JPH11322649A - Production of optically active alcohol - Google Patents

Production of optically active alcohol

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JPH11322649A
JPH11322649A JP30395198A JP30395198A JPH11322649A JP H11322649 A JPH11322649 A JP H11322649A JP 30395198 A JP30395198 A JP 30395198A JP 30395198 A JP30395198 A JP 30395198A JP H11322649 A JPH11322649 A JP H11322649A
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JP
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optically active
formic acid
reaction
amine
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JP30395198A
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Hiroshi Iwane
Yoshikazu Miyagi
Kazuya Okano
美和 宮城
一哉 岡野
寛 岩根
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Mitsubishi Chemical Corp
三菱化学株式会社
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain in a high yield, an optically active alcohol at a high enantiomer excess ratio using a small amount of a catalyst by the hydrogen- transfer type asymmetric reduction of a specific ketone by a specific amount of formic acid as a hydrogen donor in thepresence of a specific catalyst and an amine.
SOLUTION: This composition shown by formula II is obtained by the hydrogen-transfer type asymmetric reduction of (A) a ketone shown by formula I [R1 and R2 are each a (substituted) aromatic hydrocarbon, an aliphatic hydrocarbon, an alicyclic hydrocarbon, or a heterocyclic group, or can form a ring together] by (B) formic acid at a 1-100 molar ratio to component A as a hydrogen donor in the presence of (C) a transition metal catalyst and (D) a tertiary amine (e.g. triethylamine) in an excess amount to component C and a 0.01-100 molar ratio to component A, with a B/D molar ratio being 2.2 or smaller in the reaction system.
COPYRIGHT: (C)1999,JPO

Description

【発明の詳細な説明】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】 [0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性アルコールの製造方法に関する。 The present invention relates to relates to a method of manufacturing an optically active alcohol. 詳しくは、ケトン類を、アミンの存在下、ギ酸を水素供与体とする水素移動型不斉還元反応により還元する方法の改良に関する。 Specifically, the ketones, the presence of an amine, an improvement of a method for reducing the hydrogen transfer type asymmetric reduction reaction using formic acid as hydrogen donor. 本発明の方法は、医薬、農薬の合成中間体として有用な光学活性α− The method of the present invention, a pharmaceutical, useful optically active as a synthetic intermediate for pesticides α-
メチルベンジルアルコール類の合成に好適である。 It is suitable for the synthesis of methyl benzyl alcohol.

【0002】 [0002]

【従来の技術】光学活性アルコールは医薬、農薬の中間体として重要な化合物であり、その有効な合成法の一つとして、ケトンを基質とする水素移動型不斉還元反応が知られている。 BACKGROUND ART An optically active alcohol may medicament, it is an important compound as an intermediate for agricultural chemicals, as one of its effective synthesis, hydrogen transfer type asymmetric reduction of the ketone as a substrate has been known. 水素移動型不斉還元反応はイソプロパノールやギ酸等の水素供与性化合物を水素源とする不斉還元反応であり、水素ガス還元やボロヒドリド還元に比べ安全性や経済性の面で優れた反応である。 Transfer hydrogenation asymmetric reduction reaction is asymmetric reduction of a hydrogen donor compound such as isopropanol or formic acid as hydrogen source is an excellent reaction in terms of safety and economy as compared to the hydrogen gas reduction and borohydride reduction .

【0003】NoyoriらはJ. [0003] Noyori et al. J. Am. Am. Chem. Chem. S
oc. oc. ,118,2521(1996)においてギ酸− , Formic acid at 118,2521 (1996) -
トリエチルアミン共沸混合物(ギ酸:トリエチルアミン=5:2(モル比))を水素源とし、ルテニウム化合物を触媒とするケトンの不斉還元方法を開示している。 Triethylamine azeotropic mixture (formic acid: triethylamine = 5: 2 (molar ratio)) was used as a hydrogen source, and a ruthenium compound disclosed an asymmetric reduction method of ketone catalyzed. 本反応においてはギ酸から生ずる二酸化炭素が系外に除去されるため、イソプロパノールを水素源に用いた場合に比べると高い平衡転化率が達成され、また分子触媒により高い不斉収率が達成されている。 Since in the present reaction of carbon dioxide resulting from formic acid is removed from the system, isopropanol as compared with the case of using a hydrogen source high equilibrium conversion is achieved, and also with high optical yield by molecular catalyst is achieved there.

【0004】 [0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方法を含め水素移動型不斉還元反応は、本来反応速度が遅く、触媒に対する基質のモル比(S/C)が200の条件下でも室温では約20時間の反応時間を要するという問題がある。 [SUMMARY OF THE INVENTION However, hydrogen transfer type asymmetric reduction, including the above method is slow originally reaction rate, about at room temperature under conditions of a molar ratio of substrate to catalyst (S / C) is 200 there is a problem that it takes 20 hours of reaction time. 本発明は、工業的製造の場合、より少ない触媒量で高い化学収率、高いエナンチオマー過剰率(以下、eeと略記する)が得られる光学活性アルコールの製造方法を提供することを目的とする。 The present invention, in the case of industrial production, and to provide a less high chemical yield in a catalytic amount, a high enantiomeric excess (hereinafter, abbreviated as ee) process for producing an optically active alcohol can be obtained.

