【発明の詳細な説明】
ピラゾロテトラサイクリン
本発明は、新規なテトラサイクリン誘導体、より詳細には、新規なピラゾロテ
トラサイクリン、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
テトラサイクリンは、１９４０年代末に発見されて以来、最も研究されている
抗生物質のひとつである。この物質の化学的性質や活性、より詳細には、その化
学的構造と抗菌活性との関係について書かれた本は多い。
テトラサイクリンについての詳細な構造／活性研究の結果、ケミカル・アブス
トラクト（Chemical Abstract）命名（ＣＡＳ登録番号 ６０−５４−８）によ
れば［４Ｓ，（４α，４ａα，５ａα，６β，１２ａα）］−４−（ジメチルア
ミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，６，
１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオクソ−２
−ナフタセンカルボキサミド｛［４Ｓ，（４α，４ａα，５ａα，６β，１２ａ
α）］-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pe
ntahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide｝というナフタセ
ンカルボキサミド誘導体である、式Ａで表される天然のテトラサイクリンの基本
構造：
について、不可逆的にしかし適切な方法で４ａから９位を修飾して、抗菌活性が
なお賦与されている化合物を得てもよいが、一方、１、２、３、４および１０か
ら１２ａ位のいずれの不可逆的な修飾も抗菌活性の低下を伴う、ということがわ
かった。したがって、これらの位置は「不可侵」であると見なされている［医療
研究集、第９巻、レスター・Ａ・ミッチャー、テトラサイクリン抗生物質の化学
、マーセル・デッカー株式会社(Medical Research Series，Vol．9，Lester A．
Mitscher，The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics，Marcel Dekker，
Inc.)、１９７８年］。
実際、ヴァルカビら(Valcavi et al.，Gazz．Chim．Ital.，1963，93，916-92
8)は、あるピラゾロテトラサイクリン、即ちテトラサイクリンおよびクロロテト
ラサイクリンの構造の１１位と１２位をヒドラジンの作用により修飾して得られ
る化合物、について記載しており、そしてこれらの化合物がその活性を失うか、
または出発物質のテトラサイクリンより低活性になったと結論している。
テトラサイクリン部分の７位に任意にアミノ基を置換したピラゾロテトラサイ
クリンが、少なくとも親のテトラサイクリンと同じくらい活性であり、またいっ
そう活性であることが知見された。より詳細には、テトラサイクリン構造の１１
位および１２位の修飾にも関わらず、この新規な化合物は親のテトラサイクリン
と同じ特性を賦与されており、またある微生物に対してはよりいっそう活性であ
ることが知見された。
したがって、本発明の目的は、式Ｉ：
［式中、Ｒは、水素、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）の
アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）のアルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）のアルキニル基、置換
されているかまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール基、置換さ
れているかまたは置換されていないシクロアルキル、シクロアルケニルまたはシ
クロアルカジエニル基であり、そしてＲ′は塩基性基、好ましくはア
ミノ、ジメチルアミノ、（Ｃ1−Ｃ3）のアルキルアミノまたはホルミルアミノ基
を表す。］の新規なピラゾロテトラサイクリン、ならびにその酸付加塩、溶媒和
物、およびその錯体、を提供することである。
これらの塩、溶媒和物、および錯体の中では、製薬的に許容できるかまたはそ
の中のピラゾロテトラサイクリンを容易に分離できるものが特に好ましい。好ま
しい塩は、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩である。溶媒和物は、遊離塩基または塩
の溶媒和物でよく、水和物が好ましい。錯体は、一般にピラゾロテトラサイクリ
ンを容易に単離できるものであり、塩化カルシウム二水和物との錯体が特に好ま
しい。
本発明による化合物の下位分類には、上記式Ｉのピラゾロテトラサイクリン［
式中、Ｒ′は前記した通りであり、Ｒは、水素、置換されているかまたは置換さ
れていない（Ｃ1−Ｃ6）のアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）のアルケニルまたは（Ｃ2−
Ｃ6）のアルキニル基；炭素原子３〜８個のシクロアルキル基；シクロヘキセニ
