【発明の詳細な説明】
非イオン性造影剤としてのホルミル誘導体
序論 技術分野
本発明の分野は非イオン性造影剤である。背景
Ｘ線は、身体の様々な区画、例えば胃腸管、血管系、および個々の固形器官を
検査するための最も汎用される診断手段である。それらの手法は、組織内部の固
有コントラスト差が低いために、ヨウ素化造影剤（ヨード造影剤）と共に実施さ
れる。造影剤の基準は、それらが生物学的に不活性であること；正確に且つ一貫
して解剖学的構造の細部を描写できること；正確な放射線不透過を提供すること
；高いヨウ素含量を有するべきであること；そして水溶性であり且つそれらが投
与される濃度で穏当な重量オスモル濃度を有するべきであることである。使用す
る造影剤への要求は、検査の性質によって異なる。その上、イメージングアーチ
ファクトを避けるために造影剤は実質的に均質であるべきであり、且つそれらの
使用の最中にｐＨまたは他の生理的条件により影響されてはならない。
水溶性に備えるために、非イオン性造影剤は親水性を増加させるヒドロキシア
ルキル成分を有する。しかしながら、水溶性は水溶液中で異性体混合物を形成す
る化合物の能力に依存するところが大きい。ヒドロキシアルキル化アニリドを含
む非イオン性造影剤では、異性体混合物は置換アニリド基のエンドおよびエキソ
異性に依存す
る。大部分については、アミノ基に結合されたアシル基はアセチル、グリコール
酸、またはグリセリン酸である。何故なら、そのようなアシル基は安定であり且
つ比較的低分子量だからである。ヨウ素含量を高めるだけでなく、水溶性および
上述したような他のファクターも高めることができる、新規の改善された非イオ
ン性造影剤を開発することに相当な関心がある。関連文献
着目の米国特許としては、第4,547,357号、第4,021,481号、第3,701,771号、
第4,364,921号および第4,341,756号が挙げられる。
発明の要約
各環上の残りの部位が少なくとも１個のカルボキシ基または１個のアミノ基に
より置換されている、Ｎ−ホルミ化、Ｎ−アルキル化もしくはＮ−ヒドロキシア
ルキル化されたトリヨードアニリドまたはビス化合物である、新規非イオン性造
影剤が提供される。本発明の剤は高い水溶性、優れた安定性および高いヨウ素含
量を有する。本発明の化合物は、Ｘ線および他の非侵襲性診断法の多種多様な用
途において造影剤として利用される。
特定の実施態様の記載
優れた水溶性と高いヨウ素含量を有する新規非イオン性造影剤が提供される。
この造影剤は、対称形または非対称形のいずれかの、通常は対称形の置換トリヨ
ードベンゼンに結合された少なくとも１つのＮ−ホルミル、Ｎ−アルキルまたは
−ヒドロキシアルキルアミノ基を有し、ここでベンゼン環の残りの２つの部位は
０〜１個の置換されたアミノ基および１〜２個の非オキソカルボニル基、特にア
ミド、より好ましくは非置換のまたは単置換もしくは二置換されたＮ−アルキル
アミドもしくはＮ−ヒドロキシアルキルアミド、即ち０〜２個のアルキル（ヒド
ロキシアルキルを含む）置換基を有することにより特徴づけられる。この化合物
は、単量体であるか、または結合によりもしくはより普通にはアルキレン連結基
により連結されたビス二量体であることができる。
大部分については、本発明の単量体化合物は、30以下の、通常は25以下の、好
ましくは約20以下の炭素原子数を有し、且つ普通は少なくとも約12の、より普通
には少なくとも約14の炭素原子数を有するだろう。二量体はその炭素原子数の２
倍を有することができ、普通はその炭素原子数の２倍プラス５まで、より普通に
はプラス３を有することができる。ホルミル化されたアニリン窒素以外の窒素原
子は単置換または二置換され、環炭素原子に結合した非オキソカルボニルに結合
される時は通常単置換されるだろう。その一方で環炭素原子に結合した窒素は二
置換され、即ちホルミル化とＮ−アルキル化もしくはＮ−ヒドロキシアルキル化
されるだろう。アミド窒素上に２つの置換基が存在する時、普通は１個がオキシ
アルキル基でありもう１個がアルキル基である。（カルボキサミドおよびアミド
窒素に言及する時は、窒素が環炭素原子に結合されているホルムアミジル基とは
区別して、非オキソカルボニル炭素が環炭素原子に結合されていることを表すつ
もりである。）
カルボキサミド窒素の一方または両方が、炭素原子数２〜４のヒドロキシアル
キル基を１〜２個と炭素原子数１〜３のアルキル基（好ましくはメチル）を０〜
１個有することができる。
大部分については、本発明の化合物は下記式を有するだろう：
上式中、
ａは１または２であり、ｂはａが１である時０でありそしてａが２である時１
であり；
Ｒ1は１個または２〜４個の炭素原子、普通は１〜３個の炭素原子と、０〜３
個、普通は０または１〜３個、より普通には０または１〜２個のヒドロキシル基
とを有するアルキル基であって、α炭素原子のところ以外にヒドロキシルを有し
、通常は１〜ｎ−１個のヒドロキシル基（ｎは基の中に存在する炭素原子の数で
ある）を有するアルキルであり、前記アルキルは通常１〜３個の炭素原子を有し
、好ましくはメチルであり；
Ｒ2はＲ1と同一または異なることができ、水素であるかまたはＲ1の定義の中
に入り；
ａが１である時、Ｒ3は水素であるかまたはＲ1の定義の中に入り、Ｒ2とＲ3の
うちの少なくとも一方がヒドロキシル基を有し；
ａが２である時、Ｒ3、Ｒ1またはＷのいずれか２つがＹと一緒になって２つの
単量体の間に橋を形成し；
Ｙはａが１である時には存在せず、ａが２である時は、結合であるかまたは１
〜６個の炭素原子、普通は２〜３個の炭素原子と、通常は０〜ｎ−２個のオキシ
基（ここでｎは連結基の炭素原子数である）とを有する連結基、通常は脂肪族基
、普通は飽和脂肪族基、特に１または複数のメチレン基、を含んで成る橋であり
；
ＺはＣＯＮＷＲ1，ＮＲ1ＣＨＯまたはＣＯＮＲ2Ｒ3、好ましくはＣＯＮＨＲ2
であり；そして
Ｗはａが１である時は水素であり、またはａが２である時はＹと一緒になって
橋を形成する。
ＺがＣＯＮＲ2Ｒ3である二量体化合物の大部分は、各単量体のＲ3はＹと一緒
になって結合または１〜６個の炭素原子、通常２〜３個の炭素原子と０〜ｎ−２
個のオキシ基とを有するアルキレン基を形成する（ここでｎはアルキレン基の炭
素原子数である）。ＺがＣＯＮＷＲ1である時、ＷはＹと一緒になって、１〜６
個の炭素原子、通常２〜３個の炭素原子と０〜ｎ−２個のオキシ基とを有するア
ルキレン基の橋を形成する（ここでｎはアルキレン基の炭素原子数である）。
着目されるヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
１，３，４−トリヒドロキシブチルおよび２，３，４−トリヒドロキシブチルが
挙げられる。
特に着目される化合物は、カルボキサミド基の窒素が２，３−ジヒドロキシプ
ロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチルもしくはビス−ヒド
ロキシエチルにより、またはメチルと２，３−ジヒドロキシプロピルか１，３−
ジヒドロキシプロピルとの組合せにより置換されている、トリヨードイソフタル
アミドである。それらは同等でなくてもよいけれども、好ましくは、環置換され
たカルボキサミド窒素原子の両方が同等に置換されており、且つアニリド窒素が
２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシエチルにより置換されてい
る。
着目される特定化合物としては次のものが挙げられる：５−Ｎ−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６−
トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミ
ド（BP-257）；５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ホルミルアミド−２，４，６
−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルア
ミド（BP-258）；５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−
２，４，６−トリヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２
−ヒドロキシエチル）イソフタルアミド（BP-278）；５−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−３−Ｎ−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルベンズアミド（BP-256）；および５−Ｎ
−（１−ヒドロキシエチル）ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ
′−ビス（１，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（BP-293）。
本発明の化合物は、アニリド窒素のアルキル化前にホルミル化を実施し、そし
てホルムアニリドの加水分解を避ける条件下でアルキル化を実施すること以外は
、従来の方法に従って調製することができる。通常、アミド窒素上の基は最終ア
ルキル化より前に存在するだろう。
ホルミル化には、蟻酸が混合無水物として存在するような活性蟻酸を使っても
よい。この混合無水物はその場で調製してもよい。温度は通常約30℃より下に、
好ましくは約25℃より下に維持され、通常は約０〜15℃の範囲内であろう。普通
、蟻酸は過剰量で、通常は少なくとも５倍モル過剰量で添加され、10〜20倍モル
過剰量であることができる。無水物、例えば無水酢酸を混合物に添加して混合無
水物を形成する場合、蟻酸は少なくとも理論量で存在し、通常は無水物よりも約
１.５〜３倍過剰量で存在するだろう。他の混合無水物としては、ベンゾイル、
イソブチリル、ベンジルカーボネート、ピバロイル等が挙げられる。生成物の後
処理は、実験の項目において
記載する通り常用のものである。
ヒドロキシアルキル化のために特に着目されるのは、アルキレンオキシドまた
はアルキレンオキシド前駆体、例えば１，２−ハロヒドロキシアルカンの使用で
ある。アルキル化には、ハロヒドリンが特に着目される。このアルキル化反応は
、極性有機溶媒中の溶液状態で塩基性pH、通常は10を超えるpH、好ましくは約11
〜13のpHにおいて行われ、該反応は高められた温度で、通常は少なくとも30℃で
且つ約60℃未満で、普通は約50℃未満の温度で、好ましくは約35〜50℃の範囲内
の温度で行われるだろう。ハロ基の反応性を高めるために塩基性塩を添加しても
よい。通常、ハロヒドリンは少なくとも理論量で存在し、好ましくは過剰、普通
は約３倍以下の過剰量、より普通には約2.5倍以下の過剰量で存在するだろう。
後処理は常用のものであり、塩を濾過し、濾液を酸性化し、次いで中和しそして
