JPH11279073A - ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質に関する投与計画の確定法 - Google Patents
ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質に関する投与計画の確定法Info
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- JPH11279073A JPH11279073A JP10354474A JP35447498A JPH11279073A JP H11279073 A JPH11279073 A JP H11279073A JP 10354474 A JP10354474 A JP 10354474A JP 35447498 A JP35447498 A JP 35447498A JP H11279073 A JPH11279073 A JP H11279073A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質に関
する投与計画の確定法の提供。 【解決手段】 ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画を確定するための方法において、該方
法が ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量を投与した後、レシピエントの血液中のヒルジン又は
経口用トロンビン阻害物質の濃度をエカリン凝固時間テ
ストを用いて測定し、かつ ｂ）工程ａ）で投与された投与量と測定されたエカリン
凝固時間との比から、コンピュータープログラム、例え
ば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.
４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力学的／薬
力学的モデルをベースとして、その後に投与すべきヒル
ジン又は経口用トロンビン阻害物質の投与量を確定する
ことからなる、ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画の確定法。
する投与計画の確定法の提供。 【解決手段】 ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画を確定するための方法において、該方
法が ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量を投与した後、レシピエントの血液中のヒルジン又は
経口用トロンビン阻害物質の濃度をエカリン凝固時間テ
ストを用いて測定し、かつ ｂ）工程ａ）で投与された投与量と測定されたエカリン
凝固時間との比から、コンピュータープログラム、例え
ば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.
４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力学的／薬
力学的モデルをベースとして、その後に投与すべきヒル
ジン又は経口用トロンビン阻害物質の投与量を確定する
ことからなる、ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画の確定法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒルジン及び／又は
経口用トロンビン阻害物質のための投与計画を確定する
ための方法に関する。
経口用トロンビン阻害物質のための投与計画を確定する
ための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】トロンビンは血液凝固の際に蛋白分解酵
素として重要な役割を有する。従って、トロンビン阻害
物質は血栓症のような疾患の治療の際に最も興味深い作
用物質である。トロンビン阻害物質としては特に、ヘパ
リン、同様にヒルジンもしくはヒルジン誘導体ならびに
経口用トロンビン阻害物質が、公知であり、この際これ
らのトロンビン阻害物質の効果は主にこれらの化合物の
血中濃度もしくは血漿中濃度が重要である。
素として重要な役割を有する。従って、トロンビン阻害
物質は血栓症のような疾患の治療の際に最も興味深い作
用物質である。トロンビン阻害物質としては特に、ヘパ
リン、同様にヒルジンもしくはヒルジン誘導体ならびに
経口用トロンビン阻害物質が、公知であり、この際これ
らのトロンビン阻害物質の効果は主にこれらの化合物の
血中濃度もしくは血漿中濃度が重要である。
【０００３】ＷＯ９３／１６３９０中には、血中のヒル
ジン及び合成トロンビン阻害物質の測定法が記載されて
おり、この方法によれば血液又は血液成分にプロトロン
ビン中間体、プロトロンビンをメイゾトロンビン（Meiz
othrombin）に開裂する化合物、その塩又はこれらの化
合物の混合物ならびに場合により緩衝剤及び／又はその
他の常用の添加物質を加え、かつ添加から凝固の開始ま
での時間を測定する。
ジン及び合成トロンビン阻害物質の測定法が記載されて
おり、この方法によれば血液又は血液成分にプロトロン
ビン中間体、プロトロンビンをメイゾトロンビン（Meiz
othrombin）に開裂する化合物、その塩又はこれらの化
合物の混合物ならびに場合により緩衝剤及び／又はその
他の常用の添加物質を加え、かつ添加から凝固の開始ま
での時間を測定する。
【０００４】プロトロンビンをメイゾトロンビンに開裂
する化合物としては、有利にヘビ毒エカリンを使用す
る。従ってこの方法を以降エカリン凝固テスト（“ＥＣ
Ｔ”）と呼ぶ。この際、凝固はエカリンにより開始し、
ヒルジン又は他のトロンビン阻害物質により（ヘパリン
によらない）捕獲される中間体を形成する。一定の時間
の後、血液中に存在するヒルジン又は他のトロンビン阻
