JPH11500419A - Method for producing a large quantity of classified chemical libraries - Google Patents

Method for producing a large quantity of classified chemical libraries

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JPH11500419A
JPH11500419A JP8521733A JP52173396A JPH11500419A JP H11500419 A JPH11500419 A JP H11500419A JP 8521733 A JP8521733 A JP 8521733A JP 52173396 A JP52173396 A JP 52173396A JP H11500419 A JPH11500419 A JP H11500419A
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ガール、チェリル・ディー
ミラー、ジョン・ピー
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パンラブス・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、多数の反応生成物を含み、薬理学的活性、製薬的指針の提供、指針の選択の最適化、除草剤及び殺虫剤等についてのスクリーニングを含む様々な用途についてのスクリーニングに有用な分類された化学ライブラリを提供する。化学ライブラリは、半自動及び自動溶液化学方法により製造され、反応生成物のいずれかについての様々な有用な情報への迅速な貯蔵及びアクセスを可能にする電子データベースを用いた分類システムを有している。   (57) [Summary] The present invention comprises a large number of reaction products and is useful for screening for a variety of applications, including pharmacological activity, providing pharmaceutical guidelines, optimizing the choice of guidelines, screening for herbicides and pesticides, etc. Provides a categorized chemical library. Chemical libraries are produced by semi-automated and automated solution chemistry methods and have a classification system using an electronic database that allows for quick storage and access to a variety of useful information about any of the reaction products. .

Description

【発明の詳細な説明】 分類された大量の化学ライブラリの製造方法 発明の分野 本発明は、例えば、薬理学的活性のスクリーニング、薬理学的指針（lead）の 提供、及び指針の最適化において用いられる分類された大量の反応生成物のライ ブラリに関する。より詳細には、本発明は、液相化学を用いた複数の反応生成物 を有するライブラリを製造する方法を提供し、及び個々の反応生成物が容易に識 別され、それらの構造により特徴づけられるように、電子データベースを提供す る。 発明の背景 伝統的に、新規な薬学的な／化学的な指針構造は、微生物学的発酵、植物の抽 出、及び動物源から得られる天然物の単離から始められている。さらに、製薬会 社の化合物データベースのスクリーニングにより、さらに最近では、理論的薬品 設計によるメカニズムに基づいた及び構造に基づいたアプローチを適用すること により構造が得られている。 しかしながら、薬理学的指針または活性のスクリーニングのための有機化合物 を製造するのに従来の有機化学工程が用いられる場合、化合物当りのコストが高 くなる。例えば、化学者は、従来の方法により典型的には１年間で５０から１０ ０種の精製化合物を製造する。これは、化合物当りのコストが＄２，２５０．０ ０から＄４，５００．００の範囲（一般費用を含む化学者への控えめな年間のコ ストが＄２２５，０００．００であると仮定して）であることを意味している。 製造された化合物の総数の非常に僅かな部分のみが薬理学的用途を有しているこ とが見出されるので、有用な化合物当りのコストはさらに高くなる。それゆえに 、製造される化合物当りのコストを減少することへの強い要求が存在する。 さらに、特定の化合物が薬理学的活性を有していることが見出された場合、最 適な薬理学的活性を有する組成を選択するために、僅かに構造を変えた関連の化 合物が調査されるので、その化合物の化学構造が分かることが望ましい。したが って、化学ライブラリは化合物自体だけではなく、化合物の構造をも提供するこ とが望まれる。 さらにまた、典型的には、化学ライブラリから得られる非常に小さなサンプル から、一旦、薬理学的活性が確証されると、次に更なる試験は、大量の活性化合 物を製造するのに必要な基質、反応体、及び反応経路についての知識を要求する 。結果として、その次の試験を容易にする化合物の合成に関する情報への要求が 存在している。 組織的な立場から言うと、活性有機化合物の構造に関する情報、化合物の合成 に用いられる化学物質、反応経路、及び化学者が有用と考える他の情報は、望ま しくは速やかに及び容易にアクセス可能であるべきである。 非常に大量の有機化合物を薬理学的活性についてスクリーニングするための、 及び製薬的指針としての使用のための自動化技術の発展は、試験されるべき所定 の組成物のクラスに属する非常に大量の化合物の化学ライブラリへの要求を生じ ている。その上、これらライブラリのまさしくそのサイズは、研究化学者がこの 情報に容易にアクセスするために、それぞれの化合物の合成、構造、及び他の有 用な特徴に関する情報を化学ライブラリ中で分類するための効果的なメカニズム への要求を生じている。 発明の要約 本発明は、非常に大きな化学ライブラリ、特に比較的小さな有機化合物の化学 ライブラリを製造するための、非常に効率的な方法を提供する。典型的には、こ のようなライブラリは、薬理学的活性のスクリーニング、製薬的指針、除草剤ま たは殺虫剤としての試験農化学、及び味または香りで用いられる食品化学等にお いて用途を見出している。本発明の方法により反応生成物という形で大量の異な る化合物が形成されるのにも関わらず、本発明の方法は、十分に認知されている 溶液化学を合成に用いるので、特定の化合物がライブラリに分類された反応生成 物の中に存在するという確実性は非常に高いレベルで存在する。さらに、本発明 の化学ライブラリは、その化学構造、合成方法、合成で用いられる基質及び反応 体、及び他の有用なデータに加えて、大量の反応生成物のいずれかに存在する化 合物を容易に識別することを可能にするコード化及びトラッキングシステムを有 している。 本発明によると、薬理学的活性をスクリーニングするための反応生成物のライ ブラリを製造する方法が提供される。この方法においては、薬理学的活性につい てスクリーニングされる化合物の所定のクラスがまず確立される。次に、その方 法は、基質が反応体と反応したときに、その所定のクラスに属する反応生成物を 製造することが可能な少なくとも１つの基質を選択することを要求する。基質と 反応することが可能である複数の反応体が、所定の化合物のクラスの中で反応生 成物を製造するために選択される。多数の反応生成物を製造するために、多数の 別々の基質サンプルのそれぞれを複数の反応体の少なくとも１つと反応させるた めの反応経路が決定される。選択された反応経路により、基質サンプルのそれぞ れを、ある量の反応体と組み合わせるための反応マトリクスが、次に展開される 。 このとき、本発明によると、展開された反応マトリクスにしたがって、複数の 別々の基質サンプルが準備され、それぞれの反応体の所定量が別々の基質サンプ ルと組み合わせられる。望ましくは、反応体が加えられた大量の個々の基質サン プルが全て同時に所望の反応経路により反応を引き起こすように、これら別々の 基質サンプルは、振とう機上に配置され、多くのバイアルを保持することが可能 なトレイ上に保持された別々のバイアル内に配置される。 反応が所望の程度まで進められたことを決定するのと同時に、別々のバイアル 中でのそれぞれでの反応は、失活剤を添加することにより失活される。その後、 本発明によると、反応生成物は、失活された溶液から溶媒を用いて抽出される。 所望の反応生成物を含有する製造された抽出物は、それぞれ別々の貯蔵用容器へ 分配される。サンプルは次に、これら別々の容器のそれぞれから取り出され、サ ンプル容器中で適当な溶媒に再溶解される。溶媒は次に、薬理学的活性のスクリ ーニングに直ちに用いられる乾燥された反応生成物を製造するために、サンプル 生成物から除去される。 この方法によると、反応マトリクスは、例えば、経路ｚのような多数の経路に より反応体ｙと反応しなければならない基質ｘを含むことが記されるべきである 。 その結果、化学ライブラリ中の反応生成物の総数は、ｘ、ｙ、及びｚの積となる 。本発明によると、この大量の反応生成物は、上述の及び以下でさらに詳しく記 述する合成法により、容易に及び効率的に製造される。 化学ライブラリ中のそれぞれの反応生成物を容易に識別するために、本発明は 、識別方法、及び基質と反応体とを含む反応生成物中の化合物の化学構造、及び その合成方法を与える情報の電子データベースを提供する。識別を促進するため に、化学ライブラリがつくられる前に、基質及び反応体のそれぞれは、レーザー 読取機による読み取りが可能なバーコードのような機械的読み込みが可能なコー ドで物理的にラベリングされる。形成された反応生成物はまた、反応経路と同様 に、その化学構造、及び反応生成物を製造するのに用いられる基質及び反応体の 識別を可能にするために、タグを付与される。 それぞれの反応生成物中に存在する有機化合物の構造を含む反応マトリクス、 及び反応生成物を製造するのに用いられる基質及び反応体は、反応経路とともに 、電子データベースに検索可能に貯えられる。したがって、一旦、反応生成物が 有用であることが識別されると、その化学構造及び他の事項がデータベースから 容易にアクセスされる。 本発明はまた、製薬的指針を提供するまたは活用するための化学ライブラリを 製造する方法を提供する。これらライブラリは、基質、反応体、及び反応経路の 選択が他の要因により決定されること以外は、実質的に、上述のスクリーニング ライブラリと同じ方法でつくられる。したがって、化学的指針のライブラリは、 一般的に、薬理学的活性を有していることが既に見出されている特定の化学物質 、及び公知の活性化合物から官能基及び構造が僅かに変えられた他の化合物の周 囲にフォーカスされる。化学ライブラリの個々の反応生成物を識別する方法は、 スクリーニングライブラリに関するのと同様である。 好ましい態様の詳細な記述 大量の化学ライブラリを製造するための本発明の組み合せ有機合成方法は、他 の応用もまた実行可能であるが、薬理学的スクリーニング、及び薬理学的指針の 供給または最適な指針の選択に特に有用である。好ましくは、反応生成物として 製造される有機化合物は、より大きなまたはより小さな化合物もまた製造される が、約２００から約５００ダルトンの範囲の分子量を有する。さらに、本発明は また、ペプチド状化合物のライブラリの製造を提供する。 請求の範囲及び明細書において、「反応生成物」という用語は、選択された反 応経路により、選択された基質と選択された反応体とから得られ、溶媒抽出のよ うな精製化の一工程の後に所望の化合物を主に製造する比較的精製されていない 生成物をいう。したがって、所望の化合物は反応生成物中に存在しているが、通 常は高純度では存在していない。しかしながら、反応生成物を精製して所望の化 合物を製造することは、本発明の範囲内にある。 以下の議論は、主に製薬工業において用いられる化学ライブラリにフォーカス されているが、ある特性について大量の化合物をスクリーニングすることが有用 な他の応用について、同じ手順が、このようなライブラリを発展させるのに使用 されることが認識されるであろう。例えば、除草剤または殺虫剤について、及び 食品の香り及び味の選択等についてである。 本発明の化学ライブラリは、説明の簡略化のために、２つのタイプに分けられ る。最初の例においては、例えば、化学ライブラリは最初の薬理学的指針の識別 について展開される。本発明のこの態様に係る方法において、結果として得られ る化合物が薬理学的に活性であるべきことを除いて、分子構造的な目的は明確に されない。一般に、最初の指針の識別についてのライブラリを提供するためには 、方法論の中に、種々の基礎的要素及び様々な反応または反応の順序を有するフ レキシブルな合成計画を含めることが望ましい。ある生物学的検定は、固体支持 体に保持された化合物を適応させるが、「遊離」化合物（固体支持体に保持され ていない）の製造が好ましい。指針を見つけるために大量のサンプルがスクリー ニングされなければならないので、サンプル当りのコストが低いことが望ましい 代わりに、指針を追求するために、例えば、より最適な薬理学的活性化合物を 開発するために、化学ライブラリはよりフォーカスされなければならず、ライブ ラリの分子の多様性は結果としてより制限される。このようなライブラリを展開 するために、本発明によると、特定の基礎的要素及び特定の反応及び反応順序を 用いた、よりフォーカスされた合成計画が使用される。ある生物学的活性は既に 認識されているので、遊離化合物は殆どいつも指針追跡のために選ばれ、より高 いサンプル当りのコストが黙認される。 本発明による化学方法が液相化学を用いることを記すのは重要なことである。 このタイプの化学は、よく理解され、それゆえに予測可能であるという利点を提 供するので、所望の化合物が反応生成物中に存在するという高い信頼度のもとで 大量の反応生成物が製造され得る。したがって、本発明によると品質管理のため には、製造される反応生成物の約５から約１０パーセントのみが、全てのライブ ラリが反応マトリクス中で明らかにされる目的物と合致することを確実にするた めにサンプリングされる必要がある。 本発明の更なる利点は、それぞれの反応生成物が小さな反応用バイアル容器で 別々に製造されること、及びそれぞれのサンプルが、試験のためにマイクロタイ タープレートのウェルのような平らで小さな容器へ同時に移送され得ることであ る。したがって、一旦、活性が確証されると、それが分けられているので、及び 本発明の識別、分類、及びトラッキング方法論のために、反応生成物は容易に識 別可能である。 本発明によると、薬理学的活性試験のための化学ライブラリの製造方法は、ま ず活性について試験される化合物のクラスを決定することから始められる。一旦 、化合物のクラスが１つまたは複数決定されると、反応体と反応して所定のクラ スの中の化合物を製造することが可能な基質が選ばれる。次に、反応体が、所定 の化合物のクラスの反応生成物を製造するための少なくとも１つの或いはそれ以 上の反応経路により、選択された基質と反応するように選ばれる。 