【0005】 [0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ケトン類をギ酸を水素供与体とする水素移動型不斉還元反応により還元する際、アミンに対するギ酸のモル比を共沸組成比から低下させることにより反応速度が大幅に向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。 Means for Solving the Problems The present inventors, as a result of intensive studies for solving the above problems, when reduced by hydrogen transfer type asymmetric reduction of ketones with formic acid and hydrogen donor, to amine It found that the reaction rate by reducing the molar ratio of formic acid from the azeotropic composition ratio is significantly improved, and have completed the present invention. 即ち、本発明の要旨は、一般式(I) That is, the gist of the present invention have the general formula (I)

【0006】 [0006]

【化3】 [Formula 3]

【0007】(式中、R 1及びR 2は、互いに異なり、 [0007] (wherein, R 1 and R 2 are different from each other,
置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、環式脂肪族炭化水素基又は複素環基を表す。 Aromatic optionally substituted hydrocarbon group, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group. また、R 1及びR 2が結合して環を形成してもよい)で示されるケトン類を、遷移金属触媒及び第三級アミン類の存在下、ギ酸を水素供与体とする水素移動型不斉還元反応により還元する際、アミンに対する反応系に存在するギ酸のモル比が2.2以下の範囲内で反応を行うことを特徴とする一般式(II) Further, the ketones represented by the bound R 1 and R 2 may form a ring), the presence of a transition metal catalyst and a tertiary amine, transfer hydrogenation to formic acid and hydrogen donor not when reduced by asymmetric reduction, the general formula, wherein the molar ratio of formic acid present in the reaction system to amine is carried out the reaction in the range of 2.2 or less (II)

【0008】 [0008]

【化4】 [Of 4]

【0009】(式中、R 1及びR 2は式(I)と同義である)で示される光学活性アルコールの製造方法にある。 [0009] (wherein, R 1 and R 2 are formula (I) as synonymous) is in the process for producing an optically active alcohol represented by. また、本発明は反応終了後に得られる反応液よりアミンを蒸留により回収し、このアミンを反応にリサイクルすることを特徴とする光学活性アルコールの製造方法にある。 Further, the present invention is an amine from the reaction solution obtained after completion of the reaction was recovered by distillation, in the production method of optically active alcohol, which comprises recycling the amine to the reaction.

【0010】 [0010]

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail. 本発明で用いられる原料のケトンは式(I)で示されるものである。 Ketone starting material used in the present invention is represented by the formula (I). 式(I)において、R 1及びR In the formula (I), R 1 and R
2は、具体的には、例えば単環又は多環の芳香族炭化水素基、直鎖又は分岐のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基等の脂肪族炭化水素基、窒素、酸素、硫黄等の原子を含有する複素環基を表し、これらの基は更に置換基を有していてもよい。 2, specifically, for example monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, a linear or branched alkyl group, an alkenyl group, an aliphatic hydrocarbon group, cycloalkyl group, nitrogen, oxygen, sulfur, etc. a heterocyclic group containing an atom, these groups may further have a substituent. 但し、R 1とR 2は同一ではない。 However, R 1 and R 2 are not identical.

【0011】特に本発明方法の適用性が高いケトンは、 [0011] In particular applicability is high ketone of the method of the present invention,
式(I)において、R 1及びR 2の何れか一方が、C 1 In formula (I), one of R 1 and R 2, C 1
〜C 4のアルキル基であり、他方が、XnAr−基(式中、Arは芳香族炭化水素基又は複素環基を表し、X An alkyl group -C 4, the other is, XnAr- group (wherein, Ar represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group, X
は、水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜C 4のアルキル基、C 1 〜C 4のアルコキシ基、C 1 〜C 4のハロアルキル基、C 1 〜C 4のハロアルコキシ基、C 1 〜C 4のアルキルチオ基、C 2 〜C Represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 4 alkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 4, haloalkyl group of C 1 ~C 4, C 1 ~C 4 haloalkoxy group, C 1 -C 4 alkylthio group, C 2 ~C 6のアルキニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアリール基を表し、nは1〜3の整数を表す。 6 alkynyloxy group, a cyano group, a nitro group or an aryl group, n represents an integer of 1-3. 但し、nが2又は3であるとき、Xは同一でも異なっていても良く、また隣接する二つのXが合体してArと縮合環を形成してもよい)で示されるケトンである。 Provided that when n is 2 or 3, X is a ketone represented by may be the same or different, and may form a Ar and fused ring two X adjacent coalesce).

【0012】具体的にはArで示される芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基が、また、複素環基としては、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基等が挙げられる。 [0012] Specifically, the aromatic hydrocarbon group represented by Ar is a phenyl group, a naphthyl group, and the heterocyclic group, a pyridyl group, a thienyl group, etc. thiazolyl group. Xで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等;C 1 〜C 4のアルキル基又はアルコキシ基としては、メチル基、エチル基、 The halogen atom represented by X, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom or the like; the alkyl group or alkoxy group of C 1 -C 4, a methyl group, an ethyl group,
n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i− n- propyl, i- propyl, n- butyl, i-
ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等のアルキル基及びこれに対応するアルコキシ基等;C 1 〜C 4のハロアルキル基、ハロアルコキシ基としては、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、 Butyl group, sec- butyl group, an alkyl group and alkoxy group corresponding to the a t- butyl group and the like; C 1 -C 4 haloalkyl group, a haloalkoxy group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group, difluoromethyl an ethyl group,
ペンタフルオロエチル基等のハロアルキル基及びこれに対応するアルコキシ基等;C 1 〜C 4のアルキルチオ基としては、前述のアルキル基に対応するアルキルチオ基が例示される。 Alkoxy group corresponding to the haloalkyl group and which, such as pentafluoroethyl group; The alkylthio group of C 1 -C 4, alkylthio groups corresponding to the alkyl group described above are exemplified. また、アルキニルオキシ基としては、プロパルギルオキシ基、ブチニルオキシ基等が例示される。 As the alkynyloxy group, propargyloxy group, butynyloxy group and the like.