害物質が消費される際に、血液試料は凝固する。血中の
トロンビン阻害物質の量は凝固までの時間から検量線に
より測定可能である。しかしながら、ＷＯ９３／１６３
９０は患者の血中のトロンビン阻害物質の濃度をいかに
予想し、かつこうして最適に調節することができるかと
いう質問に対しては、全く記載していない。
する化合物としては、有利にヘビ毒エカリンを使用す
る。従ってこの方法を以降エカリン凝固テスト（“ＥＣ
Ｔ”）と呼ぶ。この際、凝固はエカリンにより開始し、
ヒルジン又は他のトロンビン阻害物質により（ヘパリン
によらない）捕獲される中間体を形成する。一定の時間
の後、血液中に存在するヒルジン又は他のトロンビン阻
害物質が消費される際に、血液試料は凝固する。血中の
トロンビン阻害物質の量は凝固までの時間から検量線に
より測定可能である。しかしながら、ＷＯ９３／１６３
９０は患者の血中のトロンビン阻害物質の濃度をいかに
予想し、かつこうして最適に調節することができるかと
いう質問に対しては、全く記載していない。
【０００５】Clin.Pharmacokinet.1997 Feb.32(2),145-
172中には、深部静脈血栓症の治療における、特にヘパ
リンでの治療の際の、薬物動力学的最適化が記載されて
おり、この際投与の個別のモニタリングの必要性及び非
直線的な薬物動力学における困難が示されている。
172中には、深部静脈血栓症の治療における、特にヘパ
リンでの治療の際の、薬物動力学的最適化が記載されて
おり、この際投与の個別のモニタリングの必要性及び非
直線的な薬物動力学における困難が示されている。
【０００６】ヘパリン又は他の抗凝固物質（例えば、Ｐ
ＥＧ−ヒルジンも）の高い個体間及び個体内の変動性の
ために、治療の個別の恩恵／危険の比を最適にするため
には、徹底したモニタリング及び個別の要求にあわせた
治療が必要である。ヘパリンでの治療における問題は例
えば： ・適当でないヘパリンの開始投与量、 ・ヘパリンの迅速な投与量調節を妨害する、実験室での
長い分析時間、 ・誤った投与量調節、である。
ＥＧ−ヒルジンも）の高い個体間及び個体内の変動性の
ために、治療の個別の恩恵／危険の比を最適にするため
には、徹底したモニタリング及び個別の要求にあわせた
治療が必要である。ヘパリンでの治療における問題は例
えば： ・適当でないヘパリンの開始投与量、 ・ヘパリンの迅速な投与量調節を妨害する、実験室での
長い分析時間、 ・誤った投与量調節、である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、ヒルジン及び経口用トロンビン阻害物質のための個
々の患者にとって最適な投与計画を簡単で迅速な方法で
確定することのできる方法を提供し、出血の危険を伴う
過剰投与及び血栓症の危険を伴う過少量の投与の危険を
明らかに減少させるか、又はなくすことである。
は、ヒルジン及び経口用トロンビン阻害物質のための個
々の患者にとって最適な投与計画を簡単で迅速な方法で
確定することのできる方法を提供し、出血の危険を伴う
過剰投与及び血栓症の危険を伴う過少量の投与の危険を
明らかに減少させるか、又はなくすことである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この課題は、 ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量を投与した後、レシピエントの血液中のヒルジン又は
経口用トロンビン阻害物質の濃度をエカリン凝固時間テ
ストを用いて測定し、かつ ｂ）工程ａ）で投与された投与量と測定されたエカリン
凝固時間との比から、コンピュータープログラム、例え
ば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.
４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力学的／薬
力学的モデルをベースとして、その後に投与すべきヒル
ジン又は経口用トロンビン阻害物質の投与量を確定する
ことにより、解決する。
量を投与した後、レシピエントの血液中のヒルジン又は
経口用トロンビン阻害物質の濃度をエカリン凝固時間テ
ストを用いて測定し、かつ ｂ）工程ａ）で投与された投与量と測定されたエカリン
凝固時間との比から、コンピュータープログラム、例え
ば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.
４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力学的／薬
力学的モデルをベースとして、その後に投与すべきヒル
ジン又は経口用トロンビン阻害物質の投与量を確定する
ことにより、解決する。
【０００９】本発明による方法は、個々の患者のために
個別の最適な投与計画を展開することを驚くほど簡単な
方法で可能とし、この際過少量での投与（十分でない血
栓抑制の危険を伴う）の危険性をも、特に過剰投与（出
血の危険を伴う）の危険性と同様に最少にすることが可
能となった。
個別の最適な投与計画を展開することを驚くほど簡単な
方法で可能とし、この際過少量での投与（十分でない血
栓抑制の危険を伴う）の危険性をも、特に過剰投与（出
血の危険を伴う）の危険性と同様に最少にすることが可
能となった。
【００１０】更に本発明は、治療計画に従って血栓塞栓
症の症状の予防及び治療に使用するための薬剤を製造す
るためのヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の使用
に関し、この治療計画は、次の工程： ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量の投与、 ｂ）エカリン凝固時間の測定、及び ｃ）工程ａ）で投与された投与量と工程ｂ）で測定され
たエカリン凝固時間との比から、コンピュータープログ