このとき、反応生成物を製造するために、１つまたは複数の反応経路による基 質と反応体との組み合せについて、反応マトリクスが展開される。したがって、 反応マトリクスは、例えば以下のようになる。 Ａmn＋Ｂpm＝（ＡmＢp）n （１） ここで、ｍは基質Ａの数であり、ｐは反応体Ｂの数であり、ｎは反応経路の数 である。したがって、上記反応マトリクスによると、トータルでｍｎｐ個の反応 生成物が形成される。幾つかの例においては、反応生成物は、Ａ及び副産物以外 で示されるような、ＡＢではない。例えば、副産物を形成する化合物または触媒 を用いて、直鎖状の基質から環状化合物を生成する反応において。その上、基質 か反応体のいずれかは、本発明によると、従来の化学ライブラリの反応生成物で あってもよい。 一旦、反応マトリクスが展開されると、本発明によると、反応マトリクスは次 に、それぞれの反応生成物について、少なくとも基質、反応体、及び反応生成物 を製造するための化学経路を特異的に識別する電子データベースに入れられても よい。その上、反応生成物は溶液化学により製造されるので、反応生成物の化学 構造は知られ、好ましくは前述の情報とともに電子データベースに入れられる。 代表的なデータベースは、カリフォルニア州のＭＤＬインフォメーションシステ ム社から市販されているＩＳＩＳである。 幾つかの基質が用いられてもよく、反応は幾つかの反応経路により生じてもよ いことが理解されなければならないが、以下の議論では、簡略化のために、１つ の基質及び反応経路に対して参照される。それにもかかわらず、１つの基質及び １つの反応経路を参照する説明は、代表的なものであって、当業者により、より 多くの基質及び反応経路に対して容易に適用可能な本発明による方法論を説明す るものである。 選択された基質は、識別用のマーク、他のタグ方法が用いられてもよいが、好 ましくはレーザーリーダーにより読み込み可能なバーコードで、タグを付与され る。反応体も同様にマークされ、選択された反応経路についてコードが選ばれる 。この情報もまた、上述のように電子データベースに入れられる。 基質と反応体の間の個々の反応は、物理的に実行されなければならない。これ らの反応を実行するために、及びそれぞれの反応生成物を製造するために、適当 な非反応性溶媒中に基質を含有する別々の溶液が、個々の反応用バイアル中に配 置されなければならない。これらバイアルを識別するために、それらはそれぞれ マークされるか、或いは、それぞれのバイアルが配列中で占有する位置により独 自に識別されるように、それらはトレイの中で行と列との配列中に配置される。 行と列とで識別する方法が用いられた場合、バーコードにより、個々のトレイを 識別することのみが必要である。したがって、トレイ上のそれぞれのバイアルは 、行及び列による位置で識別されるので、反応用バイアルは、それぞれバーコー ドで個々にマークされたトレイに配置されてもよい。 溶媒、反応開始材料、及び触媒のような添加化学物質は、選ばれた反応マトリ クスにしたがって、反応用バイアルに加えられる。この添加を促進するために、 溶液の一部は好ましくは反応体からなり、所定の必要量が、好ましくは自動化ま たは半自動化液体移送プロセスにより複数の反応容器のそれぞれに加えられる。 マークされたトレイ上にある多数の反応用バイアルは、次にオービタル振とう 機上に配置され、そこでそれらは、所望の反応生成物の製造のための化学反応が 所望の程度まで進行することを可能にするために、反応マトリクスにしたがって 所定の時間振とうされる。トレイまたは反応用バイアルを保持する振とう機のマ ニホールドは、反応用バイアルの温度を所望の限度内に制御するために改造され てもよい。さらに、反応は、もし望まれるなら或いは必要なら、窒素またはヘリ ウムのような不活性ガス雰囲気下で進められてもよい。 所望の反応が起こるのに十分な時間経過後、反応用バイアルのそれぞれに失活 剤が加えられる。好ましくは、失活剤もまた、その一部をそれぞれの反応用バイ アルへ迅速に自動的に添加することを促進するために溶液である。 失活後、予め選択された反応生成物を抽出するための溶媒がそれぞれの反応用 バイアルに加えられ、反応生成物はこの溶媒中に溶解される。反応生成物を含有 する抽出物は、反応用バイアルから除去されて複数の貯蔵用バイアルへと運ばれ る。典型的には、反応用バイアルがそれぞれ１ミリモルの反応生成物を含むとす ると、４つの同型の貯蔵用バイアルはそれぞれ約２５０マイクロモルの反応生成 物を含むことになる。 反応生成物を反応用バイアルから貯蔵用バイアルへと再分配するに当り、タグ 及び識別システムを保つことへの注意が払われなければならない。したがって、 バーコードでマークされたトレイ上の配列の行と列による貯蔵用バイアルの位置 は、反応用バイアル及びその反応用バイアルが置かれていた特定のトレイの位置 に合致していなければならない。 貯蔵用バイアルは、抽出用溶媒及びどのような揮発性成分も、Ｓａｖａｎｔ社 製のＳａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃのような自動化された真空乾燥機を用い て除去される。好ましくは、反応生成物は、熱に、または分解や反応生成物の変 質を生じる他のどのような条件にも晒されるべきではない。 好ましくは、貯蔵用バイアルからのランダムな反応生成物のサンプルは、良好 な反応を確実にするために、イオンスプレー型質量分析器のような信頼できる方 法により分析される。典型的には、約５から約１０パーセントの反応生成物がサ ンプリング及び試験されるべきである。 例えば、スクリーニングや指針の選択における薬理学的使用のために十分な量 のサンプルを製造するために、それぞれの反応生成物の貯蔵用容器の１つは適切 な溶媒に再溶解され、約２５マイクロモルの反応生成物を提供するのに十分な溶 液分が、バーコードされたマイクロタイタープレート、好ましくは行と列とによ り配列化された標準９６−ウェルマイクロタイタープレートのウェルへと分配さ れる。この操作は、他の溶液移送操作のように、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕ ｍｅｎｔ社から市販されているＰａｃｋａｒｄ ｍｕｌｔｉ−ｐｒｏｂｅのよう なマルチ−プローブ自動マルチ−チャンネル液体操作システムを用いて実行され る。 その後、マイクロタイタープレートは、好ましくは自動化真空溶媒除去プロセ スにおいて、熱または他の分解条件に晒すことにより反応生成物を分解しないよ う注意を払いながら、溶媒を除去される。 好ましくは、好ましいマイクロタイタープレートは９６個のウェルを有してい るが、反応生成物は、エンドユーザーがスクリーニングまたは指針の最適化を実 行するのに用いられるウェルを残して、約７２個のウェルに配置されるだけであ る。 サンプルが再び貯蔵用バイアルからマイクロタイタープレートへと移送される と、本発明によると、反応生成物が、反応マトリクス中に記録されて、それが収 容されていた貯蔵用バイアル、基質、反応体、反応経路、及び反応生成物中に存 在する所望の化合物の化学構造へと辿られるように、バーコードが付与されたマ イクロタイタープレート上のウェルの配列の行と列とにより、特定のマイクロタ イタープレート上の特定の反応生成物の位置の記録が保存される。 以上説明したように、本発明の化学ライブラリの製造方法は、非常に大量の反 応生成物を提供することができる。例えば、１０個の基質が１００個の反応体と ５つの反応経路で組み合わされた場合、製造される反応生成物の総数は１０×１ ００×５＝５０００である。本発明によると、これら反応生成物のそれぞれは、 化学ライブラリのユーザーに提供される、マイクロタイタープレート上の位置の 行と列とにより識別され、特定の経路により反応生成物を生成する基質及び反応 体だけでなく、その化学構造及び分子量も同様に電子データベースから容易にア クセス可能である。 本発明のある態様において、反応生成物を含む反応用バイアルを直接的にエン ドユーザーに提供し、それにより貯蔵用バイアルへ移送しその後マイクロタイタ ープレートへと移送する次の工程を削除することが望ましい。この例では、ライ ブラリはまた、上述のように分類されるので、それぞれのバイアルの反応生成物 は独自に識別される。 他の態様においては、反応用バイアル中に約１ミリモルの反応生成物サンプル を準備する代わりに、反応はマイクロタイタープレートのウェル中でより小さな スケールで直接的に進められる。この場合、プレートにはそれぞれバーコードが 付与され、コードが付与されたそれぞれのプレート上の行と列とによるそれぞれ の反応生成物の位置は、電子データベース中に記録される。反応生成物は、上述 のように真空溶媒除去により乾燥され、エンドユーザーが入手可能となる。 さらに他の態様において、本発明の方法は、貯蔵用バイアルを削除し、反応生 成物を反応用バイアルから直接マイクロタイタープレートのウェルへと移送する 。再度、前述のように、反応生成物は、それぞれのウェルにおけるそれぞれの生 成物の識別を確実にするために、電子データベース中に識別データを記録するこ とによりタグされる。反応生成物のマイクロタイタープレートへの移送を行う場 合、反応生成物は反応用バイアル製品からそれぞれ抽出され、抽出物は適切なウ ェルへと移送され、抽出用溶媒は真空下で除去される。 以下の例は、本発明の態様を説明することが意図されるものであって、上述の 及び以下の請求の範囲の本発明の範囲を制限するものではない。 例１ アミンと酸性塩化物との６００種の反応生成物の化学ライブラリが製造された 。これら生成物は、６０種のアミン（表１に示す）と１０種の酸性塩化物（表２ に示す）とを、１つの反応経路で反応させることにより得られた。基質、反応体 、及び反応経路のそれぞれには、電子データベースに記録されたバーコード識別 子が割り当てられた。 本発明による方法を実行するに当り、それぞれの基質のサンプルは、溶液を形 成するために、適切な溶媒、無水メチレンクロライド中に溶解された。これら溶 液のそれぞれの一部は、６００個の基質の反応用バイアルを提供するために、バ ーコード識別子でマークされ電子データベースに記録された５０個のバイアルを 収容するトレイ上の行と列との配列中に含まれる１０個の反応用バイアル中に配 置される。トレイのバーコード及びそれぞれのトレイ上での行と列とによるバイ アルの位置は、電子データベースに記録された。 １０種の溶液が、１０種の酸性塩化物反応体のそれぞれの個々のサンプルを溶 媒である無水メチレンクロライド中に溶解することにより調製され、特定のアミ ン基質を含む１０個のバイアルのそれぞれが、１０種の反応体溶液の異なる１種 の一部を受け取るように、これら溶液の一部は、所定のマトリクスにしたがって 反応容器のそれぞれに加えられた。 反応用バイアルを収容するトレイは、オービタル振とう機上にそれぞれ配置さ れ、約２４０分間振とうされた。このとき、反応は炭酸水素ナトリウムの飽和水 溶液により失活された。反応生成物は、抽出用溶媒として無水メチレンクロライ ドを用いて、それぞれの反応用バイアルから抽出された。反応生成物を含有する 抽出物はそれぞれ、電子データベースに記録されたバーコード識別子によりマー クされたトレイ上の配列に収容された貯蔵用バイアルに移送された。行と列とに より識別される貯蔵用バイアルのそれぞれの反応生成物は、それが収容されてい た最初の反応用バイアルへと辿られ得るように、電子データベースに記録された 。貯蔵用バイアルを収容するトレイは、乾燥反応生成物が得られるまで真空下 に晒された。 使用される化学ライブラリを準備するために、サンプルは貯蔵用バイアルから 取り出され、溶媒である無水メチレンクロライド中に溶解された。反応生成物を 含有するそれぞれのメチレンクロライド溶液の一部は、次に、それぞれの反応生 成物の行と列とによる位置に注意を払いながら、９６−ウェルマイクロタイター プレートのウェルへと移送された。マイクロタイタープレートにはそれぞれバー コードが付与され、このコードはそれぞれの反応生成物の行と列との位置ととも に電子データベースに記録された。マイクロタイタープレートは、次に、溶媒を 除去するために、及びアクセス可能な電子データベース中に分類され、識別され た６００種の９６−ウェルマイクロタイタープレートのウェルに分配された６０ ０種の反応生成物を含む乾燥された化学ライブラリを製造するために、真空下に 晒された。 上記方法を実行する際、上述のように、液相反応に関する情報が記録された。 この情報は、表３の反応の要約に示すように、データベースから出力される。こ の反応の要約は、反応（アミンの酸性塩化物との）、製造された生成物（アミド ）、反応時間（４時間）、反応温度（ＲＴ＝室温）、用いられた溶媒（無水メチ レンクロライド）、及び用いられた基質と反応体のそれぞれの量を示している。 さらに、「まとめ（ｗｏｒｋ ｕｐ）」は、用いられた失活剤（炭酸水素ナトリ ウムの飽和水溶液）、及び製品が抽出され真空乾燥されたことを示している。さ らに、反応の要約はまた、もしあるのなら、基質及び反応体の観点から払われる べき注意事項、及び検定方法（この場合、ＭＳ＝質量分析法）が示される。サン プルが反応生成物中に所望の化合物を確認されたとき、情報が見出されるノート ブックとともに確認日が記録される。反応の要約はまた、反応についての他の関 連するコメントを見込んでいる。 それぞれの反応生成物について電子データベースから得ることができる出力の 例を表４に示す。６００種の反応生成物について、６００種のこのような出力が 作られることが理解されるべきである。表４は、出力の左上の角に２次元の図に 示す反応生成物の化学構造、及び基質及び出発材料の試薬に割り当てられたバー コードの数字である基質の識別番号（Ｓｕｂ ＩＤ）と試薬の識別番号（Ｒｅａ ｇ ＩＤ）とを提供する。反応の識別番号もまた「Ｒｘｎ ＩＤ」として与えら れる。この数字は、表３で例示される反応の要約中で与えられる反応数に相関し ている。反応中心もまた「Ｒｘｎ Ｃｔｒ」として識別される。必要な場合は、 「Ｐｈｓ． Ｃｈａｒａｃｔ」と題される欄に反応生成物の物理的特徴が与えら れる。反応生成物のほぼ正確な合成日は「Ｓｙｎ． Ｄａｔｅ」として与えられ る。「ＱＣ」という見出しは、特定のサンプルが品質管理の目的で試験されたか どうかを示している。理論的な反応生成物の分子式及び分子量が与えられる。 いずれの反応生成物についても速やかな識別を促進するために、貯蔵用バイア ルを識別するバーコードの数字が「Ｍａｓｔｅｒ ＩＤ」として与えられる。「 Ｍａｓｔｅｒ Ｃｏｌｕｍｎ」として設けられた欄は、貯蔵用トレイの列による 特定の貯蔵用バイアルの位置を識別する数字を記録する。特定の貯蔵用ファイル が貯蔵用トレイ上に配置される行は、「Ｒｏｗ」の下に与えられる。 もし反応生成物が、ライブラリのユーザーによりマイクロタイタープレートか ら識別されなければならないならば、「ｃｌｉｅｎｔ ｐｌａｔｅ ＩＤ」はバ ーコードの数字及びマイクロタイタープレートでの反応生成物のウェルの位置を 記録する。「Ｃｌｉｅｎｔ ＩＤ」、「Ｐｒｏｊｉｃｔ ＩＤ」、及び「Ｃｏｍ ｍｅｎｔｓ」のような残りのコードは、自明である。 本発明は、好ましい態様を参照しながら、上記例で例証されて記載された。本 開示を読んだ当業者は、上述のように及び以下の請求の範囲のように本発明の範 囲内での修飾及び変形を認識するであろう。 本発明の好ましい態様が示され及び記載されたが、様々な変更が本発明の真意 及び範囲を逸脱することなくなされ得ることが認識されるであろう。 