog is converted to a compound such as XVI. Alkylation with an aldehyde having a protected hydroxyl group Can later remove the protecting group to restore the hydroxyl group (Scheme I, J). Profit The alcohol obtained can be oxidized under standard conditions to, for example, an aldehyde, When aldehyde is reacted with various organometallic reagents such as Grignard reagents, Any secondary alcohol can be obtained. In addition, fully deprotected amino acids The alcohol XXI can be reductively alkylated with various aldehydes (under the conditions described above) To give a secondary or tertiary amine such as XXII (Scheme K) be able to. 2-Azyl such as XXIII using amino alcohol XVIII protected by Boc Synthesizing dinylmethylpiperazine Is also possible (Scheme L). XVIII in a solvent such as dimethylformamide When treated with 1,1'-sulfonyldiimidazole and sodium hydride, XXIII is produced. This aziridine is free of nucleophiles such as thiols and bases. React in the presence to give the ring-opened product XXIV. In addition, the protected dipeptidyl analog can be converted to an amino acid such as O-alkylated tyrosine. Reaction with aldehydes derived from carboxylic acids by standard procedures shows the reaction scheme M Compounds such as XXX can be obtained. When R ′ is an aryl group, first, XXX can be hydrogenated to recover the phenol, after which the amine group is deprotected with an acid to give X Generate XXI. Alternatively, the amine protecting group of XXX is removed to form XXXII It is also possible to produce O-alkylated phenolic amines such as The synthesis was performed using other peptidyl analogs as shown in Schemes BE. It is possible to carry out operations similar to those shown in Reaction Schemes FM. Compounds of the Invention wherein the variable W is present as a pyridyl moiety in Reaction Schemes N-R 3 shows the synthesis of an appropriately substituted aldehyde useful for the synthesis of Other as variable part W The heterocyclic part of Similar synthetic methods for producing alkanols having the formula are also well known to those skilled in the art. . Reaction scheme F Reaction scheme F(Continued) Reaction scheme G Reaction scheme H Reaction Scheme I Reaction scheme J Reaction scheme J(Continued) Reaction scheme K Reaction scheme L Reaction scheme M Reaction scheme M(Continued) Reaction scheme N Reaction scheme P Reaction scheme Q Reaction scheme R The compounds of the present invention are useful as drugs for mammals, especially for humans. Of the present invention The compound may be administered to a patient for use in treating cancer. Can be treated with a compound of the present invention. Examples of some types of cancer include colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer, myeloid leukemia and nervous system tumors. Tumors include, but are not limited to. Tumors such as those described above have mutations in the ras gene itself, A protein capable of regulating Ras production (ie, neurofibromin (NF-1); Neu, Src, Abl, Lck, Fyn) mutation or other mechanism. Can occur. The compounds of the present invention inhibit farnesyl-protein transferase, Inhibits farnesylation of tumor gene protein Ras. The compounds of the present invention also Inhibit tumor angiogenesis and thereby affect tumor growth (J. Rak et al., Cancer Research 55, pp. 4575-458 0, 1995). This angiogenesis inhibitory property of the compounds of the present invention is associated with retinal neovascularization. It may also be useful for treating some related forms of blindness. The compound of the present invention is characterized in that the protein Ras binds a gene other than ras to an oncogene. It is abnormally activated as a result of the mutation (ie the ras gene itself is an oncogene Sudden to form Is not activated by mutations), but suppresses other proliferative disorders, both benign and malignant And the suppression is effective in mammals in need of such treatment. This is achieved by administering a compound of the present invention. For example, a tag belonging to NF-1 One of the proteins induces a benign proliferative disorder. The compounds of the present invention are useful in the treatment of several viral infections, in particular the hepatitis delta virus and related May also be useful in the treatment of streptovirus infections (JS Glenn et al., Sc. ance256, pp. 1331-1333, 1992). The compounds of the present invention may be used in neointima formati. on), the percutaneous transluminal (percutaneous transl) (Uminal) is also useful in preventing restenosis after coronary angioplasty (C. Indolfi et al., Nature medicine 1, pp. 541 -545, 1995). Compounds of the invention may also be useful for treating and preventing polycystic kidney disease (D . L. Schaffner et al., American Journal of Pathology 142, pp. 1051-1060, 1993; And B. Cowley, Jr. Etc., FASE B Journal 2, A3160, 1988). The compounds of the present invention may be administered to mammals, preferably humans, alone or preferably Pharmaceutically acceptable carriers or diluents according to standard pharmaceutical preparation methods, and In the form of a pharmaceutical composition in combination with a known adjuvant such as alum. Can give. The compounds of the invention may be administered orally, or intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, Parenteral administration, including rectal and topical administration, is possible. If the chemotherapeutic compound according to the invention is to be used orally, the selected compound may be used. For administration in the form of tablets or capsules, or aqueous solutions or suspensions I can do it. For tablets for oral use, commonly used carriers are lactose and Contains starch, and usually contains lubricants such as magnesium stearate Is done. Diluents useful for oral administration in capsule form include lactose and dry Contains corn starch. If an aqueous suspension is required for oral use The active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, any sweeteners and And / or flavoring agents may be added. Intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use For this purpose, a sterile solution of the active ingredient is usually prepared. The pH of the solution should be adjusted and buffered accordingly. Total solutes for intravenous use The concentration should be controlled so that the formulation is isotonic. The present invention relates to treatment with or without a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition useful for treating cancer comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention is also included. Include. Suitable compositions of the present invention include a compound of the present invention and a pH level, e.g. . And an aqueous solution containing a pharmaceutically acceptable carrier such as a saline solution. You. This solution is injected into the patient's intramuscular bloodstream by a local bolus injection. lus injection). When the compounds according to the invention are administered to human patients, the daily dose is usually This dose is usually determined by the prescribing physician, but may vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Answer, as well as the severity of the patient's symptoms. In one example of application, a mammal receiving treatment for cancer is administered an appropriate amount of the compound. The daily dosage is from about 0.1 to about 20 mg / kg of body weight, preferably 0.1 mg / kg. 5 to about 10 mg. The compound of the present invention can be used in a composition to produce farnesyl-tan. A rapid confirmation of the presence and amount of protein transferase (FPTase) It is also useful as a component of Say. That is, the composition to be tested is divided and its The two moieties are linked to a known substrate for FPTase (eg, with a cysteine And a mixture containing farnesyl pyrophosphate The compound of the invention is added to one of the mixtures. Familiarize yourself with the assay mixture The FPTase was allowed to enter for a time sufficient to farnesylate the substrate. After cubation, the chemical content of the assay mixture is Confirm by objective or chromatographic techniques. The compound of the present invention has an FP Assay mixtures that do not contain compounds of the invention because they are selective inhibitors of Tase Of the present invention while the substrate is absent or quantitatively reduced in the product. That no change occurs in the substrate present in the assay mixture containing the compound, An indication of the presence of FPTase in the composition being tested. Assays as described above contain farnesyltampata transferase It will be readily apparent to those of skill in the art that it is useful for identifying tissue samples and quantifying the enzyme. Obvious U. That is, the compound of the present invention, which is a potent inhibitor, is an activity for measuring the amount of enzyme in a sample. Can be used for sex site titration assays. Unknown amount of farnesyl-protein transfer Aliquots of the tissue extract containing the enzyme and the known amount of excess FPTase A substrate (eg, a tetrapeptide having a cysteine at the amine terminus) and farnesi A series of samples