残渣を精製することである。
造影剤として使用するために、特定の用途に依存して、本発明の配合物を常用
技術に従って製剤化することができる。経口用には、本発明の化合物とラクトー
ス、クエン酸、メチルセルロースおよび界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤
、例えばTween-80との混合物から、予めまたはその場で水中溶液が調製される。
腸内（直腸）用には、メチルセルロース（または他の多糖）と界面活性剤のみが
用いられる。界面活性剤は、配合物（水を除く）の約0.1〜１重量％で存在する
だろう。
Ｘ線コンピューター断層撮影法には、ヨウ素の溶液中濃度が通常約５〜15mgＩ
／ml、好ましくは約10mgＩ／mlの範囲内であり；標準のＸ線撮影法には、約200
〜400mgＩ／ml、好ましくは300〜350mgＩ／mlが使われるだろう。通常、本発明
の化合物の水中の割合は、約0.5〜150重量／容量％であり；標準Ｘ線撮影法の場
合は、その
割合が約20〜150重量／容量％であろう。投与用配合物の粘度は、約５cps〜5000
cpsの範囲内であり、約10〜1000cpsの範囲内が好ましいだろう。
本発明の配合物は、検査しようとする特定の部位または区画に依存して任意の
常用手段によって投与することができる。関連技術の文献から明白であるように
、非イオン性造影剤は広範な用途を有しており、従って従来技術の化合物の代わ
りに本発明の化合物を用いることができる。
下記の実施例は例示のつもりで与えられ、限定のつもりではない。
実験
(1) ５−Ｎ−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２
，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド。
Ａ．氷浴中に入れた５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（
２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（10.0g，0.0158モル）と蟻
酸（10.68ml，0.283モル)の攪拌懸濁液に、無水酢酸（13.44ml，0.142モル）を
添加し、混合物を一晩攪拌しておいた。黄色の均一溶液をロータリーエバポレー
ター上で濃縮して帯褐色フォームを得た。これをEtOAc（100ml）に溶かし、30％
ブライン（60ml）で抽出した。該有機溶液をMgSO4上で乾燥し、ロータリーエバ
ポレーター上で濃縮して白色フォームを得た。この固体をMeOH（50ml）に溶かし
、30％NaOMe（７ml）でpH＝12に塩基性にし、次いで1/2の容量に濃縮した。メタ
ノールで再構成し、濃HClを使ってpH＝７に中和し、濾過し、そして溶媒を除去
した後、白色フォームが得られた（収率70％）。
Ｂ．分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，50％CHCl3／50％メタノー
ル，254nmでＵＶ検出。Ｒｆ（出発物質）＝0.53。Ｒｆ（生成物）＝0.47。
2. HPLC：Alltech NH2 econosphere，4.6×250mm，5μ，85％アセトニトリル
／15％H2O，1.5ml／分，254nm検出，30℃。保持時間（出発物質）＝5.42分。保
持時間（生成物）＝8.61分。
3. 1H NMR（生成物：DMSO-d6）：10.3-10.0ppm(m，1H)，8.5ppm(m，2H)，8.3
ppm(m，1H)，5.2-4.4ppm(m，4H)，3.7-3.1ppm(m，10H)。
(2) ５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６
−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルア
ミド〔BP-257〕。
５−Ｎ−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３
−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（1.0g，1.17ミリモル）と５mlのMe
OHの懸濁液に、Na3PO4・12H2O（1.30g，3.41ミリモル）に次いで３−クロロ−１
，２−プロパンジオール（0.23ml，2.73ミリモル）を一度に添加した。反応混合
物をpH12と45℃に４時間維持した。沈澱した塩を濾過し、乾燥MeOHで洗浄した。
濾液を濃HClでpH＝1.6まで酸性にし、一晩攪拌した。反応液をメタノール中のナ
トリウムメトキシドを使って中和し、濾過し、そしてロータリーエバポレーター
上で濃縮した。残渣に２mlのイソプロパノールを加え、生じた固体を濾過しそし
て乾燥した（収率75％）。水性エタノールから再結晶した後、BP-257は＞99％純
粋であった。
分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，50％CHCl3／50％メタノール，254nmでＵ
Ｖ検出。Ｒｆ（出発物質）＝0.47。Ｒｆ（生成物）＝0.39。
2. HPLC：Alltech NH2 econosphere，4.6×250mm，5μ，85％アセトニトリル
／15％H2O，1.5ml／分，254nm検出，30℃。保持時間（出発物質）＝8.10分。保
持時間（生成物）＝12.13分と14.45分。
3. 1H NMR（BP-257）：8.6-8.4ppm(m，2H)，8.4-7.9ppm(d，1H)，4.9-4.5ppm
(m，4H)，4.0-3.1ppm(m，15H)。
(3) ５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕ホルミルアミド−２，４
，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）イソフタルアミド〔BP-278〕。
２ｌのフラスコに５−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕ホルミルア
ミド−２，４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）
〕カルバモイルベンゾイルクロリド（74.29g，0.0807モル）、アセトニトリル（
296ml）およびエタノールアミン（11.69ml，0.1937モル）を入れた。この混合物
を25℃で２時間攪拌し、次いで濃塩酸（2.69ml，0.0323モル）を使ってpH8に中
和した。生じた塩を濾過した後、濾液を蒸発せしめ、真空乾燥して黄色フォーム
を得た。それを酢酸エチル（460ml）と飽和食塩水（200ml）の間に分配させ、水
性層を酢酸エチル（100ml）で逆抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、73.97g（97
％）の表題化合物が得られた。この反応を繰り返し、合わせたロットをメタノー
ル（580ml）と共に１ｌのフラスコに入れた（144.8g，0.1532モル）。そこに30
％メタノール性ナトリウムメトキシド（1.84ml，10.21ミリモル）を25℃で滴下
添加した。30分後、その溶液を半分の量に濃縮し、次いでDowex 50 H+樹脂を使
って中和した。樹脂を濾過し、溶媒を除去すると、117.2g（95.4％）の表題化合
物〔BP
-278〕が得られた。
分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，40％メタノール／60％CHCl3，254nmでの
ＵＶ検出。Ｒｆ（BP-278）＝0.40。
2. HPLC：Alltech C8 Absorbosphere，4.6×250mm，5μ，５％アセトニトリ
ル／95％ 0.02M KH2PO4，pH3，1.0ml／分，246nm検出，30℃。保持時間（BP-278
）＝8.95分，9.44分および11.97分に異性体ピーク。
3. 1H NMR（BP-278；DMSO-d6）；7.9および8.35ppm(m，1H)，8.5ppm(m，2H)
，4.5-4.9ppm(m，5H)，3.3-3.9ppm(m，14H)。
(4) 〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕ホルミルアミド−２，４，６
−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕カルバモイル安
息香酸〔BP-256〕
５ｌのフラスコ中で、−１〜10℃で６時間に渡り無水酢酸（1133ml，12.0モル
）を滴下添加しながら、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２
，３−ジヒドロキシプロピル）〕カルバモイル安息香酸（947.8g，1.50モル）と
95〜97％蟻酸（1.85ｌ）を攪拌した後、20℃で６時間攪拌し、そして部分的に溶
媒を除去した。残渣に酢酸ブチル（1.5ｌ）を添加した。生じた白色沈澱を濾過
し、真空乾燥して970.7g（91％）の５−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨー
ド−３−〔Ｎ−（２，３−ジホルミルオキシプロピル）〕カルバモイル安息香酸
を得た。この化合物（950g，1.33モル）、メタノール（2.85ｌ）および30％メタ
ノール性ナトリウムメトキシド溶液（478ml，2.65モル）を10ｌのフラスコ中に
入れ、それを25℃で10分間攪拌した後、酢酸（76ml，1.33モル）を加えた。次い
で溶液を半分の量に減らした。無水エタノール（1.5ｌ）を加えて白色沈澱を与
え、それを濾過し、エタノールで洗浄し、そして
真空乾燥して、982.4gの５−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−３−〔
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕カルバモイル安息香酸ナトリウム塩と
その他の塩を得た。12ｌのフラスコにリン酸三ナトリウム十二水和物（1366g，3
.59モル）、１，２−プロパンジオール（１ｌ）および３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール（240ml，2.87モル）を入れた。40〜45℃で30分間攪拌した後、
１，２−プロパンジオール（３ｌ）中の５−ホルミルアミド−２，４，６−トリ
ヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕カルバモイル安息香酸
ナトリウム塩（980g，1.44モル）の溶液を５時間に渡り添加し、その懸濁液を40
〜45℃で1.5時間攪拌し、濾過して塩を除去した。濾液を濃塩酸（250ml）でpH1.