ラム、例えば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡ
ＲＭ１.４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力
学的／薬力学的モデルをベースとして確定した、ヒルジ
ン又は経口用トロンビン阻害物質の更なる投与量の投
与、を包含する。
症の症状の予防及び治療に使用するための薬剤を製造す
るためのヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の使用
に関し、この治療計画は、次の工程： ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量の投与、 ｂ）エカリン凝固時間の測定、及び ｃ）工程ａ）で投与された投与量と工程ｂ）で測定され
たエカリン凝固時間との比から、コンピュータープログ
ラム、例えば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡ
ＲＭ１.４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力
学的／薬力学的モデルをベースとして確定した、ヒルジ
ン又は経口用トロンビン阻害物質の更なる投与量の投
与、を包含する。
【００１１】本発明による方法において、エカリン時間
法（ＥＣＴ）を相応する患者データと関連させて使用す
ることが、有利な方法でヒルジン及び／又は経口トロン
ビン阻害物質での治療の際に、特に出血の確率のための
予測を可能にするということが、明らかになった。
法（ＥＣＴ）を相応する患者データと関連させて使用す
ることが、有利な方法でヒルジン及び／又は経口トロン
ビン阻害物質での治療の際に、特に出血の確率のための
予測を可能にするということが、明らかになった。
【００１２】本発明による方法は、特に次の利点を有す
る： ・臨床研究の計画化及び患者のモニタリングにおける補
助手段としてのモデルシミュレーションの実施、 ・臨床研究の範囲内の観察されている薬剤効果の変動性
の説明のための、薬物動力学／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の
場合により存在する、個々の影響因子（例えば、年齢、
性別、腎臓の排泄能、併用薬剤）への依存性の確認及び
定量 ・“乏しいデータ分析（sparse data analysis）”法の
可能性の一貫した適用による、実験室分析の削減、 ・臨床開発の加速、 ・危険因子もしくは危険患者の確認。
る： ・臨床研究の計画化及び患者のモニタリングにおける補
助手段としてのモデルシミュレーションの実施、 ・臨床研究の範囲内の観察されている薬剤効果の変動性
の説明のための、薬物動力学／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の
場合により存在する、個々の影響因子（例えば、年齢、
性別、腎臓の排泄能、併用薬剤）への依存性の確認及び
定量 ・“乏しいデータ分析（sparse data analysis）”法の
可能性の一貫した適用による、実験室分析の削減、 ・臨床開発の加速、 ・危険因子もしくは危険患者の確認。
【００１３】ヒルジンとしては、本発明方法により有利
には天然のヒルジンであるが、組換えヒルジン又は有機
担体に共有結合しているヒルジンも使用する、これは例
えばＥＰ２０９０６１、ＵＳ４７４５１７７、ＥＰ３４
５６１６、ＥＰ５０２９６２又はＤＥ３８０５５４０中
に記載されている。特に有利にはポリエチレングリコー
ルに結合しているヒルジン（ＥＰ５０２９６２Ａ）及び
ＥＰ３４５６１６中に記載されているような組換えヒル
ジンを使用する。
には天然のヒルジンであるが、組換えヒルジン又は有機
担体に共有結合しているヒルジンも使用する、これは例
えばＥＰ２０９０６１、ＵＳ４７４５１７７、ＥＰ３４
５６１６、ＥＰ５０２９６２又はＤＥ３８０５５４０中
に記載されている。特に有利にはポリエチレングリコー
ルに結合しているヒルジン（ＥＰ５０２９６２Ａ）及び
ＥＰ３４５６１６中に記載されているような組換えヒル
ジンを使用する。
【００１４】経口用トロンビン阻害物質としては、必要
な経口投与可能性を示す低分子有機化合物を使用するこ
とができる。この種の経口用トロンビン阻害物質は、例
えばＷＯ９４／２９３３６、ＥＰ６６９３１７、ＷＯ９
５／２３６０９又はＷＯ９６／２５４２６中に記載され
ている。これらの文献は参考例として記載する。特に、
構造単位としては置換基としてアミジン基を有するフェ
ニル環又は複素環を有する経口用トロンビン阻害物質を
使用する。
な経口投与可能性を示す低分子有機化合物を使用するこ
とができる。この種の経口用トロンビン阻害物質は、例
えばＷＯ９４／２９３３６、ＥＰ６６９３１７、ＷＯ９
５／２３６０９又はＷＯ９６／２５４２６中に記載され
ている。これらの文献は参考例として記載する。特に、
構造単位としては置換基としてアミジン基を有するフェ
ニル環又は複素環を有する経口用トロンビン阻害物質を
使用する。
【００１５】エカリン凝固時間の測定はＷＯ９３／１６
３９０中に記載された方法により実施する。
３９０中に記載された方法により実施する。
【００１６】レシピエントの、すなわち治療されるべき
患者のデータ、特に性別、体重、年齢及び腎機能もしく
は腎臓排泄能のデータとの関連において、添加した最初
の標準投与量対測定したエカリン凝固時間（この時間は
トロンビン阻害物質の到達した血漿中濃度と高い直線関
係を示す）に対する比から、母集団をベースとした薬物
動力学的／薬力学的（ｐｋ／ｐｄ）モデルを用いて、投
与計画を確定することが可能であり、この投与計画から
特に有利にトロンビン抑制物質の更なる投与に依存する
出血の確率もしくは血栓の危険性を伴う過少量の投与が
あるかどうかが、明らかになる。
患者のデータ、特に性別、体重、年齢及び腎機能もしく
