JPH11302244A - Production of n-hydrocarbonoxycarbonylamino acid ester - Google Patents
Production of n-hydrocarbonoxycarbonylamino acid esterInfo
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- JPH11302244A JPH11302244A JP10918298A JP10918298A JPH11302244A JP H11302244 A JPH11302244 A JP H11302244A JP 10918298 A JP10918298 A JP 10918298A JP 10918298 A JP10918298 A JP 10918298A JP H11302244 A JPH11302244 A JP H11302244A
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体として有用
なN−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルを高
純度で製造する方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid esters useful as pharmaceutical intermediates in high purity.
【0002】[0002]
【従来の技術】N−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸
エステルはHIVプロテアーゼ阻害剤およびその他の生
理活性物質の中間体として極めて重要な化合物である。[0002] N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid esters are extremely important compounds as intermediates for HIV protease inhibitors and other physiologically active substances.
【0003】従来のN−炭化水素オキシカルボニルアミ
ノ酸エステルの製造方法としては、例えばアミノ酸エス
テル塩を有機溶媒中で化学量論量のトリエチルアミンや
ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下にジ
−t−ブチルジカーボネートと反応させる方法が知られ
ている(ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー(J.Med.Chem.)26巻、4号、549−
554頁、1986年)。As a conventional method for producing N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester, for example, an amino acid ester salt is prepared in an organic solvent in the presence of a stoichiometric amount of an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine in the presence of di-t-butyl. A method of reacting with dicarbonate is known (Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) Vol. 26, No. 4, 549-).
554, 1986).
【0004】また、こうした反応において使用するアミ
ノ酸エステル塩は、アミノ酸にアルコールおよび強酸ま
たは塩化チオニルを反応させることにより得ている。The amino acid ester salt used in such a reaction is obtained by reacting an amino acid with an alcohol and a strong acid or thionyl chloride.
【0005】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記方
法では、大量に副生するアンモニウム塩の処理を行わな
ければならない上、反応工程がアミノ酸エステル塩の製
造工程とN−炭化水素オキシカルボニル化反応の工程に
分かれているため、アミノ酸エステル塩の単離操作を行
う必要があった。この問題を解決するために、塩基とし
て無機塩基を使用した一段合成方法を以前提案した(特
開平7−101928号公報)。However, in the above-mentioned method, a large amount of by-produced ammonium salt must be treated, and the reaction step involves the steps of preparing an amino acid ester salt and N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction. Since the process was divided into steps, it was necessary to perform an isolation operation of the amino acid ester salt. In order to solve this problem, a one-step synthesis method using an inorganic base as a base has been previously proposed (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-101928).
【0006】かかる方法によって、アミノ酸エステル塩
を単離する工程は省略できたが、無機塩基の添加方法に
幾つかの問題を有していた。即ち、上記方法では、無機
塩基を水溶液として添加するか、或いは有機媒体中に懸
濁させて用いるため、前者の場合副反応としてアミノ酸
エステルの加水分解が起こり、収率の低下を招く原因と
なる。また、後者の方法では加水分解は抑制できるもの
の、中和反応が十分に進行せず比較的大量の無機塩基を
使用することになる他、中和反応の終点の見極めが困難
となる欠点があった。更に、次工程であるN−炭化水素
オキシカルボニル化剤であるジカーボネート化合物と共
に添加すると、中和反応とジカーボネート化合物による
N−炭化水素オキシカルボニル化反応が平行して進行す
るため、中和反応が急激に進行した時、N−炭化水素オ
キシカルボニル化反応も同時に急激に進行し、反応液が
反応容器から噴出するという危険性を有していた。According to such a method, the step of isolating the amino acid ester salt could be omitted, but the method of adding the inorganic base had some problems. That is, in the above method, since the inorganic base is added as an aqueous solution or used after being suspended in an organic medium, hydrolysis of the amino acid ester occurs as a side reaction in the former case, which causes a reduction in yield. . In the latter method, although hydrolysis can be suppressed, the neutralization reaction does not proceed sufficiently, so that a relatively large amount of inorganic base is used, and it is difficult to determine the end point of the neutralization reaction. Was. Further, when the compound is added together with the dicarbonate compound as the N-hydrocarbon oxycarbonylating agent in the next step, the neutralization reaction and the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction by the dicarbonate compound proceed in parallel, so that the neutralization reaction When the reaction proceeded rapidly, the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction also proceeded rapidly at the same time, and there was a risk that the reaction solution would be ejected from the reaction vessel.
【0007】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実状に
鑑み、加水分解反応が抑制されかつ好適に反応を進行さ
せる製造方法を鋭意検討した。その結果、中和剤として
比表面積が0.8m2/g以上の無機炭酸塩基を添加す
ることによって、加水分解反応の抑制が可能で、しかも
無機塩基の水溶液を用いるのと同様にアミノ酸エステル
塩の中和が瞬時に起こるため、中和反応とN−炭化水素
オキシカルボニル化反応を分けて行えることを見い出
し、本発明を完成させるに至った。Means for Solving the Problems In view of the above situation, the present inventors have intensively studied a production method in which the hydrolysis reaction is suppressed and the reaction proceeds suitably. As a result, the hydrolysis reaction can be suppressed by adding an inorganic carbonate base having a specific surface area of 0.8 m 2 / g or more as a neutralizing agent, and the amino acid ester salt can be reduced in the same manner as when an aqueous solution of an inorganic base is used. Since instantaneous neutralization occurs, it has been found that the neutralization reaction and the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction can be performed separately, and the present invention has been completed.
【0008】即ち、本発明は強酸或いは塩化チオニルの
存在下にアミノ酸とアルコールとを反応させて得られ
る、該アミノ酸のエステルを含む酸性反応液を中和後、
下記一般式(I)That is, the present invention is to neutralize an acidic reaction solution containing an ester of the amino acid obtained by reacting an amino acid with an alcohol in the presence of a strong acid or thionyl chloride.
The following general formula (I)
【0009】[0009]
【化2】 Embedded image
【0010】(但し、R1は置換基を有しても良いアル
キル基、アルケニル基またはアラルキル基を示す。)で
表されるジカーボネート化合物と混合しN−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸エステルを得る一連の反応工程
において、該中和工程に用いる中和剤として、比表面積
0.8m2/g以上の無機炭酸塩基を用いることを特徴
とするN−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステル
の製造方法である。(Where R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group which may have a substituent) and a mixture of dicarbonate compound represented by the formula (1) to obtain N-hydrocarbonoxycarbonyl amino acid ester: In the reaction step, an inorganic carbonate having a specific surface area of 0.8 m 2 / g or more is used as a neutralizing agent used in the neutralization step.
【0011】本発明に使用されるアミノ酸は、分子内に
少なくとも1個のアミノ基と少なくとも1個のカルボキ
シル基を有する公知の化合物が何等制限なく使用され
る。ここでアミノ基とは所謂アミノ基(−NH2)およ
びイミノ基(>NH)の総称であり、例えばアルキル基
またはアラルキル基などの炭化水素残基で置換されたモ
ノ置換アミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基等、窒素
原子に少なくとも1個の水素原子が結合しているグルー
プである。As the amino acid used in the present invention, a known compound having at least one amino group and at least one carboxyl group in the molecule is used without any limitation. Here, the amino group is a general term for a so-called amino group (—NH 2 ) and an imino group (> NH), for example, a monosubstituted amino group substituted with a hydrocarbon residue such as an alkyl group or an aralkyl group, a pyrrolidyl group, It is a group in which at least one hydrogen atom is bonded to a nitrogen atom such as a piperidyl group.
【0012】またカルボキシル基とは、所謂カルボキシ
ル基(−COOH)、その塩類およびエステル基類等で
あって、本発明におけるエステル化反応が可能なカルボ
キシル基およびその誘導体基を含むものとする。The carboxyl group is a so-called carboxyl group (—COOH), salts and ester groups thereof, and includes a carboxyl group capable of undergoing an esterification reaction and a derivative group thereof in the present invention.