5に調整し、25℃で16時間攪拌して残余のグリシドールを分解した。溶媒を除去
し、イソプロパノール（２ｌ）を使って生成物を沈澱せしめ、該沈澱を濾過し、
イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、895.7g（塩含有量について補正して
85％）の５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕ホルミルアミド−２，
４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）〕カルバモ
イル安息香酸を得た。この固体、酢酸エチル（0.8ｌ）、ピリジン（19.7ml，0.2
4モル）および無水酢酸（1.285ｌ，13.6モル）を５ｌのフラスコに入れた。この
混合物を50〜60℃で4.5時間攪拌した。溶媒を除去してオレンジ色の油状物質を
与え、この油状物質を酢酸ブチル（1.5ｌ）に溶かし、H2O（２ｌ）中のNaHCO3（
102.5g，1.22モル）の溶液で処理した。層を分離し、水性層を酢酸ブチル（３×
0.5ｌ）で抽出した。水性層にクロロホルム（1.5ｌ）を加え、次いで濃塩酸（22
ml，0.26モル）を加えた。有機層を分離し、水性層をクロロホルム（１ｌ）で抽
出した。合わせたクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒を除去して、845.7
g（77％）の５−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕ホルミルアミド−
２，４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕カル
バモイル安息香酸を得た。
５−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕ホルミルアミド−２，４，６
−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕カルバモイル安
息香酸（102g，0.11モル）と酢酸エチル（300ml）を入れた１ｌのフラスコに、
塩化チオニル（41.2ml，0.57モル）を70℃で1.5時間に渡り滴下添加した。この
溶液を2.5時間攪拌し、溶媒を除去して106.6gの５−〔Ｎ−（２，３−ジアセト
キシプロピル）〕ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，
３−ジアセトキシプロピル）〕カルバモイルベンゾイルクロリドを得た。この化
合物をアセトニトリル（250ml）に溶かし、そこにドライアイス冷却器を使って
液体アンモニアを滴下添加した。40℃で３時間後、懸濁液を窒素でパージし、濾
過し、ジクロロメタン（250ml）に溶かし、そしてその溶液を0.1Ｎ塩酸（250ml
）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して
、89.4g（86％）の５−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕ホルミルア
ミド−２，４，６−トリヨード−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）
〕カルバモイルベンズアミドを得た。この化合物とメタノール（500ml）を入れ
た１ｌのフラスコに、30％メタノール性ナトリウムメトキシド溶液（5.5ml）を
加えてpH13-14に調整した。ＴＬＣにより脱アセチル化が完了したと判断した時
、この混合物をDowex 50 H＋を使ってpH5-6に中和した。溶媒を除去し、残渣をH2
Oに溶かし、それを樹脂と活性炭で処理し、そして熱アルコールから結晶化させ
た。得られたBP-256（結晶化収率80％）はHPLCによると＞99％純粋であった。
分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，60％クロロホルム／30％メタノール／10
％酢酸，254nmでのＵＶ検出。Ｒｆ（BP-256）＝0.40。
2. HPLC：Alltech C18 Absorbosphere，4.6×250mm，5μ，98％ 0.02M KH2PO4
，pH３／２％アセトニトリル，1.0ml／分，246nm検出，30℃。保持時間（BP-25
6）＝5.69分，6.11分，7.26分，7.71分，9.54分および10.00分に異性体ピーク。
3. 1H NMR（BP-256；DMSO-d6）：7.90および8.35ppm(d，1H);8.50ppm(m，1H)
;7.99および7.72ppm(m，2H);4.49-4.89ppm(m，4H)，3.20-3.96ppm（m，10H）。
(5) ５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕ホルミルアミド−２，４，６−ト
リヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド
〔BP-258〕
１，２−プロパンジオール（800ml）中のリン酸三ナトリウム十二水和物（196
.3g，0.52モル）の懸濁液に、２−クロロエタノール（28.9ml，0.43モル）を一
度に添加した。40℃で30分間攪拌した後、固体の５−Ｎ−ホルミルアミド−２，
４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフ
タルアミド（152g，0.21モル）を２時間かけて添加した。pHを11〜12に維持し、
混合物を40〜45℃で４時間加熱した。沈澱した塩を濾過し、乾燥メタノールで洗
浄した。濾液を濃塩酸でpH1.6に酸性化し、３時間攪拌して過剰のアルキル化剤
を分解した。反応混合物を30％メタノール性ナトリウムメトキシドで中和し、そ
して濃縮した。プロピルアルコール（650ml）を加えて固体を沈澱させ、その固
体を濾過し、プロパノールで洗浄し、水に溶かし、そして樹脂を使って脱イオン
した。５％活性炭と共に煮沸した後、生成物を乾燥し、そしてイソブタノールか
ら結晶化させて、116.5g（72.1％）の５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕ホ
ルミルアミド−２，４，６−トリ
ヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド〔
BP-258〕を得た。
分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，60％ｎ−ブタノール／40％5N HOAc。Ｒｆ
（BP-258異性体）＝0.39および0.27。
2. HPLC：Alltech C18 Adsorbosphere，4.6×250mm，5μ，98％ 0.02M KH2PO4
，pH=3／２％アセトニトリル，1.0ml／分，246nm検出，30℃。保持時間（BP-25
8）＝14.33分および17.10分に異性体ピーク。
3. 1H NMR（BP-258；DMSO-d6）：7.86および8.4ppm(m，1H);8.5ppm(m，2H);4
.5-4.9ppm(m，5H);3.0-3.9ppm(m，14H)。
(6) ５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕ホルミルアミド−２，４，６−ト
リヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）イソフタ
ルアミド〔BP-293〕
２ｌのフラスコに５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１
，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）イソフタルアミド（250.0g，0.355モル
）と蟻酸（341ml）を入れ、そこに無水酢酸（233.6g，2.29モル）を1.6時間に渡
り滴下添加しながら０〜10℃で攪拌した。室温で６時間攪拌した後、溶液を濃縮
し、酢酸ブチル（800ml）を使って固体を沈澱させ、その固体を濾過し、酢酸ブ
チルで洗浄し、真空乾燥して299.1g（99.8％）の５−Ｎ−ホルミルアミド−２，
４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジホルミルオキシプロパ−２−
イル）イソフタルアミドを得た。この化合物を、メタノール（1200ml）および30
％メタノール性ナトリウムメトキシド（89.3ml）と共に２ｌのフラスコ中に入れ
た。０〜10℃で20分間攪拌した後、溶液を半分の量に濃縮し、酢酸（29.8g，0.4
96モル）を加えた。イソプロパノール（500ml）を使って白色
固体を沈澱させ、それを濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥した。得
られた生成物をメタノール（1000ml）中に再懸濁し、60℃で30分間加熱し、次い
で20℃に冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空乾燥して、216.4g（
83.4％）の５−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１
，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）イソフタルアミドを得た。
２ｌのフラスコにリン酸三ナトリウム十二水和物（194.8g，0.513モル）、プ
ロピレングリコール（850ml）（33.0g，0.409モル）および２−クロロエタノー
ル（33.0g，0.409モル）を入れた。40〜45℃で１時間攪拌した後、固体の５−ホ
ルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロパ−２−イル）イソフタルアミド（150g）を30分間に渡り添加した
。生じた懸濁液を40〜45℃で４時間攪拌し、次いで放冷し、濾過し、塩をプロピ
レングリコールで洗浄した。濾液を12Ｍ塩酸でpH1.5〜2.0にまで酸性化して残余
のエチレンオキシドを分解した。30％メタノール性ナトリウムメトキシドを使っ
てpH７に中和した後、溶液を濃縮し、プロピルアルコールを使って固体を沈澱せ
しめ、該沈澱を濾過し、プロピルアルコールで洗浄し、そして真空乾燥した。生
成物を水に溶かし、樹脂を使って脱イオンしそして５％活性炭と共に煮沸した後
、ｎ−ブタノールから生成物を結晶化させて、115.3g（72.49％）の５−〔Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）〕ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ
′−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）イソフタルアミド〔BP-293
〕を得た。
分析：
1. ＴＬＣ：シリカゲル60，Ｆ254，60％ｎ−ブタノール／40％5N HOAc。Ｒｆ
（BP-293異性体）＝0.60および0.33。
2. HPLC：Alltech C18 Adsorbosphere，4.6×250mm，5μ，５％メタノール／
95％ 0.02M KH2PO4，pH=3，1.0ml／分，246nm検出，30℃。保持時間（BP-293）
＝9.54分および10.75分に異性体ピーク。
3. 1H NMR（BP-293；DMSO-d6）：7.85および8.4ppm(m，1H);8.25ppm(m，2H);
4.4-5.0ppm(m，5H);3.3-4.0ppm(m，14H)。
(7) 造影剤の物理化学的性質
(8) Balb/Cマウスにおける造影剤の毒性
(9) ウサギにおけるBP-257およびBP-258ヨウ素化造影剤の腎臓と肝臓への影響
ウサギにおいて５gヨウ素／kgの量でのBP-257またはBP-258の１回のivボーラ
ス注射の腎臓および肝臓への影響を評価し、そして同じ用量のイオヘキソールの
ものと比較した。幼若の雌ウサギの耳静脈に350mgヨウ素／mlの薬剤溶液を使っ