The present invention relates to a method for producing a large quantity of classified chemical libraries. Field of the invention The present invention relates to a large library of classified reaction products used, for example, in screening pharmacological activity, providing pharmacological guidelines, and optimizing guidelines. More specifically, the present invention provides a method for producing a library having a plurality of reaction products using liquid phase chemistry, and the individual reaction products are easily identified and characterized by their structure So, provide an electronic database. Background of the Invention Traditionally, new pharmaceutical / chemical guide structures have begun with microbiological fermentation, plant extraction, and isolation of natural products from animal sources. In addition, screening of pharmaceutical company compound databases, and more recently, structures have been obtained by applying mechanism-based and structure-based approaches through theoretical drug design. However, if conventional organic chemistry processes are used to prepare organic compounds for pharmacological guidance or activity screening, the cost per compound will be high. For example, chemists produce 50 to 100 purified compounds by conventional methods, typically in one year. This assumes that the cost per compound ranges from $ 2,250.0 to $ 4,500.00 (assuming a modest annual cost to chemists, including general costs, is $ 225,000.00). Te). The cost per useful compound is even higher because only a very small fraction of the total number of compounds produced is found to have pharmacological uses. Therefore, there is a strong need to reduce the cost per compound produced. In addition, if a particular compound is found to have pharmacological activity, the relevant compound with a slight structural change was investigated to select the composition with optimal pharmacological activity. Therefore, it is desirable to know the chemical structure of the compound. Therefore, it is desirable that a chemical library provide not only the compound itself, but also the structure of the compound. Still further, once pharmacological activity has been confirmed, typically from very small samples obtained from chemical libraries, the further testing is then carried out using the substrates necessary to produce large quantities of active compounds. Requires knowledge of the reactors, reactants, and reaction pathways. As a result, there is a need for information regarding the synthesis of compounds that will facilitate subsequent testing. From an organizational standpoint, information about the structure of the active organic compound, the chemicals used in synthesizing the compound, the reaction pathways, and any other information the chemist finds useful are desirably quickly and easily accessible. Should be. The development of automated techniques for screening very large amounts of organic compounds for pharmacological activity, and for use as pharmaceutical guidelines, has led to very large amounts of compounds belonging to a given class of compositions to be tested. Has created a demand for chemical libraries. Moreover, the very size of these libraries has made it possible for research chemists to easily access this information, to sort information about the synthesis, structure, and other useful characteristics of each compound into chemical libraries. There is a demand for effective mechanisms. Summary of the Invention The present invention provides a very efficient method for producing very large chemical libraries, especially those of relatively small organic compounds. Typically, such libraries find use in screening pharmacological activities, pharmaceutical guidelines, test pesticides as herbicides or pesticides, and food chemistry used in taste or aroma. Despite the fact that the methods of the present invention form large amounts of different compounds in the form of reaction products, the methods of the present invention use well-recognized solution chemistry for synthesis, so that certain There is a very high level of certainty that it is present in the reaction products classified as In addition, the chemical library of the present invention facilitates, in addition to its chemical structure, synthetic methods, substrates and reactants used in the synthesis, and other useful data, compounds present in any of a large number of reaction products. It has a coding and tracking system that allows it to be identified. According to the present invention, there is provided a method for producing a library of reaction products for screening for pharmacological activity. In this method, a predetermined class of compounds to be screened for pharmacological activity is first established. Next, the method requires that when the substrate reacts with the reactant, at least one substrate capable of producing a reaction product belonging to the predetermined class is selected. A plurality of reactants capable of reacting with the substrate are selected to produce a reaction product within a given class of compound. In order to produce a number of reaction products, a reaction path is determined for reacting each of a number of separate substrate samples with at least one of the plurality of reactants. Depending on the reaction pathway selected, a reaction matrix for combining each of the substrate samples with a quantity of the reactants is then developed. At this time, according to the present invention, a plurality of separate substrate samples are prepared according to the developed reaction matrix, and a predetermined amount of each reactant is combined with the separate substrate sample. Desirably, these separate substrate samples are placed on a shaker and hold many vials so that the large number of individual substrate samples to which the reactants have been added all trigger the reaction simultaneously through the desired reaction pathway. Are placed in separate vials held on trays that are capable of doing so. At the same time as determining that the reaction has proceeded to the desired degree, the reaction in each in a separate vial is quenched by adding a quenching agent. Thereafter, according to the invention, the reaction product is extracted from the quenched solution with a solvent. The manufactured extracts containing the desired reaction products are each distributed into separate storage containers. The sample is then removed from each of these separate containers and redissolved in a suitable solvent in the sample container. The solvent is then removed from the sample product to produce a dried reaction product that is used immediately for pharmacological activity screening. It should be noted that, according to this method, the reaction matrix contains a substrate x that must react with reactant y by a number of routes, for example route z. As a result, the total number of reaction products in the chemical