JPH1085329A - Material for removing or detoxificating polypeptide-based antibiotics - Google Patents

Material for removing or detoxificating polypeptide-based antibiotics

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JPH1085329A
JPH1085329A JP8242198A JP24219896A JPH1085329A JP H1085329 A JPH1085329 A JP H1085329A JP 8242198 A JP8242198 A JP 8242198A JP 24219896 A JP24219896 A JP 24219896A JP H1085329 A JPH1085329 A JP H1085329A
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To remove effectively antibiotics, above all, polypeptide-based antibiotics in blood, by using a substance with a functional group forming the hydrogen bonding ability, and more preferably, a substance with an urea or thiourea bond. SOLUTION: This detoxifying substance best suitable for removing polypeptide-based antibiotics, particularly vancomycin, has a functional group possible to form a hydrogen bond. As functional groups possible to form a hydrogen bond, such groups as hydroxyl, carboxyl, mercapto, acetyl, acyl, amide and so forth are used. These potential hydrogen bonding functional groups can also be bonded with a variety of substitution groups, and for instance, such compounds as aliphatic, alicyclic, aromatic and the like are used. At least one of amino groups uses a secondary or tertiary amino group so as to have saccharinity contain hydroxyl group.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリペプチド系抗
生物質を除去あるいは解毒するための材料に関するもの
である。特に、ヒト血液中等に存在するポリペプチド系
抗生物質を除去する浄化カラムとして、あるいは、ポリ
ペプチド系抗生物質と結合することにより毒性を失わせ
る(解毒)薬剤として好適に用いられる。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic. In particular, it is suitably used as a purification column for removing polypeptide antibiotics present in human blood or the like, or as a drug that loses toxicity (detoxification) by binding to polypeptide antibiotics.

【0002】[0002]

【従来の技術】各種感染症に対して有効な抗菌薬の開発
が試みられている中で、ポリペプチド系の抗生物質、例
えばバンコマイシン、ポリミキシンB、テイコプラニ
ン、コリスチン、バントラミンは優れた殺菌性があるに
もかかわらず、その毒性の高さのために使用が制限され
ている。その中でバンコマイシンは、メチシリン耐性黄
色ブドウ球菌 (MRSA) を含めたブドウ球菌属、スト
レプトコッカス属、腸球菌属、クロストリジウム属、ペ
プトストレプトコッカス属などの好気性、嫌気性のグラ
ム陽性菌に対して特異的な抗菌・殺菌作用を示すことが
知られ、その作用機序は、ムレインの基質であるD−ア
ラニル−D−アラニンに水素結合することによってムレ
イン架橋酵素と基質との結合を阻害することであり、グ
ラム陽性菌の細胞壁ペプチドグリカン合成阻害剤として
作用することが知られている。
2. Description of the Related Art Among attempts to develop antibacterial agents effective against various infectious diseases, polypeptide antibiotics such as vancomycin, polymyxin B, teicoplanin, colistin, and vantramin have excellent bactericidal properties. Nevertheless, its high toxicity limits its use. Among them, vancomycin is specific to aerobic and anaerobic Gram-positive bacteria such as Staphylococcus, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA); It is known that it exhibits a strong antibacterial and bactericidal action, and its mechanism of action is to inhibit the bond between the murein cross-linking enzyme and the substrate by forming a hydrogen bond with D-alanyl-D-alanine, which is a substrate of mulein. And it is known to act as a cell wall peptidoglycan synthesis inhibitor of Gram-positive bacteria.

【0003】臨床使用についても1958年の米国にお
けるグラム陽性菌感染症に対しての静脈内投与が承認さ
れて以来、現在では世界100ヶ国以上で使用が承認さ
れ、特にMRSA特効薬として知られている。
For clinical use, since its intravenous administration for Gram-positive bacterial infections in the United States in 1958 has been approved, it is currently approved for use in more than 100 countries worldwide, and is especially known as a specific agent for MRSA. .

【0004】しかし、バンコマイシンの臨床使用におい
て肝機能障害、聴器障害、腎機能障害、過敏症などの副
作用の出現が知られている。バンコマイシンは生体内で
はほとんど代謝を受けないことと主な排泄ルートが腎臓
であるために、高齢者、腎機能障害者、透析患者、新生
児などの腎機能が低下している患者に対する投与には特
に注意を要する。
[0004] However, it has been known that side effects such as hepatic dysfunction, hearing impairment, renal dysfunction and hypersensitivity occur in clinical use of vancomycin. Because vancomycin undergoes little metabolism in vivo and its main excretion route is the kidney, it is particularly suitable for administration to patients with impaired renal function, such as the elderly, renal dysfunction patients, dialysis patients, and neonates. Be careful.