ル、より詳細には１−シクロヘキセニルのような、炭素原子４〜８個のシクロア
ルケニル基；ハロゲン、特にフッ素、塩素およびヨウ素置換基、（Ｃ1−Ｃ3）の
アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）のアルコキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ
チル、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、メトキシまたはエトキシカルボニ
ル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、（Ｃ1−
Ｃ3）のアルコキシフェニルからなる群より選ばれる一種またはそれ以上の置換
基により置換されているかまたは置換されていないフェニル基；１個または２個
のメトキシ基により置換されているかまたは置換されていないナフチル基；好ま
しくは、１Ｈ−ピロリル、１−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピロリル、フリル、チエニ
ル、ピリジル、オキサゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、１，３
，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フラザニル、１，３，５
−トリアジニル、２−、３−、４−、５−、６−および７−ベンゾフラニルまた
はベンゾチエニル、１Ｈ−および１−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−２−、３−、４−
、５−、６−、および７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−お
よび８−キノリル、１−、３−、４−、
５−、６−、７−および８−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、キノキサリ
ニル、フタラジニル、カルバゾリルからなる群より選ばれる、一、二、または三
環式ヘテロアリール基である。］、ならびに、製薬的に許容できるかまたはその
中のピラゾロテトラサイクリンを容易に分離できるものが好ましい、前記ピラゾ
ロテトラサイクリンの塩、溶媒和物、および錯体、が含まれる。
本発明による化合物の別の有利な下位分類には、式Ｉにおいて、Ｒが水素また
は上記した基であり、そしてＲ′がホルミルアミノ、メチルアミノ、イソプロピ
ルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選ばれることを特徴とするもの、
ならびにその、製薬的に許容できるかまたはその中のピラゾロテトラサイクリン
を容易に分離できる塩、溶媒和物、および錯体、が含まれる。
これら後に述べた化合物のうち、式ＩにおいてＲが水素であり、Ｒ′がジメチ
ルアミノであるもの［（７−ジメチルアミノ−６−ジメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンまたはミノサイクリンの配置）］、ならびにその、製薬的に許容で
きるかまたはピラゾロテトラサイクリンを容易に分離できる塩、溶媒和物、およ
び錯体（塩化カルシウム二水和物との錯体が特に好ましい）を、以下、「ピラゾ
ロミノサイクリン」と称する。
本発明の化合物の場合においても、以下の記載および実施例は、一般に、ピラ
ゾロテトラサイクリンを参照する。実際には、これらの化合物の正しい命名は、
［９ｓ（７ａα，８ａα，９α−１２ａα）］２ａ，７，７ａ，８，８ａ，９，
１２，１２ａ−オクタヒドロ（１Ｈ）ベンゾ［ｇ］ナフタ［１，２，３−ｃｄ］
インダゾール｛［９Ｓ（７ａα，８ａα，９α−１２ａα）］２ａ，７，７ａ，
８，８ａ，９，１２，１２ａ−octahydro(1H)benzo［g］napth［1,2,3-cd］inda
zole｝であり、その構造（Ｂ）は次の通りである：
本発明の別の態様によれば、式II
（式中、Ｒ′は前述した通りである）の、対応するテトラサイクリン、あるいは
その塩または溶媒和物と、式III
（式中、Ｒは前述した通りである）のヒドラジンとを反応させ、得られるピラゾ
ロテトラサイクリンを塩基または錯体の形で単離し、必要であれば、その遊離塩
基をピラゾロテトラサイクリンの酸付加塩に変換する工程を具えることを特徴と
する、ピラゾロテトラサイクリンの製造方法が提供される。
式IIのテトラサイクリン、あるいはその塩または溶媒和物と、式IIIのヒドラ
ジンとの反応は、簡単かつ速い。この反応は、有機または水性有機溶媒、好まし
くはアルコール系またはヒドロアルコール系、好ましくはメタノール中で起きる
。反応温度は、置換していないヒドラジン（III、Ｒ＝Ｈ）を用いた場合は室温
（２０〜３０℃）であり、式ＩのＲが水素以外であるピラゾロテトラサイクリン
を得るため置換したヒドラジンを用いた場合は２５〜９０℃である。
反応は一般に１〜５時間後に終了し、得られる化合物Ｉは、テトラサイクリン
化学における慣用の工程、例えば、反応混合物を酸化し、水性酸性媒体中で、得