て注射した。薬剤注射前15分以内、処置から２時間後、24時間後および６日後に
血液試料を採取した。それらの時点で血清クレアチニン、ＢＵＮ、ＳＧＰＴ／Ａ
ＬＴおよびＳＧＯＴ／ＡＳＴ濃度を評価した。
その実験は、BP-257およびイオヘキソール処置が正常な血清クレアチニンおよ
びＢＵＮ濃度を生じることを示し、このことは、それらの薬剤処置が検査した期
間のいずれにおいても腎臓への毒性作用をもたないことを意味する。加えて、そ
れらはBP-258処置が処置後24時間まで全く腎臓に有害な作用を与えないが、BP-2
58で処置した全ての動物が注射後６日目には増加した血清クレアチニンとＢＵＮ
濃度を有することを示した。
動物肝機能検査は血清ＳＧＰＴおよびＳＧＯＴ酵素に何ら変化を示さず、この
ことは、実験した薬剤処置がいずれも肝臓に害を与えないことを意味する。
本発明によれば、非イオン性造影剤として利用できる新規配合物が提供される
。この配合物は高いヨウ素含量を有するだけでなく、高い水溶性と低い重量オス
モル濃度を有するため、非イオン性造影剤としての一般的用途のための優れた性
質を提供する。
本明細書中に言及された全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または
特許出願が具体的に且つ個別に参考として組み込まれると指摘されたかのように
参考として本明細書中に組み込まれる。
今まで本発明を理解の明確化のために説明と例示のつもりで幾分詳細に記載し
てきたが、本発明の教示を鑑みれば、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸
脱することなくそれに何らかの変更および修正をなし得ることは当業者にとって
容易に明白であろう。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Formyl derivatives as non-ionic contrast agents
Introduction Technical field
The field of the invention is non-ionic contrast agents.background
X-rays can affect various compartments of the body, such as the gastrointestinal tract, vasculature, and individual solid organs.
This is the most commonly used diagnostic tool for testing. These techniques are fixed within the organization.
Performed with iodized contrast agent (iodine contrast agent) due to low contrast difference
It is. The criteria for contrast agents are that they are biologically inert; accurate and consistent
Be able to depict the details of the anatomy in detail; provide accurate radiopacity
Have a high iodine content; and be water-soluble and
It should have a moderate osmolality at the concentration given. Use
The requirements for different contrast agents depend on the nature of the examination. Besides, the imaging arch
Contrast agents should be substantially homogeneous to avoid facts and their
It should not be affected by pH or other physiological conditions during use.
To provide for water solubility, non-ionic contrast agents can be used to increase the hydrophilicity
It has an alkyl component. However, water solubility forms a mixture of isomers in aqueous solution
To a large extent depends on the ability of the compound. Contains hydroxyalkylated anilide
For non-ionic contrast agents, the mixture of isomers consists of the endo and exo substituted anilide groups.
Depends on the opposite sex
You. For the most part, the acyl group attached to the amino group is acetyl, glycol
Acid or glyceric acid. Because such acyl groups are stable and
Because it has a relatively low molecular weight. It not only increases the iodine content, but also
A new and improved non-ionizing device that can also enhance other factors as described above
There is considerable interest in developing non-contrast contrast agents.Related literature
U.S. patents of interest include: 4,547,357, 4,021,481, 3,701,771,
Nos. 4,364,921 and 4,341,756.
Summary of the Invention
The remaining sites on each ring are linked to at least one carboxy or one amino group
N-formylated, N-alkylated or N-hydroxyl
A new nonionic compound, which is a rukyated triiodoanilide or bis compound
A contrast agent is provided. The agent of the present invention has high water solubility, excellent stability and high iodine content.
With quantity. The compounds of the present invention find use in a wide variety of X-ray and other non-invasive diagnostics.
It is used as a contrast agent in the process.
Description of specific embodiments
A novel nonionic contrast agent having excellent water solubility and high iodine content is provided.
The contrast agent is a symmetric or asymmetric, usually symmetric, substituted trithiol.
At least one N-formyl, N-alkyl or
A hydroxyalkylamino group, wherein the remaining two sites on the benzene ring are
0-1 substituted amino groups and 1-2 non-oxocarbonyl groups, especially
Amide, more preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted N-alkyl
Amides or N-hydroxyalkylamides, that is, 0 to 2 alkyl (hydr
(Including loxyalkyl) substituents. This compound
Is a monomer or a bond or more usually an alkylene linking group
Can be a bis dimer linked by
For the most part, the monomeric compounds of the present invention will preferably contain no more than 30, usually no more than 25,
It preferably has no more than about 20 carbon atoms and usually has at least about 12, more usually
Will have at least about 14 carbon atoms. A dimer has two carbon atoms.
And usually more than twice that number of carbon atoms plus up to 5, more usually
Can have a plus three. Nitrogen sources other than formylated aniline nitrogen
Is mono- or disubstituted and is attached to a non-oxocarbonyl attached to a ring carbon atom
When done, it will usually be a single substitution. On the other hand, the nitrogen attached to the ring carbon atom
Substituted, ie formylation and N-alkylation or N-hydroxyalkylation
Will be done. When there are two substituents on the amide nitrogen, one is usually
An alkyl group and another is an alkyl group. (Carboxamide and amide
When referring to nitrogen, a formamidyl group in which the nitrogen is attached to a ring carbon atom is
A distinction indicates that a non-oxocarbonyl carbon is attached to a ring carbon atom.
It is mori. )
One or both of the carboxamide nitrogens is a hydroxyalkyl having 2 to 4 carbon atoms.
1 to 2 alkyl groups and 1 to 3 alkyl groups (preferably methyl)
You can have one.