【0013】本発明において好適に使用し得るアミノ酸
を具体的に示せば、例えば、グリシン、フェニルグリシ
ン、N−メチルグリシン、N−エチルグリシン、N−ベ
ンジルグリシン、ヒドロキシフェニルグリシン、アラニ
ン、N−メチルアラニン、N−エチルアラニン、N−ベ
ンジルアラニン、β−アラニン、N−メチル−β−アラ
ニ、N−エチル−β−アラニン、N−ベンジル−β−ア
ラニンン、セリン、ホモセリン、イソセリン、O−ベン
ジル−セリン、システイン、S−アセトアミド−システ
イン、シスチン、ホモシスチン、トレオニン、O−ベン
ジル−トレオニン、メチオニン、ホモメチオニン、バリ
ン、N−メチルバリン、N−エチルバリン、N−ベンジ
ルバリン、ノルバリン、N−メチルノルバリン、N−エ
チルノルバリン、N−ベンジルノルバリン、ロイシン、
N−メチルロイシン、N−エチルロイシン、N−ベンジ
ルロイシン、ノルロイシン、N−メチルノルロイシン、
N−エチルノルロイシン、N−ベンジルノルロイシン、
イソロイシン、N−メチルイソロイシ、N−エチルイソ
ロイシンン、N−ベンジルイソロイシンン、フェニルア
ラニン、N−メチルフェニルアラニン、N−エチルフェ
ニルアラニン、N−ベンジルフェニルアラニン、ヒドロ
キシフェニルアラニン、チロシン、O−ベンジル−チロ
シン、チロニン、O−ベンジル−チロニン、プロリン、
ヒドロキシプロリン、O−ベンジル−ヒドロキシプロリ
ン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、
グルタミン酸、ホモグルタミン酸、グルタミン、アルギ
ニン、N−トシルアルギニン、N−ベンジルアルギニ
ン、リシン、オルニチン、ヒスチジン、α−アミノ酪
酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ
酪酸、リジン等を挙げることができる。これらのアミノ
酸は、それぞれ置換基を有していてもよく、それらが保
護されてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であっ
てもよく、更に異種のアミノ酸混合物であってもよい。Specific examples of amino acids that can be suitably used in the present invention include, for example, glycine, phenylglycine, N-methylglycine, N-ethylglycine, N-benzylglycine, hydroxyphenylglycine, alanine, N-methyl. Alanine, N-ethylalanine, N-benzylalanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, N-ethyl-β-alanine, N-benzyl-β-alanine, serine, homoserine, isoserine, O-benzyl- Serine, cysteine, S-acetamido-cysteine, cystine, homocystine, threonine, O-benzyl-threonine, methionine, homomethionine, valine, N-methylvaline, N-ethylvaline, N-benzylvaline, norvaline, N-methylnorvaline, N-ethylnorvaline, N Benzyl-nor-valine, leucine,
N-methylleucine, N-ethylleucine, N-benzylleucine, norleucine, N-methylnorleucine,
N-ethylnorleucine, N-benzylnorleucine,
Isoleucine, N-methylisoleucine, N-ethylisoleucine, N-benzylisoleucine, phenylalanine, N-methylphenylalanine, N-ethylphenylalanine, N-benzylphenylalanine, hydroxyphenylalanine, tyrosine, O-benzyl-tyrosine, tyrosine, O- Benzyl-thyronine, proline,
Hydroxyproline, O-benzyl-hydroxyproline, tryptophan, aspartic acid, asparagine,
Glutamic acid, homoglutamic acid, glutamine, arginine, N-tosylarginine, N-benzylarginine, lysine, ornithine, histidine, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, α-aminoisobutyric acid, lysine, etc. Can be. Each of these amino acids may have a substituent, may be protected, may be a racemic mixture containing optical isomers, or may be a mixture of different amino acids.
【0014】本発明においてアミノ酸のエステル化反応
に使用されるアルコールは特に制限されないが、エステ
ル化反応の反応性から好適には、炭素数が1〜10のも
のが好ましい。具体的に示せば、メチルアルコール、エ
チルアルコール、n−プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブチルアル
コール、t−ブチルアルコール、n−アミルアルコー
ル、イソアミルアルコール、t−アミルアルコール、n
−ヘキシルアルコール、シクロヘキシルアルコール、ア
リルアルコール、ベンジルアルコール等を挙げることが
できる。中でも、エステルへの転換が容易なメチルアル
コール、エチルアルコール、n−プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、n−ヘキシルアルコール、シ
クロヘキシルアルコール、ベンジルアルコール等が好ま
しい。これらのアルコールは、2種類以上組み合わせて
使用しても良く、目的に応じて選択使用される。In the present invention, the alcohol used for the esterification reaction of the amino acid is not particularly limited, but preferably has 1 to 10 carbon atoms in view of the reactivity of the esterification reaction. Specifically, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, n-amyl alcohol, isoamyl alcohol, t-amyl alcohol, n
-Hexyl alcohol, cyclohexyl alcohol, allyl alcohol, benzyl alcohol and the like. Among them, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, which can be easily converted to an ester,
Preferred are isopropyl alcohol, n-hexyl alcohol, cyclohexyl alcohol, benzyl alcohol and the like. These alcohols may be used in combination of two or more, and are selectively used according to the purpose.
【0015】本発明に用いられるアルコールの使用量と
しては、エステル化反応がアミノ酸とアルコールの当量
反応であるため、アミノ酸のカルボキシル基に対して1
当量以上あれば何等制限はない。一般に溶媒の役割も持
たせるため、過剰量が用いられる。しかし、あまり量が
多いと、一バッチ当たりの収量が低下し経済的ではない
ため、通常アルコール中のアミノ酸の濃度が0.1〜9
0重量%、好ましくは1〜80重量%になるように用い
ると良い。The amount of the alcohol used in the present invention may be 1 to 1 per carboxyl group of the amino acid since the esterification reaction is an equivalent reaction of the amino acid and the alcohol.
There is no restriction as long as it is equal to or more than the equivalent. Generally, an excess amount is used to also have a role of a solvent. However, if the amount is too large, the yield per batch decreases and it is not economical, so that the concentration of amino acid in alcohol is usually 0.1 to 9%.
The amount is preferably 0% by weight, preferably 1 to 80% by weight.
【0016】本反応では、アルコールだけを溶媒に用い
ても良いが、他の溶媒を混合して用いても差し支えな
い。それらは有機溶媒であって溶質であるアミノ酸やア
ルコールと反応しないものが用いられる。具体的に例示
するとジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸n−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチ
ル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸n−プロピル、
ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸n
−ブチル、プロピオン酸t−ブチル等のエステル類、ベ
ンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−
キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、o−ジ
クロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、p−ジクロロ
ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチ
ルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカー
ボネート類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ
トリル類、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタ
ン、トリメチルペンタン等の脂肪族炭化水素類、シクロ
ヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等である。また、これらの有機溶媒は2種類
以上組み合わせて使用しても良い。In this reaction, only an alcohol may be used as a solvent, but another solvent may be mixed and used. Those are organic solvents which do not react with solutes such as amino acids and alcohols. Specifically, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and trichloroethylene, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, and acetic acid t-butyl, ethyl formate, n-propyl formate,
Isobutyl formate, ethyl propionate, n-propionate
Esters such as -butyl, t-butyl propionate, benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-
Aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, butyl ethyl ether, diisopropyl ether Ethers such as acetone, methyl ethyl ketone, ketones such as methyl isobutyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, n-pentane, n-hexane, n-heptane and trimethylpentane. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons, cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide. These organic solvents may be used in combination of two or more.
【0017】これらの有機溶媒の使用量としては、アル
コールの使用量や有機溶媒の種類によっても異なるた
め、一概には言えないが、通常アミノ酸の濃度が0.1
〜90重量%、好ましくは1〜80重量%となるよう
に、アルコールと有機溶媒との総量を定めるのが一般的
である。Since the amount of the organic solvent used varies depending on the amount of the alcohol used and the type of the organic solvent, it cannot be specified unconditionally.
Generally, the total amount of the alcohol and the organic solvent is determined so as to be 90 to 90% by weight, preferably 1 to 80% by weight.
【0018】アミノ酸のエステル化反応は、水によって
大きく阻害されるため、本反応に使用されるアルコール
および有機溶媒中の水の含量は、アミノ酸に対して1重
量%以下、好ましくは0.5重量%以下となるように調
製する。アルコール及び有機溶媒の脱水方法としては、
化合物の種類によって大きく異なるため、一概には言え
ないが、一般的には共沸脱水法、塩化カルシウム、酸化
カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、カル
シウムハイドライド、ナトリウムハイドライド、ナトリ
ウム、五酸化二リン等の脱水剤を用いる方法が、採用さ
れる。Since the esterification reaction of amino acids is greatly inhibited by water, the content of water in the alcohol and organic solvent used in this reaction is 1% by weight or less, preferably 0.5% by weight, based on the amino acid. % Or less. As the dehydration method of alcohol and organic solvent,
Although it cannot be said unconditionally because it varies greatly depending on the type of compound, in general, azeotropic dehydration, calcium chloride, calcium oxide, calcium sulfate, magnesium sulfate, calcium hydride, sodium hydride, sodium, phosphorus pentoxide, etc. A method using a dehydrating agent is employed.
【0019】本発明において前記アミノ酸とアルコール
を強酸または塩化チオニルの存在下に反応させると、ア
ミノ酸エステル塩を含有する反応液を得ることができ
る。In the present invention, when the amino acid is reacted with an alcohol in the presence of a strong acid or thionyl chloride, a reaction solution containing an amino acid ester salt can be obtained.