【0005】これらの副作用の多くが、バンコマイシン
の血中濃度に依存して出現するとされているが、現段階
では一端バンコマイシンによる副作用が現れても、バン
コマイシンの血中濃度を急速に低下させる手段は、High
performance membrane ( HPM) を用いた血液透析ぐ
らいしかない。血液中の抗生物質は、血液透析において
HPMを用いると約50%が除去されると言われている
が、透析除去では時間がかかることが懸念されると共に
透析システムは煩雑である。また、HPMなどの大分子
量が透過する透析膜の使用ではアルブミンなどの有用な
血漿蛋白質の損失がしばしば問題視されている。また、
同じポリペプチド系抗菌薬であるポリミキシンBはグラ
ム陰性菌に対して優れた抗菌力を有するが、その腎毒性
のために血中投与が行えず、経口投与使用を制限されて
いる。
[0005] Many of these side effects are said to appear depending on the concentration of vancomycin in the blood, but at this stage, even if the side effects of vancomycin appear once, there is no means for rapidly reducing the blood concentration of vancomycin. , High
There is only hemodialysis using performance membrane (HPM). It is said that about 50% of antibiotics in blood are removed by using HPM in hemodialysis. However, dialysis removal is time-consuming, and the dialysis system is complicated. Also, the use of dialysis membranes that are permeable to large molecular weights, such as HPM, often suffers from the loss of useful plasma proteins such as albumin. Also,
Polymyxin B, which is the same polypeptide antibacterial drug, has excellent antibacterial activity against Gram-negative bacteria, but its nephrotoxicity makes it impossible to administer it in the blood, and its oral administration is restricted.

【0006】[0006]

【発明が解決しようとする課題】このように、血中の抗
生物質、中でもポリペプチド系抗生物質の除去には血液
透析とは異なる、より簡便且つ効率的な除去手段が希求
される。そこで、本発明は、ポリペプチド系抗生物質に
対して選択性あるいは親和性の高い材料を提供すること
を目的とする。
As described above, a simpler and more efficient means for removing antibiotics in blood, especially polypeptide antibiotics, which is different from hemodialysis, is desired. Therefore, an object of the present invention is to provide a material having high selectivity or affinity for polypeptide antibiotics.

【0007】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、水素結合能を形成する官能基を有する材料、よ
り好ましくは尿素結合あるいはチオ尿素結合を有する材
料のなかに抗菌薬バンコマイシンをはじめとするポリペ
プチド系抗生物質と高い親和性があることを見出し、本
発明に至った。すなわち、本発明は下記の構成を有す
る。
Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that vancomycin, an antibacterial agent, is contained in a material having a functional group capable of forming a hydrogen bond, more preferably a material having a urea bond or a thiourea bond. The present inventors have found that they have high affinity with the first polypeptide antibiotics, and have led to the present invention. That is, the present invention has the following configuration.

【0008】(1) 水素結合の形成が可能な官能基を有す
ることを特徴とするポリペプチド系抗生物質の除去用あ
るいは解毒用材料。
(1) A material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic, which has a functional group capable of forming a hydrogen bond.

【0009】(2) 上記1記載のポリペプチド系抗生物質
と親和性を有する材料を用いた体液浄化カラム。
(2) A body fluid purification column using a material having an affinity for the polypeptide antibiotic described in 1 above.

【0010】[0010]