library is the product of x, y, and z. According to the present invention, this bulk reaction product is easily and efficiently produced by the synthetic methods described above and described in more detail below. To facilitate the identification of each reaction product in a chemical library, the present invention provides a method for identification, the chemical structure of the compound in the reaction product including the substrate and the reactant, and information on the synthesis method. Provide an electronic database. Before the chemical library is created, each of the substrates and reactants is physically labeled with a mechanically readable code, such as a barcode readable by a laser reader, to facilitate identification. . The reaction product formed is also tagged, as well as the reaction pathway, to allow its chemical structure and the identity of the substrates and reactants used to make the reaction product. The reaction matrix containing the structure of the organic compounds present in each reaction product, and the substrates and reactants used to produce the reaction products, are stored searchably in an electronic database along with the reaction pathways. Thus, once a reaction product has been identified as useful, its chemical structure and other considerations are easily accessed from a database. The present invention also provides a method of producing a chemical library to provide or utilize pharmaceutical guidance. These libraries are made in substantially the same manner as the screening libraries described above, except that the choice of substrates, reactants, and reaction pathways is determined by other factors. Therefore, libraries of chemical guidelines generally contain slight changes in functionality and structure from certain chemicals already found to have pharmacological activity, and from known active compounds. Focus around other compounds. The method of identifying individual reaction products in a chemical library is the same as for screening libraries. Detailed description of preferred embodiments The combined organic synthesis method of the present invention for producing large chemical libraries is particularly useful for pharmacological screening and for providing pharmacological guidelines or selecting optimal guidelines, although other applications are also feasible. It is. Preferably, the organic compound produced as a reaction product has a molecular weight in the range of about 200 to about 500 daltons, although larger or smaller compounds are also produced. Furthermore, the present invention also provides for the production of libraries of peptidic compounds. In the claims and the specification, the term "reaction product" is obtained from a selected substrate and a selected reactant by a selected reaction pathway, and is used in one step of purification, such as solvent extraction. Later refers to a relatively unpurified product that primarily produces the desired compound. Thus, the desired compound is present in the reaction product, but is not normally present in high purity. However, it is within the scope of the present invention to purify the reaction product to produce the desired compound. The following discussion focuses primarily on chemical libraries used in the pharmaceutical industry, but for other applications where it is useful to screen large numbers of compounds for certain properties, the same procedure will evolve such libraries It will be appreciated that it is used for For example, on herbicides or pesticides, and on the selection of fragrance and taste of foods. The chemical library of the present invention is divided into two types for simplicity of explanation. In a first example, for example, a chemical library is developed for the identification of initial pharmacological guidelines. In the method according to this aspect of the invention, the molecular structural purpose is not defined, except that the resulting compound should be pharmacologically active. In general, in order to provide a library for the identification of initial guidelines, it is desirable to include in the methodology a flexible synthetic scheme with various building blocks and various reactions or sequences of reactions. Certain biological assays adapt compounds retained on a solid support, but the production of "free" compounds (not retained on a solid support) is preferred. A low cost per sample is desirable because large volumes of the sample must be screened to find the guideline.Instead, to pursue the guideline, for example, to develop a more optimal pharmacologically active compound Chemical libraries must be more focused and the molecular diversity of the library is consequently more limited. To develop such a library, according to the present invention, a more focused synthesis scheme is used, using specific building blocks and specific reactions and reaction sequences. Since some biological activity has already been recognized, the free compound is almost always chosen for guideline follow-up, and higher costs per sample are tolerated. It is important to note that the chemical method according to the invention uses liquid phase chemistry. This type of chemistry offers the advantage of being well understood and therefore predictable, so that large quantities of reaction products are produced with high confidence that the desired compounds are present in the reaction products. obtain. Thus, according to the present invention, for quality control, it is ensured that only about 5 to about 10 percent of the reaction products produced are consistent with all libraries being of interest in the reaction matrix. Need to be sampled in order to A further advantage of the present invention is that each reaction product is manufactured separately in a small reaction vial container, and each sample is transferred to a flat, small container such as a well in a microtiter plate for testing. It can be transferred at the same time. Thus, once the activity has been established, the reaction product is easily identifiable, as it has been separated, and because of the identification, classification, and tracking methodology of the present invention. According to the present invention, a method for producing a chemical library for pharmacological activity testing begins with first determining the class of compound to be tested for activity. Once one or more classes of compounds have been determined, a substrate is selected that can react with the reactants to produce a compound within a given class. The reactants are then selected to react with the selected substrate by at least one or more reaction pathways to produce a reaction product of the class of the given compound. At this time, a reaction matrix is developed for the combination of substrate and reactant via one or more reaction pathways to produce a reaction