【0020】本反応に用いられる強酸としては、アミノ
酸のエステル化反応に使用される公知のものが何等制限
なく使用される。好ましくは、水溶液中におけるpKa
が2.0以下、好適には1.0以下の酸を用いるのが良
好である。ここで、上記酸のpKaは、該酸が硫酸のよ
うな多塩基酸の場合であれば、その値が最も小さくなる
第1段の解離での値をいう。なお、こうした小さいpK
aである酸性基を有する化合物であっても、アミノ酸の
如く同時にアミノ基のような塩基性基を有する化合物は
分子全体としては強酸性を呈さないため、本発明におけ
る強酸とは区別される。As the strong acid used in this reaction, any known strong acid used for the esterification reaction of amino acids can be used without any limitation. Preferably, pKa in aqueous solution
It is preferable to use an acid having a value of 2.0 or less, preferably 1.0 or less. Here, if the acid is a polybasic acid such as sulfuric acid, the pKa of the acid refers to the value at the first stage of dissociation at which the value is minimized. In addition, such a small pK
Even a compound having an acidic group as a and having a basic group such as an amino group at the same time as an amino acid does not exhibit strong acidity as a whole molecule, and thus is distinguished from the strong acid in the present invention.
【0021】本発明において好適に使用される強酸を具
体的に示せば、塩化水素、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱
酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの中で
も、高いエステル化率が期待できる塩化水素または硫酸
を用いるのが最も好ましい。Specific examples of the strong acid preferably used in the present invention include mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid. Is mentioned. Among these, it is most preferable to use hydrogen chloride or sulfuric acid, which can be expected to have a high esterification rate.
【0022】強酸または塩化チオニルの使用量は特に制
限されるものではないが、アミノ酸が有するアミノ基に
対して当量以上であることが好ましい。強酸として塩化
水素を使用する場合は、反応溶媒として使用する前記ア
ルコールまたはアルコールと有機溶媒中にアミノ基に対
して当量以上吹き込んで使用するのがよい。The amount of the strong acid or thionyl chloride used is not particularly limited, but is preferably at least equivalent to the amino group of the amino acid. When hydrogen chloride is used as the strong acid, it is preferable to use the alcohol used as a reaction solvent or the alcohol and an organic solvent by blowing at least an equivalent amount to the amino group.
【0023】なお、アミノ酸のエステル化反応は、アミ
ノ酸、アルコール、および強酸または塩化チオニルの添
加方法には特に制限はない。しかし、塩化チオニルを使
用して該エステル化反応を行う場合、特にセリン等のよ
うに分子中に水酸基を有するアミノ酸を使用する際に
は、あらかじめ塩化チオニルとアルコールを混合した
後、アミノ酸を添加する方法が目的とするエステル化反
応の収率を向上させる面から好ましい。In the esterification reaction of the amino acid, the method of adding the amino acid, alcohol, and strong acid or thionyl chloride is not particularly limited. However, when the esterification reaction is carried out using thionyl chloride, especially when using an amino acid having a hydroxyl group in the molecule such as serine, the amino acid is added after mixing thionyl chloride and an alcohol in advance. The method is preferred from the viewpoint of improving the yield of the desired esterification reaction.
【0024】本反応における圧力は、常圧、加圧、減圧
のいずれの場合も実施可能である。The reaction in the present reaction can be carried out at any of normal pressure, increased pressure and reduced pressure.
【0025】本反応は、通常、大気下での実施が可能で
あるが、その場合大気中の水分によって、反応の進行が
阻害される場合もあるため、通常、反応液は塩化カルシ
ウム等の乾燥剤を通して大気に開放させるか、または窒
素、アルゴン、ヘリウム等の不活性気体雰囲気下、或い
は密閉下で行うのが好ましい。This reaction can be usually carried out in the atmosphere. In such a case, the progress of the reaction may be hindered by moisture in the atmosphere. It is preferable to open to the atmosphere through the agent, or in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, argon, or helium, or in a sealed state.
【0026】また、用いる酸の種類や量によってはエス
テル化反応が進行するに連れ、副生する水による影響を
受け、反応が止まってしまう場合がある。このような場
合には適宜、副生した水を蒸留等によって除去し、新し
いアルコールまたはアルコールと有機溶媒を添加するこ
とによって反応を進行させることも可能であり、しばし
ば好ましい結果をあたえる。Further, depending on the type and amount of the acid used, as the esterification reaction proceeds, the esterification reaction may be affected by the by-produced water and the reaction may stop. In such a case, it is possible to appropriately remove the by-produced water by distillation or the like, and to promote the reaction by adding a new alcohol or an alcohol and an organic solvent, often giving a favorable result.
【0027】本反応の温度は、特に制限されないが、高
すぎるとアミノ酸のラセミ化を生じ、低すぎると著しく
エステル化反応速度が低下するため、通常は系の凝固点
〜反応時の圧力下での沸点、例えば100℃の範囲、好
ましくは−20〜80℃の範囲で選択される。本反応に
要する時間は反応温度、使用するアルコールおよびアミ
ノ酸の種類によっても異なるが、通常は1〜120時間
の範囲である。The temperature of this reaction is not particularly limited, but if it is too high, amino acid racemization occurs, and if it is too low, the esterification reaction rate is remarkably reduced, so that it is usually between the freezing point of the system and the pressure at the time of the reaction. The boiling point is selected, for example, in the range of 100 ° C, preferably in the range of -20 to 80 ° C. The time required for this reaction varies depending on the reaction temperature, the type of alcohol and amino acid used, but is usually in the range of 1 to 120 hours.
【0028】本反応は回分式、連続式のいずれでも実施
可能である。This reaction can be carried out in a batch system or a continuous system.
【0029】以上のエステル化反応により得られた反応
液には、目的物であるアミノ酸エステル塩の他、未反応
の強酸あるいは塩化チオニルを使用した場合に副生する
塩化水素および二酸化イオウが共存し酸性である。In the reaction solution obtained by the above esterification reaction, in addition to the target amino acid ester salt, unreacted strong acid or hydrogen chloride and sulfur dioxide by-produced when thionyl chloride is used coexist. It is acidic.
【0030】本発明では、このようにアミノ酸エステル
塩を生成させた後、この酸性反応液を無機炭酸塩基を用
いて中和する。In the present invention, after the formation of the amino acid ester salt, the acidic reaction solution is neutralized with an inorganic carbonate base.
【0031】本発明に使用される無機炭酸塩基は酸性物
質と反応しこれを中和すると共に二酸化炭素を副生する
ものであれば公知のものが何等制限なく使用される。具
体的には炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩および酸性炭酸塩、炭酸
マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアル
カリ土類金属の炭酸塩および塩基性炭酸塩類が用いられ
る。好適には炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が用
いられる。As the inorganic carbonate base used in the present invention, any known inorganic carbonate base can be used without any limitation as long as it reacts with an acidic substance to neutralize the same and to produce carbon dioxide as a by-product. Specifically, alkali metal carbonates and acid carbonates such as lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate; and alkaline earth metals such as magnesium carbonate, calcium carbonate and barium carbonate. Carbonates and basic carbonates are used. Preferably, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, and the like are used.
【0032】本発明の最大の特徴は、中和工程に用いら
れる無機炭酸塩基としてB.E.T.式による比表面積
が0.8m2/g以上のものを用いる。一般に無機炭酸
塩基の結晶粒子は緻密であり、その比表面積は通常0.
5m2/g程度またはそれ以下である。従って本発明に
おいて中和剤として用いる場合には、これを粉砕するこ
とも必要に応じて行われる。このような粉砕は公知の粉
砕機、例えばロッドミル、ロールミル、ボールミル、振
動ミル、タワーミル、コロイドミル、各種のジェット粉
砕機等により行うことができる。中でも、気力を用いる
衝撃粉砕型の粉砕機が好適に使用される。The most important feature of the present invention is that the inorganic carbonate base used in the neutralization step is B.I. E. FIG. T. Those having a specific surface area of 0.8 m 2 / g or more according to the formula are used. In general, the crystal particles of the inorganic carbonate base are dense and have a specific surface area of usually 0.1.
It is about 5 m 2 / g or less. Therefore, when used as a neutralizing agent in the present invention, pulverization is also performed as necessary. Such pulverization can be performed by a known pulverizer, for example, a rod mill, a roll mill, a ball mill, a vibration mill, a tower mill, a colloid mill, various jet pulverizers, and the like. Above all, an impact-pulverization type pulverizer using an aerial force is preferably used.
【0033】勿論、場合によっては無機炭酸塩基の製造
工程において、反応や析出条件等をコントロールする方
法、或いは分級によって本発明の中和剤として適する比
表面積を得ることもできる。Of course, in some cases, a specific surface area suitable as the neutralizing agent of the present invention can be obtained by a method of controlling the reaction and the precipitation conditions in the production process of the inorganic carbonate base, or by classification.