は腎臓排泄能のデータとの関連において、添加した最初
の標準投与量対測定したエカリン凝固時間（この時間は
トロンビン阻害物質の到達した血漿中濃度と高い直線関
係を示す）に対する比から、母集団をベースとした薬物
動力学的／薬力学的（ｐｋ／ｐｄ）モデルを用いて、投
与計画を確定することが可能であり、この投与計画から
特に有利にトロンビン抑制物質の更なる投与に依存する
出血の確率もしくは血栓の危険性を伴う過少量の投与が
あるかどうかが、明らかになる。
【００１７】本発明による方法は、適用形に依存するこ
となく適用可能である、すなわちトロンビン阻害物質は
注入剤又は静脈内濃縮塊として、又は皮下注射として、
又は経口で投与することもできる。組み合わせた適用形
も可能であり、一定の症状、例えば不安定な狭心症又は
末梢動脈閉塞性疾患において、有利である。
となく適用可能である、すなわちトロンビン阻害物質は
注入剤又は静脈内濃縮塊として、又は皮下注射として、
又は経口で投与することもできる。組み合わせた適用形
も可能であり、一定の症状、例えば不安定な狭心症又は
末梢動脈閉塞性疾患において、有利である。
【００１８】投与計画は本発明の方法において次のよう
に確定する：ＰＥＧ−ヒルジンの薬物動力学及び薬力学
をベースとして（３００人を越えるヒトのデータをベー
スとして）、数学的モデル（図１）を作成し、これは種
々の異なる投与経路におけるＰＥＧ−ヒルジンの血漿中
の濃度ならびに“エカリン凝固時間”の経時変化のシミ
ュレーションのため及び予測のために好適である。これ
により、例えば患者の身上調査のデータ（主に、年齢、
性別、喫煙者／非喫煙者、腎機能）から、“予めの（a
priori）”推薦投与量を提示することが可能になる。
に確定する：ＰＥＧ−ヒルジンの薬物動力学及び薬力学
をベースとして（３００人を越えるヒトのデータをベー
スとして）、数学的モデル（図１）を作成し、これは種
々の異なる投与経路におけるＰＥＧ−ヒルジンの血漿中
の濃度ならびに“エカリン凝固時間”の経時変化のシミ
ュレーションのため及び予測のために好適である。これ
により、例えば患者の身上調査のデータ（主に、年齢、
性別、喫煙者／非喫煙者、腎機能）から、“予めの（a
priori）”推薦投与量を提示することが可能になる。
【００１９】しかしながら、ＰＥＧ−ヒルジンもしくは
相応するトロンビン阻害物質に関しては、早い時点での
阻害物質濃度測定又はエカリン凝固時間測定により、個
々の感受性及びその後の濃度経過に関する信頼のおける
予測を与えることは更に重要であると見なされる。
相応するトロンビン阻害物質に関しては、早い時点での
阻害物質濃度測定又はエカリン凝固時間測定により、個
々の感受性及びその後の濃度経過に関する信頼のおける
予測を与えることは更に重要であると見なされる。
【００２０】図１中では、短縮形は次の意味を有する： Ｖ：見かけの分布容積［ｌ］ Ｋel：見かけの排泄速度［ｌ／ｈ］、系からのＰＥＧ−
ヒルジンの消失に寄与する全ての過程を包含する（例え
ば、代謝、ＰＥＧヒルジンの腎排泄（ｋｒ）） Ｃｌtot：総血漿クリアランス［ｌ／ｈ］、ｋｅｌ＊Ｖ
で計算 ｋ12、ｋ21：移送速度［ｌ／ｈ］ ｋabs：吸収速度［ｌ／ｈ］ Ｔlag：吸収におけるタイムラグ［ｈ］ ｆ：皮下投与に関する生物利用性［単位なし］ Ｅmin：ＰＥＧ−ヒルジンの作用なしでの観察された
“エカリン凝固時間（ｓ） ”Ａ：比例ファクター［ｍｌ＊ｓ／ｎｇ］ Ｅ（ｔ）：時点ｔ（ｓ）での“エカリン凝固時間” Ｃｐ（ｔ）：時点ｔでの中枢区分中のＰＥＧ−ヒルジン
濃度［ｎｇ／ｍｌ］ ｓ1：皮下注射の部位でのＰＥＧ−ヒルジン濃度［ｎｇ
／ｍｌ］ ｓ2：末梢区分中のＰＥＧ−ヒルジン濃度［ｎｇ／ｍ
ｌ］ ｉｖ.：静脈内投与 ｓｃ.：皮下投与。
ヒルジンの消失に寄与する全ての過程を包含する（例え
ば、代謝、ＰＥＧヒルジンの腎排泄（ｋｒ）） Ｃｌtot：総血漿クリアランス［ｌ／ｈ］、ｋｅｌ＊Ｖ
で計算 ｋ12、ｋ21：移送速度［ｌ／ｈ］ ｋabs：吸収速度［ｌ／ｈ］ Ｔlag：吸収におけるタイムラグ［ｈ］ ｆ：皮下投与に関する生物利用性［単位なし］ Ｅmin：ＰＥＧ−ヒルジンの作用なしでの観察された
“エカリン凝固時間（ｓ） ”Ａ：比例ファクター［ｍｌ＊ｓ／ｎｇ］ Ｅ（ｔ）：時点ｔ（ｓ）での“エカリン凝固時間” Ｃｐ（ｔ）：時点ｔでの中枢区分中のＰＥＧ−ヒルジン
濃度［ｎｇ／ｍｌ］ ｓ1：皮下注射の部位でのＰＥＧ−ヒルジン濃度［ｎｇ
／ｍｌ］ ｓ2：末梢区分中のＰＥＧ−ヒルジン濃度［ｎｇ／ｍ
ｌ］ ｉｖ.：静脈内投与 ｓｃ.：皮下投与。
【００２１】一定の患者の阻害物質濃度及びエカリン凝
集時間の時間経過を予測するためのモデル機能、これを
表記ｉで示す、は次のように表わすことができる：
集時間の時間経過を予測するためのモデル機能、これを
表記ｉで示す、は次のように表わすことができる：
【００２２】
【数１】
【００２３】モデルパラメーターに関して、測定した値
に基づき次の第二の変数を近似的に計算することがで
き、これを基にして最終的に場合により必要な投与量補
正を実施する。
に基づき次の第二の変数を近似的に計算することがで
き、これを基にして最終的に場合により必要な投与量補
正を実施する。
【００２４】
【数２】
【００２５】阻害物質（例えばＰＥＧ−ヒルジン）での
処置もしくはエカリン時間経過に関する、個体間の変動
性はモデルパラメータの個別の評価により数学的に記載
される（いわゆる確定効果）。この際、このモデルパラ
メータに関して対数正常分布を仮定すると、このことは
右に傾いた分布を仮定させる（ｋabs、ｋ12、ｋ21）。
このモデルパラメータの対数計算をした値は平均を有
し、かつ分散−共分散マトリックスＣを有する正常分布
を示す（SIMED,1996,P-PHARMA,A Population Pharmacok
inetic-Dynamic data Modeling Program,Version 1.4.