For the most part, the compounds of the invention will have the formula:
In the above formula,
a is 1 or 2; b is 0 when a is 1 and 1 when a is 2
Is;
R1Represents 1 or 2-4 carbon atoms, usually 1-3 carbon atoms, and 0-3
, Usually 0 or 1-3, more usually 0 or 1-2 hydroxyl groups
Having an hydroxyl group other than at the α-carbon atom
, Usually 1 to n-1 hydroxyl groups, where n is the number of carbon atoms present in the group
Which is an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
, Preferably methyl;
RTwoIs R1And can be the same or different and are hydrogen or R1In the definition of
To enter the;
When a is 1, RThreeIs hydrogen or R1Into the definition ofTwoAnd RThreeof
At least one of them has a hydroxyl group;
When a is 2, RThree, R1Or any two of W together with Y
Forming a bridge between the monomers;
Y is absent when a is 1 and is a bond or 1 when a is 2
-6 carbon atoms, usually 2-3 carbon atoms and usually 0-n-2 oxy
(Where n is the number of carbon atoms in the linking group), usually an aliphatic group
A bridge comprising a saturated aliphatic group, usually one or more methylene groups,
;
Z is CONWR1, NR1CHO or CONRTwoRThree, Preferably CONHRTwo
And;
W is hydrogen when a is 1 or together with Y when a is 2
Form a bridge.
Z is CONRTwoRThreeMost of the dimeric compounds areThreeIs with Y
To form a bond or 1 to 6 carbon atoms, usually 2 to 3 carbon atoms and 0 to n-2
To form an alkylene group having at least one oxy group (where n is a carbon of the alkylene group)
Number of elementary atoms). Z is CONWR1W is together with Y, 1-6
Having two carbon atoms, usually two to three carbon atoms and 0 to n-2 oxy groups.
Form a bridge of a alkylene group (where n is the number of carbon atoms in the alkylene group).
Hydroxyalkyl groups of interest include hydroxyethyl, 2-hydroxy
Cypropyl, 1,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl,
1,3,4-trihydroxybutyl and 2,3,4-trihydroxybutyl
No.
Of particular interest are compounds in which the carboxamide group nitrogen is 2,3-dihydroxypropyl.
Ropyl, 1,3-dihydroxypropyl, hydroxyethyl or bis-hydride
By roxyethyl or by methyl and 2,3-dihydroxypropyl or 1,3-
Triiodoisophthal substituted by a combination with dihydroxypropyl
Amides. Although they may not be equivalent, they are preferably ring-substituted
Both carboxamide nitrogen atoms are equally substituted and the anilide nitrogen is
Substituted by 2,3-dihydroxypropyl or 2-hydroxyethyl
You.
Specific compounds of interest include the following: 5-N- (2,3-di
(Hydroxypropyl) formylamide-2,4,6-
Triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalami
(BP-257); 5-N- (2-hydroxyethyl) formylamide-2,4,6
-Triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthala
Mido (BP-258); 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamide-
2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N '-(2
-Hydroxyethyl) isophthalamide (BP-278); 5-N- (2,3-dihydrido)
Roxypropyl) formylamide-2,4,6-triiodo-3-N- (2,3
-Dihydroxypropyl) carbamoylbenzamide (BP-256); and 5-N
-(1-hydroxyethyl) formylamide-2,4,6-triiodo-N, N
'-Bis (1,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-293).
The compounds of the invention may be subjected to formylation prior to alkylation of the anilide nitrogen, and
Except that the alkylation is carried out under conditions that avoid the hydrolysis of formanilide
And can be prepared according to conventional methods. Usually, the group on the amide nitrogen is
It will exist before ruquilization.
Formylation can be carried out using activated formic acid in which formic acid is present as a mixed anhydride.
Good. The mixed anhydride may be prepared in situ. The temperature is usually below about 30 ° C,
Preferably it is maintained below about 25 ° C, and will usually be in the range of about 0 to 15 ° C. usually
, Formic acid is added in excess, usually at least 5 times molar excess, 10-20 times molar
It can be in excess. An anhydride, such as acetic anhydride, is added to the mixture and mixed.
When forming hydrates, formic acid is present in at least a stoichiometric amount and is usually about
It will be present in a 1.5-3 fold excess. Other mixed anhydrides include benzoyl,
Isobutyryl, benzyl carbonate, pivaloyl and the like. After product
Processing depends on the experimental items
Commonly used as described.
Of particular interest for hydroxyalkylation are alkylene oxides or
Is the use of an alkylene oxide precursor, such as a 1,2-halohydroxyalkane.
is there. For alkylation, halohydrins are of particular interest. This alkylation reaction
A basic pH in solution in a polar organic solvent, usually a pH greater than 10, preferably about 11
The reaction is carried out at a pH of ~ 13 and the reaction is at elevated temperature, usually at least 30 ° C.
And at a temperature below about 60 ° C., usually below about 50 ° C., preferably in the range of about 35-50 ° C.
Will take place at a temperature of Adding a basic salt to increase the reactivity of the halo group
Good. Usually, the halohydrin is present in at least a stoichiometric amount, preferably in excess, usually
Will be present in an excess of about 3 times or less, more usually in an excess of about 2.5 times or less.
The work-up is conventional, filtering the salts, acidifying the filtrate, then neutralizing and
Purification of the residue.
Depending on the specific application, the formulation of the invention is commonly used for use as a contrast agent
It can be formulated according to the techniques. For oral use, compounds of the invention and lactose
, Citric acid, methylcellulose and surfactants, especially nonionic surfactants
A solution in water is prepared beforehand or in situ, for example, from a mixture with Tween-80.
For intestinal (rectal) use, only methylcellulose (or other polysaccharides) and surfactants
Used. The surfactant is present at about 0.1-1% by weight of the formulation (excluding water)
right.
In X-ray computed tomography, the concentration of iodine in solution is usually about 5 to 15 mg I
/ Ml, preferably in the range of about 10 mg I / ml; for standard radiography, about 200
~ 400 mgI / ml, preferably 300-350 mgI / ml, will be used. Usually, the invention
Of the compound of formula I in water is about 0.5-150% w / v; standard radiographic methods.
If
The proportion will be about 20-150% w / v. The viscosity of the formulation for administration ranges from about 5 cps to 5000
It will be in the range of cps, preferably in the range of about 10-1000 cps.
The formulations of the present invention may be of any type depending on the particular site or compartment to be examined.
It can be administered by conventional means. As is evident from related art literature
In contrast, non-ionic contrast agents have a wide range of uses and are therefore an alternative to prior art compounds.
Alternatively, the compound of the present invention can be used.
The following examples are given by way of illustration and not by way of limitation.
Experiment
(1) 5-N-formylamide-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2
, 3-Dihydroxypropyl) isophthalamide.
A. 5-Amino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (
2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (10.0 g, 0.0158 mol) and ants
Acetic anhydride (13.44 ml, 0.142 mol) was added to a stirred suspension of the acid (10.68 ml, 0.283 mol).
Was added and the mixture was left stirring overnight. Rotary evaporate yellow homogeneous solution
Concentration on a filter gave a brownish foam. Dissolve this in EtOAc (100ml) and add 30%
Extracted with brine (60 ml). The organic solution was dried over MgSOFourDry on a rotary evaporator
Concentration on a porator gave a white foam. Dissolve this solid in MeOH (50 ml)
Basified to pH = 12 with 30% NaOMe (7 ml) and then concentrated to 1/2 volume. Meta
Reconstitute with ethanol, neutralize to pH = 7 with concentrated HCl, filter and remove solvent
After that, a white foam was obtained (70% yield).
B. analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 50% CHClThree/ 50% methanol
UV detection at 254 nm. Rf (starting material) = 0.53. Rf (product) = 0.47.
2. HPLC: Alltech NHTwo econosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 85% acetonitrile
/ 15% HTwoO, 1.5 ml / min, 254 nm detection, 30 ° C. Retention time (starting material) = 5.42 minutes. Security
Retention time (product) = 8.61 minutes.
3.11 H NMR (product: DMSO-d6): 10.3-10.0 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 8.3
ppm (m, 1H), 5.2-4.4 ppm (m, 4H), 3.7-3.1 ppm (m, 10H).
(2) 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamide-2,4,6
-Triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthala
Mid [BP-257].
5-N-formylamide-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3
-Dihydroxypropyl) isophthalamide (1.0 g, 1.17 mmol) and 5 ml of Me
To the suspension of OH, NaThreePOFour・ 12HTwoO (1.30 g, 3.41 mmol) followed by 3-chloro-1
, 2-propanediol (0.23 ml, 2.73 mmol) was added in one portion. Reaction mixing
The material was maintained at pH 12 and 45 ° C for 4 hours. The precipitated salt was filtered and washed with dry MeOH.
The filtrate was acidified with concentrated HCl to pH = 1.6 and stirred overnight. The reaction solution is
Neutralize with thorium methoxide, filter, and rotary evaporator
Concentrated above. To the residue was added 2 ml of isopropanol, the resulting solid was filtered and
And dried (75% yield). After recrystallization from aqueous ethanol, BP-257 is> 99% pure
It was smart.
analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 50% CHClThree/ 50% methanol, U at 254 nm
V detection. Rf (starting material) = 0.47. Rf (product) = 0.39.