られる化合物とカルシウム塩、好ましくは塩化カルシウム二水和物とで錯体を形
成することにより単離する。
次いで、不溶なカルシウム塩を形成することの可能な有機または無機酸により
カルシウムを沈殿させ、不溶なカルシウム塩を分離し、ｐＨを約８に調整し、そ
してピラゾロテトラサイクリンを塩基の形で単離することにより、所望の最終生
成物をその錯体から回収する。一般に、最終生成物の回収は、シュウ酸での処理
、シュウ酸カルシウムの除去、およびｐＨのアルカリ値（７．５〜９．０）への
調整によるピラゾロテトラサイクリンの単離、により行う。
最終生成物の単離はまた、カルシウム錯体を用いずに、溶媒をただ蒸発させ、
水相のｐＨを約８に調整することにより行うこともできる。
ピラゾロテトラサイクリン塩基は、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または２−ナフタレン
スルホン酸で処理することにより、その酸付加塩に変換してもよい。
基本構造Ｂを有する本発明のピラゾロテトラサイクリンは、以下の構造により
表される三種の理論的互変異性体Ｉ、Ｉ′、Ｉ″：
として存在することができる。
出願人が行った研究によれば、式Ｉの化合物のみが薬理学的に活性であり、満
足できる結果をもたらすことが示されている。
本発明の新規なテトラサイクリンは、ある場合には親のテトラサイクリンより
も優れた特性を示す抗生物質として有用である。より詳細には、式Ｉの化合物（
Ｒ＝Ｈ、Ｒ′＝ジメチルアミノ）の黄色ブドウ球菌(Staphilococcus aureus、Ａ
ＴＣＣ寄託番号第２９７３７番)に対する最小阻止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）は、ミ
ノサイクリンに対してわかっている０．７５ｍｃｇ／ｍｌに対して、０．４ｍｃ
ｇ／ｍｌである。
更に、これらの新規なテトラサイクリンは、公知の親テトラサイクリンに較べ
て低い毒性を有する。例えば、ピラゾロミノサイクリンのラットにおけるＤＬ50
は、同じ条件でのミノサイクリンの値３３００ｍｇ／ｋｇに較べ、４０００ｍｇ
／ｋｇを越えている。したがって、本発明の新規なピラゾロテトラサイクリンは
、投与単位当たり５０〜５００ｍｇの活性成分を１日１〜４回投与する、医薬組
成物の活性成分として用いてもよい。
本発明の新規なピラゾロテトラサイクリンは、そのままかまたは通常の製薬的
担体と共に、例えばゼラチンのカプセル、錠剤、顆粒剤といった経口投与用の医
薬組成物の調製に用いてもよい。このような医薬組成物は、本発明のピラゾロテ
トラサイクリンを、無水ピラゾロテトラサイクリン５０〜５００ｍｇに相当する
量含んでいる。好ましい活性成分は、ピラゾロミノサイクリンか、もしくはその
製薬的に許容できる塩または溶媒和物のいずれかである。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではな
い。
実施例１
ミノサイクリンの塩酸塩二水和物２５ｇの５００ｍｌメタノール溶液に、１０
ｍｌのヒドラジン水和物を加え、次いで反応混合物を撹拌下２０〜２５℃で３時
間放置する。その後、３７％の塩酸を加えることによりｐＨを約１に調整し、混
合物を真空濃縮する。残留物を、塩化カルシウム二水和物４ｇの１００ｍｌ水溶
液および３７％の塩酸５ｍｌに溶解した後、１５％の水酸化ナトリウムを加える
ことによりこの溶液のｐＨを３．５にする。得られる沈殿物を濾別、水洗し、真
空乾燥して、ピラゾロミノサイクリンと塩化カルシウム二水和物との錯体１７ｇ
を得る。
純度（ＨＰＬＣ）：９６．９％。元素分析：ファウンド(Found)
Ｃ＝５０．７４％；Ｈ＝５．２４％；Ｎ＝１２．５０％；Ｃｌ＝９．７６％；Ｃ
ａ＝２．０４％。Ｈ2Ｏ（Ｋ．Ｆ．）＝６．３３％。
このようにして得られる錯体を、シュウ酸を含有するエタノール／水混合物に
懸濁し、次いで懸濁液のｐＨを約０．７に調整する。次いでディカリテ(Dicalit
e(登録商標))［Dicalite；イタリア国ミラノ市コルシコ所在のユーロパ・スド・
エス・ピー・エイ(Europa Sud S.p.A.)社］を加え、ｐＨを１．８とし、１０分
間撹拌の後、混合物を濾過して透明な溶液を得る。この溶液に１５％の水酸化ナ
トリウムを加えてｐＨを約８とし、次いで沈殿を濾別により回収し、水洗、真空
乾燥して、式ＩＶに対応するピラゾロミノサイクリン塩基１３ｇを得る。
かくして得られる生成物をエタノールに溶解し、３７％塩酸で酸化してｐＨを
約４としたのち、混合物を冷却し、固形分を濾別、水洗して真空乾燥する。こう
して、７ｇの［９ｓ−（７ａα，８ａα，９α，１２ａα）］−６，９−（ビス
−ジメチルアミノ）−２ａ，７，７ａ，８，８ａ，９，１２，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２ａ−トリヒドロキシ−１２−オクソ（１Ｈ）ベンゾ［ｇ］
ナフタ［１，２，３−ｃｄ］インダゾール−１１−カルボキサミドの塩酸塩（ピ
ラゾロミノサイクリンの塩酸塩）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ｐ．ｐ．ｍ．）：１．２１（ｍ，２Ｈ）；