consisting of rupyrophosphate was prepared in the presence of various concentrations of the compounds of the invention. Incubate for an appropriate time. A sufficiently potent inhibitor (ie, An inhibitor having a Ki substantially less than the concentration of the enzyme), The concentration required for% inhibition is approximately equal to half the concentration of the enzyme in the sample.Example Examples are provided to further understand the present invention. Specific use substances, compounds and The conditions are employed to further explain the present invention, and the reasonable scope of the present invention Is not limited. The standard workup mentioned in the examples includes solvent extraction and 10% citric acid, Washing of organic solution with 10% sodium bicarbonate and brine as appropriate. . The solution is dehydrated with sodium sulfate and placed on a rotary evaporator. And evaporated under vacuum.Example 1 N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester and N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine trifluoroacetate Construction Step A :Diethyl 1-acetyl-5-hydroxy-3-ethylpyrrolidine- Production of 2,2-dicarboxylate Diethyl acetamidomalonate (235.4 g) at ambient temperature under argon A solution of 1.19 mol) in anhydrous EtOH (1.4 l) was stirred, Sodium (4.02 g; 0.175 mol) was dissolved therein. Reaction mixing The mass was cooled to 0 ° C. and trans-2-pentenal (100 g; 1.0 g) was added. 8 mol) was added dropwise while maintaining the reaction temperature below 5 ° C. After this addition The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours, after which the reaction was quenched with acetic acid (28 ml). Stopped. The resulting solution is concentrated under vacuum. And the residue was dissolved in EtOAc (1.5 L) and NaHCO 3_Three10% solution (2 × 300 ml), washed with brine and dried (MgSO 4)_Four). Filter the solution And concentrated to 700 ml, then heated to reflux and treated with hexane (1 l). Was. The title compound was precipitated by cooling and collected. mp 106-109 ° C.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 5.65 (d, 1H, J = 5 Hz), 4.14 . 25 (m, 4H), 2.7 to 2.8 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2 . 10 (dd, 1H, J = 6 and 13 Hz), 1.86 to 1.97 (m, 2H) , 1.27 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1 . 1 to 1.25 (m, 1H), 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz).Step B :Diethyl 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarbo Xylate production Diethyl 1-acetyl-5-hydroxy-3-ethylpyrrolidine under argon -2,2-dicarboxylate (287 g; 0.95 mol) and triethyl Silane (228 ml; 1.43 mol) in CH_TwoCl_Two(3L) The solution was stirred, and trifluoroacetic acid (735 ml; 9.53 mol) was added to ice The solution was added dropwise while maintaining the internal temperature at 25 ° C. with a bath. After stirring at 23 ° C for 3 hours , The solution was concentrated under vacuum and the residue was_TwoCl_Two(1.5l), then vigorously H while stirring well_TwoO (1 l) and solid Na_TwoCO_ThreeUntil the solution becomes basic Processed. The organic layer was separated, dried (Na_TwoSO_Four), Filter, and then concentrate to standard The title compound was obtained as a yellow oil, which was used without further purification.Step C :Production of 3-ethylproline hydrochloride (Cis: Trans mixture) Diethyl 1-acetyl-3-ethylpyrrolidine-2,2-dicarboxylate (373 g; 0.95 mol) in 6N HCl (21) and HOAc (500 ml), which was heated at reflux for 20 hours. Cool the reaction mixture Washed with EtOAc (1 L) and then concentrated in vacuo to give an oil which was evaporated. Crystallization by trituration with tel afforded the title compound.¹ H NMR (D_TwoO) δ: 4.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.84 (d , 1H, J = 8 Hz), 3.15 to 3.4 (m, 4H), 2.33 to 2.44 ( m, 1H), 2.19 to 2.4 (m, 1H), 2.02 to 2.15 (m, 2H) , 1.53 to 1.72 (m, 3H), 1.23 to 1.43 (m, 2H), 1.0 １．１1.15 (m, 1H), 0.75 to 0.83 (m, 6H).Step D :N-[(t-butyloxy) carbonyl] -cis: trans- Production of 3-ethylproline methyl ester 3-ethylproline hydrochloride (Cis: Trans mixture) (20 g; 0.1 1 mol) to CH_ThreeOH (200 ml) and the resulting solution was added HCl gas. And it was stirred at 23 ° C. for 24 hours. Bubble argon through solution to excess HCl was removed. NaHCO solution_Three(Greater than 84 g) and pH 8 And then CH_ThreeDi-t-butyl dicarbonate (25 ml) dissolved in OH (20 ml) . 1 g; 0.115 mol) was added slowly. After stirring at 23 ° C. for 18 hours, The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was triturated with EtOAc, filtered again and concentrated. Reduction afforded the title compound as an oil.Step E :N-[(t-butyloxy) carbonyl] -trans-3-ethyl Luproline and N-[(t-butyloxy) carbonyl] -cis-3-ethyl Production of proline methyl ester While cooling to 0 ° C., the N-[(t-butyloxy) carbo Nil] -cis, trans-3-ethylproline methyl ester (29.1 g 0.113 mol) in CH_ThreeOH (114 ml) and then 1N Treated with NaOH (114 ml). After stirring at 23 ° C. for 20 hours, the solution was concentrated CH_ThreeThe OH was removed and then extracted with EtOAC (3x). Combine organic layers And dehydrated (MgSO_Four), Filtered and concentrated to 12.8 g of N-[(t-butyl Loxy) carbonyl] -cis-3-ethylproline methyl ester as an oil I got it. The aqueous layer was acidified with solid citric acid, extracted with EtOAc (2 ×), Combine the layers and dehydrate (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated to give N-[(t-butyl Loxy) carbonyl] -trans-3-ethylproline was obtained as an oil.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 3.86 and 3.78 (2d, 1H, J = 6H) z) 3.33-3.58 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 2H), 1 . 5 to 1.74 (m, 2H), 1.33 to 1.5 (m, 1H), 1.45 and 1 . 42 (2s, 9H), 0.98 (t, 3H, J = 8 Hz).Step F :Production of 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride Ice-H_TwoN-[(t-butyloxy) carbonyl] -tra in an O bath with stirring ns-3-ethylproline (15.5 g; 0.064 mol), S-α-methyl Rubenzylamine (9.03 ml; 0.070 mol), HOBT (10.7 3g; 0.70mol) and N-methylmorpholine (8ml; 0.076m) ol) to CH_TwoCl_Two(150 ml), and this was dissolved in EDC (13.4 g; 0 . 070mol) and stirred at 23 ° C for 48 hours. The reaction mixture is treated with EtOA c and a 10% solution of citric acid, and the organic layer was washed with NaHCO 3_ThreeSaturated solution of bra And then dried (MgSO 4)_Four), Filtered and concentrated to give an oil. This oil Dissolved in a small amount (10 ml) of ether to give the desired S, S, S diastereomer. -(4.2 g) was crystallized. mp 118-121 ° C. 8N H A solution of Cl (87 ml) and glacial acetic acid (22 ml) was added at reflux overnight. Heated. The solution was concentrated on a rotary evaporator and the residue_TwoTake in O Extracted with ether. The aqueous layer was concentrated to dryness and 3 (S) -ethyl-2 (S)- A 1: 1 mixture of loline hydrochloride and α-methylbenzylamine was obtained. 3 (S) -containing α-methylbenzylamine while stirring and cooling to 0 ° C. Ethyl-2 (S) -proline (2.0 g; 0.0128 mol) was added to dioxane. (10 ml) and H_TwoDissolved in O (10 ml). N, N-diisopropyle Tylamine (2.2 ml; 0.0128 mol) and di-t-butyl dicarbonate ( 2.79 g; 0.0128 mol) was added and stirring continued at 23 ° C. for 48 hours. Was. The reaction mixture was washed with EtOAc (60 ml) and H_TwoO (30 ml) The organic layers were washed with 0.5N NaOH (2 × 40 ml) and the aqueous layers were combined. Wash with EtOAc (30 ml) and wash this layer with 0.5 N NaOH (30 ml). Back extracted. Combine the aqueous layers and carefully acidify with 1N HCl at 0 ° C. To pH 3. The mixture was extracted with EtOAc (3 × 40 ml) and the organic extracts Combine the exudates and dehydrate (MgSO 4_Four), Filtered and concentrated to give N-[(t- Butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -proline Obtained as oil. N-[(t-butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl- 2 (S) -proline was dissolved in EtOAc (50 ml) and the resulting solution was H_TwoThe solution while cooling in an O bath Was saturated with HCl gas. Place the solution in a stoppered container (stopper) at 0 ° C. For 3 hours. Argon was bubbled through the solution to remove excess HCl and the solution was concentrated. After drying to dryness, 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride was obtained.Step G :N-[(t-butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -prolinol 3 (S) -containing α-methylbenzylamine while stirring and cooling to 0 ° C. Ethyl-2 (S) -proline hydrochloride (2.0 g; 0.0128 mol) was Xan (10 ml) and H_TwoDissolved in O (10 ml). N, N-diisopro Pyrethylamine (2.2 ml; 0.0128 mol) and di-tert-dicarbonate Chill (2.79 g; 0.0128 mol) was added and stirring was continued at 23 ° C. for 48 hours. Continued. The reaction mixture was washed with EtOAc (60 ml) and H_TwoO (30ml) The organic layer was washed with 0.5N NaOH (2 × 40 ml) and the aqueous layers were combined. And washed with EtOAc (30 ml) and the layer is washed with 0.5N NaOH (30 m Back-extracted in l). Combine the aqueous layers and carefully add 1N HCl at 0 ° C. Acidified to pH2. this The mixture was extracted with EtOAc (3 × 40 ml), and the organic extracts were combined and dried. Water (MgSO_Four), Filtered and concentrated to give N-[(t-butyloxy) carbonyl ] -3 (S) -ethyl-2 (S) -proline as a colorless oil, which was purified. Used without. N-[(t-butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -p Loline (1.6 g; 6.58 mmol) was dissolved in dry THF (10 ml) This was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at 23 ° C. for 1 hour while stirring borane (in THF). 