【発明の実施の形態】本発明において、水素結合の形成
が可能な官能基(以下、水素結合形成可能官能基とい
う)としては、水酸基、カルボキシル基、メルカプト
基、アセチル基、アシル基、アミド基等を用いることが
出来るが、特に、アミノ基、尿素結合、チオ尿素結合等
が好ましく用いられる。また、これらの水素結合形成可
能官能基には様々な置換基が結合することが可能で、例
えば、脂肪族化合物、脂環族化合物、芳香族化合物もし
くは上記置換基の誘導体等が挙げられ、より具体的に
は、ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基、シクロヘキ
シル基、シクロペンチル基、フェニル基、ジフェニルメ
チル基、ナフチル基、アミノヘキシル基、モノメチルア
ミノヘキシル基、ジメチルアミノヘキシル基、アミノオ
クチル基、アミノドデシル基、トリル基、クロロフェニ
ル基、ニトロフェニル基、アミノジフェニルメチル基等
が例示される。さらに結合する置換基として、グルコー
ス、グルコサミン、ガラクトサミン、マルトース、セル
ビオース、スクロース、アガロース、セルロース、キチ
ン、キトサン等の単糖、オリゴ糖、多糖等の糖質あるい
はその誘導体も好ましく用いられる。中でも、本発明に
おいては、芳香族化合物と、水酸基あるいはアミノ基の
両方を、尿素結合あるいはチオ尿素結合の置換基として
有することが最も好ましい。
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, a functional group capable of forming a hydrogen bond (hereinafter referred to as a hydrogen bond-forming functional group) includes a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an acetyl group, an acyl group, an amide group. And the like, and particularly, an amino group, a urea bond, a thiourea bond and the like are preferably used. Various substituents can be bonded to these hydrogen bond-forming functional groups, and examples thereof include aliphatic compounds, alicyclic compounds, aromatic compounds, and derivatives of the above substituents. Specifically, hexyl group, octyl group, dodecyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, phenyl group, diphenylmethyl group, naphthyl group, aminohexyl group, monomethylaminohexyl group, dimethylaminohexyl group, aminooctyl group, aminododecyl Groups, tolyl group, chlorophenyl group, nitrophenyl group, aminodiphenylmethyl group and the like. Further, as a substituent to be bound, monosaccharides such as glucose, glucosamine, galactosamine, maltose, cellobiose, sucrose, agarose, cellulose, chitin, chitosan and the like, and saccharides such as oligosaccharides and polysaccharides or derivatives thereof are also preferably used. Among them, in the present invention, it is most preferable to have both an aromatic compound and a hydroxyl group or an amino group as a substituent of a urea bond or a thiourea bond.

【0011】また本発明材料としては、モノマ、オリゴ
マ、ポリマのいずれでも良く、上記置換基あるいはその
一部の重合物も本発明材料に含まれる。すなわち、本発
明材料の上記官能基あるいはその一部として、ナイロ
ン、ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、ポリス
チレン、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリテ
トラフルオロエチレン、ポリアリルアミン、ポリビニル
アミン、ポリエチレンイミン等の合成高分子や、セルロ
ース、コラーゲン、キチン、キトサンおよびその誘導体
を含む天然高分子などの繰り返し単位が好適に用いられ
る。さらに、水素結合形成可能基であるアミノ基または
水酸基または尿素結合もしくはチオ尿素結合等が導入さ
れる合成高分子や天然高分子は単独重合の場合でもよい
し、または共重合あるいはブレンドされた場合や、さら
に、金属、セラミック、ガラスなどの無機材料の支持体
を適当な高分子で被覆したものでも好適に用いられる。
The material of the present invention may be any of a monomer, an oligomer and a polymer, and the above-mentioned substituent or a polymer of a part thereof is also included in the material of the present invention. That is, as the functional group or a part thereof of the material of the present invention, nylon, polymethyl methacrylate, polysulfone, polystyrene, polyethylene, polyvinyl alcohol, polytetrafluoroethylene, polyallylamine, polyvinylamine, synthetic polymers such as polyethyleneimine, A repeating unit such as a natural polymer containing cellulose, collagen, chitin, chitosan and a derivative thereof is preferably used. Further, a synthetic polymer or a natural polymer into which an amino group or a hydroxyl group which is a hydrogen bond-forming group or a urea bond or a thiourea bond is introduced may be homopolymerized, or may be copolymerized or blended. Further, a support obtained by coating a support made of an inorganic material such as metal, ceramic, glass or the like with a suitable polymer is also preferably used.

【0012】本発明材料は一般に公知の方法で合成する
ことができる。例えば水素結合形成が可能な官能基のう
ちで、尿素結合あるいはチオ尿素結合を脂肪族化合物や
芳香族化合物に導入する方法としては、イソシアネート
誘導体あるいはイソチオシアネート誘導体とアミンとを
反応させる方法を用いることができる。試薬の量比は任
意に選択できるが、イソシアネート誘導体あるいはイソ
チオシアネート誘導体0.1〜5モルに対して、アミン
は1モルであることが望ましい。また、糖質に尿素結合
あるいはチオ尿素結合を導入する場合、キトサンやグル
コサミンのようなアミノ基を有する糖質の場合には、イ
ソシアネート誘導体あるいはイソチオシアネート誘導体
と反応させることができる。セルロースのようなアミノ
基を有さない糖質の場合には、糖質の水酸基をエピクロ
ルヒドリン、トレシルクロライドなどを用いて活性化さ
せた後に、アンモニアやジアミノエタンなどと反応させ
てアミノ基を導入し、このアミノ基を利用して、糖質に
尿素結合あるいはチオ尿素結合を導入することができ
る。
The material of the present invention can be synthesized by a generally known method. For example, among the functional groups capable of forming hydrogen bonds, as a method for introducing a urea bond or a thiourea bond into an aliphatic compound or an aromatic compound, a method of reacting an isocyanate derivative or an isothiocyanate derivative with an amine is used. Can be. Although the amount ratio of the reagents can be arbitrarily selected, it is preferable that the amine is 1 mol per 0.1 to 5 mol of the isocyanate derivative or isothiocyanate derivative. When a urea bond or a thiourea bond is introduced into a saccharide, a saccharide having an amino group such as chitosan or glucosamine can be reacted with an isocyanate derivative or an isothiocyanate derivative. In the case of a saccharide having no amino group such as cellulose, the hydroxyl group of the saccharide is activated using epichlorohydrin, tresyl chloride, etc., and then reacted with ammonia or diaminoethane to introduce an amino group. Utilizing this amino group, a urea bond or a thiourea bond can be introduced into the saccharide.