２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７〜３．０（ｓ＋ｍ，９Ｈ）；３．３０（ｓ，６Ｈ
）；３．６３（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ＋ＨＣｌ）δ（ｐ．ｐ．ｍ．）：２７．５；３０．７；
３６．７；４０．０；４３．０；４８．０；７３．３；７４．２；１０３．３；
１１６．６；１１６．７；１１９．７；１２１．１；１３０．７；１３３．８；
１３８．２；１４２．３；１５３．６；１７２．０；１８６．５；１９１．３。
質量スペクトル（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｅ ４５４ 分子イオン（Ｍ＋Ｈ）+；主
なフラグメント：ｍ／ｅ ４３７、４１９、３９１、３４８、２８９、２５９、
２４６、２０７。
実施例２
ミノサイクリンの塩酸塩二水和物２０ｇの４００（ｍｌ）メタノール溶液に、
８ｍｌのヒドラジン水和物を加え、混合物を撹拌下２０〜２５℃で３時間放置し
た後、真空濃縮する。残留物を水に溶解し、１５％の水酸化ナトリウムを加える
ことにより溶液のｐＨを８にした後、固形分を濾別、水洗、真空乾燥する。こう
して、純度８５．３％（ＨＰＬＣ）のピラゾロミノサイクリン塩基１８ｇを得る
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Pyrazolotetracycline
The present invention relates to novel tetracycline derivatives, more particularly to novel pyrazolotes
The present invention relates to tracycline, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.
Tetracycline has been the most studied since it was discovered in the late 1940's
One of the antibiotics. The chemical nature and activity of this substance, more specifically its
Many books have been written on the relationship between chemical structure and antimicrobial activity.
Detailed Structure / Activity Studies on Tetracycline, Chemical Abs
By tract (Chemical Abstract) naming (CAS registration number 60-54-8)
Then, [4S, (4α, 4aα, 5aα, 6β, 12aα)]-4- (dimethyla
Mino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-Octahydro-3,6,
10,12,12a-Pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2
-Naphthacenecarboxamide {[4S, (4α, 4aα, 5aα, 6β, 12a
α)]-4- (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pe
ntahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacenecarboxamide
Bases of natural tetracyclines of formula A, which are uncarboxamide derivatives
Construction:
Has been modified irreversibly but in an appropriate manner from position 4a to 9
It is to be noted that the compound given may be obtained, while 1, 2, 3, 4 and 10
It can be seen that any irreversible modification of position 12a et al. Is accompanied by a reduction in antimicrobial activity.
won. Therefore, these locations are considered "inviolable" [Medical
Studies, Volume 9, Leicester A. Mitcher, Chemistry of Tetracycline Antibiotics
, Marcel Decker Co., Ltd. (Medical Research Series, Vol. 9, Lester A.