1M; 12.5 ml; 12.5 mmol). Cool the solution to 0 ° C , H_TwoTreated with O (20 ml) and extracted with EtOAc (2 × 30 ml). Organic Extracts are extracted with brine, NaHCO_ThreeSaturated solution of H_TwoWash with O and dehydrate (MgSO 4_Four ), Filtered and concentrated to give a viscous oil. This oil is CH_TwoCl_TwoDissolved in and dried SiO_TwoAnd the filtrate was concentrated to give the title compound as an oil.¹ H NMR (CDCl_Three) [Delta]: 4.97 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.71. (T, 1H, J = 8 Hz), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.18-3. 26 (m, 1H), 1.9 to 2.0 (m, 1H), 1.53 to 1.7 (m, 2H) ), 1.47 (s, 9H), 1.26 to 1.43 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).Step H :N-[(t-butyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -Prolinal With stirring and cooling to −10 ° C., N-[(t-butyloxy) carbonyl ] -3 (S) -Ethyl-2 (S) -prolinol (0.638 g; 2.78m mol) and Et_ThreeN (1.4 ml; 9.74 mmol) in dry CH_TwoCl_Two( 10 ml) and the resulting solution is maintained at a reaction mixture temperature below 0 ° C. SO_ThreePyr (1.33 g; 8.35 mmol) in dry DMSO (5 ml) was treated dropwise. Mixture at 0 ° C. for 20 minutes While stirring at 5 ° C. for 20 minutes and then at 15 ° C. for 1 hour, then ice cold 0.5N Poured into HCl and separated the layers. CH2 aqueous layer_TwoCl_Two(3x20ml) , Combine the organic extracts and add H_TwoO, NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution, washed with brine Purified and dehydrated (Na_TwoSO_Four). Filtration and concentration to dryness gave the title compound. It was used without purification.Step I :N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -proline methyl ester Ice-H_TwoN-[(t-butyl) at ambient temperature under argon while cooling in an O bath. Tyloxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -prolinal (0. 315 g; 0.0014 mol) and proline methyl ester hydrochloride (0.2 33 g; 0.0014 mol) was dissolved in MeOH (5 ml) and stirred. Treated with sodium cyanoborohydride (0.131 g; 0.002 mol) below did. After 18 hours, the mixture was washed with NaHCO_ThreeInto a 5% solution (20 ml) of H_ThreeThe OH was removed and the aqueous layer was washed with EtOAc (3 × 30 ml) and the organic extracts Were combined, washed with brine and dried (MgSO 4)._Four). Filtration and concentration drying The solidification is carried out, whereby the chromatography (SiO 2_Two6: 1 hexane : EtOAc) to give the title compound as a colorless oil.¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 3.70 (s, 3H), 3.1-3.7 (m, 5H), 2.2 to 2.65 (m, 4H), 1.7 to 2.15 (m, 5H), 1. 5 to 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.2 to 1.5 (m, 2H) ), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).Step J :N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -proline N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -ethylpyrrolidine-2 ( S) -ylmethyl] -proline methyl ester (0.081 g; 0.238 m mol) CH_ThreeOH (2 ml), which was cooled to 0 ° C. Treated with a 1N solution (0.952 ml; 0.952 mmol). 3 o'clock at 23 ° C After stirring for 1 hour, the solution was taken up in 1N HCl (0.952 ml; 0.952 mmol). Add and concentrate CH_ThreeRemove OH, then freeze-dry and use the residue as is Was.Step K :N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester N-[(t-butyloxy) carbonyl-3 (S) -ethylpyrrolidine-2 ( S) -ylmethyl] -proline (0.238 mmol), HOBT (0.048 g; 0.262 mmol), EDC (0.068 g; 0.0357 m) mol) and methionine methyl ester hydrochloride (0.048 g; 0.238 m mol) CH_TwoCl_Two(10 ml) and stirred at 23 ° C. for 18 hours. Was. EtOAc (100 ml) was added and the mixture was washed with NaHCO_ThreeSaturated solution of H_Two O, washed with brine and dried (MgSO_Four). 0 by filtration and concentration to dryness . 085 g of the title compound were obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ (for major rotamer): 4.63 (t, 1 H, J = 7 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.7 (m, 1H), 3 . 0 to 3.5 (m, 4H), 2.3 to 2.7 (m, 5H), 1.9 to 2.2 (m , 3H), 2.08 (s, 3H), 1.6 to 1.9 (m, 4H), 1.46 (s) , 9H), 1.3-1.45 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 3H).Step L :N- [3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -p Loryl-methionine methyl ester hydrochloride Stir and ice-H_TwoWhile cooling in an O bath, N-[(t-butyloxy) Bonyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-meth Thionine methyl ester (0.085 g; 0.18 mmol) was added to Et. HCl gas was bubbled through the solution dissolved in OAc (5 ml) until saturated. solution Was placed in a stoppered container and stirred at 0 ° C. for 2 hours, then purged with Ar and concentrated, The title compound was obtained as a yellow foam.Step M :N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyles Tell N- [3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-meth Thionine methyl ester hydrochloride (0.075 g; 0.169 mmol), 1H -Imidazol-4-ylacetic acid (0.052 g; 0.253 mmol), HOB T (0.34 g; 0.253 mmol), EDC (0.49 g; 0.253) mmol) and Et_ThreeN (0.176 ml; 1.27 mmol) in DMF (4 ml) and stirred at 23 ° C. for 18 hours. The solvent is removed under vacuum, EtOAc (60 ml) was added and the solution was treated with HaHCO_ThreeSaturated solution of H_TwoO, bra And then dried (MgSO 4)_Four). After filtration and concentration to dryness, By chromatography (SiO_Two; 5 → 10% CH_ThreeOH / CH_TwoCl_TwoThe title compound was obtained later.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ (for major rotamer): 7.62 (s, 1 H), 6.93 (s, 1H), 4.6-4.67 (m, 1H), 4.1-4.1. 6 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.5 to 3.5. 68 (m, 2H), 3.2 to 3.25 (m, 1H), 3.04 to 3.1 (m, 1 H), 2.44 to 2.7 (m, 5H), 2.05 to 2.26 (m, 4H), 08 (s, 3H), 1.68 to 1.87 (m, 4H), 1.26 to 1.5 (m, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7 Hz). FAB MS: 480 (M + l).Step N :N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine trifluoro Loacetate At 0 ° C., N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -Ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl e Stele (0.020 g; 0.042 mmol) in CH_ThreeDissolved in OH (2ml) This was stirred and stirred with a 1N solution of NaOH (0.167 ml; 0.167 ml). mmol). After 5 hours at 23 ° C., 1N HCl (0.167 ml ; 0.167 mmol) and the mixture is brought to a given concentration gradient. CH with the arrangement_Three0.1% TFA: H in CN_TwoElution with 0.1% TFA in O Purification by preparative RP HPLC on a Vydac column to give the title compound Was.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.88 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.43 (D, 1H, J = 1 Hz), 4.53-4.58 (m, 1H), 4.25-4. 31 (m, 1H), 3.96 (ABq, 2H), 3.7 to 3.85 (m, 3H) 3.58-3.66 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 3 and 14H z), 3.39 (dd, 1H, J = 3 and 14 Hz), 3.23-3.42 (m , 1H), 2.45 to 2.67 (m, 3H), 2.12 to 2.28 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H), 1.98 to 2.05 (m, 3H), 1.54 to 1.6 8 (m, 2H), 1.26 to 1.4 (m, 1H), 1.03 (t, 3H, J = 7) Hz). FAB MS: 466 (M + l).Example 2 N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Production of onine isopropyl ester Step A :N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proline 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride (prepared in Step F of Example 1) ) (2.33 g; 0.013 mol) in CH_ThreeDissolved in OH (20 ml) This was mixed with 3% molecular sieve (2 g) and KOAc (1.27 g; 0.013). mol) to bring the pH of the reaction mixture to 4.5 to 5 and then N- (t-butyl). Oxy) carbonyl-prolinal (pettit et al., J. Org. Che. m. 59, [21], pp. 6287-6295, 1994) (3.36). g; 0.017 mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Reaction mixture The mixture is filtered and NaHCO_ThreeThe reaction was quenched with a saturated aqueous solution (5 ml) of did. The residue is CHCl_ThreeExtracted. The extract is dehydrated (MgSO 4_Four), Filtered, Concentration gave the title compound and inorganic salt.Step B :N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine isopropyl ester N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) at room temperature -Ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Proline (2.4 g; 0.008 mol), methionine isopropyl ester Hydrochloride (2.21 g; 0.0097 mol), HOBT (1.49 g; 0 . 