【0013】またXnAr−については、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基等の隣接する二個のXが合体してArと縮合環を形成する場合もある。 [0013] XnAr- for is methylenedioxyphenyl group, even if the adjacent two of X, such as ethylenedioxy phenyl group forms Ar and fused ring coalesce. 本発明の原料として最も好ましい具体例としては、アセトフェノン、m−クロロアセトフェノン、m− As the most preferred embodiment as a raw material of the present invention, acetophenone, m- chloroacetophenone, m-
フルオロアセトフェノン、m−トリフルオロメチルアセトフェノン、m−トリフルオロメトキシアセトフェノン、フェニルエチルケトン、フェニルイソプロピルケトン、フェニル−n−プロピルケトン、フェニル−n−ブチルケトン、1−インダノン、α−テトラロン等が例示される。 Fluoro acetophenone, m- trifluoromethyl acetophenone, m- trifluoromethoxy acetophenone, phenyl ethyl ketone, phenyl isopropyl ketone, phenyl -n- propyl ketone, phenyl -n- butyl ketone, 1-indanone, alpha-tetralone, and the like .

【0014】本発明においては、水素供与体としてギ酸を用いる。 [0014] In the present invention, the formic acid is used as hydrogen donor. 工業的に得られるギ酸としては、種々の含水量のものが入手可能であるが、本反応においてはなるべく水分量の少ないものが望ましく、具体的には99重量%ギ酸が例示される。 The obtained industrially formic acid, a variety of water content are available, it is desirable that as much as possible less water content in the reaction is specifically exemplified 99 wt% formic acid. 原料となるケトンに対するギ酸のモル比としては1〜100モル倍、好ましくは1〜10 1-100 mole times the molar ratio of formic acid to the ketone as a raw material, preferably 1 to 10
モル倍、更に好ましくは1〜1.2モル倍が例示される。 Mol times, are more preferably exemplified 1.2 molar times.

【0015】本反応においてはケトンと等モル量のギ酸が反応において消費される。 [0015] Formic acid ketone and equimolar amounts in this reaction is consumed in the reaction. ギ酸の仕込方法としては、 The charging method of formic acid,
等モル量ないし過剰量のギ酸を仕込時に混合させる方法と、ギ酸を連続的又は間欠的に添加しながら反応を進行させる方法とがある。 A method of formic acid an equimolar amount to excess amount of mixing at the time of charging, and a method that allows the reaction to proceed while continuously or intermittently adding the formic acid. ギ酸を添加しながら反応を進行させることが、生産性の向上及び暴走反応の回避の点で有用である。 Allowing the reaction to proceed while adding formic acid, it is useful in terms of avoidance of increase in productivity and a runaway reaction.

【0016】本発明においてはアミンを共存させて反応を行う。 Conduct the reaction allowed to coexist amine in [0016] the present invention. アミンとしてはアンモニア、メチルアミン、ベンジルアミン等の第一級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリn−プロピルアミン、ピリジン等の第三級アミンが用いられる。 The amine ammonia, methylamine, primary amines such as benzylamine, dimethylamine, secondary amines diethylamine, trimethylamine, triethylamine, tri-n- propylamine, tertiary amines such as pyridine are used. これらの中、第三級アミンが好適であり、トリメチルアミン、トリエチルアミン、 Of these, tertiary amines are preferred, trimethylamine, triethylamine,
トリn−プロピルアミン等の第三級脂肪族アミンが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。 Preferably tertiary aliphatic amine tri n- propyl amine, triethylamine is particularly preferred.

【0017】アミンの量は少なくとも触媒に対して過剰量が必要で、アミンの最適な仕込量は原料ケトンや使用アミンにより異なるが、通常は原料ケトンに対するアミンのモル比として0.01〜100、好ましくは0.1 The amount of amine required excess to at least the catalyst, but the optimal preparation amount of the amine varies depending material ketone and used amines, usually 0.01 to 100 as the molar ratio of amine to the raw material ketone, preferably 0.1
〜2の範囲で行われる。 It is carried out in the range to 2 of. 本発明はアミンに対するギ酸のモル比(以下、「ギ酸/アミン比」とする)を2.2以下の範囲内で行うことを特徴とする。 The present invention is the molar ratio of formic acid to amine (hereinafter referred to as "formic acid / amine ratio") and performs within 2.2 or less. アミンの存在量に応じてギ酸の最大仕込量が決定される。 Maximum charge amount of formic acid is determined according to the amount of amine. 好ましいギ酸/ Preferred formic acid /
アミン比は1以下である。 Amine ratio is 1 or less. ギ酸は反応の進行に伴い消費されるので、ギ酸の仕込量がケトンに対して1以下である場合には、反応の進行に伴いギ酸/アミン比は0になり反応が停止する。 Since formic acid is consumed with the progress of the reaction, when the amount of the charged formic acid is 1 or less with respect to the ketone, formic acid / amine ratio with the progress of the reaction becomes 0 the reaction is stopped. 再びギ酸を添加することにより反応は再開する。 The reaction is resumed by the addition of formic acid again.

【0018】また種々の第三級アミンはギ酸と共沸混合物を生成することが知られており(有機合成化学協会誌, 34 ,No.2,67(1976))、本発明においてギ酸とアミンの供給法としてギ酸−アミン共沸混合物を使用することも可能である。 [0018] Various tertiary amines are known to form an azeotropic mixture with formic acid (Organic Synthesis Chemistry Association Journal, 34, No.2,67 (1976)) , formic acid and an amine in the present invention it is also possible to use the amine azeotrope - formic acid as a feed process. 共沸混合物中のアミンのギ酸に対するモル比は通常2.3から2.5であり、 Molar ratio of formic acid amine azeotrope is usually 2.3 2.5,
本発明においてはギ酸−アミン共沸混合物にアミンを添加することにより、好適なギ酸/アミン比に調製することが望ましい。 In the present invention formic acid - by adding an amine to the amine azeotrope, it is desirable to prepare a suitable formic acid / amine ratio.