2. HPLC: Alltech NHTwo econosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 85% acetonitrile
/ 15% HTwoO, 1.5 ml / min, 254 nm detection, 30 ° C. Retention time (starting material) = 8.10 minutes. Security
Duration (product) = 12.13 minutes and 14.45 minutes.
3.1H NMR (BP-257): 8.6-8.4 ppm (m, 2H), 8.4-7.9 ppm (d, 1H), 4.9-4.5 ppm
(m, 4H), 4.0-3.1 ppm (m, 15H).
(3) 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] formylamide-2,4
, 6-Triiodo-N, N '-(2-hydroxyethyl) -N'-(2,3-di
(Hydroxypropyl) isophthalamide [BP-278].
5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formyla
Mido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)
Carbamoylbenzoyl chloride (74.29 g, 0.0807 mol), acetonitrile (
296 ml) and ethanolamine (11.69 ml, 0.1937 mol). This mixture
Is stirred at 25 ° C. for 2 hours and then brought to pH 8 using concentrated hydrochloric acid (2.69 ml, 0.0323 mol).
Summed up. After filtration of the resulting salt, the filtrate is evaporated and dried in vacuo to a yellow foam.
I got It was partitioned between ethyl acetate (460 ml) and saturated saline (200 ml),
The aqueous layer was back-extracted with ethyl acetate (100 ml). Combine the ethyl acetate extracts, and add
Dry over gnesium and filter. After evaporating the solvent and drying, 73.97 g (97
%) Of the title compound was obtained. Repeat this reaction and combine the combined lots with methanol
(144.8 g, 0.1532 mol) in a 1 liter flask together with the toluene (580 ml). There 30
% Methanolic sodium methoxide (1.84 ml, 10.21 mmol) was added dropwise at 25 ° C
Was added. After 30 minutes, concentrate the solution to half its volume and then use Dowex 50 H + resin.
Was neutralized. The resin was filtered and the solvent was removed, giving 117.2 g (95.4%) of the title compound.
Object (BP
-278] was obtained.
analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 40% methanol / 60% CHClThreeAt 254 nm
UV detection. Rf (BP-278) = 0.40.
2. HPLC: Alltech C8 Absorbosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 5% acetonitrile
/ 95% 0.02M KHTwoPOFour, PH 3, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-278
) = Isomer peaks at 8.95, 9.44 and 11.97 minutes.
3.1H NMR (BP-278; DMSO-d6); 7.9 and 8.35 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H)
, 4.5-4.9 ppm (m, 5H), 3.3-3.9 ppm (m, 14H).
(4) [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamide-2,4,6
-Triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl ammonium
Benzoic acid (BP-256)
Acetic anhydride (1133 ml, 12.0 moles) at -1 to 10 ° C for 6 hours in a 5 l flask.
) Was added dropwise while adding 5-amino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2
, 3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid (947.8 g, 1.50 mol)
After stirring 95-97% formic acid (1.85 l), stir at 20 ° C. for 6 hours and partially dissolve
The medium was removed. Butyl acetate (1.5 l) was added to the residue. Filter the resulting white precipitate
And dried under vacuum to 970.7 g (91%) of 5-formylamide-2,4,6-triyo.
Do-3- [N- (2,3-diformyloxypropyl)] carbamoylbenzoic acid
I got This compound (950 g, 1.33 mol), methanol (2.85 l) and 30%
Nodal sodium methoxide solution (478 ml, 2.65 mol) in a 10 l flask
After stirring for 10 minutes at 25 ° C., acetic acid (76 ml, 1.33 mol) was added. Next
The solution was reduced by half with. Add absolute ethanol (1.5 l) to give white precipitate
For example, it is filtered, washed with ethanol, and
After vacuum drying, 982.4 g of 5-formylamide-2,4,6-triiodo-3- [
N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid sodium salt
Other salts were obtained. In a 12-liter flask, trisodium phosphate dodecahydrate (1366 g, 3
.59 mol), 1,2-propanediol (11) and 3-chloro-1,2-prop
Lopandiol (240 ml, 2.87 mol) was charged. After stirring at 40-45 ° C for 30 minutes,
5-formylamide-2,4,6-tri-in 1,2-propanediol (31)
Iodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoylbenzoic acid
A solution of sodium salt (980 g, 1.44 mol) was added over 5 hours and the suspension was added to 40
Stirred at ~ 45 ° C for 1.5 hours and filtered to remove salts. The filtrate was concentrated with concentrated hydrochloric acid (250 ml) to pH 1.
Adjusted to 5 and stirred at 25 ° C. for 16 hours to decompose residual glycidol. Remove solvent
The product was precipitated using isopropanol (2 l) and the precipitate was filtered,
Wash with isopropanol, dry under vacuum, 895.7 g (corrected for salt content)
85%) of 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] formylamide-2,
4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamo
Il benzoic acid was obtained. This solid, ethyl acetate (0.8 l), pyridine (19.7 ml, 0.2
4 mol) and acetic anhydride (1.285 l, 13.6 mol) were placed in a 5 l flask. this
The mixture was stirred at 50-60 <0> C for 4.5 hours. Remove solvent to remove orange oil
And dissolve the oil in butyl acetate (1.5 l)TwoNaHCO in O (2 l)Three(
(102.5 g, 1.22 mol). The layers were separated and the aqueous layer was washed with butyl acetate (3 ×
0.5 l). Chloroform (1.5 L) was added to the aqueous layer, and then concentrated hydrochloric acid (22 L).
ml, 0.26 mol). Separate the organic layer and extract the aqueous layer with chloroform (1 L).
Issued. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered,
The solvent was removed and 845.7
g (77%) of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamide-
2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] cal
Bamoyl benzoic acid was obtained.
5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamide-2,4,6
-Triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl ammonium
In a 1 liter flask containing benzoic acid (102 g, 0.11 mol) and ethyl acetate (300 ml),
Thionyl chloride (41.2 ml, 0.57 mol) was added dropwise at 70 ° C. over 1.5 hours. this
The solution was stirred for 2.5 hours, the solvent was removed and 106.6 g of 5- [N- (2,3-diacetate) was removed.
Xyloxy)) formylamide-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,
3-diacetoxypropyl)] carbamoylbenzoyl chloride. This transformation
Dissolve the compound in acetonitrile (250ml) and use a dry ice cooler
Liquid ammonia was added dropwise. After 3 hours at 40 ° C., the suspension was purged with nitrogen and filtered.
Was dissolved in dichloromethane (250 ml), and the solution was dissolved in 0.1N hydrochloric acid (250 ml).
). Dry the organic layer over magnesium sulfate, filter and remove the solvent.
89.4 g (86%) of 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylurea
Mido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)
] Carbamoylbenzamide was obtained. Put this compound and methanol (500ml)
30 ml methanolic sodium methoxide solution (5.5 ml)
In addition, the pH was adjusted to 13-14. When deacetylation is judged to be complete by TLC
The mixture was neutralized to pH 5-6 using Dowex 50 H +. The solvent is removed and the residue isTwo
Dissolve in O, treat it with resin and activated carbon, and crystallize from hot alcohol
Was. The resulting BP-256 (crystallization yield 80%) was> 99% pure by HPLC.
analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 60% chloroform / 30% methanol / 10
% Acetic acid, UV detection at 254 nm. Rf (BP-256) = 0.40.
2. HPLC: Alltech C18 Absorbosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 98% 0.02M KHTwoPOFour
, PH 3/2% acetonitrile, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-25
6) = Isomer peaks at 5.69, 6.11, 7.26, 7.71, 9.54, and 10.00 minutes.
3.1H NMR (BP-256; DMSO-d6): 7.90 and 8.35 ppm (d, 1H); 8.50 ppm (m, 1H)
7.79 and 7.72 ppm (m, 2H); 4.49-4.89 ppm (m, 4H), 3.20-3.96 ppm (m, 10H).
(5) 5- [N- (2-hydroxyethyl)] formylamide-2,4,6-to
Iodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide
(BP-258)
Trisodium phosphate dodecahydrate (196 ml) in 1,2-propanediol (800 ml)
0.3 g (0.52 mol) of 2-chloroethanol (28.9 ml, 0.43 mol).
Was added each time. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, solid 5-N-formylamide-2,
4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isoprop
Talamide (152 g, 0.21 mol) was added over 2 hours. maintain the pH at 11-12,
The mixture was heated at 40-45 ° C for 4 hours. The precipitated salt is filtered and washed with dry methanol.