0097 mol) and EDC (1.86 g; 0.0097 mol) in DMF (15 ml), and this was dissolved in N-methylmorpholine (3 ml; 0.024). mol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated and extracted with EtOA c and H_TwoAnd O. NaHCO_ThreeWashed with saturated aqueous solution of brine , Dehydrated (MgSO_Four). The crude product is eluted with 7: 3 hexane: EtOAc Chromatography on a flash silica gel column containing N-[(t- [Butyloxycarbonyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S)- Ethyl-prolyl-methionine isopropyl ester was obtained.Step C :N- (pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -3 (S) -ethyl- Prolyl-methionine isopropyl ester hydrochloride N-[(t-butyloxycarbonyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -3 (S) -Ethyl-prolyl-methionine isopropyl ester (1.38 g; 0.0 028 mol) in EtOAc (40 ml) and cooled to −20 ° C. HCl gas and the resulting solution was allowed to stand at 0 ° C. for 1.25 hours and at room temperature for 0.1 hour. Stirred for 25 hours. The title compound was obtained by concentration to dryness.Step D :1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride 1H-imidazole-4-acetic acid hydrochloride (4.00 g; 24.6 mmol) was added. Hydrogen chloride gas was saturated in a solution dissolved in ethanol (100 ml). Obtained The solution was left at room temperature (RT) for 18 hours. Evaporate the solvent under vacuum to give the title The compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.85 (1H, s), 7. 45 (1H, s), 3.89 (2H, s) and 3.75 (3H, s) ppm.Step E :1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid Chill ester 1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (24.85 g; 141 mol) was dissolved in dimethylformamide (DMF) (115 ml). Add triethylamine (57.2 ml; 0.412 mol) to the solution and Tribenzyl bromide (55.3 g; 0.171 mol) was added and obtained. The suspension was stirred for 24 hours. Next, the reaction mixture was washed with ethyl acetate (Et. OAc) (1 l) and water (350 ml). NaHCO_ThreeTired of Wash with aqueous solution (350 ml), dehydrate (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum . The residue was purified by flash chromatography (SiO_Two0 → 10 in hexane (Gradient elution with 0% ethyl acetate) to give the title compound as a white solid. Was.¹ H NMR (CDCl_Three400 MHz) [delta]: 7.35 (1H, s); 31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 ( 3H, s) and 3.60 (2H, s) ppm.Step F :[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] vinegar Acid methyl ester Methyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate (8.00 g; 20.9 mmol) was dissolved in acetonitrile (70 ml). Bromo-p-toluonitrile (4.10 g; 20.92 mmol) Was added and this was heated at 55 ° C. for 3 hours. next, The reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting imidazolium salt (white precipitate) was filtered. Therefore, it was recovered. The filtrate was heated at 55 ° C. for 18 hours. Cool the reaction mixture to room temperature , Evaporated under vacuum. EtOAc (70 ml) was added to the residue and the resulting white The precipitate was collected by filtration. Combine the precipitated imidazolium salts into one, It was suspended in methanol (100 ml) and heated to reflux for 30 minutes. Next, the solvent Was removed under vacuum and the resulting residue was suspended in EtOAc (75 ml) and solid The body was isolated by filtration and washed (EtOAc). NaHCO_ThreeSaturation of Aqueous solution (300ml) and CH_TwoCl_Two(300 ml), which was added at room temperature for 2 hours. Stirred for hours. The organic layer is separated, dried (MgSO_Four), Evaporate under vacuum, The title compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 7.65 (1H, d, J = 8) Hz), 7.53 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.62 (3H, s) and 3.45 (2 H, s) ppm.Step G :[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imi Dazol-5-yl] acetic acid Methyl [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetate Stele (4.44 g; 17.4 mmol) in THF (100 ml) and 1 M water A solution of lithium oxide (17.4 ml; 17.4 mmol) was dissolved at RT Stir for 18 hours. 1M HCl (17.4 ml) was added and THF was removed under vacuum Evaporated off. The aqueous solution is lyophilized to give the title compound containing lithium chloride. Obtained as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.22 (1H, s), 7. 74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, s), 5.43 (2H, s) and 3.49 (2H, s) ppm .Step H :N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine isopropyl ester [1- (4-cyanobenzyl) -1 with stirring at room temperature H-Imidazol-5-yl] acetic acid.LiCl (0.416 g; 1.47 mmol 1), N- (pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl) -3 (S) -ethyl-proli Le-methionine isopropyl ester hydrochloride (Step C) (0.63 g; 1 . 33 mmol), HOOBT (0.239 g; 1.47 mmol) and EDC (0.281 g; 1.47 mmol) dissolved in degassed DMF (20 ml) And the resulting solution was treated with N-methylmorpholine (0.8 ml; 5.32 mmol) Was added to pH 7 and stirring was continued overnight. Concentrate the reaction mixture to DMF Most of the residue was removed and the residue was treated with EtOAc and NaHCO_ThreeAnd saturated aqueous solution of Was. Wash the aqueous layer with EtOAc, combine the organic extracts and wash with brine And dehydrated (MgSO 4_Four). Filtration and concentration to dryness, whereby 95: CH5_TwoCl_Two: CH_ThreeAfter chromatography on silica gel, eluting with OH The title compound was obtained. C₃₃H₄₆N₆O_FourS 0.7H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 62.38; H 7.52; N 13.23. Found: C, 62.40; H, 7.17; N, 13.11. FAB MS: 623 (M + l). Follow the above procedure, except that methionine isopropyl ester is replaced with methionine The following compound was prepared by substituting rufone isopropyl ester.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin sulfone isopropyl ester C₃₃H₄₆N₆O₆S 0.9H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 59.07; H 7.18; N 12.52. Found C 58.99; H 6.87; N 12.86. FAB MS: 655 (M + l).Example 3 N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Production of onin sulfoxide N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine (0. 15g; 0.186 mmol) in 1: 1 MeOH: H_TwoDissolved in O (3ml) Sodium periodate (0.048 g; 0.233 mmol) was added to the solution. Was added. The mixture is stirred for 1 hour and 3 ml of H_TwoDiluted with O and preparative HPLC (D elta-pak, C-18). Pool pure fractions and And lyophilized to give the title compound. C₃₀H₄₀N₆O_FiveS ・ 4.2CF_ThreeCO_TwoH ・ 0.5H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 42.52; H 4.20; N 7.75 Found: C 42.51; H 4.21; N 8.11. FAB MS: 597 (M + l). The following compounds were prepared following the above procedure.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin sulfoxide isopropyl ester C₃₃H₄₆N₆O_FiveS ・ 1.0H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 60.34; H 7.37; N 12.80 Found C 60.32; H 7.19; N 12.42.Example 4 N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Manufacture of onin sulfone N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine (0.15 g; 0.186 mmol) was added to 1: 1 MeOH: H_TwoO ( Oxone (1.1 g; 0.372 mmol) was added to the solution dissolved in 5 ml). Was added. After stirring for 0.5 hour, the mixture was partially evaporated and 5 ml of H_TwoDiluted with O And purified by preparative HPLC (Vydac, C-18). Pure fractions And lyophilized to give the title compound. C₃₀H₄₀N₆O₆S ・ 3.2CF_ThreeCO_TwoH ・ 1.2H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 43.75; H 4.60; N 8.41. Found C 43.75; H 4.59; N 8.45. FAB MS: 613 (M + l).Example 5 N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine methyl ester and N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-i Midazol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) Of ethyl-prolyl-methionine Step A :N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine methyl ester Following the procedure described in Example 2, except that the methionine isopropyl Replace the ester hydrochloride with methionine methyl ester hydrochloride to produce the title compound. Built. C₃₁H₄₂N₆O_FourS ・ 3.7CF_ThreeCO_TwoH ・ 0.3H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 45.13; H 4.57; N 8.22. Found: C 45.10; H 4.53; N 8.39.Step B: N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine trifluoroacetate At ambient temperature N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazo Ru-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-prolyl-methionine methyl ester (0.016 g; 0.02 mmol ) CH_ThreeOH (1 ml) and H_TwoO (1 ml) and dissolve it with stirring Treated with 1N NaOH (0.3 ml; 0.3 mmol). 1 hour later, reaction The mixture was neutralized with 1N HCl (3 ml) and Vydac preparative RP HPLC And purified by freeze-drying to give the title compound. C₃₀H₄₀N₆O_FourS ・ 3.9CF_ThreeCO_TwoH ・ 0.6H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 43.81; H 4.39; N 8.11. Found C 43.79; H 4.39; N 8.27. Following the operations described in Examples 2 and 3, except that The following compounds were prepared by substituting the carboxylic acid used in Step H of the above as appropriate.N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester ¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H) 4.64 to 4.71 (m, 1H), 4.19 to 4.27 (m, 1H), 3.9 4 (s, 2H), 3.75 to 3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3 . 57 to 3.61 (m, 2H), 3.34 to 3.5 (m, 3H), 3.15 to 3 . 25 (m, 1H), 2.45 to 2.67 (m, 2H), 1.98 to 2.37 ( m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.83-1.98 (m, 3H), 1.4 １．