【0019】本発明の触媒としては、一般的に知られている水素移動型不斉還元触媒が用いられる。 [0019] The catalyst of the present invention, hydrogen transfer type asymmetric reduction catalysts which are generally known can be used. 触媒の一般的な形態としては光学活性な配位子を有する遷移金属化合物であり、これらの例としては、米国特許第4,05 As a general form of the catalyst is a transition metal compound having an optically active ligand, Examples of these are U.S. Patent No. 4,05
3,521号明細書、特開昭62−273989号公報、Tetrahedron Lett. 3,521 Pat, JP 62-273989 JP, Tetrahedron Lett. 38 ,No. 38, No.
2,215(1997)、WO97/20789号公報等に記載された触媒が例示される。 2,215 (1997), the catalysts described in WO97 / 20789 discloses the like. 遷移金属としてはルテニウム、ロジウム、イリジウム、サマリウム等が例示できるが、好ましくはルテニウムである。 The transition metal ruthenium, rhodium, iridium, and samarium and the like can be exemplified, preferably ruthenium.

【0020】配位子としては光学活性ホスフィン誘導体、光学活性アミン誘導体、光学活性アミノホスフィン誘導体、光学活性アミノアルコール誘導体、光学活性アミノ酸誘導体等が知られており、これらの中、光学活性1,2−ジフェニルエチレンジアミン誘導体が優れている。 The optically active phosphine derivative as a ligand, optically active amine derivative, optically active amino phosphine derivative, optically active amino alcohol derivative, and optically active amino acid derivatives are known, Among these, optically active 1,2 - diphenylethylenediamine derivative is superior. 一般的にはルテニウム化合物と光学活性配位子を塩基の存在下若しくは不存在下に溶媒中で反応させることにより光学活性触媒を調製する。 Generally to prepare optically active catalyst by reacting with ruthenium compound and an optically active ligand and the solvent in the presence or absence of a base. 原料となるルテニウム化合物としては[RuCl 2 (cymene)] 2 The ruthenium compound to be a raw material [RuCl 2 (cymene)] 2 ,
[RuCl 2 (mesitylene)] 2 、[RuC [RuCl 2 (mesitylene)] 2 , [RuC
2 (benzene)] 2等のルテニウムアレン錯体、RuCl 2 (PPh 3 )等のルテニウムホスフィン錯体等が挙げられる。 l 2 (benzene)] 2 and the like ruthenium arene complex of, RuCl 2 (PPh 3) ruthenium phosphine complexes of the like. 調製された光学活性触媒はそれを含む調製粗液の濃縮物として還元反応に供してもよいが、好ましくは更に再結晶等の精製操作を行い、純粋な光学活性錯体として反応に用いる。 Prepared optically active catalyst may be subjected to a reduction reaction as a concentrate for preparing crude liquid containing it, preferably further subjected to purification operations such as recrystallization, used for the reaction as a pure optically active complex. 光学活性1,2−ジフェニルエチレンジアミン誘導体を配位子として有するルテニウム錯体の典型的な例はWO97/20789号公報に開示されている。 Typical examples of the ruthenium complex having an optically active 1,2-diphenyl ethylenediamine derivative as a ligand is disclosed in Japanese Patent WO97 / 20789. 典型的に用いられるルテニウムアレン錯体、光学活性配位子及び光学活性ルテニウム錯体を表−1、表−2及び表−3に示す。 Typically a ruthenium arene complex used, shows the optically active ligand and an optically active ruthenium complex in Table 1, Table 2 and Table 3.

【0021】 [0021]

【表1】 [Table 1]

【0022】 [0022]

【表2】 [Table 2]

【0023】 [0023]

【表3】 [Table 3]

【0024】触媒量は基質により異なるが、基質/触媒モル比(S/C)として100〜100000、通常は200〜10000で実施される。 The amount of catalyst varies depending substrates, substrate / catalyst molar ratio (S / C) as 100 to 100,000, usually carried out at 200 to 10,000. 反応温度は、触媒によりその最適温度範囲が異なるため、特に限定されるものではないが、好ましくは、−20〜100℃の範囲で実施する。 The reaction temperature, since the optimum temperature range by the catalyst are different, but are not particularly limited, but preferably is carried out in the range of -20 to 100 ° C.. 実用的な反応速度と高いeeを得るためには10〜60℃の範囲で実施することが更に好ましい。 In order to obtain a practical reaction rate and a high ee, it is more preferably carried out in the range of 10 to 60 ° C.. 一般に反応温度を上げると反応時間は短縮され、光学純度は低下するが、反応の進行に応じて、若しくは最終段階において温度を上昇させることは光学純度を維持しつつ化学収率を向上させる方法として有効である。 Generally raising the reaction temperature and the reaction time is shortened, as a method the optical purity is lowered, according to the progress of the reaction, or by raising the temperature in the final stage to improve the chemical yield while maintaining the optical purity It is valid.

【0025】本発明において製造される式(II)で示される光学活性アルコールの具体例としては、光学活性1 [0025] Specific examples of the optically active alcohol represented by the formula is produced (II) in the present invention, optically active 1
−フェニルエタノール、光学活性1−(3−クロロフェニル)エタノール、光学活性1−(3−フルオロフェニル)エタノール、光学活性1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エタノール、光学活性1−フェニルイソプロパノール、光学活性1−フェニル−n−プロパノール、光学活性1−フェニル−n−ブタノール、光学活性1−インダノール、光学活性α−テトラロノール等が例示される。 - phenylethanol, optically active 1- (3-chlorophenyl) ethanol, optically active 1- (3-fluorophenyl) ethanol, optically active 1- (3-trifluoromethylphenyl) ethanol, optically active 1-phenyl-isopropanol, the optically active 1-phenyl -n- propanol, optically active 1-phenyl -n- butanol, optically active 1-indanol, optically active α- Tetoraronoru the like.