Mitscher, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker,
Inc.), 1978].
In fact, Valcavi et al., Gazz. Chim. Ital., 1963, 93, 916-92.
8) is a pyrazolotetracycline, namely tetracycline and chlorotet
It is obtained by modifying positions 11 and 12 of the structure of lacyclin by the action of hydrazine.
Or compounds which lose their activity,
Alternatively, it is concluded that the activity is lower than that of the starting material tetracycline.
Pyrazolotetracycline optionally substituted with an amino group at position 7 of the tetracycline moiety
Clin is at least as active as the parent tetracycline and
It was found to be so active. More specifically, the tetracycline structure 11
Despite the modifications at positions 12 and 12, this new compound has the parent tetracycline
And have the same properties as
It was found that
Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound of formula I:
Wherein R is hydrogen, substituted or unsubstituted (C1-C6)of
Alkyl, (CTwo-C6) Alkenyl or (CTwo-C6) Alkynyl group, substitution
Substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl groups, substituted
Substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkyl
A chloroalkadienyl group, and R 'is a basic group, preferably
Mino, dimethylamino, (C1-CThree) Alkylamino or formylamino group
Represents Pyrazolotetracycline, and acid addition salts and solvates thereof
And a complex thereof.
Among these salts, solvates, and complexes, are pharmaceutically acceptable or
Those which can easily separate pyrazolotetracycline from among them are particularly preferable. Like
New salts are hydrochloride, hydrogensulfate and sulfate. Solvates are free bases or salts
May be a solvate, and a hydrate is preferred. Complexes are generally pyrazolotetracycline
The complex with calcium chloride dihydrate is particularly preferred.
New
A subclass of compounds according to the present invention includes pyrazolotetracyclines of formula I above [
Wherein R 'is as described above and R is hydrogen, substituted or substituted.
Not (C1-C6) Alkyl, (CTwo-C6) Alkenyl or (CTwo−
C6) Alkynyl group; cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms; cyclohexenyl
And more particularly cycloalkyls having 4 to 8 carbon atoms, such as 1-cyclohexenyl.
Alkenyl groups; halogen, especially fluorine, chlorine and iodine substituents, (C1-CThree)of
Alkyl, (C1-CThree) Of alkoxy, trifluoromethyl, pentafluoroe
Chill, amino, nitro, cyano, carboxy, methoxy or ethoxycarboni
Phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, (C1−
CThree)) One or more substitutions selected from the group consisting of alkoxyphenyl
A phenyl group substituted or unsubstituted by a group; one or two phenyl groups
A naphthyl group substituted or unsubstituted by a methoxy group;
Or 1H-pyrrolyl, 1- (C1-CThree) Alkylpyrrolyl, furyl, thieni
, Pyridyl, oxazolyl, 1H-imidazolyl, 1- (C1-CThree) Alkyl
Imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 1,3
, 4-Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, furazanil, 1,3,5
-Triazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- and 7-benzofuranyl or
Is benzothienyl, 1H- and 1- (C1-CThree) Alkyl-2-, 3-, 4-
, 5-, 6-, and 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
And 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- and 8-isoquinolyl, 2-benzothiazolyl, quinoxali
One, two or three selected from the group consisting of nil, phthalazinyl and carbazolyl
It is a cyclic heteroaryl group. And pharmaceutically acceptable or
The one which can easily separate pyrazolotetracycline in the above is preferable.
And salts and solvates and complexes of rotetracycline.
In another advantageous subclass of compounds according to the invention, in formula I, R is hydrogen or
Is a group as defined above, and R 'is formylamino, methylamino, isopropyl
Characterized by being selected from the group consisting of ruamino and dimethylamino,
And the pharmaceutically acceptable or therein pyrazolotetracycline
, Solvates, and complexes that can be easily separated.
Of these later mentioned compounds, in formula I, R is hydrogen and R 'is dimethyl.