product. Therefore, the reaction matrix is, for example, as follows. A mn + B pm = (A m B p ) n (1) Here, m is the number of substrates A, p is the number of reactants B, and n is the number of reaction paths. Therefore, according to the above reaction matrix, a total of mnp reaction products are formed. In some instances, the reaction product is not AB, as shown other than A and by-products. For example, in reactions that produce cyclic compounds from linear substrates using compounds or catalysts that form by-products. Moreover, either the substrate or the reactants, according to the present invention, may be the reaction products of a conventional chemical library. Once the reaction matrix has been developed, according to the present invention, the reaction matrix then specifically identifies, for each reaction product, at least the substrate, reactants, and chemical pathways for producing the reaction product. May be entered into an electronic database. Moreover, since the reaction products are produced by solution chemistry, the chemical structure of the reaction products is known and is preferably entered in an electronic database along with the above information. A representative database is ISIS, which is commercially available from MDL Information Systems, California. It should be understood that several substrates may be used and the reaction may occur by several reaction pathways, but in the following discussion, for simplicity, only one substrate and reaction pathway will be used. Referred to. Nevertheless, the description with reference to one substrate and one reaction pathway is representative and the methodology according to the present invention is readily applicable to those skilled in the art for more substrates and reaction pathways. It is to explain. The selected substrate is tagged, preferably with a bar code readable by a laser reader, although identification marks and other tagging methods may be used. Reactants are similarly marked and a code is selected for the selected reaction pathway. This information is also entered into the electronic database as described above. Each reaction between the substrate and the reactants must be physically performed. To perform these reactions, and to produce the respective reaction products, separate solutions containing the substrate in a suitable non-reactive solvent must be placed in individual reaction vials. . To identify these vials, they are each marked, or they are placed in an array of rows and columns in a tray so that each vial is uniquely identified by the position it occupies in the array. Placed in If a row and column identification method is used, it is only necessary to identify individual trays by barcode. Thus, as each vial on the tray is identified by a location by row and column, the reaction vials may each be placed on a tray individually marked with a barcode. Additional chemicals such as solvents, initiators, and catalysts are added to the reaction vials according to the selected reaction matrix. To facilitate this addition, a portion of the solution preferably comprises the reactants and a predetermined required amount is added to each of the plurality of reaction vessels, preferably by an automated or semi-automated liquid transfer process. A number of reaction vials on the marked trays are then placed on an orbital shaker, where they allow the chemical reaction to produce the desired reaction product to proceed to the desired extent. To enable it, it is shaken for a predetermined time according to the reaction matrix. The manifold of the shaker holding the tray or reaction vial may be modified to control the temperature of the reaction vial within desired limits. In addition, the reaction may be run under an inert gas atmosphere such as nitrogen or helium, if desired or necessary. After a period of time sufficient for the desired reaction to take place, a quenching agent is added to each of the reaction vials. Preferably, the quenching agent is also a solution to facilitate rapid and automatic addition of a portion thereof to each reaction vial. After deactivation, a solvent for extracting the preselected reaction product is added to each reaction vial, and the reaction product is dissolved in the solvent. The extract containing the reaction product is removed from the reaction vial and transported to a plurality of storage vials. Typically, given that reaction vials each contain 1 mmol of reaction product, four identical storage vials will each contain about 250 micromoles of reaction product. In redistributing reaction products from reaction vials to storage vials, care must be taken to preserve tags and identification systems. Thus, the location of the storage vial by row and column of the array on the tray marked with the barcode must match the location of the reaction vial and the particular tray where the reaction vial was located. The storage vial is freed of the extraction solvent and any volatile components using an automated vacuum dryer such as the Savant SpeedVac from Savant. Preferably, the reaction product should not be exposed to heat or any other conditions that would cause decomposition or alteration of the reaction product. Preferably, a sample of the random reaction product from the storage vial is analyzed by a reliable method, such as an ion spray mass spectrometer, to ensure a good reaction. Typically, about 5 to about 10 percent of the reaction product should be sampled and tested. For example, to produce a sufficient amount of sample for pharmacological use in screening and selection of guidelines, one of the storage containers for each reaction product is re-dissolved in a suitable solvent, and Sufficient solution to provide molar reaction products is dispensed into wells of a bar-coded microtiter plate, preferably a standard 96-well microtiter plate, arranged by rows and columns. This operation, like other solution transfer operations, is performed using a multi-probe automatic multi-channel liquid handling system, such as the Packard multi-probe available from Packard Instrument. The microtiter plate is then removed of solvent, preferably in an automated vacuum solvent removal process, taking care not to decompose the reaction product by exposure to heat or other decomposition conditions. Preferably, the preferred microtiter plate has 96 wells, but the reaction product will contain approximately 72 wells, leaving the wells that the end user will use to perform screening or guideline optimization. It is only placed in. When the sample is again transferred from the storage vial to the microtiter plate, according to the present invention, the reaction product is recorded in the reaction matrix and the storage vial, substrate, reactant, The particular microtiter plate is defined by the reaction path and the row and column of the array of