【0026】本発明においては反応終了後、アミンは反応液からの直接蒸留により回収される。 After completion of the reaction in the [0026] present invention, the amine is recovered by direct distillation from the reaction solution. 回収されたアミンは反応に再利用できる。 The recovered amine can be reused in the reaction. 過剰添加して使用した反応液中に残留するギ酸はアミンとの共沸混合物として回収でき、同様に反応に再利用できる。 Excess added formic acid remaining in the reaction solution was used can be recovered as an azeotrope with an amine can be recycled to the reaction as well. 従って、再利用できるアミンには、アミン自体とギ酸−アミン共沸混合物の両方が含まれる。 Thus, the amine can be reused, amine itself and formic acid - include both amine azeotrope. 必要に応じ触媒と生成物とを分離することもできる。 It is also possible to separate the catalyst and product required. 分離法としては生成物の蒸留や再結晶が一般的に行われる。 Distillation or recrystallization of the product as a separation method is generally performed.

【0027】反応終了後に水と有機溶媒を加え抽出を行うことは従来知られており、抽出によっても生成物のアルコールと反応試剤を分離することができる。 [0027] be extracted by adding water and an organic solvent after completion of the reaction is known conventionally, can also be separated alcohol and reactant product by extraction. 有機溶媒としては分液操作が行えるものであればよく、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等の含ハロゲン炭化水素溶媒が例示される。 As long as the organic solvent capable of performing separation operation, hexane, aliphatic hydrocarbon solvents such as cyclohexane, toluene, aromatic hydrocarbon solvents, ether such as benzene, ethers such as isopropyl ether, ethyl acetate, etc. esters, dichloromethane and halogen-containing hydrocarbon solvents such as chloroform are exemplified. 抽出された生成物は蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の一般的な精製法により精製される。 The extracted product distillation, column chromatography, purified by a general purification method such as recrystallization.

【0028】 [0028]

【実施例】以下、実施例及び比較例を挙げて、更に詳細に本発明について説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に制約されるものではない。 EXAMPLES The following examples and comparative examples, will be described the present invention in more detail, the present invention unless departing from the gist of the invention is not constrained to the following Examples. なお、実施例中、eeはエナンチオマー過剰率を示し、S In the examples, ee represents the enantiomeric excess, S
/Cは触媒に対する基質のモル比を示す。 / C is a molar ratio of substrate to catalyst.

【0029】参考例1 触媒調整方法 [RuCl 2 (cymene)] 2 (M−2)の合成 塩化ルテニウム水和物10gにエタノール200ml、 [0029] Reference Example 1 catalyst preparation method [RuCl 2 (cymene)] 2 (M-2) Synthesis of ruthenium chloride hydrate 10g of ethanol 200 ml,
α−テルピネン45ml、水22mlを加え、4時間加熱還流した後、エタノールの大部分を減圧蒸留で除いて濃縮した。 α- terpinene 45 ml, water 22ml was added and heated to reflux for 4 hours, and most of the ethanol was concentrated except by vacuum distillation. 濾過により得られた結晶をエタノールとヘキサンの1:1混合液で洗浄し、減圧乾燥したところ、赤色の[RuCl 2 (cymene)] 2 11.5g(収率92%)を得た。 The crystals obtained by filtration of ethanol and hexane 1: 1 and washed with a mixture, and vacuum dried to give a red [RuCl 2 (cymene)] 2 11.5g (92% yield).

【0030】(S,S)−p−トルエンスルホニルジフェニルエチレンジアミン(SS−TsDPEN、L− [0030] (S, S) -p- toluenesulfonyl diphenylethylenediamine (SS-TsDPEN, L-
2)の合成 (S,S)−ジフェニルエチレンジアミン10.6gをジクロロメタン100mlに溶解してトリエチルアミン7mlを加え、p−トルエンスルホニルクロリド9.5 Synthesis of 2) (S, S) - diphenyl diamine 10.6g was dissolved in dichloromethane 100ml triethylamine 7ml addition, p- toluenesulfonyl chloride 9.5
gを水冷しながら少量ずつ添加した。 The g was added in small portions while water-cooled. 室温で2時間撹拌した後濾過して不溶物を取り除き、濾液に水50mlを加えて振り混ぜ有機層を分取した。 Remove insoluble matter was filtered after stirring for 2 hours at room temperature, added 50ml of water was collected and shaken organic layer was separated to the filtrate. 更に洗浄の操作を繰り返した後、硫酸マグネシウムを加えて脱水し濃縮した。 After further repeat washing, and concentrated and dehydrated by adding magnesium sulfate. 析出した結晶を濾別し、ジクロロメタンとヘキサンの1:1混合液で洗浄して減圧乾燥したところ、白色の(S,S)−p−トルエンスルホニルジフェニルエチレンジアミン16.6g(収率90%)を得た。 The precipitated crystal was separated by filtration, 1 of dichloromethane and hexane: was dried under reduced pressure was washed with 1 mixture, white the (S, S)-p-toluenesulfonyl diphenylethylenediamine 16.6 g (90% yield) Obtained.