SIMED,94008 Creteil France）。他のモデルパラメータ
（Ｖ、Ｃｌ、Ｅmin、ｆ）に関しては正常分布と仮定す
る。
処置もしくはエカリン時間経過に関する、個体間の変動
性はモデルパラメータの個別の評価により数学的に記載
される（いわゆる確定効果）。この際、このモデルパラ
メータに関して対数正常分布を仮定すると、このことは
右に傾いた分布を仮定させる（ｋabs、ｋ12、ｋ21）。
このモデルパラメータの対数計算をした値は平均を有
し、かつ分散−共分散マトリックスＣを有する正常分布
を示す（SIMED,1996,P-PHARMA,A Population Pharmacok
inetic-Dynamic data Modeling Program,Version 1.4.
SIMED,94008 Creteil France）。他のモデルパラメータ
（Ｖ、Ｃｌ、Ｅmin、ｆ）に関しては正常分布と仮定す
る。
【００２６】更に、説明することのできない個体間及び
個体内の効果（無作為の効果：random effects）は実測
値に比例して上昇する（heteroskedastik measurement
error）と、仮定する。
個体内の効果（無作為の効果：random effects）は実測
値に比例して上昇する（heteroskedastik measurement
error）と、仮定する。
【００２７】統計学的分析を次に記載する：母集団及び
個別のバイエスの（bayesian）ｐｋ／ｐｄパラメータの
決定は、デンプスター等によりはじめて記載された、Ｅ
Ｍ アルゴリズムをベースとした、統計学的プログラム
パッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.４（SIEMED,1996）（Demp
ster,A.P.,N.M.Laird,and D.B.Rubin,1977.Maximum lik
elihood from incomplete data via the EM algorithm.
Journal of the Royal Statiscal Society,Series B,3
9,1-38）を用いて実施した。実施したアルゴリズムの数
学的詳細はＰ−ＰＨＡＲＭからの添付パンフレット（SI
MED）中に、及びBresolle等（Bresolle F.,P.Ray,J.M.J
acquet,J.Bres et al.,1991.Cancer Chemother. Pharma
col.,29:53-60）、Fabre等(Fabre,D.Bresolle,F.R.Gome
ni,O.Bouvet et al.,1993.Clin.Pharmacokinet.,24:333
-343)又はGomeni等(Gomeni R.,G.Pineau,F.Mentre(199
4).Population kinetics and conditional assessment
of the optimal dosage regimenusing the P-PHARM sof
tware package.Anticancer Res.14:2321-2326)によって
十分に記載されている。
個別のバイエスの（bayesian）ｐｋ／ｐｄパラメータの
決定は、デンプスター等によりはじめて記載された、Ｅ
Ｍ アルゴリズムをベースとした、統計学的プログラム
パッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.４（SIEMED,1996）（Demp
ster,A.P.,N.M.Laird,and D.B.Rubin,1977.Maximum lik
elihood from incomplete data via the EM algorithm.
Journal of the Royal Statiscal Society,Series B,3
9,1-38）を用いて実施した。実施したアルゴリズムの数
学的詳細はＰ−ＰＨＡＲＭからの添付パンフレット（SI
MED）中に、及びBresolle等（Bresolle F.,P.Ray,J.M.J
acquet,J.Bres et al.,1991.Cancer Chemother. Pharma
col.,29:53-60）、Fabre等(Fabre,D.Bresolle,F.R.Gome
ni,O.Bouvet et al.,1993.Clin.Pharmacokinet.,24:333
-343)又はGomeni等(Gomeni R.,G.Pineau,F.Mentre(199
4).Population kinetics and conditional assessment
of the optimal dosage regimenusing the P-PHARM sof
tware package.Anticancer Res.14:2321-2326)によって
十分に記載されている。
【００２８】誘導されたｐｋ／ｐｄパラメーターの更な
る統計学的分析及び共変数の同定を統計学的プログラム
ＳＡＳ（Version 6.12,Cary,NC:SAS Indtitute Inc.,19
96）で実施した。
る統計学的分析及び共変数の同定を統計学的プログラム
ＳＡＳ（Version 6.12,Cary,NC:SAS Indtitute Inc.,19
96）で実施した。
【００２９】母集団をベースとしたアプローチは、多数
の個体に関して僅かな測定のみが得られる場合に、特に
有利である。図２は２人の患者の血漿中のＰＥＧ−ヒル
ジン濃度（左）及び“エカリン凝集時間”（右）の観察
されかつ推定された時間経過を表わしている。もし前も
っての研究からｐｋ／ｐｄ関係の“予めの”知識が十分
に得られるのであれば、ｐｋ／ｐｄ経過の定量は僅かな
観察された値ですら可能である（上方）。図２から明ら
かなように、ＰＥＧ−ヒルジン濃度とエカリン凝固時間
の間には高い直線関係がある。そのような状況下には従
来のｐｋ／ｐｄ分析法を用いて個別のｐｋ／ｐｄパラメ
ーターを決定することは不可能である。
の個体に関して僅かな測定のみが得られる場合に、特に
有利である。図２は２人の患者の血漿中のＰＥＧ−ヒル
ジン濃度（左）及び“エカリン凝集時間”（右）の観察
されかつ推定された時間経過を表わしている。もし前も
っての研究からｐｋ／ｐｄ関係の“予めの”知識が十分