wells on the microtiter plate that has been bar coded to trace to the chemical structure of the desired compound present in the reaction product. A record of the location of the particular reaction product above is kept. As explained above, the method for producing a chemical library of the present invention can provide a very large amount of reaction products. For example, if 10 substrates are combined with 100 reactants in 5 reaction routes, the total number of reaction products produced is 10 × 100 × 5 = 5000. According to the present invention, each of these reaction products is identified by the row and column of location on the microtiter plate provided to the user of the chemical library, and the substrate and the reaction that produce the reaction product by a particular route Not only the body, but also its chemical structure and molecular weight are easily accessible from electronic databases as well. In certain embodiments of the present invention, it is desirable to provide the reaction vial containing the reaction product directly to the end user, thereby eliminating the next step of transferring to a storage vial and then to a microtiter plate. . In this example, the library is also categorized as described above, so that the reaction products of each vial are uniquely identified. In another embodiment, instead of providing about 1 mmol of the reaction product sample in a reaction vial, the reaction proceeds directly on a smaller scale in the wells of a microtiter plate. In this case, the plates are each provided with a barcode, and the location of each reaction product by row and column on each of the coded plates is recorded in an electronic database. The reaction product is dried by vacuum solvent removal as described above and made available to the end user. In yet another embodiment, the method of the invention eliminates the storage vial and transfers the reaction products directly from the reaction vial to the wells of a microtiter plate. Again, as described above, the reaction products are tagged by recording the identification data in an electronic database to ensure the identification of each product in each well. When transferring the reaction products to a microtiter plate, the reaction products are each extracted from the reaction vial product, the extract is transferred to a suitable well, and the extraction solvent is removed under vacuum. The following examples are intended to illustrate aspects of the present invention and are not intended to limit the scope of the invention described above and in the claims below. Example 1 A chemical library of 600 reaction products of amines and acid chlorides was prepared. These products were obtained by reacting 60 amines (shown in Table 1) and 10 acid chlorides (shown in Table 2) in one reaction route. Each of the substrate, reactant, and reaction pathway was assigned a barcode identifier recorded in an electronic database. In carrying out the method according to the invention, a sample of each substrate was dissolved in a suitable solvent, anhydrous methylene chloride, to form a solution. A portion of each of these solutions was provided with a row and column on a tray containing 50 vials marked with a barcode identifier and recorded in an electronic database to provide vials for reaction of 600 substrates. Placed in 10 reaction vials contained in the sequence. The vial locations by tray barcode and row and column on each tray were recorded in an electronic database. Ten solutions were prepared by dissolving each individual sample of the ten acid chloride reactants in the solvent anhydrous methylene chloride, and each of the ten vials containing the particular amine substrate was Portions of these solutions were added to each of the reaction vessels according to a predetermined matrix to receive portions of different ones of the ten reactant solutions. The trays containing the reaction vials were each placed on an orbital shaker and shaken for about 240 minutes. At this time, the reaction was quenched by a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Reaction products were extracted from each reaction vial using anhydrous methylene chloride as the extraction solvent. Each extract containing the reaction product was transferred to a storage vial contained in an array on a tray marked by a barcode identifier recorded in an electronic database. Each reaction product of the storage vial, identified by row and column, was recorded in an electronic database so that it could be traced back to the first reaction vial in which it was contained. The tray containing the storage vial was exposed to vacuum until a dry reaction product was obtained. To prepare the chemical library to be used, samples were removed from storage vials and dissolved in the solvent anhydrous methylene chloride. A portion of each methylene chloride solution containing the reaction products was then transferred to the wells of a 96-well microtiter plate, paying attention to the location by row and column of each reaction product. . Each microtiter plate was provided with a barcode, which was recorded in an electronic database along with the row and column location of each reaction product. The microtiter plates were then sorted to remove solvents and distributed into the wells of 600 identified 96-well microtiter plates that were sorted and identified in an accessible electronic database. It was exposed to vacuum to produce a dried chemical library containing the product. In performing the above method, information regarding the liquid phase reaction was recorded as described above. This information is output from the database as shown in the reaction summary in Table 3. A summary of the reaction is: reaction (with amine acid chloride), product produced (amide), reaction time (4 hours), reaction temperature (RT = room temperature), solvent used (anhydrous methylene chloride) , And the respective amounts of substrate and reactant used. In addition, "work up" indicates that the quenching agent used (saturated aqueous solution of sodium bicarbonate) and that the product was extracted and vacuum dried. In addition, the reaction summary also indicates the precautions to be taken in terms of substrates and reactants, if any, and the assay method (in this case, MS = mass spectrometry). When a sample identifies the desired compound in the reaction product, the date of identification is recorded along with a notebook where the information is found. The reaction summary also allows for other relevant comments on the reaction. Table 4 shows examples of outputs that can be obtained from the electronic database for each reaction product. It should be understood that for 600 reaction products, 600 such outputs are produced. Table 4 shows, in the upper left corner of the output, the chemical structure of the reaction product