[7-dimethylamino-6-dimethyl-6-deoxyteto]
Arrangement of lacycline or minocycline)], and its pharmaceutically acceptable
Salts, solvates, and salts that can easily separate pyrazolotetracycline
And complexes (particularly preferred are complexes with calcium chloride dihydrate)
Lominocycline ".
Even in the case of the compounds of the present invention, the following description and examples generally refer to
Reference is made to zolotetracycline. In practice, the correct naming of these compounds is
[9s (7aα, 8aα, 9α-12aα)] 2a, 7, 7a, 8, 8a, 9,
12,12a-octahydro (1H) benzo [g] naphtha [1,2,3-cd]
Indazole {[9S (7aα, 8aα, 9α-12aα)] 2a, 7,7a,
8,8a, 9,12,12a-octahydro (1H) benzo [g] napth [1,2,3-cd] inda
and its structure (B) is as follows:
According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula II
Wherein R ′ is as described above, or the corresponding tetracycline, or
A salt or solvate thereof and a compound of formula III
(Wherein R is as defined above) with hydrazine.
Isolate rotetracycline in base or complex form and, if necessary, its free salt
Converting a group into an acid addition salt of pyrazolotetracycline.
A method for producing pyrazolotetracycline.
A tetracycline of formula II, or a salt or solvate thereof, and a hydra of formula III
The reaction with gin is simple and fast. The reaction is carried out in an organic or aqueous organic solvent, preferably
Or alcoholic or hydroalcoholic, preferably in methanol
. The reaction temperature is room temperature when unsubstituted hydrazine (III, R = H) is used.
(20-30 ° C.), wherein R of formula I is other than hydrogen
When the substituted hydrazine is used in order to obtain, the temperature is 25 to 90 ° C.
The reaction is generally complete after 1 to 5 hours and the resulting compound I is tetracycline
Conventional processes in chemistry, for example, oxidizing the reaction mixture and obtaining
Complex with the compound used and a calcium salt, preferably calcium chloride dihydrate.
To isolate.
Then, with an organic or inorganic acid capable of forming an insoluble calcium salt
Precipitate the calcium, separate the insoluble calcium salts, adjust the pH to about 8, and
To isolate the desired end product by isolating pyrazolotetracycline in base form
The product is recovered from the complex. In general, the recovery of the end product is treated with oxalic acid.
, Removal of calcium oxalate, and pH adjustment to alkaline values (7.5-9.0)
Isolation of pyrazolotetracycline by adjustment.
Isolation of the final product can also be accomplished by simply evaporating the solvent without using the calcium complex,
It can also be carried out by adjusting the pH of the aqueous phase to about 8.
Pyrazolotetracycline bases are inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide
Acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or 2-naphthalene
By treating with sulfonic acid, it may be converted to its acid addition salt.
The pyrazolotetracycline of the present invention having the basic structure B has the following structure
The three theoretical tautomers I, I ', I "represented are:
Can exist as
According to studies performed by the applicant, only compounds of the formula I are pharmacologically active and
It has been shown to provide satisfactory results.
The novel tetracyclines of the invention may, in some cases, be more active than the parent tetracycline.
It is also useful as an antibiotic showing excellent properties. More particularly, a compound of formula I (
Staphylococcus aureus (R = H, R '= dimethylamino)
The minimum inhibitory concentration (MIC) for TCC deposit no.
0.4 mc versus 0.75 mcg / ml known for nocycline
g / ml.
In addition, these new tetracyclines are known as compared to the known parent tetracyclines.
Low toxicity. For example, DL in rats of pyrazolominocycline50
Is 4000 mg compared to 3300 mg / kg for minocycline under the same conditions.
/ Kg. Therefore, the novel pyrazolotetracycline of the present invention
A pharmaceutical composition, which administers 50 to 500 mg of the active ingredient per dosage unit 1 to 4 times a day.
It may be used as an active ingredient in a composition.
The novel pyrazolotetracyclines of the invention can be used as such or
Pharmaceuticals for oral administration such as gelatin capsules, tablets and granules, together with carriers
It may be used for preparing a pharmaceutical composition. Such a pharmaceutical composition is a pyrazolote of the present invention.