に得られるのであれば、ｐｋ／ｐｄ経過の定量は僅かな
観察された値ですら可能である（上方）。図２から明ら
かなように、ＰＥＧ−ヒルジン濃度とエカリン凝固時間
の間には高い直線関係がある。そのような状況下には従
来のｐｋ／ｐｄ分析法を用いて個別のｐｋ／ｐｄパラメ
ーターを決定することは不可能である。
【００３０】異なる投与法の後のＰＥＧ−ヒルジンの挙
動を記載するために母集団をベースとしたｐｋ／ｐｄモ
デル及び従来の研究からの集めた経験をベースに、もし
必要であれば、ＰＥＧ−ヒルジン処置の個別化を実施す
ることも可能である。そのように個別化した治療は、モ
デル挙動と患者の臨床挙動との比較に基づくものであ
る。
動を記載するために母集団をベースとしたｐｋ／ｐｄモ
デル及び従来の研究からの集めた経験をベースに、もし
必要であれば、ＰＥＧ−ヒルジン処置の個別化を実施す
ることも可能である。そのように個別化した治療は、モ
デル挙動と患者の臨床挙動との比較に基づくものであ
る。
【００３１】図３はＰＥＧ−ヒルジンで患者を治療する
際の過程を示す。
際の過程を示す。
【００３２】従来の経験から、２５０秒を越える、有利
には２２０秒を越えるエカリン凝集時間は患者に全く付
加的な利点をもたらさない、こうしてこの値は場合によ
り必要な投与量調整の際に上限と見なすことができる。
同時に、１２０秒、有利に１５０秒の“エカリン凝固時
間”は安定状態（steady state）において下回るべきで
はない。
には２２０秒を越えるエカリン凝集時間は患者に全く付
加的な利点をもたらさない、こうしてこの値は場合によ
り必要な投与量調整の際に上限と見なすことができる。
同時に、１２０秒、有利に１５０秒の“エカリン凝固時
間”は安定状態（steady state）において下回るべきで
はない。
【００３３】従って、この臨床から得られた値で、保持
されるべき“エカリン凝集時間のためno（target corri
dor）”が設定される。本発明による方法は、個々の患
者に関してターゲットコリドア、その後の治療において
その上限及び下限を守らなければならない投与量をどの
程度に選択しなければならないかを非常に迅速に決定す
ることを可能にし、こうして患者のグループにヒルジン
による危険が生じない。
されるべき“エカリン凝集時間のためno（target corri
dor）”が設定される。本発明による方法は、個々の患
者に関してターゲットコリドア、その後の治療において
その上限及び下限を守らなければならない投与量をどの
程度に選択しなければならないかを非常に迅速に決定す
ることを可能にし、こうして患者のグループにヒルジン
による危険が生じない。
【００３４】実施例：図４は代表的な臨床患者に関する
ＰＥＧ−ヒルジン血漿濃度のシミュレーション経過の、
モデルへの適合に算入された測定回数への依存性を、一
連のグラフで示す（平均値経過及び９５％の許容範
囲）。最初のシミュレーションにおいてはＰＥＧ−ヒル
ジン注入の開始の３０分後に行なった最初の測定のみが
モデルへの適合に算入され、これをベースとして、この
患者のＰＥＧ−ヒルジン濃度のその後の経過が予測され
た。他の全ての測定はこの最初のシミュレーションにお
いては無視した。その後の適合においては、増加した測
定回数を算入した。
ＰＥＧ−ヒルジン血漿濃度のシミュレーション経過の、
モデルへの適合に算入された測定回数への依存性を、一
連のグラフで示す（平均値経過及び９５％の許容範
囲）。最初のシミュレーションにおいてはＰＥＧ−ヒル
ジン注入の開始の３０分後に行なった最初の測定のみが
モデルへの適合に算入され、これをベースとして、この
患者のＰＥＧ−ヒルジン濃度のその後の経過が予測され
た。他の全ての測定はこの最初のシミュレーションにお
いては無視した。その後の適合においては、増加した測
定回数を算入した。
【００３５】図５は第１次薬物動力学的パラメータ“見
かけの分布容積”（□）及び“クリアランス”（＊）に
関する推定値の、この患者の全ての測定値を算入して調
べたその推定値からの偏差（％）を示す。分布容積及び
クリアランスに関する推定値は約４時間後（総注入時間
の約５％）に、比較的コンスタントになり、こうして注
入の早い時点ですでに、“血漿中の安定状態ＰＥＧ−ヒ
ルジン濃度”を高い確実性で予測することができ、この
ことをベースとして場合により必要な投与量の補正を実
施することができる。
かけの分布容積”（□）及び“クリアランス”（＊）に
関する推定値の、この患者の全ての測定値を算入して調
べたその推定値からの偏差（％）を示す。分布容積及び
クリアランスに関する推定値は約４時間後（総注入時間
の約５％）に、比較的コンスタントになり、こうして注
入の早い時点ですでに、“血漿中の安定状態ＰＥＧ−ヒ
ルジン濃度”を高い確実性で予測することができ、この
ことをベースとして場合により必要な投与量の補正を実
施することができる。
【００３６】このことは、母集団をベースとするｐｋ／
ｐｄモデルアプローチを僅かな早期の個別のＰＥＧ−ヒ
ルジン又はエカリン凝集時間測定とあわせて、患者にお
ける場合による投与適合のベースとして使用し、ＰＥＧ
−ヒルジンでの治療目標をより効果的に達成することが
できることを示す。
ｐｄモデルアプローチを僅かな早期の個別のＰＥＧ−ヒ
ルジン又はエカリン凝集時間測定とあわせて、患者にお
ける場合による投与適合のベースとして使用し、ＰＥＧ
−ヒルジンでの治療目標をより効果的に達成することが
できることを示す。
【００３７】ｐｋ／ｐｄモデルを実証するために、患者
２６人のグループ（＝実証母集団（validation populat
ion））に関して観察したデータをモデルパラメータの
決定に算入した。
２６人のグループ（＝実証母集団（validation populat
ion））に関して観察したデータをモデルパラメータの
決定に算入した。
【００３８】図６はモデルパラメータの“予めの”値を
ベースとしたこれらの患者におけるＰＥＧ−ヒルジン血
漿濃度の推定平均経過値を示す、すなわちオリジナル母
集団に関して計算した推定平均パラメータで示した（実
線）。更に、図６は実証母集団の、最初の（点線）又は
全ての（破線）個別のＰＥＧ−ヒルジン濃度測定値を算
入した推定“後からの（a posteriori）”濃度経過を示
す。
ベースとしたこれらの患者におけるＰＥＧ−ヒルジン血
漿濃度の推定平均経過値を示す、すなわちオリジナル母