Was cleaned. The filtrate is acidified to pH 1.6 with concentrated hydrochloric acid, stirred for 3 hours and the excess alkylating agent
Was disassembled. Neutralize the reaction mixture with 30% methanolic sodium methoxide,
And concentrated. Propyl alcohol (650 ml) was added to precipitate a solid.
Filter the body, wash with propanol, dissolve in water, and deionize with resin
did. After boiling with 5% activated carbon, the product is dried and isobutanol
And 116.5 g (72.1%) of 5- [N- (2-hydroxyethyl)]
Lumilamide-2,4,6-tri
Iodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide [
BP-258].
analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 60% n-butanol / 40% 5N HOAc. Rf
(BP-258 isomer) = 0.39 and 0.27.
2. HPLC: Alltech C18 Adsorbosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 98% 0.02M KHTwoPOFour
PH = 3/2% acetonitrile, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-25
8) = Isomer peaks at 14.33 min and 17.10 min.
3.1H NMR (BP-258; DMSO-d6): 7.86 and 8.4 ppm (m, 1H); 8.5 ppm (m, 2H); 4
.5-4.9 ppm (m, 5H); 3.0-3.9 ppm (m, 14H).
(6) 5- [N- (2-hydroxyethyl)] formylamide-2,4,6-to
Liodo-N, N'-bis (1,3-dihydroxyprop-2-yl) isophthal
Luamide (BP-293)
In a 2 l flask, add 5-amino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (1
, 3-Dihydroxyprop-2-yl) isophthalamide (250.0 g, 0.355 mol
) And formic acid (341 ml) and acetic anhydride (233.6 g, 2.29 mol) over 1.6 hours.
The mixture was stirred at 0 to 10 ° C while adding dropwise. After stirring at room temperature for 6 hours, concentrate the solution
The solid was precipitated using butyl acetate (800 ml), the solid was filtered and
Washed with chill, dried under vacuum and 299.1 g (99.8%) of 5-N-formylamide-2,
4,6-triiodo-N, N'-bis (1,3-diformyloxyprop-2-
Il) Isophthalamide was obtained. This compound was dissolved in methanol (1200 ml) and 30
% Methanolic sodium methoxide (89.3 ml) in a 2 l flask
Was. After stirring at 0-10 ° C for 20 minutes, the solution was concentrated to half its volume and acetic acid (29.8 g, 0.4
96 mol) was added. White with isopropanol (500ml)
A solid precipitated, which was filtered, washed with isopropanol and dried in vacuo. Profit
The product obtained is resuspended in methanol (1000 ml) and heated at 60 ° C. for 30 minutes, then
, Filtered, washed with methanol and dried in vacuo to give 216.4 g (
83.4%) of 5-formylamide-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (1
, 3-Dihydroxyprop-2-yl) isophthalamide was obtained.
Trisodium phosphate dodecahydrate (194.8 g, 0.513 mol)
Propylene glycol (850 ml) (33.0 g, 0.409 mol) and 2-chloroethanol
(33.0 g, 0.409 mol). After stirring at 40 to 45 ° C for 1 hour, the solid 5-
Lumylamide-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (1,3-dihydroxy
(S-2-prop-2-yl) isophthalamide (150 g) was added over 30 minutes.
. The resulting suspension was stirred at 40-45 ° C for 4 hours, then allowed to cool, filtered, and the salts were evaporated.
Washed with ren glycol. Acidify the filtrate to pH 1.5-2.0 with 12M hydrochloric acid
Of ethylene oxide was decomposed. Using 30% methanolic sodium methoxide
After neutralization to pH 7, the solution is concentrated and the solid is precipitated using propyl alcohol.
Tightened, the precipitate was filtered, washed with propyl alcohol and dried in vacuo. Living
After the product is dissolved in water, deionized with resin and boiled with 5% activated carbon
The product was crystallized from n-butanol to give 115.3 g (72.49%) of 5- [N-
(2-hydroxyethyl)] formylamide-2,4,6-triiodo-N, N
'-Bis (1,3-dihydroxyprop-2-yl) isophthalamide [BP-293
] Was obtained.
analysis:
1. TLC: Silica gel 60, F254, 60% n-butanol / 40% 5N HOAc. Rf
(BP-293 isomer) = 0.60 and 0.33.
2. HPLC: Alltech C18 Adsorbosphere, 4.6 × 250mm, 5μ, 5% methanol /
95% 0.02M KHTwoPOFour, PH = 3, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-293)
= Isomer peaks at 9.54 min and 10.75 min.
3.1H NMR (BP-293; DMSO-d6): 7.85 and 8.4 ppm (m, 1H); 8.25 ppm (m, 2H);
4.4-5.0 ppm (m, 5H); 3.3-4.0 ppm (m, 14H).
(7) Physicochemical properties of the contrast agent
(8) Toxicity of contrast agent in Balb / C mice
(9) Effects of BP-257 and BP-258 iodinated contrast agents on kidney and liver in rabbits
One iv bolus of BP-257 or BP-258 in rabbits in an amount of 5 g iodine / kg
To assess the renal and hepatic effects of parenteral injections, and that the same dose of iohexol
Compared to the ones. Using 350mg iodine / ml drug solution in ear vein of young female rabbit
Injection. Within 15 minutes before drug injection, 2 hours, 24 hours and 6 days after treatment
Blood samples were taken. At those time points serum creatinine, BUN, SGPT / A
LT and SGOT / AST concentrations were evaluated.
The study showed that serum creatinine and BP-257 and iohexol treatment were normal.
And BUN concentrations, which indicate that the drug treatment was
It means that it has no toxic effects on the kidneys at any time in between. In addition,
They show that BP-258 treatment has no detrimental effect on the kidneys up to 24 hours after treatment, whereas BP-2
All animals treated with 58 had increased serum creatinine and BUN 6 days after injection.
Concentration.
Animal liver function tests showed no change in serum SGPT and SGOT enzymes.
This means that none of the drug treatments tested harmed the liver.
According to the present invention, there is provided a novel formulation that can be used as a nonionic contrast agent.
. This formulation not only has high iodine content, but also high water solubility and low weight
Excellent properties for general use as a non-ionic contrast agent due to its molarity
Provides quality.
All publications and patent applications mentioned in this specification are trademarks or individual publications.
As if it was pointed out that the patent application was specifically and individually incorporated by reference
Incorporated herein by reference.
The present invention has been described in some detail by way of explanation and example, for purposes of clarity of understanding.
However, given the teachings of the present invention, departures from the spirit or scope of the appended claims.
It will be appreciated by those skilled in the art that any changes and modifications to it can be made without departing.
It will be readily apparent.