【0031】光学活性ルテニウム錯体(SS−TsDP [0031] The optically active ruthenium complex (SS-TsDP
EN−Ru、C−1)の合成 [RuCl 2 (cymene)] 2 7.66gと(S EN-Ru, C-1) Synthesis [RuCl 2 (cymene)] of 2 7.66 g and (S
S)−p−トルエンスルホニルジフェニルエチレンジアミン9.16gに2−プロパノール150mlとトリエチルアミン7mlを加え、窒素下80℃で1時間撹拌した。 S)-p-toluene sulfonyl diphenylethylenediamine 9.16 g 2-propanol 150ml) and triethylamine (7ml, and the mixture was stirred for 1 hour under 80 ° C. Nitrogen. 氷冷して析出した結晶を濾過し、2−プロパノールとヘキサンの1:1混合液で洗浄した。 The crystals precipitated by cooling with ice and filtered, the 2-propanol and hexane was washed with a 1: 1 mixture. 更に水で洗浄し減圧乾燥してオレンジ色の結晶12.6g(収率79 Further washed with water and dried under reduced pressure to orange crystals 12.6 g (yield: 79
%)を得た。 %) Was obtained. 結晶を除いた後の濾液を濃縮後ジクロロメタン30mlを加え、生成した白色の塩を更に濾過により除き、得られた濾液を濃縮して得た褐色固体を水で洗浄し減圧乾燥したところ、茶褐色の結晶5.3gを得た。 The filtrate after removal of the crystals after concentration of dichloromethane 30ml was added and removed by generating further filtered white salt, a brown solid was obtained by concentrating the obtained filtrate was washed with water dried under reduced pressure, a brown crystals were obtained 5.3g. これに2−プロパノール50mlを加えて80℃で10分窒素下で加熱撹拌し、冷却後析出した結晶を濾過して2−プロパノールとヘキサンの1:1混合液で洗浄し減圧乾燥したところ、オレンジ色の結晶1.9g(収率12%、合計収率91%)を得た。 This 2-propanol 50ml was added was heated and stirred under 10 minutes nitrogen at 80 ° C., it was precipitated after cooling crystals were filtered of 2-propanol and hexane 1: was washed with 1 mixture was dried under reduced pressure, Orange crystals 1.9 g (12% yield, total yield 91%) of color was obtained.

【0032】実施例1 ギ酸135g(2.93mM)とトリエチルアミン11 [0032] Example 1 135 g of formic acid and (2.93) triethylamine 11
8g(1.17mM)を混合した溶液を減圧下に蒸留することにより、45mmHgで沸点119℃の留分を共沸混合物(以下、TEAFと略記する)137gを得た。 By 8g mixed solution of (1.17 mm) is distilled under reduced pressure, azeotrope the fraction having a boiling point of 119 ° C. at 45 mmHg (hereinafter, abbreviated as TEAF) was obtained 137 g. NMRにより分析したところ、TEAF中のギ酸とトリエチルアミンのモル比はほぼ5:2であった。 Was analyzed by NMR, the molar ratio of formic acid and triethylamine in TEAF is approximately 5: 2.

【0033】[RuCl 2 (cymene)] 2 12. [0033] [RuCl 2 (cymene)] 2 12.
4mg(0.02mM)とp−トルエンスルホニルジフェニルエチレンジアミン14.7mg(0.008m 4 mg (0.02 mM) and p- toluenesulfonyl diphenylethylenediamine 14.7 mg (0.008 m
M)に、水素化カルシウムを加えて脱水蒸留した2−プロパノール2mlとトリエチルアミン11.2μl To M), 2-propanol 2ml of triethylamine 11.2μl of dehydrated distilled by adding calcium hydride
(0.08mM)を加え、80℃で1時間、窒素下で加熱撹拌した(以下、触媒液と称する)。 (0.08 mM) was added for 1 hour at 80 ° C., the mixture was heated with stirring under nitrogen (hereinafter, referred to as catalyst solution).

【0034】触媒液0.3ml(0.006mM)を容積10mlのフラスコに加え、室温で減圧して溶媒を除去し赤色固体を得た。 The catalyst solution 0.3ml of (0.006 mm) was added to the volumetric flask 10 ml, to give a red solid and the solvent removed under reduced pressure at room temperature. ここにTEAF1.0mlとトリエチルアミン0.5mlを加えた(ギ酸/トリエチルアミン=1.43)。 Here were added TEAF1.0ml and triethylamine 0.5 ml (formic acid / triethylamine = 1.43). 更にm−トリフルオロメチルアセトフェノン0.564g(3.0mM、S/C500)を加えて室温で25時間撹拌し、反応液をHPLCで分析したところ、化学収率97.8%、ee92.2%で目的のS−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エタノールが得られた。 Further m- trifluoromethyl acetophenone 0.564g (3.0mM, S / C500), and stirred at room temperature for 25 hours, the reaction solution was analyzed by HPLC, chemical yield 97.8%, ee92.2% S-1- (3- trifluoromethylphenyl) ethanol of interest was obtained in.

【0035】実施例2〜5及び比較例1 ギ酸とトリエチルアミンの比を以下の様に変えた他は実施例1と同様に室温で25時間の反応を行ったところ、 [0035] When the addition was changed as follows Examples 2-5 and Comparative Example 1 formic acid and triethylamine ratio of the reaction was conducted at room temperature for 25 hours in the same manner as in Example 1,
表−4に示すような化学収率及びeeで目的の光学活性アルコールが得られた。 Optically active alcohol of interest was obtained by the chemical yield and ee, as shown in Table 4.