【0013】さらに、本発明材料がオリゴマあるいはポ
リマの場合には、例えば、イソシアネート基、カルボキ
シル基あるいはスクシンイミド基等のカルボン酸の活性
エステル基を有するオリゴマあるいはポリマに、尿素誘
導体あるいはチオ尿素誘導体のアミノ基を反応させる方
法が好ましく用いられる。反応に利用されるアミノ基と
しては、尿素結合、チオ尿素結合の末端のアミノ基の反
応性は低いため、それ以外の部位に存在するアミノ基が
好ましい。通常、オリゴマあるいはポリマが含有する活
性エステル基1モルに対して、1〜5モルのアミノ基が
好ましく用いられる。また、1級アミノ基を有するオリ
ゴマ、ポリマ、あるいはジアミノエタンなどによりアミ
ノ基を導入したオリゴマ、ポリマにフェニルイソシアネ
ート、p−トリルイソシアネート、p−クロロフェニル
イソシアネート、1−ナフチルイソシアネート、フェニ
ルイソチオシアネート、p−クロロフェニルイソチオシ
アネート等の有機イソシアネート、有機イソチオシアネ
ートを反応させることも好ましい方法である。通常、オ
リゴマあるいはポリマが含有するアミノ基1モルに対し
て、1〜5モルの有機イソシアネートが好ましく用いら
れる。イソシアネート基、カルボキシル基、スクシンイ
ミド基等のカルボン酸の活性エステル基やアミノ基など
の官能基は、必要に応じてオリゴマ、ポリマに導入する
ことができる。
When the material of the present invention is an oligomer or a polymer, for example, an oligomer or a polymer having an active ester group of a carboxylic acid such as an isocyanate group, a carboxyl group or a succinimide group may be added to an amino or urea derivative or a thiourea derivative. A method of reacting a group is preferably used. As the amino group used for the reaction, the amino group at the terminal of the urea bond or the thiourea bond is low in reactivity, and therefore, an amino group present at other sites is preferable. Usually, 1 to 5 moles of amino groups are preferably used for 1 mole of active ester groups contained in the oligomer or polymer. Oligomers having a primary amino group, polymers, or oligomers having an amino group introduced by diaminoethane or the like, phenyl isocyanate, p-tolyl isocyanate, p-chlorophenyl isocyanate, 1-naphthyl isocyanate, phenylisothiocyanate, Reaction of an organic isocyanate such as chlorophenyl isothiocyanate or an organic isothiocyanate is also a preferable method. Usually, 1 to 5 mol of organic isocyanate is preferably used for 1 mol of amino group contained in the oligomer or polymer. Functional groups such as an active ester group of a carboxylic acid such as an isocyanate group, a carboxyl group, and a succinimide group and an amino group can be introduced into an oligomer or a polymer as needed.

【0014】上記すべての反応は標準的には、反応温度
は0〜150℃、反応時間は0.1〜24時間で行われ
るが、限定されるものではない。また、反応溶媒は必ず
しも必要ではないが、一般的には溶媒の存在下に行われ
る。使用しうる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、nブタノール、ヘキサ
ン、アセトン、N,Nジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
等が挙げられる。反応終了後の反応液は、必要に応じ、
濾過、濃縮などの通常の後処理の後カラムクロマトグラ
フィー、再結晶などの操作により、精製されることがで
きる。また、水不溶性の材料の場合、ガラスフィルター
等を用いて洗浄することも好ましい方法である。
All of the above reactions are typically carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours, but are not limited thereto. Although a reaction solvent is not always necessary, the reaction is generally performed in the presence of a solvent. Solvents that can be used include aliphatic hydrocarbons such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol, hexane, acetone, N, N dimethylformamide and dimethyl sulfoxide; halogenated hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; After completion of the reaction, the reaction solution
It can be purified by an operation such as column chromatography and recrystallization after usual post-treatment such as filtration and concentration. In the case of a water-insoluble material, washing with a glass filter or the like is also a preferable method.