shown in the two-dimensional diagram, the substrate identification number (Sub ID) and the reagent, the bar code number assigned to the substrate and the starting material reagent. And an identification number (Reag ID) of the user. The identification number of the reaction is also given as "Rxn ID". This number correlates to the number of reactions given in the reaction summary illustrated in Table 3. The reaction center is also identified as "Rxn Ctr". If necessary, the column titled "Phs. Character" is given the physical characteristics of the reaction product. The approximate exact synthesis date of the reaction product is given as "Syn. Date". The heading "QC" indicates whether a particular sample has been tested for quality control purposes. The molecular formula and molecular weight of the theoretical reaction product are given. To facilitate quick identification of any reaction products, a bar code number identifying the storage vial is given as "Master ID". The column provided as "Master Column" records a number that identifies the location of a particular storage vial by row of storage trays. The row where the particular storage file is placed on the storage tray is given under "Row". If the reaction product has to be identified from the microtiter plate by the user of the library, the "client plate ID" records the bar code number and the location of the reaction product well in the microtiter plate. The remaining codes, such as "Client ID", "Project ID", and "Comments" are self-evident. The invention has been described and illustrated in the above examples with reference to preferred embodiments. Those skilled in the art, having read this disclosure, will recognize modifications and variations within the scope of the invention as described above and as set forth in the claims below. While the preferred embodiments of the invention have been illustrated and described, it will be appreciated that various changes can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ガール、チェリル・ディー アメリカ合衆国、ワシントン州 98072、 ウッドインビル、ノースイースト・ワンハ ンドレッドナインティーフィフス・ストリ ート 22717 (72)発明者 ミラー、ジョン・ピー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 94404、フォースター・シティー、ブライ ス・ストリート 1147────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, SZ, U G), UA (AZ, BY, KZ, RU, TJ, TM), A L, AM, AT, AU, AZ, BB, BG, BR, BY , CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, IS, JP, KE, KG, K P, KR, KZ, LK, LR, LS, LT, LU, LV , MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, S K, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventor Girl, Cheryl Dee             United States, Washington 98072,             Woodinville, Northeast Wanha             Dread Ninety Fifth Story             Tote 22717 (72) Inventor Miller, John P.             United States, California             94404, Forster City, Bly             Su Street 1147

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． （ａ）化学ライブラリ中に分類されるべき化合物のクラスを予め決定する 工程、 （ｂ）少なくとも１つの反応体と組み合わされたときに、前記予め決定された 化合物のクラス中の反応生成物を製造することが可能な少なくとも１つの基質を 選択する工程、 （ｃ）前記予め決定された化合物のクラス中の反応生成物を製造するために、 前記選択された少なくとも１つの基質と反応することが可能な複数の反応体を選 択する工程、 （ｄ）前記予め決定された化合物のクラス中で多数の反応生成物を製造するた めに、前記選択された少なくとも１つの基質と、前記選択された複数の反応体と を組み合わせるための、少なくとも１つの反応経路を決定する工程、 （ｅ）前記多数の反応生成物を製造するために、前記選択された基質のそれぞ れの個々のサンプルと、前記複数の反応体のそれぞれの個々のサンプルとを、前 記決定された少なくとも１つの反応経路により組み合わせるための反応マトリク スを展開する工程、 （ｆ）前記少なくとも１つの基質の溶液の所定の部分を別々の反応容器に分配 する工程、 （ｇ）前記反応マトリクスの展開において確立された前記多数の反応生成物の それぞれについての識別情報を、電子データベース中に検索可能に記録する工程 、前記識別情報は、化学組成、基質、反応体、及び反応生成物が形成される反応 用バイアルを含む、及び （ｈ）反応生成物を製造するために、前記少なくとも１つの基質の分配された 部分のそれぞれと、前記複数の反応体の少なくとも１つの溶液とを、前記反応用 バイアル中で反応させる工程、 を具備することを特徴とする分類された反応生成物の化学ライブラリの製造方法 。 ２． 前記反応用バイアルのそれぞれから反応生成物を溶媒で抽出する工程、 前記抽出された反応生成物のそれぞれを、識別された別々の容器に再分配する 工程、 乾燥反応生成物を製造するために、前記再分配され抽出された反応生成物から 溶媒を除去する工程、及び それぞれの反応生成物が再分配された特定の識別された別々の容器を識別する 情報を、電子データベース中に検索可能に記録する工程、 を前記反応させる工程（ｈ）の後に具備することを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ３． 前記再分配する工程の前記識別された別々の容器中の反応生成物を、溶液 を形成するのに適当な溶媒中に再溶解する工程、 前記溶液の一部を、別々の識別されたより小さな容器に移送する工程、 前記移送された一部を、前記別々のより小さな容器のそれぞれの中で反応生成 物サンプルを製造するために乾燥する工程、及び 前記一部のそれぞれが移送された特定の識別されたより小さな容器を識別する 情報を、電子データベース中に検索可能に記録する工程、 をさらに具備することを特徴とする請求項２に記載の方法。 ４． 前記検索可能に記録する工程が、 行及び列の配列で反応用バイアルが配置されるトレイのバーコードを記録し、 反応生成物を含むそれぞれのバイアルの、トレイ上での行と列の位置を記録する 工程、 を具備することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ５． 前記特定の別々の容器を識別する情報を記録する工程が、 行と列との配列中に前記別々の容器を配置されたトレイのバーコードを記録す る工程、及び 前記トレイ上での、反応生成物を含む別々の容器のそれぞれの行と列の位置を 記録する工程、 を具備することを特徴とする請求項２に記載の方法。 ６． 前記反応させる工程が、約２００から約５００ダルトンの範囲の分子量を 有する有機反応生成物を製造することを具備することを特徴とする請求項１に記 載の方法。 ７． （ａ）薬理学的活性または製薬的指針についてスクリーニングされる化合 物のクラスを予め決定する工程、 （ｂ）反応体と化学的に反応させられたときに、前記予め決定されたクラス中 で反応生成物を製造することが可能な少なくとも１つの基質を選択する工程、 （ｃ）前記予め決定された化合物のクラス中で多数の反応生成物を製造するた めに、前記少なくとも１つの基質と反応することが可能な複数の反応体を選択す る工程、 （ｄ）前記予め決定された化合物のクラス中で多数の反応生成物を製造するた めに、少なくとも１つの基質のサンプルと、前記複数の反応体のサンプルとを反 応させるための少なくとも１つの反応経路を決定する工程、 （ｅ）前記多数の反応生成物を製造するために、前記少なくとも１つの反応経 路により、少なくとも１つの基質のサンプルと、前記複数の反応体のサンプルと を組み合わせるための反応マトリクスを展開する工程、 （ｆ）前記展開された反応マトリクスからの情報を、電子データベース中に検 索可能に記録する工程、前記情報は、前記多数の反応生成物のそれぞれの分子量 、化学式、及び化学構造、前記製品のそれぞれを製造するための基質及び反応体 、前記反応生成物のそれぞれが製造される反応用バイアルの識別子を具備する、 （ｇ）個々の反応用バイアルの中で、前記所定量の複数の反応体のそれぞれと 、前記少なくとも１つの基質の別々のサンプルとを、前記展開された反応マトリ クスにしたがって液相で組み合わせる工程、 （ｈ）溶液中で、所望のレベルの反応生成物への転換を生じさせるのに必要な 時間経過後、前記反応用バイアル中の反応を失活させる工程、 （ｉ）前記失活された溶液から、反応生成物を抽出用溶媒で抽出する工程、 （ｊ）個々の貯蔵用バイアルに、前記抽出された反応生成物を分配する工程、 （ｋ）前記個々の貯蔵用バイアルのそれぞれ及びそれらに分配された反応生成 物を識別する情報を、前記電子データベース中に検索可能に記録する工程、 （ｌ）前記個々の容器から分配された反応生成物をサンプリングする工程、 （ｍ）適当な溶媒中に分配された反応生成物を再溶解する工程、 （ｎ）前記再溶解された反応生成物を、マイクロタイタートレイの配列された ウェル中に再分配する工程、 （ｏ）個々のウェルのそれぞれ及びそれに再分配された反応生成物を識別する 情報を、前記電子データベース中に検索可能に記録する工程、及び （ｐ）薬理学的活性のスクリーニングに用いられる複数の反応生成物を有する 化学ライブラリを製造するために、前記再分配され再溶解された反応生成物から 、前記適当な溶媒を除去する工程、 を具備する、選択された基質及び反応体から、予め選択された化学反応経路によ り、薬理学的活性または製薬的指針をスクリーニングするための反応生成物のラ イブラリを製造する方法。 ８． 前記記録する工程（ｆ）が、それぞれが行と列とに配置された反応用バイ アルの配列を有するトレイ上での、それぞれの反応用バイアルの特有の位置を記 録し、それぞれのトレイを識別するバーコードを記録することを具備することを 特徴とする請求項７に記載の方法。 ９．前記記録する工程（ｋ）が、行と列とにより、それぞれが行と列とに配置さ れた貯蔵用バイアルの配列を有するトレイ上での、それぞれの貯蔵用バイアルの 特有の位置を記録し、それぞれのトレイを識別するバーコードを記録することを 具備することを特徴とする請求項８に記載の方法。 10．前記記録する工程（ｏ）が、マイクロタイタートレイ上での、マイクロタイ ターの行と列との配列中に配置されたウェルの特有の位置を記録することを具備 し、それぞれのマイクロタイタートレイを識別するバーコードを記録すること具 備することを特徴とする請求項９に記載の方法。