【0036】 [0036]

【表4】 [Table 4] Et 3 N:トリエチルアミン Et 3 N: triethylamine

【0037】実施例6 容積300mlの四つ口フラスコにTEAF109g、 [0037] TEAF109g neck flask of Example 6 volume 300 ml,
トリエチルアミン24.6g(ギ酸1.26mol、トリエチルアミン合計0.75mol、HCO 2 H/Et Triethylamine 24.6 g (1.26 mol formic acid, triethylamine total 0.75mol, HCO 2 H / Et
3 N=1.69)、m−トリフルオロメチルアセトフェノン105g(558mM)を加えた。 3 N = 1.69), was added m- trifluoromethyl acetophenone 105g of (558mM). SS−TsDP SS-TsDP
EN−Ru494g(0.777mM)をDMF3ml EN-Ru494g the (0.777mM) DMF3ml
に溶かし、反応液に加えたところ、直ちに発泡が始まった。 Dissolved in, was added to the reaction mixture, foaming began immediately. 温度を30℃に保ち、光学活性ガスクロマトグラフィーで追跡しながら反応を行い、25時間で転化率99 Maintaining the temperature at 30 ° C., the reaction was carried out while tracking an optically active gas chromatography, conversion rate 99 25 h
%に達した。 It reached%. 反応終了後、イソプロピルエーテル74 After completion of the reaction, isopropyl ether 74
g、1規定塩酸66gを加え撹拌した後静置した。 g, 1 were allowed to stand stirring added N hydrochloric acid 66 g. 下水層を分液し、油層を更に25重量%食塩水79gで洗浄した。 Sewage layer was separated and washed with further 25 wt% brine 79g an oil layer. 油層に無水硫酸マグネシウム13gを加え脱水した後、濾過により塩を除いた。 After drying over anhydrous magnesium sulfate 13g oil layer, excluding the salt by filtration. 濾液を濃縮し、更に減圧蒸留を行い、17mmHg、100〜102℃で目的のS−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エタノールを化学収率95%、ee93%で得た。 The filtrate was concentrated and further subjected to vacuum distillation, 17 mmHg, object S-1- (3- trifluoromethylphenyl) ethanol 95% chemical yield at 100 to 102 ° C., it was obtained in ee93%.

【0038】実施例7 TEAF2ml、トリエチルアミン2ml(ギ酸/トリエチルアミン0.98)、m−トリフルオロメチルアセトフェノン(以下、MTFAと略記する)3.77g [0038] Example 7 TEAF2ml, triethylamine 2 ml (formic acid / triethylamine 0.98), m-trifluoromethyl acetophenone (hereinafter, abbreviated as MTFA) 3.77 g
(20mM、ギ酸/MTFA=1.16)を混合し、ここにSS−TsDPEN−Ruの1モル濃度DMF溶液0.1ml(S/C2000)を加え、50℃で5時間撹拌した。 (20 mM, formic acid /MTFA=1.16) were mixed, wherein the SS-TsDPEN-Ru of 1 molar DMF solution 0.1ml of (S / C2000) was added and stirred for 5 hours at 50 ° C.. 反応液を光学活性ガスクロマトグラフィーで分析したところ、化学収率96.2%、ee91.2% The resulting reaction mixture was analyzed by optically active gas chromatography, chemical yield 96.2%, ee91.2%
で目的のS−1−(3−トリフルオロメチルフェニル) In object of S-1- (3- trifluoromethylphenyl)
エタノール(以下S−BAと略記する)が得られた。 Ethanol (hereinafter abbreviated as S-BA) was obtained.

【0039】実施例8〜13 ギ酸とトリエチルアミンの比を以下の様に変えた他は実施例7と同様に50℃で5時間の反応を行ったところ、 [0039] When except for changing the ratio in Example 8-13 formic acid and triethylamine as follows Reaction was carried out for 5 hours at Similarly 50 ° C. Example 7,
表−5に示すような化学収率及びeeでS−BAが得られた。 Is S-BA was obtained in chemical yield and ee, as shown in Table 5.

【0040】 [0040]

【表5】 [Table 5]

【0041】実施例14 20mL二つ口フラスコにRu触媒SS−TsDPEN [0041] Ru catalyst SS-TsDPEN in Example 14 20mL two-necked flask
−Ruを0.891g(1.40mmol)秤り取り、 -Ru the 0.891g (1.40mmol) weighed,
窒素下でDMF7.0mLを加えて触媒溶液を調製した。 The catalyst solution was prepared by adding DMF7.0mL under nitrogen. 1L三つ口フラスコにトリエチルアミン282.3 Triethylamine in 1L three-necked flask 282.3
g(2.79mol)を入れ、窒素流通下でギ酸(99 Put g (2.79mol), formic acid under a stream of nitrogen (99
%)133.9g(2.88mol)を冷却しながら少量づつ加えた。 Was added in small portions with cooling%) 133.9g (2.88mol). 室温に戻してMTFA500.0g MTFA500.0g to return to room temperature
(2.66mol)と触媒溶液6.65ml(1.33 (2.66 mol) and the catalyst solution 6.65 mL (1.33
mmol)を加え、バス温50℃で窒素流通下24時間撹拌したところ、化学収率99.6%、ee90.7% mmol), was stirred a nitrogen stream under 24 hours at a bath temperature of 50 ° C., 99.6% chemical yield, Ee90.7%
でS−BAを得た。 In to give the S-BA. この反応溶液を減圧下で蒸留し、沸点37〜40℃/30〜147mmHgでトリエチルアミン250gを回収し(回収率95%)、沸点94℃/ The reaction solution was distilled under reduced pressure, boiling point 37 to 40 ° C. / triethylamine 250g recovered in 30~147MmHg (95% recovery), boiling point 94 ° C. /
11mmHgでS−BA477g(回収率97%)をe S-BA477g the (recovery 97%) e in 11mmHg
e89.8%で得た。 Obtained in e89.8%.