５1.56 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7 Hz). C_{twenty three}H₃₇N_FiveO_FourS ・ 2.8CF_ThreeCO_TwoH 1.3H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 41.88; H 4.96; N 8.54. Found C 41.85; H 4.95; N 8.54. FAB MS: 480 (M + l).N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine ¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H) , 4.61-4.71 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.94 ( brs, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.6-3.73. (M, 1H), 3.16-3.48 (m, 5H), 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.0-2.38 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.98. (M, 3H), 1.4 to 1.55 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J = 7H) z). C_{twenty two}H₃₅N_FiveO_FourS ・ 2.8CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H: Calculated C 42.24; H 4.85; N 8.92. Found C 42.18; H 4.86; N 8.95. FAB MS: 466 (M + l).N- [1-glycyl-pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine methyl ester FAB MS: 429 (M + l).N- [1-glycyl-pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine C₁₉H₃₄N_FourO_FourS ・ 3.0CF_ThreeCO_TwoH ・ 0.5H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 39.22; H 5.00; N 7.32. Found: C, 39.21; H, 5.02; N, 7.68. FAB MS: 415 (M + l).N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester C_{twenty four}H₃₉N_FiveO_FourS 0.75H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.84; H 8.05; N 13.81. Found C 56.79; H 7.95; N 13.90. FAB MS: 494 (M + l).N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine FAB MS: 480 (M + l).N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl ) Propionyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine methyl ester C₃₂H₄₄N₆O_FourS ・ 2.0HCl ・ 0.4H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 55.79; H 6.85; N 12.20. Found: C 55.86; H 6.85; N 11.95. FAB MS: 609 (M + l).N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H- Imidazol-5-yl) propionyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine C₃₁H₄₂N₆O_FourS ・ 2.9CF_ThreeCO_TwoH · 0.8H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 47.03; H 4.99; N 8.94. Found C 47.05; H 4.96; N 9.31. FAB MS: 595 (M + l).Example 6 N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester and N- [2 (S) -(1H-Imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -methylpent [Pro] -Prolyl-methionine Step A :N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester Following the method described in Example 1, except that the N-[(t-butyl Ruoxy) carbonyl] -3 (S) -Ethyl-2 (S) -prolinal is converted to N- (t-butyloxycarbonyl) -i The title compound was prepared in place of Soleucinal. C_{twenty two}H₃₇N_FiveO_FourS ・ 0.5H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 55.43; H 8.04; N 14.69. Found: 55.75; H, 7.82; N, 14.36. FAB MS: 468 (M + l).Step B :N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino ) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine The title compound was prepared following the procedure described in Step N of Example 1. C_{twenty one}H₃₅N_FiveO_FourS ・ 2.5CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H: Calculated C 42.27; H 5.12; N 9.48 Found C 41.91; H 5.17; N 9.51. FAB MS: 454 (M + l).Example 7 N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -prolyl-methioni Methyl ester and N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -pi Preparation of Loridin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine Step A :N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester Following the method described in Example 1, except that the N-[(t-butyl Loxy) carbonyl] -3 (S) -ethyl-2 (S) -prolinal with N- ( (t-butyloxycarbonyl) -prolinal to give the title compound Was. C_{twenty one}H₃₃N_FiveO_FourS ・ 1.9CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H.2.2HCl: Calculated C 39.80; H 5.00; N 9.36. Found C 39.82; H 5.01; N 9.33. FAB MS: 452 (M + l).Step B :N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine The title compound was prepared following the procedure described in Step N of Example 1. C₂₀H₃₁N_FiveO_FourS ・ 2.6CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H · 1.1 HCl: Calculated C 40.15; H 4.79; N 9.29 Found C 40.15; H 4.85; N 9.02. FAB MS: 438 (M + l). Following the procedures described in Examples 1, 2 and 7, the following compounds were produced.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester Le C₂₉H₃₈N₆O_FourS 1.2H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 59.20; H 6.92; N 14.28. Found: C, 59.25; H, 6.81; N, 14.14. FAB MS: 567 (M + l).N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine C₂₈H₃₆N₆O_FourS ・ 3.4CF_ThreeCO_TwoH ・ 1.0H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 43.61; H 4.35; N 8.77. Found C 43.59; H 4.35; N 8.91. FAB MS: 553 (M + l).Example 8 Using the procedure described in Example 1, except that the proline methyl ester used in Step I is used. Replace ter with 3 (S) -ethyl-2 (S) -proline hydrochloride to give the following compound: Manufactured.N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine meth Ruster C_{twenty five}H₄₁N_FiveO_FourS ・ 0.5H_TwoElemental analysis of O: Calculated value C 50.93; H 7.52; N 11.88 Found C 50.90; H 7.38; N 11.87.N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine tri Fluoroacetate C_{twenty four}H₃₉N_FiveO_FourS ・ 2.95CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H: Calculated C 43.27; H 5.09; N 8.44. Found C 43.17; H 5.16; N 8.54.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-prolyl-methionine methyl ester C₃₃H₄₆N₆O_FourElemental analysis of S: Calculated C 63.63; H 7.45; N 13.50. Found C 63.53; H 7.36; N 13.39.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-prolyl-methionine trifluoroacetate C₃₂H₄₄N₆O_FourS ・ 3.2CF_ThreeCO_TwoH ・ 0.6H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 46.85; H 4.96; N 8.54. Found 46.86; H 4.96; N 8.78.N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Le-prolyl-methionine isopropyl ester C₃₅H₅₀N₆O_FourS ・ 0.25H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 64.14; H 7.77; N 12.82. Found: C, 64.16; H, 7.73; N, 12.82.N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine methyl ester FAB MS: 522 (M + l).N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine trifluoroacetate FAB MS: 508 (M + l).N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine trifluoro acetate Example 9 N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onimpis trifluoroacetate and N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) ) -1H-Imidazol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl Production of -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine histiotrifluoroacetate Construction Step A :1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid Cyl ester and 1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl vinegar Acid methyl ester (3: 1 mixture) Sodium hydride (60% in mineral oil; 99 mg; 2.5 mmol) The solution dissolved in tilformamide (2 ml) was cooled to 0 ° C. Imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (200 mg; 1.13 mmol l) was dissolved in dimethylformamide (3 ml) The solution was added via cannula. The resulting suspension was stirred at 0 ° C. for 15 minutes Was. To this suspension was added 4-nitrobenzyl bromide (244 mg; 1.13 mmol). l) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Next, the mixture is saturated with sodium bicarbonate. The reaction was quenched with an aqueous solution (15 ml) and water (20 ml) and methylene chloride (2 × 5 0 ml). Wash the combined organic extracts with brine (20 ml) And dehydrated (MgSO 4_Four), Filtered and the solvent was evaporated under vacuum. Dissolve the residue Purified by flash chromatography using acetonitrile as release agent To give the title compound as a yellow oil.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.20 (2H, d, J = 8) . 5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (0.25H, s), 6.87 (0.75H, s), 5.28 (0.5 H, s), 5.18 (1.5H, s), 3.70 (2.25H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.61 (0.75H, s) and 3.44 (0.5H, s) ppm.Step B :1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-yl acetate Acid salt and 1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5 -Yl acetate hydrochloride (3: 1 mixture) 1- (4-Nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid in argon Methyl ester and 1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-yl vinegar A 3: 1 mixture with acid methyl ester (216 mg; 0.785 mmol) was added. In a solution dissolved in ethanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 ml): 0 M sodium hydroxide (1.18 ml; 1.18 mmol) was added and this was added. Stir for 18 hours. Then, 1.0N hydrochloric acid (2.36 ml; 2.36 mmol) ) Was added and the mixture was evaporated under vacuum to give the title compound.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 9.04 (0.75 H, s) , 8.83 (0.25H, s), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (0.75H, s), 7.43 ( 0.25H, s), 5.51 (0.5H, s), 5.58 (1.5H, s), 3 . 84 (0.5H, s) and 3.82 (1.5H, s) ppm.Step C :N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine Butyl ester trifluoroacetate and N- [1- [1- (4-nitro Ndyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -yl Methyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester historif Luoro acetate 1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid hydrochloride and 1 -(4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (3: 1 mixture Compound; 0.392 mmol), as described in steps AL of Example 1 The prepared N- [pyrroline (using the substitution described in step A of Example 2) Lysine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine Butyl ester hydrochloride (0.392 mmol), and 3-hydroxy-1,2,2 3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOOBT; 0.39 mmol) Was dissolved in methylene chloride (10 ml) and 1- (3-dimethylaminopro Pill) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC; 0.392 mmol) and And triethylamine (1. 