【0034】かくして、比表面積が0.8m2/g以
上、好ましくは1.0m2/g以上の無機炭酸塩基を
得、これを本発明の中和工程に用いることにより無機塩
基水溶液を用いた場合と何等遜色なく、ほぼ瞬時に中和
反応が進行し、しかも水が存在しないために、加水分解
が生じるおそれも少ない。その上二酸化炭素の気泡発生
が止まる時点に基づいて、中和の終点が容易に確認でき
るという利点もある。Thus, an inorganic carbonate base having a specific surface area of 0.8 m 2 / g or more, preferably 1.0 m 2 / g or more was obtained, and this was used in the neutralization step of the present invention to use an inorganic base aqueous solution. The neutralization reaction proceeds almost instantaneously, as in the case of the above, and since there is no water, there is little possibility of hydrolysis. In addition, there is an advantage that the end point of neutralization can be easily confirmed based on the point at which the generation of carbon dioxide bubbles stops.
【0035】尚、中和剤として比表面積が0.7m2/
g以下の無機炭酸塩基を使用すると、中和反応が瞬時に
は進行せず、またその終点の見極めが困難となるため、
往々にして次工程であるN−炭化水素オキシカルボニル
化剤を混合した後も尚、中和反応が継続し、後術する実
施例の図1に示す如く、中和およびN−炭化水素オキシ
カルボニル化工程に長時間を必要とする。更に、中和反
応とN−炭化水素オキシカルボニル化反応が並列に進行
する場合の問題点の一つは中和反応が何らかのきっかけ
により、急激に進行すると無機炭酸塩基の分解による二
酸化炭素の発生に加え、N−炭化水素オキシカルボニル
化で副生する二酸化炭素による二重の発泡が生じ、反応
液面が上昇し反応容器から噴出をする危険性がある。The neutralizing agent has a specific surface area of 0.7 m 2 /
g or less of an inorganic carbonate base, the neutralization reaction does not proceed instantaneously, and it is difficult to determine the end point,
In many cases, the neutralization reaction continues even after mixing the N-hydrocarbon oxycarbonylating agent in the next step, and as shown in FIG. A long time is required for the conversion process. Further, one of the problems in the case where the neutralization reaction and the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction proceed in parallel is that if the neutralization reaction proceeds abruptly due to some trigger, it may cause generation of carbon dioxide due to decomposition of the inorganic carbonate base. In addition, there is a danger that double foaming will occur due to carbon dioxide produced as a by-product of the N-hydrocarbon oxycarbonylation, the level of the reaction solution will rise, and jetting from the reaction vessel will occur.
【0036】また、逆に比表面積が3.0m2/g以上
の無機炭酸塩基を用いても最早技術的利点はなく、粉砕
機等を用いて微紛状にしても、経済的にも有利な中和剤
とは言い難くなる。Conversely, the use of an inorganic carbonate base having a specific surface area of not less than 3.0 m 2 / g has no technical advantage anymore. It is difficult to say that it is a neutralizer.
【0037】そこで本発明では一般に、比表面積を0.
8〜3.0m2/gの範囲とした無機炭酸塩基により中
和反応を瞬時に進行させ、使用する無機炭酸塩基の分解
によって発生する二酸化炭素の有無を目視することによ
り、中和反応の終点が確認でき、中和反応とN−炭化水
素オキシカルボニル化反応を分割させ、安全に反応を行
うことが可能となる。Therefore, in the present invention, the specific surface area is generally set at 0.1.
The neutralization reaction is allowed to proceed instantaneously with the inorganic carbonate base in the range of 8 to 3.0 m 2 / g, and the end point of the neutralization reaction is determined by visually checking the presence or absence of carbon dioxide generated by the decomposition of the inorganic carbonate base used. Can be confirmed, and the neutralization reaction and the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction can be separated to safely carry out the reaction.
【0038】中和工程は無機炭酸塩基自体をそのまま前
記酸性反応液と接触させてもよいが、該無機炭酸塩基を
有機溶媒に懸濁させ前記反応液と接触させても良い。そ
の場合、有機溶媒としては特に制限されないが具体的に
は、メチルアルコール、エチルアルコール、n−プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、n−ブチルア
ルコール、イソブチルアルコール、t−ブチルアルコー
ル、n−アミルアルコール、イソアミルアルコール、t
−アミルアルコール、n−ヘキシルアルコール、シクロ
ヘキシルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコー
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲ
ン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸n−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチ
ル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、ギ酸n−プロピル、
ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸n
−ブチル、プロピオン酸t−ブチル等のエステル類、ベ
ンゼン、トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−
キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、o−ジ
クロロベンゼン、m−ジクロロベンゼン、p−ジクロロ
ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ブチ
ルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカー
ボネート類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ
トリル類、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタ
ン、トリメチルペンタン等の脂肪族炭化水素類、シクロ
ヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類、ジメチルホルアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等が用いられる。好適には前記アミノ酸のエス
テル化反応で使用されたアルコールと同じメチルアルコ
ール、エチルアルコール、n−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソブ
チルアルコール、t−ブチルアルコール、n−アミルア
ルコール、n−ヘキシルアルコール、シクロヘキシルア
ルコール、ベンジルアルコールが使用される。また、こ
れらの有機溶媒は単独で使用しても良いが、2種類以上
組み合わせて使用しても良い。In the neutralization step, the inorganic carbonate base itself may be brought into contact with the acidic reaction solution as it is, or the inorganic carbonate base may be suspended in an organic solvent and brought into contact with the reaction solution. In that case, the organic solvent is not particularly limited, but specifically, methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, n-amyl alcohol, isoamyl alcohol , T
Alcohols such as amyl alcohol, n-hexyl alcohol, cyclohexyl alcohol, and benzyl alcohol; halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, and trichloroethylene; ethyl acetate; Propyl, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, t-butyl acetate, ethyl formate, n-propyl formate,
Isobutyl formate, ethyl propionate, n-propionate
Esters such as -butyl, t-butyl propionate, benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-
Aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, butyl ethyl ether, diisopropyl ether Ethers such as acetone, methyl ethyl ketone, ketones such as methyl isobutyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, n-pentane, n-hexane, n-heptane and trimethylpentane. Aliphatic hydrocarbons, cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide are used. Preferably, the same methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, n-amyl alcohol, n- alcohol as used in the esterification reaction of the amino acid are used. Hexyl alcohol, cyclohexyl alcohol, benzyl alcohol are used. Further, these organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
【0039】中和反応に用いる無機炭酸塩基の量は、多
すぎると非経済的であり少なすぎると次工程のN−炭化
水素オキシカルボニル化反応が進行しないため、前記エ
ステル化反応液中の酸性成分の当量に対して0.8〜
2.0倍当量、好ましくは1.0〜1.5倍当量の範囲
から選択すれば良い。If the amount of the inorganic carbonate base used in the neutralization reaction is too large, it is uneconomical. If the amount is too small, the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction in the next step does not proceed. 0.8 to the equivalent of the component
It may be selected from a range of 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents.
【0040】本発明における中和温度は、特に制限はな
いが、あまり温度が高いと加水分解等の副反応を助長
し、あまり温度が低いと、反応系の粘度が上昇して攪拌
機等に支障をきたすため、通常は−40〜80℃、さら
には−20〜40℃の範囲で行うのが好ましい。The neutralization temperature in the present invention is not particularly limited. However, if the temperature is too high, a side reaction such as hydrolysis is promoted, and if the temperature is too low, the viscosity of the reaction system increases and hinders a stirrer or the like. In general, it is preferable to carry out the reaction at a temperature in the range of -40 to 80C, more preferably -20 to 40C.
【0041】本反応の特徴として、中和速度が速いた
め、無機炭酸塩基と該反応液を接触させると瞬時に二酸
化炭素が発生する。このため、中和に際しては二酸化炭
素の発泡による液面の上昇に十分注意しながら中和を行
う必要がある。As a feature of the present reaction, carbon dioxide is instantaneously generated when the inorganic carbonate base is brought into contact with the reaction solution because the neutralization rate is high. For this reason, when neutralizing, it is necessary to carry out the neutralization while paying sufficient attention to the rise in the liquid level due to the bubbling of carbon dioxide.
【0042】このようにして得られた、アミノ酸エステ
ルの溶液が、次のN−炭化水素オキシカルボニル化反応
に供される。この時中和によって副生した塩を固液分離
によって分離しても良いが、一般的にはスラリー溶液の
まま次の反応に用いられる。本発明においてN−炭化水
素オキシカルボニル化反応に使用する反応剤としては、
一般式(I)The thus obtained solution of the amino acid ester is subjected to the next N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction. At this time, the salt by-produced by the neutralization may be separated by solid-liquid separation, but is generally used in the next reaction as a slurry solution. In the present invention, the reactant used for the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction includes:
General formula (I)
【0043】[0043]
【化3】 Embedded image
【0044】(但し、R1は置換基を有しても良いアル
キル基、アルケニル基またはアラルキル基を示す。)で
示されるジカーボネート化合物である。(Wherein, R 1 represents an alkyl group, alkenyl group or aralkyl group which may have a substituent).