【手続補正書】
【提出日】１９９８年７月１７日
【補正内容】
(1) 明細書第16頁10〜12行目の「５−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨ
ード−Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシ−２−プロパ−２−イル）イソフ
タルアミド」を『５−ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビ
ス（１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）イソフタルアミド』に補正します
。
(2) 請求の範囲を別紙の通りに捕正します。
請求の範囲
１．非イオン性造影剤としての、約12〜30個の炭素原子を有する対称的にトリ
ヨード置換されたＮ−ホルミル、Ｎ−アルキルまたはＮ−ヒドロキシアルキルア
ニリドであって、残りの２つの部位が２個以下のカルボキサミド基と１個以下の
ホルムアミジル基で置換されており、ここで各カルボキサミド窒素は０〜２個の
Ｎ−アルキルまたはＮ−ヒドロキシアルキル置換基を有し、そして各ホルムアミ
ジル窒素は０もしくは１個のＮ−アルキルまたはＮ−ヒドロキシアルキル基を有
し、前記アルキル基が１〜３個の炭素原子を有し、そして前記ヒドロキシアルキ
ル基が２〜４個の炭素原子と１〜３個のヒドロキシル基を有する前記アニリド、
または各ホルムアミドまたはカルボキサミドからの窒素が結合または連結基によ
り連結されているそれの二量体。
２．前記残りの２つの部位がＮ−ヒドロキシアルキル環炭素置換カルボキサミ
ドにより置換されており、且つ前記ヒドロキシアルキル基が２〜３個の炭素原子
を有する、請求項１に記載のアニリド。
３．下式：
〔上式中、
ａは１または２であり、ｂはａが１である時０でありそしてａが２である時１
であり；
Ｒ1は１〜４個の炭素原子と０〜３個のヒドロキシル基とを有するアルキルで
あって、α炭素のところ以外にヒドロキシル基を有するアルキルであり；
Ｒ2はＲ1と同一または異なることができ、水素であるかまたはＲ1の定義の中
に入り；
ａが１である時、Ｒ3は水素であるかまたはＲ1の定義の中に入り、ここでＲ2
とＲ3の少なくとも一方がヒドロキシル基を有し；
ａが２である時、Ｒ3，Ｒ1またはＷのいずれか２つがＹと一緒になって２つの
単量体の間に橋を形成し；
Ｙはａが１である時には存在せず、ａが２である時は、結合かまたは１〜６個
の炭素原子と０〜ｎ−２個のオキシ基（ここでｎは連結基の炭素原子数である）
とを有する連結基を含んで成る橋であり；
ＺはＣＯＮＷＲ1，ＮＲ1ＣＨＯまたはＣＯＮＲ2Ｒ3であり；そして
Ｗはａが１である時は水素であり、またはａが２である時はＹと一緒になって
橋を形成する〕
により表される化合物。
４．ａが１であり、Ｒ2が水素または１，３−もしくは２，３−ジヒドロキシ
プロピルであり、Ｒ1が１，３−もしくは２，３−ジヒドロキシプロピルまたは
２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ3が水素である、請求項３に記載の化合
物。
５．ａが１であり、Ｒ2が水素または１，３−もしくは２，３−ジヒドロキシ
プロピルであり、Ｒ1が１，３−もしくは２，３−ジヒドロキシプロピルまたは
２−ヒドロキシエチルであり、そしてＲ3がメチルである、請求項３に記載の化
合物。
６．下式：
（上式中、
Ｒ1は２〜４個の炭素原子と１〜３個のヒドロキシル基を有するアルキルであ
り；
Ｒ2は水素であるかまたは１〜３個の炭素原子と０〜２個のヒドロキシル基を
有するアルキルであり；
Ｒ3は水素またはメチルであり；
ＺはＣＯＮＨＲ1またはＣＯＮＨＲ2である）
により表される化合物。
７．ＺがＣＯＮＨＲ2であり、ここでＲ2は１，３−または２，３−ジヒドロキ
シプロピルであり、Ｒ1が１，３−もしくは２，３−ジヒドロキシプロピルまた
は２−ヒドロキシエチルである、請求項６に記載の化合物。
８．次の化合物：
５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６−トリ
ヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド；
５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド；
５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６−トリ
ヨード−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチ
ル）イソフタルアミド；
５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ホルミルアミド−２，４，６−トリ
ヨード−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルベンズアミド
；および
５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ホルミルアミド−２，４，６−トリヨード−
Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド
から成る群より選ばれた化合物。
９．非イオン性造影剤配合物であって、哺乳類宿主に投与した時にＸ線コント
ラストを与えるのに十分な量の請求項１に記載の化合物と生理学的に許容される
担体とを含んで成る非イオン性造影剤配合物。
10．非イオン性造影剤配合物であって、哺乳類宿主に投与した時にＸ線コント
ラストを与えるのに十分な量の請求項３に記載の化合物と生理学的に許容される
担体とを含んで成る非イオン性造影剤配合物。
11．非イオン性造影剤配合物であって、哺乳類宿主に投与した時にＸ線コント
ラストを与えるのに十分な量の請求項６に記載の化合物と生理学的に許容される
担体とを含んで成る非イオン性造影剤配合物。[Procedure amendment]
[Submission date] July 17, 1998
[Correction contents]
(1) "5-formylamide-2,4,6-triyo" on page 16, lines 10 to 12 of the specification.
N-N, N'-bis (1,3-dihydroxy-2-prop-2-yl) isoprop
Talamide "is referred to as" 5-formylamide-2,4,6-triiodo-N, N'-bi
(1,3-dihydroxyprop-2-yl) isophthalamide "
.
(2) Calculate the claims as per the attachment.
The scope of the claims
1.As a non-ionic contrast agent,Symmetrically tris with about 12-30 carbon atoms
Iodo-substituted N-formyl, N-alkyl or N-hydroxyalkyl
A nilide wherein the remaining two sites have no more than two carboxamide groups and no more than one
Substituted with a formamidyl group, wherein each carboxamide nitrogen is 0-2
Each having an N-alkyl or N-hydroxyalkyl substituent and
Jill nitrogen has zero or one N-alkyl or N-hydroxyalkyl group.
The alkyl group has 1 to 3 carbon atoms, and the hydroxyalkyl
The anilide wherein the carbonyl group has 2-4 carbon atoms and 1-3 hydroxyl groups,
Or the nitrogen from each formamide or carboxamide is linked or
Dimer of it being linked.
2. The remaining two sites are N-hydroxyalkyl ring carbon-substituted carboxamines;
And the hydroxyalkyl group has 2 to 3 carbon atoms
The anilide according to claim 1, having the formula:
3. The following formula:
(In the above formula,
a is 1 or 2; b is 0 when a is 1 and 1 when a is 2
Is;
R1Is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms and 0 to 3 hydroxyl groups.
An alkyl having a hydroxyl group other than at the α-carbon;
RTwoIs R1And can be the same or different and are hydrogen or R1In the definition of
To enter the;
When a is 1, RThreeIs hydrogen or R1, Where RTwo
And RThreeAt least one has a hydroxyl group;
When a is 2, RThree, R1Or any two of W together with Y
Forming a bridge between the monomers;
Y is absent when a is 1 and is a bond or 1 to 6 when a is 2.
And 0 to n-2 oxy groups (where n is the number of carbon atoms in the linking group)
A bridge comprising a linking group having:
Z is CONWR1, NR1CHO or CONRTwoRThreeAnd;
W is hydrogen when a is 1 or together with Y when a is 2
Form a bridge)
A compound represented by
4. a is 1 and RTwoIs hydrogen or 1,3- or 2,3-dihydroxy
Propyl and R1Is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or
2-hydroxyethyl and RThree4. The compound according to claim 3, wherein is hydrogen.
Stuff.
5. a is 1 and RTwoIs hydrogen or 1,3- or 2,3-dihydroxy
Propyl and R1Is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or
2-hydroxyethyl and RThree4. The compound according to claim 3, wherein is methyl.
Compound.
6. The following formula:
(In the above formula,
R1Is an alkyl having 2 to 4 carbon atoms and 1 to 3 hydroxyl groups.
R;
RTwoIs hydrogen or has 1 to 3 carbon atoms and 0 to 2 hydroxyl groups
Alkyl having:
R 3 is hydrogen or methyl;
Z is CONHR 1 or CONHR 2 )
A compound represented by
7. Z is CONHRTwoWhere RTwoIs 1,3- or 2,3-dihydroxy
Cypropyl and R1Is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or
7. The compound of claim 6, wherein is 2-hydroxyethyl.
8. The following compounds:
5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamide-2,4,6-tri
Iodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide;
5-N- (2-hydroxyethyl) formylamide-2,4,6-triiodo-
N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide;
5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamide-2,4,6-tri
Iodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N '-(2-hydroxyethyl
L) isophthalamide;
5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamide-2,4,6-tri
Iodo-3-N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoylbenzamide
;and
5-N- (2-hydroxyethyl) formylamide-2,4,6-triiodo-
N, N'-bis (1,3-dihydroxypropyl) isophthalamide
A compound selected from the group consisting of:
9. A non-ionic contrast agent formulation that, when administered to a mammalian host,
A physiologically acceptable amount of the compound of claim 1 in an amount sufficient to provide a last.
A non-ionic contrast agent formulation comprising a carrier.
Ten. A non-ionic contrast agent formulation that, when administered to a mammalian host,
4. A compound according to claim 3 in an amount sufficient to provide last and a physiologically acceptable amount
A non-ionic contrast agent formulation comprising a carrier.
11． A non-ionic contrast agent formulation that, when administered to a mammalian host,
7. A physiologically acceptable amount of the compound of claim 6 sufficient to provide a last.
A non-ionic contrast agent formulation comprising a carrier.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ダグラス，ジェームズ ゴードン，ザ サ
ード
アメリカ合衆国，カリフォルニア 92130,
サンディエゴ，モーテラ テレイス 4066
(72)発明者 セリグソン，アレン
アメリカ合衆国，カリフォルニア 92064,
ポウェイ，マーティンコウイトゥ ロード
16165
(72)発明者 ブラウン，ジェイソン
アメリカ合衆国，カリフォルニア 92024,
エンスィニタス，サンセット ドライブ
284────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ
, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ,
DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I
L, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK
, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK,
MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, R
U, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR
, TT, UA, UG, US, UZ, VN
(72) Inventors Douglas, James Gordon, The Sa
Mode
United States of America, California 92130,
San Diego, Morella Teres 4066
(72) Inventor Seligson, Allen
United States of America, California 92064,
Poway, Martin Couit Road
16165
(72) Inventor Brown, Jason
United States of America, California 92024,
Ensinitas, Sunset Drive
284