57 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. Next, sodium bicarbonate A saturated aqueous solution of the solvent (10 ml) is added and the mixture is extracted with methylene chloride. One The combined extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml), Is evaporated under vacuum. Nova Prep 5000 Semi Preparative HPLC System and WatersPrepPak cartridge (47 × 300 mm; C-18; 15 μm; 100 °) using 5 → 95% acetonitrile / water ( 0.1% TFA) eluting at 100 ml / min (Chromatography Method A) Separation of regioisomers by preparative HPLC and freezing The title compound is obtained after drying.Step D :N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine bistrifluoroacetate At room temperature, N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole- 4-ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl- Prolyl-Me Thionine methyl ester bistrifluoroacetate (0.023 mmol) 1.0N lithium hydroxide (135 μl) was added to a solution dissolved in methanol (1 ml). 0.135 mmol). The solution is stirred for 4 hours and trifluoro Treat with acetic acid (100 μl). The mixture is used using chromatography method A Purify by preparative HPLC to give the title compound.Step E :N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine pisttrifluoroacetate N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine methyl ester bistrifluoroacetate (0.031 mmol) To a solution dissolved in methanol (2 ml) was added 1.0N lithium hydroxide (187 μl). 0.187 mmol). The solution is stirred for 4 hours and trifluoro Treat with acetic acid (100 μl). The mixture is chromatographed. Purify by preparative HPLC using Fee method A to give the title compound.Example 10 N- [1- (1- (1-Farnesyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ) -Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Manufacture of onin bistrifluoroacetate Step A :Methyl 1- (1-farnesyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Ruster 1- (tribenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid methyl ester (2 00mg; 0.523 mmol) in acetonitrile (5 ml). The solution was added with trans, trans-farnesyl bromide (156 μl; 0.575). mmol) was added and this was heated at 55 ° C. for 16 hours. Next, the reaction mixture was Heat at 0 ° C. for 3 hours, then evaporate under vacuum. The residue was treated with methanol (5 ml ), Which was heated at reflux for 30 minutes and then evaporated under vacuum. Residual The product was flash chromatographed (2 → 4% methanol in methylene chloride). Purification by column elution) gave the title compound.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 7.50 (1H, s), 6. 92 (1H, s), 5.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.09 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 3.6 0 (2H, s), 1.91 to 2.15 (8H, m), 1.72 (3H, s), 1 . 65 (3H, s), 1.59 (3H, s) and 1.57 (3H, s) ppm.Step B :N- [1- (1- (1-Farnesyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate The procedure described in steps C and D of Example 9 is followed except that 1- (4-nitro Benzyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid methyl ester 1-Farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetic acid method described in step A of the example Use of the tyl ester gives the title compound.Step C :N- [1- (1- (1-Farnesyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine Trifluoroacetate The operation described in Step N of Embodiment 1 is followed, except that Step B of this embodiment is performed. Use of the methyl ester prepared as described gives the title compound.Example 11 N- [1- (1- (1-geranyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl)- Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methioni Of bis (trifluoroacetate) Step A :N- [1- (1- (1-geranyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proli Le-methionine methyl ester bistrifluoroacetate Following the operations described in steps A and B of Example 10, except that farnesyl Use of trans-geranyl bromide instead of lomide gives the title compound. You.Step B :N- [1- (1- (1-geranyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -Ethyl-prolyl-methionine bistrifluoroacetate The operation described in Step N of Embodiment 1 is followed, except that Step A of this embodiment is performed. Use of the methyl ester prepared as described gives the title compound.Example 12 N- [1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl- Production of methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate The procedure described in steps B to D of Example 9 is followed except that 4-nitrobenzyl Using 4-methoxybenzyl chloride instead of bromide gives the title compound. It is.Step B :N- [1- (1- (4-methoxybenzyl) -1H-Imidazol-5-ylacetyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl ] -3 (S) -Ethyl-prolyl-methionine bistrifluoroacetate The operation described in Step N of Embodiment 1 is followed, except that Step A of this embodiment Use of the obtained methyl ester affords the title compound.Example 13 N- [1- (1- (2-naphthylmethyl) -1H-imida EzoRu-5-ylacetyl ) -Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Production of thionin bistrifluoroacetate Step A :N- [1- (1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -p Loryl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate The procedure described in steps B to D of Example 9 is followed except that 4-nitrobenzyl The title compound was obtained using 2- (bromomethyl) naphthylene instead of bromide. .Step B :N- [1- (1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) -pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl- Prolyl-methionine bistrifluoroacetate The operation described in Step N of Embodiment 1 is followed, except that Step A of this embodiment is performed. The title compound was obtained using the methyl ester prepared as described.Example 14 N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl- (β-acetylamino) alanine Manufacture of trifluoroacetate Step A :Methyl 2 (S) -benzyloxycarbonylamino-3-aminop Lopionate At 0 ° C., 2 (S) -benzyloxycarbonylamino-3-aminoprop HCl gas was saturated in a solution of on-acid (2.4 g) dissolved in methanol. After stirring at 20 ° C. for 2 hours, the solution was evaporated to give the title compound.¹ 1 H NMR (300 MHz; CD_ThreeOD) δ: 7.35 (5H, m); 13 (2H, s), 4.50 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.45 ( 1H, m), 3.22 (1H, m).Step B :Methyl 2 (S) -benzyloxycarbonylamino-3-acetyl Aminopropionate Methyl 2 (S) -benzyloxycarbonylamino-3-aminopropione Pyridine (20 ml) and vinegar in a solution of Acid anhydride (5 ml) was added. After stirring for 2 hours, the solution was concentrated under vacuum. Residual The material was partitioned between ethyl acetate and water. Separate the ethyl acetate layer with 50 ml of 2% hydrogen sulfate Extract with saturated solution of ium, sodium bicarbonate and sodium chloride. Dry with magnesium acid and concentrate under vacuum. Pyridine hydrochloride precipitates on evaporation Which was removed by filtration. The filtrate was evaporated to give the title compound.¹ 1 H NMR (300 MHz; CDCl_Three5.) δ: 7.28 (5H, s); 14 (1H, s), 5.97 (1H, d), 5.10 (2H, s), 4.41 ( 1H, m), 3.78 (3H, s), 1.93 (3H, s).Step C :Methyl 2 (S) -amino-3-acetylaminopropionate Methyl 2 (S) -benzyloxycarbonylamino-3-acetate under nitrogen atmosphere Solution of tylaminopropionate (2.2 g) dissolved in ethanolic HCl To this was added 10% Pd / C (0.3 g). The mixture was hydrogenated at 60 psi for 16 Time applied. The mixture was filtered and concentrated under vacuum. Residue in diethyl ether To give the title compound.¹ 1 H NMR (300 MHz; CD_ThreeOD) δ: 4.20 (1H, m), 3. 