[Claims] 1. (A) Predetermining the class of compound to be classified in the chemical library Process,   (B) said predetermined when combined with at least one reactant; At least one substrate capable of producing a reaction product in the class of compounds The process of choosing,   (C) to produce a reaction product in said predetermined class of compounds, A plurality of reactants capable of reacting with the at least one selected substrate are selected. Process to select,   (D) producing a number of reaction products in said predetermined class of compounds; The at least one selected substrate and the selected plurality of reactants Determining at least one reaction pathway for combining   (E) each of said selected substrates to produce said plurality of reaction products; Each individual sample of each of the plurality of reactants. Reaction matrix for combining by at least one determined reaction pathway The process of deploying   (F) dispensing predetermined portions of the at least one substrate solution into separate reaction vessels Process,   (G) the multiplicity of reaction products established in the development of the reaction matrix The process of recording the identification information of each in a searchable manner in an electronic database , The identification information is a chemical composition, a substrate, a reactant, and a reaction in which a reaction product is formed. Including vials for   (H) distributing the at least one substrate to produce a reaction product; Combining each of the portions and at least one solution of the plurality of reactants for the reaction Reacting in a vial, For producing a chemical library of classified reaction products, characterized by comprising: . 2. Extracting a reaction product from each of the reaction vials with a solvent,   Redistributing each of the extracted reaction products into separate identified containers Process,   From the redistributed and extracted reaction product to produce a dry reaction product Removing the solvent, and   Identify specific identified separate containers in which each reaction product has been redistributed Recording the information in an electronic database in a searchable manner; Is provided after the step (h) of reacting. Method. 3. Reacting the reaction products in the identified separate containers of the redistributing step with a solution Redissolving in a suitable solvent to form   Transferring a portion of the solution to a separate identified smaller container;   Reacting the transferred portion in each of the separate smaller vessels Drying to produce a product sample; and   Each of said portions identifies a particular identified smaller container that has been transferred Recording the information in an electronic database in a searchable manner; The method of claim 2, further comprising: 4. The step of recording in a searchable manner,   Record the barcode of the tray in which the reaction vials are arranged in a row and column arrangement, Record the row and column position on the tray for each vial containing the reaction product Process, The method of claim 1, comprising: 5. Recording information identifying the particular separate container,   Record the barcode of the tray on which the separate containers are arranged in a row and column arrangement Steps, and   On the tray, locate each row and column of a separate container containing the reaction products. The process of recording, The method according to claim 2, comprising: 6. The step of reacting reduces the molecular weight in the range from about 200 to about 500 daltons. 2. The method according to claim 1, comprising producing an organic reaction product having The method described. 7. (A) compounds screened for pharmacological activity or pharmaceutical guidance The step of predetermining the class of the object,   (B) in the predetermined class when chemically reacted with a reactant; Selecting at least one substrate capable of producing a reaction product at   (C) producing a number of reaction products in said predetermined class of compounds; To select a plurality of reactants capable of reacting with the at least one substrate Process,   (D) producing a number of reaction products in said predetermined class of compounds; For this purpose, a sample of at least one substrate and a sample of the plurality of reactants are reacted. Determining at least one reaction path for reacting   (E) producing at least one reaction product to produce the plurality of reaction products; Routes, the sample of at least one substrate and the sample of the plurality of reactants Developing a reaction matrix to combine   (F) The information from the developed reaction matrix is detected in an electronic database. Recordable, wherein said information is the molecular weight of each of said plurality of reaction products , Chemical formula, and chemical structure, substrates and reactants for producing each of the products Comprising an identifier of a reaction vial in which each of the reaction products is manufactured,   (G) in each of the reaction vials, the predetermined amount of each of the plurality of reactants; , A separate sample of the at least one substrate and the developed reaction matrix. Combining in the liquid phase according to the   (H) necessary in solution to produce the desired level of reaction product conversion; After a lapse of time, a step of inactivating the reaction in the reaction vial,   (I) a step of extracting a reaction product from the inactivated solution with an extraction solvent;   (J) distributing the extracted reaction products into individual storage vials;   (K) each of the individual storage vials and the reaction products distributed to them; Recording information identifying an object in the electronic database in a searchable manner;   (L) sampling the reaction products dispensed from the individual containers;   (M) redissolving the reaction product distributed in a suitable solvent,   (N) The re-dissolved reaction product was placed in an array of microtiter trays. Redistributing into wells,   (O) identifying each individual well and the reaction products redistributed into it Recording information in the electronic database in a searchable manner; and   (P) having a plurality of reaction products used for screening for pharmacological activity From the redistributed and redissolved reaction products to produce a chemical library Removing the appropriate solvent, From selected substrates and reactants, comprising a preselected chemical reaction pathway Of the reaction product to screen for pharmacological activity or pharmaceutical guidance. The method of manufacturing the library. 8. The step of recording (f) comprises the reaction vias, each arranged in rows and columns. The unique location of each reaction vial on the tray with the array of vials. Recording and recording a barcode identifying each tray. The method according to claim 7, characterized in that: 9. The recording step (k) is performed by arranging rows and columns according to rows and columns, respectively. Of each storage vial on a tray with an array of storage vials Record the unique location and record the barcode that identifies each tray. The method of claim 8, comprising providing. Ten. The recording step (o) is performed by using a micro titer on a micro titer tray. Recording the unique positions of the wells arranged in a row and column array of And record the barcode identifying each microtiter tray. The method according to claim 9, wherein the method comprises:
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