【0015】本発明の材料はバンコマイシンをはじめと
するポリペプチド系抗生物質と親和性を有するため、例
えば、バンコマイシンを吸着等することにより、血中な
どの体液からバンコマイシンを除去することができ、ま
た、解毒剤としての医薬の利用も可能となる。特に、水
不溶性のものはバンコマイシン除去カラム、分析・診断
学的な測定材料などとして好ましく用いられる。また、
水溶性のものも、水不溶性材料に共有結合で固定化する
ことにより、バンコマイシン除去カラム、分析・診断学
的な測定材料などとして用いることができる。例えば、
水素結合形成可能官能基の一部を利用して、ポリスルホ
ンなどの合成高分子や、架橋キトサンなどの天然高分子
などに固定化して水不溶化することができる。その形状
としては特に限定はないが、カラムとして用いる場合に
は、ビーズ、繊維、中空繊維、織物等が好ましく、ま
た、分析・診断学的な測定に用いる場合には、ビーズ、
プレート、チューブ等の形状が好ましい。例えば、架橋
キトサンビーズに、水素結合形成可能官能基を導入した
ものは、バンコマイシン除去カラム、あるいは分析・診
断学的な測定材料として好ましく用いられる。
Since the material of the present invention has an affinity for polypeptide antibiotics such as vancomycin, vancomycin can be removed from body fluids such as blood by adsorbing vancomycin, for example. In addition, the use of medicine as an antidote is also possible. In particular, those insoluble in water are preferably used as vancomycin removal columns, analytical / diagnostic measurement materials, and the like. Also,
A water-soluble material can also be used as a vancomycin removal column, an analytical / diagnostic measurement material, etc. by immobilizing it on a water-insoluble material by a covalent bond. For example,
Utilizing a part of the functional group capable of forming a hydrogen bond, it can be immobilized on a synthetic polymer such as polysulfone or a natural polymer such as cross-linked chitosan and made insoluble in water. The shape is not particularly limited, but when used as a column, beads, fibers, hollow fibers, woven fabric, etc. are preferable, and when used for analytical / diagnostic measurement, beads, fibers, etc.
Plates, tubes and the like are preferred. For example, those obtained by introducing a functional group capable of forming a hydrogen bond into crosslinked chitosan beads are preferably used as vancomycin removal columns or analytical / diagnostic measurement materials.

【0016】以下に実施例を用いて詳細に説明を加える
が、発明の内容が実施例に限定されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.

【0017】[0017]

【実施例】【Example】

実施例1 キトサンビーズへの尿素結合およびポリエチ
レンイミンの導入および該ビーズによるバンコマイシン
吸着除去試験 下記構造式[I ]を有する、粒径0.1mmのキトサン
ビーズ(富士紡(株)製、”キトパール”AL−01)
12ml(沈降時体積、乾燥重量は1.0g)を20m
lのN,N−ジメチルホルムアミド(DMFと略す)中
で撹拌し、ガラスフィルターによって、ビーズと溶液の
分離を行った。この操作を1回5分間、20回繰り返
し、含有水分をDMFと完全に置換させた。
Example 1 Urea binding to chitosan beads and introduction of polyethyleneimine and vancomycin adsorption removal test using the beads Chitosan beads having the following structural formula [I] and having a particle diameter of 0.1 mm (“Chitopearl” manufactured by Fujibo Co., Ltd.) AL-01)
12 ml (sedimentation volume, dry weight 1.0 g) to 20 m
The mixture was stirred in 1 l of N, N-dimethylformamide (abbreviated as DMF), and the beads and the solution were separated by a glass filter. This operation was repeated once for 5 minutes for 20 times to completely replace the water content with DMF.

【0018】このビーズを1gのp−クロロフェニルイ
ソシアネートを溶解させた100mlのDMFに徐々に
添加し、撹拌しながら室温で1時間反応させた。その
後、ガラスフィルターを用いて、ビーズと溶液とを分離
し、このビーズを20mlのDMF中で5分間撹拌する
ことによって洗浄を行った。この洗浄操作を20回繰り
返し、未反応のp−クロロフェニルイソシアネートを完
全に除去した。次いで、蒸留水による洗浄操作を同様に
行い、DMFを蒸留水と置換することによって、次の構
造式[II]を有するキトサンビーズを得た。
The beads were gradually added to 100 ml of DMF in which 1 g of p-chlorophenyl isocyanate was dissolved, and reacted at room temperature for 1 hour with stirring. Thereafter, the beads and the solution were separated using a glass filter, and the beads were washed by stirring them in 20 ml of DMF for 5 minutes. This washing operation was repeated 20 times to completely remove unreacted p-chlorophenyl isocyanate. Next, a washing operation with distilled water was performed in the same manner, and DMF was replaced with distilled water to obtain chitosan beads having the following structural formula [II].