【0045】即ち、本発明に使用される上記ジカーボネ
ート化合物(I)中の2個のR1は互いに同種であって
もまたは異種であってもよく、アルキル基、アルケニル
基、またはアラルキル基であり好ましくは炭素数10以
下の炭化水素残基から選ばれる。これらの炭化水素残基
は、置換基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子;メチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t
−ブチル基、t−アミル基等のアルキル基;シクロヘキ
シル基等のシクロアルキル基;アリル基、グリシジル基
等のアルケニル基;フェニル基等のアリール基;ベンジ
ル基等のアラルキル基;水酸基;アルコキシ基;アシル
基;メトキシカルボニル基、アセトキシ基等のエステル
基;ジアルキルアミノ基;カルバモイル基等を1個また
は2個以上有していても良い。That is, two R 1 in the dicarbonate compound (I) used in the present invention may be the same or different, and may be an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group. It is preferably selected from hydrocarbon residues having 10 or less carbon atoms. These hydrocarbon residues may have a substituent, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-group.
Alkyl groups such as -butyl group and t-amyl group; cycloalkyl groups such as cyclohexyl group; alkenyl groups such as allyl group and glycidyl group; aryl groups such as phenyl group; aralkyl groups such as benzyl group; It may have one or more acyl groups; ester groups such as methoxycarbonyl groups and acetoxy groups; dialkylamino groups; carbamoyl groups and the like.
【0046】R1で示されるアルキル基は、メチル基、
エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチ
ル基、イソブチル基、t−ブチル基、t−アミル基等の
炭素数1〜10の低級アルキル基が好適であり、アルケ
ニル基はアリル基、グリシジル基が好適であり、アラル
キル基はベンジル基が好適である。The alkyl group represented by R 1 is a methyl group,
An ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a lower alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a t-amyl group is preferable, and an alkenyl group is an allyl group, A glycidyl group is preferred, and an aralkyl group is preferably a benzyl group.
【0047】本発明において好適に使用されるジカーボ
ネート化合物を具体的に例示すると、ジメチルジカーボ
ネート、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジカ
ーボネート、ジ−i−ブチルジカーボネート、ジ−t−
ブチルジカーボネート、ジ−t−アミルジカーボネー
ト、ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネー
ト等を挙げることができる。Specific examples of the dicarbonate compound suitably used in the present invention include dimethyl dicarbonate, diethyl dicarbonate, diisopropyl dicarbonate, di-i-butyl dicarbonate and di-t-carbonate.
Butyl dicarbonate, di-t-amyl dicarbonate, diallyl dicarbonate, dibenzyl dicarbonate and the like can be mentioned.
【0048】N−炭化水素オキシカルボニル化反応に使
用するジカーボネート化合物の使用量は、あまり過剰に
用いると経済的ではないため、通常は保護したいアミノ
酸エステルのアミノ基に対して1.0〜5.0当量、好
ましくは1.0〜2.5当量、更に好ましくは1.0〜
1.5当量の範囲で選べばよい。The amount of the dicarbonate compound used in the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction is not economical if it is used in an excessively large amount. Therefore, it is usually 1.0 to 5 based on the amino group of the amino acid ester to be protected. 1.0 equivalent, preferably 1.0 to 2.5 equivalent, more preferably 1.0 to 2.5 equivalent.
What is necessary is just to select in the range of 1.5 equivalents.
【0049】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が高いと原料のジカーボネート化合物
および生成物が分解するため、通常は系の凝固点〜10
0℃の範囲、好ましくは0〜80℃の範囲であることが
好適である。The reaction temperature in this reaction is not particularly limited, but if the temperature is too high, the starting dicarbonate compound and the product are decomposed.
It is suitable to be in the range of 0 ° C, preferably in the range of 0 to 80 ° C.
【0050】本反応における反応圧力は、常圧、加圧、
減圧のいずれの場合も実施可能であり、反応に要する時
間は反応温度、原料のアミノ酸の種類によっても異なる
が、通常は1〜120時間の範囲である。反応は回分
式、連続式のいずれでも実施可能である。The reaction pressure in this reaction is normal pressure, pressurization,
The reaction can be performed under any reduced pressure, and the time required for the reaction varies depending on the reaction temperature and the kind of the amino acid used as the raw material, but is usually in the range of 1 to 120 hours. The reaction can be performed in either a batch system or a continuous system.
【0051】ところで、全反応工程を通して反応に供す
るアルコールを溶媒とし、実質的に他の有機溶媒を用い
ず前記アミノ酸のエステル化反応液の中和反応を、無機
炭酸塩基を粉体のままで反応系に添加するか、または溶
媒成分が該アミノ酸のエステル化反応で原料として用い
たアルコールと同種のアルコールに懸濁させて使用する
場合、上記N−炭化水素オキシカルボニル化反応の反応
媒体は、大部分が該アミノ酸のエステル化反応で用いた
ものと同種のアルコールで占められる。従って、こうし
た場合には、前記N−炭化水素オキシカルボニル化反応
の開始前や終了後に、該反応媒体のアルコールの任意の
量を減圧留去等により回収し、必要に応じて精製後、再
度、アミノ酸のエステル化反応のアルコール原料等とし
て用いることができる。使用するアミノ酸がセリン等の
分子中に水酸基を有するアミノ酸である場合は反応前に
アルコール回収を行うと、アミノ酸の2量体エステルの
副生の危険性があるため、特にN−炭化水素オキシカル
ボニル化反応の終了後に行うのが好ましい。By the way, the alcohol used for the reaction throughout the entire reaction process is used as a solvent, the neutralization reaction of the esterification reaction solution of the amino acid is carried out without using any other organic solvent, and the inorganic carbonate base is reacted in powder form. When added to the system or when the solvent component is used by suspending in the same alcohol as the alcohol used as a raw material in the esterification reaction of the amino acid, the reaction medium for the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction is large. A portion is occupied by the same alcohol used in the esterification reaction of the amino acid. Therefore, in such a case, before or after the start of the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction, an arbitrary amount of the alcohol in the reaction medium is recovered by distillation under reduced pressure or the like, and if necessary, after purification, again. It can be used as an alcohol raw material for the esterification reaction of amino acids. When the amino acid to be used is an amino acid having a hydroxyl group in a molecule such as serine, if alcohol is recovered before the reaction, there is a risk of a by-product of a dimer ester of the amino acid. It is preferably carried out after completion of the chemical reaction.
【0052】このようにして得られたN−炭化水素オキ
シカルボニルアミノ酸エステルの有機溶媒溶液から、N
−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルを単離す
る方法としては、公知の方法が何等制限なく使用でき
る。From the thus obtained solution of N-hydrocarbonoxycarbonyl amino acid ester in an organic solvent,
As a method for isolating the hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester, a known method can be used without any limitation.
【0053】それらを具体的に示すと、例えば上記反応
によって副生した塩および過剰の無機炭酸塩基を除去し
た後、N−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステル
を有機溶媒に抽出することによって単離する方法等を挙
げることができる。More specifically, for example, a method of removing a salt by-produced by the above reaction and an excess inorganic carbonate base and then isolating the N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester by extracting it with an organic solvent. And the like.
【0054】上記反応によって副生した塩及び過剰の無
機炭酸塩基を除去する方法としては、反応溶液中に析出
している結晶を、自然濾過、遠心濾過、加圧濾過或いは
デカンテーションのような公知の固液分離方法によって
分離した後、可能な限りアルコールを留去し、得られた
溶液に水を加えて、水溶性の塩および無機炭酸塩基を水
相に溶解させる方法、或いは上記反応溶液から可能な限
りアルコールを留去した後、水を加えて全ての塩および
無機炭酸塩基を水に溶解させる方法等を挙げることがで
きる。As a method for removing salts produced as a by-product of the above reaction and excess inorganic carbonate, crystals precipitated in the reaction solution can be removed by a known method such as natural filtration, centrifugal filtration, pressure filtration or decantation. After the separation by a solid-liquid separation method, the alcohol is distilled off as much as possible, and water is added to the obtained solution to dissolve a water-soluble salt and an inorganic carbonate base in an aqueous phase, or from the above reaction solution. After distilling off the alcohol as much as possible, water may be added to dissolve all salts and inorganic carbonate bases in water.
【0055】このようにして得られた水溶液から、有機
溶媒で抽出することによってN−炭化水素オキシカルボ
ニルアミノ酸エステルは単離される。The N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester is isolated from the aqueous solution thus obtained by extraction with an organic solvent.