集団に関して計算した推定平均パラメータで示した（実
線）。更に、図６は実証母集団の、最初の（点線）又は
全ての（破線）個別のＰＥＧ−ヒルジン濃度測定値を算
入した推定“後からの（a posteriori）”濃度経過を示
す。
【００３９】図７は最初の個別の測定値を算入すること
により推定した“後からの”個別のＰＥＧヒルジン濃度
を実測値と比較した。
により推定した“後からの”個別のＰＥＧヒルジン濃度
を実測値と比較した。
【００４０】推定濃度の経過と実測データとの一致は高
い、特に実証母集団においてはオリジナル母集団より高
い皮下投与が与えられ、かつ実証母集団の身上調査上の
うちの体重のみが分析の時点までに知られていた。個別
の偏差はこうして部分的に公知の、上昇する皮下投与で
の投与量で僅かに減少する生物利用可能性を説明するこ
とができる。
い、特に実証母集団においてはオリジナル母集団より高
い皮下投与が与えられ、かつ実証母集団の身上調査上の
うちの体重のみが分析の時点までに知られていた。個別
の偏差はこうして部分的に公知の、上昇する皮下投与で
の投与量で僅かに減少する生物利用可能性を説明するこ
とができる。
【００４１】図８は、実証母集団の“予め”推定した個
別の濃度経過を示し、ならびに最初のもしくは全ての個
別の濃度測定値を算入下での“後からの”推定個別濃度
経過を示す（図９及び図１０）。
別の濃度経過を示し、ならびに最初のもしくは全ての個
別の濃度測定値を算入下での“後からの”推定個別濃度
経過を示す（図９及び図１０）。
【００４２】“予め”推定した個別の濃度経過（図８）
は、１人の患者以外は、観察した経過と非常に良好な一
致を示す。最初の個別の測定によれば（図９）、この患
者はすでに“危険患者”に同定することができ、こうし
て相応して強化して観察するか、もしくは投与量調節を
実施することができる。
は、１人の患者以外は、観察した経過と非常に良好な一
致を示す。最初の個別の測定によれば（図９）、この患
者はすでに“危険患者”に同定することができ、こうし
て相応して強化して観察するか、もしくは投与量調節を
実施することができる。
【００４３】全体として、ここに記載したｐｋ／ｐｄモ
デルはＰＥＧヒルジンの個別の挙動の診断のために利用
することができ、かつｐｋ／ｐｄモデルはＰＥＧ−ヒル
ジンのモニタリングにおいて重要な補助でありうる。
デルはＰＥＧヒルジンの個別の挙動の診断のために利用
することができ、かつｐｋ／ｐｄモデルはＰＥＧ−ヒル
ジンのモニタリングにおいて重要な補助でありうる。
【図１】薬物動力学及び薬力学をベースとして作成した
ＰＥＧ−ヒルジンの数学的モデルを示す図である。
ＰＥＧ−ヒルジンの数学的モデルを示す図である。
【図２】患者２人の血漿中のＰＥＧ−ヒルジン濃度
（左）及びエカリン凝固時間（右）の実測値及び推測値
を示す図である。
（左）及びエカリン凝固時間（右）の実測値及び推測値
を示す図である。
【図３】ＰＥＧ−ヒルジンでの患者を治療する過程を示
す図である。
す図である。
【図４】ＰＥＧ−ヒルジン血漿濃度のシミュレーション
経過の、モデルに算入した測定回数に対する依存性を示
す一連のグラフを示す図である。
経過の、モデルに算入した測定回数に対する依存性を示
す一連のグラフを示す図である。
【図５】見かけの分布容積及びクリアランスの、推定値
からの偏差（％）を示す図である。
からの偏差（％）を示す図である。
【図６】モデルパラメータの“予めの”値をベースとし
た、患者におけるＰＥＧ−ヒルジン血漿濃度の推定平均
経過値、実証母集団の最初の測定値を算入した及び全て
の測定値を算入した推定濃度経過値のグラフを示す図で
ある。
た、患者におけるＰＥＧ−ヒルジン血漿濃度の推定平均
経過値、実証母集団の最初の測定値を算入した及び全て
の測定値を算入した推定濃度経過値のグラフを示す図で
ある。
【図７】最初の実測値を算入することにより推定した個
別のＰＥＧヒルジンの濃度と実測値とを比較した図であ
る。
別のＰＥＧヒルジンの濃度と実測値とを比較した図であ
る。
【図８】“予め”推定した実証母集団の個別の濃度経過
を示す図である。
を示す図である。
【図９】最初の個別の濃度測定値を算入した“後から
の”推定個別の濃度経過を示す図である。
の”推定個別の濃度経過を示す図である。
【図１０】全ての個別の濃度測定値を算入した“後から
の”推定個別の濃度経過を示す図である。
の”推定個別の濃度経過を示す図である。
Claims (5)
- 【請求項１】 ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画を確定するための方法において、該方
法が ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量を投与した後、レシピエントの血液中のヒルジン又は
経口用トロンビン阻害物質の濃度をエカリン凝固時間テ
ストを用いて測定し、かつ ｂ）工程ａ）で投与された投与量と測定されたエカリン
凝固時間との比から、コンピュータープログラム、例え
ば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡＲＭ１.
４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力学的／薬
力学的モデルをベースとして、その後に投与すべきヒル
ジン又は経口用トロンビン阻害物質の投与量を確定する
ことからなる、ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質
に関する投与計画の確定法。 - 【請求項２】 ヒルジンとして、天然ヒルジン、組換え
ヒルジン又は有機担体に共有結合したヒルジンを使用す
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ヒルジンとしてポリエチレングリコール
に結合したヒルジンを使用する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 経口用トロンビン阻害物質として、置換
基としてアミジン基を有するフェニル環又は複素環を構
造単位として有する化合物を使用する請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】次の工程： ａ）ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質の標準投与