【0019】また、溶媒をDMFに置換したビーズ12
mlをDMF90ml中に懸濁させ、撹拌しつつ、エピ
クロロヒドリン0.5gを溶解したDMF溶液10ml
を徐々に滴下した。撹拌しつつ、さらに反応を3時間室
温で行った。その後、ガラスフィルターを用いてビーズ
を20mlのDMFを用いて、上述と同様に20回洗浄
した。このビーズをポリエチレンイミン( 平均分子量:
600) 9gを溶解したDMFに撹拌し、室温で3時間
反応させた。その後、ガラスフィルターを用いて、ビー
ズと溶液とを分離し、このビーズを20mlのDMF中
で5分間撹拌することによって洗浄を行った。この洗浄
操作を20回繰り返し、未反応のp−クロロフェニルイ
ソシアネートを完全に除去した。次いで、蒸留水による
洗浄操作を同様に行い、DMFを蒸留水と置換すること
によって、次の構造式[III ]を有するキトサンビーズ
を得た。
Further, beads 12 in which the solvent was replaced with DMF were used.
was suspended in 90 ml of DMF, and while stirring, 10 ml of a DMF solution in which 0.5 g of epichlorohydrin was dissolved.
Was gradually added dropwise. With stirring, the reaction was further carried out at room temperature for 3 hours. Thereafter, the beads were washed 20 times in the same manner as described above using 20 ml of DMF using a glass filter. The beads are treated with polyethyleneimine (average molecular weight:
600) 9 g was dissolved in dissolved DMF and reacted at room temperature for 3 hours. Thereafter, the beads and the solution were separated using a glass filter, and the beads were washed by stirring them in 20 ml of DMF for 5 minutes. This washing operation was repeated 20 times to completely remove unreacted p-chlorophenyl isocyanate. Subsequently, washing operation with distilled water was performed in the same manner, and DMF was replaced with distilled water to obtain chitosan beads having the following structural formula [III].

【0020】この修飾キトサンビーズ([II]、[III
])およびコントロールとしての未修飾キトサンビー
ズ([I ])を用いて、バンコマイシンの吸着除去をウ
サギ血漿中で行った。バンコマイシンの初期濃度は50
μg/mlとし、血漿量10mlに対して、120℃、
20分間の高圧滅菌後の上記のキトサンビーズ1mlを
添加し、37℃において60分間振とうした。60分間
反応後のウサギ血漿中のバンコマイシンを蛍光偏光免疫
測定法で測定した結果を表1に示す。この結果が示すよ
うに、尿素結合の導入によりキトサンビーズにバンコマ
イシン吸着能が付与された。
The modified chitosan beads ([II], [III
]) And unmodified chitosan beads ([I]) as a control were used to remove vancomycin by adsorption in rabbit plasma. The initial concentration of vancomycin is 50
μg / ml, 120 ° C.
1 ml of the above chitosan beads after autoclaving for 20 minutes was added and shaken at 37 ° C. for 60 minutes. Table 1 shows the results of measurement of vancomycin in rabbit plasma after the reaction for 60 minutes by fluorescence polarization immunoassay. As shown by these results, the introduction of a urea bond imparted vancomycin adsorption ability to chitosan beads.

【0021】[0021]

【化1】 構造式[III] 中、n,m,lは0以上の整数を示す。Embedded image In the structural formula [III], n, m, and l each represent an integer of 0 or more.

【0022】[0022]

【表1】 実施例2 水酸基を有する尿素誘導体を側鎖に有するポ
リスチレン繊維の作製 50重量比の海成分(46重量比のポリスチレンと4重
量比のポリプロピレンの混合物)と50重量比の島成分
(ポリプロピレン)とからなるアメリカ特許4,661,260
記載の海島型複合繊維(厚さ:2.6デニール、島の
数:16)を50gのN−メチロール−α−クロロアセ
トアミド、400gのニトロベンゼン、400gの98
%硫酸、0.85gのパラホルムアルデヒドの混合溶液
と20℃で1時間反応させた。そして、繊維をニトロベ
ンゼンで洗浄し、水中に入れて反応を停止させた。その
後、繊維を温水で再び洗浄することによって、クロロア
セトアミドメチル化架橋ポリスチレン繊維(AMPSt
繊維と略す)を得た。
[Table 1] Example 2 Preparation of Polystyrene Fiber Having a Urea Derivative Having a Hydroxyl Group in the Side Chain From a 50 weight ratio of a sea component (a mixture of 46 weight ratio of polystyrene and 4 weight ratio of polypropylene) and a 50 weight ratio of an island component (polypropylene). U.S. Patent 4,661,260
50 g of N-methylol-α-chloroacetamide, 400 g of nitrobenzene, 400 g of 98 were added to the sea-island composite fiber (thickness: 2.6 denier, number of islands: 16).
Reaction with a mixed solution of 0.85 g of paraformaldehyde and 20% sulfuric acid at 20 ° C. for 1 hour. Then, the fiber was washed with nitrobenzene and put into water to stop the reaction. The chloroacetamidomethylated crosslinked polystyrene fibers (AMPSt) were then washed again with warm water.
(Abbreviated as fiber).