Tracyclin is equivalent to 50-500 mg of anhydrous pyrazolotetracycline
Includes quantity. Preferred active ingredients are pyrazolominocyclines, or
It is either a pharmaceutically acceptable salt or solvate.
The following examples illustrate, but do not limit, the invention.
No.
Example 1
In a 500 ml methanol solution of 25 g of minocycline hydrochloride dihydrate was added 10
ml of hydrazine hydrate are added and the reaction mixture is then stirred for 3 hours at 20-25 ° C.
Leave for a while. Thereafter, the pH was adjusted to about 1 by adding 37% hydrochloric acid and mixed.
The mixture is concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 4 g of calcium chloride dihydrate in 100 ml of water.
The solution is dissolved in 5 ml of 37% hydrochloric acid and then 15% sodium hydroxide is added.
This brings the pH of the solution to 3.5. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and washed
Air-dried, 17 g of a complex of pyrazolominocycline and calcium chloride dihydrate
Get.
Purity (HPLC): 96.9%. Elemental analysis: Found
C = 50.74%; H = 5.24%; N = 12.50%; Cl = 9.76%; C
a = 2.04%. HTwoO (KF) = 6.33%.
The complex thus obtained is converted into an oxalic acid-containing ethanol / water mixture.
Suspend and then adjust the pH of the suspension to about 0.7. Next, Dicalit
e (registered trademark)) [Dicalite; Europa Sud, Corsico, Milan, Italy
SPA (Europa Sud S.p.A.) to adjust the pH to 1.8 and 10 minutes
After stirring for a while, the mixture is filtered to obtain a clear solution. To this solution is added 15%
The pH was adjusted to about 8 by adding thorium, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, vacuum
Drying gives 13 g of a pyrazolominocycline base corresponding to formula IV.
The product thus obtained is dissolved in ethanol and oxidized with 37% hydrochloric acid to adjust the pH.
After about 4, the mixture is cooled, the solids are filtered off, washed with water and vacuum dried. like this
Then, 7 g of [9s- (7aα, 8aα, 9α, 12aα)]-6,9- (bis
-Dimethylamino) -2a, 7,7a, 8,8a, 9,12,12a-octahi
Dro-3,10,12a-trihydroxy-12-oxo (1H) benzo [g]
Naphtha [1,2,3-cd] indazole-11-carboxamide hydrochloride (pi
Lazolominocycline hydrochloride).
1H-NMR (DTwoO) δ (ppm): 1.21 (m, 2H);
2.10 (m, 1H); 2.7-3.0 (s + m, 9H); 3.30 (s, 6H)
); 3.63 (d, 1H); 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.41
(D, J = 8.8 Hz, 1H).
13C-NMR (DTwoO + HCl) [delta] (ppm): 27.5; 30.7;
36.7; 40.0; 43.0; 48.0; 73.3; 74.2; 103.3;
116.6; 116.7; 119.7; 121.1; 130.7; 133.8;
138.2; 142.3; 153.6; 172.0; 186.5; 191.3.
Mass spectrum (FAB +): m / e 454 molecular ion (M + H)+;main
Fragments: m / e 437, 419, 391, 348, 289, 259;
246, 207.
Example 2
In a 400 (ml) methanol solution of 20 g of minocycline hydrochloride dihydrate,
8 ml of hydrazine hydrate are added and the mixture is left under stirring at 20-25 ° C. for 3 hours.
Then, concentrate in vacuo. Dissolve the residue in water and add 15% sodium hydroxide
After adjusting the pH of the solution to 8, the solid content is separated by filtration, washed with water, and dried under vacuum. like this
To give 18 g of a pyrazolominocycline base with a purity of 85.3% (HPLC).
.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ
(72)発明者 レスタ，イレーネ
イタリア アイ−20133 ミラノ ヴィア
ヴァリスネリ ８
(72)発明者 セゲッティ，エンニオ
イタリア アイ−20092 シニセッロ バ
ルサーモ ヴィア サン パオロ 15────────────────────────────────────────────────── ───
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C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
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(72) Inventor Lesta, Irene
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Varisneri 8
(72) Inventor Segeti, Ennio
Italy Eye-20092 Sinisello Ba
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