【0042】実施例15 実施例14にて回収したトリエチルアミン3.19g [0042] triethylamine were recovered in Example 15 Example 14 3.19g
(31.5mM)、ギ酸1.64g(35.5mM)、 (31.5 mM), 1.64 g of formic acid (35.5 mm),
MTFA5.64g(30mM)を混合し、SS−Ts MTFA5.64g the (30mM) were mixed, SS-Ts
DPEN−Ru0.1モル濃度DMF溶液0.1ml DPEN-Ru0.1 molar DMF solution 0.1ml
(S/C3000)を加えて50℃で24時間撹拌したところ、S−BAを化学収率99.9%、ee92.4 (S / C3000) was stirred for 24 hours at 50 ° C. was added, 99.9% chemical yield the S-BA, ee92.4
%で得た。 It was obtained as a percentage.

【0043】実施例16 10ml三つ口フラスコにSS−TsDPEN−Ru [0043] Example 16 10ml three-necked flask SS-TsDPEN-Ru
1.7mg(2.67μM)、MTFA1.0g(5. 1.7mg (2.67μM), MTFA1.0g (5.
4mM)、トリエチルアミン0.19ml(1.3m 4mM), triethylamine 0.19ml (1.3m
M)を混合した。 M) were mixed. 反応液を50℃で撹拌しながら、ギ酸0.05ml(1.3mM)を加えた。 While the reaction was stirred at 50 ° C., was added 0.05ml of formic acid (1.3 mM). 反応をガスクロマトグラフィーで追跡しながら、1時間おきに同量のギ酸を四回追加し、合成0.25mlのギ酸を4時間で追加した。 While the reaction was monitored by gas chromatography, the same amount of formic acid added four times every hour, added the formic acid synthesis 0.25ml of 4 hours. 5時間後、S−BAが化学収率98.3%、e After 5 hours, 98.3% S-BA chemical yield, e
e89.5%で得られた。 It obtained in e89.5%. なお、この実施例におけるギ酸投入量及び系内のギ酸/アミン比の推移を表−6に示す。 Incidentally, it shows changes in formic acid dosages and formic acid / amine ratio of the system in this embodiment in Table 6.

【0044】 [0044]

【表6】 [Table 6]

【0045】 [0045]

【発明の効果】本発明によれば、光学活性アルコールをより少ない触媒量で高い化学収率で且つ高いeeで製造することができ、その工業的製造において有利である。 According to the present invention, it can be produced in and high ee by high chemical yields with less catalyst amount of an optically active alcohol, is advantageous in its industrial manufacture.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 6識別記号 FI // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00 ────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. 6 identifications FI // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00

Claims (3)

    【特許請求の範囲】 [The claims]
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 1. A general formula (I) ## STR1 ## (式中、R 1及びR 2は、互いに異なり、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基、環式脂肪族炭化水素基又は複素環基を表す。また、R 1及びR 2が結合して環を形成してもよい)で示されるケトン類を、遷移金属触媒及び第三級アミン類の存在下、ギ酸を水素供与体とする水素移動型不斉還元反応により還元する際、アミンに対する反応系に存在するギ酸のモル比が2.2以下の範囲内で反応を行うことを特徴とする一般式(II) 【化2】 (Wherein, R 1 and R 2 are different from each other, which may have a substituent aromatic hydrocarbon group, an aliphatic saturated or unsaturated hydrocarbon group, cyclic aliphatic hydrocarbon group or a heterocyclic represents a group. Furthermore, the ketones represented by the bound R 1 and R 2 may form a ring), the presence of a transition metal catalyst and a tertiary amine, to formic acid and hydrogen donor when the reduction by hydrogen transfer type asymmetric reduction, the general formula, wherein the molar ratio of formic acid present in the reaction system to amine is carried out the reaction in the range of 2.2 or less (II) ## STR2 ## (式中、R 1及びR 2は式(I)と同義である)で示される光学活性アルコールの製造方法。 (Wherein, R 1 and R 2 are formula (I) as synonymous) The process for producing an optically active alcohol represented by.
  2. 【請求項2】 一般式(I)において、R 1及びR 2の何れか一方が、炭素数1ないし4のアルキル基であり、 2. In the general formula (I), one of R 1 and R 2 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms,
    他方が、XnAr−基(式中、Arは芳香族炭化水素基又は複素環基を表し、Xは、水素原子、ハロゲン原子、 The other is, XnAr- group (wherein, Ar represents an aromatic hydrocarbon group or heterocyclic group, X represents a hydrogen atom, a halogen atom,
    炭素数1ないし4のアルキル基、炭素数1ないし4のハロアルキル基、炭素数1ないし4のアルコキシ基、炭素数1ないし4のハロアルコキシ基、炭素数1ないし4のアルキルチオ基、炭素数2ないし6のアルキニルオキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアリール基を表し、nは、 Alkyl of 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, 2 to carbon atoms 6 alkynyloxy group, a cyano group, a nitro group or an aryl group, n is
    1ないし3の整数を表す。 1 to an integer of 3. 但し、nが2又は3であるとき、Xは同一でも異なっていてもよく、また隣接する二つのXが合体してArと縮合環を形成してもよい)であることを特徴とする請求項1に記載の光学活性アルコールの製造方法。 Provided that when n is 2 or 3, X is characterized by a well be the same or different, and may form a two X is Ar and fused ring coalesce adjacent) according the process for producing an optically active alcohol according to claim 1.
  3. 【請求項3】 反応終了後に得られる反応液よりアミンを回収し、このアミンを反応系にリサイクルすることを特徴とする請求項1又は2に記載の光学活性アルコールの製造方法。 3. A reaction reaction the amine is recovered from the obtained after completion of process for producing an optically active alcohol according to claim 1 or 2, characterized in that recycling the amine to the reaction system.
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