【0056】抽出に使用される有機溶媒としては、N−
炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルを溶解し、
水と相溶しない有機溶媒であれば何等制限なく使用でき
る。具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、1,2
−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン等
のハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸n−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イ
ソブチル、酢酸t−ブチル等のエステル類、ベンゼン、
トルエン、o−キシレン、m−キシレン、p−キシレン
等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、o−ジクロロベ
ンゼン、m−ジクロロベンゼン、p−ジクロロベンゼン
等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ブ
チルエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート
類、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、トリ
メチルペンタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン
等の環状脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。中
でも、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタンのハロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、
酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチ
ル、酢酸イソブチル、酢酸t−ブチル、ギ酸エチル、ギ
酸プロピル、ギ酸イソブチル、プロピオン酸エチル、プ
ロピオン酸n−ブチル、プロピオン酸t−ブチル等のエ
ステル類、トルエン、m−キシレン等の芳香族炭化水
素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル
類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、
n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シ
クロヘキサン等の環状脂肪族炭化水素類等が好適に使用
される。As the organic solvent used for the extraction, N-
Dissolve the hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester,
Any organic solvent that is not compatible with water can be used without any limitation. Specifically, dichloromethane, chloroform, 1,2
-Halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, and trichloroethylene, ethyl acetate, and acetic acid n-
Esters such as propyl, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, t-butyl acetate, benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, diethyl ether, butylethyl Ethers such as ether and diisopropyl ether; ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; carbonates such as dimethyl carbonate; aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane and trimethylpentane; cyclohexane; And the like. Among them, dichloromethane, chloroform, halogenated aliphatic hydrocarbons of 1,2-dichloroethane, ethyl acetate,
Esters such as n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, isobutyl acetate, t-butyl acetate, ethyl formate, propyl formate, isobutyl formate, ethyl propionate, n-butyl propionate, t-butyl propionate, Toluene, aromatic hydrocarbons such as m-xylene, halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate,
Aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, and cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane are preferably used.
【0057】抽出の際の温度としては生成するN−炭化
水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの種類によって
異なるため一概には言えないが、あまり温度が高いと加
水分解反応を助長し、あまり温度が低いと界面を形成す
るのに時間を要したり、大量のエマルジョンを発生させ
る原因となるため、0℃ないし使用する溶媒の沸点以下
の温度、通常は0〜60℃、好ましくは5〜50℃の範
囲で行うのがよい。The temperature at the time of extraction varies depending on the type of N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester to be formed, and cannot be specified unconditionally. However, when the temperature is too high, the hydrolysis reaction is promoted. Takes a long time to form an emulsion, or causes a large amount of emulsion to be formed. Therefore, at a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent to be used or lower, usually 0 to 60 ° C., preferably 5 to 50 ° C. Good to do.
【0058】上記方法によって得られたN−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸エステルはこのままでも十分産
業上の有用な原料として使用可能であるが、場合によっ
ては原料のアミノ酸或いは中間物であるアミノ酸エステ
ル等の不純物が少量含まれているため、これらを除去し
ても良い。不純物の除去方法としては、公知のものが何
等制限なく用いられる。例えば、上記溶液を酸性水溶液
で洗浄して、アミノ酸およびアミノ酸エステル等の不純
物を水相に取り除いた後、塩基性水溶液で酸を中和し、
最後に水で洗浄して微量に溶解する塩及び塩基を取り除
く方法等を挙げることができる。The N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester obtained by the above method can be sufficiently used as an industrially useful raw material as it is. However, in some cases, impurities such as amino acid ester or amino acid ester which is an intermediate may be used as a raw material. May be removed since they are contained in small amounts. As a method for removing impurities, a known method can be used without any limitation. For example, after washing the above solution with an acidic aqueous solution and removing impurities such as amino acids and amino acid esters into the aqueous phase, neutralize the acid with a basic aqueous solution,
Finally, a method of washing with water to remove trace amounts of dissolved salts and bases can be used.
【0059】上記酸性水溶液に使用される酸としては塩
酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸が好適に使用され、さ
らに好ましくは塩酸、硫酸、硝酸が使用される。濃度と
しては、あまり高すぎるとN−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸エステルが分解し、低すぎると未反応物が除
去できないため、通常は0.0001〜12N、好まし
くは0.001〜10Nの範囲から選択すれば良い。As the acid used in the acidic aqueous solution, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid are preferably used, and more preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid are used. When the concentration is too high, the N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester is decomposed, and when the concentration is too low, unreacted substances cannot be removed. Therefore, the concentration is usually selected from the range of 0.0001 to 12N, preferably 0.001 to 10N. Just do it.
【0060】上記塩基性水溶液に使用される塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属水酸化物、炭
酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等のアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、アンモニアが使用され、好適には水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が使用される。濃
度としては、あまり高すぎるとN−炭化水素オキシカル
ボニルアミノ酸エステルが加水分解され、低すぎると酸
の中和が十分に行われないため、通常は0.0001〜
12N、好ましくは0.001〜10Nの範囲から選択
すれば良い。Examples of the base used in the basic aqueous solution include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and magnesium hydroxide, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Alkali metal carbonates such as alkali metal bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate and the like, and ammonia are used, preferably alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and hydrogen carbonate Lithium, sodium bicarbonate, alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate, sodium carbonate,
An alkali metal carbonate such as potassium carbonate is used. If the concentration is too high, the N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester is hydrolyzed, and if the concentration is too low, the acid is not sufficiently neutralized.
12N, preferably in the range of 0.001 to 10N.
【0061】このようにして得られた抽出液から有機溶
媒を留去すれば、N−炭化水素オキシカルボニルアミノ
酸エステルを得ることができる。目的物が液体または油
状物である場合はそのままあるいは、該有機溶媒の溶液
として単離可能であるが、結晶として回収する場合は、
かかる抽出液から再結晶や再沈等の公知の方法により、
N−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルを晶析
させても良い。By distilling off the organic solvent from the thus obtained extract, N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester can be obtained. When the target substance is a liquid or oil, it can be isolated as it is or as a solution of the organic solvent, but when it is recovered as crystals,
By a known method such as recrystallization or reprecipitation from such an extract,
The N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester may be crystallized.
【0062】ここで、析出したN−炭化水素オキシカル
ボニルアミノ酸エステルの固液分離方法は公知の方法が
特に制限されることなく採用され、例えば、自然濾過、
加圧濾過、減圧濾過等の濾過方法、デカンテーション、
あるいは遠心分離等の方法が挙げられる。Here, the solid-liquid separation method of the precipitated N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester may be a known method without any particular limitation.
Filtration method such as pressure filtration, filtration under reduced pressure, decantation,
Alternatively, a method such as centrifugation is used.
【0063】[0063]
【発明の効果】本発明によれば、強酸或いは塩化チオニ
ルの存在下にアミノ酸とアルコールとを反応させて得ら
れる、該アミノ酸のエステルを含む酸性反応液を、比表
面積0.8m2/g以上の無機炭酸塩基で中和を行うこ
とで、加水分解反応を抑制し、しかも無機塩基の水溶液
を用いる場合と同様に中和反応が瞬時に起こるため、中
和反応とN−炭化水素オキシカルボニル化反応を分けて
行え、N−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸エステル
を安全に製造できる。従って本発明は、N−炭化水素オ
キシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法として工業
的に極めて有用である。According to the present invention, an acidic reaction solution containing an ester of an amino acid obtained by reacting an amino acid with an alcohol in the presence of a strong acid or thionyl chloride has a specific surface area of at least 0.8 m 2 / g. By neutralizing with an inorganic carbonate base, the hydrolysis reaction is suppressed, and the neutralization reaction occurs instantaneously as in the case of using an aqueous solution of an inorganic base. Therefore, the neutralization reaction and N-hydrocarbon oxycarbonylation are performed. The reaction can be performed separately, and N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester can be produced safely. Therefore, the present invention is industrially extremely useful as a method for producing an N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester.
【0064】[0064]
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples.
The present invention is not limited to these embodiments.
【0065】実施例1 攪拌機、温度計を備え付けた2Lの4つ口フラスコに、
窒素雰囲気下、10℃以下でメタノール248g(7.
74mol)に塩化水素72.92g(2.00mo
l)を注入し、L−フェニルアラニン165.19g
(1.00mol)を添加した。その後、反応溶液を3
5℃にして12時間攪拌した。反応終了後、10℃以下
で比表面積0.8m2/gの炭酸ナトリウム222.6
g(2.10mol)を二酸化炭素の発生に伴う反応溶
液の液面上昇に注意しながら、液温を15℃以下にコン
トロールして、30分かけて滴下した。滴下終了後14
分で二酸化炭素の発生は停止した。この時高速液体クロ
マトグラフィー(HPLC)で加水分解物の含有量を定
量したところ、0.3%であった。さらに液温を20℃
以下にコントロールしながら、ジ−t−ブチルジカーボ
ネート216.1g(0.99mol)を添加しN−t
−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニンメチルエ
ステルを得た。滴下終了後35分、HPLCで反応の完
結を確認した。反応終了後、メタノールおよび副生する
t−ブチルアルコールを326g留去した。次に、n−
ヘキサン400mlおよび水1000mlを加え目的物
をn−ヘキサン相に抽出し、さらに、0.4Nの塩酸2
00ml、0.2Nの炭酸ナトリウム水溶液60ml、
水60mlの順でn−ヘキサン相を洗浄し、n−ヘキサ
ンを留去したところN−t−ブトキシカルボニル−L−
フェニルアラニンメチルエステルを収量258.4g
(収率92.5%)で取得することができた。Example 1 A 2 L four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer was
248 g of methanol (7.