量の投与、 ｂ）エカリン凝固時間の測定、及び ｃ）工程ａ）で投与された投与量と工程ｂ）で測定され
たエカリン凝固時間との比から、コンピュータープログ
ラム、例えば統計学的プログラムパッケージｐ−ＰＨＡ
ＲＭ１.４、ＳＩＭＥＤ、１９９６を用いて、薬物動力
学的／薬力学的モデルをベースとして確定した、ヒルジ
ン又は経口用トロンビン阻害物質の更なる投与量の投
与、を包含する治療計画による、血栓塞栓の症状の予防
及び治療に使用するための薬剤を製造するためのヒルジ
ン又は経口用トロンビン阻害物質の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19755682.5 | 1997-12-15 | ||
| DE19755682A DE19755682A1 (de) | 1997-12-15 | 1997-12-15 | Verfahren zur Ermittlung eines Dosierungschemas für Thrombininhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279073A true JPH11279073A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=7851962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10354474A Pending JPH11279073A (ja) | 1997-12-15 | 1998-12-14 | ヒルジン又は経口用トロンビン阻害物質に関する投与計画の確定法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6489289B2 (ja) |
| EP (1) | EP0924519B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11279073A (ja) |
| DE (2) | DE19755682A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003099535A (ja) * | 2001-09-21 | 2003-04-04 | Abc Drug & Pharmacare:Kk | 薬物動態シュミレーション情報提供システム |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| WO2009049160A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| CA3020346A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Baxalta Incorporated | Method and apparatus for providing a pharmacokinetic drug dosing regimen |
| US10896749B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-01-19 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Drug monitoring tool |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3342139A1 (de) * | 1983-11-22 | 1985-05-30 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Desulfatohirudine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| DE4203980A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur bestimmung von hirudin und synthetischen thrombininhibitoren |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
-
1997
- 1997-12-15 DE DE19755682A patent/DE19755682A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-06 EP EP98121054A patent/EP0924519B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 DE DE59813327T patent/DE59813327D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-12 US US09/190,185 patent/US6489289B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 JP JP10354474A patent/JPH11279073A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003099535A (ja) * | 2001-09-21 | 2003-04-04 | Abc Drug & Pharmacare:Kk | 薬物動態シュミレーション情報提供システム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59813327D1 (de) | 2006-03-30 |
| US20010006620A1 (en) | 2001-07-05 |
| US6489289B2 (en) | 2002-12-03 |
| EP0924519A2 (de) | 1999-06-23 |
| DE19755682A1 (de) | 1999-06-17 |
| EP0924519B1 (de) | 2006-01-04 |
| EP0924519A3 (de) | 2001-10-24 |
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