88 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.60 (1H, m), 1.99 ( 3H, s).Step D :N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl- (β-acetylamido G) Alanine methyl ester trifluoroacetate Following the operations described in Examples 1 and 2, but used in Step K of Example 1. Methionine methyl ester hydrochloride Methyl 2 (S) -amino-3-acetylaminopropio of Step C of this example The title compound is prepared by substituting a nate.Step E :N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-(-acetylamino ) Alanine trifluoroacetate The title compound is prepared following the procedure described in Step N of Example 1.Example 15 In vitro inhibition of Ras farnesyltransferase Assay for farnesyl-protein transferase: partially purified Bovine FPTase and Ras peptide (Ras-CVLS, Ras-CVIM and And Ras-CAIL) according to Schaber et al. Biol. Chem. 265 pp. 14701-14704, 1990, Pompliano Et al., Biochemistry 31, p. 3800, 1992 and Gi bb s, PNAS U.S. S. A. 86, pp. 6630-6634, 19 Each was prepared as described in No.89. Bovine FPTase, pH 7.4 of 100 mM N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N '-(2- Ethanesulfonic acid) (HEPES) and 5 mM MgCl_TwoAnd 5 mM dithioto Reitor (DTT) and 100 mM [^ThreeH] -farnesyl diphosphate ([[^ThreeH ] -FPP; 740 CBq / mmol; New England Nucl ear), 650 nM Ras-CVLS and 10 μg / ml FPTase And assayed at 31 ° C. for 60 minutes in a 100 μl volume mixture containing The reaction was started with FPTase and stopped with 1 ml of 1.0 M HCl in ethanol. Stopped. The precipitate was filtered using a TomTec Mach II cell harvester. Collected on a mat, washed with 100% ethanol, dried, LKB β- It was counted with a rate counter. Assays were performed for both substrates, FPTase levels and And time linear. Used during the reaction [^ThreeH] -FPP is less than 10% Met. Dissolve the purified compound in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) And this was added to the assay mixture for 20 minutes. Diluted twice. Inhibition rate (%) is a measure of radioactivity uptake in the presence of the test compound. It is measured by comparing with the uptake in the absence of the test compound. Human FPTase was purified from Omer et al., Biochemistry 32, p. p. 5167-5176, 1993. Up Human FPTase activity was assayed as described above, except that the reaction mixture contained 0.1% (w / v) polyethylene glycol 20,000, 10 μM ZnCl_Two And 100 nM Ras-CVIM were added. Let the reaction take place for 30 minutes Stop with 100 μl of 30% (v / v) trichloroacetic acid (TCA) in ethanol The reaction mixture was processed as described above for the bovine enzyme. The compound of the present invention was evaluated for its inhibitory activity against human FPTase by the assay described above. When tested in b, IC below 10 μM₅₀Was found to have.Example 16 In vivo Ras farnesylation assay The cell line used in this assay expresses viral Ha-ras p21. Also, Rat1 or NIH3T3 fine V-ras cell line derived from vesicles. The assay is essentially a J.I. E. FIG. De Clue et al., Cancer Research 51, pp. 712-71 7, 1991. 10cm of confluence 50-75% Treat the cells in the dish with the test compound (solvent ie methanol or dimethyl sulfo). The final concentration of oxide is 0.1%). After 4 hours at 37 ° C., the cells are transferred to 3 ml of 10 % Regular DMEM, 2% fetal calf serum and 400 mCi [³⁵S] supplements methionine Label with filled DMEM (1000 Ci / mmol) without methionine. Further After 20 hours, cells were washed with 1 ml of lysis buffer (20 ml of 1% NP40, pH 7.5). M HEPES, 5 mM MgCl_Two, 1 mM DTT, 10 mg / ml Tinene, 2 mg / ml leupeptin, 2 mg / ml antipain, 0.5 mM PMSF) and the lysate is cleared by centrifugation at 100,000 xg for 45 minutes. Clarify. Equivalent acid sedimentation counts (numbers of acid-pre An aliquot of the lysate with the oxidizable counts was IP-relaxed. Make up to 1 ml volume with buffer (lysis buffer lacking DTT), Ras specific monochrome Null antibody Y13-259 (M. E. FIG. Furth et al. Virol. 43 pp. 294-304, 1982). After 2 hours of antibody incubation at 4 ° C, A 25% suspension of Protein A-Sepharose coated with heron anti-rat IgG 20 Add 0 ml over 45 minutes. The immunoprecipitate was treated with IP buffer (20 n at pH 7.5). M HEPES, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 0.5% Washed 4 times with deoxycholate, 0.1% SDS, 0.1 M NaCl) Heat in SDS-PAGE sample buffer and load on a 13% acrylamide gel. When the dye front reaches the bottom, the gel is fixed and the Enlightte Suction, dry and autoradiograph. Farnesil Comparing the intensities of the bands corresponding to the conjugated and non-farnesylated Ras proteins, The inhibition rate (%) of farnesyl transfer to the protein is measured.Example 17 In vivo growth inhibition assay To confirm the biological consequences of FPTase inhibition, the compounds of the invention Rat1 cells transformed with the s, v-raf or v-mos oncogene Independent of cell adhesion The effect on resident growth is tested. Transform with v-raf and v-mos The cells of the present invention can be used to bind the compounds of the invention to ras-induced cell transformation. It can be used for analysis to evaluate the specificity of a substance. Rat1 cells transformed with v-ras, v-raf or v-mos The vesicles were cultured in medium A (10% fetal bovine serum supplemented over agarose underlayer (0.6%)). 1 plate on top of 0.3% agarose in Dulbecco's modified Eagle's medium) 1 × 10 per 35mm diameter)^FourSeed at cell density. Both layers are 0.1% Tanol or a suitable concentrate of the compound of the invention (final concentration used in the assay) Dissolved in methanol at a concentration 1000 times higher than that of methanol). Cells have 0. 0.5 ml of medium A containing 1% methanol or a concentrate of the compound of the invention Supply twice a week. Micrographs were taken 16 days after seeding of the cultured cells, Compare.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/55 ＡＤＳＡ６１Ｋ 37/64 ＡＣＶＡＤＵＡＢＮＡＤＹＡＤＳＡＧＢＡＧＢ (31)優先権主張番号６０／００４，４１９ (32)優先日 1995年９月27日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 38/55 ADS A61K 37/64 ACV ADU ABN ADY ADS AGB AGB (31) Priority claim number 60 / 004,419 (32) Priority Date September 27, 1995 (33) Priority country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BB, BG, BR , BY, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, IS, JP, KG, KR, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. A compound that inhibits farnesyl-protein transferase, , Formula I (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)- , R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC ( O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC ( O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, (R^Ten)_TwoNC (O)-, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, Aryl or multiple A ring group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocycle, cyclo Loalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br , R^TenO-, R¹¹S (O)_m,-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoNC (NH )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenO C substituted by C (O) NH-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR¹ ⁰ C replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Prod of compound inhibiting farnesyl-protein transferase Is a lag and has the formula II (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, (R^Ten)_TwoNC (O)-, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenC substituted by OC (O) NH—₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Alkyl, benzyl and aryl Independently selected from among R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, maybe substituted Or unsubstituted C_Five~ C₈Cycloalkyl, or substituted or An unsubstituted cyclic amine, if substituted 1) C₁~ C₆Alkyl, 2) aryl, 3) heterocycle, 4) -N (R¹¹)_Two,as well as 5) -OR^Ten Having one or two substituents independently selected from Or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf V Is not hydrogen and A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIn V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Possible salt. 3. A compound that inhibits farnesyl-protein transferase, , Formula III (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Prod of compound inhibiting farnesyl-protein transferase Is a rag and has the formula IV (In the formula R^1aAnd R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) N R^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m,-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, − N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A Or substituted with a substituent selected from Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4a, R^4b, R^7aAnd R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆ Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, -NR^TenC (O)-, O, -N (R^Ten)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among Q is substituted or unsubstituted nitrogen-bearing C_Four~ C₉Monocyclic or bicyclic Wherein the ring without nitrogen is C_Five~ C₇Can be a saturated ring, V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 carbon atoms are selected from O, S and N Substituted with a heteroatom₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is a heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Possible salt. 5. Formula I (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R^5aIs a) Natural methionine and glutamine Side chains of amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, (R^Ten)_TwoNC (O)-, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O ) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mIf V Is not hydrogen and A¹Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIn V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1.] Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Formula II (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or alicyclic group ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R^5aIs a) Natural methionine and glutamine Side chains of amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, (R^Ten)_TwoNC (O)-, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O ) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^Ten OC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is a) substituted or unsubstituted C₁~ C₈Alkyl, or substituted C which is not substituted_Five~ C₈Cycloalkyl; The substituent on the chloroalkyl is 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two,as well as 4) -OR^Ten Selected from or b) And R¹³Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1.] or a compound according to claim 2 Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Formula III (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_Two Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; u is 0 or 1], or the compound according to claim 3 or Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Formula IV (In the formula R^1aIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^1bIs a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^TwoAnd R^ThreeIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^TwoAnd R^ThreeTogether with-(CH_Two)_sConstitute- R^TwoOr R^ThreeIs R⁶along with, Construct a ring such that R^4aAnd R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R¹ ⁰ C (O) NR^Ten-, CN, N_Three, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O) -, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenReplace with- Done C₁~ C₆Alkyl, c) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R¹ ⁰ C (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) N R^Ten−, And d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^4bAnd R^7bIs hydrogen, R⁶Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, as well as c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl, benzyl and aryl , R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; Q is Selected from A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) NR^Ten-, O, -N (R^Ten)-And S (O)_mGermany out of Is selected V is a) hydrogen, b) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: c) aryl, d) replacing 0-4 carbon atoms with heteroatoms selected from O, S and N C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mV is not hydrogen and A¹ Is a bond, n is 0, and A^TwoIs S (O)_mIf V is not hydrogen , W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Select from oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolinyl Heterocyclic ring, X, Y and Z are independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; t is 3, 4 or 5; and u is 0 or 1.] Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. N- [1- (1H-imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethyl Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine isopropyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine sulfone isopropyl ester , N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Oninsulfoxide, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin sulfoxide isopropyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Oninsulfone, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onine methyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1-glycyl-pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine methyl ester, N- [1-glycyl-pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl -Prolyl-methionine, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl e Steal, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl ) Propionyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester , N- [1- [3- (1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl ) Propionyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-propyl Loryl-methionine, N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1H-imidazol-4-ylacetyl-amino) -3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -prolyl-methionine methyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl L] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -prolyl-methionine; N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine meth Ruster, N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -3 (S) -ethylpyrroli Zin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine; N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Ru-prolyl-methionine methyl ester, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ] -3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl Ru-prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] -3 (S) -ethylpyrrolidine -2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine isopro Pill ester, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionin methyl ester, N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S)- Ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine, N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine methyl ester, N- [1-glycyl-3 (S) -ethylpyrrolidin-2 (S) -ylmethyl]- 3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-4-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- [1- (4-nitrobenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru] pyrrolidine-2 (S) -ilme Tyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine, N- [1- (1- (1-Farnesyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl ) -Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, N- [1- (1- (1-geranyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl)- Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methioni , N- [1- [1- (4-methoxybenzyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl] pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine, N- [1- [1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl [Pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methyl Onin, or N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) -pyrrolidine-2 (S)- Ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl- (β-acetylamino) alanine A compound that inhibits farnesyl-protein transferase, or Its pharmaceutically acceptable salts. 10. N- [1- (1H-Imidazol-4-ylacetyl) ) -Pyrrolidin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-meth Thionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. N-[(1H-Imidazol-4-ylacetyl-2 (S) -amino)- 3 (S) -Methylpentyl] -prolyl-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase The compound of claim 9 or Its pharmaceutically acceptable salts. 12. N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -pi Loridin-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-prolyl-methionine Methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. N- [1- (3- [1H-imidazol-4-yl] propionyl) -3 (S) -ethylpyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-pro Lyl-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14． N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proli Ru-methionine Inhibiting farnesyl-protein transferase The compound according to claim 9 or Its pharmaceutically acceptable salts. 15. N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proli Ru-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. N- [1- [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetyl] pyrrolidine-2 (S) -ylmethyl] -3 (S) -ethyl-proli Ru-methionine isopropyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17． 3. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed in said carrier according to claim 2. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 18. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 19. 10. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed in said carrier according to claim 9. A pharmaceutical composition comprising a compound as described above. 20. A method for inhibiting farnesylation of Ras protein, comprising: 18. A composition according to claim 17 in a therapeutically effective amount in a mammal other than a human in need of significant inhibition. Administering a substance. 21. How to suppress farnesylation of Ras protein A non-human mammal in need of such suppression. 19. A method comprising administering the composition of claim 18. 22. A method for inhibiting farnesylation of Ras protein, comprising: 20. A composition according to claim 19 in a therapeutically effective amount in a mammal other than a human in need of significant inhibition. Administering a substance. 23. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 18. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the composition of claim 17. 24. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 19. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the composition of claim 18. 25. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 20. A method comprising administering to a milk animal a therapeutically effective amount of the composition of claim 19. 26. A method of treating a benign proliferative disorder of neurofibromin, comprising: 18. The set of claim 17, wherein said non-human mammal in need of such treatment is a therapeutically effective amount. A method comprising administering the composition. 27. A method of treating blindness associated with retinal neovascularization, comprising treating such blindness. Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 17 to a non-human mammal in need thereof. A method comprising giving. 28. A method of treating hepatitis delta virus and related viral infections, the method comprising: 18. The set of claim 17, wherein said non-human mammal in need of such treatment is a therapeutically effective amount. A method comprising administering the composition. 29. A method of preventing restenosis, wherein the human is in need of such prevention Administering to a mammal other than a therapeutically effective amount of the composition of claim 17. Method. 30. A method of treating polycystic kidney disease that requires such treatment Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 17 to a mammal other than a human. A method that includes