【0023】ジアミノヒドロキシプロパン( DAHPと
略す) 10gをジメチルスルホキシド( DMSOと略
す) DMSO500mlに溶解した。また、テトラエチ
レンペンタミン(TEPA)16gをDMF500ml
に溶解した。このそれぞれの溶液に、20gのAMPS
t繊維(クロロ含量20mmol相当)を撹拌しつつ加
えた。反応は25℃で6時間行った。その後AMPSt
をガラスフィルター上でDMSO500ml、続いてD
MF50mlを用いて洗浄した。洗浄後、DAHPを反
応させたAMPStには、0.30gのp−クロロフェ
ニルイソシアネートを溶解したDMF50mlの溶液中
にAMPStを1g加えた。反応は25℃で1時間行っ
た。その後、ガラスフィルター上で200mlのDMF
及び500mlの蒸留水により洗浄した。得られた化合
物を(a)とした。また、TEPAを反応させたAMP
Stは、ガラスフィルター上で200mlのDMF及び
500mlの蒸留水により洗浄した。得られた化合物を
(d)とした。
10 g of diaminohydroxypropane (abbreviated as DAHP) was dissolved in 500 ml of dimethyl sulfoxide (abbreviated as DMSO) DMSO. Also, 16 g of tetraethylenepentamine (TEPA) was added to 500 ml of DMF.
Was dissolved. 20 g of AMPS was added to each solution.
t-fiber (corresponding to a chloro content of 20 mmol) was added with stirring. The reaction was performed at 25 ° C. for 6 hours. Then AMPSt
On a glass filter with 500 ml of DMSO followed by D
Washed with 50 ml of MF. After washing, 1 g of AMPSt was added to AMPSt reacted with DAHP in a solution of 0.30 g of p-chlorophenylisocyanate in 50 ml of DMF. The reaction was performed at 25 ° C. for 1 hour. Then, 200 ml of DMF on a glass filter
And washed with 500 ml of distilled water. The obtained compound was designated as (a). In addition, AMP reacted with TEPA
St was washed on a glass filter with 200 ml DMF and 500 ml distilled water. The obtained compound was designated as (d).

【0024】上記で作製した修飾ポリスチレン繊維(化
合物(a))によるバンコマイシンの吸着除去試験を実
施例1と同様の方法で行った。バンコマイシンの初濃度
は50μg/mlとし、血漿量10mlに対して、修飾
AMPStを1g添加し、37℃で60分間振とうし
た。修飾AMPSt繊維はいずれも、121℃、20分
間の高圧蒸気滅菌後に用いた。60分間反応後のウサギ
血漿中のバンコマイシンを蛍光偏光免疫測定法で測定し
た結果を示す。
The adsorption removal test of vancomycin using the modified polystyrene fiber (compound (a)) prepared as described above was performed in the same manner as in Example 1. The initial concentration of vancomycin was 50 μg / ml, and 1 g of modified AMPSt was added to 10 ml of plasma, and shaken at 37 ° C. for 60 minutes. All modified AMPSt fibers were used after autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes. The result of having measured vancomycin in rabbit plasma after reaction for 60 minutes by the fluorescence polarization immunoassay is shown.

【0025】コントロールとしては、p−クロロフェニ
ルイソシアネートの代わりに同様の条件でp−クロロ安
息香酸クロライドを反応させ、尿素結合ではなくアミド
結合を導入したAMPSt繊維化合物(b)及びDAH
Pの代わりにジアミノプロパン( DAPと略す) を反応
後p−クロロフェニルイソシアネートを反応させたAM
PSt繊維化合物(c)を用いた。
As a control, p-chlorobenzoic acid chloride was reacted under the same conditions in place of p-chlorophenyl isocyanate, and the AMPSt fiber compound (b) and DAH in which an amide bond was introduced instead of a urea bond.
AM obtained by reacting p-chlorophenylisocyanate after reacting diaminopropane (abbreviated as DAP) instead of P
The PSt fiber compound (c) was used.