74 mol) and 72.92 g (2.00 mol) of hydrogen chloride.
l) and 165.19 g of L-phenylalanine
(1.00 mol) was added. Then, the reaction solution was
The mixture was heated to 5 ° C and stirred for 12 hours. After the completion of the reaction, 222.6 sodium carbonate having a specific surface area of 0.8 m 2 / g at 10 ° C. or less.
g (2.10 mol) was added dropwise over 30 minutes while controlling the liquid temperature to 15 ° C. or lower while paying attention to the rise in the liquid level of the reaction solution accompanying the generation of carbon dioxide. 14 after dropping
Within minutes the evolution of carbon dioxide stopped. At this time, the content of the hydrolyzate was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) to be 0.3%. Further, the liquid temperature is 20 ° C.
Under the control described below, 216.1 g (0.99 mol) of di-t-butyl dicarbonate was added and Nt was added.
-Butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester was obtained. 35 minutes after completion of the dropwise addition, completion of the reaction was confirmed by HPLC. After completion of the reaction, 326 g of methanol and by-produced t-butyl alcohol were distilled off. Next, n-
400 ml of hexane and 1000 ml of water were added, and the desired product was extracted into the n-hexane phase.
00ml, 0.2N aqueous sodium carbonate solution 60ml,
The n-hexane phase was washed with water in the order of 60 ml, and n-hexane was distilled off to obtain Nt-butoxycarbonyl-L-.
The yield of phenylalanine methyl ester was 258.4 g.
(92.5% yield).
【0066】比較例1 無機炭酸塩基として、比表面積が0.6m2/gの炭酸
ナトリウムを使用し、炭酸ナトリウムとジ−t−ブチル
ジカーボネートを同時に添加したこと以外、実施例1と
同様に行った。その結果、N−t−ブトキシカルボニル
−L−フェニルアラニンメチルエステルを収量248.
6g(収率89.0%)で取得できたが、中和反応、N
−炭化水素オキシカルボニル化反応に12時間要した。Comparative Example 1 As in Example 1, except that sodium carbonate having a specific surface area of 0.6 m 2 / g was used as the inorganic carbonate base, and sodium carbonate and di-t-butyl dicarbonate were simultaneously added. went. As a result, Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester was obtained in a yield of 248.
6 g (yield 89.0%).
12 hours for the hydrocarbon oxycarbonylation reaction.
【0067】比較例2 無機炭酸塩基として、比表面積が0.3m2/gの炭酸
ナトリウムを使用し、炭酸ナトリウムとジ−t−ブチル
ジカーボネートを同時に添加したこと以外、実施例1と
同様に行った。その結果、N−t−ブトキシカルボニル
−L−フェニルアラニンメチルエステルを収量245.
8g(収率88.0%)で取得できたが、中和反応、N
−炭化水素オキシカルボニル化反応に16時間要した。Comparative Example 2 As in Example 1, except that sodium carbonate having a specific surface area of 0.3 m 2 / g was used as the inorganic carbonate base and sodium carbonate and di-t-butyl dicarbonate were added simultaneously. went. As a result, Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester was obtained in a yield of 245.
8 g (yield: 88.0%).
16 hours for the hydrocarbon oxycarbonylation reaction.
【0068】実施例2〜7 表1に示したアルコール、および、表1に示した比表面
積の無機炭酸塩基を用いた以外は実施例1と同様に操作
した。その結果を表1に示す。また、実施例1〜7、比
較例1〜2を無機炭酸塩基の比表面積に対する中和時間
とN−炭化水素オキシカルボニル化に要するトータル時
間のプロットを図1に示す。Examples 2 to 7 The same operation as in Example 1 was carried out except that the alcohol shown in Table 1 and the inorganic carbonate having the specific surface area shown in Table 1 were used. Table 1 shows the results. Further, in Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 and 2, plots of the neutralization time with respect to the specific surface area of the inorganic carbonate base and the total time required for N-hydrocarbon oxycarbonylation are shown in FIG.
【0069】[0069]
【表1】 [Table 1]
【0070】実施例8 攪拌機、温度計を備え付けた2Lの4つ口フラスコに、
窒素雰囲気下、10℃以下でメタノール248g(7.
74mol)、硫酸392.4g(4.00mol)を
注入し、L−フェニルアラニン165.19g(1.0
0mol)を添加した。その後、反応溶液を40℃にし
て12時間攪拌した。反応終了後、10℃以下で比表面
積1.3m2/gの炭酸水素ナトリウム352.8g
(4.20mol)を二酸化炭素の発生に伴う反応溶液
の液面上昇に注意しながら、液温を15℃以下にコント
ロールして、30分かけて滴下した。滴下終了後14分
で二酸化炭素の発生は停止した。この時HPLCで加水
分解物を定量したところ、0.4%であった。さらに液
温を20℃以下にコントロールしながら、ジ−t−ブチ
ルジカーボネート216.1g(0.99mol)を3
0分かけて滴下し、N−t−ブトキシカルボニル−L−
フェニルアラニンメチルエステルを得た。滴下終了後3
0分、HPLCで反応の完結を確認した。その後、メタ
ノールおよび副生するt−ブチルアルコールを329g
留去した。次に、酢酸エチル400mlおよび水600
mlを加え目的物を酢酸エチル相に抽出し、さらに、
0.4Nの塩酸200ml、0.2Nの炭酸ナトリウム
水溶液60ml、水60mlの順で酢酸エチル相を洗浄
し、酢酸エチルを留去したところN−t−ブトキシカル
ボニル−L−フェニルアラニンメチルエステルを収量2
60.6g(収率93.3%)で取得することができ
た。Example 8 A 2 L four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer was placed
248 g of methanol (7.
74mol) and 392.4g (4.00mol) of sulfuric acid were injected, and 165.19g (1.0%) of L-phenylalanine was added.
0 mol) was added. Thereafter, the reaction solution was heated to 40 ° C. and stirred for 12 hours. After the completion of the reaction, 352.8 g of sodium hydrogencarbonate having a specific surface area of 1.3 m 2 / g at 10 ° C. or less.
(4.20 mol) was added dropwise over 30 minutes while controlling the liquid temperature to 15 ° C. or lower while paying attention to the rise in the liquid level of the reaction solution accompanying the generation of carbon dioxide. 14 minutes after the completion of the dropping, the generation of carbon dioxide was stopped. At this time, when the hydrolyzate was quantified by HPLC, it was 0.4%. Further, 216.1 g (0.99 mol) of di-t-butyl dicarbonate was added while controlling the liquid temperature to 20 ° C. or lower.
It was added dropwise over 0 minutes, and Nt-butoxycarbonyl-L-
Phenylalanine methyl ester was obtained. After dropping 3
At 0 minutes, the completion of the reaction was confirmed by HPLC. Thereafter, 329 g of methanol and by-produced t-butyl alcohol were added.
Distilled off. Next, 400 ml of ethyl acetate and 600 ml of water were used.
Add the desired product to the ethyl acetate phase, and further add
The ethyl acetate phase was washed with 200 ml of 0.4N hydrochloric acid, 60 ml of a 0.2N aqueous sodium carbonate solution and 60 ml of water in that order, and the ethyl acetate was distilled off to obtain Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester in a yield of 2%.
60.6 g (93.3% yield) could be obtained.
【0071】実施例9〜17 表2に示したアミノ酸、アルコール、および、表2に示
した比表面積の無機炭酸塩基を用いた以外は実施例8と
同様に操作した。その結果を表2に示す。Examples 9 to 17 The same procedures as in Example 8 were carried out except that the amino acids and alcohols shown in Table 2 and the inorganic carbonate base having the specific surface area shown in Table 2 were used. Table 2 shows the results.
【0072】[0072]
【表2】 [Table 2]
【0073】比較例3 無機炭酸塩基として、比表面積が0.6m2/gの炭酸
水素ナトリウムを使用し、炭酸水素ナトリウムとジ−t
−ブチルジカーボネートを同時に添加したこと以外、実
施例8と同様に行った。その結果、N−t−ブトキシカ
ルボニル−L−フェニルアラニンメチルエステルを収量
250.0g(収率89.5%)で取得できたが、中和
反応、N−炭化水素オキシカルボニル化反応に11時間
要した。Comparative Example 3 As an inorganic carbonate base, sodium bicarbonate having a specific surface area of 0.6 m 2 / g was used.
Example 8 was repeated except that -butyl dicarbonate was added at the same time. As a result, Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester was obtained in a yield of 250.0 g (yield: 89.5%), but it took 11 hours for the neutralization reaction and the N-hydrocarbon oxycarbonylation reaction. did.
【0074】実施例18 攪拌機、温度計を備え付けた2Lの4つ口フラスコに、
窒素雰囲気下、10℃以下でメタノール248g(7.
74mol)、D−フェニルアラニン165.19g
(1.00mol)を加え、塩化チオニル124.9g
(1.05mol)を添加した。その後、反応溶液を2
5℃にして10時間攪拌した。反応終了後、10℃以下
で比表面積2.2m2/gの炭酸ナトリウム183.4
g(1.73mol)を二酸化炭素の発生に伴う反応溶
液の液面上昇に注意しながら、液温を15℃以下にコン
トロールして、30分かけて滴下した。滴下終了後14
分で二酸化炭素の発生は停止した。この時HPLCで加
水分解物を定量したところ、0.2%以下であった。さ
らに液温を20℃以下にコントロールしながら、ジ−t
−ブチルジカーボネート210.8g(0.97mo
l)を30分かけて滴下し、N−t−ブトキシカルボニ
ル−D−フェニルアラニンメチルエステルを得た。滴下
終了後35分、HPLCで反応の完結を確認した。さら
に、メタノールおよび副生するt−ブチルアルコールを
330g留去した。次に、ジクロロメタン400mlお
よび水1200mlを加え目的物をジクロロメタン相に
抽出し、さらに、0.4Nの塩酸200ml、0.2N
の炭酸ナトリウム水溶液60ml、水60mlの順でジ
クロロメタン相を洗浄し、ジクロロメタンを留去したと
ころN−t−ブトキシカルボニル−D−フェニルアラニ
ンメチルエステルを収量264.0g(収率94.5
%)で取得することができた。Example 18 In a 2 L four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer,
248 g of methanol (7.
74 mol), 165.19 g of D-phenylalanine
(1.00 mol), and 124.9 g of thionyl chloride was added.
(1.05 mol) was added. Then, the reaction solution was
The mixture was heated to 5 ° C and stirred for 10 hours. After completion of the reaction, sodium carbonate 183.4 having a specific surface area of 2.2 m 2 / g at 10 ° C. or less.
g (1.73 mol) was added dropwise over 30 minutes while controlling the liquid temperature to 15 ° C. or lower while paying attention to the rise in the liquid level of the reaction solution accompanying the generation of carbon dioxide. 14 after dropping
Within minutes the evolution of carbon dioxide stopped. At this time, when the hydrolyzate was quantified by HPLC, it was 0.2% or less. Further, while controlling the liquid temperature to 20 ° C. or less,
-210.8 g of butyl dicarbonate (0.97 mo
1) was added dropwise over 30 minutes to obtain Nt-butoxycarbonyl-D-phenylalanine methyl ester. 35 minutes after completion of the dropwise addition, completion of the reaction was confirmed by HPLC. Further, 330 g of methanol and by-produced t-butyl alcohol were distilled off. Next, 400 ml of dichloromethane and 1200 ml of water were added, and the desired product was extracted into a dichloromethane phase.
Was washed with 60 ml of an aqueous sodium carbonate solution and 60 ml of water in that order, and dichloromethane was distilled off. As a result, 264.0 g of Nt-butoxycarbonyl-D-phenylalanine methyl ester was obtained (94.5 yield).
%).
【0075】実施例19〜22 表3に示したアミノ酸、および、表3に示した比表面積
の炭酸ナトリウムを用いた以外は実施例18と同様に操
作した。その結果を表3に示す。Examples 19 to 22 The same procedures as in Example 18 were carried out except that the amino acids shown in Table 3 and the sodium carbonate having the specific surface area shown in Table 3 were used. Table 3 shows the results.
【0076】[0076]
【表3】 [Table 3]
【0077】実施例23 攪拌機、温度計を備え付けた2Lの4つ口フラスコに、
窒素雰囲気下、10℃以下でメタノール248g(7.
74mol)に塩化水素72.92g(2.00mo
l)を注入し、L−フェニルアラニン165.19g
(1.00mol)を添加した。その後、反応溶液を3
5℃にして12時間攪拌した。反応終了後、10℃以下
で比表面積1.1m2/gの炭酸ナトリウム222.6
g(2.10mol)を二酸化炭素の発生に伴う反応溶
液の液面上昇に注意しながら、液温を15℃以下にコン
トロールして、30分かけて滴下した。滴下終了後35
分で二酸化炭素の発生は停止した。この時HPLCで加
水分解物の含有量を定量したところ、0.3%であっ
た。さらに液温を20℃以下にコントロールしながら、
ジ−t−ブチルジカーボネート216.1g(0.99
mol)を添加しN−t−ブトキシカルボニル−L−フ
ェニルアラニンメチルエステルを得た。滴下終了後35
分、HPLCで反応の完結を確認した。反応終了後、メ
タノールおよび副生するt−ブチルアルコールを326
g留去した。次に、トルエン400mlおよび水100
0mlを加え目的物をトルエン相に抽出し、さらに、
0.4Nの塩酸200ml、0.2Nの炭酸ナトリウム
水溶液60ml、水60mlの順でトルエン相を洗浄
し、トルエンを留去したところN−t−ブトキシカルボ
ニル−L−フェニルアラニンメチルエステルを収量25
8.4g(収率92.5%)で取得することができた。Example 23 In a 2 L four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer,
248 g of methanol (7.
74 mol) and 72.92 g (2.00 mol) of hydrogen chloride.
l) and 165.19 g of L-phenylalanine
(1.00 mol) was added. Then, the reaction solution was
The mixture was heated to 5 ° C and stirred for 12 hours. After the completion of the reaction, 222.6 sodium carbonate having a specific surface area of 1.1 m 2 / g at 10 ° C. or less.
g (2.10 mol) was added dropwise over 30 minutes while controlling the liquid temperature to 15 ° C. or lower while paying attention to the rise in the liquid level of the reaction solution accompanying the generation of carbon dioxide. 35 after dropping
Within minutes the evolution of carbon dioxide stopped. At this time, the content of the hydrolyzate was determined by HPLC to be 0.3%. While controlling the liquid temperature below 20 ° C,
216.1 g of di-t-butyl dicarbonate (0.99 g)
mol) was added to obtain Nt-butoxycarbonyl-L-phenylalanine methyl ester. 35 after dropping
And the completion of the reaction was confirmed by HPLC. After the completion of the reaction, methanol and by-produced t-butyl alcohol were added to 326.
g was distilled off. Next, 400 ml of toluene and 100 ml of water
0 ml was added and the target substance was extracted into the toluene phase.
The toluene phase was washed in the order of 200 ml of 0.4N hydrochloric acid, 60 ml of a 0.2N aqueous sodium carbonate solution and 60 ml of water, and the toluene was distilled off.
8.4 g (92.5% yield) could be obtained.
【0078】実施例24〜28 表4に示したジカーボネート化合物、アルコール、表4
に示した比表面積の炭酸ナトリウムを用いた以外は実施
例23と同様に操作した。その結果を表4に示す。Examples 24 to 28 Dicarbonate compounds and alcohols shown in Table 4
The operation was performed in the same manner as in Example 23 except that sodium carbonate having the specific surface area shown in Table 2 was used. Table 4 shows the results.
【0079】[0079]
【表4】 [Table 4]
【図1】本発明における中和反応に用いる無機炭酸塩基
の比表面積と中和時間およびN−炭化水素オキシカルボ
ニル化時間との関係を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the specific surface area of an inorganic carbonate base used for a neutralization reaction in the present invention, the neutralization time, and the N-hydrocarbon oxycarbonylation time.
Claims (1)
酸とアルコールとを反応させて得られる、該アミノ酸の
エステルを含む酸性反応液を中和後、下記一般式(I) 【化1】 (但し、R1は置換基を有しても良いアルキル基、アル
ケニル基またはアラルキル基を示す。)で表されるジカ
ーボネート化合物と混合しN−炭化水素オキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを得る一連の反応工程において、該
中和工程に用いる中和剤として、比表面積0.8m2/
g以上の無機炭酸塩基を用いることを特徴とするN−炭
化水素オキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法。1. An acidic reaction solution containing an ester of an amino acid obtained by reacting an amino acid with an alcohol in the presence of a strong acid or thionyl chloride is neutralized, and then the following general formula (I): (Where R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an aralkyl group which may have a substituent). A series of reaction steps for obtaining an N-hydrocarbonoxycarbonyl amino acid ester by mixing with a dicarbonate compound represented by the formula: In the above, a specific surface area of 0.8 m 2 /
A method for producing an N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester, wherein at least g of an inorganic carbonate base is used.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10918298A JP3325225B2 (en) | 1998-04-20 | 1998-04-20 | Method for producing N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester |
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JP10918298A JP3325225B2 (en) | 1998-04-20 | 1998-04-20 | Method for producing N-hydrocarbon oxycarbonyl amino acid ester |
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