【0026】この結果が示すように、(b)の尿素結合
が存在しないポリスチレン繊維にはバンコマイシン吸着
能がないことから尿素結合を導入することによりバンコ
マイシン吸着能が発現することが明らかとなった。ま
た、水酸基を導入することによりバンコマイシン吸着能
が増強されることが明らかとなった。
As shown by these results, the polystyrene fiber having no urea bond (b) does not have the ability to adsorb vancomycin, indicating that the introduction of the urea bond exhibits the ability to adsorb vancomycin. In addition, it was revealed that vancomycin adsorption ability was enhanced by introducing a hydroxyl group.

【0027】[0027]

【表2】 [Table 2]

【0028】[0028]

【発明の効果】本発明により、ポリペプチド系抗生物質
に対して吸着性の優れた材料であり、血液中の該薬剤の
濃度制御に優れ、該薬剤中毒症状等の緩和に対して効果
的な材料を提供することができる。
Industrial Applicability According to the present invention, it is a material having excellent adsorption to polypeptide antibiotics, excellent in controlling the concentration of the drug in blood, and effective in alleviating symptoms of drug intoxication. Material can be provided.

Claims (12)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】水素結合の形成が可能な官能基を有するこ
とを特徴とするポリペプチド系抗生物質の除去用あるい
は解毒用材料。
1. A material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic, which has a functional group capable of forming a hydrogen bond.
【請求項2】水素結合の形成が可能な官能基の中で、少
なくともひとつが尿素結合もしくはチオ尿素結合を有す
る構造であることを特徴とする請求項1記載のポリペプ
チド系抗生物質の除去用あるいは解毒用材料。
2. The method according to claim 1, wherein at least one of the functional groups capable of forming a hydrogen bond has a structure having a urea bond or a thiourea bond. Or materials for detoxification.
【請求項3】芳香族環を有することを特徴とする請求項
1または2記載のポリペプチド系抗生物質の除去用ある
いは解毒用材料。
3. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 1, wherein the material has an aromatic ring.
【請求項4】水酸基あるいはアミノ基を有することを特
徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のポリペプチド
系抗生物質の除去用あるいは解毒用材料。
4. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 1, which has a hydroxyl group or an amino group.
【請求項5】水素結合の形成が可能な官能基の中で少な
くともひとつがアミノ基であることを特徴とする請求項
1記載のポリペプチド系抗生物質の除去用あるいは解毒
用材料。
5. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 1, wherein at least one of the functional groups capable of forming a hydrogen bond is an amino group.
【請求項6】該アミノ基のなかで少なくともひとつが2
級もしくは3級のアミノ基であることを特徴とする請求
項5記載のポリペプチド系抗生物質の除去用あるいは解
毒用材料。
6. An amino group wherein at least one is 2
6. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 5, wherein the material is a tertiary or tertiary amino group.
【請求項7】水酸基を有することを特徴とする請求項5
記載のポリペプチド系抗生物質の除去用あるいは解毒用
材料
7. A compound having a hydroxyl group.
Material for removing or detoxifying the described polypeptide antibiotics
【請求項8】該水酸基が糖質中に含まれることを特徴と
する請求項7記載のポリペプチド系抗生物質の除去用あ
るいは解毒用材料。
8. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 7, wherein the hydroxyl group is contained in a saccharide.
【請求項9】該糖質が、キトサン、セルロースおよびそ
れらの誘導体から選ばれる少なくとも1つからなること
を特徴とする請求項8に記載のポリペプチド系抗生物質
の除去用あるいは解毒用材料。
9. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 8, wherein the carbohydrate comprises at least one selected from chitosan, cellulose and derivatives thereof.
【請求項10】ポリペプチド系抗生物質がバンコマイシ
ンであることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記
載のポリペプチド系抗生物質の除去用あるいは解毒用材
料。
10. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 1, wherein the polypeptide antibiotic is vancomycin.
【請求項11】該材料が水に対して不溶性であることを
特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプ
チド系抗生物質の除去用あるいは解毒用材料。
11. The material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to claim 1, wherein said material is insoluble in water.
【請求項12】請求項1〜11のいずれかに記載のポリ
ペプチド系抗生物質の除去用あるいは解毒用材料を用い
たことを特徴とする体液浄化カラム。
12. A body fluid purification column using the material for removing or detoxifying a polypeptide antibiotic according to any one of claims 1 to 11.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107129543A (en) * 2017-03-20 2017-09-05 浙江工商大学 A kind of thiocarbamide modification of chitosan and its preparation method and application

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